KR101156054B1

KR101156054B1 - 안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물

Info

Publication number: KR101156054B1
Application number: KR1020110106388A
Authority: KR
Inventors: 이창규; 박상근
Original assignee: 주식회사 네비팜
Priority date: 2011-09-05
Filing date: 2011-10-18
Publication date: 2012-06-20
Also published as: BR112014009506B1; BR112014009506A2; CN103889455B; MX2014004652A; WO2013058450A1; CN103889455A; MX346661B; JP5948648B2; JP2014530250A

Abstract

본 발명은 안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물에 관한 것으로, 좀더 상세히 설명하면, 카보머, 시트르산 등의 특정 종류의 산성화제를 포함시켜 pH 5.6 이하 범위로 제제화 함으로써, 제제의 장기 보관 안정성과 위장관내에서 장시간 체류해야 하는 서방성 제제의 특성상 pH 변화 등의 극한 환경에서도 용출특성의 변화없이 주성분 분해를 억제할 수 있음은 물론, 특히 특정 지연 방출제를 조절함으로써 속효성 및 지효성을 필요로 하는 본 발명 약물의 특성을 잘 살릴 수 있는 이중방출 특성의 서방성 제제를 구현할 수 있다.

Description

안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물{A Stable and Control-Released Pharmaceutical Composition comprising Eperisone}

본 발명은 제제의 장기 보관 안정성은 물론, 장관 내 장기 체류해야 하는 서방성 제제 특성상 위장관 내 극한 환경에서의 안정성 개선과 함께 속효성 및 지효성을 필요로 하는 약물의 치료 특성상 이중방출 특성을 나타내는 에페리손 함유 서방성 의약조성물에 관한 것이다.

일반적으로, 에페리손(Eperisone)은 오래전부터 근골격계 질환에 수반하는 동통성 근육연축을 비롯한 신경계 질환에 의한 경직성 마비의 치료에 사용되는 약물이며, 그 화학구조는 아래와 같다.

에페리손(Eperisone)

상기 약물은 알칼리 환경에서 피페리딘 링으로 쉽게 분해되어 매우 불안정한 특성이 있었음에도 불구하고 지금까지 이들의 안정성을 개선하고자 하는 연구가 매우 미흡한 실정이었다. 그 결과, 시판중인 제품의 경우에도 제조 직후나 장기 보관 중, 심지어 보관개시 후 1, 2개월 내에 불순물 함량이 1 ~ 2% 이상까지 증가되는 등 매우 불안정하여 제조 후 일정기간 경과 후에는 목적하는 약효가 반감되는 등의 문제가 있었다.

게다가, 상기 약물을 위장관 내에서 장시간 머무르며 약물을 서서히 방출하도록 하는 1일 1회의 서방성 제제로 개발하는 경우, 상기 약물은 반감기 및 혈중 내 소실 시간이 짧을 뿐만 아니라, 약물의 흡수부위가 장관 상부이고, 상술한 바와 같이 장관 내 알칼리 환경에서 매우 불안정한 특성 등의 문제가 있어 장기간 보관을 위한 제제 자체의 안정성 개선은 물론 장관 내 장기 체류 중 장내 극한 환경에서의 안정성 개선을 위한 노력도 함께 요구되는 실정이었다.

또한, 상기 약물은 반감기 및 혈중 내 소실시간이 짧아 서방성으로의 제제화가 어려워 지금까지도 복용법이 주로 1일 3회로 되어 있다. 따라서, 환자들은 복용법을 준수하기 어려웠고 그 결과 복용 순응도가 떨어져 환자의 치료효과가 반감되는 문제점이 있어 왔으며, 또한 최근 이들 약물과 보통 함께 복용하는 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 계열 약물들이 1일 1회 용법으로 개발되는 사례가 많아졌음에도 불구하고 상기와 같은 문제점으로 이들 약물은 여전히 1일 3회 제제밖에 없어 복용법상 상호 불균일로 인한 문제점도 있어왔다.

따라서, 상기와 같은 1일 3회 용법에 따른 불편을 개선하고자 하는 많은 노력들이 있었으며, 그와 같은 예로 왁스 매트릭스를 제조하는 방법[미국특허 제 5,700,410호], 서방성 캡슐을 이용하는 방법[미국특허 제5,498,422호], 하이드로겔을 이용하는 방법[미국특허 제6,500,455호], 유핵정과 피복층 사이에 지연방출 코팅층을 두는 방법[한국특허 제574213호], 팽창성 막으로 코팅하는 방법[한국 공개특허 제1989-0004685호], 소수성 유기화합물 및 수불용성 중합체 필름으로 코팅하는 방법[국제공개 WO2000/24423], 서방성 기재로 유드라짓(Eudragit)을 이용하는 방법[미국특허 제2005/0196451호], 위-체류 약물 시스템을 이용하는 방법[미국특허 제2010/0249423호], 그리고 특히 친수성 중합체, 소수성 중합체, 셀룰로오스 유도체, 천연 검, 수불용성 중합체, 스테아르산 등의 지연 방출제를 이용하여 서방성 제제를 개발하려는 등 많은 노력이 있어왔다[참조: WO2010/103544].

그러나, 이러한 종래의 방법들은 모두 본 발명의 에페리손과 같은 약물 특성상 필요로 하는 초기 약효 발현속도가 빠르면서 효과는 지속적으로 발휘되어야 하는 이중방출 특성을 맞출 수 없는 문제점이 있어 왔다.

이에, 제제의 장기 보관안정성 개선은 물론 제제 복용시 서방성 제제의 특성상 장관 내의 극한 환경에서 장기 체류 중의 안정성 개선과 본 제품의 이중 방출 특성을 살리고 복용편리성 개선을 통한 환자들의 복약 순응도를 높일 필요성도 함께 요구되던 실정이었다.

본 발명의 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하고자 예의 노력한 결과, 특정 범위의 지연방출제와 함께 카보머, 시트르산 등의 특정 종류의 산성화제를 포함시켜 제제 전체를 pH 5.6 이하 범위로 제제화 함으로써, 속효성 및 지효성을 필요로 하는 약물의 치료 특성상 이중방출 특성은 물론, 제제의 안정성과 장관 내에서 장시간 체류해야 하는 서방성 제제의 특성상 pH 변화에도 주성분 분해를 억제하고 용출특성도 변화하지 않음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 산성화제를 포함하는 안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물을 에페리손 함유 서방성 의약조성물에 관한 것으로, 이러한 산성화제로는 산성 pH 조절제 또는 물에 현탁, 용해, 팽윤 또는 혼화(miscible)되었을 때 pH 5.0 이하를 나타내는 부형제 중에서 선택된 것이 바람직하다. 여기서, 상기 산성화제나 pH 5.0 이하를 나타내는 부형제는 상술한 바와 같이 제제 내의 환경을 pH 5.6 이하로 낮추기 위해 첨가되며, 이들의 첨가로 인해 주성분인 에페리손 성분 자체를 안정화시킬 수 있을 뿐만 아니라, 위장관 내 장기 체류 중에도 산과 알칼리 환경 모두에서 유의성 있는 용출패턴을 유지함은 물론, 장관 내 알칼리와의 접촉에 따른 주성분의 분해도 막아 장관 체류 중 약물 흡수과정에서의 주성분 안정성도 함께 유지시킬 수 있도록 도움을 준다.

따라서, 상기 산성화제의 함량은 종류에 따라 상이하지만, 상기 조성물의 0.5%(W/V) 수성용액의 산도를 pH 0.5 ～ pH 5.6 범위에 들도록 조절할 수 있는 양이 바람직하다. 보다 구체적으로 산성 pH 조절제는 알긴산(Alginic acid), 아세트산(Acetic acid), 포름산(Formic acid), 아디프산(Adipic acid), 에데트산(Edetic acid), 푸마르산(Fumaric acid), 젖산(Lactic acid), 말산(Malic acid), 말레산(Maleic acid), 팔미트산(Palmitic acid), 프로피온산(Propionic acid), 소르빈산(Sorbic acid), 스테아르산(Stearic acid), 주석산(Tartaric acid), 아스코르빈산(Ascorbic acid), 에리소르빈산(Erythorbic Acid), 시트르산(Citric acid), 옥살산(Oxalic acid), 숙신산(Succinic acid), 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 질산, 염산, 인산, 황산 중에서 선택된 1종 이상을 포함하는 것이 바람직하며, 특히 시트르산이 가장 바람직하다.

또한, pH 5.0 이하를 나타내는 부형제로는 물에 현탁, 용해, 팽윤 또는 혼화(miscible)되었을 때 pH 5.0 이하를 나타내는 모든 부형제가 바람직하나, 보다 구체적으로는 카보머(Carbomer), 폴리카르보필(Polycarbophil) 및 폴리덱스트로스(Polydextrose) 중에서 선택된 1종 이상이 가장 바람직하다.

또한, 본 발명은 조성물 전체를 0.5%(W/V) 수성용액으로 제조했을 때의 산도가 pH 0.5 ～ 5.6 범위가 바람직하며, 특히 pH 4.5 이하가 보다 바람직하다. 왜냐하면, pH 0.5 미만이면 너무 강한 산 특성으로 인해 복용시 구강 및 식도 점막의 손상에 영향을 미칠 수 있기 때문에 바람직하지 않은 반면, pH 5.6을 넘어 알칼리화 되면 조성물의 안정성이 현저히 떨어지게 되고, 약물 투여시 장관에서 알칼리 환경으로의 급변에 따른 알칼리와의 접촉으로 인한 주성분의 분해를 차단할 수 없게 되기 때문이다. 이때, 바람직한 에페리손은 에페리손 염산염이며, 함량은 150 ～ 300mg/day이다.

그리고, 본 발명은 속효성 및 지효성을 필요로 하는 약물의 치료특성상 이중방출 특성의 서방성 제제를 포함한다. 여기서 “서방성”이라 함은 용출 초기 60분내 전체 함량의 30중량% 이상, 6시간 내 75중량% 미만, 그리고 24시간내 90중량% 이상 용출되는 범위를 나타낸다. 일반적으로, 이와 같은 이중 방출패턴은 진통제처럼 복용 초기 약효가 빨리 발휘되도록 한 다음 이후에는 약효가 지속적으로 유지되게끔 할 필요가 있는 약물에 적용된다.

따라서, 본 발명에서도 방출초기부터 약물의 방출율이 일직선으로 나타나는 일반적인 서방제제와는 달리, 복용초기 신속한 근이완 및 진통효과를 보기 위해 이중 방출패턴의 제제가 반드시 필요하며, 그 시간대별 함량을 조절하는 것은 매우 중요한 일이다. 즉, 본 발명에서 초기 약물의 방출속도가 60분내 전체 함량의 30중량% 보다 너무 낮게 되면 환자가 목적하는 초기의 빠른 약효를 얻을 수 없게 되고 50중량%를 초과하게 되면 복용 초기 도즈 덤핑 등의 문제로 환자가 위험해지는 문제가 있을 수 있으며, 또한 6시간 내 75중량% 이상 용출되면 역시 초기 과량의 용출로 인해 부작용이 발생할 우려가 있어 바람직하지 않을 뿐만 아니라 지속적인 효과도 나타낼 수 없는 등 약물의 시간대별 방출함량을 조절하는 것은 본 발명의 목적을 달성하는데 매우 중요한 요소이다.

또한, 본 발명은 상기와 같은 이중방출 특성의 서방성 제제를 만들기 위해 주성분인 염산에페리손 1 중량부에 대하여 지연방출제 0.05 ～ 3중량부를 포함할 수 있으며, 특히 지연방출제 0.1 ～ 2.5중량부를 포함하는 것이 바람직하다. 왜냐하면, 본 발명에서와 같은 약물 특성상 환자로 하여금 신속한 근이완 효과 및 진통효과에 대한 만족은 물론 안전성을 확보하기 위한 특정 시간대별 방출 함량을 조절하는 것은 매우 중요한 것이어서, 지연방출제의 함량이 너무 낮으면 목적하는 약물의 초기 용출속도가 너무 빨라 도즈 덤핑(Dose Dumping)이 나타나 환자가 위험해지는 문제점이 있어 바람직하지 않게 되고, 지연방출제 함량이 너무 높으면 초기 용출속도가 너무 늦게 되어 초기 약효발현속도가 빨라야 하는 환자의 만족도를 맞출 수가 없게 되기 때문이다.

이때, 지연방출제는 셀룰로오스 유도체로서, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등; 친수성 중합체로는 폴리사카라이드, 폴리아크릴레이트, 하이드로겔, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴, 폴리에틸렌 옥사이드, 마그네슘알루미늄실리케이트, 전분 유도체, 또는 이들의 혼합물; 소수성 중합체로는 아크릴산과 메타크릴산에스터의 공중합체(상품명; '유드라짓'), 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜, 또는 이들이 혼합물; 비수용성 중합체로서 폴리아크릴산, 아크릴 수지, 아크릴 라텍스 분산물, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 또는 이들의 혼합물들 중에서 1종 이상 선택 사용한다.

또한, 상기 지연방출제 가운데에는 친수성 중합체 및 소수성 중합체의 혼합물이 바람직하고, 초기 방출속도나 효과 발현 지속 정도에 따라 그 비율을 조절할 수 있으며, 특히 이들 혼합물 중에는 폴리비닐피롤리돈 : 폴리비닐아세테이트가 2 : 8 중량부로 혼합된 것(상품명; '콜리돈에스알')이 가장 바람직하다. 그리고, 본 발명은 조성물 전체의 비중이 pH 1 수용액에서 0.5 ～ 1.2 g/ml 범위인 것을 포함하며, 더욱 바람직하기로는 0.6 ～ 1.2 g/ml, 가장 바람직하기로는 0.8 ～ 1.2g/ml 범위를 포함한다.

상기에서 살핀 바와 같이 본 발명의 서방성 제제는 일반 1일 3회 제제와는 달리 1일 1회 복용만으로도 일반 제제와 동일한 효과를 나타내야 되기 때문에 위장관에서 지속적인 방출이 필요하다. 그런데, 에페리손은 장관 환경인 알칼리에 매우 불안정한 특성이 있고, 또한 약물의 흡수부위도 주로 위장관 상부에 위치하고 있어 가급적이면 산성 환경인 위에 오랜 동안 체류시킬 필요가 있다.

따라서, 통상의 플로팅(Floating) 시스템이나 위부착 시스템, 팽윤 시스템 등의 위 체류 시스템을 이용할 수 있으며, 특히 이들 전체 제제의 비중을 위액의 비중과 유사하거나 낮은 범위로 조절하는 것이 바람직하며, 구체적으로 조성물 전체의 비중 범위는 0.5 ～ 1.2 g/ml가 바람직하다. 왜냐하면, 전체 조성물 비중이 1.2 g/ml를 초과하여 너무 높으면 위액보다 비중이 높게 되어 위의 하부로 가라앉게 되고, 그 결과 위에 체류한 채 계속하여 약물을 방출하고자 하는 목적을 달성할 수 없게 되는 문제점이 있는 반면, 조성물의 비중이 0.5 g/ml 보다 낮게 되면 위액의 상부에만 위치하게 되어 제제의 한 면에서만 약물이 방출되게 되어 방출량이 적게 되는 문제점이 있게 된다.

또한, 본 발명은 통상의 위 체류 시스템으로써 제제 내에 중탄산나트륨를 비롯한 공지된 모든 가스 발생제를 포함하며, 이때 가스 발생제는 주성분의 안정성을 위해 주성분과의 접촉을 피할 수 있도록 서방상과는 별도의 외부상에 위치시키는 것이 바람직하며, 특히 서방상의 용출이 저해되지 않도록 정제 등의 한 면에만 접촉하는 것이 바람직하다. 이때 조성물의 pH는 가스발생제가 포함된 층을 제외한 약물층만의 pH가 0.5 내지 5.6이 되도록 조정하는 것이 필요하다.

또한, 본 발명은 비스테로이드성 소염진통제(NSAID)계 약물을 추가적으로 포함할 수 있는데, 구체적으로는 아세클로페낙, 디클로페낙, 멜록시캄, 나프록센, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 록소프로펜, 잘토프로펜, 펠비낙, 케토프로펜, 에토돌락, 나부메톤, 셀레콕시브, 니메설리드 등에서 선택할 수 있다. 이와 같이 추가적으로 비스테로이드성 소염진통제를 함께 제제화하면, 두 약물간의 상승효과를 통해 소염작용은 물론 진통효과까지 함께 얻을 수 있는 장점은 물론 환자로 하여금 복용편리성을 증가시켜 약물 순응도를 높일 수 있게 된다.

마지막으로 본 발명은 과립, 비드, 펠렛, 2상 이상을 포함하는 정제 형태나 캡슐, 다층, 코팅, 유핵, 매트릭스 형태 등의 일반 제제, 또는 위 또는 위장관상부에서 서방출되도록 조절한 모든 제제를 포함한다. 이상에서 살핀 바와 같이, 본 발명은 에페리손과 함께 산성화제, 지연방출제를 함께 포함시켜 제제화 할 수 있는데, 통상의 직타법이나 습식법, 건식법 등을 통해 제조할 수 있다.

본 발명은 에페리손 함유 의약조성물에 관한 것으로서, 본 발명은 카보머, 시트르산 등의 특정 종류의 산성화제를 포함시켜 pH 5.6 이하 범위로 제제화함으로써, 제제의 제조 직후나 장기 보관중 산성화제가 포함되지 않은 제제나 종래 시판 제제에 비하여 20배 이상 안정성을 월등히 개선할 수 있었을 뿐만 아니라, 서방성 제제 특성상 장관에 장기 체류 중의 극한 환경에서도 용출특성의 변화 없이 주성분의 분해를 억제할 수 있는 효과가 있다. 또한, 본 발명은 특정 범위의 지연방출제를 조절함으로써 속효성 및 지효성을 필요로 하는 본 발명 약물의 특성을 잘 살릴 수 있는 이중방출 특성의 서방성 제제를 구현할 수 있는 효과가 있다.

도 1은 본 발명에 따른 의약조성물로 제조된 정제에 대한 용출율 시험결과를 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

염산에페리손 75.0g, 미결정셀룰로오스 40.0g, 콜리돈에스알(상품명) 72.5g, 카보머 5.0g 및 시트르산 4.0g을 달아 비닐백에 넣고 10분간 혼합하였다. 추가로 콜로이드성 이산화규소 1.5g 및 스테아르산 마그네슘 2.0g을 달아 50메쉬(mesh) 체에 여과한 후 투입하여 3분간 혼합하여 최종혼합물로 하였다. 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 정제로 제조하였다. 정제는 1정당 400mg으로 하여 염산 에페리손으로써 150mg이 함유되도록 하였다.

염산에페리손 75.0g, 미결정셀룰로오스 55.0g, 콜리돈에스알(상품명) 50.0g 및 카보머 15.0g을 달아 비닐백에 넣고 10분간 혼합하였다. 추가로 콜로이드성 이산화규소 3.0g 및 스테아르산 마그네슘 2.0g을 달아 50메쉬 체에 여과한 후 투입하여 3분간 혼합하여 최종혼합물로 하였다. 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 정제로 제조하였다. 정제는 1정당 400mg으로 하여 염산에페리손으로써 150mg이 함유되도록 하였다.

염산에페리손 300.0g, 미결정셀룰로오스 368.0g, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 100.0g, 카보머 4.0g 및 시트르산 16.0g을 달아 스피드믹서(기산기계, KM-5)에 넣고 아지테이터 100rpm으로 회전하여 3분간 혼합하였다. 추가로 물을 넣어 아지테이터 100rpm, 초파 1500rpm으로 회전하여 3분간 회전하여 과립물이 형성되도록 하였다. 형성된 과립물을 오븐에서 50℃ 조건으로 2시간 동안 건조한 후 오실레이터(Oscillator, ERWEKA사 AR-402)에서 20메쉬(표준 규격 KSA5101-1)를 이용하여 분쇄 및 정립하여 과립물을 제조하였다. 추가로 콜로이드성 이산화규소 4.0g 및 스테아르산마그네슘 8.0g을 달아 50메쉬 체에 여과한 후 투입하여 비닐백에서 3분간 혼합하여 최종혼합물로 하였다. 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 정제로 제조하였다. 정제는 1정당 400mg으로 하여 염산에페리손으로써 150mg이 함유되도록 하였다.

염산에페리손 300.0g, 미결정셀룰로오스 399.0g, 구연산 30.0g 및 유드라짓(상품명) RS PO 24.0g을 달아 스피드믹서(기산기계, KM-5)에 넣고 아지테이터 100rpm으로 회전하여 3분간 혼합하였다. 추가로 에탄올을 넣어 아지테이터 100rpm, 초파 1500rpm으로 회전하여 3분간 회전하여 과립물이 형성되도록 하였다. 형성된 과립물을 오븐에서 50℃ 조건으로 1시간 동안 건조한 후 오실레이터(Oscillator, ERWEKA사 AR-402)에서 20메쉬(표준 규격 KSA5101-1)를 이용하여 분쇄 및 정립하여 과립물을 제조하였다. 추가로 스테아르산 마그네슘 7.0g을 달아 50메쉬 체에 여과한 후 투입하여 비닐백에서 3분간 혼합하여 최종혼합물로 하였다. 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 정제로 제조하였다. 정제는 1정당 380mg으로 하여 염산에페리손으로써 150mg이 함유되도록 하였다.

염산에페리손 150.0g, 미결정셀룰로오스 33.8g, 콜리돈에스알(상품명) 110.0g, 카보머 12.0g 및 구연산 8.0g을 달아 비닐백에 넣고 10분간 혼합하였다. 추가로 콜로이드성이산화규소 3.0g 및 스테아르산 마그네슘 3.2g을 달아 50메쉬 체에 여과한 후 투입하여 3분간 혼합하여 약물층 혼합물로 하였다. 이와 별도로 미결정셀룰로오스 22.8g, 콜리돈에스알 80.0g, 카포머 6.0g, 구연산 5.0g 및 중탄산나트륨 15.0g을 달아 비닐백에 넣고 10분간 혼합한 후 스테아르산마그네슘 1.2g을 달아 50메쉬체에 여과한 후 투입하여 3분간 혼합하여 부유층 혼합물로 하였다. 약물층 320mg 및 부유층 130mg이 각 층에 포함되도록 이층정 타정기에서 압축하여 정제로 제조하였다. 정제는 1정당 450mg으로 하여 염산에페리손 150mg이 함유되도록 하였다.

[비교예 1]

염산에페리손 75.0g, 미결정셀룰로오스 21.5g 및 콜리돈에스알(상품명) 100.0g을 달아 비닐백에 넣고 10분간 혼합하였다. 추가로 콜로이드성 이산화규소 1.5g 및 스테아르산 마그네슘 2.0g을 달아 50메쉬 체에 여과한 후 투입하여 3분간 혼합하여 최종혼합물로 하였다. 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 정제로 제조하였다. 정제는 1정당 400mg으로 하여 염산에페리손으로써 150mg이 함유되도록 하였다.

[비교예 2]

염산에페리손 300.0g, 미결정셀룰로오스 429.0g 및 유드라짓(상품명) RS PO 24.0g을 달아 스피드믹서(기산기계, KM-5)에 넣고 아지테이터 100rpm으로 회전하여 3분간 혼합하였다. 추가로 에탄올을 넣어 아지테이터 100rpm, 초파 1500rpm으로 회전하여 3분간 회전하여 과립물이 형성되도록 하였다. 형성된 과립물을 오븐에서 50℃ 조건으로 1시간 동안 건조한 후 오실레이터(Oscillator, ERWEKA사 AR-402)에서 20메쉬(표준 규격 KSA5101-1)를 이용하여 분쇄 및 정립하여 과립물을 제조하였다.

추가로 스테아르산마그네슘 7.0g을 달아 50메쉬 체에 여과한 후 투입하여 비닐백에서 3분간 혼합하여 최종혼합물로 하였다. 상기 혼합물을 타정기에서 압축하여 정제로 제조하였다. 정제는 1정당 380mg으로 하여 염산에페리손으로써 150mg이 함유되도록 하였다.

[실험예 1]

각 실시예 및 비교예에서 제조된 정제를 유발에서 분쇄하여 고운 가루로 한 후 1정 분량을 달아 100mL 정제수에 넣어 10분간 교반하여 완전히 혼합하도록 하였다. 각 용액의 pH를 pH 미터(Denver사, UB-5)를 이용하여 측정하였다.

각 실시예 및 비교예의 0.5% 수성용액 pH 측정결과

구분	실시예				비교예
구분	1	2	3	4	1	2
pH	4.35	5.12	4.46	4.21	6.15	6.08

실험결과 구연산 또는 카보머 등의 산성화제를 첨가한 경우의 pH는 5.6 이하로 나타났으며, 그렇지 않은 경우의 비교예는 모두 6.0 이상의 pH를 나타내었다. 실시예 5의 경우 전체 정제의 pH는 약 6.69로 높게 나타났으나 이는 부유층에 함유된 중탄산나트륨에 의한 것으로 보이며, 이의 영향을 배제하기 위해 약물층만의 pH를 측정하였을 때는 4.38로 낮게 나타남을 확인하였다.

[실험예 2]

각 실시예 및 비교예에서 제조된 정제를 HDPE 재질의 병에 넣어 마개를 한 후 온도 40℃, 상대습도 75%의 항온 항습기에 보관한 후 8주 동안 불순물의 생성 정도를 비교하였다. 불순물 측정은 각 정제를 0.1% 과염소산을 함유한 60% 메탄올 용액에 넣어 초음파 처리를 통해 충분히 녹인 후 0.45um 멤브레인 필터로 여과하여 액체 크로마토그래프법에 따라 시험하였다.

병포장 - 각 시점에서 발생된 불순물의 양(%)

보관기간	실시예					비교예
보관기간	1	2	3	4	5	1	2
제조직후	ND	ND	ND	0.01	ND	0.02	0.08
2주	ND	0.03	0.05	0.04	0.08	0.44	0.61
4주	0.02	0.04	0.09	0.08	0.15	0.82	1.28
8주	0.03	0.07	0.15	0.16	0.28	1.79	2.24
* ND : Not Detected

[실험예 3]

상기 실시예 1 및 비교예 1의 정제 각 1정을 pH6.8 완충액 100mL에 넣어 37℃에서 6시간 동안 방치하였다. 이후 0.1% 과염소산을 함유한 60% 메탄올 900mL를 추가로 넣어 초음파 처리를 통해 충분히 녹인 후 0.45um 멤브레인 필터로 여과하여 액체 크로마토그래프법에 따라 시험하여 불순물의 생성 정도를 비교하였다.

pH6.8 완충액에 6시간 동안 방치된 정제에서 발생된 불순물의 양(%)

구분	실시예 1	비교예1
개시점	ND	0.02
6시간 후	0.04	0.26
증가량	0.04	0.24
* ND : Not Detected

이상에서 살핀 바와 같이, 기존 에페리손 제제는 1일 3회 복용하는 즉시 방출 제제로 제조되어 시판되고 있으며, 이러한 제제는 30분에서 1시간 사이에 붕해가 완료되기 때문에 위에서 머무르는 동안 신속히 붕해되어 약물의 흡수가 이루어지게 된다. 그러나 본 발명에서와 같은 서방성 제제는 위에서 체류하는 시간 뿐 아니라 소장을 통과하는 시간 동안에도 정제의 붕해가 완전히 이루어지지 않아 정제 내에 약물을 계속 함유한 상태로 이동하게 된다.

본 발명에서도 위에서 체류하는 동안 주성분인 에페리손은 약 30 내지 40% 가량만이 방출되고, 남은 양은 붕해되지 않은 정제 내에 남아 소장을 통과하면서 서서히 방출되는 양상을 나타내게 된다. 이 경우 정제 내에 남아있는 에페리손은 소장의 높은 pH에 의해 빠르게 분해되기 시작한다.

따라서 에페리손을 함유한 서방제의 경우 소장의 높은 pH에서도 안정함을 유지하기 위한 정제 내의 내부 환경의 pH를 낮게 유지할 필요가 있었으며, 본 발명자들은 이에 정제 내에 산성화제를 첨가함으로써 pH6.8 완충액의 환경에서 에페리손의 분해산물이 현저히 낮게 생성됨을 확인할 수 있었다.

[실험예 4]

상기 실시예의 정제 각 1정을 37℃, pH 1.2 완충액에 넣어 패들법으로 50rpm의 조건에서 용출시험을 진행하였다. 각 시점에서 5mL를 채취하여 멤브레인 필터로 여과한 후 액체 크로마토그래프법으로 유효성분의 용출율을 측정하고, 그 결과를 다음 표 4 및 첨부 도 1에 나타내었다.

각 시간별 에페리손의 누적 용출율 (%)

시간(분)	15	30	60	120	240	360	720	1440
실시예 1	18.1	24.9	33.8	45.3	59.7	70.2	86.1	99.6
실시예 2	17.4	24.0	32.7	44.1	58.0	68.0	84.7	98.8
실시예 5	16.5	22.6	30.5	40.8	53.7	63.0	78.7	96.5

상기 결과와 같이 초기 1시간까지는 평균 분당 0.51~0.56%의 방출속도를 나타내며 신속하게 30%이상의 약물을 한 시간 동안 방출하였다. 이는 기존 시판의약품인 즉시방출제제 1정에 해당하는 양으로써 신속한 효과발현을 위해 필요한 양이라고 할 수 있다. 이후 6시간까지는 평균 분당 0.11~0.12%의 속도로 방출이 진행되어 장시간에 걸쳐 안정한 형태의 약물방출 구조를 나타내고 있음을 확인할 수 있었다. 결과적으로, 본 발명에 따라 구성된 서방제제는 이중방출패턴을 나타냄을 확인하였으며, 이는 초기 신속한 효과와 더불어 약물의 복용횟수를 줄이면서도 지속적인 치료 효과를 나타낼 수 있다.

Claims

산성 pH 조절제, 또는 물에 현탁, 용해, 팽윤 또는 혼화되었을 때 pH 5.0 이하를 나타내는 부형제 중에서 선택된 산성화제를 포함하며, 0.5%(W/V) 수성용액으로 제조했을 때의 산도가 pH 0.5 ～ 5.6인 것을 특징으로 하는 안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물.
삭제
제1항에 있어서, 상기 산성 pH 조절제는 알긴산, 아세트산, 포름산, 아디프산, 에데트산, 푸마르산, 젖산, 말산, 말레산, 팔미트산, 프로피온산, 소르빈산, 스테아르산, 주석산, 아스코르빈산, 에리소르빈산, 시트르산, 옥살산, 숙신산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 질산, 염산, 인산 및 황산으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1종 이상인 것임을 특징으로 하는 안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물.
제1항에 있어서, 상기 pH 5.0 이하를 나타내는 부형제는 카보머, 폴리카르보필 및 폴리덱스트로스로 이루어진 그룹 중에서 선택된 1종 이상인 것임을 특징으로 하는 안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물.
삭제
제1항에 있어서, 상기 의약조성물은 추가적으로 염산에페리손 1 중량부에 대하여 지연방출제 0.05 ～ 3중량부를 포함하되, 상기 지연방출제는 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스; 폴리사카라이드, 폴리아크릴레이트, 하이드로겔, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴, 폴리에틸렌 옥사이드, 마그네슘알루미늄실리케이트, 전분 유도체; 아크릴산과 메타크릴산에스터의 공중합체, 폴리에틸렌, 폴리아미드, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알콜; 폴리아크릴산, 아크릴 수지, 아크릴 라텍스 분산물, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트;로 이루어진 그룹 중에서 1종 이상 인 것을 특징으로 하는 안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물.
제1항에 있어서, 상기 의약조성물은 아세클로페낙, 디클로페낙, 멜록시캄, 나프록센, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 록소프로펜, 잘토프로펜, 펠비낙, 케토프로펜, 에토돌락, 나부메톤, 셀레콕시브, 니메설리드로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 NSAID계 약물을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 안정한 에페리손 함유 서방성 의약조성물.