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JP5651692B2 - 縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体 - Google Patents

縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体 Download PDF

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JP5651692B2
JP5651692B2 JP2012521035A JP2012521035A JP5651692B2 JP 5651692 B2 JP5651692 B2 JP 5651692B2 JP 2012521035 A JP2012521035 A JP 2012521035A JP 2012521035 A JP2012521035 A JP 2012521035A JP 5651692 B2 JP5651692 B2 JP 5651692B2
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Description

本発明は、縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体及びその医薬的用途に関する。より詳細には、本発明は、アミロイドβ（以下、Ａβと称する）タンパク質産生阻害効果又はベータ部位アミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素１（以下、ＢＡＣＥ１又はベータセクレターゼと称する）阻害効果を有し、Ａβタンパク質、特に、アルツハイマー型認知症又はダウン症候群などに起因する神経変性疾患を治療するのに有効である縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体、及び縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体を活性成分として含む医薬組成物に関する。
アルツハイマー病は、ニューロンの変性及び損失、並びに老人斑の形成及び神経原線維の変性を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤を使用する対症療法のみで治療され、疾患の進行を阻害する根本的治療法は未だ開発されていない。アルツハイマー病の根本的治療法をもたらすために病状の発症の原因を制御するための方法を開発することが必要である。
アミロイド前駆体タンパク質（以下、ＡＰＰと称する）の代謝物としてのＡβタンパク質は、ニューロンの変性及び損失並びに認知症の症状の発症に大いに関与していると想定される。Ａβタンパク質は、主成分として、４０種のアミノ酸からなるＡβ４０、及び２種のアミノ酸がＣ末端に付加されているＡβ４２を有する。Ａβ４０及びＡβ４２は高い凝集性を有し、老人斑の主成分であることが知られている。さらに、Ａβ４０及びＡβ４２は、家族性アルツハイマー病において認められるＡＰＰ及びプレセニリン遺伝子の突然変異によって増加されることが知られている。すなわち、Ａβ４０及びＡβ４２の産生を低減する化合物は、アルツハイマー病の進行阻害剤又は予防薬であると予想される。
Ａβは、ベータセクレターゼ（ＢＡＣＥ１）及び引き続いてガンマセクレターゼによる開裂ＡＰＰによって産生される。この理由により、ガンマセクレターゼ及びベータセクレターゼの阻害剤を作製することでＡβ産生を阻害する試みがなされてきた。すでに知られているベータセクレターゼ阻害剤は、下記に示されている特許文献１及び２などで報告されている。特に、国際特許出願第ＷＯ２００７／０４９５３２号及び同第ＷＯ２００８／１３３２７３号（両方ともに塩野義製薬株式会社）には、ＢＡＣＥ１阻害活性を有するアミノジヒドロ−チアジン誘導体が記載されている。
本発明の目的は、Ａβ産生阻害効果又はＢＡＣＥ１阻害効果を有し、Ａβに起因し、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患のための予防薬又は治療剤として有用である縮合アミノジヒドロ−オキサジン化合物、及びその医薬的使用を提供することである。
本発明は、
［１］式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物
Figure 0005651692
［式中、
環Ａは、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から６員のヘテロアリール基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロ環式基であり、
Ｌは、単結合、酸素原子、式−ＮＲｅＣＯ−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）、式−ＮＲｅＳＯ２−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）、式−ＮＲｅ−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキレン基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルケニレン基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルキニレン基であり、
環Ｂは、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ３〜８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基であり、
Ｘは、単結合、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜３アルキレン基であり、
Ｙは、単結合、−ＮＲＹ−（式中、ＲＹは、水素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である）、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンであり、
Ｚは、単結合、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜３アルキレン基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を有してよいＣ２〜３アルケニレン基であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルコキシ基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基であり、又は
Ｒ４及びＲ６は一緒に、式（ＩＩ）
Figure 0005651692
（式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５及びＲ３は上記で定義されているのと同じであり、Ｑは酸素原子、メチレン基又はエチレン基である）
で表される環を形成し、
［置換基群α：水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ６〜１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６〜１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３〜８シクロアルコキシ基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基、スルホニルアミノ基（ここで、スルホニルアミノ基は、Ｃ１〜６アルキル基で任意選択により置換されている）、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルケニル基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルキニル基、１個又は２個のＣ１〜６アルキル基で任意選択により置換されているカルバモイル基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルコキシ基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、及び置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基、
置換基群β：ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基及びオキソ基］］。
［２］Ｘが置換基群αから選択される１個から２個の置換基を任意選択により有するメチレンである、上記［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
［３］Ｙが酸素原子である、上記［１］又は［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
［４］Ｚが単結合である、上記［１］から［３］までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
［５］Ｌが単結合、式−ＮＲｅＣＯ−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）、又は式−ＮＲｅＳＯ２−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）である、上記［１］から［４］までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
［６］Ｌが式−ＮＲｅＣＯ−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）である、上記［５］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
［７］環Ａが置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基である、上記［１］から［６］までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
［８］環Ｂが置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である、上記［１］から［６］までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
［９］
Ｎ−（３−（（４ａ，５，７ａ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Η−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エチルピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
；及び
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド：
Figure 0005651692
から選択される、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
［１０］化合物が以下の立体化学を有する、上記［１］から［９］までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
Figure 0005651692
［１１］活性成分として上記［１］から［１０］までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む医薬組成物。
［１２］アミロイドβタンパク質の産生を阻害するための、上記［１］から［１０］までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物又は上記［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］ベータ部位アミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素１（ＢＡＣＥ１）を阻害するための、上記［１］から［１０］までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又は上記［１１］に記載の医薬組成物。
［１４］神経変性疾患を治療するための、上記［１］から［１０］までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又は上記［１１］から［１３］までのいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１５］神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症候群である、上記［１４］に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物又は医薬組成物。
［１６］アミロイドβタンパク質の産生を阻害、及び／又はアルツハイマー型の認知症及びダウン症候群などの神経変性疾患を治療若しくは予防する方法であって、前記状態を患うヒト対象に、上記［１］から［１０］までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は上記［１１］に記載の医薬組成物の治療的又は予防的有効量を投与することを含む上記方法。
［１７］神経変性疾患の治療又は予防用薬物の製造のための、上記［１］から［１０］までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本発明の詳細な記載
本明細書において使用されている記号及び用語などの意味を説明し、本発明を下記にて詳細に記載する。
本明細書において、化合物の構造式は、便宜上特定の異性体を表すことがある。しかし、本発明は、化合物の構造から生じ得る幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体及び互変異性体など、全ての異性体及び異性体混合物を含める。本発明は、便宜上の化学式の記載に限定されず、異性体又はそれらの混合物のいずれも含めることができる。すなわち、本発明の化合物は、分子中に不斉炭素原子を有し、光学活性化合物又はラセミ体として存在することができ、本発明は、光学活性化合物及びラセミ体のそれぞれを限定することなく含める。該化合物の結晶多形体が存在し得るが、該化合物は同様にそれらに限定されることなく、単結晶形態又は単結晶形態の混合物として存在することができる。該化合物は酸無水物又は水和物であってよい。これらの形態のいずれも、本明細書の特許請求の範囲に含まれる。
本発明は、１つ又は複数の原子が本来通常認められる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている場合を除いて、式（Ｉ）の化合物と同一である同位体標識化合物も含める。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉ及び１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体が挙げられる。
本発明の化合物、並びに前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する前記化合物の薬学的に許容される誘導体（例えば塩）は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び／又は１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれているものは、薬物組織分布アッセイ及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。３Ｈ及び１４Ｃは、調製の簡便性及び検出性により有用であると考えられる。１１Ｃ及び１８Ｆ同位体はＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）に有用であると考えられ、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピュータ断層撮影）に有用であると考えられ、全てが脳画像診断に有用であると考えられる。２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝的安定性、例えばインビボ半減期の増加又は投与量要求の低減からもたらされる特定の治療利点を提供することができ、したがって、一部の状況で有用であると考えられる。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物は、スキームに開示されている手順を実施することによって、及び／又は下記実施例において非同位体標識試薬に代わりに容易に利用可能な同位体標識試薬を用いることによって一般に調製することができる。
「ハロゲン原子」は、本明細書において、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素などを指し、好ましくはフッ素又は塩素である。
「Ｃ１〜６アルキル基」は、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。該基の好ましい例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−メチル−２−エチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル及び３−メチルペンチルなどの直鎖又は分枝のアルキル基が挙げられる。該基は、より好ましくはメチル、エチル又はｎ−プロピルである。
「Ｃ２〜６アルケニル基」は、２個から６個の炭素原子を有するアルケニル基を指す。該基の好ましい例として、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、１−ブテン−３−イル、２−ブテン−１−イル及び２−ブテン−２−イルなどの直鎖又は分枝のアルケニル基が挙げられる。
「Ｃ２〜６アルキニル基」は、２個から６個の炭素原子を有するアルキニル基を指す。該基の好ましい例として、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルなどの直鎖又は分枝のアルキニル基が挙げられる。
「Ｃ１〜６アルコキシ基」は、１個のメチレン基が酸素原子によって置き換えられている、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。該基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｓｅｃ−ペントキシ、ｔ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２−エチルプロポキシ、１−メチル−２−エチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，１−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。
「Ｃ１〜６アルキルチオ基」は、１個のメチレン基が硫黄原子によって置き換えられている、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。該基の例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ及び１−メチルプロピルチオが挙げられる。
「Ｃ１〜６アルキルスルホニル基」は、１個のメチレン基がスルホニル基によって置き換えられている、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。該基の例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル及び１−メチルプロピルスルホニルが挙げられる。
「Ｃ１〜６アルキルカルボニル基」は、１個のメチレン基がカルボニル基によって置き換えられている、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。該基の好ましい例として、アセチル、プロピオニル及びブチリルが挙げられる。
「Ｃ６〜１４アリール基」は、６個から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素環基を指す。該基の例として、フェニル、ナフチル及びアントリルが挙げられる。フェニルが特に好ましい。
「Ｃ７〜１２アラルキル基」は、フェニル基又はナフチル基などの芳香族炭化水素環がＣ１〜６アルキル基で置換されている、７個から１２個の炭素原子を有する基を指す。該基の例として、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル及びナフチルメチルが挙げられる。ベンジルが特に好ましい。
「Ｃ６〜１４アリールオキシカルボニル基」は、オキシカルボニルが６個から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素環基に結合している基を指す。該基の好ましい例として、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル及びアントリルオキシカルボニルが挙げられる。フェニルオキシカルボニルが好ましい。
「Ｃ６〜１４アリールカルボニル基」は、カルボニル基が６個から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素環基に結合している基を指す。該基の好ましい例として、ベンゾイル及びナフトイルが挙げられる。ベンゾイルが、より好ましい。
「Ｃ６〜１４アリールスルホニル基」は、スルホニル基が６個から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素環基に結合している基を指す。該基の好ましい例として、ベンゼンスルホニル及びナフチルスルホニルが挙げられる。ベンゼンスルホニルが、より好ましい。
「Ｃ３〜８シクロアルキル基」は、３個から８個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。該基の好ましい例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。
「Ｃ３〜８シクロアルコキシ基」は、１個の水素原子が酸素原子によって置き換えられている、３個から８個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。該基の例として、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシが挙げられる。
「Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基」は、１個の水素原子が硫黄原子によって置き換えられている、３個から８個の炭素原子を有する環状アルキル基を指す。該基の例として、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ及びシクロオクチルチオが挙げられる。
「５員から１０員のヘテロ環式基」は、合計で５員から１０員を有するヘテロ原子含有環式基を指す。該基の好ましい例として、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼピニル、アゾカニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、１，３−ジオキサインダニル及び１，４−ジオキサテトラリニルが挙げられる。
「５員から６員のヘテロアリール基」は、合計で５員から６員を有するヘテロ原子含有芳香族環式基である「５員から１０員のヘテロ環式基」を指す。該基の例として、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリル及びチエニルが挙げられる。
「９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロ環式基」は、ベンゼン環と縮合した合計で９員から１０員を有するヘテロ原子含有環式基である「５員から１０員のヘテロ環式基」を指す。該基の好ましい例として、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、１，３−ジオキサインダニル及び１，４−ジオキサテトラリニルが挙げられる。
「３員から１０員の炭素環式基」は、合計で３員から１０員を有する炭素環式基を指す。該基の好ましい例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［３．４］オクタニル、デカニル、インダニル、１−アセナフテニル、シクロペンタシクロオクテニル、ベンゾシクロオクテニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル及び１，４−ジヒドロナフタレニルが挙げられる。
「Ｃ１〜６アルキレン基」は、上記で定義されている通りの「Ｃ１〜６アルキル基」から任意の１個の水素原子を排除することによって誘導される２価の基を指す。該基の例として、メチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，３−プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン及びヘキサメチレンが挙げられる。
「Ｃ２〜６アルケニレン基」は、上記で定義されている通りの「Ｃ２〜６アルケニル基」から任意の１個の水素原子を排除することによって誘導される２価の基を指す。該基の例として、１，２−ビニレン（エテニレン）、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンが挙げられる。
「Ｃ２〜６アルキニレン基」は、上記で定義されている通りの「Ｃ２〜６アルキニル基」から任意の１個の水素原子を排除することによって誘導される２価の基を指す。該基の例として、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン及びヘキシニレンが挙げられる。
「Ｃ１〜３アルキレン基」の例として、メチレン、エチレン及びプロピレンが挙げられる。
「Ｃ２〜３アルケニレン基」の例として、１，２−ビニレン（エテニレン）及びプロペニレンが挙げられる。
「Ｃ２〜３アルキニレン基」の例として、エチニレン及びプロピニレンが挙げられる。
「スルホニルアミノ基（ここで、スルホニルアミノ基はＣ１〜６アルキル基で置換されていてよい）」においてＣ１〜６アルキル基で置換されていてよいスルホニルアミノ基の例として、メチルスルホニルメチルアミノ、エチルスルホニルメチルアミノ及びエチルスルホニルエチルアミノが挙げられる。
「置換基群α」は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ６〜１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６〜１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３〜８シクロアルコキシ基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基、スルホニルアミノ基（ここで、スルホニルアミノ基はＣ１〜６アルキル基で置換されていてよい）、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を有してよいＣ２〜６アルケニル基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を有してよいＣ２〜６アルキニル基、１個又は２個のＣ１〜６アルキル基で置換されていてよいカルバモイル基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を有してよいＣ１〜６アルコキシ基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を有してよいＣ１〜６アルキル基、及び置換基群βから選択される１個から３個の置換基を有してよい５員から１０員のヘテロ環式基を指す。
「置換基群β」は、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基及びオキソ基を指す。
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体は、薬学的に許容される塩であってよい。薬学的に許容される塩として、Ｂｅｒｇｅ、Ｂｉｇｈｌｅｙ及びＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、７６６、１〜１９によって記載されているものが挙げられる。薬学的に許容される塩の具体例として、無機酸性塩（硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩など）、有機カルボン酸塩（酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩及びクエン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及び樟脳スルホン酸塩など）、アミノ酸塩（アスパラギン酸塩及びグルタミン酸塩など）、４級アミン塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩など）が挙げられる。
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体又は薬学的に許容される塩は、その溶媒和物であってよい。溶媒和物の例として、水和物が挙げられる。
化合物（Ｉ）は特定の異性体に限定されず、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体及び回転異性体など）及びラセミ体を含める。例えば、Ｒ１が水素である化合物（Ｉ）は、以下の互変異性体を含める。
Figure 0005651692
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体は、好ましくは、Ｘが置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜３アルキレン基である式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、Ｘは置換基群αから選択される１個から２個の置換基を任意選択により有するメチレンである。最も好ましくは、Ｘはメチレン基である。
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体は、好ましくは、Ｙが−ＮＲＹ−（式中、ＲＹは、水素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である）、酸素原子又は硫黄原子である式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、Ｙは酸素原子又は硫黄原子である。最も好ましくは、Ｙは酸素原子である。
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体は、好ましくは、Ｚが単結合である式（Ｉ）の化合物である。
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体は、好ましくは、Ｌが単結合、式−ＮＲｅＣＯ−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）若しくは式−ＮＲｅＳＯ２−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）であるか；又はＬが単結合、酸素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキレン基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルケニレン基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルキニレン基である式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、Ｌは、式−ＮＲｅＣＯ−（式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）である。最も好ましくは、Ｌは、ＮＨ−ＣＯ−である。特に、Ｌは、窒素原子が環Ａに結合し、炭素原子が環Ｂに結合しているＮＨ−ＣＯである。
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体は、好ましくは、環Ａが置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基である式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、環Ａは、置換基群αから選択される１個から２個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１Ｏアリール基である。最も好ましくは、環Ａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基又はシアノ基から選択される１個又は２個の置換基を任意選択により有するフェニル基である。特に、環Ａは、ハロゲン原子によって任意選択により置換されているフェニル基である。さらに特に、環Ａは、フッ素又は塩素によって任意選択により置換されているフェニル基である。最も特に、環Ａは、フッ素によって置換されているフェニル基である。
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体は、好ましくは、環Ｂが置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、環Ｂは、置換基群αから選択される１個から２個の置換基を任意選択により有する５員から８員のヘテロ環式基である。最も好ましくは、環Ｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ原子、ニトロ基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、シアノ基、Ｃ３〜８シクロアルコキシ基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基、スルホニルアミノ基（ここで、スルホニルアミノ基は、Ｃ１〜６アルキル基で任意選択により置換されている）、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルケニル基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルキニル基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルコキシ基、及び置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基から選択される１個又は２個の置換基を任意選択により有する５員又は６員のヘテロ環式基である。特に、環Ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、又は置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルコキシ基によって任意選択により置換されている６員のヘテロ環式基である。さらに特に、環Ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、及びＣ１〜６アルコキシ基から選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基によって任意選択により置換されているピリジン又はピラジンである。最も特に、環Ｂは、１個から２個のハロゲン原子置換基を任意選択により有するＣ１〜３アルキル基によって任意選択により置換されているピラジンである。特に、環Ｂは、１個又は２個のフッ素又は塩素原子置換基を任意選択により有するメチル基によって任意選択により置換されているピラジンである。さらに特に、環Ｂは、ジフルオロメチル基によって置換されているピラジンである。適当な置換環Ｂ基の例は、５−フルオロピリジン−２−イル、５−シアノピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、５−ジフルオロメチルピリジン−２−イル、５−フルオロメチルピリジン−２−イル、５−メトキシピリジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシピリジン−２−イル、５−メトキシピラジン−２−イル、５−ジフルオロメチルピラジン−２−イル、５−ジフルオロメトキシピラジン−２−イル、５−フルオロメトキシピラジン−２−イル及び５−エトキシピラジン−２−イルである。適当な置換環Ｂ基のさらなる例は、５−メチルピラジン−２−イル、５−フルオロメチルピラジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、５−エチルピリジン−２−イル及び５−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−イルである。
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体は、好ましくは、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子、又はハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基及びシアノ基から選択される１個から２個の置換基を任意選択により有するＣ１〜３アルキル基である。最も好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子、又はフッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル基、ニトロ基及びシアノ基から選択される１個又は２個の置換基を任意選択により有するＣ１〜２アルキル基である。特に、Ｒ１及びＲ２は、両方ともに水素である。
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体は、好ましくは、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルコキシ基である式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である。最も好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素原子、又はハロゲン原子、ヒドロキシ原子、ニトロ基及びシアノ基から選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜３アルキル基である。特に、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素原子、又はハロゲン原子、ヒドロキシ原子、メトキシ基、ニトロ基又はシアノ基によって任意選択により置換されているＣ１〜２アルキル基である。さらに特に、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素原子、又はハロゲン原子によって任意選択により置換されているメチル基である。最も特に、特に、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素原子、又はフッ素原子によって任意選択により置換されているメチル基である。特に、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素原子、又はモノフルオロメチル基である。特に、Ｒ３はモノフルオロメチルであり、Ｒ４は水素である。適当なＲ３基の例は、水素原子、メチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基及びメトキシメチル基である。
本発明による式（Ｉ）の縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体は、好ましくは、Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルコキシ基である式（Ｉ）の化合物である。より好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である。最も好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子、又はハロゲン原子、ヒドロキシ原子、ニトロ基及びシアノ基から選択される１個から２個の置換基を任意選択により有するＣ１〜３アルキル基である。特に、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子、又はハロゲン原子、ヒドロキシ原子、ニトロ基又はシアノ基によって任意選択により置換されているＣ１〜２アルキル基である。さらに特に、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子、又はハロゲン原子によって任意選択により置換されているメチル基である。最も特に、特に、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子又はメチル基である。特に、Ｒ５及びＲ６は、独立して水素原子又はメチル基である。特に、Ｒ５及びＲ６は、両方ともに水素である。
本発明の化合物の１つの好ましい群は、式（Ｉｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩である。
Figure 0005651692
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上文で定義されている通りである。）
好ましい本発明の化合物は以下のものである。
Ｎ−（３−（（４ａ，５，７ａ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド：
Figure 0005651692
さらに好ましい本発明の化合物は以下のものである。
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エチルピコリンアミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド：
Figure 0005651692
；及び
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド：
Figure 0005651692
式（Ｉ）の化合物の好ましいエナンチオマーは以下の通りである。
Figure 0005651692
次に、本発明による式（Ｉ）の化合物［以下、化合物（Ｉ）と称する；別の式で表される化合物が同様に記載されている］又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法を記載する。
式（Ｉ）
Figure 0005651692
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記で定義されている通りである）で表される化合物又はその中間体は、例えば下に記載されている一般的調製方法１から１５によって合成される。
本発明による化合物（Ｉ）の調製に使用される原料化合物における「脱離基」は、求核置換反応のために使用される任意の脱離基であってよい。脱離基の好ましい例として、ハロゲン原子、上記置換基群αで置換されていてよいＣ１〜６アルキルスルホニルオキシ基、及び上記置換基群αで置換されていてよいアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。脱離基の具体例として、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基及びｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。
１．一般的調製方法１
Figure 0005651692
式中、Ｒ７は、メチル基又はエチル基などのＣ１〜６アルキル基、又はベンジル基などのＣ７〜１２アラルキル基などを表し、ＬＶは脱離基であり、例えばハロゲン原子（塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子など）、又は例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基若しくはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基（該式においてＴｆＯで表される）を表し、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ及びＺは上記で定義されている通りである。
一般的調製方法１は、ステップ１−１からステップ１−６の複数のステップを介して、原料として化合物（１−１）から、本発明による化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（１−７）を調製するための方法である。
化合物（１−１）は、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもでき、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することがさらに可能である。
ステップ１−１
このステップは、化合物（１−１）のトリフルオロメタンスルホニル化によって化合物（１−２）を得るステップである。
このステップにおける反応は、カルボニル化合物のトリフルオロメタンスルホニル化反応に通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５７、６９７２〜６９７５（１９９２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ．、４０、８１３３〜８１３６（１９９９）及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．、６１、４１２８〜４１４０（２００５）に記載されている条件など）。
具体的には、化合物（１−２）は、例えば、塩基を化合物（１−１）に作用させ、次いで、該化合物とＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物とを反応させることによって得ることができる。この反応は、例えば、１当量又は複数当量の塩基を化合物（１−１）に、エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン又はトルエンなどの有機溶媒中で作用させることによって行うことができる。使用される塩基の例として、水素化ナトリウム、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン及び２，６−ルチジンが挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常５分から２４時間、及び好ましくは５分から１２時間である。反応温度は、通常−１００℃から室温、及びより好ましくは−７８℃から室温である。
ステップ１−２
このステップは、遷移金属を使用する化合物（１−２）のカップリング反応によって化合物（１−３）を得るステップである。
この反応は、遷移金属を使用するカップリング反応（鈴木−宮浦反応又はＳｔｉｌｌｅ反応など）で通常使用される条件下で行うことができる。
有機金属化合物として有機ホウ素試薬を使用する反応の例として、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １６（２００５）２、５２８〜５３９及びＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．６（２００４）２、２７７〜２７９などの文献における反応が挙げられる。有機スズ試薬を使用する反応の例として、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６１（２００５）１６、４１２８〜４１４０などの文献における反応が挙げられる。有機金属化合物として有機亜鉛試薬を使用する反応の例として、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６１（２００５）１６、４１２８〜４１４０などの文献における反応が挙げられる。この反応に使用される有機金属触媒は特に限定されない。有機金属触媒の好ましい例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）が挙げられる。使用される有機金属触媒の量は、原料に対して約０．００１当量から０．１当量である。有機金属化合物は特に限定されない。有機金属化合物の好ましい例として、アリールトリ−ｎ−ブチルスズなどの有機スズ試薬、及びアリールボロン酸などの有機ホウ素試薬が挙げられる。使用される有機金属化合物の量は、原料に対して１当量から５当量である。この反応で使用される溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の好ましい例として、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びプロピオニトリルが挙げられる。反応温度は特に限定されず、例えば、通常氷冷温度から溶媒還流温度、及び好ましくは室温から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
収率改善などのより好ましい結果が、塩基の存在下でこの反応を実施することによって達成され得る。こうした塩基は特に限定されない。塩基の好ましい例として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム及びその溶液、並びにトリエチルアミンなどの塩基が挙げられる。
ステップ１−３
このステップは、エステル化合物（１−３）を還元反応にかけることによってアルコール化合物（１−４）を得るステップである。アルコール化合物（１−４）は、エステル化合物（１−３）から、当業者に知られている方法によって得ることができる。
該反応で使用される還元剤の例として、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム及び水素化ジイソブチルアルミニウムが挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常−７８℃から溶媒還流温度、及び好ましくは−７８℃から室温である。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の好ましい例として、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン及びジクロロメタンが挙げられる。
ステップ１−４
このステップは、化合物（１−４）のヒドロキシル基を脱離基に変換することによって化合物（１−５）を得るステップである。
脱離基の例として、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子など）、並びにメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基及びトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基が挙げられる。
該反応は、ヒドロキシル基をこうした脱離基に変換する反応で通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる。脱離基が例えばハロゲン原子である場合、化合物（１−５）は、例えば、化合物（１−４）と塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リン又はテトラハロゲノメタン−トリフェニルホスフィンとを反応させることによって調製することができる。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の好ましい例として、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン及びクロロホルムが挙げられる。反応温度は、通常−７８℃から溶媒還流温度、及び好ましくは氷冷温度から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常５分から４８時間、及び好ましくは５分から１２時間である。
脱離基がスルホニルオキシ基である場合、化合物（１−５）は、例えば、化合物（１−４）とメタンスルホニルクロリド、塩化ｐ−トルエンスルホニル又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物とを反応させることによって調製することができる。
該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の好ましい例として、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応温度は、通常−７８℃から溶媒還流温度、及び好ましくは−７８℃から室温である。収率の改善などの好ましい結果が、塩基の添加によって達成され得る。使用される塩基は、反応を阻害しない限り特に限定されない。塩基の好ましい例として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
ステップ１−５
このステップは、化合物（１−５）から化合物（１−６）を得るステップである。カルバミミデート化合物（１−６）は、化合物（１−５）から、当業者に知られている方法によって得ることができる。
具体的には、化合物（１−６）は、例えば、化合物（１−５）と尿素とを溶媒中で反応させることによって得ることができる。この反応は、例えば、１当量又は複数当量の尿素を化合物（１−５）に、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中で作用させることによって行うことができる。反応時間は特に限定されず、通常５分から２４時間、及び好ましくは５分から１２時間である。反応温度は、通常０℃から１５０℃、及びより好ましくは室温から１００℃である。
ステップ１−６
このステップは、化合物（１−６）を酸で環化することによって化合物（１−７）を得る方法である。
この反応は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。例えば、該反応は、１当量から大過剰の適切な酸を化合物（１−６）に、ベンゼン、トルエン又はジクロロメタンなどの溶媒の存在下又は非存在下で作用させることによって行うことができる。さらに、酸は溶媒として使用することもできる。使用される酸の例として、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、及びそれらの混合物が挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常１時間から７２時間、及び好ましくは１時間から４８時間である。反応温度は、通常氷冷温度から溶媒還流温度である。
化合物（１−７）におけるアミノ基は、化合物（１−７）と、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキルカルボニル、ハロゲン化Ｃ６〜１４アリールカルボニル、ハロゲン化Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ハロゲン化Ｃ６〜１４アリールスルホニル、３員から１０員の炭素環式ハロゲン化物、又は５員から１０員のヘテロ環式ハロゲン化物などの対応するハロゲン化物化合物などとさらに反応させることによって、Ｒ１及びＲ２が置換されている式（Ｉ）の対応する−ＮＲ１Ｒ２に変換することができる。
２．一般的調製方法２
方法２Ａ
Figure 0005651692
式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ及びＺは上記で定義されている通りである。
一般的調製方法２は、上記の方法２Ａ及び後記の方法２Ｂからなる。方法２Ａは、ステップ２Ａ−１からステップ２Ａ−３の複数のステップを介して、原料として化合物（２−１）から、本発明による化合物（Ｉ）の合成中間体である一般式（１−４）の化合物を調製するための方法である。
化合物（２−１）は、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもでき、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することがさらに可能である。
ステップ２Ａ−１
このステップは、化合物（２−１）から化合物（２−２）を得るステップである。この反応は、カルボニル化合物から化合物（２−２）を合成する反応で通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４７、３５９７〜３６０７（１９８２）に記載されている条件など）。
ステップ２Ａ−２
このステップは、上記の調製方法（ステップ１−２）に記載されている方法を使用して、原料として化合物（２−２）から、化合物（２−３）を合成するステップである。
ステップ２Ａ−３
このステップは、アルデヒド化合物（２−３）を還元反応にかけることによってアルコール化合物（１−４）を得るステップである。
アルコール化合物（１−４）は、当業者に知られている方法によってアルデヒド化合物（２−３）から得ることができる。該反応で使用される還元剤の例として、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常−７８℃から溶媒還流温度、及び好ましくは−２０℃から室温である。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の好ましい例として、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン及びジクロロメタンが挙げられる。
方法２Ｂ
Figure 0005651692
式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ及びＺは上記で定義されている通りである。
上記の方法２Ｂに示されている通り、化合物（１−４）は、化合物（１−３）を化合物（２−４）に変換し、該化合物を還元反応にかけることによって調製することもできる。
化合物（１−３）は、一般的調製方法１によって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。
ステップ２Ｂ−１
このステップは、化合物（１−３）のアルカリ加水分解によって化合物（２−４）を得るステップである。
該反応は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３３（９）、２６２１〜２６２９（１９９０）に記載されているのと同じ反応条件下で行うことができる。
具体的には、化合物（２−４）は、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を化合物（１−３）の溶液に添加し、混合物を数時間から１日間撹拌し、次いで、溶液をクエン酸溶液などの酸で処理することによって得ることができる。
該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンが挙げられる。使用される塩基は特に限定されず、例えば、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムである。使用される塩基の量は、化合物（１−３）に対して１当量から大過剰、及び好ましくは１当量から２０当量である。反応時間は特に限定されず、通常１時間から２４時間、及び好ましくは１時間から６時間である。反応温度は特に限定されず、通常室温から溶媒還流温度である。
ステップ２Ｂ−２
このステップは、化合物（２−４）を還元反応にかけることによって化合物（１−４）を得るステップである。
化合物（１−４）は、化合物（２−４）を混合酸無水物に変換し、次いで、混合酸無水物と水素化ホウ素ナトリウムとを反応させることによって得ることができる。混合酸無水物は、当業者に知られている方法によって合成することができる。該合成は、例えば、化合物（２−４）とクロロギ酸エチルなどのクロロホルメートとを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることによって行われる。化合物（２−４）に対して１当量から２当量のクロロホルメート及び塩基を使用する。反応温度は−３０℃から室温、及び好ましくは−２０℃から室温である。
混合酸無水物と水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤とを反応させるステップは、例えば、テトラヒドロフラン若しくは１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、又は溶媒及び水の混合溶液中における反応によって行われる。混合酸無水物に対して１当量から大過剰の水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤が使用される。
反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。反応温度は特に限定されず、通常−７８℃から溶媒還流温度、及び好ましくは−２０℃から室温である。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の好ましい例として、テトラヒドロフラン及びエーテルが挙げられる。
３．一般的調製方法３
Figure 0005651692
式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚ及び環Ｂは上記で定義されている通りである。
一般的調製方法３は、ステップ３−１からステップ３−４の複数のステップを介して、原料として化合物（３−１）から、Ｌが−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ１及びＲ２が水素原子である本発明による一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法である。
化合物（３−１）は、上記の一般的調製方法１、又は３つの調製方法の一般的調製方法１、一般的調製方法２及び一般的調製方法４の組合せによって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。化合物（３−４）及び（３−５）はそれぞれ、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもでき、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することがさらに可能である。
ステップ３−１
このステップは、Ｒ１及びＲ２が両方ともに水素である場合の化合物（３−１）のアミノ基のｔ−ブトキシカルボニル化によって、化合物（３−２）を得るステップである。
該反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２版」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１）、３２７〜３３０頁などの文献に記載されている条件など、アミノ化合物のｔ−ブトキシカルボニル化で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。化合物（３−２）は、例えば、化合物（３−１）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを、塩基としてトリエチルアミンを使用し、テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることによって得ることができる。
ステップ３−２
このステップは、化合物（３−２）から化合物（３−３）を得るステップである。
化合物（３−３）は、当業者に知られている合成方法によりニトロ化合物（３−２）を還元することによって合成される。該方法の例として、ラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウム又は白金などの貴金属触媒を使用する接触水素化による還元が挙げられる。この場合、例えば、塩化アンモニウムを使用する中性条件下における鉄との還元反応が好ましい。
ステップ３−３
このステップは、化合物（３−３）と化合物（３−４）とを、縮合剤を使用して縮合することによって、化合物（３−６）を得るステップである。別法として、このステップは、化合物（３−３）と化合物（３−５）とを、アシル化反応により縮合することによって、化合物（３−６）を得るステップである。
縮合剤を使用する化合物（３−３）と化合物（３−４）との縮合反応は、通常使用され、以下の文献に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。公知方法の例として、Ｒｏｓｏｗｓｋｙ，Ａ．；Ｆｏｒｓｃｈ，Ｒ．Ａ．；Ｍｏｒａｎ，Ｒ．Ｇ．；Ｆｒｅｉｓｈｅｉｍ，Ｊ．Ｈ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３４（１）、２２７〜２３４（１９９１）、Ｂｒｚｏｓｔｗｓｋａ，Ｍ．；Ｂｒｏｓｓｉ，Ａ．；Ｆｌｉｐｐｅｎ−Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ｊ．Ｌ．；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、３２（１０）、１９６８〜１９７２（１９９１）、及びＲｏｍｅｒｏ，Ｄ．Ｌ．；Ｍｏｒｇｅ，Ｒ．Ａ．；Ｂｉｌｅｓ，Ｃ．；Ｂｅｒｒｉｏｓ−Ｐｅｎａ，Ｎ．；Ｍａｙ，Ｐ．Ｄ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ｊ．Ｒ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｐ．Ｄ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｈ．Ｗ．；Ｂｕｓｓｏ，Ｍ．；Ｔａｎ，Ｃ．−Ｋ．；Ｖｏｏｒｍａｎ，Ｒ．Ｌ．；Ｒｅｕｓｓｅｒ，Ｆ．；Ａｌｔｈａｕｓ，Ｉ．Ｗ．；Ｄｏｗｎｅｙ，Ｋ．Ｍ．；Ｓｏ，Ａ．Ｇ．；Ｒｅｓｎｉｃｋ，Ｌ．；Ｔａｒｐｌｅｙ，Ｗ．Ｇ．、Ａｒｉｓｔｏｆｆ，Ｐ．Ａ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３７（７）、９９８〜１０１４（１９９４）におけるものが挙げられる。
化合物（３−３）は遊離形態又は塩であってよい。
この反応における溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の例として、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン及びキシレンが挙げられる。縮合剤の例として、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ジエチルホスホリルシアン化物、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）が挙げられる。化合物（３−３）に対して１当量から大過剰の化合物（３−４）が使用される。必要であれば、１当量から大過剰のトリエチルアミンなどの有機塩基を添加することができる。
反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。反応温度は、使用される原料及び溶媒などに従って変動し、特に限定されない。氷冷温度から溶媒還流温度が好ましい。
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般的調製方法３で得られる化合物（Ｉ−ａ）とＣ１〜６ハロゲン化アルキルなどの対応するハロゲン化物化合物とをさらに反応させることによって得ることができる。
別法として、本発明の化合物（Ｉ−ａ）におけるＬの−ＮＨＣＯ−は、一般的調製方法３で得られる化合物（Ｉ−ａ）とＣ１〜６ハロゲン化アルキルなどの対応するハロゲン化物化合物とをさらに反応させることによって、−ＮＲｅＣＯ−（式中、Ｒｅは、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）に変換することができる。
Ｌが−ＮＲｅＳＯ２−である本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般的調製方法３で使用される化合物（３−４）又は（３−５）の代わりに、対応するスルホニルハロゲン化物化合物を使用して得ることができる。
一般的調製方法３において、化合物（３−６）は、以下の代替方法（１）又は（２）に記載されている方法によって、化合物（３−３）及び化合物（３−４）から調製することも可能である。
代替方法（１）
化合物（３−６）は、化合物（３−４）を混合酸無水物に変換し、次いで、混合酸無水物と化合物（３−３）とを反応させることによって得ることができる。混合酸無水物は、当業者に知られている手段によって合成することができる。該合成は、例えば、化合物（３−４）とクロロギ酸エチルなどのクロロホルメートとを、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることによって行われる。化合物（３−４）に対して１当量から２当量のクロロホルメート及び塩基が使用される。反応温度は−３０℃から室温、及び好ましくは−２０℃から室温である。
混合酸無水物と化合物（３−３）とを縮合するステップは、例えば、混合酸無水物と化合物（３−３）とを、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させることによって行われる。混合酸無水物に対して１当量から大過剰の化合物（３−３）が使用される。
反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から１２時間である。反応温度は−２０℃から５０℃、及び好ましくは−２０℃から室温である。
代替方法（２）
化合物（３−６）は、化合物（３−４）を活性エステルに変換し、次いで、活性エステルと化合物（３−３）とを反応させることによって得ることができる。活性エステルを得るステップは、例えば、化合物（３−４）と活性エステル合成試薬とを、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にてＤＣＣなどの縮合剤の存在下で反応させることによって行われる。活性エステル合成試薬の例として、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドが挙げられる。化合物（３−４）に対して１当量から１．５当量の活性エステル合成試薬及び縮合剤が使用される。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
反応温度は−２０℃から５０℃、及び好ましくは−２０℃から室温である。
活性エステルと化合物（３−３）とを縮合するステップは、例えば、活性エステルと化合物（３−３）とを、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で反応させることによって行われる。活性エステルに対して１当量から大過剰の化合物（３−３）が使用される。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。反応温度は−２０℃から５０℃、及び好ましくは−２０℃から室温である。
このアシル化反応において、化合物（３−６）は、当業者に知られている方法によって、化合物（３−３）及び（３−５）から得ることができる。
該反応で使用される塩基の例として、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常−７８℃から溶媒還流温度、及び好ましくは−２０℃から室温である。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の好ましい例として、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン及びジクロロメタンが挙げられる。
ステップ３−４
このステップは、化合物（３−６）のｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応によって化合物（Ｉ−ａ）を得るステップである。
該反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２版」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９９１）、３２７〜３３０頁などの文献に記載されている条件など、ｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護反応で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。化合物（Ｉ−ａ）は、例えば、トリフルオロ酢酸と化合物（３−６）とを、ジクロロメタンなどの溶媒中で反応させることによって得ることができる。
４．一般的調製方法４
Figure 0005651692
式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ及びＺは上記で定義されている通りである。
一般的調製方法４は、ステップ４−１を介して、原料として化合物（４−１）から、本発明による化合物の合成中間体であり、一般的調製方法３で使用される一般式（３−１）の化合物を調製するための方法である。
化合物（４−１）は、一般的調製方法１、一般的調製方法５、又は一般的調製方法１及び一般的調製方法２の組合せによって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。
ステップ４−１
このステップは、化合物（４−１）のニトロ化反応によって化合物（３−１）を得るステップである。このニトロ化反応において、化合物（３−１）は、当業者に知られている方法によって化合物（４−１）から得ることができる。該反応で使用されるニトロ化剤の例として、硝酸カリウム／濃硫酸、発煙硝酸／無水酢酸、濃硝酸／濃硫酸、濃硝酸、及びＴＦＡ中の濃硝酸／濃硫酸が挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常−２０℃から室温である。
５．一般的調製方法５
Figure 0005651692
式中、Ｐｒｔは、ベンゾイル基、アセチル基又は８−フルオレンメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）などの保護基を表し、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ及びＺは上記で定義されている通りである。
一般的調製方法５は、ステップ５−１からステップ５−７の複数のステップを介して、原料として化合物（５−１）から、本発明による化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（１−７）を調製するための方法である。
化合物（５−１）は、後記の一般的調製方法６又は７によって市販生成物から調製することができ、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することも可能であり、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することもさらに可能である。
ステップ５−１
このステップは、化合物（５−１）のオキシム化によって化合物（５−２）を得るステップである。
このステップにおける反応は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．９（２００７）５、７５３〜７５６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ５（１９９４）６、１０１８〜１０２８及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４（１９９８）２２、５８６８〜５８８２に記載されている条件など、カルボニル化合物のオキシム化反応に通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる。
具体的には、化合物（５−２）は、例えば、化合物（５−１）とヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩（ヒドロキシルアミン塩酸塩又は硫酸ヒドロキシルアミンなど）とを、塩基存在下又は塩基の非存在下で反応させることによって得ることができる。
この反応に使用される溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の好ましい例として、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン及びジクロロメタン、並びにこれらの溶媒及び水の混合物などの有機溶媒が挙げられる。使用される塩基の例として、酢酸ナトリウム、ピリジン、水酸化ナトリウム、セシウム水酸化物、水酸化バリウム及び２，６−ルチジンが挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常５分から２４時間、及び好ましくは５分から１２時間である。反応温度は通常−２０℃から溶媒還流温度、及びより好ましくは０℃から溶媒還流温度である。
ステップ５−２
このステップは、化合物（５−２）をニトリルオキシド誘導体に変換し、同じ分子中のオレフィン部分で１，３−双極性付加環化反応を行うことによって化合物（５−３）を得るステップである。
このステップにおける反応は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．９（２００７）５、７５３〜７５６、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ５（１９９４）６、１０１８〜１０２８及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４（１９９８）２２、５８６８〜５８８２などの文献に記載されている条件など、１，３−双極性付加環化反応に通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる。オキシム化合物をニトリルオキシドに変換するための試薬の例として、Ｎ−クロロコハク酸イミド及び次亜塩素酸ナトリウムが挙げられる。この反応に使用される溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の好ましい例として、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン及び１，４−ジオキサンが挙げられる。反応温度は特に限定されず、通常氷冷温度から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
収率の改善などのより好ましい結果が、塩基の存在下でこの反応を実施することによって達成され得る。こうした塩基は特に限定されない。塩基の例として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム及びそれらの溶液、並びにトリエチルアミン及びピリジンなどの塩基が挙げられる。
ステップ５−３
このステップは、アリールリチウム試薬（ヘテロ環式を含める）又はグリニャール試薬（ヘテロ環式を含める）と化合物（５−３）との付加反応によって化合物（５−４）を得るステップである。
このステップにおける反応は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５、１２７、５３７６〜５３８３、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、６６、２７３０〜２７３７（１９９３）及びＳＹＮＬＥＴＴ．２００４、Ｎｏ．８、１４０８〜１４１３頁に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。
アリールリチウム試薬（ヘテロ環式を含める）又はグリニャール試薬（ヘテロ環式を含める）は、当業者に知られている方法によって調製することができる。具体的には、対応するアリール（ヘテロ環式を含める）リチウム試薬又はアリール（ヘテロ環式を含める）マグネシウム試薬は、例えば、ハロゲン化アリール化合物と、ｎ−、ｓｅｃ−若しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム試薬、又はイソプロピルマグネシウムブロミド若しくは金属マグネシウムなどのグリニャール試薬など市販の有機金属試薬との間のハロゲン−金属交換によって調製することができる。
このステップに使用される溶媒は、出発原料及び使用される試薬に従って様々であり、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができ、反応中において常に不活性である限り、特に限定されない。溶媒の好ましい例として、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン及びトルエン、並びにそれらの混合溶媒などの有機溶媒が挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常０．１時間から４８時間、及び好ましくは０．１時間から１２時間である。反応温度は出発原料及び使用される試薬などに従って変動し、好ましくは低く、例えば−７８℃に保持することで副生成物の形成を最小限にする。
収率の改善及び反応時間の低減などの好ましい結果が、例えば、添加剤としてＴＭＥＤＡ（テトラメチルエチレンジアミン）、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルリン酸アミド）、又は三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３−ＯＥｔ２）などのルイス酸の添加によって達成され得る。
ステップ５−４
このステップは、化合物（５−４）をＮ−Ｏ結合の還元的開裂反応にかけることによって化合物（５−５）を得るステップである。
Ｎ−Ｏ結合の還元的開裂反応は、例えば、亜鉛−酢酸、水素−酸化白金などの金属触媒、又は水素化アルミニウムリチウムを使用する条件下で行うことができる。
亜鉛−酢酸などの亜鉛を使用する反応は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、１２０７〜１２１５及びＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．７（２００５）２５、５７４１〜５７４２に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。使用される酸の例として、酢酸、ギ酸及び塩酸が挙げられる。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ及び水が挙げられる。上記の酸は溶媒として使用することも可能である。反応温度は通常−２０℃から溶媒還流温度、及び好ましくは氷冷温度から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常５分から４８時間、及び好ましくは５分から２４時間である。
水素−酸化白金などの金属触媒を使用する反応は、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ５（１９９４）６、１０１８〜１０２８及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、５３巻、１６号、５７５２〜５７４６頁、１９９７に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。化合物（５−５）は、例えば、触媒として酸化白金を使用し、メタノールなどの溶媒中で化合物（５−４）を水素化することによって得ることができる。
水素化アルミニウムリチウムを使用する反応は、例えば、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、６６、２７３０〜２７３７（１９９３）に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。化合物（５−５）は、例えば、水素化アルミニウムリチウムを使用し、エーテルなどの溶媒中で化合物（５−４）を還元することによって得ることができる。
ステップ５−５
このステップは、化合物（５−５）から化合物（５−６）を得るステップである。尿素／チオ尿素誘導体（５−６）は、当業者に知られている方法によって化合物（５−５）から得ることができる。
保護基がベンゾイル基である場合、化合物（５−６）は、化合物（５−５）とベンゾイルイソシアネート／イソチオシアネートとをジクロロメタン又はトルエンなどの溶媒中で反応させることによって、このステップで得ることができる。この反応は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、２３９３〜２４０７に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン及びＴＨＦが挙げられる。反応温度は通常−２０℃から溶媒還流温度、及び好ましくは氷冷温度から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常５分から４８時間、及び好ましくは５分から２４時間である。
保護基が８−フルオレンメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）である場合、化合物（５−６）は、化合物（５−５）とフルオレンメチルオキシカルボニルイソシアネート／イソチオシアネート（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、１２２、５４０１〜５４０２に従って調製することができる）とをジクロロメタン又はトルエンなどの溶媒中で反応させることによって、このステップで得ることができる。この反応は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１２５、１５７９６〜１５８０６に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン及びＴＨＦが挙げられる。反応温度は通常−２０℃から溶媒還流温度、及び好ましくは氷冷温度から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常５分から４８時間、及び好ましくは５分から２４時間である。
ステップ５−６
このステップは、化合物（５−６）を環化することによって化合物（５−７）を得る方法である。
この反応において、化合物（５−６）は、化合物（５−６）の保護基を選択することによって、化合物（５−７）を得るための様々な条件下で環化することができる。
例えば、保護基がベンゾイルであり、Ｘ＝Ｓである場合、化合物（５−７）は、例えば、エタノールなどの溶媒中にてＮ，Ｎ’ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤の存在下で化合物（５−６）を加熱することによって、この反応で得ることができる。反応時間は特に限定されず、通常２時間から２４時間、好ましくは８時間から１２時間である。反応温度は通常８０℃から還流温度である。例えば、保護基がＦｍｏｃ基又はベンゾイル基であり、Ｘ＝Ｏである場合、化合物（５−７）は、例えば、メタノールなどの溶媒中にて濃塩酸などの酸の存在下で化合物（５−６）を加熱することによって、この反応で得ることができる。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、メタノール、エタノール、１−プロパノール及び水などの溶媒、それらの混合溶媒、並びに溶媒として使用される酸が挙げられる。該反応は、こうした溶媒の存在下又は非存在下で、１当量から大過剰の適切な酸を作用させることによって行うことができる。使用される酸の例として、濃塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、及びそれらの混合物が挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から７２時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度である。
保護基がＦｍｏｃ基又はベンゾイル基である場合、化合物（５−７）は、化合物（５−６）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物とを、ジクロロメタンなどの溶媒中にてピリジンなどの塩基の存在下で反応させる代替方法によって得ることができる。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン及びトルエンなどの溶媒、並びにそれらの混合溶媒が挙げられる。該反応は、１当量から２０当量の適切な塩基を使用し、こうした溶媒中で行うことができる。使用される塩基の例として、ピリジン、２，６−ルチジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びそれらの混合物が挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から２４時間、及び好ましくは０．５時間から１２時間である。反応温度は通常−７８℃から室温である。別法として、Ｘ＝Ｏである場合、該環化は、塩化チオニルを使用し、クロロホルムなどの溶媒中で実施することができる。Ｘ＝Ｓである場合、（５−６）から（５−７）の転換は、ある範囲の条件下で、例えば、エタノールなどの溶媒中にて（Ｘ＝Ｓである５−６を）Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理することによって達成することができることは、当業者に理解されるであろう。これらの反応は、例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９８８、２０、７３〜８２に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。
保護基がベンゾイル基であり、Ｘ＝Ｏである場合、化合物（５−７）は、化合物（５−６）とトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素（又は臭素）とをジクロロメタンなどの溶媒中で反応させる代替方法２によって得ることができる。反応条件は、当業者に知られている第一級アルコールの臭素化の反応条件と同じである。
ステップ５−７
このステップは、化合物（５−７）の保護基を脱保護することによって化合物（１−７）を得る方法である。化合物（１−７）は、当業者に知られている脱保護条件下で得ることができる。
保護基がＦｍｏｃ基である場合、例えば、化合物（１−７）は、アミン化合物の保護基の脱保護で一般に使用されるのと同じ条件下で得ることができる（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、５０６〜５０７頁、及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８、６３、１９６〜２００などの文献に記載されている条件など）。この反応において、化合物（１−７）は、例えば、化合物（５−７）とピロリジンなどの過剰なアミンとをアセトニトリルなどの溶媒中で反応させることによって得ることができる。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、ジクロロメタン、ＴＨＦ及びアセトニトリルが挙げられる。該反応は、１当量から大過剰の適切な塩基をこうした溶媒の存在下で作用させることによって行うことができる。使用される塩基の例として、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、ＴＢＡＦ及びＤＢＵが挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から７２時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。反応温度は通常氷冷温度から溶媒還流温度である。
収率の改善及び反応時間の低減などの好ましい結果が、例えば、添加剤として１−オクタンチオールなどのチオール化合物を添加することによって達成され得る。
保護基がベンゾイル基である場合、化合物（１−７）は、例えば、メタノールなどの溶媒中にてＤＢＵなどの塩基の存在下で化合物（５−７）を加熱することによって、この反応で得ることができる。この反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．３２（２）、２６５〜２７２（２００２）に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、メタノール、エタノール及び１−プロパノールなどの溶媒が挙げられる。該反応は、１当量から２０当量の適切な塩基を使用し、こうした溶媒中で行うことができる。使用される塩基の例として、ＤＢＵが挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から２４時間、及び好ましくは０．５時間から１２時間である。反応温度は通常室温から溶媒還流温度である。
６．一般的調製方法６
Figure 0005651692
式中、Ｐｒｔ２は第一級ヒドロキシル保護基を表し、Ｒ８はＣ１〜６アルキル基を表し、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＬＶは上記で定義されている通りである。
一般的調製方法６は、一般的調製方法５のための出発原料としての化合物（５−１）である化合物（６−４）を調製するための方法であり、ここで、Ｙは酸素原子である。
化合物（６−１）、（６−２）、（６−５）、（６−７）及び（６−９）はそれぞれ、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもでき、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することもさらに可能である。
ステップ６−１
このステップは、化合物（６−１）と化合物（６−２）との反応によって、化合物（６−３）を得るステップである。
この反応は、アルコール化合物のＯ−アルキル化反応で通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４６（２００５）４５、７７５１〜７７５５に記載されている条件など）。この反応において、化合物（６−３）は、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基を化合物（６−１）のＴＨＦ溶液に添加することでアルコキシドを調製し、次いで、アルコキシドと化合物（６−２）とを反応させることによって得ることができる。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びジメチルスルホキシドなどの溶媒が挙げられる。該反応は、１当量から３当量の適切な塩基をこうした溶媒の存在下で作用させることによって行うことができる。使用される塩基の例として、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びｔ−ブトキシカリウムが挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から７２時間、及び好ましくは０．５時間から１２時間である。反応温度は通常−２０℃から５０℃である。
収率の改善などのより好ましい結果が、この反応においてヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの塩を添加することによって達成され得る。
ステップ６−２
このステップは、アルコール化合物（６−３）を酸化反応にかけることによって、アルデヒド化合物（６−４）を得るステップである。アルデヒド化合物は、当業者に知られている方法によってアルコール化合物から得ることができる。
該反応で使用される既知の酸化方法の例として、Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｃｏｒｅｙ−Ｋｉｍ酸化、Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、ＳＯ３−ピリジン酸化及びＴＥＭＰＯ酸化が挙げられる。
該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン及びクロロホルムが挙げられる。
反応温度は特に限定されず、通常−７８℃から溶媒還流温度、及び好ましくは−７８℃から室温である。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
ステップ６−３
このステップは、上記の調製方法（ステップ６−１）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（６−５）から化合物（６−６）を合成するステップである。
ステップ６−４
このステップは、化合物（６−６）のアセタール基を脱保護することによって化合物（６−４）を得るステップである。
この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２９３〜３２９頁などの文献に記載されている条件など、アルデヒド基の脱保護で一般に使用されているのと同じ条件下で行うことができる。
ステップ６−５
このステップは、上記の調製方法（ステップ６−１）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（６−７）から化合物（６−８）を合成するステップである。
ステップ６−６
このステップは、化合物（６−８）のヒドロキシル保護基を脱保護することによって、化合物（６−３）を得るステップである。このステップで使用されるヒドロキシル保護基は特に限定されない。
この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１７〜２４５頁などの文献に記載されている条件など、アルコール保護基の脱保護で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。
ステップ６−７
このステップは、上記の調製方法（（ステップ１−３）又は（ステップ２Ｂ−１及び２））に記載されている方法を使用し、原料として化合物（６−９）から化合物（６−３）を合成するステップである。
７．一般的調製方法７
Figure 0005651692
式中、Ｒ９はＣ１〜６アルキル基を表し、又は２つのＲ９は一緒に環を形成することができ、Ｐｒｔ３は２，４−ジメトキシベンジル基などの保護基を表し、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ及びＬＶは上記で定義されている通りである。
一般的調製方法７は、一般的調製方法５のための出発原料としての化合物（５−１）である化合物（７−５）を調製するための方法であり、ここで、Ｙは窒素原子である。
化合物（７−１）及び（７−３）はそれぞれ、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもでき、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することもさらに可能である。
ステップ７−１
このステップは、化合物（７−１）のアミノ基を保護することによって化合物（７−２）を得るステップである。
この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、４９４〜５７２頁、及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、５０、５４９３〜５５０８などの文献に記載されている条件など、アミノ基の保護で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。
ステップ７−２
このステップは、化合物（７−２）と化合物（７−３）とのＮ−アルキル化反応によって化合物（７−４）を得るステップである。
この反応は、化合物（７−２）のＮ−アルキル化反応で通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７、５０、５４９３〜５５０８に記載されている条件など）。この反応において、化合物（７−４）は、例えば、粉末状水酸化ナトリウムなどの塩基を化合物（７−２）のトルエン溶液に添加し、次いで、該混合物と化合物（７−３）とを反応させることによって得ることができる。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ及びジメチルスルホキシドなどの溶媒が挙げられる。該反応は、１当量から５当量の適切な塩基をこうした溶媒の存在下で作用させることによって行うことができる。使用される塩基の例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及びｔ−ブトキシカリウムが挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から７２時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。反応温度は通常−２０℃から１００℃である。
収率の改善などのより好ましい結果が、この反応においてヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの塩を添加することによって達成され得る。
ステップ７−３
このステップは、化合物（７−４）のアセタール基を脱保護することによって化合物（７−５）を得るステップである。
この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２９３〜３２９頁などの文献に記載されている条件など、アルデヒド基の脱保護で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。
８．一般的調製方法８
Figure 0005651692
式中、Ｐｒｔはベンゾイル基、アセチル基又は８−フルオレンメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）などの保護基を表し、Ｐｒｔ３は２，４−ジメトキシベンジル基などの保護基を表し、環Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義されている通りである。
一般的調製方法８は、一般的調製方法５における本発明による化合物（Ｉ）の合成中間体である一般式（８−７）及び（８−８）の化合物を調製するための方法のステップであり、ここで、Ｙは窒素原子であり、Ｚは単結合である。これらの化合物は、上記に示されているステップによって、原料として化合物（８−１）から調製することができる。
化合物（８−１）は、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもでき、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することもさらに可能である。化合物（８−２）は、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することもさらに可能である。
ステップ８−１
このステップは、化合物（８−１）と化合物（８−２）との反応によって化合物（８−３）を得るステップである。この反応は、アミノ化合物のＮ−アルキル化反応で通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、３７９４〜３８０４及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、３８０８〜３８１２に記載されている条件など）。この反応において、化合物（８−３）は、例えば、化合物（８−１）と化合物（８−２）とをジクロロメタンなどの溶媒中にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることによって得ることができる。該反応で使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の例として、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル及びＤＭＦが挙げられる。該反応は、１当量から１０当量の適切な塩基をこうした溶媒中で作用させることによって行うことができる。使用される塩基の例として、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムが挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から７２時間、及び好ましくは０．５時間から１２時間である。反応温度は通常氷冷温度から５０℃である。
ステップ８−２
このステップは、化合物（８−３）のオキシム化によって化合物（８−４）を得るステップである。
このステップにおける反応は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、３７９４〜３８０４及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、３８０８〜３８１２に記載されている条件など、カルボニル化合物のオキシム化反応で通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる。
具体的には、化合物（８−４）は、例えば、化合物（８−３）とヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン塩（ヒドロキシルアミン塩酸塩又は硫酸ヒドロキシルアミンなど）とを、塩基の存在下又は塩基の非存在下で反応させることによって得ることができる。この反応において使用される溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の好ましい例として、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン及びジクロロメタンなどの有機溶媒、並びにこれらの溶媒及び水の混合物が挙げられる。使用される塩基の例として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、ピリジン、水酸化ナトリウム、セシウム水酸化物、水酸化バリウム及び２，６−ルチジンが挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常５分から２４時間、及び好ましくは５分から１２時間である。反応温度は通常０℃から溶媒還流温度、及びより好ましくは室温から溶媒還流温度である。
ステップ８−３
このステップは、オキシム化合物（８−４）を１，３−双極性付加環化反応にかけることによって化合物（８−５）を得るステップである。
このステップにおける反応は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、４５３８〜４５４６及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２９巻、４１号、５３１２〜５３１６頁に記載されている条件など、１，３−双極性付加環化反応に通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる。
具体的には、化合物（８−５）は、例えば、化合物（８−４）を還流下にてトルエン溶媒中で加熱することによって得ることができる。この反応において使用される溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の好ましい例として、トルエン、キシレン及びクロロベンゼンなどの有機溶媒が挙げられる。反応時間は特に限定されず、通常５分から２４時間、及び好ましくは５分から１２時間である。反応温度は通常０℃から溶媒還流温度、及びより好ましくは室温から溶媒還流温度である。
収率の改善及び反応時間の低減などの好ましい結果が、例えば、添加剤として塩化亜鉛などのルイス酸の添加によって達成され得る。
反応時間の低減及び収率の改善などの好ましい結果が、マイクロ波反応器を使用してこの反応を行うことによって得られることがある。
ステップ８−４
化合物（８−６）は、上記の調製方法（（ステップ５−４）から（ステップ５−６））に記載されている一連の方法を使用し、化合物（８−５）から合成することができる。
ステップ８−５
このステップは、上記の調製方法（ステップ５−７）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（８−６）から化合物（８−７）を合成するステップである。
ステップ８−６
このステップは、化合物（８−６）のアミノ基を脱保護することによって化合物（８−８）を得るステップである。このステップで使用されるアミノ保護基は特に限定されない。Ｐｒｔ３が２，４−ジメトキシベンジル基である場合、例えば、このステップは、一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４７巻、２６号、４５９１〜４６０２頁、１９９１などの文献に記載されている条件など）。このステップにおいてＰｒｔ３が２，４−ジメトキシベンジル基である場合、このステップで使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。例えば、第一段階反応溶媒は塩化メチレン又はクロロホルムであってよく、第二段階反応溶媒はメタノールでよい。このステップにおける反応温度は通常０℃から室温である。このステップにおける反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から２４時間、及び好ましくは０．５時間から１２時間である。
９．一般的調製方法９
Figure 0005651692
式中、Ｌ１は、化合物（９−３）及び（９−４）において単結合又はＣ１〜６アルキレン基を表し、化合物（９−５）及び（９−６）において単結合又はＣ１〜４アルキレン基を表し、Ｌは単結合、酸素原子、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基又はＣ２〜６アルキニレン基を表し、ＡｌｋはＣ１〜６アルキル基を表し、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｚ及びＬＶは上記で定義されている通りである。
一般的調製方法９は、上記のステップによって原料として化合物（９−１）から本発明による一般式（Ｉ）の化合物（Ｉ−ｂ）を調製するための方法であり、ここで、Ｌは単結合、酸素原子、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基又はＣ２〜６アルキニレン基であり、Ｒ１及びＲ２は水素原子である。
化合物（９−１）は、一般的調製方法１、一般的調製方法５、又は一般的調製方法１及び一般的調製方法２の方法２Ｂの組合せによって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。化合物（９−３）、（９−４）、（９−５）、（９−６）及び（９−７）はそれぞれ、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもでき、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することもさらに可能である。
ステップ９−１
このステップは、化合物（９−１）をジ−ｔ−ブトキシカルボニル化することによって化合物（９−２）を得るステップである。この反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、６４２〜６４３頁、及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、２４４５〜２４５４に記載されている条件など、アミド化合物のｔ−ブトキシカルボニル化で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。化合物（９−２）は、例えば、塩基として４−ジメチルアミノピリジンを使用し、ＴＨＦなどの溶媒中で、化合物（９−１）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを反応させることによって得ることができる。
この反応において使用される溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の好ましい例として、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、ＤＭＦ及びアセトニトリルなどの有機溶媒、並びにそれらの混合溶媒が挙げられる。使用される塩基の例として、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ及びそれらの混合物が挙げられる。化合物（９−１）に対して触媒量から過剰な塩基、及びより好ましくは０．１当量から５当量の塩基が使用される。化合物（９−１）に対して２当量から過剰なジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、及びより好ましくは２当量から１０当量のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートが使用される。反応時間は特に限定されず、通常５分から２４時間、及び好ましくは５分から１２時間である。反応温度は通常−２０℃から溶媒還流温度、及びより好ましくは０℃から溶媒還流温度である。
ステップ９−２
このステップは、遷移金属を使用する化合物（９−２）と化合物（９−３）、（９−４）、（９−５）、（９−６）又は（９−７）とのカップリング反応によって、化合物（９−８）を得るステップである。この反応は、遷移金属を使用するカップリング反応で通常使用される条件下で行うことができる（鈴木−宮浦反応、Ｓｔｉｌｌｅ反応、薗頭反応、Ｈｅｃｋ反応、又はＢｕｃｋｗａｌｄらのアリールエーテル合成反応など）。
鈴木−宮浦反応の例として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、７２０７〜７２１３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、１２２、４０２０〜４０２８及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、５９６０〜５９６７などの文献における反応が挙げられる。Ｓｔｉｌｌｅカップリング反応の例として、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９０、１１２、３０９３〜３１００などの文献における反応が挙げられる。薗頭反応の例として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、８５４７〜８５５０及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８、７３、２３４〜２４０などの文献における反応が挙げられる。Ｈｅｃｋ反応の例として、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５、１２７、１６９００〜１６９１１などの文献における反応が挙げられる。Ｂｕｃｋｗａｌｄらのアリールエーテル合成反応の例として、Ｂｕｃｋｗａｌｄ、Ｓ．Ｌ．ら、Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ（１９９９）１２１（１８）、４３６９〜４３７８などの文献における反応が挙げられる。この反応において使用される有機金属触媒は特に限定されない。有機金属触媒の好ましい例として、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）などの金属触媒、並びにこれらの金属触媒の混合物が挙げられる。使用される有機金属触媒の量は、原料に対して約０．００１当量から０．５当量である。使用される化合物（９−３）、（９−４）、（９−５）、（９−６）又は（９−７）の量は特に限定されず、化合物（９−２）に対して通常１当量から５当量である。この反応において使用される溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の好ましい例として、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びプロピオニトリルが挙げられる。反応温度は特に限定されず、例えば、通常氷冷温度から溶媒還流温度、及び好ましくは室温から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から４８時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
収率の改善などのより好ましい結果が、塩基又は塩の存在下でこの反応を実施することによって達成され得る。こうした塩基又は塩は特に限定されない。塩基又は塩の好ましい例として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム及びそれらの溶液、並びにトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、塩化リチウム及びヨウ化銅（Ｉ）などの塩基又は塩が挙げられる。
ステップ９−３
このステップは、上記の調製方法（ステップ３−４）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（９−８）から化合物（Ｉ−ｂ）を合成するステップである。
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般的調製方法９で得られる化合物（Ｉ−ｂ）と、Ｃ１〜６ハロゲン化アルキルなどの対応するハロゲン化物化合物とをさらに反応させることによって得ることができる。
１０．一般的調製方法１０
Figure 0005651692
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ、Ｙ、Ｌ１、Ｌ及びＬＶは上記で定義されている通りである。
一般的調製方法１０は、化合物（１０−１）から本発明による一般式（Ｉ）の化合物（Ｉ−ｂ）を調製するための方法であり、ここで、Ｌは単結合であり、Ｒ１及びＲ２は水素原子である。
化合物（１０−１）は、一般的調製方法１、一般的調製方法５、又は一般的調製方法１及び一般的調製方法２の方法２Ｂの組合せによって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。
ステップ１０−１
このステップは、化合物（１０−１）のベンジルオキシカルボニル化によって化合物（１０−２）を得るステップである。
該反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、５３１〜５３７頁などの文献に記載されている条件など、アミノ化合物のベンジルオキシカルボニル化で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。化合物（１０−２）は、例えば、化合物（１０−１）とクロロギ酸ベンジルとを、１，４−ジオキサン及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合溶媒中で反応させることによって得ることができる。
ステップ１０−２
このステップは、上記の調製方法（ステップ９−２）に記載されている鈴木−宮浦反応と同じ方法を使用し、原料として化合物（１０−２）から化合物（Ｉ−ｂ）を合成するステップである。
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を有してよいＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般的調製方法１０で得られる化合物（Ｉ−ｂ）と、Ｃ１〜６ハロゲン化アルキルなどの対応するハロゲン化物化合物とをさらに反応させることによって得ることができる。
１１．一般的調製方法１１
Figure 0005651692
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ、ＬＶ、Ａｌｋ及びＰｒｔ３は上記で定義されている通りである。
一般的調製方法１１は、該一般式においてＹが窒素原子であり、Ｚが単結合である場合の一般的調製方法９を示す。該方法は、本発明による化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（１１−４）を化合物（１１−１）から調製するための方法である。
化合物（１１−１）は、一般的調製方法５又は一般的調製方法８によって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。
ステップ１１−１
このステップは、上記の調製方法（ステップ９−１）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（１１−１）から化合物（１１−２）を合成するステップである。
ステップ１１−２
このステップは、上記の調製方法（ステップ９−２）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（１１−２）から化合物（１１−３）を合成するステップである。
ステップ１１−３
このステップは、化合物（１１−３）のアミノ基を脱保護することによって化合物（１１−４）を得るステップである。このステップにおいて使用されるアミノ保護基は特に限定されない。Ｐｒｔ３が２，４−ジメトキシベンジル基である場合、例えば、このステップは、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４７巻、２６号、４５９１〜４６０２頁、１９９１などの文献に記載されている条件など）、一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。このステップにおいて、Ｐｒｔ３が２，４−ジメトキシベンジル基である場合、１個のＢｏｃ基は、２，４−ジメトキシベンジル基の脱保護と同時に脱保護することができる。このステップにおいてＰｒｔ３が２，４−ジメトキシベンジル基である場合、このステップで使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。例えば、第一ステップ反応溶媒は塩化メチレン又はクロロホルムであってよく、第二ステップ反応溶媒はメタノールであってよい。このステップにおける反応温度は、通常０℃から室温である。このステップにおける反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から２４時間、及び好ましくは０．５時間から１２時間である。
１２．一般的調製方法１２
Figure 0005651692
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｚ、Ｌ及びＬＶは上記で定義されている通りである。
一般的調製方法１２は、化合物（９−２）から本発明による一般式（Ｉ）の化合物（Ｉ−ｂ）を調製するための方法であり、ここで、Ｌは単結合であり、Ｒ１及びＲ２は水素原子である。
化合物（９−２）は、一般的調製方法９によって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。化合物（１２−２）は、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもでき、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することもさらに可能である。
ステップ１２−１
このステップは、遷移金属を使用する化合物（９−２）のカップリング反応によって化合物（１２−１）を得るステップである。
このステップにおける反応は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７、９巻、４号、５５８〜５６２及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、１４（２００６）４９４４〜４９５７に記載されている条件など、遷移金属を使用するカップリング反応で通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる。具体的には、化合物（１２−１）は、例えば、化合物（９−２）とビス（ピナコレート）ジボランとを、加熱条件下においてＤＭＦなどの溶媒中にて酢酸カリウム又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒の存在下で反応させることによって得ることができる。
この反応において使用される有機金属触媒は特に限定されない。有機金属触媒の好ましい例として、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）及び［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）などの金属触媒が挙げられる。使用される有機金属触媒の量は、原料に対して約０．００１当量から０．５当量である。この反応において使用される溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒の好ましい例として、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル及びプロピオニトリルが挙げられる。反応温度は特に限定されず、例えば、通常氷冷温度から溶媒還流温度、及び好ましくは室温から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から７２時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
収率の改善などのより好ましい結果が、塩基の存在下でこの反応を実施することによって達成され得る。こうした塩基は特に限定されない。塩基の好ましい例として、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、トリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基が挙げられる。
ステップ１２−２
このステップは、上記の調製方法（ステップ９−２）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（１２−１）から化合物（１２−３）を合成するステップである。
ステップ１２−３
このステップは、上記の調製方法（ステップ３−４）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（１２−３）から化合物（Ｉ−ｂ）を合成するステップである。
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を有してよいＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般的調製方法１２で得られる化合物（Ｉ−ｂ）と、Ｃ１〜６ハロゲン化アルキルなどの対応するハロゲン化物化合物とをさらに反応させることによって得ることができる。
１３．一般的調製方法１３
Figure 0005651692
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ及びＺは上記で定義されている通りである。
一般的調製方法１３は、化合物（１２−１）から本発明による一般式（Ｉ）の化合物（Ｉ−ａ）を調製するための方法であり、ここで、Ｌは−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ１及びＲ２は水素原子である。
化合物（１２−１）は、一般的調製方法１２によって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。
ステップ１３−１
このステップは、銅触媒の存在下における化合物（１２−１）とアジ化ナトリウムとの反応によって化合物（１３−１）を得るステップである。
このステップにおける反応は、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７、９巻、５号、７６１〜７６４及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００７、４８、３５２５〜３５２９に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。具体的には、化合物（１３−１）は、例えば、化合物（１２−１）とアジ化ナトリウムとを室温で、メタノールなどの溶媒を使用し、酢酸銅（ＩＩ）などの触媒の存在下で反応させることによって得ることができる。
この反応において使用される触媒は特に限定されない。触媒の好ましい例として、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）及び塩化銅（Ｉ）などの金属触媒が挙げられる。使用される触媒の量は特に限定されず、原料に対して通常約０．１当量から０．５当量である。この反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の好ましい例として、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル及びジクロロメタンが挙げられる。反応温度は特に限定されず、例えば、通常氷冷温度から溶媒還流温度、及び好ましくは室温から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から１００時間、及び好ましくは１時間から７２時間である。
収率の改善などのより好ましい結果が、酸素雰囲気中でこの反応を実践することによって達成され得る。
ステップ１３−２
このステップは、化合物（１３−１）のアジ化物の還元反応によって化合物（１３−２）を得るステップである。このステップにおける反応は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、４６９３〜４６９９に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。具体的には、化合物（１３−２）は、例えば、メタノールなどの溶媒中に化合物（１３−１）を溶解し、該溶液と水素化ホウ素ナトリウムとを反応させることによって得ることができる。
ステップ１３−３
このステップは、上記の調製方法（ステップ３−３）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（１３−２）から化合物（１３−３）を合成するステップである。
ステップ１３−４
このステップは、上記の調製方法（ステップ３−４）に記載されている方法を使用し、原料として化合物（１３−３）から化合物（Ｉ−ａ）を合成するステップである。
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般的調製方法１３で得られる化合物（Ｉ−ａ）と、Ｃ１〜６ハロゲン化アルキルなどの対応するハロゲン化物化合物とをさらに反応させることによって得ることができる。
別法として、本発明の化合物（Ｉ−ａ）におけるＬの−ＮＨＣＯ−は、一般的調製方法１３で得られる化合物（Ｉ−ａ）と、Ｃ１〜６ハロゲン化アルキルなどの対応するハロゲン化物化合物とをさらに反応させることによって、−ＮＲｅＣＯ−（式中、Ｒｅは、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基である）に変換することができる。
Ｌが−ＮＲｅＳＯ２−である本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般的調製方法１３で使用される化合物（３−４）又は（３−５）の代わりに、対応するスルホニルハロゲン化物化合物を使用して得ることができる。
１４．一般的調製方法１４
Figure 0005651692
Figure 0005651692
式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｚ、Ｐｒｔ３及びＬＶは上記で定義されている通りであり、環Ｄは、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から６員のヘテロアリール基を表し、Ｒ１０は、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ３〜８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基を表し、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ３〜８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、若しくは置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基であるか、又はＲ１１及びＲ１２は一緒に環を形成することができ、Ｒ１３は、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ３〜８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基を表し、Ｒ１４は、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ７〜１２アラルキル基を表す。
一般的調製方法１４は、化合物（１４−１）から、本発明による一般式（Ｉ）の化合物（Ｉ−ｃ）から（Ｉ−ｇ）を調製するための方法であり、ここで、Ｙは窒素原子であり、Ｒ１及びＲ２は水素原子である。
化合物（１４−１）は、一般的調製方法５、一般的調製方法８、一般的調製方法９、一般的調製方法１０、一般的調製方法１１、一般的調製方法１２、又はそれらの組合せによって市販生成物から調製することができ、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することも可能である。
化合物（１４−３）、（１４−４）、（１４−５）、（１４−６）、（１４−７）、（１４−８）及び（１４−９）はそれぞれ、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもでき、実施例の中の調製実施例に記載されている方法によって調製することもさらに可能である。
ステップ１４−１
このステップは、化合物（１４−１）のアミノ基を脱保護することによって化合物（１４−２）を得るステップである。
該反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第３版」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、４９４〜５７２頁などの文献に記載されている条件など、アミノ化合物の保護基の脱保護で一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる。
このステップにおいて使用されるアミノ保護基は特に限定されない。Ｐｒｔ３が２，４−ジメトキシベンジル基である場合、例えば、このステップは、一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４７巻、２６号、４５９１〜４６０２頁、１９９１などの文献に記載されている条件など）。１個のＢｏｃ基は、２，４−ジメトキシベンジル基の脱保護と同時に脱保護することができる。このステップで使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。例えば、第一ステップ反応溶媒は塩化メチレン又はクロロホルムであってよく、第二ステップ反応溶媒はメタノールであってよい。このステップにおける反応温度は、通常０℃から室温である。このステップにおける反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から２４時間、及び好ましくは０．５時間から１２時間である。
Ｐｒｔ３がベンジルオキシカルボニル基である場合、化合物（１４−２）は、例えば、触媒としてパラジウム−炭素を使用し、アルコールなどの溶媒中で水素化することにより化合物（１４−１）を脱保護することによって得ることができる。
ステップ１４−２
このステップは、上記の調製方法（（ステップ３−３）及び（ステップ３−４））に記載されている方法を使用し、原料として化合物（１４−２）から化合物（Ｉ−ｃ）を合成するステップである。
ステップ１４−３
このステップは、化合物（１４−２）と化合物（１４−５）との還元的アミノ化反応後に上記の調製方法（ステップ３−４）に記載されている方法を使用し、化合物（Ｉ−ｄ）を合成するステップである。
還元的アミノ化反応は、カルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応で通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる。このステップにおける還元反応は特に限定されない。還元反応の例として、ボラン又は水素化ホウ素錯体化合物などの還元剤を使用する還元的アミノ化反応が挙げられる。水素化ホウ素錯体化合物を使用する還元的アミノ化反応の例として、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、３８４９などの文献に記載されている方法が挙げられる。使用することができる水素化ホウ素錯体化合物の例として、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられる。
水素化ホウ素錯体化合物が還元剤として使用される場合、溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。使用することができる溶媒の具体例として、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン及び１，２−ジクロロエタンが挙げられる。収率の改善などのより好ましい結果は、酸の存在下でこの反応を実施することによって達成され得る。こうした酸は特に限定されない。酸の好ましい例として、塩酸などの鉱酸、酢酸などの有機酸、並びに塩化亜鉛、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体及びチタン（ＩＶ）テトライソプロポキシドなどのルイス酸が挙げられる。
ステップ１４−４
このステップは、化合物（１４−２）のアミノ基のスルホニル化後に上記の調製方法（ステップ３−４）に記載されている方法を使用し、化合物（Ｉ−ｅ）を合成するステップである。スルホニル化に関し、スルホニルクロリド誘導体を使用する反応が当業者に知られている。
ステップ１４−５
このステップは、化合物（１４−２）と化合物（１４−７）又は（１４−８）とのカップリング反応後に上記の調製方法（ステップ３−４）に記載されている方法を使用し、化合物（Ｉ−ｆ）を合成するステップである。遷移金属錯体などを使用するカップリング又は求核芳香族置換（ＳＮＡｒ反応）などの反応が、このステップにおいて使用される。
このステップにおけるカップリング反応は、例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７、９巻、５号、７６１〜７６４及びＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３、５巻、２３号、４３９７〜４４００に記載されているのと同じ条件下で行うことができる。具体的には、カップリング反応は、例えば、化合物（１４−２）と化合物（１４−７）とを室温から５０℃で、ジクロロメタンなどの溶媒を使用し、モレキュラーシーブ４Ａ及び酢酸銅（ＩＩ）などの触媒の存在下で反応させることによって行うことができる。
この反応において使用される触媒は特に限定されない。触媒の好ましい例として、酢酸銅（ＩＩ）、硫酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）及び塩化銅（Ｉ）などの金属触媒が挙げられる。使用される触媒の量は特に限定されず、原料に対して通常約０．１当量から０．５当量である。この反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。溶媒の好ましい例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル及びジクロロメタンが挙げられる。反応温度は特に限定されず、例えば、通常氷冷温度から溶媒還流温度、及び好ましくは室温から溶媒還流温度である。反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から１００時間、及び好ましくは１時間から７２時間である。
収率の改善などのより好ましい結果が、酸素雰囲気中でこの反応を実施することによって達成され得る。
このステップが触媒として遷移金属錯体などを使用するカップリングである場合、該反応は、化合物（１４−２）、及びハロゲン化アリール誘導体、ヘテロハロゲン化アリール誘導体、アリールオキシトリフルオロメタンスルホネート誘導体又はヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホネート誘導体である化合物（１４−８）を使用し、通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４巻、４号、５８１などの文献に記載されている条件など）。このステップにおいて使用されるハロゲン化アリール誘導体、ヘテロハロゲン化アリール誘導体、アリールオキシトリフルオロメタンスルホネート誘導体又はヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホネート誘導体は、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもできる。このステップにおいて使用される遷移金属錯体の例として、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）及び銅−ジオールリガンド錯体が挙げられる。この反応において、リンリガンド（好ましくはトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなど）をさらに添加することで、好ましい結果（反応温度の低減、反応時間の低減及び収率の改善など）を得ることができる。使用される遷移金属錯体がパラジウム錯体である場合、このステップにおける反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で行われるのが好ましい。このステップで使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。例えば、使用される遷移金属錯体がパラジウム錯体である場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、１，４−ジオキサン、トルエン又はキシレンなどを使用することができる。使用される遷移金属錯体が銅−ジオール錯体である場合、２−プロパノールなどを使用することができる。このステップにおける反応温度は、通常室温から溶媒還流温度である。このステップにおける反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から７２時間、及び好ましくは０．５時間から２４時間である。
このステップが求核芳香族置換（ＳＮＡｒ反応）である場合、該反応は、化合物（１４−２）、及びハロゲン化アリール誘導体、ヘテロハロゲン化アリール誘導体、アリールオキシトリフルオロメタンスルホネート誘導体又はヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホネート誘導体である化合物（１４−８）を使用し、塩基の存在下、通常使用されるのと同じ条件下で行うことができる。このステップにおいて使用されるハロゲン化アリール誘導体、ヘテロハロゲン化アリール誘導体、アリールオキシトリフルオロメタンスルホネート誘導体又はヘテロアリールオキシトリフルオロメタンスルホネート誘導体は、そのまま使用される市販生成物であってよく、当業者に知られている方法によって市販生成物から調製することもできる。このステップにおいて使用される求核芳香族置換（ＳＮＡｒ反応）は、一般に使用されるのと同じ条件下で行うことができる（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．ｉｎｔ．３９（２００７）４、３９９〜４０２、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５）９、２４０９〜２４１３、及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５）３、７１９〜７２３などの文献に記載されている方法に従った条件など）。このステップで使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度までその中に溶解させることができる限り、特に限定されない。使用することができる溶媒の例として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド及びアセトニトリルが挙げられる。このステップにおいて使用される塩基は特に限定されない。塩基の例として、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム及びフッ化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及びフッ化テトラブチルアンモニウムが好ましく使用される。このステップにおける反応温度は、通常室温から溶媒還流温度である。このステップにおける反応時間は特に限定されず、通常０．５時間から２４時間、及び好ましくは０．５時間から１２時間である。
ステップ１４−６
このステップは、上記の調製方法（（ステップ８−１）及び（ステップ３−４））に記載されている方法を使用し、原料として化合物（１４−２）から化合物（Ｉ−ｇ）を合成するステップである。
Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である本発明による式（Ｉ）の化合物は、一般的調製方法１４で得られる化合物（Ｉ−ｃ）から（Ｉ−ｇ）のいずれかと、Ｃ１〜６ハロゲン化アルキルなどの対応するハロゲン化物化合物とをさらに反応させることによって得ることができる。
この方法で得られる本発明による式（Ｉ）の化合物は、必要であれば、従来の方法によって薬学的に許容される塩に変換することができる。該塩は、有機合成化学などの分野で通常使用される方法が適当に組み合わされている方法によって調製することができる。該方法の具体例は、酸溶液を用いる本発明の化合物の遊離溶液の中和滴定が挙げられる。本発明による式（Ｉ）の化合物は、必要であれば、それ自体知られている溶媒和物形成反応に該化合物をかけることによって、溶媒和物に変換することができる。
本発明による縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、極めて優れたＡβ生成阻害効果又はＢＡＣＥ１阻害効果を有し、Ａβに起因し、アルツハイマー型認知症に代表される神経変性疾患のための予防薬又は治療剤として極めて有用である。
本発明は、治療における使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をさらに提供する。
別の態様において、本発明は、神経変性疾患の治療又は予防用薬物の製造のための、上記で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。神経変性疾患の例として、アルツハイマー型認知症及びダウン症候群が挙げられる。
本発明による縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、従来の方法によって処方することができる。剤形の好ましい例として、錠剤、フィルム錠剤及び糖衣錠などのコーティング錠剤、細顆粒、顆粒、粉末、カプセル、シロップ、トローチ、吸入剤、坐剤、注入、軟膏剤、点眼薬、点鼻薬、点耳薬、パップ剤、並びにローションが挙げられる。
錠剤、カプセル、顆粒及び粉末などのこれらの固体製剤は、活性成分として、一般に０．０１ｗｔ％から１００ｗｔ％、及び好ましくは０．１ｗｔ％から１００ｗｔ％の本発明による縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含有することができる。
活性成分は、例えば従来の方法を使用して、医薬製剤用の材料として一般に使用される成分をブレンドし、賦形剤、崩壊剤、バインダー、潤滑剤、着色剤及び通常使用される矯正剤を添加し、必要であれば、安定剤、乳化剤、吸収剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、保存料及び抗酸化剤を添加することによって処方される。こうした成分の例として、大豆油、牛脂及び合成グリセリドなどの動物油及び植物油；流動パラフィン、スクアラン及び固体パラフィンなどの炭化水素；オクチルドデシルミリステート及びミリスチン酸イソプロピルなどのエステル油；セトステアリルアルコール及びベヘニルアルコールなどの高級アルコール；シリコーン樹脂；シリコーン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどの界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びメチルセルロースなどの水溶性ポリマー；エタノール及びイソプロパノールなどの低級アルコール；グリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びソルビトールなどの多価アルコール；グルコース及びスクロースなどの糖類；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム及びケイ酸アルミニウムなどの無機粉末；並びに精製水が挙げられる。使用される賦形剤の例として、ラクトース、コーンスターチ、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、結晶セルロース及び二酸化ケイ素が挙げられる。使用されるバインダーの例として、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール−ポリオキシエチレンブロックコポリマー及びメグルミンが挙げられる。使用される崩壊剤の例として、デンプン、寒天、ゼラチン粉末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン及びカルボキシメチルセルロースカルシウムが挙げられる。使用される潤滑剤の例として、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ及び硬化植物油が挙げられる。使用される着色剤の例として、医薬品に添加するのを許可されているものが挙げられる。使用される矯正剤の例として、ココア粉末、メンソール、化粧粉、ハッカ油、ボルネオール及びシナモン粉末が挙げられる。明らかに、該成分は上記の添加成分に限定されない。
例えば、経口製剤は、活性成分として本発明による縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、賦形剤、並びに必要であればバインダー、崩壊剤、潤滑剤、着色剤及び矯正剤などを添加し、次いで、従来の方法によって該混合物を粉末、細顆粒、顆粒、錠剤、コーティング錠剤又はカプセルなどに形成することによって調製される。明らかに、錠剤又は顆粒は、必要であれば、適当にコーティング、例えば糖でコーティングすることができる。
例えば、シロップ又は注入製剤は、従来の方法によって、ｐＨ調整剤、可溶化剤及び等張化剤など、並びに必要であれば可溶化剤及び安定剤などを添加することによって調製される。注入剤は事前に調製された溶液であってよいか、又はそれ自体粉末、若しくは適当な添加剤を含有する粉末であってよく、これは使用前に溶解させる。注入剤は、通常０．０１ｗｔ％から１００ｗｔ％、及び好ましくは０．１ｗｔ％から１００ｗｔ％の活性成分を含有することができる。さらに、懸濁液又はシロップなどの経口投与用液体製剤は、通常０．０１ｗｔ％から１００ｗｔ％、及び好ましくは０．１ｗｔ％から１００ｗｔ％の活性成分を含有することができる。
例えば、外用製剤は、特に制限されることなく従来の方法によって調製することができる。塩基材料として、医薬品、医薬部外品又は化粧品などのために通常使用される各種材料のいずれかを使用することができる。塩基材料の例として、動物及び植物油、鉱油、エステル油、ワックス、高級アルコール、脂肪酸、シリコーン油、界面活性剤、リン脂質、アルコール、多価アルコール、水溶性ポリマー、粘土鉱物及び精製水などの材料が挙げられる。必要であれば、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレーター、保存料及び殺真菌剤、着色剤、又は香料などを添加することができる。さらに、必要であれば、分化誘導効果を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎薬、細胞活性化剤、ビタミン、アミノ酸、湿潤剤及び角質溶解剤などの成分をブレンドすることができる。
本発明による縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の用量は、例えば、症状の程度、年齢、性別、体重、投与方法、塩の型、及び疾患の特異型に従って変動する。通常、活性成分は、成人に１日当たり約３０μｇから１０ｇ、好ましくは１００μｇから５ｇ、及びより好ましくは１００μｇから１ｇで経口投与されるか、又は成人に注入によって、１用量又は数用量でそれぞれ１日当たり約３０μｇから１ｇ、好ましくは１００μｇから５００ｍｇ、及びより好ましくは１００μｇから３００ｍｇで投与される。
式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤、例えばアルツハイマー病の疾患修飾又は対症療法のいずれかとして有用であると主張されている薬物と組み合わせて使用することができる。こうした他の治療剤の適当な例は、対症薬剤、例えばＭ１及びＭ３ムスカリン受容体アゴニスト若しくはアロステリック調節因子、Ｍ２ムスカリンアンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（テトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル塩酸塩及びリバスチグミンなど）、ニコチン受容体アゴニスト若しくはアロステリック調節因子（α７アゴニスト若しくはアロステリック調節因子、又はα４β２アゴニスト若しくはアロステリック調節因子など）、ＰＰＡＲアゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニストなど）、５−ＨＴ４受容体アゴニスト若しくは部分アゴニスト、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト若しくは５ＨＴ１Ａ受容体リガンド、並びにＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト若しくは調節因子などのコリン作動性伝達を修飾することで知られているもの、又はβ−セクレターゼ阻害剤などの疾患修飾剤であり得る。
したがって、さらなる態様において、本発明は、さらなる治療剤又は薬剤と一緒に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組合せを提供する。
上記で言及されている組合せは、好都合にも、医薬製剤の形態における使用のために存在することができ、したがって、薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に上記で定義されている通りの組合せを含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を含む。こうした組合せの個々の構成成分は、分離又は組み合わせた医薬製剤において逐次又は同時のいずれかで投与され得る。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、活性な第二治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合と異なることがある。適切な用量は、当業者によって容易に理解されよう。
したがって、本発明の追加の態様は、上記で定義されている通りの式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物又その薬学的に許容される塩と、１種若しくは複数の薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体、及び／又は１つ若しくは複数の他の治療的若しくは予防的活性薬剤とを添加混合することを伴う、医薬組成物の調製の方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、アミロイドβタンパク質の産生を阻害し、並びに／又はアルツハイマー型の認知症及びダウン症候群などの神経変性疾患を治療若しくは予防する方法を提供し、該方法は、該状態を患うヒト対象に、上に記載されている医薬組成物又は上記で定義されている通りの式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容される塩の治療若しくは予防有効量を投与することを伴う。「有効量」は、対象に利益を引き起こすか、又は少なくとも対象の状態に変化を引き起こすのに十分な量を意味する。
本発明を、実施例、調製実施例及び試験実施例を参照として、下記により詳細に記載する。しかし、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例において使用される略語は、当業者に知られている従来の略語である。一部の略語を下記に示す。
ＬＣＭＳ、ＬＣ／ＭＳ＆ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）；ＭＳ（質量分析）；ＭＤＡＰ（質量指示自動精製）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ｓ、ｄ、ｔ、ｄｄ、ｍ、ｂｒ（一重項、二重項、三重項、二重項の二重項、多重項、ブロード）；Ｐｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｂｕ、Ｂｎ（フェニル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ｈ、ｈｒ、ｈｒｓ（時間）；ＥＤＣ＆ＥＤＡＣ（Ｎ−３−（ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド塩酸塩）；ＤＭＡＰ（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＵＶ（紫外線）；ＲＴ＆ｒｔ（室温）；Ｒｔ（保持時間）；ｍｉｎ＆ｍｉｎｓ（分）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＰｈＣＨ３＆ＰｈＭｅ（トルエン）；ｔｌｃ（薄層クロマトグラフィー）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；ＨＣｌ（塩酸）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン又は１−メチル−２−ピロリジノン）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｐｄ２ＤＢＡ３：トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム；Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２：ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ｐＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚの（報告）周波数で作動するＢｒｕｋｅｒ ＡＭシリーズ分光計で記録された。プロトン核磁気共鳴スペクトルにおける化学シフトは、テトラメチルシランに対してδ単位（ｐｐｍ）で記録されており、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。パターンは、ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｔ；三重項、ｂｒ；ブロードと表す。
以下の実施例及び調製実施例における「室温」は、通常約１０℃から約３５℃を指す。「％」は、別段の指定がない限りｗｔ％を示す。
分析
Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ−ＭＳ分析用
Ｗａｔｅｒｓ方法Ａ：短＿５＿９５：
ＬＣＭＳ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ｕｍ、１分当たり０．６ｍＬ、４０℃、１．５０分かけて水（０．１％ギ酸）中勾配５〜９５％のＭｅＣＮ−０．５０分間保持）。
Ｗａｔｅｒｓ方法Ｂ：短＿２０＿９５：
ＬＣＭＳ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ｕｍ、１分当たり０．６ｍＬ、４０℃、１．５０分かけて水（０．１％ギ酸）中勾配２０〜９５％のＭｅＣＮ−０．５０分間保持）。
Ｗａｔｅｒｓ方法Ｃ：ＵＰＬＣ 長＿５＿９５：
ＬＣＭＳ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ｕｍ、１分当たり０．６ｍＬ、４０℃、３．００分かけて水（０．１％ギ酸）中勾配５〜９５％のＭｅＣＮ−１．００分間保持）。
Ｗａｔｅｒｓ方法Ｄ：ＵＰＬＣ 長＿２０＿９５：
ＬＣＭＳ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ｕｍ、１分当たり０．６ｍＬ、４０℃、３．００分かけて水（０．１％ギ酸）中勾配２０〜９５％のＭｅＣＮ−１．００分間保持）。
Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳ分析用
Ａｇｉｌｅｎｔ方法Ａ：ＦＡＳＴ ＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ：
ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５．０ｕｍ、１分当たり１．５ｍＬ、５．００分かけて水（０．１％ギ酸）中勾配５〜９５％のＭｅＣＮ−３．００分間保持）。
Ａｇｉｌｅｎｔ方法Ｂ：ＴＬＣ操作Ｎｏ．２：
ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５．０ｕｍ、１分当たり１．５ｍＬ、２．００分かけて水（０．１％ギ酸）中勾配０〜１００％のＭｅＣＮ−２．００分間保持）。
精製（予備ＨＰＬＣ）
Ｇｉｌｓｏｎ大規模逆相予備ＨＰＬＣ
ＭＡＮＵＡＬ２．ＧＣＴ方法：
逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ、１０ｕｍ、１分当たり８０ｍＬ、Ｈ２Ｏ［０．１％酢酸］中の勾配２０％から９５％（２５分かける）、次いで９５％（１０分）ＭｅＣＮ）。
Ａｇｉｌｅｎｔ大規模逆相予備ＨＰＬＣ
ＰＲＥＰ４．Ｍ方法：
逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、２５０×５０ｍｍ、１０ｕｍ、１分当たり８０ｍＬ、Ｈ２Ｏ［０．１％酢酸］中の勾配３５％から１００％（２０分かける）、次いで１００％（５分）ＭｅＣＮ）。
Ｗａｔｅｒｓ逆相予備ＨＰＬＣ
ｉ）緩衝：
逆相ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５ｕｍ、１分当たり２０ｍＬ、水［０．１％ギ酸］中の勾配ｘｘ％からｘｘ％（１２分かける）、次いで９５％（３分）ＭｅＣＮ）。
ｉｉ）非緩衝：
逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＥ ５ ＡＱ、２１．２×１５０ｍｍ、５ｕｍ、１分当たり２０ｍＬ、水中の勾配ｘｘ％からｘｘ％（１２分かける）、次いで９５％（３分）ＭｅＣＮ）。
［調製例１から１２は無し］
（調製例１３）
５−シアノピリジン−２−カルボン酸の合成
Figure 0005651692
メチル５−シアノピリジン−２−カルボキシレートの合成
ＮＭＰ（３０ｍＬ）中のメチル５−ブロモピリジン−２−カルボキシレート（２．８ｇ）及びシアン化銅（３．６ｇ）の混合物を、撹拌しながら１７０℃で１．５時間加熱した。水を反応溶液にＲＴで添加し、及び不溶物を濾過によって除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。生じた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン系）によって精製することで、標題化合物（９２０ｍｇ）を得た。
Figure 0005651692
５−シアノピリジン−２−カルボン酸の合成
エタノール（３０ｍＬ）中の調製例１３−（１）の化合物（９２０ｍｇ）及び５Ｎ ＮａＯＨ溶液（２．２６ｍＬ）の溶液を、ＲＴで１０分間撹拌した。５Ｎ塩酸（５．２ｍＬ）を反応溶液にＲＴで添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮することで、標題化合物（８００ｍｇ）を得た。
Figure 0005651692
（調製例１４）
５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸の合成
Figure 0005651692
（１）メチル５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボキシレートの合成
炭酸カリウム（８．８２ｇ）及びナトリウムクロロジフルオロアセテート（６．５３ｇ）を、ＤＭＦ（４２．８ｍＬ）中の化合物（ＣＡＳ １３９２４−９５−３）（３．３ｇ）の溶液に添加した。反応溶液を１００℃で３０分間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（９２８ｍｇ）を得た。
Figure 0005651692
（２）５−ジフルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸の合成
水（１．５４ｍＬ）及び５Ｎ ＮａＯＨ溶液（４９２ｍＬ）を、ＴＨＦ（４．６０ｍＬ）中の調製例１４−（１）で得られた化合物の溶液（２５０ｍｇ）に添加した。反応溶液をＲＴで５分間撹拌し、次いで、２Ｎ塩酸溶液を添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮することで、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。
Figure 0005651692
（調製例１５）
５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸の合成
Figure 0005651692
（１）メチル５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキシレートの合成
フルオロメチルトルエン−４−スルホネート（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ＆Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、４６（６）、５５５〜５６６；２００３）（３４４ｍｇ）及び炭酸セシウム（８２４ｍｇ）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のメチル５−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシレート（１３０ｍｇ）の溶液に添加した。反応溶液を７０℃で５時間３０分間撹拌し、次いで、ＲＴに冷却した。水を反応溶液に添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（１８．０ｍｇ）を得た。
Figure 0005651692
（２）５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボン酸の合成
カリウムトリメチルシラノレート（１８．６ｍｇ）を、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の調製例１５−（１）で得られたメチル５−フルオロメトキシピラジン−２−カルボキシレート（１８．０ｍｇ）の溶液に添加した。反応溶液をＲＴで１時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを反応溶液に添加し、水層を分離した。水層を１Ｍ塩酸で酸性にし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥剤を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮することで、標題化合物の粗生成物（１０．２ｍｇ）を得た。該化合物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
Figure 0005651692
（調製例１６）
５−フルオロメトキシピリジン−２−カルボン酸の合成
Figure 0005651692
（１）メチル５−フルオロメトキシピリジン−２−カルボキシレートの合成
ＤＭＦ中にフルオロメチルトルエン−４−スルホネート（２３３ｍｇ）を含有する溶液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中にメチル５−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ）及び炭酸セシウム（５３２ｍｇ）を含有する溶液に添加した。反応溶液を７０℃で３時間撹拌した。反応溶液をＲＴに冷却した。ＥｔＯＡｃ及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌを反応溶液に添加し、有機層を分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、不溶物を濾過によって分離した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（５１ｍｇ）を得た。
Figure 0005651692
（２）５−フルオロメトキシピリジン−２−カルボン酸の合成
５Ｎ ＮａＯＨ（８１μＬ）を、ＴＨＦ／水（２ｍＬ、３／１）中にメチル５−フルオロメトキシピリジン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ）を含有する溶液に添加し、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。水（１ｍＬ）を反応溶液に添加し、続いて２０分間さらに撹拌した。反応溶液を５Ｎ塩酸で酸性にした。ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＣｌ溶液を反応溶液に添加し、有機層を分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、不溶物を濾過によって分離した。濾液を濃縮することで、標題化合物（２２．６ｍｇ）を得た。
Figure 0005651692
（調製例１７）
５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸の合成
Figure 0005651692
（１）ｔ−ブチル５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（９１．７μＬ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−メチルピラジン−５−カルボン酸（１ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（４．７５ｇ）の懸濁液に、氷冷下で滴下により添加した。反応溶液をＲＴに温め、続いて２時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液及びＥｔＯＡｃを反応溶液に添加し、有機層を分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、不溶物を濾過によって分離した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（１．４ｇ）を得た。
Figure 0005651692
（２）ｔ−ブチル５−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−ピラジン−２−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１．３５ｇ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５ｍＬ）の混合物を、１３０℃で５時間撹拌した。反応溶液をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、不溶物を濾過によって分離した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（６４８ｍｇ）を得た。
Figure 0005651692
（３）ｔ−ブチル５−ホルミルピラジン−２−カルボキシレートの合成
過ヨウ素酸ナトリウム（１．６７ｇ）を、５０％ＴＨＦ−水（２６ｍＬ）中のｔ−ブチル５−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−ピラジン−２−カルボキシレート（６４５ｍｇ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＥｔＯＡｃを反応溶液に添加し、有機層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（２４９ｍｇ）を得た。
Figure 0005651692
（４）ｔ−ブチル５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（６６２μＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中のｔ−ブチル５−ホルミルピラジン−２−カルボキシレート（２４９ｍｇ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下にて氷冷下で滴下により添加した。反応溶液をＲＴに徐々に戻しながら２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びＥｔＯＡｃを反応溶液に添加し、有機層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（１７５ｍｇ）を得た。
Figure 0005651692
（５）５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボン酸の合成
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔ−ブチル５−ジフルオロメチルピラジン−２−カルボキシレート（１７５ｍｇ）の溶液に添加し、混合物をＲＴで５時間撹拌した。エーテル及び５Ｎ ＮａＯＨを反応溶液に添加した。水層を分離し、５Ｎ塩酸で酸性にした。ＥｔＯＡｃを水層に添加し、有機層を分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、不溶物を濾過によって分離した。濾液を濃縮することで、標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
Figure 0005651692
［調製例１８から２４は無し］
（調製例２５）
ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメート２５−（１４）の合成
Figure 0005651692
２５−（１）（Ｓ）−１−トリチルオキシブタ−３−エン−２−オールの合成
ヘキサン（２．６Ｍ；１８２ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉの溶液を、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のトリメチルスルホニウムヨージド（９６．８ｇ）の溶液に、−３０℃で滴下により添加した。−２０℃で２０分間撹拌した後、（Ｓ）−トリチルグリシジルエーテル（５０．０ｇ）を同温度で添加し、混合物をＲＴで３０分間撹拌した。水を反応溶液に添加し、続いてジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（５２．０ｇ）を得た。
Figure 0005651692
２５−（２）エチル（（Ｓ）−１−トリチルオキシメチルアリルオキシ）アセテートの合成
水素化ナトリウム（６０％、６．１８ｇ）及びブロモ酢酸エチル（１７．１ｍＬ）を、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（２１０ｍＬ）中に調製例２５−（１）で得られた化合物（２５．５ｇ）を含有する溶液に、０℃で添加した。混合物を５０℃で１８時間撹拌し、１００℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を反応溶液に０℃で添加し、続いてジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（１５．５ｇ）を得た。
Figure 0005651692
２５−（３）（（Ｓ）−１−トリチルオキシメチルアリルオキシ）アセトアルデヒドオキシムの合成
トルエン（１．０Ｍ；５５．２ｍＬ）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（７４．０ｍＬ）中に調製例２５−（２）で得られた化合物（１５．５ｇ）を含有する溶液に、−７８℃で滴下により添加した。混合物を同温度で３０分間撹拌した。２Ｎ塩酸溶液を反応溶液に添加し、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を濃縮した。メタノール（７０．０ｍＬ）、酢酸ナトリウム（６．０４ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３．８４ｇ）を、残渣にＲＴで添加し、混合物を同温度で１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を反応溶液に添加し、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（１１．３ｇ）を得た。
Figure 0005651692
２５−（４）（３ａＲ，４Ｓ）−４−トリチルオキシメチル−３ａ，４−ジヒドロ−３Ｈ，６Ｈ−フロ［３，４−ｃ］イソキサゾールの合成
５％次亜塩素酸ナトリウム溶液（５２．２ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に調製例２５−（３）で得られた化合物（１１．３ｇ）を含有する溶液に、０℃で滴下により添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム溶液を、反応溶液に同温度で添加した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（５．２０ｇ）を得た。
Figure 0005651692
２５−（５）（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−６ａ−（２−フルオロフェニル）−４−トリチルオキシメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソキサゾールの合成
ヘキサン（２．６０Ｍ；１０．４ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、ＴＨＦ／トルエン（１０．８ｍＬ／１０８ｍＬ）中に２−ブロモフルオロベンゼン（２．９３ｍＬ）を含有する溶液に、Ｎ２雰囲気下にて−７８℃で滴下により添加した。反応溶液を同温度で１０分間撹拌した。三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（３．３３ｍＬ）、及びトルエン（５０ｍＬ）中に調製例２５−（４）で得られた化合物（５．２０ｇ）を含有する溶液を、反応溶液に逐次同温度で滴下により添加した。同温度で４０分間撹拌した後、水性ＮＨ４Ｃｌを反応溶液に添加し、続いてＲＴに温めた。水及びＥｔＯＡｃを反応溶液に添加し、有機層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、不溶物を濾過によって分離した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（６．２３ｇ）を得た。
Figure 0005651692
２５−（６）［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−トリチルオキシメチル−テトラヒドロフラン−３−イル］メタノールの合成
亜鉛粉末（８．４４ｇ）を、酢酸（５０．０ｍＬ）中に調製例２５−（５）で得られた化合物（６．２２ｇ）を含有する溶液に、ＲＴで添加した。反応溶液をＲＴで１８時間撹拌した。不溶物をセライトに通して濾過によって分離し、濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３溶液を残渣に添加し、有機層を分離した。有機層を飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。不溶物を濾過によって分離し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（４．１０ｇ）を得た。
Figure 0005651692
２５−（７）１−ベンゾイル−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−トリチルオキシメチル−テトラヒドロフラン−３−イル］チオ尿素の合成
ベンゾイルイソチオシアネート（１．３７ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１６．０ｍＬ）中に調製例２５−（６）で得られた化合物（４．１０ｇ）を含有する溶液に添加し、混合物をＲＴで１０分間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（４．３２ｇ）を得た。
Figure 0005651692
２５−（８）Ｎ−［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−トリチルオキシ−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］ベンズアミドの合成
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．００ｇ）を、ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中に調製例２５−（７）で得られた化合物（２．２０ｇ）を含有する溶液に添加した。反応物を次いで８０℃に温め、この温度で６時間撹拌した。反応溶液を次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（１．４６ｇ）を得た。
Figure 0005651692
２５−（９）Ｎ−［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］ベンズアミドの合成
調製例２５−（８）で得られた化合物（１．２９ｇ）をギ酸（１３ｍＬ）中に溶解し、溶液をＲＴで終夜撹拌させた。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（０．６３ｇ）を得た。
Figure 0005651692
２５−（１０）Ｎ−［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−５−フルオロメチル−７ａ−（２−フルオロフェニル）４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］ベンズアミドの合成
調製例２５−（９）で得られた化合物（６００ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）中に、Ｎ２雰囲気下にて０℃で溶解した。トリエチルアミン（１．３５ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．５３ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）及び１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（０．５８ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴに温め、２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム（１０ＯｍＬ）との間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（５ＯｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空で除去した。残渣を、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（４７４ｍｇ）が得られた。
Figure 0005651692
２５−（１１）（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−５−フルオロメチル−７ａ−（２−フルオロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イルアミンの合成
調製例２５−（１０）で得られた化合物（４６５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５０９ｍｇ）を添加し、溶液が穏やかに還流するまで加熱した（加熱ブロック温度６５℃）。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（２９８ｍｇ）が得られた。
Figure 0005651692
２５−（１２）（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−５−（フルオロメチル）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−アミンの合成
調製例２５−（１１）で得られた化合物（３１５ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。硫酸（濃縮、０．５０ｍＬ）を添加し、続いて発煙硝酸（５６μＬ）を滴下により添加した。０℃で４５分間撹拌した後、反応混合物を氷（２５ｇ）に注ぎ、５Ｎ ＮａＯＨ（水性）でｐＨ１２に塩基性化した。氷が融解した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることで標題化合物（４６４ｍｇ）が得られ、これを精製することなく後続のステップで使用した。
Figure 0005651692
２５−（１３）ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−５−フルオロメチル−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルバメートの合成
調製例２５−（１２）で得られた化合物（４６４ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（３５５ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４６０ｍｇ）を添加した。１６時間撹拌した後、さらに数回のトリエチルアミン（１００ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１００ｍｇ）を添加した。さらに４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（１６９ｍｇ）が得られた。
Figure 0005651692
２５−（１４）ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルバメートの合成
調製例２５−（１３）で得られた化合物（１６９ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）中に溶解し、塩化スズ二水和物（２７７ｍｇ）を添加した。１８時間撹拌した後、溶液をＮａＯＨ（２Ｎ水性、２０ｍＬ）に注ぎ、生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることで、標題化合物（１５０ｍｇ）が得られた。
Figure 0005651692
（調製例２６）
ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＳ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−イル］カルバメートの合成
Figure 0005651692
２６−（１）ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル］オキシ｝アセテートの合成
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のトリメチルスルホニウムヨージドの溶液（１１０ｇ）に−３０℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド（５３０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ）を少量ずつ４５分かけて添加した。−２０℃で２０分間撹拌した後、（Ｓ）−２−トリフルオロメチルオキシラン（３７．９７ｇ）を同温度で１５分かけて添加し、混合物をＲＴに温まらせ、３時間撹拌した。スラリーを次いで、ＮＭＰ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１０５．６８ｇ）の氷冷溶液に少量ずつ添加した。生じた混合物をＲＴに温らせ、２日間撹拌させた後、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和、水性、４×４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）によって精製することで標題化合物（７０．１ｇ）が得られ、これを精製することなく後続のステップで使用した。
Figure 0005651692
２６−（２）（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）アセトアミドの合成
調製例２６−（１）で得られた化合物（７０．１ｇ、粗製）を氷冷ギ酸（２００ｍＬ）中に溶解した。混合物をＲＴに温まるままにし、終夜撹拌するままにした。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、トルエン（２００ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した後、２回目のトルエン（２００ｍＬ）添加をし、オイルに濃縮した。残渣をＤＣＭ（６００ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却し、及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３５ｇ）を２０分かけて少量ずつ添加した。４５分間撹拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２２ｇ）を添加し、反応混合物をＲＴに温まるままにし、終夜撹拌するままにした。飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）及びブライン（２５０ｍＬ）を次いで添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（２５．１７ｇ）を得た。
Figure 0005651692
２６−（３）（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノンの合成
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５０Ｍ；９０ｍＬ）を２５分かけて、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に２−ブロモフルオロベンゼン（４０．３５ｇ）を含有する溶液にＮ２雰囲気下にて−７８℃で滴下により添加した。反応溶液を−６０℃に温まるままにし、６０分間撹拌するままにした。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の調製例２６−（２）で得られた化合物（４０ｇ）を、反応溶液に滴下により添加し、−６０℃で２時間撹拌した後、水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を反応溶液に添加し、続いてＲＴに温めた。ブライン（２００ｍＬ）を反応溶液に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１％から１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（３３．５９ｇ）を得た。
Figure 0005651692
２６−（４）（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（（１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−イル）オキシ）エタノンオキシムの合成
調製例２６−（３）で得られた化合物（４１．２２ｇ）を無水メタノール（４００ｍＬ）中に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４．０ｇ）及び酢酸ナトリウム（１９．０ｇ）を添加した。反応混合物を５０℃に９０分間加熱し、次いでＲＴに冷却し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２％から１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物が幾何異性体の混合物として得られた。
Figure 0005651692
２６−（５）（３ａＲ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）−３，３ａ，４，６−テトラヒドロフロ［３，４−ｃ］イソキサゾールの合成
調製例２６−（４）で得られた化合物（４０．５４ｇ）をキシレン（４００ｍＬ）中に溶解し、ハイドロキノン（４．０ｇ）を添加した。反応混合物を２２時間加熱還流し（加熱ブロック温度１４０℃）、次いで冷却し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（２８．７６ｇ）を得た。
Figure 0005651692
２６−（６）（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メタノールの合成
調製例２６−（５）で得られた化合物（２８．７６ｇ）を酢酸（２００ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。亜鉛（５０ｇ）を添加し、反応物を温まるままにし、ＲＴで撹拌するままにした。反応混合物を次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、さらに５００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機部分を蒸発させ、クロロホルム（２００ｍＬ）中に溶解し、アンモニア（２８％水性、２５０ｍＬ）をゆっくり添加した。該層を分離し、水性部分をクロロホルム（２×２５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることで標題化合物（３１．１２ｇ）が得られ、これをさらに精製することなく後続のステップで使用した。
Figure 0005651692
２６−（７）Ｎ−（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（２−フルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバモチオイル）ベンズアミドの合成
ベンゾイルイソチオシアネート（１９．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の調製例２６−（６）で得られた化合物（２８．７２ｇ）を含有する溶液に添加し、混合物をＲＴで１８時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（飽和、水性、２００ｍＬ）を次いで添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（３７．０７ｇ）を得た。
Figure 0005651692
２６−（８）Ｎ−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）ベンズアミドの合成
調製例２６−（７）で得られた化合物（３１．１ｇ）をピリジン（１５０ｍＬ）中に溶解し、混合物を−２０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１４．０ｍＬ）を３０分かけて滴下により添加し、反応物を０℃に温まるままにした。２時間撹拌した後、反応物を塩化アンモニウム（飽和、水性、４００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％から３０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製することで、標題化合物（６．８８ｇ、純度約５０％）を得た。
Figure 0005651692
２６−（９）（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−アミンの合成
調製例２６−（８）で得られた化合物（８．２８ｇ、純度およそ５０％の粗物質）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．３８ｇ）を添加し、溶液を加熱還流した（加熱ブロック温度８０℃）。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（３．９１ｇ）が得られた。
Figure 0005651692
２６−（１０）（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−アミンの合成
調製例２６−（９）で得られた化合物（５．１５ｇ）をＴＦＡ（４０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。硫酸（濃縮、８ｍＬ）を添加し、続いて発煙硝酸（８２４μＬ）を滴下により添加した。０℃で９０分間撹拌した後、反応混合物を氷（２００ｇ）に注ぎ、２Ｎ ＮａＯＨ（水性）でｐＨ１２に塩基性化した。氷が融解した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることで標題化合物（８．１２ｇ）が得られ、これを精製することなく後続のステップで使用した。
Figure 0005651692
２６−（１１）ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）カルバメートの合成
調製例２６−（１０）で得られた化合物（８．１２ｇ、粗製）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６ｇ）を添加し、反応混合物を６０℃に加熱した。１６時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水性、１００ｍＬ）を添加した。混合物を次いでＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物（４．５７ｇ）が得られた。
Figure 0005651692
２６−（１２）ｔｅｒｔ−ブチル（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）カルバメートの合成
調製例２６−（１１）で得られた化合物（４．５７ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、塩化スズ二水和物（７．０ｇ）を添加した。１８時間撹拌した後、溶液をＮａＯＨ（２Ｎ水性、２００ｍＬ）に注ぎ、生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることで、標題化合物（３．１６ｇ）が得られた。
Figure 0005651692
（調製例２７）
５−エトキシピラジン−２−カルボン酸の合成（２７−（２）
Figure 0005651692
エチル５−エトキシピラジン−２−カルボキシレートの合成２７−（１）
エタノール（１０ｍＬ）中のメチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（０．５０ｇ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１％ｗ／ｗ溶液、１ｍＬ）を１０分かけて添加した。ＲＴに温まるままにし、及び２時間撹拌するままにした後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることで、標題化合物が得られた。（０．６５ｇ、純度およそ８５％）
Figure 0005651692
５−エトキシピラジン−２−カルボン酸の合成２７−（２）
エチル５−エトキシピラジン−２−カルボキシレート（０．６５ｇ、およそ純度８５％）をジオキサン（３ｍＬ）中に溶解し、水（３ｍＬ）を添加し、続いて水酸化リチウム一水和物を（２５５ｍｇ、少量ずつ１０分かけて）添加した。ＲＴで２４時間撹拌した後、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和、水性、２５ｍＬ）を添加した。該層を分離し、有機層をＮａＯＨ（１Ｎ、水性、２５ｍＬ）で抽出した。合わせた水性部分を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることで、標題化合物がオフホワイトの粉末として得られた。
Figure 0005651692
（調製例２８）
５−エトキシピラジン−２−カルボン酸の合成（２８−（３）
Figure 0005651692
メチル５−アセチルピラジン−２−カルボキシレート２８−（１）
５−アセチルピラジン−２−カルボキサミド（３．２７５ｇ）をメタノールＨＣｌ（１．２５Ｎ、１５０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を加熱還流し、終夜撹拌した。冷却した後、炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることで、標題化合物が得られた（３．７９ｇ、およそ純度９０％）。
Figure 0005651692
メチル５−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキシレート２８−（２）
メチル５−アセチルピラジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、およそ純度９０％）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、０℃に窒素下で冷却した。ビス（２−メトキシエチル）三フッ化アミノ硫黄（０．６１ｍＬ）を滴下により添加し、反応混合物をＲＴに温まるままにし、終夜撹拌するままにした。炭酸水素ナトリウム（飽和、水性）を慎重に添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（１５５ｍｇ）が白色の固体として得られた。
Figure 0005651692
５−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボン酸２８−（３）
メチル５−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキシレート（０．６５ｇ、およそ純度８５％）をジオキサン（２ｍＬ）中に溶解し、水（２ｍＬ）を添加し、続いて水酸化リチウム一水和物（５４ｍｇ、少量ずつ）を添加した。ＲＴで９０分間撹拌した後、混合物を２ｍＬに濃縮し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。混合物を次いでＮａＯＨ（１Ｎ、水性、２０ｍＬ）で抽出し、水性部分を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。水性部分を次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることで、標題化合物が白色の固体として（１１９ｍｇ）得られた。
Figure 0005651692
（調製例２９）
５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸の合成（２９−（３）
Figure 0005651692
メチル５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボキシレート２９−（１）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５−ホルミルピラジン−２−カルボキシレート（２．４７ｇ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ）を少量ずつ１０分かけて添加した。１時間撹拌した後、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物をさらに２０分間撹拌し、次いでＨＣｌ（１Ｎ、水性、２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることで、標題化合物（１．３１ｇ）が得られた。
Figure 0005651692
メチル５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキシレート２９−（２）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５−（ヒドロキシメチル）ピラジン−２−カルボキシレート（０．６４ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（２．３０ｇ）を添加し、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．２２ｇ）を次いで添加し、続いてノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（２．２８ｇ）を５分かけて滴下により添加した。ＲＴに温め、２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（飽和、水性、１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、標題化合物（９４ｍｇ）が得られた。
Figure 0005651692
５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸２９−（３）
メチル５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキシレート（９４ｍｇ）をジオキサン（１ｍＬ）中に溶解し、水（１ｍＬ）を添加し、続いて水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ）を添加した。ＲＴで１８時間撹拌した後、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を次いでＮａＯＨ（１Ｎ、水性、２×２０ｍＬ）で抽出した。水性部分を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることで、標題化合物が白色の固体（７１ｍｇ）として得られた。
Figure 0005651692
一般的手順Ａ：調製例２５−（１４）及び２６−（１２）で調製したアニリン類とアリールカルボン酸とのカップリング
アニリン（１００ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、アリールカルボン酸（１．２〜１．６当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３当量）及び（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２〜１．６当量）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間〜３日間撹拌し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水性、２５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）によって精製することで、アミドが白色の固体として得られた。アミドをＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。ＲＴで１〜３時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、炭酸水素ナトリウム（飽和、水性、２５ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させることで、所望の化合物が白色の固体として得られた。生成物が純粋でない場合、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配）によって精製を行った。
（例１）
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 0005651692
一般的手順Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルバメート２５−（１４）及び５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸から合成した。
Figure 0005651692
（例２）
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
Figure 0005651692
一般的手順Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルバメート２５−（１４）及び５−シアノピリジン−２−カルボン酸から合成した。
Figure 0005651692
（例３）
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
Figure 0005651692
一般的手順Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルバメート２６−（１２）及び５−シアノピリジン−２−カルボン酸から合成した。
Figure 0005651692
（例４）
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 0005651692
一般的手順Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルバメート２６−（１２）及び５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸から合成した。
Figure 0005651692
（例５）
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
Figure 0005651692
一般的手順Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルバメート２５−（１４）及び５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から合成した。
Figure 0005651692
（例６）
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
Figure 0005651692
一般的手順Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルバメート２６−（１２）及び５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から合成した。
Figure 0005651692
（例７）
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
Figure 0005651692
一般的手順Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルバメート２６−（１２）及び５−メチルピラジン−２−カルボン酸から合成した。
Figure 0005651692
（例８）
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Figure 0005651692
一般的手順Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルバメート２６−（１２）及び５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸から合成した。
Figure 0005651692
（例９）
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 0005651692
一般的手順Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルバメート２６−（１２）及び５−フルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸から合成した。
Figure 0005651692
（例１０）
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド
Figure 0005651692
一般的手順Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルバメート２６−（１２）及び５−メチル−ピコリン酸から合成した。
Figure 0005651692
（例１１）
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エチルピコリンアミド
Figure 0005651692
一般的手順Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルバメート２６−（１２）及び５−エチルピコリン酸から合成した。
Figure 0005651692
（例１２）
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド
Figure 0005651692
一般的手順Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルバメート２６−（１２）及び５−メトキシピラジン−２−カルボン酸から合成した。
Figure 0005651692
（例１３）
Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 0005651692
一般的手順Ａに従って、ｔｅｒｔ−ブチル［（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルバメート２６−（１２）及び５−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボン酸から合成した。
Figure 0005651692
（調製例３０）
Figure 0005651692
３０−（１）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005651692
［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−メタノール（２．５ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１．３４ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２．６６ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで撹拌した。反応物を続いてＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０％中Ｒｆ０．６０）にかけた。１８時間後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。混合物を次いでフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜４０％）によって精製した。標題化合物の２．７０ｇ（７５％の収率）を単離した。
３０−（２）［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４−ホルミル−５−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005651692
［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例３０−（１））（１．２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２６．５ｇ、２０ｍＬ）中に溶解した。１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（３．１２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで撹拌した。反応物を続いてＴＬＣヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４０％にかけた。生成物のＲｆは０．５２であった。反応は２時間後完了した。後処理：飽和水性ＮａＨＣＯ３２０ｍｌ及び飽和亜硫酸水素ナトリウム２０ｍｌを添加した。混合物を次いでエーテル３×５０ｍｌで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５％〜３０％）によって精製した。標題化合物９００ｍｇを単離した（７６％の収率）。
３０−（３）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005651692
［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−４−ホルミル−５−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例３０−（２））（２．００ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１７５．８９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＢＡＦ（０．０８０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで撹拌し、ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ方法Ａ）、保持時間５．６１分（ＭＨ＋２９４）によってモニタリングした。反応は２時間後に完了した。反応物を次いで濃縮し、飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍｌ）を添加し、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５％〜４０％）によって精製した。標題化合物１．２０ｇ（４９％の収率）を、２種のエピマー（８５／１５）の混合物として単離した。
３０−（４）１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノールの合成
Figure 0005651692
［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例３０−（３））（１．２０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解した。ＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を終夜（１６時間）撹拌した。反応物を次いで濃縮し、水性飽和炭酸ナトリウム１０ｍｌを添加し、次いで、ＤＣＭ（２×４０ｍｌ）で抽出した。標題化合物（８５％）とＣＦ３位置（１５％）におけるそのエピマーとの混合物９００ｍｇ（８６％）を単離した。
３０−（５）１−ベンゾイル−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−チオ尿素の合成
Figure 0005651692
１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（調製例３０−（４））（５５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解し、反応槽中に移した。溶液を０℃に冷却した。ベンゾイルイソチオシアネート（１．２２ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液として２０分かけて滴下により添加した。反応混合物をＲＴに温まるままにし、終夜撹拌するままにした。未希釈ＥｔＯＡｃにおけるＴＬＣは、微弱なＳＭスポットがＲｆ０．１０から消えていることを示した。生成物はＲｆ０．４０であった。（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ ４：６）、生成物を濃縮した。飽和水性炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）を添加し、次いで、ＤＣＭ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔｏＡｃ ０％〜５０％）を介して精製した。０．７５ｇ（８７％の収率）の標題化合物（８５％）及びＣＦ３位置におけるそのエピマー（１５％）を褐色の固体として単離した。
Figure 0005651692
３０−（６）Ｎ−［（４Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］ベンズアミドの合成
Figure 0005651692
１−ベンゾイル−３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−チオ尿素（調製例３０−（５））（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をピリジン（１．３９ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）中に溶解した。反応混合物を０℃に冷却した。トリフル酸無水物（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、温度を１０℃未満に保持しながら、３０分かけて滴下により添加した。１時間後、反応物を濃縮し、次いで、ＨＣｌ １Ｍ（５０ｍｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生じた混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０％〜５０％）によって精製した。２７８ｍｇ（９３％の収率）の標題化合物（８５％）及びその異性体（１５％）を混合物として単離した。
３０−（７）（４Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａテトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−アミンの合成
Figure 0005651692
Ｎ−［（４Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］ベンズアミド（調製例３０−（６））（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中に溶解した。２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．２２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱還流した。１３時間後、反応は完全な変換を示した：ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ方法Ａ）保持時間３．３８分、ＥＳ＋：３１９［ＭＨ］＋。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０％〜１００％）によって精製した。２２６ｍｇ（９９％）の標題化合物（８５％）及びその異性体（１５％）を混合物として単離した。
３０−（８）（４Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−アミンの合成
Figure 0005651692
（４Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−アミン（調製例３０−（７））（２２６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を硝酸（４．８０ｇ、７６．２０ｍｍｏｌ）中に溶解した。反応物を次いで、ＲＴで９０分間撹拌した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ方法Ａ）保持時間３．２５分、ＥＳ＋：３６４［ＭＨ］＋。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０％〜１００％）によって精製した。２１８ｍｇ（８４％の収率）の標題化合物（８５％）及びその異性体（１５％）を混合物として単離した。
３０−（９）ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）カルバメートの合成
Figure 0005651692
（４Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−アミン（調製例３０−（８））（２１８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．１９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を注入した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２３５．６３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ２０分かけて反応槽中に移した。反応混合物をＲＴに温まるままにし、終夜撹拌するままにした。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ方法Ａ）保持時間６．５３分、ＥＳ＋：４６４［ＭＨ］＋。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０％〜１００％）によって精製した。２５５ｍｇ（８９％）の標題化合物（８５％）及びその異性体（１５％）を混合物として単離した。
３０−（１０）ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）カルバメートの合成
Figure 0005651692
ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａテトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル］カルバメート（調製例３０−（９））（２３１．８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解した。溶液を、Ｈキューブ（登録商標）（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）を介し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を使用し、ＲＴにてＨ２充填で還元した。２１７ｍｇ（１００％）の標題化合物（８５％）及びその異性体（１５％）を混合物として単離した。
３０−（１１）（（１Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−｛５−［（５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−４−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 0005651692
ｔｅｒｔ−ブチル（（４Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）カルバメート（調製例３０−（１０））（１１０．２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に溶解した。５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（６６．４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。続いてＮ−エチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）プロパン−２−アミン（６５．７５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＮ−［（ジメチルアミノ）（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチリデン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで撹拌した。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ方法Ａ）保持時間５．４４分、ＥＳ＋：５３５［ＭＨ］＋。１５分後、反応混合物をＨＣｌ １Ｍ（２×５ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機相を次いで濃縮し、粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１４０ｍｇ（１００％）の標題化合物（８５％）及びその異性体（１５％）を混合物として単離した。
Figure 0005651692
３０−（１２）５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドの合成（例１４）
Figure 0005651692
ＤＣＭ中に溶解した（（１Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−７ａ−｛５−［（５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−４−トリフルオロメチル−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例３０−（１１））（１４０．２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応槽中に移した。ＴＦＡを反応混合物に添加した。反応混合物を終夜（１６時間）撹拌した。反応物を次いで濃縮し、水性炭酸ナトリウム１０ｍｌを添加し、次いで、ＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出することで、所望の化合物（８５％）とＣＦ３位置におけるそのエピマー（１５％）との混合物９０ｍｇ（８７％）を得た。混合物をさらに分取用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）によって精製した。所望の化合物標題化合物３０ｍｇを単離した。混合エピマー２８ｍｇを単離した。
Figure 0005651692
（試験例１）
ラット胎児脳由来のニューロンの培養におけるＡβペプチドの定量化
（１）ラット初代ニューロン培養
初代ニューロン培養物を、胎生１８日のＷｉｓｔａｒラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ、横浜、日本）の大脳皮質から調製した。具体的には、胎仔を妊娠ラットからエーテル麻酔下で無菌的に除去した。脳を胎仔から単離し、氷冷Ｌ−１５培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ＃１１４１５−０６４、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ、又はＳＩＧＭＡ Ｌ１５１８など）の中に浸漬した。大脳皮質を、単離した脳から実体顕微鏡下で回収した。回収した大脳皮質断片を、０．２５％トリプシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ＃１５０５０−０６５、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）及び０．０１％ＤＮａｓｅ（Ｓｉｇｍａ Ｄ５０２５、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を含有する酵素溶液中にて３７℃で３０分間酵素的に処理することで、細胞を分散した。ここで、不活性化ウマ血清を溶液に添加することによって、酵素反応を停止した。酵素的に処理した溶液を１，５００ｒｐｍで５分間遠心分離することで、上澄みを除去した。５ｍＬから１０ｍＬの培地を、生じた細胞塊に添加した。２％のＢ２７サプリメント（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ＃１７５０４−０４４、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）、２５μＭの２−メルカプトエタノール（２−ＭＥ、和光Ｃａｔ＃１３９−０６８６１、大阪、日本）、０．５ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ＃２５０３０−０８１、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）及び抗生物質−抗糸状菌剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ＃１５２４０−０６２、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．Ｃａｔ＃２１１０３−０４９、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を、培地（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７／２−ＭＥ）として使用した。しかし、２−ＭＥ（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を補充していない上記のＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地をアッセイに使用した。該培地を添加した細胞塊を穏やかにピペットすることによって、細胞を再分散した。細胞分散液を４０μｍのナイロンメッシュ（Ｃｅｌｌ Ｓｔｒａｉｎｅｒ、Ｃａｔ＃３５−２３４０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）に通して濾過することで、残留細胞塊を除去し、したがって、ニューロン細胞懸濁液を得た。ニューロン細胞懸濁液を該培地で希釈し、次いで、１００μＬ／ウェルの容量にて５×１０５細胞／ｃｍ２の当初細胞密度で、ポリ−Ｌ又はＤ−リシンを予備コーティングした９６ウェルのポリスチレン培養プレート（下記に示されている方法を使用してポリ−Ｌ−リシンをコーティングしたＦａｌｃｏｎ Ｃａｔ＃３５−３０７５、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ、ＵＳＡ、又はＢＩＯＣＯＡＴ（商標）細胞環境ポリ−Ｄ−リシン細胞容器９６ウェルプレート、Ｃａｔ＃３５−６４６１、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）の中で平板培養した。ポリ−Ｌ−リシンのコーティングは以下の通りに実施した。１００μｇ／ｍＬのポリ−Ｌ−リシン（ＳＩＧＭＡ Ｐ２６３６、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）溶液を、０．１５Ｍのホウ酸緩衝液（ｐＨ８．５）で無菌的に調製した。１００μｇ／ウェルの溶液を９６ウェルのポリスチレン培養プレートに添加し、室温で１時間以上、又は４℃で終夜若しくはそれ以上インキュベートした。その後、コーティングした９６ウェルポリスチレン培養プレートを滅菌水で４回以上洗浄し、次いで、乾燥又は例えば滅菌ＰＢＳ若しくは培地で濯ぎ、細胞プレーティングに使用した。平板培養した細胞を、培養プレートにおいて３７℃にて５％ＣＯ２−９５％空気中で１日間培養した。次いで、培地の全量を新たなＮｅｕｒｏｂａｓａｌ（商標）／Ｂ２７／２−ＭＥ培地と交換し、次いで、細胞をさらに３日間培養した。
（２）化合物の添加
該薬物を培養プレートに、培養４日目に以下の通りに添加した。培地の全量をウェルから除去し、２−ＭＥを含有せずに２％Ｂ−２７（Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７）を含有する１８０μＬ／ウェルのＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地をそこに添加した。ＤＭＳＯ中の試験化合物の溶液を、最終濃度より１０倍高い濃度にＮｅｕｒｏｂａｓａｌ／Ｂ２７で希釈した。２０μＬ／ウェルの該希釈液を培地に添加し、十分混合した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％以下であった。ＤＭＳＯのみを対照群に添加した。
（３）サンプリング
細胞を化合物の添加後３日間培養し、培地の全量を回収した。生じた培地をＥＬＩＳＡ試料として使用した。該試料は、Ａβｘ−４２のＥＬＩＳＡ測定用には希釈せず、Ａβｘ−４０のＥＬＩＳＡ測定用にはＥＬＩＳＡキットを供給した希釈剤で５倍に希釈した。
（４）細胞生存の評価
細胞生存をＭＴＴアッセイによって、以下の手順に従って評価した。培地を回収した後、１００μＬ／ウェルの予熱した培地をウェルに添加した。さらに、Ｄ−ＰＢＳ（−）（ダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水、ＳＩＧＭＡ Ｄ８５３７、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）中のＭＴＴ（ＳＩＧＭＡ Ｍ２１２８、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）８ｍｇ／ｍＬの溶液８μＬ／ウェルをウェルに添加した。９６ウェルのポリスチレン培養プレートを、インキュベーター内において３７℃にて５％ＣＯ２−９５％空気中で２０分間インキュベートした。１００μＬ／ウェルのＭＴＴ溶解緩衝液をそこに添加し、ＭＴＴホルマザンの結晶を緩衝液中に、インキュベーター内において３７℃にて５％ＣＯ２−９５％空気中で十分溶解した。次いで、各ウェルにおける５５０ｎｍでの吸光度を測定した。ＭＴＴ溶解緩衝液を以下の通りに調製した。１００ｇのＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム）、和光１９１−０７１４５、大阪、日本）を、２５０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（和光０４５−０２９１６、大阪、日本）と２５０ｍＬの蒸留水との混合溶液中に溶解した。それぞれ３５０μＬの濃塩酸及び酢酸を溶液にさらに添加することで、溶液を最終ｐＨ約４．７にした。
測定時に、平板培養した細胞を有せずに培地及びＭＴＴ溶液のみを含有するウェルをバックグラウンド（ｂｋｇ）として設定した。測定値は、ｂｋｇ値をそれらから引くことを含める以下の式にそれぞれ適用した。したがって、対照群（薬物、ＣＴＲＬで処理しない群）に対する比率（ＣＴＲＬの％）を算出することで、細胞生存活性を比較し、評価した。
ＣＴＲＬの％＝（Ａ５５０＿試料−Ａ５５０＿ｂｋｇ）／（Ａ５５０＿ＣＴＲＬ−ｂｋｇ）×１００
（Ａ５５０＿試料：試料ウェルの５５０ｎｍでの吸光度、Ａ５５０＿ｂｋｇ：バックグラウンドウェルの５５０ｎｍでの吸光度、Ａ５５０＿ＣＴＲＬ：対照群ウェルの５５０ｎｍでの吸光度）
（５）Ａβ ＥＬＩＳＡ
和光純薬工業株式会社からのヒト／ラットβアミロイド（４２）ＥＬＩＳＡキット和光（＃２９０−６２６０１）及びヒト／ラットβアミロイド（４０）ＥＬＩＳＡキット和光（＃２９４−６２５０１）をＡβ ＥＬＩＳＡに使用した。キットに添付している文書に記載されている製造者によって推奨されているプロトコールに従って、Ａβ ＥＬＩＳＡを実施した。しかし、Ａβ検量線は、ベータ−アミロイドペプチド１−４２、ラット及びベータ−アミロイドペプチド１−４０、ラット（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、＃１７１５９６［Ａβ４２］、＃１７１５９３［Ａβ４０］）を使用して作成した。結果は、対照群の培地中のＡβ濃度に対する百分率（ＣＴＲＬの％）として示した。
本発明の化合物は、Ａβ４２産生低減効果を有する。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、Ａβ４２産生低減効果を有する。したがって、本発明は特に、アルツハイマー型認知症又はダウン症候群などＡβに起因する神経変性疾患のための予防薬又は治療剤を提供することができる。
試験例１によって測定された通り、化合物例１から１４は、１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物
    Figure 0005651692
    ［式中、
    環Ａは、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から６員のヘテロアリール基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する９員から１０員のベンゾ縮合ヘテロ環式基であり、
    Ｌは、式−ＮＲｅＣＯ−であり式中、Ｒｅは、水素原子、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基であり、
    環Ｂは、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ３〜８シクロアルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基であり、
    Ｘは、単結合、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜３アルキレン基であり、
    Ｙは、単結合、−ＮＲＹ−（式中、ＲＹは、水素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である）、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンであり、
    Ｚは、単結合、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜３アルキレン基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を有してよいＣ２〜３アルケニレン基であり、
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールカルボニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリールスルホニル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基であり、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルコキシ基、置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する３員から１０員の炭素環式基、又は置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基であり、又は
    Ｒ４及びＲ６は一緒に、式（ＩＩ）
    Figure 0005651692
    （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒ５及びＲ３は上記で定義されているのと同じであり、Ｑは酸素原子、メチレン基又はエチレン基である）
    で表される環を形成し、
    ここで、置換基群αは、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、Ｃ６〜１４アリール基、Ｃ６〜１４アリールオキシカルボニル基、Ｃ６〜１４アリールカルボニル基、シアノ基、Ｃ３〜８シクロアルコキシ基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキルチオ基、スルホニルアミノ基（ここで、スルホニルアミノ基は、Ｃ１〜６アルキル基で任意選択により置換されている）、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルケニル基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ２〜６アルキニル基、１個又は２個のＣ１〜６アルキル基で任意選択により置換されているカルバモイル基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルコキシ基、置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ１〜６アルキル基、及び置換基群βから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基からなり、
    ここで、置換基群βは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基及びオキソ基からなる］。
  2. Ｘが置換基群αから選択される１個から２個の置換基を任意選択により有するメチレンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
  3. Ｙが酸素原子である、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
  4. Ｚが単結合である、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
  5. 環Ａが置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有するＣ６〜１４アリール基である、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
  6. 環Ｂが置換基群αから選択される１個から３個の置換基を任意選択により有する５員から１０員のヘテロ環式基である、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
  7. 化合物が、
    Ｎ−（３−（（４ａ，５，７ａ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Η−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピコリンアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド；
    Ｎ−（３−（２−アミノ−５−（フルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアミド；
    Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
    Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
    Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチルピコリンアミド；
    Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エチルピコリンアミド；
    Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−エトキシピラジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−（（４ａＲ，５Ｓ，７ａＳ）−２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−４ａ，５，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（１，１−ジフルオロエチル）ピラジン−２−カルボキサミド；及び
    ５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，４ａＳ，５Ｒ，７ａＳ）−２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−４ａ，５−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７ａ−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
    から選択される、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
  8. 化合物が以下の立体化学を有する、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
    Figure 0005651692
  9. 活性成分として請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を含む医薬組成物。
  10. アミロイドβタンパク質の産生を阻害するための、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物。
  11. 神経変性疾患を治療又は予防するための、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物。
  12. 神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症候群である、請求項１１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物。
  13. 神経変性疾患の治療又は予防用薬物の製造のための、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  14. 神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症候群である、請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容される塩の使用。
  15. アミロイドβタンパク質の産生を阻害するための、請求項９に記載の医薬組成物。
  16. 神経変性疾患を治療又は予防するための、請求項９又は１５に記載の医薬組成物。
  17. 神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症候群である、請求項１６に記載の医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012533602A (ja) * 2009-07-22 2012-12-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP2597087B1 (en) 2005-10-25 2016-03-30 Shionogi&Co., Ltd. Dihydrooxazine and tetrahydropyrimidine derivatives as BACE 1 inhibitors
US8168630B2 (en) 2007-04-24 2012-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
AU2009205072C1 (en) 2008-01-18 2016-10-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Condensed aminodihydrothiazine derivative
AU2009258496B8 (en) 2008-06-13 2014-06-26 Shionogi & Co., Ltd. Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity
ES2433223T3 (es) 2008-07-28 2013-12-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivados de espiroaminodihidrotiazina
AU2009300836B2 (en) 2008-09-30 2014-02-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel fused aminodihydrothiazine derivative
CN102186841A (zh) 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
US8569310B2 (en) 2009-10-08 2013-10-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as BACE-1 inhibitors, compositions and their use
EP2485591B1 (en) 2009-10-08 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
WO2011044184A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
US7964594B1 (en) * 2009-12-10 2011-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Amino oxazine derivatives
EP2511268B2 (en) 2009-12-11 2021-02-17 Shionogi & Co., Ltd. Oxazine derivative
UA103272C2 (uk) * 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2
US20120245155A1 (en) * 2009-12-11 2012-09-27 Shionogi & Co., Ltd. Fused heterocyclic compound having amino group
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
EP2634186A4 (en) 2010-10-29 2014-03-26 Shionogi & Co naphthyridine
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
WO2012100179A1 (en) 2011-01-21 2012-07-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compounds useful in the synthesis of fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
US8404680B2 (en) * 2011-02-08 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
EP2694489B1 (en) 2011-04-07 2017-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2694521B1 (en) 2011-04-07 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US8754075B2 (en) 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8883779B2 (en) 2011-04-26 2014-11-11 Shinogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them
RU2014111055A (ru) 2011-08-22 2015-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. 2-спирозамещенные иминотиазины и их моно- и диоксиды в качестве ингибиторов bace, композиции и их применение
UY34278A (es) 2011-08-25 2013-04-05 Novartis Ag Derivados novedosos de oxazina y su uso en el tratamiento de enfermedades
WO2013036671A1 (en) * 2011-09-07 2013-03-14 Satori Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful for treating neurodegenerative disorders
UA113538C2 (xx) * 2012-01-26 2017-02-10 Фторметил-5,6-дигідро-4h-$1,3]оксазини
JO3143B1 (ar) * 2012-04-03 2017-09-20 Lilly Co Eli مركبات تتراهيدرو بيرولو ثيازين
CA2871264A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for producing 5-(difluoromethyl)pyrazine-2-carboxilic acid and production intermediate thereof
AU2013283524B2 (en) * 2012-06-26 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Difluoro-hexahydro-cyclopentaoxazinyls and difluoro-hexahydro-benzooxazinyls as BACE1 inhibitors
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
RS55561B1 (sr) * 2012-10-26 2017-05-31 Lilly Co Eli Derivati tetrahidropirolotiazina kao inhibitori bace
JP6389830B2 (ja) 2013-03-01 2018-09-12 アムジエン・インコーポレーテツド ベータ−セクレターゼ阻害剤としてのパーフルオロ化５，６−ジヒドロ−４ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン化合物および使用方法
EA201591614A1 (ru) 2013-03-08 2015-12-30 Эмджен Инк. Соединения 1,3-оксазин-2-амина, конденсированные с перфторированным циклопропилом, в качестве ингибиторов бета-секретазы и способы их применения
TWI639607B (zh) 2013-06-18 2018-11-01 美國禮來大藥廠 Ｂａｃｅ抑制劑
MD20160105A2 (ro) 2014-04-10 2017-03-31 Pfizer Inc. 2-Amino-6-metil-4,4a,5,6-tetrahidropirano[3,4-d][1,3]tiazin-8a(8H)-il-1,3-tiazol-4-il amide
MX2017001794A (es) 2014-08-08 2017-06-29 Amgen Inc Compuestos de tiazin-2-amina fusionados con ciclopropilo como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
US10183938B2 (en) 2014-12-16 2019-01-22 Axovant Sciences Gmbh Geminal substituted quinuclidine amide compounds as agonists of α-7 nicotonic acetylcholine receptors
CN107847494A (zh) 2015-06-10 2018-03-27 阿考温特科学股份有限公司 作为α7‑烟碱乙酰胆碱受体激动剂的氨基苯并异噁唑化合物
EP3334740A4 (en) 2015-08-12 2019-02-06 Axovant Sciences GmbH GEMINAL SUBSTITUTED AMINOBENZISOXAZOLE COMPOUNDS AS AGONISTS OF ALPHA 7-NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
JP2018531923A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク Ｎ−［２−（２−アミノ−６，６−二置換−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
JP2018534251A (ja) 2015-09-24 2018-11-22 ファイザー・インク Ｂａｃｅ阻害剤として有用なｎ−［２−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
TWI675034B (zh) * 2016-05-20 2019-10-21 美商美國禮來大藥廠 四氫呋喃并<img align="absmiddle" height="18px" width="27px" file="d10999.TIF" alt="其他非圖式 ed10999.png" img-content="tif" orientation="portrait" inline="yes" giffile="ed10999.png"></img>化合物及其作為選擇性ＢＡＣＥ１抑制劑之用途
CA3047290A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Amgen Inc. 1,4-thiazine dioxide and 1,2,4-thiadiazine dioxide derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
US10889581B2 (en) 2016-12-15 2021-01-12 Amgen Inc. Cyclopropyl fused thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
US11548903B2 (en) 2016-12-15 2023-01-10 Amgen Inc. Bicyclic thiazine and oxazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
WO2018112083A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Amgen Inc. Thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
MA52722A (fr) 2016-12-15 2021-04-14 Amgen Inc Dérivés d'oxazine en tant qu'inhibiteurs de bêta-sécrétase et procédés d'utilisation
CN107892697B (zh) * 2016-12-26 2020-11-03 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物及应用，药物组合物

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3235551A (en) 1966-02-15 Novel derivatives of
US3227713A (en) 1966-01-04 Azine derivatives
JPH0967355A (ja) 1995-08-31 1997-03-11 Tokyo Tanabe Co Ltd チアジン誘導体、チアゾール誘導体及びそれらの製造方法
US20040110743A1 (en) 2000-05-19 2004-06-10 Masaomi Miyamato -Secretase inhibitors
US6562783B2 (en) 2001-05-30 2003-05-13 Neurologic, Inc. Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors
US7439251B2 (en) 2002-05-03 2008-10-21 Israel Institute For Biological Research Methods and compositions for treatment of central and peripheral nervous system disorders and novel compounds useful therefor
WO2004014843A1 (ja) 2002-08-09 2004-02-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. 置換アミノ化合物およびその用途
WO2004037212A2 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Sepracor, Inc. Compositions comprising zopiclone derivatives and methods of making and using the same
JP2004149429A (ja) 2002-10-29 2004-05-27 Takeda Chem Ind Ltd インドール化合物およびその用途
AU2003291308B2 (en) 2002-11-12 2009-06-18 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
NZ547462A (en) 2003-12-15 2010-06-25 Schering Corp Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US20070203147A1 (en) 2004-03-30 2007-08-30 Coburn Craig A 2-Aminothiazole Compounds Useful As Aspartyl Protease Inhibitors
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
EP1802587A4 (en) 2004-10-15 2010-02-17 Astrazeneca Ab SUBSTITUTED AMINO BINDINGS AND THEIR APPLICATIONS
US20090062282A1 (en) 2004-10-15 2009-03-05 Astrazeneca Ab Substituted Amino-Pyrimidones and Uses Thereof
DE602006021535D1 (de) 2005-01-19 2011-06-09 Merck Sharp & Dohme Als inhibitoren von beta-secretase aktive tertiäre carbinamine mit substituierten heterocyclen zur behandlung der alzheimer-krankheit
EP1896478B1 (en) 2005-06-14 2014-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aspartyl protease inhibitors
ATE550338T1 (de) 2005-07-18 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Spiropiperidininhibitoren von beta-secretase zur behandlung von alzheimer-krankheit
EP2597087B1 (en) 2005-10-25 2016-03-30 Shionogi&Co., Ltd. Dihydrooxazine and tetrahydropyrimidine derivatives as BACE 1 inhibitors
JP2009532464A (ja) 2006-04-05 2009-09-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ２−アミノピリミジン−４−オン及びＡβ−関連の病理を治療又は予防するためのその使用
CA2653667A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Asubio Pharma Co., Ltd. 7-membered ring compound and method of production and pharmaceutical application thereof
WO2007146225A2 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2008073365A1 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
US8168630B2 (en) 2007-04-24 2012-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
PE20091236A1 (es) 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
AU2009205072C1 (en) 2008-01-18 2016-10-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Condensed aminodihydrothiazine derivative
TWI431004B (zh) 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
WO2010013302A1 (ja) 2008-07-28 2010-02-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スピロアミノジヒドロチアジン誘導体
ES2433223T3 (es) 2008-07-28 2013-12-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivados de espiroaminodihidrotiazina
AU2009300836B2 (en) 2008-09-30 2014-02-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel fused aminodihydrothiazine derivative
AR077277A1 (es) 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
MX2012015135A (es) 2010-07-01 2013-05-06 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y su uso como inhibidores de la actividad pi3k.
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
WO2012100179A1 (en) 2011-01-21 2012-07-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compounds useful in the synthesis of fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012533602A (ja) * 2009-07-22 2012-12-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体

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