JP6389830B2

JP6389830B2 - ベータ−セクレターゼ阻害剤としてのパーフルオロ化５，６−ジヒドロ−４ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン化合物および使用方法

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Publication number: JP6389830B2
Application number: JP2015560325A
Authority: JP
Inventors: ミナッチ，アナ・エレナ; ロウ，ジョナサン・ディー; アレン，ジェニファー・アール; チェン，ジエン; チェン，ニン; チュヨン，ユアン; ジャッド，テッド; リウ，チンイェン; ロペス，パトリシア; チェン，ウェンユエン; ラムフェルト，シャノン; ルザサ，ロバート・エム; タマヨ，ヌリア・エイ; シュエ，チウフェン; ヤン，ブライアント; ジョン，ウェンジ
Original assignee: アムジエン・インコーポレーテツド
Priority date: 2013-03-01
Filing date: 2014-02-27
Publication date: 2018-09-12
Anticipated expiration: 2034-02-27
Also published as: EP2961749B1; CA2902212C; US9296734B2; AU2014223334B2; US20140249104A1; TW201446758A; WO2014134341A1; EP2961749A1; AU2018204589A1; AU2014223334C1; JP2016511258A; MX2015011313A; MX366855B; AU2014223334A1; UY35361A; CA2902212A1

Description

関連出願
本願は、２０１３年３月１日に出願された米国特許仮出願第６１／７７１，６１５号、２０１３年５月２２日に出願された同第６１／８２６，４３１号、および２０１４年１月１７日に出願された同第６１／９２８，８９８号の利益を主張し、その明細は、その全体が、参照により本明細書中に組み込まれる。

本発明は概して、薬剤として活性な化合物、医薬組成物、ならびに限定されるものではないが、アルツハイマー病、プラーク形成および関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害をはじめとするベータ−セクレターゼ介在性疾患および状態を治療するためのその使用法に関する。

アルツハイマー病（ＡＤ）は世界中で１２００万人を超える高齢者が罹っており、重要なことに、罹患者数は増え続けている。ＡＤは、６０歳を過ぎて臨床的に診断された認知症の大部分を占める。ＡＤは概して、記憶力、論理的思考、判断力および見当識の進行性低下によって特徴づけられる。この疾患が進行するにつれ、運動能力、感覚能力、および発声能力に支障をきたし、複数の認知機能の広範な障害に至る。認知機能の喪失は徐々に起こり、典型的には自己、家族および友人の認知の減退に至る。重度の認識障害の患者および／または末期ＡＤと診断された患者は、概して寝たきりで、失禁状態になり、養護ケアに依存する。ＡＤ患者は最終的に、最初の診断後、平均で約９〜１０年で死亡する。身体機能を奪い、概して屈辱的であり、最終的に致死的なＡＤの作用のために、診断されると直ちにＡＤを効果的に治療する必要がある。

ＡＤは、脳における２つの主要な生理学的変化によって特徴づけられる。第１の変化であるベータアミロイドプラーク形成は、ＡＤが特徴的なベータアミロイドペプチド（Ａ−ベータ）、またはそのＡ−ベータフラグメントの形成、脳における沈着物（通常、ベータアミロイド「プラーク」または「プラーク沈着物」と称する）および脳血管における沈着物（ベータアミロイド血管症）によって引き起こされるという考えの「アミロイドカスケード仮説」を裏付ける。ベータ−アミロイドと付随するアミロイドプラーク形成がＡＤの病態生理学の中心となり、この難治性神経変性障害の初期に関与する可能性があることが、豊富な証拠によって示唆される。Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）．ＡＤにおける第２の変化は、タンパク質タウの凝集形態からなるニューロン内のもつれの形成である。ＡＤ患者で見いだされる以外に、ニューロン内のもつれは他の認知症誘発性障害でも見いだされる。Ｊｏａｃｈｉｍｅｔａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，６：７−３４（１９９２）

Ａ−ベータの進行性脳沈着がＡＤの発症機序で重大な役割を果たし、認知症状に数年またはさらには数十年先行し得ることが、いくつかの証拠により示される。Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，６：４８７（１９９１）．培養物中で成長させた神経細胞からのＡ−ベータの放出ならびに健常者およびＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡ−ベータの存在が証明されている。Ｓｅｕｂｅｒｔｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５９：３２５−３２７（１９９２）．ＡＤ患者の剖検によって、記憶力および認知に重要であると考えられるヒト脳の領域中にこれら２つの因子を含む多数の病変が明らかになっている。

さらに限定された解剖学的分布での少数のこれらの病変が、臨床的ＡＤを有しないほとんどの高齢者の脳で見いだされる。アミロイドを含むプラークおよび血管アミロイド血管症は、ダウン症、オランダ型のアミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害の個人の脳でも見いだされた。

Ａ−ベータ形成はＡＤ発症の原因となる前兆または因子であると推定されている。さらに詳細には、認識因子に関与する脳の領域でのＡ−ベータの沈着は、ＡＤ発症の主な要因と考えられる。ベータアミロイドプラークは主にアミロイドベータペプチド（Ａ−ベータペプチド）から構成される。Ａ−ベータペプチドは大きな膜貫通アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク分解による切断から誘導され、約３９〜４２のアミノ酸残基から構成されるペプチドである。Ａ−ベータ４２（４２アミノ酸長）は、アルツハイマー病患者の脳におけるこれらプラーク沈着物の主成分であると考えられている。Ｃｉｔｒｏｎ，ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２５（２）：９２−９７（２００４）．

同様のプラークは、レビー小体認知症のある変種および筋肉疾患である封入体筋炎で出現する。Ａβはまた、脳アミロイド血管症において脳血管を被覆する凝集体も形成する。これらのプラークは、タンパク質ミスフォールディング疾患に関連するプリオンなどの他のペプチドと共通するタンパク質折り畳みである、アミロイド繊維と呼ばれる規則的な繊維状凝集体から構成される。実験用ラットに関する研究は、ペプチドの二量体可溶性形態がアルツハイマー病発症における原因物質であり、可溶性アミロイドベータオリゴマーの最小のシナプス毒性（ｓｙｎａｐｔｏｔｏｘｉｃ）種であることを示唆する。Ｓｈａｎｋａｒ，Ｇ．Ｍ．，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ（Ｊｕｎｅ２２，２００８）ｏｎｌｉｎｅｄｏｉ１０：１０３８ｎｍ１７８２．

ベータ−セクレターゼおよびガンマ−セクレターゼを含むいくつかのアスパルチルプロテアーゼは、ＡＰＰのプロセッシングまたは切断に関与し、その結果、Ａ−ベータペプチドが形成されると考えられている。ベータセクレターゼ（ＢＡＣＥ、通常はメマプシンとも称される）は、まずＡＰＰを切断して２つのフラグメント、すなわち（１）第１のＮ末端フラグメント（ベータＡＰＰ）と、（２）第２のＣ−９９フラグメントであって、その後ガンマセクレターゼによって切断されてＡ−ベータペプチドを生じるフラグメントと、を生じると考えられている。ＡＰＰは、アルファ−セクレターゼによって切断されて、ベータ−アミロイドプラーク形成をもたらさないＡＰＰの分泌形態であるアルファ−ｓＡＰＰを産生することも判明している。この別の経路は、Ａ−ベータペプチドの形成を除外する。ＡＰＰのタンパク質分解プロセッシングフラグメントの説明は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７１２，１３０号および同第５，９４２，４００号で見いだされる。

ＢＡＣＥは、５０１個のアミノ酸を含むアスパルチルプロテアーゼ酵素であり、ベータ−セクレターゼ特異的切断部位でのＡＰＰのプロセッシングに関与する。ＢＡＣＥは、ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２の２つの形態で存在し、ＡＰＰの特異的切断部位に応じてそのように表示される。ベータセクレターゼは、Ｓｉｎｈａｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３７−５５４（１９９９）（ｐ５１０）およびＰＣＴ出願国際公開第２０００／１７３６９号で記載されている。Ａ−ベータペプチドは、ＢＡＣＥによるＡＰＰプロセッシングの結果として蓄積するという説が提示されている。さらに、ベータセクレターゼ切断部位でのＡＰＰのインビボプロセッシングは、Ａ−ベータ産生における律速段階であると考えられている。Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．ｅｔａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３：１−１９（１９９７）．したがって、ＢＡＣＥ酵素活性の阻害がＡＤのために治療に望ましい。

研究によって、ＢＡＣＥの阻害はＡＤの治療と関連がある可能性があることが示されている。ＢＡＣＥ酵素はベータ−アミロイドすなわちＡ−ベータの生成に必須である。ＢＡＣＥノックアウトマウスはベータ−アミロイドを産生せず、ニューロン欠損およびある記憶力欠如をはじめとするアルツハイマーに関連する病的状態がない。Ｃｏｌｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｖａｓｓｅｒ，Ｒ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ２：２２，２００７．ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交配した場合、ＢＡＣＥ欠損マウスの子孫は、対照動物と比較して、脳抽出物中のＡ−ベータの量の減少を示す（Ｌｕｏｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，４：２３１−２３２（２００１））。ＢＡＣＥがベータ−アミロイドの形成を開始するという事実、およびＢＡＣＥレベルがこの疾患で上昇するという観察結果は、ＢＡＣＥ阻害に対しておこなわれ、したがってベータ−アミロイドおよびその関連する毒性を減少させる療法を開発するための直接的かつ有力な理由を与える。この目的のために、ベータセクレターゼ活性の阻害および脳におけるＡ−ベータの対応する減少は、ＡＤおよび他のベータアミロイドまたはプラーク関連障害を治療するための治療法を提供するはずである。

その結果として、ＡＤの可能性のある治療としてＡ−ベータペプチド形成および沈着を調節または減少させるアプローチは、研究者や発明者のどちらからも同様に多大な注目、支持、そして協力を得ている。Ａ−ベータ降下剤である、小分子ガンマ−セクレターゼ阻害剤ＬＹ４５０１３９（「セマガセスタット（Ｓｅｍａｇａｃｅｓｔａｔ）」）は、アルツハイマー病の治療の第３相臨床試験まで進んだ。血漿中のセマガセスタットの薬物動態学、ならびにセマガセスタット投与に対する薬力学反応としての血漿および脳脊髄液（ＣＳＦ）Ａ−ベータペプチドレベルを単回および複数回投与における健常なヒト対象で評価し、そして薬物動態および薬力学的変化を２回の臨床試験において軽度〜中度のＡＤ患者でも評価した（ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２００９），１０（１０）；Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７；３０（ｐｇｓ３１７−３２５）；ａｎｄＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６（ｐｇｓ６０２−６２４））。

ＡＤおよびプラーク関連障害を治療しようとして、さらなるアプローチがとられている。脳におけるプラーク沈着の形成を減少させるための１つのそのようなアプローチは、ＢＡＣＥ活性の阻害と、したがってその低減とを含む。Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）．例えば、以下のＰＣＴ公報の各々は、ＡＤおよび他のベータ−セクレターゼ介在障害を治療するために有用な、ＢＡＣＥの阻害剤を記載する：国際公開第０７／０４９５３２号、国際公開第１２／１４７７６３号、国際公開第１２／１６８１６４号、国際公開第１２／１６８１７５号、国際公開第１２／１５６２８４号、国際公開第１１／０２０８０６号、国際公開第１１／０７００２９号、国際公開第１１／０５８７６３号、国際公開第１１／０７１１３５号、国際公開第１１／０６９９３４号、国際公開第１２／１３９９９３号、国際公開第１１／００９８９８号、国際公開第０８１３３２７３号、米国特許第２０１２０２３８５５７号、米国特許第２０１２０２４５１５７号、米国特許第２０１２０２５８９６２号および欧州特許第０１９４２１０５号。例えば、米国特許第２０１２０２４５１５７号は、一般式：

の神経障害を治療するためのＢＡＣＥ阻害剤としての「オキサジン誘導体」を記載し、一方、国際公開第２０１２１６８１６４号は、「ＢＡＣＥ１および／またはＢＡＣＥ２阻害剤としてのハロゲン−アルキル−１，３−オキサジン」を記載し、一般式：

の化合物を開示する。

リソソームアスパラギン酸プロテアーゼカテプシンＤ（ＣａｔＤ）は真核生物で遍在的に発現される。ＣａｔＤ活性は、エンドサイトーシス、食作用または自己食作用により送達される、エンドソームおよびリソソーム区画内のタンパク質基質の酸依存性の広範または部分的タンパク質分解を達成するために必須である。ＣａｔＤはまた、サイトゾルおよび細胞外環境中の小さなサイズの基質に対して生理的ｐＨで作用することもできる。マウスおよびミバエＣａｔＤノックアウトモデルは、組織ホメオスタシスおよび臓器発達におけるＣａｔＤの多病態生理学的役割を明らかにした。

タンパク質カテプシンＤの阻害は、望ましくない副作用に関与するとされている。例えば、カテプシンＤの阻害は、有害な網膜発生および網膜萎縮に関連すると考えられている。特に、マウスにおいて、カテプシンＤは網膜の光受容体細胞の代謝維持に必須であり、欠乏すると細胞のアポトーシスが起こり、一方、ＩＮＬニューロンの喪失は、小膠細胞からの一酸化窒素放出が関与することが見いだされた。しかしながら、まったく同じマウスで、カテプシンＢまたはＬが不足しているマウスの網膜では萎縮変化は検出されないことも判明した。Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，Ｆｅｂ２２（２）：１４６−１６１．さらに、カテプシンＤ（ＣａｔＤ）欠乏の動物モデルは、バッテン病と総称される小児神経変性疾患群である、ニューロンセロイド脂褐素症（ＮＣＬ）で観察されるものと類似した進行性かつ止むことのない神経変性表現型によって特徴づけられる。アポトーシス促進性分子であるＢａｘの標的欠失は、アポトーシスマーカーを防止するが、ＣａｔＤ欠乏によって誘導される神経細胞死および神経変性は防止しないことが示されており、このことは、マクロオートファジー−リソソーム分解経路における変化が、アポトーシスの非存在下でＮＣＬ／バッテン病における神経細胞死に関与する可能性があることを示唆する。Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００７，Ｓｅｐｔ−Ｏｃｔ；３（５）：４７４−４７６．最終的に、ＣａｔＤの阻害の有害作用は、ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１１；６（７）：ｅ２１９０８，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ７−１−２０１１で提示されているデータから明らかである。ＰＬｏＳＯｎｅ誌の著者らは、ゼブラフィッシュにおいて、カテプシンＤのノックダウンが網膜色素上皮に影響を及ぼし、浮袋発生を損ない、そして早死にの原因となることを見いだした。ゼブラフィッシュにおいてＣａｔＤノックダウンによって生じる主な表現型の変化は次のものであった：１．眼および網膜色素上皮の発達異常；２．浮袋がないこと；３．皮膚の色素過剰；４．成長抑制および時期尚早の死。レスキュー実験でこれら表現型の変化に至る発生過程におけるＣａｔＤの関与を確認した。

さらに、文献を考慮すると、そのような毒性所見がヒトＢａｃｅ介在性アルツハイマー病臨床試験の終了に影響を及ぼした可能性がある。ＥｌｉＬｉｌｌｙは、ラット毒性試験で、さらに高用量の化合物を３ヶ月投与するとラットの眼の色素上皮を損傷することを証明した後にＬＹ２８１１３７６の第Ｉ相臨床試験を終了した。網膜層には封入体（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）があり、広範の損傷があった。第Ｉ相投薬試験を終了し、眼の診断のために招かれた人は異常を示さなかった。（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｒｕｍＮｅｗｓ，３−３１−２０１１ｒｅｐｏｒｔｉｎｇｏｎＭａｒｔｉｎＣｉｔｒｏｎ’ｓｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎａｔｔｈｅＡＤ／ＰＤＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ３−２０１１ｉｎＢａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）

したがって、他のタンパク質もしくは生物学的経路の発現および／または機能との介入あるいはその低減または直接的もしくは間接的阻害におそらくは起因する望ましくない副作用の問題がなく、ＢＡＣＥの活性を調節し、ＢＡＣＥについて適度にに選択的である化合物を提供することが望ましい。

米国特許第５４４１８７０号明細書米国特許第５７１２１３０号明細書米国特許第５９４２４００号明細書国際公開第２０００／１７３６９号国際公開第２００７／０４９５３２号国際公開第２０１２／１４７７６３号国際公開第２０１２／１６８１６４号国際公開第２０１２／１６８１７５号国際公開第２０１２／１５６２８４号国際公開第２０１１／０２０８０６号国際公開第２０１１／０７００２９号国際公開第２０１１／０５８７６３号国際公開第２０１１／０７１１３５号国際公開第２０１１／０６９９３４号国際公開第２０１２／１３９９９３号国際公開第２０１１／００９８９８号国際公開第２００８／１３３２７３号米国特許出願公開第２０１２／０２３８５５７号明細書米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５７号明細書米国特許出願公開第２０１２／０２５８９６２号明細書欧州特許第０１９４２１０５号明細書国際公開第２０１２／１６８１６４号

Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）Ｊｏａｃｈｉｍｅｔａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，６：７−３４（１９９２）Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，６：４８７（１９９１）Ｓｅｕｂｅｒｔｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５９：３２５−３２７（１９９２）Ｃｉｔｒｏｎ，ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２５（２）：９２−９７（２００４）Ｓｈａｎｋａｒ，Ｇ．Ｍ．，ＮａｔｕｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ（Ｊｕｎｅ２２，２００８）ｏｎｌｉｎｅｄｏｉ１０：１０３８ｎｍ１７８２Ｓｉｎｈａｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３７−５５４（１９９９）（ｐ５１０）Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．ｅｔａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３：１−１９（１９９７）Ｃｏｌｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｖａｓｓｅｒ，Ｒ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ２：２２，２００７Ｌｕｏｅｔａｌ．，ＮａｔｕｒｅＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，４：２３１−２３２（２００１）ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２００９），１０（１０）Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７；３０（ｐｇｓ３１７−３２５）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６（ｐｇｓ６０２−６２４）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，Ｆｅｂ２２（２）：１４６−１６１Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００７，Ｓｅｐｔ−Ｏｃｔ；３（５）：４７４−４７６ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１１；６（７）：ｅ２１９０８，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ７−１−２０１１Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＲｅｓｅａｒｃｈＦｏｒｕｍＮｅｗｓ，３−３１−２０１１ｒｅｐｏｒｔｉｎｇｏｎＭａｒｔｉｎＣｉｔｒｏｎ’ｓｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎａｔｔｈｅＡＤ／ＰＤＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅ３−２０１１ｉｎＢａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ

本発明は、ベータセクレターゼ活性の調整のため、そしてＡＤの治療法として有用な新種の化合物を提供する。特に、本発明の化合物は、Ａ−ベータペプチドの形成の調節または軽減のため、そして結果として脳、ならびにＣＮＳの両方でのベータアミロイドプラークの調節および／または軽減のために有用である。この目的のために、化合物は、ＡＤおよび他のベータセクレターゼおよび／またはプラーク関連および／または介在性障害の治療に有用である。例えば、化合物は、ＡＤならびに脳でのベータアミロイドペプチドの沈着または蓄積およびプラーク形成を伴う他の疾患または状態の急性および／または慢性の予防および／または治療のために有用である。

立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む本発明によって提供される化合物は、概して式Ｉ

によって定義され、式中、式ＩのＡ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^７の各々は以下で定義する。本発明はさらに、式Ｉおよびその副次式の化合物、ならびにそのような手順で有用な中間体を作製するための手順も提供する。

本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物、およびベータセクレターゼ介在性疾患の治療でのこれらの組成物の使用をさらに提供する。例えば、１つの実施形態では、本発明は、有効投与量の式Ｉの化合物を少なくとも１つの薬剤的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。

前述の記載は本発明のある特定の態様を単にまとめたものであり、本発明を如何様にも制限することを意図するものではなく、またそのように解釈されるべきではない。本明細書中で言及されるすべての特許および刊行物は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。

本発明の実施形態１において、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物が提供され、これらは概して式Ｉ：

によって定義され、式中、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８はＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの２つより多くがＮとなることはなく；
Ｒ^１およびＲ^２の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルのＣ_１〜６−アルキル部分の各々は、任意でＦ、オキソまたはＯＨの１〜４個の置換基で置換され；
あるいは、各Ｒ^１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、炭素原子上で１〜４個のＦ原子で任意で置換され、窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基で任意で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
あるいは、各Ｒ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、炭素原子上で１〜４個のＦ原子により任意で置換され、そして窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基により任意で置換されるＣ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４ハロアルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々は１〜４個のＦ原子で任意で置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１〜４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１〜４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜４−アルキル、ＮＨＣ_１〜４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４−アルキルであり；
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９または−Ｓ−Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルあるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であり、前記環は、任意で、単環である場合は１〜４個のヘテロ原子を含み、二環である場合は１〜５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は、任意で、独立して１〜５個のＲ^１０置換基で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、式Ｉの化合物は、（１）各Ｒ^１が、独立してＨまたはＣ_１〜６アルキルであるか；（２）両Ｒ^１がＨであり、Ｒ^３がＣＨ_３である場合に、各Ｒ^２は独立してＦであるか；（３）両Ｒ^１がＨであり、Ｒ^３がＣＨ_３である場合に、各Ｒ^２が一緒になって非置換シクロプロピル環を形成するか；（４）１つのＲ^２がＨであり、他のＲ^２はＦであり、両Ｒ^１はＨであり、Ｒ^３はＣＨ_３であるか；または（５）両Ｒ^１および両Ｒ^２がそれぞれＨである場合、Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_３である化合物ではないとする。

本発明の実施形態１−ａでは、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式Ｉ：

によって定義されるものが提供され、
式中、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８はＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの２つより多くがＮであることはなく；
Ｒ^１およびＲ^２の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルのＣ_１〜６−アルキル部分の各々は、任意で１〜４個のＦ、オキソまたはＯＨ置換基で置換され；
あるいは、各Ｒ^１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、炭素原子上で１〜４個のＦ原子で任意で置換され、窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基で任意で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
あるいは、各Ｒ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、炭素原子上で１〜４個のＦ原子により任意で置換され、そして窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基により任意で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４ハロアルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々は１〜４個のＦ原子で任意で置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１〜４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１〜４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜４−アルキル、ＮＨＣ_１〜４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４−アルキルであり；
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９または−Ｓ−Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルあるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であり、前記環は、任意で、単環である場合は１〜４個のヘテロ原子を含み、二環である場合は１〜５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は、任意で、独立してＲ^１０の１〜５個の置換基で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、式Ｉの化合物は、（１）各Ｒ^１が、独立してＨまたはＣ_１〜６アルキルであるか；（２）両Ｒ^１がＨであり、Ｒ^３がＣＨ_３である場合は、各Ｒ^２が独立してＦであるか；（３）両Ｒ^１がＨであり、Ｒ^３がＣＨ_３である場合、各Ｒ^２は一緒になって非置換シクロプロピル環を形成するか；（４）１つのＲ^２はＨであり、他のＲ^２はＦであり、両Ｒ^１はＨであり、Ｒ^３はＣＨ_３であるか；（５）両Ｒ^１および両Ｒ^２がＨである場合、Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２ＣＨ_３である化合物ではなく；あるいは（６）式Ｉの化合物は

ではないとする。

本発明の実施形態１−ｂでは、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式Ｉ：

によって定義される化合物が提供され、式中、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの２つより多くがＮであることはなく；
１つのＲ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルのＣ_１〜６−アルキル部分の各々は、任意でＦ、オキソまたはＯＨの１〜４個の置換基で置換され；
他のＲ^１は、Ｆ、ＣｌまたはＣ_１〜６−ハロアルキルであり；
あるいは、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、そして炭素原子上で１〜４個のＦ原子および窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基で任意で置換されるＣ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
各Ｒ^２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルのＣ_１〜６−アルキル部分の各々は、任意でＦ、オキソまたはＯＨの１〜４個の置換基で置換され；
あるいは、各Ｒ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、そして炭素原子上で１〜４個のＦ原子および窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基で任意で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４ハロアルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々は１〜４個のＦ原子で任意で置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１〜４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１〜４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜４−アルキル、ＮＨＣ_１〜４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４−アルキルであり；
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｓ−Ｒ^９であり；
またはＲ^７は、

（式中、Ｖは、ＮＲ^１０、ＯまたはＳであり；ならびに
各Ｗは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである）であり；
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルあるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であり、前記環は、任意で、単環である場合は１〜４個のヘテロ原子を含み、二環である場合は１〜５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は、任意で、独立してＲ^１０の１〜５個の置換基で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＨでないとする。

本発明の実施形態１−ｃでは、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式Ｉ：

によって定義される化合物が提供され、式中
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの２つより多くがＮであることはなく；
１つのＲ^１はＣ_１〜３ハロアルキルであり、他のＲ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルのＣ_１〜６−アルキル部分の各々は、任意でＦ、オキソまたはＯＨの１〜４個の置換基で置換され；
あるいは、各Ｒ^１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、炭素原子上で１〜４個のＦ原子で任意で置換され、窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基で任意で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^２の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルのＣ_１〜６−アルキル部分の各々は、任意でＦ、オキソまたはＯＨの１〜４個の置換基で置換され；
あるいは、各Ｒ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、炭素原子上で１〜４個のＦ原子により任意で置換され、そして窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基により任意で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４ハロアルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々は１〜４個のＦ原子で任意で置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１〜４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１〜４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜４−アルキル、ＮＨＣ_１〜４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４−アルキルであり；
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９または−Ｓ−Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルあるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であり、前記環は、任意で、単環である場合は１〜４個のヘテロ原子を含み、二環である場合は１〜５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は、任意で、独立してＲ^１０の１〜５個の置換基で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＨでないとする。

本発明の実施形態２では、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式Ｉ−Ａ：

によって定義される化合物が提供され、式中、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８はＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
Ｒ^１およびＲ^２の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３−アルキル、−ＯＣ_１〜３−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３−アルキルおよび−ＯＣ_１〜３−アルキルのＣ_１〜４−アルキル部分の各々は任意で１〜４個のＦの置換基で置換され；
あるいは、各Ｒ^１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、炭素原子上で１〜４個のＦ原子で任意で置換され、窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基で任意で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
あるいは、各Ｒ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、炭素原子上で１〜４個のＦ原子により任意で置換され、そして窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基により任意で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４ハロアルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々は１〜４個のＦ原子で任意で置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルあるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であり、前記環は、任意で、単環である場合は１〜４個のヘテロ原子を含み、二環である場合は１〜５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は、任意で、独立してＲ^１０の１〜５個の置換基で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、式Ｉ−Ａの化合物は、（１）各Ｒ^１が、独立してＨまたはＣ_１〜６アルキルであるか；（２）両Ｒ^１がＨであり、Ｒ^３がＣＨ_３である場合は、各Ｒ^２は独立してＦであるか；（３）両Ｒ^１がＨであり、Ｒ^３がＣＨ_３である場合、各Ｒ^２は一緒になって非置換シクロプロピル環を形成あるか；（４）１つのＲ^２はＨであり、他のＲ^２はＦであり、両Ｒ^１はＨであり、Ｒ^３はＣＨ_３であるか；または（５）両Ｒ^１および両Ｒ^２がそれぞれＨである場合、Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_３である、化合物ではないとする。

本発明の実施形態２−ａでは、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式Ｉ−Ａ（前記）で定義される化合物が提供され、式中、
１つのＲ^１はＣ_１〜３ハロアルキルであり、他方のＲ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルのＣ_１〜６−アルキル部分の各々は、任意でＦ、オキソまたはＯＨの１〜４個の置換基で置換され；
そして変数Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は本発明の実施形態２で定義されるとおりであり；
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＨでないとする。

本発明の実施形態２−ｂでは、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式Ｉ−Ａ（上記）によって定義される化合物が提供され、式中、
１つのＲ^１はＣＦ_３であり、他方のＲ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルのＣ_１〜６−アルキル部分の各々は、任意でＦ、オキソまたはＯＨの１〜４個の置換基で置換され；ならびに
変数Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０の各々は本発明の実施形態２で定義するとおりであり；
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＦまたはＣＨ_３であるとする。

本発明の実施形態３では、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式Ｉ−Ｂ：

によって定義される化合物が提供され、式中、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８はＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく
Ｒ^１およびＲ^２の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３−アルキル、−ＯＣ_１〜３−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３−アルキルおよび−ＯＣ_１〜３−アルキルのＣ_１〜４−アルキル部分の各々は任意で１〜４個のＦの置換基で置換され；
あるいは、各Ｒ^１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、炭素原子上で１〜４個のＦ原子で任意で置換され、窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基で任意で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
あるいは、各Ｒ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、炭素原子上で１〜４個のＦ原子により任意で置換され、そして窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基により任意で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４ハロアルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々は１〜４個のＦ原子で任意で置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、ＨまたはＦであり；
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され；ならびに
各Ｗは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである。

本発明の実施形態３−ａでは、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式Ｉ−Ｂ（上記）によって定義される化合物が提供され、式中、
１つのＲ^１はＣＦ_３であり、他方のＲ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルのＣ_１〜６−アルキル部分の各々は、任意でＦ、オキソまたはＯＨの１〜４個の置換基で置換され；ならびに
変数Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^１０の各々は、本発明の実施形態３で定義されるとおりであり；
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＦまたはＣＨ_３であるとする。

本発明の実施形態４では、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式Ｉ−Ｃ：

によって定義される化合物が提供され、式中、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８はＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
Ｒ^１およびＲ^２の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３−アルキル、−ＯＣ_１〜３−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３−アルキルおよび−ＯＣ_１〜３−アルキルのＣ_１〜４−アルキル部分の各々は任意で１〜４個のＦの置換基で置換され；
あるいは、各Ｒ^１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、炭素原子上で１〜４個のＦ原子で任意で置換され、窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基で任意で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
あるいは、各Ｒ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、炭素原子上で１〜４個のＦ原子により任意で置換され、そして窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基により任意で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４ハロアルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々は１〜４個のＦ原子で任意で置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、ＨまたはＦであり；
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され；
Ｖは、ＮＲ^１０、ＯまたはＳであり；ならびに
各Ｗは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである。

本発明の実施形態５では、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式Ｉ−Ｄ：

本発明の実施形態５−ａでは、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式Ｉ−Ｂ（上記）によって定義される化合物が提供され、式中、
１つのＲ^１はＣＦ_３であり、他方のＲ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルのＣ_１〜６−アルキル部分の各々は、任意でＦ、オキソまたはＯＨの１〜４個の置換基で置換され；ならびに
変数Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^１０の各々は本発明の実施例５で定義するとおりであり；
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＦまたはＣＨ_３であるとする。

本発明の実施形態６では、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式ＩＩ：

によって定義される化合物が提供され、式中、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの２つより多くがＮであることはなく；
各Ｒ^２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルのＣ_１〜６−アルキル部分の各々は、任意でＦ、オキソまたはＯＨの１〜４個の置換基で置換され；
あるいは、各Ｒ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、炭素原子上で１〜４個のＦ原子で任意で置換され、窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基で任意で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々は１〜４個のＦ原子で任意で置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１〜４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１〜４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜４−アルキル、ＮＨＣ_１〜４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４−アルキルであり；
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｓ−Ｒ^９であり；
またはＲ^７は

（式中、Ｖは、ＮＲ^１０、ＯまたはＳであり；ならびに
各Ｗは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである）
であり；
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルあるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であり、前記環は、任意で、単環である場合は１〜４個のヘテロ原子を含み、二環である場合は１〜５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は、任意で、独立してＲ^１０の１〜５個の置換基で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＨでないとする。

本発明の実施形態６−ａでは、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式Ｉ−Ｂ（上記）によって定義される化合物が提供され、式中、
変数Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０の各々は本発明の実施形態６で定義するとおりであり；
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＦまたはＣＨ_３であるとする。

本発明の実施形態７では、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式ＩＩＩ：

によって定義される化合物が提供され、式中、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの２つより多くがＮであることはなく；
各Ｒ^２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルのＣ_１〜６−アルキル部分の各々は、任意でＦ、オキソまたはＯＨの１〜４個の置換基で置換され；
あるいは、各Ｒ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、炭素原子上で１〜４個のＦ原子により任意で置換され、そして窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基により任意で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４ハロアルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々は１〜４個のＦ原子で任意で置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１〜４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１〜４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜４−アルキル、ＮＨＣ_１〜４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４−アルキルであり；
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９または−Ｓ−Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルあるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であり、前記環は、任意で、単環である場合は１〜４個のヘテロ原子を含み、二環である場合は１〜５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は、任意で、独立してＲ^１０の１〜５個の置換基で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、（１）Ａ^５およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；ならびに（２）Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５は、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＦまたはＣＨ_３であるとする。

本発明の実施形態７−ａでは、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式Ｉ−Ｂ（上記）によって定義される化合物が提供され、式中、
変数Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０の各々は本発明の実施形態７で定義するとおりであり；
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＦまたはＣＨ_３であるとする。

本発明の実施形態８では、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式ＩＩＩ−Ａ：

によって定義される化合物が提供され、式中、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８はＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４ハロアルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々は１〜４個のＦ原子で任意で置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１〜４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１〜４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜４−アルキル、ＮＨＣ_１〜４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４−アルキルであり；
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９または−Ｓ−Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルあるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であり、前記環は、任意で、単環である場合は１〜４個のヘテロ原子を含み、二環である場合は１〜５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は、任意で、独立してＲ^１０の１〜５個の置換基で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、（１）Ａ^５およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；ならびに（２）Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５は、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＦまたはＣＨ_３であるとする。

本発明の実施形態８−ａでは、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式Ｉ−Ｂ（上記）によって定義される化合物が提供され、式中、
変数Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０は本発明の実施形態８で定義するとおりであり；
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＦまたはＣＨ_３であるとする。

本発明の実施形態９では、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式ＩＩＩ−Ｂ：

によって定義される化合物が提供され、式中、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８はＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
各Ｒ^２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルのＣ_１〜６−アルキル部分の各々は、任意でＦ、オキソまたはＯＨの１〜４個の置換基で置換され；
あるいは、各Ｒ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、炭素原子上で１〜４個のＦ原子により任意で置換され、そして窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基により任意で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１〜４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１〜４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜４−アルキル、ＮＨＣ_１〜４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４−アルキルであり；
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９または−Ｓ−Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルあるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であり、前記環は、任意で、単環である場合は１〜４個のヘテロ原子を含み、二環である場合は１〜５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は、任意で、独立してＲ^１０の１〜５個の置換基で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、（１）Ａ^５およびＡ^８のうちの１より多くがＮであることはなく；ならびに（２）Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５は、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＦまたはＣＨ_３であるものとする。

本発明の実施形態９−ａでは、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式Ｉ−Ｂ（上記）によって定義される化合物が提供され、式中、
変数Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＲ^１０の各々は本発明の実施形態９で定義されるとおりであり；
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＦまたはＣＨ_３であるとする。

同様に、さらなる実施形態１０、１１、１２および１３では、本発明は、後述するように、それぞれ副次式ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−ＥおよびＩＩＩ−Ｆの化合物

を、本明細書中で記載される実施形態１〜２７および実施形態Ａ、Ａ−１〜Ａ−４、Ｂ、Ｂ−１〜Ｂ−１０、Ｃ、Ｃ−１〜Ｃ−１０、Ｄ、Ｄ−１〜Ｄ−６、Ｅ、Ｅ−１〜Ｅ−４、Ｆ、Ｆ−１〜Ｆ−４、Ｇ、Ｇ−１〜Ｇ−４、Ｈ、Ｈ−１〜Ｈ−４、Ｉ、Ｉ−１〜Ｉ−９、Ｊ、Ｊ−１〜Ｊ−８、Ｋ−１〜Ｋ−２、Ｌ、Ｍ、Ｎ−１〜Ｎ−２、Ｏ−１〜Ｏ−２およびＰ−１〜Ｐ−２で記載されるものを含む上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて提供する。

さらに、実施形態１４では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式ＩＩＩ−Ｃ−Ａ：

によって定義される化合物を提供し、式中、
Ａ^５は、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＨ_３またはＮであり；
Ａ^８はＣＨまたはＮであり；
各Ｒ^２は独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣ_１〜３−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜３−アルキルは、任意でＦの１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキルおよびシクロプロピルの各々は任意で１〜４個のＦ原子で置換され；
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルまたはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は、任意で、独立してＲ^１０の１〜５個の置換基で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、（１）Ａ^５およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；ならびに（２）Ａ^８がＮである場合、Ａ^５はＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＨ_３であり、Ａ^８がＣＨである場合、Ａ^５は、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＣＨ_３またはＮであるとする。

実施形態１４では、Ａ^５およびＡ^８は、双方がＣＨであることはできないことに留意する。

さらに、実施形態１５では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して実施形態１４の式ＩＩＩ−Ｃ−Ａによって定義される化合物が提供され、式中、Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である。

さらに、実施形態１６では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して実施形態１４および１５のいずれか１つの式ＩＩＩ−Ｃ−Ａによって定義される化合物を提供し、ただし、（１）Ａ^５およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；ならびに（２）Ａ^８がＣＨである場合、Ａ^５は、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３またはＮである。

さらに、実施形態１７では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式ＩＩＩ−Ｃ−Ａ：

によって定義される化合物を提供し、式中、
Ａ^８がＮである場合、Ａ^５はＣＨであり；または
Ａ^８がＣＨである場合、Ａ^５は、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３またはＮであり；
Ａ^８はＣＨまたはＮであり；
各Ｒ^２は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ^３は、１〜３個のＦ原子で置換されたＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜２アルキルであり；
Ｒ^９は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリルからなる群から選択される環であり、ここで、この環は、任意で独立して、Ｒ^１０の１〜５個の置換基で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシルまたはＣ_１〜６チオアルコキシルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換される。

さらに、実施形態１８では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して実施形態１７の式ＩＩＩ−Ｃ−Ａによって定義される化合物が提供され、式中、Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である。

さらに、実施形態１９では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、実施形態１７または１８の式ＩＩＩ−Ｃ−Ａによって定義される化合物を提供し、式中、Ｒ^３はＣＨ_３またはＣＨ_２Ｆである。

さらに、実施形態２０では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して実施形態１７、１８または１９の式ＩＩＩ−Ｃ−Ａによって定義される化合物を提供し、式中、Ｒ^３はＣＨ_３である。

さらに、実施形態２１では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して実施形態１７、１８または１９の式ＩＩＩ−Ｃ−Ａによって定義される化合物を提供し、式中、Ｒ^３はＣＨ_２Ｆである。

さらに、実施形態２２では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して実施形態１７〜２１の式ＩＩＩ−Ｃ−Ａによって定義される化合物を提供し、式中、各Ｒ^２はＨである。

さらに、実施形態２２では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して実施形態１７〜２２の式ＩＩＩ−Ｃ−Ａによって定義される化合物を提供し、式中、各Ｒ^５はＣ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３またはＮであり；ならびにＡ^８はＣＨである。

さらに、実施形態２３では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して実施形態１７〜２２の式ＩＩＩ−Ｃ−Ａによって定義される化合物を提供し、式中、各Ｒ^５はＣ−ＦまたはＣ−ＣＨ_３であり；ならびにＡ^８はＣＨである。

さらに、実施形態２４では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して実施形態１７〜２３式ＩＩＩ−Ｃ−Ａによって定義される化合物を提供し、式中、各Ｒ^５はＣ−Ｆであり；ならびにＡ^８はＣＨである。

さらに、実施形態２５では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して実施形態１７〜２３の式ＩＩＩ−Ｃ−Ａによって定義される化合物を提供し、式中、各Ｒ^５はＣ−ＣＨ_３であり；ならびにＡ^８はＣＨである。

さらに、実施形態２６では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して実施形態１７〜２１の式ＩＩＩ−Ｃ−Ａによって定義される化合物を提供し、式中、各Ｒ^５はＣ−ＦまたはＣ−ＣＨ_３であり；ならびにＡ^８はＮである。

さらに、実施形態２７では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して実施形態１７〜２６の式ＩＩＩ−Ｃ−Ａによって定義される化合物を提供し、式中、各Ｒ^９は、２−ピリジル、２−ピラジニルまたは３−ピラゾリルであり、ここで、２−ピリジル、２−ピラジニルまたは３−ピラゾリルは任意で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＨ_２−オキサゾール−２−イル、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシおよびシクロプロピル−Ｃ_２−アルキニルの１〜３個の置換基で置換される。

さらに、実施形態２８では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式ＩＩＩ−Ｃ−Ａ−１：

によって定義される化合物を提供し、式中、
Ａ^５は、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣＨ_３またはＮであり；
Ａ^９はＣＨまたはＮであり；
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＦまたはＣＨＦ_２であり；ならびに
Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシルまたはＣ_１〜６チオアルコキシルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換される。

さらに、実施形態２９では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して実施形態２８の式ＩＩＩ−Ｃ−Ａ−１によって定義される化合物を提供し、式中、Ｒ^１０およびＲ^１１の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＨ_２−オキサゾール−２−イル、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシおよびシクロプロピル−Ｃ_２−アルキニルである。

本発明は、本明細書中で記載される式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ、ならびにその副次式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩＩＩ−Ａ〜ＩＩＩ−Ｆの様々な実施形態が、後述するように、必要に応じ、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、ＶおよびＷの個々の変数に関して以下の実施形態を含み得ることを企図する。したがって、変数Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^７、ＶおよびＷに関するこれら実施形態は、必要に応じ、「他の｛上記および後記｝実施形態のいずれかに関連して」適用して、一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ、および本明細書中で文字通りまたは個別に記載されていないその各副次式の様々な実施形態を創出することができる。さらに詳細には、「上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて」という語は、これもまた本明細書中で記載される一般式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ、ならびにその副次式Ｉ−Ａ、Ｉ−ＢおよびＩ−ＣならびにＩＩＩ−Ａ〜ＩＩＩ−Ｆに当てはまるので、本明細書中で記載される実施形態Ａ、Ａ−１〜Ａ−４、Ｂ、Ｂ−１〜Ｂ１０、Ｃ、Ｃ−１〜Ｃ−１０、Ｄ、Ｄ−１〜Ｄ−６、Ｅ、Ｅ−１〜Ｅ−４、Ｆ、Ｆ−１〜Ｆ−４、Ｇ、Ｇ−１〜Ｇ−４、Ｈ、Ｈ−１〜Ｈ−４、Ｉ、Ｉ−１〜Ｉ−９、Ｊ、Ｊ−１〜Ｊ−９、Ｋ−１〜Ｋ−２、Ｌ、Ｍ、Ｎ−１〜Ｎ−２、Ｏ−１〜Ｏ−２およびＰ−１〜Ｐ−２を包含する。

本発明の化合物は、以下の条件のいずれか１以上が起こる化合物を含まない：（１）各Ｒ^１が、独立してＨまたはＣ_１〜６アルキルである；（２）両Ｒ^１がＨであり、Ｒ^３がＣＨ_３である場合に、各Ｒ^２が独立してＦである；（３）両Ｒ^１がＨであり、Ｒ^３がＣＨ_３である場合、各Ｒ^２が一緒になって非置換シクロプロピル環を形成する；（４）１つのＲ^２がＨであり、他方のＲ^２がＦであり、両Ｒ^１がＨであり、Ｒ^３がＣＨ_３である；または（５）残りのＡおよびＲ変数がどのように定義され得るかに関係なく、両Ｒ^１および両Ｒ^２がそれぞれＨである場合、Ｒ^３が、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_３である。

加えて、本発明の化合物は以下の化合物を含まない：

別の実施形態Ａでは、本発明は、式Ｉの化合物は、各Ｒ^１が独立してＨまたはＣ_１〜６アルキルである化合物でない式Ｉの化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ａ−１では、本発明は、両Ｒ^１がＨであり、Ｒ^３がＣＨ_３である場合に各Ｒ^２が独立してＦである化合物でない式Ｉの化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ａ−２では、本発明は、両Ｒ^１がＨであり、Ｒ^３がＣＨ_３である場合に各Ｒ^２が一緒になって非置換シクロプロピル環を形成する化合物でない式Ｉの化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ａ−３では、本発明は、１つのＲ^２がＨであり、他方のＲ^２がＦであり、両Ｒ^１がＨであり、Ｒ^３がＣＨ_３である化合物でない式Ｉの化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ａ−４では、本発明は、両Ｒ^１および両Ｒ^２がそれぞれＨである場合、Ｒ^３が、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２ＣＨ_３である化合物でない式Ｉの化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｂでは、本発明は、各Ｒ^１が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルのＣ_１〜６−アルキル部分の各々は、Ｆ、オキソまたはＯＨの１〜４個の置換基で任意で置換される化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｂ−１では、本発明は、各Ｒ^１が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３−アルキル、−ＯＣ_１〜３−アルキルであり、ここで、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、および−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３−アルキルおよび−ＯＣ_１〜３−アルキルのＣ_１〜３−アルキル部分の各々は任意で、Ｆの１〜４個の置換基で置換される化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｂ−２では、本発明は、各Ｒ^１は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３またはＣＨ_２ＯＣＨＦ_２である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｂ−３では、本発明は、各Ｒ^１が独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２ＯＣＦ_３であるが、ただし両Ｒ^１はＨでないか、両Ｒ^１はＣＨ_３でないか、または両Ｒ^１はＣ_２Ｈ_５でない化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｂ−４では、本発明は、各Ｒ^１が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｂ−５では、本発明は、各Ｒ^１が独立してＨ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆであるが、ただし両Ｒ^１はそれぞれＨまたはＣＨ_３でない化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｂ−６では、本発明は、１つのＲ^１がＨであり、他方のＲ^１がＦ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｂ−７において、本発明は、１つのＲ^１がＨであり、他方のＲ^１がＣＦ_３である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｂ−８では、本発明は、各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を任意で含み、炭素原子上で１〜４個のＦ原子により任意で置換され、そして窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基により任意で置換されるＣ_３〜６スピロ炭素環を形成する化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｂ−９では、本発明は、各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子上で１〜４個のＦ原子により任意で置換されるシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環を形成する化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｂ−１０において、本発明は、各Ｒ^１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子上で１〜４個のＦ原子により任意で置換されるシクロプロピルまたはシクロペンチル環を形成する化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｃでは、本発明は、各Ｒ^２が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ならびに−ＣＨ_２ＯＣ_１〜６−アルキル、−ＯＣ_１〜６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜６−アルキル、−ＮＨＣ_１〜６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６−アルキルのＣ_１〜６−アルキル部分の各々は、Ｆ、オキソまたはＯＨの１〜４個の置換基で任意で置換される化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｃ−１では、本発明は、各Ｒ^２が独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３−アルキル、−ＯＣ_１〜３−アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜４−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、および−ＣＨ_２ＯＣ_１〜３−アルキルおよび−ＯＣ_１〜３−アルキルのＣ_１〜４−アルキル部分は任意でＦの１〜４個の置換基で置換される化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｃ−２では、本発明は、各Ｒ^２が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３またはＣＨ_２ＯＣＨＦ_２である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｃ−３では、本発明は、各Ｒ^２が独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２ＯＣＦ_３である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｃ−４では、本発明は、各Ｒ^２が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｃ−５では、本発明は、各Ｒ^２が独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｃ−６では、本発明は、各Ｒ^２が独立して、ＨまたはＦである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｃ−７では、本発明は、各Ｒ^２が独立してＨである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｃ−８では、本発明は、各Ｒ^２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意でＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含み、そして任意で炭素原子上で１〜４個のＦ原子で、そして窒素原子上でＣ_１〜３アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜３ハロアルキルの置換基で置換されるＣ_３〜６スピロ炭素環を形成する化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｃ−９では、本発明は、各Ｒ^２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子上で１〜４個のＦ原子により任意で置換されるシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環を形成する化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｃ−１０では、本発明は、各Ｒ^２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素原子上で１〜４個のＦ原子により任意で置換されるシクロプロピルまたはシクロペンチル環を形成する化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｄでは、本発明は、Ｒ^３が、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４ハロアルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々が任意で１〜４個のＦ原子で置換される化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｄ−１では、本発明は、Ｒ^３が、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２またはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々が任意で１〜４個のＦ原子で置換される化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｄ−２では、本発明は、Ｒ^３が、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＦ_２Ｈ、またはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキルおよびシクロプロピルの各々が任意で１〜２個のＦ原子で置換される化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｄ−３では、本発明は、Ｒ^３が、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｄ−４では、本発明は、Ｒ^３がＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｄ−５では、本発明は、Ｒ^３がＣＨ_３またはＣＨ_２Ｆである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｄ−６では、本発明は、Ｒ^３がＣＨ_２Ｆである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｅでは、本発明は、Ａ^４がＣＲ^４であり、ここでＲ^４が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１〜４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１〜４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜４−アルキル、ＮＨＣ_１〜４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４−アルキルである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｅ−１では、本発明は、Ａ^４がＣＲ^４であり、ここでＲ^４が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｅ−２では、本発明は、Ａ^４がＣＲ^４であり、ここで、Ｒ^４が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＦまたはＣＨ_３である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｅ−３では、本発明は、Ａ^４がＣＲ^４であり、ここで、Ｒ^４がＨまたはＦである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｅ−４では、本発明は、Ａ^４がＮである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｆでは、本発明は、Ａ^５がＣＲ^５であり、ここでＲ^５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１〜４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１〜４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜４−アルキル、ＮＨＣ_１〜４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４−アルキルである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｆ−１では、本発明は、Ａ^５がＣＲ^５であり、ここで、Ｒ^５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｆ−２では、本発明は、Ａ^５がＣＲ^５であり、ここで、Ｒ^５はＨ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＦまたはＣＨ_３である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｆ−３では、本発明は、Ａ^５がＣＲ^５であり、ここで、Ｒ^５はＨまたはＦである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｆ−４では、本発明は、Ａ^５がＮである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｇでは、本発明は、Ａ^６がＣＲ^６であり、ここでＲ^６が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１〜４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１〜４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜４−アルキル、ＮＨＣ_１〜４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４−アルキルである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｇ−１では、本発明は、Ａ^６がＣＲ^６であり、ここで、Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｇ−２では、本発明は、Ａ^６がＣＲ^６であり、ここでＲ^６が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＦまたはＣＨ_３である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｇ−３では、本発明は、Ａ^６がＣＲ^６であり、ここでＲ^６がＨまたはＦである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｇ−４では、本発明は、Ａ^６がＮである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｈでは、本発明は、Ａ^８がＣＲ^８であり、ここで、Ｒ^８が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１〜４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１〜４−アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｏＣ_１〜４−アルキル、ＮＨＣ_１〜４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４−アルキルである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｈ−１では、本発明は、Ａ^８がＣＲ^８であり、ここでＲ^８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｈ−２では、本発明は、Ａ^８がＣＲ^８であり、ここでＲ^８が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＦまたはＣＨ_３である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｈ−３では、本発明は、Ａ^８がＣＲ^８であり、ここで、Ｒ^８がＨまたはＦである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｈ−４では、本発明は、Ａ^８がＮである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｉでは、本発明は、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの２つより多くがＮであることはない化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｉ−１では、本発明は、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはない化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｉ−２では、本発明は、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５またはＮであり、Ａ^６がＣＲ^６であり、そしてＡ^８がＣＲ^８である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態において、本発明は、Ａ^４がＣＲ^４またはＮであり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、そしてＡ^８がＣＲ^８である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｉ−３では、本発明は、Ａ^４がＮであり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、そしてＡ^８がＣＲ^８である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｉ−４では、本発明は、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＮであり、Ａ^６がＣＲ^６であり、そしてＡ^８がＣＲ^８である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｉ−５では、本発明は、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＮであり、そしてＡ^８がＣＲ^８である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｉ−６では、本発明は、Ａ^４がＣＲ^５であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、そしてＡ^８がＮである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｉ−７では、本発明は、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８はＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；ならびに
各Ｒ^１は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３またはＣＨ_２ＯＣＨＦ_２であり；
各Ｒ^２は独立して、Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３またはＣＨ_２ＯＣＨＦ_２であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２またはシクロプロピルであり；ならびに
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｉ−８では、本発明は、
Ａ^４がＣＲ^４であり；
Ａ^５がＣＲ^５であり；
Ａ^６がＣＲ^６であり；ならびに
Ａ^８がＣＲ^８であり；ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＦまたはＣＨ_３である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｉ−９では、本発明は、Ａ^４が、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、Ａ^５が、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、Ａ^６が、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、Ａ^８が、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つがＮである化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｊでは、本発明は、Ｒ^７が、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｓ−Ｒ^９であり；またはＲ^７が、

（式中、Ｖは、ＮＲ^１０、ＯまたはＳであり；ならびに
各Ｗは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである）である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｊ−１では、本発明は、Ｒ^７が−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９または

（式中、Ｖは、ＮＲ^１０、ＯまたはＳであり；ならびに
各Ｗは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである）である化合物を上記または後記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｊ−２では、本発明は、Ｒ^７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９または

（式中、Ｖは、ＮＲ^１０、ＯまたはＳであり；ならびに
各Ｗは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである）である化合物を、上記または後記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｊ−３では、本発明は、Ｒ^７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｊ−４では、本発明は、Ｒ^７が−ＮＨ−Ｒ^９である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｊ−５では、本発明は、Ｒ^７が

（式中、Ｖは、ＮＲ^１０、ＯまたはＳであり；ならびに
各Ｗが独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである）である化合物を、上記または後記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｊ−６では、本発明は、本発明は、Ｒ^７が

（式中、各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換される）である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｊ−７では、本発明は、Ｒ^７が−ＮＨ−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９または−Ｓ−Ｒ^９である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｊ−８では、本発明は、Ｒ^７が−Ｏ−Ｒ^９または−Ｓ−Ｒ^９である化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｊ−９では、本発明は、Ｒ^７が、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９または−Ｓ−Ｒ^９であり、ここで、Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルあるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であり、前記環は、任意で、単環である場合は１〜４個のヘテロ原子を含み、二環である場合は１〜５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は任意で独立して、１〜５個の置換基Ｒ^１０で置換される化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｋでは、本発明は、Ｒ^９が、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルあるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であり、前記環は、任意で、単環である場合は１〜４個のヘテロ原子を含み、二環である場合は１〜５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は任意で独立して、１〜５個の置換基Ｒ^１０で置換される化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｋ−１では、本発明は、Ｒ^９が、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルまたは、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環であり、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は任意で独立して、１〜５個の置換基Ｒ^１０で置換される化合物を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｌでは、本発明は、
式中、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８はＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
Ｒ^１およびＲ^２の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３またはＣＨ_２ＯＣＨＦ_２であり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２またはシクロプロピルであり；ならびに
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＨでないとする、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣまたはＩＩによって定義されるような、化合物、ならびにその溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体および薬剤的に許容される塩を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて提供する。

別の実施形態Ｍでは、本発明は、
式中、
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９または

（式中、Ｖは、ＮＲ^１０、ＯまたはＳであり；ならびに
各Ｗは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである）である、式ＩおよびＩＩによって定義される化合物、ならびにその溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体および薬剤的に許容される塩を、上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて提供する。

別の実施形態Ｎ−１では、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物を含み、
式中、Ａ^４はＣＲ^４であり；
Ａ^５はＣＲ^５であり；
Ａ^６はＣＲ^６であり；
Ａ^８はＣＲ^８であり；ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり；
１つのＲ^１はＨであり、他方のＲ^１はＣＦ_３であり；
あるいは、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意でＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含み、そして任意で１〜３個のＦ原子で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^２の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２ＯＣＦ_３であり；
あるいは、各Ｒ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意でＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含み、そして任意で１〜３個のＦ原子で置換されるＣ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^３は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルあるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であり、前記環は、任意で、単環である場合は１〜４個のヘテロ原子を含み、二環である場合は１〜５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は、任意で、独立してＲ^１０の１〜５個の置換基で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＨでないとする。

別の実施形態Ｎ−２では、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物を含み、
式中、Ａ^４はＣＲ^４であり；
Ａ^５はＣＲ^５であり；
Ａ^６はＣＲ^６であり；
Ａ^８はＣＲ^８であり；ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり；
１つのＲ^１はＨであり、他方のＲ^１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆであり；
あるいは、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意でＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含み、そして任意で１〜３個のＦ原子で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
各Ｒ^２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆであり；
あるいは、各Ｒ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意でＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含み、そして任
．意で１〜３個のＦ原子で置換されるＣ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^３は、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^９は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される環であって、任意で独立して１〜５個の置換基Ｒ^１０で置換される環であり；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＨでないとする。

別の実施形態Ｏ−１では、本発明は、
式中、Ａ^４はＣＲ^４であり；
Ａ^５はＣＲ^５であり；
Ａ^６はＣＲ^６であり；
Ａ^８はＣＲ^８であり；ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり；
１つのＲ^１はＨであり、他方のＲ^１はＣＦ_３であり；
あるいは、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意でＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含み、そして任意で１〜３個のＦ原子で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^２の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２ＯＣＦ_３であり；
あるいは、各Ｒ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意でＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含み、そして任意で１〜３個のＦ原子で置換されるＣ_３〜６スピロ炭素環を形成し；ならびに
Ｒ^３は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆである、式Ｉ−Ｂの化合物を、式Ｉ−Ｂに関する上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｏ−２では、本発明は、
式中、Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８はＣＲ^８またはＮであり、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立してＨまたはＦであり、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
Ｒ^１およびＲ^２の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆであり；ならびに
Ｒ^３は、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆである、式Ｉ−Ｂの化合物を、式Ｉ−Ｂに関する上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｐ−１では、本発明は、
式中、Ａ^４はＣＲ^４であり；
Ａ^５はＣＲ^５であり；
Ａ^６はＣＲ^６であり；
Ａ^８はＣＲ^８であり；ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり；
１つのＲ^１がＨであり、他方のＲ^１がＣＦ_３であり；
あるいは、各Ｒ^１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意でＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含み、そして任意で１〜３個のＦ原子で置換される、Ｃ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^２の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２ＯＣＦ_３であり；ならびに
あるいは、各Ｒ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意でＯおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を含み、そして任意で１〜３個のＦ原子で置換されるＣ_３〜６スピロ炭素環を形成し；
Ｒ^３は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆである、式Ｉ−Ｃの化合物を、式Ｉ−Ｃに関する上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

別の実施形態Ｐ−２では、本発明は、
式中、Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８はＣＲ^８またはＮであり、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立してＨまたはＦであり、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
Ｒ^１およびＲ^２の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆであり；ならびに
Ｒ^３は、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆである、式Ｉ−Ｃの化合物を、式Ｉ−Ｃに関する上記または下記実施形態のいずれかと組み合わせて含む。

本発明の実施形態Ｑでは、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式ＩＩ：

によって定義される化合物が提供され、式中、Ａ^４は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^５は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^６は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^８は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
各Ｒ^２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３またはＣＨ_２ＯＣＨＦ_２であり；
あるいは、各Ｒ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロペンチルまたはスピロシクロヘキシル環を形成し、前記環は任意で１〜４個のＦ原子で置換され；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２またはシクロプロピルであり；
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９または−Ｓ−Ｒ^９であり；
またはＲ^７は、

（式中、Ｖは、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ_３）、ＯまたはＳであり；ならびに
各Ｗは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである）；
Ｒ^９は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニルまたはピロリルから選択される環であり、この環は、任意で独立して１〜５個の置換基Ｒ^１０で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＨでないとする。

実施形態Ｑ−１では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式ＩＩ：

によって定義される化合物を提供し、式中、Ａ^４は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^５は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^６は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^８は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
各Ｒ^２は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＣＨ_３、ＳＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＣＨ_２ＯＣＨＦ_２であり；
あるいは、各Ｒ^２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロペンチルまたはスピロシクロヘキシル環を形成し、前記環は任意で１〜４個のＦ原子で置換され；
Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２もしくはシクロプロピルであり；
Ｒ^７は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９であり；
またはＲ^７は、

（式中、Ｖは、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ_３）、ＯまたはＳであり；ならびに
各Ｗは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである）
であり；
Ｒ^９は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニルまたはピロリルから選択される環であり、この環は、任意で独立して１〜５個の置換基Ｒ^１０で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシルオキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＨでないとする。

実施形態Ｑ−２では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、式Ｉ−Ａ−１：

によって概して定義されるものを提供し、式中、Ａ^５は、ＣＨ、ＣＦ、Ｃ−ＣＨ_３またはＮであり；
Ａ^８はＣＨまたはＮであるが、ただし、（１）Ａ^５およびＡのうちの１つより多くがＮであることはなく、（２）Ａ^８がＣＨである場合、Ａ^５は、ＣＦ、Ｃ−ＣＨ_３またはＮであるとし；
各Ｒ^２は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ａ^９は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；
Ａ^１０は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシルシクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシまたは２−ブチニルオキシであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシルまたはＣ_１〜６チオアルコキシルの各々は、任意でＦまたはシクロプロピルの１〜５個の置換基で独立して置換される。

実施形態Ｑ−３では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、概して式ＩＩＩ−Ｄ−１：

によって定義される化合物を提供し、式中、Ａ^５はＣＨまたはＮであり；
Ａ^８は、ＣＨまたはＮであるが、ただしＡ^５およびＡのうちの１つより多くがＮであることはなく；
各Ｒ^２は、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４およびＷ^５の各々は独立して、ＣＲ^１０またはＮであり；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシルシクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシまたは２−ブチニルオキシであり、ここで、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシルまたはＣ_１〜６チオアルコキシルの各々は、任意でＦまたはシクロプロピルの１〜５個の置換基で独立して置換される。

実施形態Ｑ−４では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、実施形態Ｑ−３における式ＩＩＩ−Ｄ−１（式中、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４およびＷ^５の各々は独立して、ＣＦ、ＣＨまたはＮである）によって概して定義されるものを提供する。

実施形態Ｑ−５では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、実施形態Ｑ−３における式ＩＩＩ−Ｄ−１（式中、Ｗ^１、Ｗ^３およびＷ^５の各々は独立してＮであり、一方、Ｗ^２およびＷ^４の各々は独立してＣＦまたはＣＨである）によって概して定義されるものを提供する。

実施形態Ｑ−６では、本発明は、立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物および薬剤的に許容される塩を含む化合物であって、実施形態Ｑ−３における式ＩＩＩ−Ｄ−１（式中、Ｗ^１およびＷ^５の各々は独立してＮであり、一方、Ｗ^２、Ｗ^３およびＷ^４の各々は独立してＣＦまたはＣＨである）によって概して定義されるものを提供する。

別の実施形態において、本発明は、本明細書中で教示し、記載するような、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ、ならびにその副次式の１以上の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミドおよびＮ−（３−（（４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミドのラセミ混合物；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（４Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミンおよびＮ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミンのラセミ混合物；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−６−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド；ならびに
８−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
から選択される式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド；および
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジンカルボキサミド
から選択される式Ｉ−Ａの化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−アミン；
Ｎ−（３−（（４Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−アミン；および
８−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
から選択される式Ｉ−ＢおよびＩ−Ｃの化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミドおよびＮ−（３−（（４Ｒ，６Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミドのラセミ混合物；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−３，５−ジクロロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボチオアミド；
Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロピコリンアミド；
Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド；
Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド；ならびに
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド
から選択される式Ｉ−Ａ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、
８−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミド；
８−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン；
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン；
４−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
８−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；および
８−（（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−クロロピコリンアミド；および
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
から選択される式Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、

から選択される化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、

別の実施形態において、本発明は、

別の実施形態において、本発明は、

別の実施形態において、本発明は、化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

別の実施形態において、本発明は、化合物

またはその薬剤的に許容される塩を提供する。

本明細書中で先に示した構造において、１，３−オキサジン頭部基中の「−Ｎ」は、−ＮＨ_２（アミン基）であることが意図され；ならびに末端に原子のない線は、当業者には−ＣＨ_３基であると理解される。

式Ｉの化合物の様々なＲ基について本明細書中で記載される可能な実施形態はすべて、必要に応じて、式ＩＩおよびその任意の副次式の化合物に適用することができる。

別の実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される例示的化合物、およびその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬剤的に許容される塩、誘導体またはプロドラッグ、ならびに関連する中間体の各々を提供する。

別の実施形態において、本発明は、本明細書中で記載される例示的化合物、およびそのそれぞれの薬剤的に許容される塩形態を提供する。

定義
以下の定義は、本発明の範囲の理解に役立つはずである。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、制限がないこと、すなわちすべてを包含し、非限定的であることを意味する。それは、本明細書中で「有する（ｈａｖｉｎｇ）」と同義に使用してもよい。含むとは、他の成分または要素を排除せず、すべての表示または記載した成分または要素を包含することを意図する。

「Ｃ_α〜βアルキル」という語は、単独または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」など他の語と用いられる場合のいずれにおいても、α〜β個の炭素原子（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１０；Ｃ_１〜Ｃ_６；またはＣ_１〜Ｃ_４）を有する線状または分枝ラジカルを包含する。特別の定めのない限り、１以上の炭素原子の「アルキル」ラジカルは、例えばシクロアルキル部分で置換される。「アルキル」ラジカルの例としては、メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピルブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。

「Ｃ_α〜βアルケニル」という語は、単独または組み合わせで用いられる場合、α〜βの範囲内の炭素原子数を有する部分に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する線状または分枝ラジカルを包含する。アルケニルラジカルには、２〜約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」ラジカルおよび、例えば、２〜約４個の炭素原子を有するラジカルが含まれる。アルケニルラジカルの例としては、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられる。「アルケニル」および「低級アルケニル」という語は、当業者には理解されるように、「シス」および「トランス」配置、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配置を包含する。

「Ｃ_α〜βアルキニル」という語は、単独または組み合わせで用いられる場合、α〜βの範囲の炭素原子数を有する部分に少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する線状または分枝ラジカルを意味する。アルキニルラジカルの例としては、２〜約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」ラジカルおよび、例えば、２〜約４個の炭素原子を有する低級アルキニルラジカルを包含する。そのようなラジカルの例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどが挙げられる。

「Ｃ_α〜β−アルキル」、「Ｃ_α〜β−アルケニル」および「Ｃ_α〜β−アルキニル」という語は、「ここで、前記Ｃ_α〜β−アルキル、Ｃ_α〜β−アルケニルまたはＣ_２α−β−アルキニルの１、２もしくは３個の炭素原子は、任意でＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２およびＮから選択されるヘテロ原子で置換される」など、他の語とともに使用される場合、１以上の炭素原子がヘテロ原子で置換される線状または分枝ラジカルを包含する。そのような「アルキル」ラジカルの例としては、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＮＨ−ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−Ｓ−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３などが挙げられる。したがって、そのようなラジカルとしては、−ＯＲ^７（式中、Ｒ^７はＣ_α〜β−アルキルとして定義され得る）に含まれるラジカルも挙げられる。そのような「アルケニル」ラジカルの例としては、−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３などが挙げられる。当業者には理解されるように、そのような「アルキニル」ラジカルについて同様の例が存在する。

「Ｃ_α〜βアルコキシル」または「−ＯＣ_α〜βアルキル」という語は、単独または組み合わせで用いられる場合、それぞれα〜β個の炭素原子（例えばＣ_１〜Ｃ_１０）を有する線状または分枝酸素含有アルキルラジカルを包含する。「アルコキシ」および「アルコキシル」という語は、単独または組み合わせで用いられる場合、それぞれ１個以上の炭素原子のアルキルおよび置換アルキル部分を有する線状または分枝酸素含有ラジカルを包含する。そのようなラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびネオペントキシが挙げられる。アルコキシラジカルは、「ハロアルコキシ」ラジカルを得るために、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１個以上のハロ原子でさらに置換してもよいし、または他の置換を有していてもよい。そのようなラジカルの例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが挙げられる。

「アリール」という語は、単独または組み合わせで用いられる場合、１、２またはさらには３つの環を含む炭素環式芳香族部分を意味し、そのような環は、縮合により一緒に結合させることができる。「アリール」多環系のすべての環が芳香族である必要はなく、芳香環に縮合した環は部分または完全不飽和であり得、窒素、酸素およびイオウから選択される１以上のヘテロ原子を含み得る。したがって、「アリール」という語は、芳香族ラジカル、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンザフラニル、アントラセニル、インダニル、ベンゾジオキサジニルなどを包含する。「アリール」基は、例えば、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどを含む１〜５個の置換基で置換してもよい。−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。

「Ｃ_α〜β−シクロアルキル」という語はまた、本明細書中で「炭素環式」とも称され、単独または組み合わせで用いられる場合、α〜βの範囲の炭素原子数を有する部分または完全飽和環ラジカルを意味する。「シクロアルキル」は、１つ（「単環式」）、２つ（「二環式」）またはさらには３つ（「三環式」）の環を含んでもよく、そのような環は、縮合された形式でに互いに結合することができ、そしてそれぞれ炭素原子から形成される。飽和炭素環式ラジカルの例としては、飽和３〜６員単環式基、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンが挙げられる。シクロアルキルは、本明細書中で記載されるように置換される。

「環」および「環系」という語は、記載された数の原子を含む環を指し、原子は炭素であるか、または表示されている場合、窒素、酸素またはイオウなどのヘテロ原子である。「単環式環系」または「二環式環系」など、原子の数が記載されていない場合、原子の数は、単環式については３〜８であり、二環式環については６〜１２である。環自体、ならびにその上の任意の置換基は、安定な化合物が形成されるのが可能になる任意の原子において結合してよい。「非芳香族」環また環系という語は、二環式または三環式環系中の必ずしも全部でなくてもよいが少なくとも１つの環は非芳香族であるという事実を指す。

個々の環に関する「部分もしくは完全飽和または不飽和」および「飽和または部分もしくは完全不飽和」という語は、完全芳香族（完全不飽和）、部分芳香族（もしくは部分飽和）または完全飽和（二重結合もしくは三重結合を含まない）のいずれかとしての環を指す。そのように指定されない場合、環系（二環式または三環式である場合）中の各環（単環式）は、完全芳香族、部分芳香族または完全飽和のいずれかで有り得、任意で５個までの置換基で置換されることが企図される。これは、炭素環式、ヘテロ環式、アリールおよびヘテロアリール環を包含する。

「ハロ」という語は、単独または組み合わせで用いられる場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。

「ハロアルキル」という語は、単独または組み合わせで用いられる場合、１以上のアルキル炭素原子が前記定義のハロで置換されているラジカルを包含する。例えば、この語は、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキルラジカル、例えばパーハロアルキルを包含する。モノハロアルキルラジカルは、例えば、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを有し得る。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、２以上の同じハロ原子または異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「パーフルオロアルキル」は、本明細書中で用いられる場合、すべての水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキルラジカルを指す。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。同様に、「Ｃ_α〜βハロアルキル」という語は、本明細書中で用いられる場合、α〜β個の炭素原子（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６；Ｃ_１〜Ｃ_４；またはＣ_１〜Ｃ_３）を有し、１以上のハロゲン原子、例えば１以上のフッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）もしくはヨウ素（Ｉ）原子、またはそれらの組み合わせで置換された線状または分枝アルキルラジカルを包含する。上述のように、Ｃ_１ハロアルキルの非限定的代表例は、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３などである。

「ヘテロアリール」という語は、本明細書中で用いられる場合、単独または組み合わせで意味する。炭素原子から形成され、窒素、酸素およびイオウから選択される１以上のヘテロ原子を有する完全不飽和（芳香族）環部分を意味する。環部分または環系は、１つ（「単環式」）、２つ（「二環式」）またはさらには３つ（「三環式」）の環を含み得、そのような環は縮合により結合する。「ヘテロアリール」環系のすべての環が芳香族である必要はなく、（ヘテロ芳香族環に）縮合している環は、部分または完全飽和であり得、任意で窒素、酸素およびイオウから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロアリール」という語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−の環員を有する環を含まない。

不飽和ヘテロアリールラジカルの例としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］およびテトラゾールをはじめとする１〜４個の窒素原子を含む不飽和５〜６員ヘテロモノサイクリル基；例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、アザ−キナゾリニル、およびその他をはじめとする１〜４個の窒素原子を含む不飽和７〜１０員ヘテロビサイクリル基；例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフリルなどの、酸素原子を含む不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えば、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニルなどのイオウ原子を含む不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含む不飽和５〜６員ヘテロ単環式基；１〜２個のイオウ原子と１〜３個の窒素原子とを含む不飽和５〜６員ヘテロ単環式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。

「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」という語は、単独または組み合わせで用いられる場合、１、２またはさらには３つの環を含む部分もしくは完全飽和環部分を意味し、ここで、そのような環は縮合により互いに結合してもよく、炭素原子から形成され、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１以上のヘテロ原子を含む。飽和ヘテロ環式ラジカルの例としては、１〜４個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例えば、モルホリニル］；１〜２個のイオウ原子と１〜３個の窒素原子とを含む飽和３〜６員ヘテロ単環式基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが挙げられる。

「ヘテロ環」という語は、ヘテロ環式ラジカルがアリールラジカルと融合／縮合しているラジカル：１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１〜２個のイオウ原子および１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロ環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに１〜２個の酸素またはイオウ原子を含む飽和、部分不飽和および不飽和縮合ヘテロ環基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含する。ヘテロ環式ラジカルの例としては、５〜１０員縮合または非縮合ラジカルが挙げられる。

部分飽和および完全飽和ヘテロシクリルの例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどが挙げられる。

「３〜８員単環式または６〜１２員二環式環系であって、炭素原子から形成される前記環系は、任意で単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、または二環式の場合は１〜６個ヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから選択され、任意で置換される環系」という語は、表示された数の原子を含む、３、４、５、６、７もしくは８員の単環、または６、７、８、９、１０、１１もしくは１２員二環式環系を指し、原子は、炭素または、表示されている場合は窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）もしくはイオウ（Ｓ）などのヘテロ原子である環系を指す。「単環式環系」または「二環式環系」など、原子の数が表示されていない場合、原子の数は、単環式環については３〜８個であり、二環式環については６〜１２個である。環または環系は、任意の原子で結合した置換基を含んでもよく、それによって安定な化合物が形成されることが可能になる。二環式環は、縮合環系ならびにスピロ縮合環を含むことが意図される。この語句は、炭素環、ヘテロ環、アリール環およびヘテロアリール環を包含する。

「アルキルアミノ」という語は、アミノラジカルが独立して１つのアルキルラジカルで置換されている「Ｎ−アルキルアミノ」を包含する。好ましいアルキルアミノラジカルは、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノラジカルがなお一層好ましい。そのような低級アルキルアミノラジカルの例としては、Ｎ−メチルアミノ、およびＮ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノなどが挙げられる。

「ジアルキルアミノ」という語は、アミノラジカルが独立して２個のアルキルラジカルで置換されている「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。好ましいアルキルアミノラジカルは、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」ラジカルである。なお一層好ましいのは、１〜３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノラジカルである。そのような低級アルキルアミノラジカルの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどが挙げられる。

「カルボニル」という語は、単独で使用されるか、または「アミノカルボニル」などの語とともに使用されるかに関わらず、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。「カルボニル」は、本明細書中では「オキソ」という語とも同義に用いられる。

「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という語は、２価イオウ原子に結合した、１〜１０個の炭素原子を有する線状または分枝アルキルラジカルを含むラジカルを包含する。「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」の一例はメチルチオ（ＣＨ_３Ｓ−）である。

「式Ｉ」という語は、式ＩＩおよびＩＩＩなどの任意の副次式を包含する。式ＩＩおよびＩＩＩと同様に、それらは記載されている場合は副次式を包含する。

「薬剤的に許容される」という語は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物に関して使用される場合、投与するのに安全な化合物の形態を指すことが意図される。例えば、米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）などの管理機関または規制機関によって、経口摂取または他の投与経路による哺乳動物の使用について認可されている式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグまたは誘導体形態は、薬剤的に許容される。

式Ｉ〜ＩＩＩの化合物には、遊離塩基化合物の薬剤的に許容される塩形態が含まれる。「薬剤的に許容される塩」という語は、アルカリ金属塩を形成するため、そして遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常使用される塩を包含する。当業者には理解されるように、塩は、イオン会合、電荷間相互作用、共有結合、錯体形成、配位などから形成することができる。塩の性質は、薬剤的に許容されるならば重要ではない。

式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の好適な薬剤的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択することができ、その例としては、限定されるものではないが、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、カンフル酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモン酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチン酸（ｐｅｃｔｉｎｉｃ）、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が挙げられる。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の好適な薬剤的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製される塩などの金属塩、または限定されるものではないが、第１、第２および第３アミン、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）およびトリメチルアミンなどの環状アミンをはじめとする置換アミンをはじめとする有機塩基から作製される塩が挙げられる。これらの塩はすべて、例えば、適切な酸または塩基と式Ｉ〜ＩＩＩの化合物とを反応させることによって、本発明の対応する化合物から通常の手段によって調製することができる。

また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージドなどの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェートのようなジアルキルスルフェート、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージドなどの長鎖ハロゲン化物、ベンジルおよびフェネチルブロミドなどのようなアラルキルハロゲン化物などの薬剤で４級化することができる。水もしくは油溶性または分散性生成物がそれによって得られる。

そのような塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１（１９７７）で見出すことができる。従来の方法を用いて塩を形成することができる。例えば、本発明の化合物のリン酸塩は、所望の溶媒、または溶媒の組み合わせ中、所望の化合物遊離塩基と所望の化学量論量のリン酸とを、所望の温度、典型的には加熱下（溶媒の沸点に応じて）で組み合わせることによって、作製することができる。当業者によって理解されるように、冷却（徐冷または急冷）によって塩を析出させることができ、結晶化させることができる（すなわち、結晶性である場合）。さらに、本発明の化合物のヘミ−、モノ−、ジ、トリ−およびポリ−塩形も本明細書中では想定される。同様に、化合物の半水和形、一水和形、二水和形、三水和形および多水和形、その塩および誘導体も本明細書中で企図される。

「薬剤的に許容される誘導体」という語は本明細書中で用いられる場合、薬剤的に許容される誘導体を意味する。

式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、化合物を医薬組成物として投与することによって対象を治療するために使用することができる。この目的のために、化合物を、限定されるものではないが、担体、希釈剤またはアジュバントをはじめとする１以上の賦形剤と組み合わせて、本明細書中でさらに詳細に記載する好適な組成物を形成することができる。

「賦形剤」という語は、本明細書中で用いられる場合、処方および／もしくは投与目的のために典型的に含められる、任意の薬剤的に許容される添加剤、担体、アジュバント、または薬剤有効成分（ＡＰＩ）以外の他の好適な成分を意味する。「希釈剤」および「アジュバント」は本明細書中で後に定義する。

「治療する（ｔｒｅａｔ、ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および「療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」という語は、本明細書中で用いられる場合、限定されるものではないが、治療的療法、予防的療法（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃｔｈｅｒａｐｙ）、および防止的療法（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙ）をはじめとする療法を指す。予防的治療は、概して、障害全体の開始の防止または個体における障害の臨床前に明らかな段階の開始の遅延を構成する。

「有効投与量」という熟語は、各薬剤の量を定量化することを意図し、これは、別の療法に典型的に関連する有害な副作用を回避しつつ、各薬剤単独の治療に比べて、障害重篤度および発生頻度における改善の目標を達成する。したがって、この語は、単回投与に限定されず、対象において治療的または予防的応答をもたらすために必要な複数回投与を含み得る。例えば、「有効投与量」は、単一のカプセルまたは錠剤に限定されず、１より多いカプセルまたは錠剤を含み得、これは資格のある医師または医療介護者によって対象に処方される用量である。

「脱離基」（「ＬＧ」とも表示される）という語は、概して、求核試薬で置換可能な基を指す。そのような脱離基は当該技術分野で公知である。脱離基の例としては、限定されるものではないが、ハロゲン化物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホネート（例えば、メシレート、トシレート）、スルフィド（例えば、ＳＣＨ_３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられる。求核試薬は、脱離基の結合点で分子を攻撃し、脱離基の置換を引き起こすことができる種である。求核試薬は、当該技術分野で公知である。求核基の例としては、限定されるものではないが、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン性種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）などが挙げられる。

一般的合成手順
本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の調製のための手順をさらに含む。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、以下のスキーム１、２、３ａ、３ｂ、４および５で記載される手順にしたがって合成することができ、ここで、置換基はさらに記載する場合を除いて、上記式Ｉ〜ＩＩＩについて定義したとおりである。後述の合成法は単に例示であって、本発明の化合物は、当業者には理解されるように、別の合成法を利用した別の経路によって合成することもできる。

本明細書全体にわたって使用する略語の以下のリストは、以下のものを表し、本発明の理解に助けになるはずである：
ＡＣＮ、ＭｅＣＮ − アセトニトリル
Ａｑ．、ａｑ． − 水溶液
Ａｒ − アルゴン（ガス）
ＢＯＣ − ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ − ベンゾトリアゾ−ル−１−イル−オキシヘキサフルオロホスフェート
ＢｕＬｉ − ブチルリチウム
Ｃｓ_２ＣＯ_３ − 炭酸セシウム
ＣＨＣｌ_３ − クロロホルム
ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＤＣＭ − ジクロロメタン、塩化メチレン
Ｃｕ（１）Ｉ − ヨウ化銅（１）
ＤＣＣ − ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡ − ジエチルアミン
ＤＩＣ − １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ −ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ − ジメトキシエタン
ＤＭＦ − ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ − ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ − ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ − １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ_２Ｏ − ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ − 酢酸エチル
ｇ、ｇｍ − グラム
ｈ、ｈｒ − 時間
Ｈ_２ − 水素（ガス）
Ｈ_２Ｏ − 水
ＨＡＴＵ − Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ − 臭化水素酸
ＨＣｌ − 塩酸
ＨＯＢｔ − １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡｃ − 酢酸
ＨＰＬＣ − 高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ、ＩｐＯＨ − イソプロピルアルコール
Ｋ_２ＣＯ_３ − 炭酸カリウム
ＫＩ − ヨウ化カリウム
ＬＧ − 脱離基
ＬＤＡ − リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ − 水酸化リチウム
ＭｇＳＯ_４ − 硫酸マグネシウム
ＭＳ − 質量スペクトル
ＭｅＯＨ − メタノール
Ｎ_２ − 窒素（ガス）
ＮａＣＮＢＨ_３ − シアノ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３ − 炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３ − 重炭酸ナトリウム
ＮａＨ − 水素化ナトリウム
ＮａＩ − ヨウ化ナトリウム
ＮａＢＨ_４ − 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ − 水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ − 硫酸ナトリウム
ＮＨ_４Ｃｌ − 塩化アンモニウム
ＮＨ_４ＯＨ − 水酸化アンモニウム
Ｐ（ｔ−ｂｕ）_３ − トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
Ｐｈ_３Ｐ − トリフェニルホスフィン
Ｐｄ／Ｃ − 炭素上パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ − パラジウム（０）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ − パラジウム（１，１−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）ＩＩクロリド
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）_２Ｃｌ_２ − パラジウムジシアノフェニルジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２ − 酢酸パラジウム
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ − トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｙＢｏｐ − ベンゾトリアゾ−ル−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ、ｒｔ − 室温
ＲＢＦ、ｒｂｆ − 丸底フラスコ
ＴＬＣ、ｔｌｃ − 薄層クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ − テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＴＵ − Ｏ−ベンゾトリアゾ−ル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ、Ｅｔ_３Ｎ − トリエチルアミン
ＴＦＡ − トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ − テトラヒドロフラン
ＵＶ − 紫外線

スキーム１−Ａ

スキーム１−Ａは、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物１ｋを調製するための例示的方法を記載し、式中、Ａ^４はＣＲ^４であり、Ｒ^４はＦであり、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８の各々は独立して後記定義のとおりであり、各Ｒ^２は独立してＨであり、１つのＲ^１はＨであり、他のＲ^１はＣＦ_３である。この手順は、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物（式中、Ｒ^３は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である）を調製するために用いることができる。化合物１ａからはじめて、当業者は、好適な条件下でエステルと本明細書中で記載するようなＢｕＬｉなどの強塩基とを使用してヨウ素の位置でアシル化して、対応するアシル化中間体化合物１ｂを得ることができる。本明細書中の実施例１で記載するものなどの好適な条件下でテトラエトキシチタンを使用して、１ｂのケトンを対応するスルフィンアミドに変えて、化合物中間体１ｃを得ることができる。対応する酢酸メチル付加物１ｄは、ＬＤＡなどの強塩基を使用して中間体１ｃから調製して、対応する中間体１ｄを得ることができる。メチルエステル１ｄの代わりにｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用してもよいことに留意する。水素化ホウ素などの好適な還元剤の使用により中間体１ｄを対応するアルコール付加物に還元して、化合物１ｅを得ることができる。好適な条件下でデス・マーチンペルヨージナンなどの好適な酸化剤を使用して中間体１ｅを次いで対応するアルデヒドに酸化して、アルデヒド１ｆを得ることができる。アルデヒドは、好適なシランを使用して還元し、ＴＢＡＦでクエンチして、対応するＣＦ_３付加物１ｇ（ジアステレオマーの混合物）を得ることができる。スキーム１で示されるようなジアステレオマー１ｇ−１および１ｇ−２を、後記実施例１、ステップ６で記載されているものなどのシリカゲルクロマトグラフィーを使用するか、または他の通常の技術によって分離することができる。所望のジアステレオマーを次いでＨＣｌなどの好適な酸のもとで脱保護してアミン１ｈを遊離させることができ、次いで好適な条件下でベンゾイルイソチオシアネートと反応させて閉環して、対応するベンゾイル付加物１ｉにすることができる。１ｉのブロミドを次いで公知技術を用いて対応するアミンに変換することができ、例えば対応するアジドを経て、これを次に好適な条件下でトリメチルホスフィンなどの好適なホスフィンでの処理によって対応するアミン化合物１ｋに還元することができる。

スキーム２

図のように、望ましいＲ^９−アミド結合化合物３を、ＨＡＴＵまたはＤＭＴＭＭなどの活性化剤と併用した活性化された酸での処理（表１中の実施例２〜７の方法ＡおよびＢを参照のこと）によって所望の保護アミド結合付加物を得るなど、要望どおりに調製することができる。好適な溶媒中ＤＢＵのような塩基などの公知条件を用いて化合物３を脱保護して、式Ｉ−Ａの最終化合物を得ることができる。

酸活性化基は、酸のＯＨを強力な脱離基「ＬＧ」に変える。ヨウ化物、臭化物、塩化物またはフッ化物などのハロゲン化物であり得る「脱離基」。ＬＧは、アルキルスルホネートまたは概して求電子種（Ｅ^＋）を形成する他の公知基などの非ハロゲン化物部分であってもよい。カップリング反応は、概して、１つまたは溶媒の組み合わせおよび塩基中でより容易に起こる。好適な溶媒としては、限定されるものではないが、概して非求核無水溶媒、例えばトルエン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。溶媒は、当業者には理解されるように、極性に幅がある。好適な塩基としては、例えば、第３アミン塩基、例えばＤＩＥＡ、ＴＥＡ、カーボネート塩基、例えばＮａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、水素化物、例えばＮａＨ、ＫＨなど、アルコキシド、例えばＮａＯＣＨ_３などが挙げられる。塩基自体は溶媒としても機能し得る。これらのカップリング反応は、概して高速であり、変換は典型的には周囲条件で起こる。しかしながら、特定の基質に応じて、そのような反応は、当業者には理解されるように、熱を必要とし得る。

スキーム３

図のように、式Ｉ−Ｂの所望の化合物６は、スキーム３で示すようにして調製できる。まず、通常の技術を用いて化合物４を脱保護し、そしてアミン付加物５を所望の化合物に官能化することができる。好適な脱離基、例えば塩化物（Ｃｌ）または他の芳香族脱離基を有する所望の二環式Ｒ^７基を、好適な酸、例えば硫酸の存在下で化合物５と反応させることができる。これによって、二環式ヘテロ芳香族Ｒ^７基をアミンとカップリングさせて、式Ｉ−Ｂの６を形成することが可能になる。

本明細書中で後述の実施例は、様々な例示の出発物質、中間体および式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を表し、本発明の範囲および式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を合成するために使用できる様々な方法のより良好な理解および認識の助けになるはずである。上述の一般的方法および後述の具体例は、本発明の支援および理解のための単なる例示であると理解されるべきであり、本発明の範囲をどのような形でも制限すると解釈されるべきではない。

クロマトグラフィー：
別段の指示がない限り、粗生成物を含む残留物は、粗物質または濃縮物をＢｉｏｔａｇｅまたはＩｓｃｏブランドのシリカゲルカラム（ＳｉＯ_２であらかじめ充填または個々に充填）のいずれかを通過させ、そして生成物をカラムから表示する溶媒勾配で溶出させることによって精製した。例えば、（３３０ｇＳｉＯ_２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という記載は、３３０ｇｍのシリカを充填したカラムから、０％〜４０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶出させることによって生成物を得たことを意味する。

分取ＨＰＬＣ方法：
そのように表示される場合、本明細書中で記載される化合物は、以下の２つのＨＰＬＣカラム：（ａ）ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａまたは（ｂ）Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロンまたは１０ミクロン、Ｃ１８、１５０×５０ｍｍ）のいずれかを利用する以下の機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ｖａｒｉａｎ、Ｇｉｌｓｏｎのうちの１つを使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。

機器の典型的な通過は、水（０．１％ＴＦＡ）中１０％（ｖ／ｖ）→１００％ＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖＴＦＡ）の線状勾配で１０分にわたって４５ｍｌ／分にて溶出させることを含み、条件は、最適の分離を達成するために変えることができる。

プロトンＮＭＲスペクトル：
別段の指示がない限り、全ての^１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒシリーズ３００ＭＨｚ機器またはＢｒｕｋｅｒシリーズ４００ＭＨｚ機器で実施した。そのように特性化される場合、全ての観察されたプロトンは、表示した適切な溶媒中、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部標準から下流方向への１００万分の１部（ｐｐｍ）で記録する。

質量スペクトル（ＭＳ）
別段の指示がない限り、出発物質、中間体および／または例示化合物の全ての質量スペクトルデータは、（Ｍ＋Ｈ^＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）で記録する。報告される分子イオンは、ＰＥＳＣＩＥＸＡＰＩ１５０ＥＸＭＳ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステムを利用するエレクトロスプレー検出法（通常、ＥＳＩＭＳと称する）によって得た。臭素およびその他などの同位体原子を有する化合物は、概して当業者に理解されるように検出された同位体パタンにしたがって報告する。

本明細書中で開示し、記載する化合物は、（１）ＣｈｅｍＯｆｆｉｃｅで使用できるＣｈｅｍ−ＤｒａｗＵｌｔｒａ１１．０ソフトウェアで提供される命名規則を使用して、または（２）ＩＳＩＳデータベースソフトウェア（ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｓｉｇｎＬａｂｓすなわちＡＣＤソフトウェア）によって命名した。

実施例１

中間体合成１：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１ｋ）
ステップ１：１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロエタノン（１ｂ）
窒素雰囲気下の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（５．０ｇ、１１６ミリモル、（１）、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ；７．３１ｍＬ、１８．２８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。モノフルオロ酢酸エチル（２．１ｇ、１９．９４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温まで昇温させた。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ヘキサン中０から２０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより物質を精製して、表題化合物を灰白色固体として得た（２．４５ｇ、１０．４２ミリモル、６３％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝２３４．９Ｍ^＋。Ｃ_８Ｈ_５ＢｒＦ_２Ｏの計算値：２３５．０３

ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｃ）
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロエタノン（１４ｇ、５９．６ミリモル、ステップ１）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４．４４ｇ、１１９ミリモル、ＡＫＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、テトラエトキシチタン（２７．２ｇ、１１９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、激しく撹拌している水（７００ｍＬ）中にゆっくりと注ぎ、結果として得られた懸濁液を２０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、懸濁液をさらに２０分間撹拌した。セライトを通して懸濁液を濾過し、フィルターケーキをさらなるＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ヘキサン中０から２５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより物質を精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１５．３５ｇ、４５．４ミリモル、７６％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝３３８．０Ｍ^＋。Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＦ_２ＮＯＳの計算値：３３８．２１１

ステップ３：３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタン酸（Ｓ）−メチル（１ｄ）
滴加漏斗を備えた火炎乾燥したＲＢＦに、ＤＩＰＡ（９．３２ｍＬ、６６．５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）を装入した。溶液を０℃まで冷却した後、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ；２６．８ｍＬ、６７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。酢酸メチル（４．９ｇ、６６．５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液をカニューレを介してＬＤＡ溶液に−７８℃で滴加した。３０分後、クロロチタントリイソプロポキシド（１８．５ｇ、７１．０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液をカニューレを介して滴加し、反応物を−７８℃で撹拌した。１時間後、（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５．０ｇ、２７．１ミリモル、ステップ３）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液をカニューレを介して−７８℃で滴加し、反応物を−７８℃で４５分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、２０分間激しく撹拌した。セライトを通して反応物を濾過し、フィルターケーキをさらなるＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。１０〜６０％のヘキサン中アセトンの溶媒勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た（１２．０ｇ、２９．１ミリモル、６５．６％収率、ｄｒ：ＬＣ／ＭＳにより９７：３）。ＭＳｍ／ｚ＝４１１．９Ｍ^＋。Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＦ_２ＮＯ_３Ｓの計算値：４１２．２９０

ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｅ）。
水素化ホウ素ナトリウム（４．０４ｇ、１０７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタン酸（Ｓ）−メチル（１４．６７ｇ、３５．６ミリモル、ｄｒ：９２：８、ステップ３）のＭｅＯＨ（２９．７ｍＬ）／ＴＨＦ（１４８ｍＬ）中溶液に少量ずつ添加した。反応物を室温で１０分間撹拌した。反応物を水でゆっくりとクエンチし、水およびＥｔＯＡｃでさらに希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）上超臨界ＣＯ_２（添加剤２０ｍＭＮＨ_３を含む１２％メタノール）を使用し、流量７５ｍｌ／分（１００バール圧力、４０℃カラム温度）で溶出させるクロマトグラフィーに供して、表題化合物を白色泡状物として得た（１０．５１ｇ、２７．３ミリモル、７７％収率、鏡像体過剰率＞９９％、ジアステレオマー過剰率＞９９％、保持時間：１．４分）。ＭＳｍ／ｚ＝３８３．９Ｍ^＋。Ｃ_１４Ｈ_２０ＢｒＦ_２ＮＯ_２Ｓの計算値：３８４．２８０
中間体１ｅの別の合成は、後記方法Ｅ（実施例１５）ステップ１および２で記載されているものに類似したステップおよび手順に従う。

ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｆ）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．８４ｇ、１２．５９ミリモル、ステップ４）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（５．８８ｇ、１３．８５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で添加した。反応物を２．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、続いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびＤＣＭを添加した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、そしてブラインで順次洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ヘキサン中１０〜６０％アセトンの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を透明油状物として得た（４．０４ｇ、１０．５８ミリモル、８４％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝３８２．０Ｍ^＋。Ｃ_１４Ｈ_１８ＢｒＦ_２ＮＯ_２Ｓの計算値：３８２．２６４

中間体１ｅの別の合成：
Ｎ，ＮＤジイソプロピルエチルアミン（１３．５８ｍＬ、７８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｅ、１０ｇ、２６．０ミリモル）のジクロロメタン（８８ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４４．０ｍＬ）中溶液に−１０℃で滴加した。ピリジン三酸化イオウ（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．２１ｇ、３９．０ミリモル）を、内部温度を０℃未満に維持しながら少量ずつ添加した。反応温度は５分後に０℃まで上昇し、そして反応混合物を２．５時間０℃で撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、１ｅを得た。

ステップ６：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ）。
トリフルオロメチル）トリメチルシラン（３６．８ｇ、２５６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−フルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．８ｇ、２５．６ミリモル、ステップ５）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に−７８℃で添加した。溶液を−７８℃で１５分間撹拌した後、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（３８．５ｍＬ、３８．５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（１．０Ｍ水溶液；３５ｍＬ）をゆっくり添加することによって反応物をクエンチし、室温まで温めた。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＤＣＭ中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の表題化合物（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ−１）（白色固体；１．６ｇ、３．５４ミリモル、１３．８％収率）ならびにジアステレオマー（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１ｇ−２）（白色固体；２．４ｇ、５．３１ミリモル、２０．７％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５１．９Ｍ^＋（両ジアステレオ異性体について）。Ｃ_１５Ｈ_１９ＢｒＦ_５ＮＯ_２Ｓの計算値：４５２．２７８

ステップ７：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１，５−テトラフルオロペンタン−２−オール（１ｈ）
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．６ｇ、３．５４ミリモル、ステップ６）のＤＣＭ（２０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ；１．０７５ｍＬ、３５．４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で添加した。反応物を１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗残留物をＥｔＯＡｃ中に取り込んだ。溶液を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得、さらに精製することなく使用した。ＭＳｍ／ｚ＝３４７．９Ｍ^＋。Ｃ_１１Ｈ_１１ＢｒＦ_５ＮＯの計算値：３４８．１１

ステップ８：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１ｉ）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１，５−テトラフルオロペンタン−２−オール（１．２３ｇ、３．５４ミリモル、ステップ７）［ステップ７からの理論的収率］のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（０．５２４ｍＬ、３．８９ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、粗残留物をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に取り込んだ。ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７６６ｇ、３．７１ミリモル）を添加し、続いてＴＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．７０８ミリモル）を添加した。反応物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．１４ｇ、２．４０ミリモル、ステップ７および８の収率６７．７％）。ＭＳｍ／ｚ＝４７６．９Ｍ^＋。Ｃ_１９Ｈ_１４ＢｒＦ５Ｎ_２Ｏ_２の計算値：４７７．２２３

ステップ９：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１ｋ）
密閉可能なバイアルに、Ｌ（＋）−アスコルビン酸ナトリウム（０．０４８ｇ、０．２４１ミリモル、ＡｒｃｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ）、アジ化ナトリウム（０．４７０ｇ、７．２０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３８ｇ、０．７２３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＮ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１．１５ｇ、２．４１ミリモル、ステップ８）を装入した。密閉したバイアルを排気し、窒素ガスを充填した。ＥｔＯＨ（５．６２ｍｌ）を添加し、続いて水（２．４１ｍｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６９ｇ、０．４８２ミリモル）を添加した。反応物を予熱した８０℃油浴中で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（０．０９１ｇ、２．４１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水でクエンチし、水およびＥｔＯＡｃでさらに希釈した。有機層を飽和水酸化アンモニウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液（１：９）、ならびにブラインで３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物を灰色油状物として得、理論的収率を想定し、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳｍ／ｚ＝４１３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４１３．３４１。

実施例２（方法Ａ）

ステップ１：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（１ｌ）
粗Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１ｋ、０．２５ｇ、０．６０５ミリモル、ステップ９）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（０．１１７ｇ、０．７５６ミリモル、ＡｒｋＰｈａｒｍ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．３４５ｇ、０．９０７ミリモル、ＯａｋｗｏｏｄＰｒｏｄｕｃｔｓ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（０．１５６ｇ、１．２１０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を周囲温度で１０分間撹拌した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、１ＭのＬｉＣｌ水溶液、およびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中０〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．１１０ｇ、０．２ミリモル、このステップおよび実施例１のステップ９についての全体的な収率３３％）。ＭＳｍ／ｚ＝５５０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_４の計算値：５４９．４４９

ステップ２：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例２）
マイクロ波バイアルに、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（０．１１ｇ、０．２００ミリモル、ステップ１）を装入した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．１２２ｇ、０．８０１ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。バイアルを密閉し、そして７５℃までマイクロ波（ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ）中１．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中５〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０７４１ｇ、０．１６６ミリモル、８３％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４４５．３４３
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２５（ｔ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７４，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）４．１４ − ４．２７（ｍ，１Ｈ）４．４１ − ４．６２（ｍ，１Ｈ）４．６３ − ４．８４（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．８７，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．０３ − ８．１０（ｍ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．５４（ｓ，１Ｈ）

実施例３

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ステップ１で５−クロロピコリン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ）を使用する以外は、上記実施例２方法Ａで記載したものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＦ_５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４４８．７７４
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２７（ｔ，Ｊ＝１３．２３Ｈｚ，１Ｈ）２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７４，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．１６ − ４．２９（ｍ，１Ｈ）４．４３ − ４．６３（ｍ，１Ｈ）４．６４ − ４．８５（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．９４，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５ − ８．１１（ｍ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）９．８８（ｓ，１Ｈ）．

実施例４

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミドの合成
ステップ１で５−クロロ−３−メチルピコリン酸（中間体６）を使用する以外は、上記実施例２方法Ａで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６ＣｌＦ_５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４６２．８０１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２２（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｓ，３Ｈ）４．１４ − ４．２２（ｍ，１Ｈ）４．４１ − ４．５８（ｍ，１Ｈ）４．６３ − ４．７９（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．９４，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８５，４．１６，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）

実施例５

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドの合成
ステップ１で５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（中間体５）を使用する以外は、上記実施例２方法Ａで記載したものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５１２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_８Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５１２．３５３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２３（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．１４ − ４．２４（ｍ，１Ｈ）４．４３ − ４．６０（ｍ，３Ｈ）４．６５ − ４．８１（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．０４，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８５，４．１６，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）９．８５（ｓ，１Ｈ）

実施例６

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−６−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ１０で６−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（国際公開第２０１２／０７８９９４号で記載）を使用する以外は、上記実施例２方法Ａで記載したものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５０１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１７ＣｌＦ_５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：５０１．８３７
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２２（ｔ，Ｊ＝１３．２３Ｈｚ，１Ｈ）２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）４．１０ − ４．２６（ｍ，１Ｈ）４．３８ − ４．６０（ｍ，１Ｈ）４．６３ − ４．８４（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４７，８．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｍ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）７．４９ − ７．５６（ｍ，２Ｈ）７．９８ − ８．０２（ｍ，１Ｈ）８．０７ − ８．１４（ｍ，１Ｈ）９．３５（ｓ，１Ｈ）

実施例７

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド
密閉可能なバイアルにＮ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−６−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド（０．０５１３ｇ、０．１０２ミリモル、実施例６）、ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．２４ｍｇ、１０．２２マイクロモル）およびギ酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．３０７ミリモル、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）を装入した。密閉したバイアルを排気し、窒素を充填した。ＤＭＦ（１．３ｍＬ）を添加し、反応物を予熱した１１０℃の湯浴中で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、表題化合物を白色固体として得た。（０．０３８５ｇ、０．０８２ミリモル、８１％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４６７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２としての計算値：４６７．３９
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２５（ｔ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７４，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）２．８８（ｓ，３Ｈ）４．１７ − ４．２８（ｍ，１Ｈ）４．４０ − ４．６１（ｍ，１Ｈ）４．６４ − ４．８６（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｔｄ，Ｊ＝６．８７，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．２８ − ７．３４（ｍ，１Ｈ）７．５１ − ７．６２（ｍ，２Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．２４，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）９．４４（ｓ，１Ｈ）

実施例８（方法Ｂ）

ステップ１：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（２ａ）
マイクロ波バイアルに粗Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１ｋ、０．５６１ｇ、１．３５７ミリモル、実施例１ステップ９）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）中溶液を装入した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（１．６５３ｇ、１０．８６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、バイアルを密閉した。反応物を８０℃までマイクロ波（ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ）中で合計１３５分間加熱した。反応物を減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水で洗浄した（３Ｘ）。有機層を１ＮのＨＣｌで抽出した（２回）。酸性水層をＥｔＯＡｃで洗浄した（２回）。酸性水層を５ＮのＮａＯＨでｐＨ＝１２まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した（２回）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、灰色油状物として表題化合物（０．３４５ｇ、１．１１６ミリモル、８２％粗収率）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳｍ／ｚ＝３１０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１２Ｆ_５Ｎ_３Ｏの計算値：３０９．２３５

粗物質をまた、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１１分にわたって１０％から５０％の勾配を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な表題化合物を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１２Ｆ_５Ｎ_３Ｏの計算値：３０９．２３５
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２０（ｔ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．５０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）４．１５ − ４．２７（ｍ，１Ｈ）４．３７ − ４．５７（ｍ，１Ｈ）４．６０ − ４．８２（ｍ，１Ｈ）６．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．５１，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．６５，３．００Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６９，８．６２Ｈｚ，１Ｈ）

ステップ２：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（実施例８）
密閉可能なバイアルに、粗（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（３４５ｍｇ、１．１１６ミリモル、ステップ１）および３，８−ジクロロ−１，７−ナフチリジン（中間体２；２３３ｍｇ、１．１７１ミリモル）を装入した。ｉＰｒＯＨ（８ｍＬ）を添加し、懸濁液を短時間超音波処理した。硫酸（０．０５９ｍＬ、１．１１６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、バイアルを密閉した。反応物を油浴中で５５℃まで１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、そしてさらに１６時間撹拌した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。分離した水層を１ＮのＮａＯＨの添加によってｐＨ＝１２に塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、表題化合物を白色固体として得た。（１３０．８ｍｇ、０．２７７ミリモル、２４．８５％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１５ＣｌＦ_５Ｎ_５Ｏの計算値：４７１．８１１
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２３（ｔ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５３，５．６６，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）４．４３ − ４．６５（ｍ，１Ｈ）４．６６ − ４．８８（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．９４，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８４，４．１７，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）．

実施例９

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
ステップ２で５−クロロ−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン（中間体３）を使用する以外は上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０ＨＦ_５Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４６８．３８０
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２４（ｔ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｓ，３Ｈ）４．１９ − ４．３２（ｍ，１Ｈ）４．４３ − ４．６５（ｍ，１Ｈ）４．６６ − ４．８７（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．９４，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．１８ − ８．２６（ｍ，２Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）

実施例１０

８−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成
ステップ２で８−クロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（中間体１７）を使用する以外は上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１４Ｆ_６Ｎ_６Ｏの計算値：４８０．１１
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１９（ｔ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６７，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）４．１５ − ４．２５（ｍ，１Ｈ）４．３７（ｓ，１Ｈ）４．４０ − ４．６１（ｍ，１Ｈ）４．６１ − ４．８４（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．８７，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．１３ − ８．１９（ｍ，１Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）９．００（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１１

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
ステップ２で４，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体９）を使用する以外は上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７２．９［Ｍ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１４ＣｌＦ_５Ｎ_６Ｏの計算値：４７２．８
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ２．００（ｔ，Ｊ＝１２．９０Ｈｚ，２Ｈ）４．３０ − ４．８１（ｍ，３Ｈ）６．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．６２，３．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．３８，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）１０．５２（ｓ，１Ｈ）

実施例１２

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
ステップ２で８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン（中間体３１）を使用する以外は上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４６７．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４７．８，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓｂｒｏａｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１３

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
ステップ２で４−クロロ−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体１０）を使用する以外は上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１７Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４６８．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４９，（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４７．５，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓｂｒｏａｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１４

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
ステップ２で２−クロロ−３−フルオロピリジンを使用する以外は上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１４Ｆ_６Ｎ_４Ｏの計算値：４０４．３。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝７．９７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４ − ７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１ − ７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．５，４．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１ − ４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２７ − ４．１２（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１５

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（３−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
ステップ２で２−ブロモ−３−メトキシピリジンを使用する以外は上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４１６．３。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．９，４．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０ − ６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１ − ４．２７（ｍ，４Ｈ），４．２５ − ４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１６

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
ステップ２で２−ブロモ−４−クロロピリジンを使用する以外は上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＦ_５Ｎ_４Ｏの計算値：４２０．８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝８．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２３ − ８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４１ − ７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１９ − ４．０５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０ − １．９８（ｍ，１Ｈ）．

実施例１７

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−ブロモピリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
ステップ２で２−ブロモ−４−クロロピリジンを使用する以外は上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６５、４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＦ_５Ｎ_４Ｏの計算値：４６５．２。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１４ − ７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７８ − ４．０６（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１８

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（２−（トリフルオロメチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（ＡＣＥＳ）を使用する以外は上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５０６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１４Ｆ_８Ｎ_６Ｏの計算値：５０６．１１
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ２．００（ｔ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ）４．３０ − ４．７４（ｍ，３Ｈ）６．１３（ｓ，２Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）８．００ − ８．１１（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）９．３７（ｓ，１Ｈ）１０．１４（ｓ，１Ｈ）．

実施例１９

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（３−クロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
３，８−ジクロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン（中間体７）を使用する以外は上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８９．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１４ＣｌＦ_６Ｎ_５Ｏの計算値：４８９．０８
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３０，１．００Ｈｚ，１Ｈ）４．２７ − ４．７５（ｍ，３Ｈ）６．１２（ｓ，２Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８４，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．９６ − ８．０８（ｍ，１Ｈ）８．１１ − ８．２１（ｍ，２Ｈ）８．５９（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）９．６７（ｓ，１Ｈ）．

実施例２０

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（中間体３０）を使用する以外は上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５Ｆ_７Ｎ_６Ｏの計算値：４７６．３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．２７（ｓ，２Ｈ）２．６２（ｔ，Ｊ＝１３．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．０６（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ）４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１８．８８，１０．０７Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）５．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２８ − ７．３６（ｍ，２Ｈ）７．５０ − ７．９２（ｍ，３Ｈ）７．８８（ｔ，Ｊ＝５９．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１ − ７．７１（ｍ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）

実施例２１

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−（ジフルオロメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
ステップ２で７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（中間体１）を使用する以外は上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４９４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_７Ｎ_６ＯＳの計算値：４９４．４
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．３８，２．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１ − ７．９５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５３．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８４，８．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．２２ − ４．７７（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，１Ｈ）

実施例２２（方法Ｃ）

ステップ１：８−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（実施例１２）
マイクロ波バイアルに、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（０．１２３ｇ、０．２６１ミリモル、（実施例８）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０２１ｇ、０．０５２ミリモル、Ｓｔｒｅｍ）、シアン化亜鉛（０．０４６ｇ、０．３９２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１９ｇ、０．０２１ミリモル、Ｓｔｒｅｍ）を装入した。密閉したバイアルを排気し、窒素ガスを充填した。ＤＭＦ／水の溶液（１．３０ｍＬ；１００：１）を添加し、反応物を予熱した１２０℃油浴中で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、追加のＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１９ｇ、０．０２１ミリモル、Ｓｔｒｅｍ）、シアン化亜鉛（０．０４６ｇ、０．３９２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０２１ｇ、０．０５２ミリモル、Ｓｔｒｅｍ）を添加した。バイアルを再密閉し、窒素ガスでフラッシュした。反応物を予熱した１２０℃油浴中で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、追加のＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１９ｇ、０．０２１ミリモル、Ｓｔｒｅｍ）、シアン化亜鉛（０．０４６ｇ、０．３９２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．０２１ｇ、０．０５２ミリモル、Ｓｔｒｅｍ）を添加した。バイアルを再密閉し、窒素ガスでフラッシュし、そしてマイクロ波（ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ）中で１５分間１２０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、１６時間撹拌した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、表題化合物を白色固体として得た（５１．４４ｍｇ、０．１１１ミリモル、４２．６％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４６３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１５Ｆ_５Ｎ_６Ｏの計算値：４６２．３７５
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．３５（ｔ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ）２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．５１ − ４．９２（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．０２，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．１８ − ８．２５（ｍ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．９６（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｓ，１Ｈ）

実施例２３

４−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリルの合成
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（実施例１１）を使用する以外は、上記実施例１１方法Ｃで記載されているものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１４Ｆ_５Ｎ_７Ｏの計算値：４６３．４
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ２．００（ｔ，Ｊ＝１２．９０Ｈｚ，１Ｈ）２．５０（ｍ，ＤＭＳＯ溶媒ピーク下，１Ｈ）４．２５ − ４．８３（ｍ，３Ｈ）６．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８４，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｔ，Ｊ＝８．３７，３．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３１，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）９．２５（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）１０．６６（ｓ，１Ｈ）

実施例２４

４−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）ピコリノニトリルの合成
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（２−ブロモピリジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（実施例１７）を使用する以外は、実施例１２方法Ｃで記載されるものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１４Ｆ_５Ｎ_５Ｏの計算値：４１１．３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝８．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ − ７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９９ − ６．９２（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．７４ − ４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例２５（方法Ｄ）

Ｎ−（４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（３ｂ）の合成
ラセミＮ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３ａ）を使用する以外は、上記実施例１（中間体合成ステップ３〜９）で記載されるものと類似したステップおよび手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４１３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４１３．３４１

Ｎ−（３−（２−ベンズアミド−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３ｃ）の合成
ラセミＮ−（４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（３ｂ）を使用する以外は、上記実施例２方法Ａ、ステップ１と類似した手順を使用して表題化合物を合成した。

ラセミジアステレオマーＮ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３ｄ）およびＮ−（３−（（４Ｓ，６Ｒ）−２−ベンズアミド−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３ｅ）の分離
ヘキサン中１０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって２つのジアステレオマーを分離して、ラセミ（３ｄ）および（３ｅ）を得た。ラセミジアステレオマーの両セットについてＭＳｍ／ｚ＝５５０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_２５Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_４の計算値：５４９．４４９

ステップ２：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｒ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（ラセミ体の実施例１４）
密閉可能なバイアルに、ラセミ−ｃｉｓ−Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｒ）−２−ベンズアミド−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（０．１２７ｇ、０．２３１ミリモル、（３ｅ）ステップ１）およびアンモニアのＭｅＯＨ中２．０Ｍ溶液（３．４７ｍＬ、６．９３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を装入した。バイアルを密閉し、８０℃まで１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。物質をＥｔＯＡｃ中に取り込み、水（３×）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中０〜１０％２ＭのＭｅＯＨ中アンモニアの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、ラセミ表題化合物を白色固体として得た（２４．８ｍｇ、０．０５６ミリモル、２４．０９％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４４５．３４３
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．９４（ｔ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ）２．９６ − ３．０６（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｓ，２Ｈ）４．２２ − ４．４４（ｍ，１Ｈ）４．８３ − ５．０６（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４０，８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．５８，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．００ − ８．０９（ｍ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．５６（ｓ，１Ｈ）．

実施例２６（方法Ｅ）
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミドの合成

ステップ１：３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−ブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４ｂ）
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ａは国際公開第２００９１３４６１７号中の手順にしたがって合成した、８．６４９ｇ、２７．０ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液をアルゴン下で−７８℃まで冷却した。（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリドのジエチルエーテル中０．５Ｍ溶液（ＲｉｅｃｋｅＭｅｔａｌｓ；１４０ｍＬ、７０．０ミリモル）を４５分かけて滴加した。結果として得られた溶液を約５時間にわたってゆっくりと周囲温度まで温め（昇温速度：３０分につき約１０℃）、次いで一晩撹拌した。

溶液を−２０℃まで冷却し、滴加した飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（約７Ｍ；１２ｍＬ、約８４ミリモル）でクエンチした。混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで濃縮した。結果として得られた半固体を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液からＣＨ_２Ｃｌ_２中に抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして濃縮して、３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．９４６ｇ、２７．４ミリモル）をオレンジ色ゴム状物として得、これを粗状態で次のステップに移した。ＭＳｍ／ｚ＝４３６Ｍ^＋、Ｃ_１８Ｈ_２７ＢｒＦＮＯ_３Ｓの計算値：４３６．４

ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｃ）
３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４ｂ、１１．９４６ｇ、２７．４ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を２０℃の水浴中に入れ、５分間撹拌した。水素化ホウ素リチウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．１９３ｇ、５４．８ミリモル）を添加し、結果として得られた溶液を１０分間撹拌した。無水メタノール（２．２ｍＬ、５４．３ミリモル）を１０分にわたって滴加した。反応物を周囲温度で撹拌した。反応混合物を６５℃まで加熱し、その温度で２０時間維持した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５０ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして１５分間撹拌した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合した有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、オレンジ色油状物（９．９２ｇ）を得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（勾配：５０％→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．６３２ｇ、７．１９ミリモル）を単一ジアステレオマーとして得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６５．９Ｍ^＋Ｃ_１４Ｈ_２１ＢｒＦＮＯ_２Ｓの計算値：３６６．３

ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｄ）
窒素下の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｃ、２．４７２ｇ、６．７５ミリモル）を含む１００ｍＬフラスコを水浴中に入れ、デス・マーチンペルヨージナン（Ａｌｄｒｉｃｈ；ＣＨ_２Ｃｌ_２中０．３Ｍ；２５ｍＬ、７．５０ミリモル）で処理した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、その後、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（７．５ｍＬ）でクエンチし、そして１５分間撹拌した。生成物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液からＣＨ_２Ｃｌ_２中に抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上クロマトグラフィー［勾配：２０％→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．０３ｇ、５．５７ミリモル）を無色ゴム状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１４Ｈ_１９ＢｒＦＮＯ_２Ｓとしての計算値：３６４．３

ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｄ、２．０３ｇ、５．５７ミリモル）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液を−７８℃まで窒素下で冷却した。トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（Ａｌｄｒｉｃｈ；８．２４ｍＬ、５５．７ミリモル）を１０分にわたって滴加し、混合物を次いで１５分間撹拌した。ＴＢＡＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ；ＴＨＦ中１．０Ｍ）（５．５７ｍＬ、５．５７ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を３時間にわたって滴加した。撹拌を−７８℃でさらに３時間続けた。飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）の滴加によって、反応物を−７８℃でクエンチし、次いで周囲温度まで一晩ゆっくりと温めた。混合物を濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液からＥｔＯＡｃ中へ抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー［勾配：０％→１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２］によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８２１ｍｇ、１．８９０ミリモル）を白色結晶性固体として得た。
ＭＳｍ／ｚ＝４３３．９Ｍ^＋。Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＦ_４ＮＯ_２Ｓの計算値：４３４．３

ステップ５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール塩酸塩（４ｆ）
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４ｅ）、８２１ｍｇ、１．８９ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液をＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ；１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）（４．７ｍＬ、１８．８０ミリモル）で処理した。溶液を３０分間室温で撹拌した。溶液を濃縮して、淡黄色ゴム状物を得た。ゴム状物を少量のジエチルエーテル（約５ｍＬ）中に溶解させ、ヘキサン（約５０ｍＬ）で希釈し、結果として微細な白色沈殿を得た。混合物を濃縮して、溶媒の大部分を除去し、次いでヘキサン（約２０ｍＬ）で再希釈した。白色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール塩酸塩（７３２ｍｇ、１．９９７ミリモル）として特定された。ＭＳｍ／ｚ＝３２９．９Ｍ^＋Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＦ_４ＮＯの計算値：３３０

ステップ６：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（４ｇ）
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール塩酸塩（４ｆ、６９３ｍｇ、１．８９０ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をジイソプロピルエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ；８２３μＬ、４．７３ミリモル）で処理し、５分間撹拌した。ベンゾイルイソチオシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ；２８０μＬ、２．０８３ミリモル）を滴加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（Ａｌｄｒｉｃｈ；６７４ｍｇ、２．２７０ミリモル）で処理し、７０℃まで２時間加熱し、続いて５０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして飽和ブラインからＥｔＯＡｃ中に抽出した。合した有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％→２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（７８９ｍｇ、１．７１８ミリモル）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５ＢｒＦ_４Ｎ_２Ｏ_２の計算値：４５９．２

ステップ７：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（４ｈ）
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（４ｇ、７８９ｍｇ、１．７１８ミリモル）の無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（Ａｌｄｒｉｃｈ；３１１μＬ、２．０６３ミリモル）で処理し、そして６５℃まで１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液からＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（５８５ｍｇ、１．６４７ミリモル）を白色泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３５５Ｍ^＋。Ｃ_１２Ｈ_１１ＢｒＦ_４Ｎ_２Ｏの計算値：３５５．１

ステップ８：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（４ｉ）
密閉可能なバイアルに、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（４ｈ、５８５ｍｇ、１．６４７ミリモル）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（Ａｃｒｏｓ；３２．６ｍｇ、０．１６５ミリモル）、アジ化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ；３２１ｍｇ、４．９４ミリモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（Ａｌｄｒｉｃｈ；９４ｍｇ、０．４９４ミリモル）を装入した。バイアルを排気し、アルゴンを充填した。ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）および水（２．１ｍＬ）を添加し、反応混合物をアルゴンでパージし、次いでＮ，Ｎ’−ジメチル−ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ；５２．０μＬ、０．３３０ミリモル）で処理した。反応混合物を８０℃まで５時間加熱し、次いで周囲温度で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液および濃水酸化アンモニウムの混合物（５ｍＬ；９：１）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。３０分後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液／濃水酸化アンモニウムの混合物（５０ｍＬ；９：１）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、褐色泡状物を得、これをＴＨＦ／水（８ｍＬ；３：１）中に溶解させ、トリメチルホスフィン（Ａｌｄｒｉｃｈ；ＴＨＦ中１．０Ｍ）（２．０ｍＬ、２．０００ミリモル）で処理した。反応混合物を２日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（４１９ｍｇ、１．４３９ミリモル）を白色泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１３Ｆ_４Ｎ_３Ｏの計算値：２９１．２

ステップ９：５−クロロ−Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ピコリンアミド（４ｋ）
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ；２７８ｍｇ、１．７２ミリモル）を５−クロロピコリン酸（ＳｈａｏＹｕａｎ；２８０ｍｇ、１．７８ミリモル）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を６０℃まで２時間加熱することによって、（５−クロロピリジン−２−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノンのストック溶液を調製した。（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（４ｉ、５０ｍｇ、０．１７２ミリモル）を、０．５５ｍＬ（１．１当量）の（５−クロロピリジン−２−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノンストック溶液を含むフラスコに添加した。反応混合物を３０分間周囲温度で撹拌し、その後、（５−クロロピリジン−２−イル）（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン溶液の第２アリコート（０．５５ｍＬ、１．１当量）を添加した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（勾配：０％→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５−クロロ−Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ピコリンアミド（８５．３ｍｇ、０．１５０ミリモル）を無色ガラス状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５７０Ｍ^＋。Ｃ_２４Ｈ_１７Ｃｌ２Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_３の計算値：５７０．３

ステップ１０：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
５−クロロ−Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ピコリンアミド（４ｋ８５．３ｍｇ、０．１５０ミリモル）の２ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ（Ａｌｄｒｉｃｈ；４．０ｍＬ）中溶液を５０℃まで１６時間加熱した。溶液を濃縮し、そしてシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（勾配：２０％→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（４８．２ｍｇ、０．１１２ミリモル）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３１．０、［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１５ＣｌＦ_４Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４３０．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．５５ − ８．４９（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．００ − ７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５ − ３．５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０９ − ３．９９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）； ^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ −７９．３０（ｓ，３Ｆ）， −１１６．３７（ｓ，１Ｆ）．

実施例２６−ａ

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミドの合成
ステップ９で５−シアノピコリン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用する以外は、上記実施例２６方法Ｅで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５Ｆ_４ＮＯ_２の計算値：４２１．３５
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９７ − ８．８６（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝８．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ − ７．４３（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２ − ４．１０（ｍ，１Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ）； ^１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ −７９．００（ｂｒｓ，３Ｆ）， −１１５．８２（ｓ，１Ｆ）．

実施例２７
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成

ステップ１：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（４ｌ）
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（４ｇ）から出発する以外は、上記実施例１（ステップ９）で記載するものと類似したステップおよび手順にしたがって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝３９５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_２の計算値：３９５．３５

ステップ２：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（４ｍ）
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（４ｌ）を使用する以外は、上記方法Ａ（ステップ１）で記載するものと類似したステップおよび手順にしたがって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝：５３２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_２５Ｈ_２１Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_４についての計算し：５３１．４６

ステップ３：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（４ｍ）を使用する以外は、上記実施例２（方法Ａ、ステップ１）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４２７．３５３
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．５２（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝４．０９Ｈｚ，１Ｈ）５．８９（ｓ，２Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，８．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．７５ − ７．８４（ｍ，２Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）１０．５１（ｓ，１Ｈ）

実施例２８

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリンアミドの合成

５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸（中間体２６）を使用する以外は、上記実施例２７で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４５０．４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．９１（ｓ，３Ｈ）２．２４（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）２．５８（ｓ，１Ｈ）３．００（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｓ，２Ｈ）７．１９（ｔ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９ − ７．４９（ｍ，３Ｈ）７．５１ − ７．５８（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ）８．２６ − ８．３６（ｍ，３Ｈ）９．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．７２ − １１．９４（ｍ，１Ｈ）．

実施例２９

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
ステップ１：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（０．２００ｇ、０．５０６ミリモル、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド４ｇを使用する以外は実施例１ステップ９で記載するように調製）、２，６−ジクロロベンゾオキサゾール（０．１３３ｇ、０．７０８ミリモル）、炭酸カリウム（４ｌ、０．１２６ｇ、０．９１１ミリモル）およびＮＭＰ（２ｍＬ）の混合物を１２０℃で４．５時間撹拌し、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー：４０ｇ、１５分で０〜３０％ＤＣＭ−ヘキサンによって精製した。生成物を白色固体として得た（０．２００ｇ）。ＭＳｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２６Ｈ_１９ＣｌＦ_４Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５４６．９。

ステップ２：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（０．２００ｇ、０．３６６ミリモル）、ＤＢＵ（０．０７２ｍＬ、０．４７５ミリモル）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を６５℃で撹拌した。４時間後、混合物を飽和ＮＨ_４ＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー：１５分で０〜１００％、次いで１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによって精製した。生成物を白色固体として得た（６７．４ｍｇ、９１％純度）。粗物質を逆相ＨＰＬＣ：１６分で１０〜１００％、０．１％ＴＦＡを含む水中ＭｅＣＮによってさらに精製した。合した画分を固体Ｎａ_２ＣＯ_３で中和し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。生成物を白色固体として得た（１２．７ｍｇ、８％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５ＣｌＦ_４Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４４２．８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ − ７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）．

実施例３０

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
２，５−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールを使用する以外は、上記実施例２９で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５ＣｌＦ_４Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４４２．８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝７．９２ − ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４３ − ７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ − ７．０３（ｍ，２Ｈ），４．１４ − ４．０２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．

実施例３１
Ｎ−（３−（（４ＳＲ，６ＳＲ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミドの合成

ステップ１：Ｎ−（（４ＳＲ，６ＳＲ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（ｒａｃ−４ｌ）
ラセミ（Ｚ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ｒａｃ−４ａ、国際公開第２００９／１１８８０号で記載する手順にしたがって合成）から出発する以外は、方法Ｅ（ステップ１〜６）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用し、続いてステップ１（実施例２７）を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５ＢｒＦ_４Ｎ_２Ｏ_２の計算値：４５９．２

ステップ２：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミド（ｒａｃ−４ｎ）
丸底フラスコに、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（ｒａｃ−４ｌ、０．２３３ｇ、０．５８９ミリモル）、ＤＣＭ（８ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３３ｍＬ、０．７６６ミリモル）、５−クロロ−３−メチルピコリン酸（中間体６）０．１３１ｇ、０．７６６ミリモル）そして最後に１−プロパンホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％溶液；０．３４７ｍＬ、０．５８９ミリモル）を装入した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）飽和水溶液中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、シリカゲル上に充填した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（勾配０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって表題化合物を得た（５０ｍｇ）。ＭＳｍ／ｚ＝５４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２６Ｈ_２１ＣｌＦ_４Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５４８．９

ステップ３：Ｎ−（３−（（４ＳＲ，６ＳＲ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチル−２−ピリジンカルボキサミド
密閉可能なバイアルに、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミド（ｒａｃ４ｎ、０．０５０ｇ、０．０９１ミリモル）およびアンモニア（メタノール中２．０溶液；３．０ｍＬ、６．００ミリモル）を装入した。反応混合物を８０℃まで１７時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（勾配０．０から５．０％ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって、表題化合物（０．０１０４ｇ、０．０２３ミリモル、５１．３％収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１７ＣｌＦ_４Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４４４．０９８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８ − ７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．１１ − ４．２１（ｍ，１Ｈ），２．５３ − ２．６０（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ）．

実施例３２（方法Ｆ）

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノ−２−ピリジンカルボキサミドの合成
０℃で（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（２ｂ、０．０９３ｇ、０．３０１ミリモル）および３−クロロ−５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（ＢｉｏｎｅｔＲｅｓｅａｒｃｈ、０．０５６ｇ、０．３０７ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）および（０．２５ｍＬ）中溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０８４ｇ、０．３０４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで温め、１７時間撹拌し、濃縮した。シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、１０％から６０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（ＭｅＯＨ中１０％２ＭＮＨ３））によって精製して、表題化合物（０．０６９ｇ、０．１４６ミリモル、４８．４％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７４．０（Ｍ＋Ｈ）；Ｃ_１９Ｈ_１３ＣｌＦ_５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４７３．１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．７１（ｓｂｒ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝４７．５，８．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝４６．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓｂｒ，２Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例３３

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸（中間体１３）を使用する以外は、上記方法Ｆ（実施例３２）で記載されるものと類似の手順およびステップにより、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_３の計算された質量：４５９．１
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．７９ − ２．１９（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，ＤＭＳＯ溶媒ピーク下，１Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）４．１９ − ４．７２（ｍ，３Ｈ）６．１１（ｓ，２Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８ − ７．９２（ｍ，２Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）１０．５１（ｓ，１Ｈ）

実施例３４

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミドの合成
５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用する以外は、上記実施例３２方法Ｆで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１３ＣｌＦ_６Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４６６．０６
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２４（ｔ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６７，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）４．１５ − ４．２６（ｍ，１Ｈ）４．４０ − ４．８４（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．８７，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．９４，１．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．２７，４．２６Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．６９（ｓ，１Ｈ）．

実施例３５

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，３９８０）を使用する以外は、上記実施例３２方法Ｆで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４６９．１２
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．３３（ｍ，Ｊ＝１１．４０，１．００，１．００Ｈｚ，１Ｈ）２．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝１４．４７Ｈｚ，１Ｈ）４．４３ − ４．９０（ｍ，２Ｈ）５．１１（ｓ，３Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．５１ − ７．６０（ｍ，１Ｈ）８．０４ − ８．１７（ｍ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｓ，１Ｈ）９．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

実施例３６

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（国際公開第２０１１０６９９３４号）を使用する以外は、上記実施例３２方法Ｆで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＦ_７Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４８７．０６
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２１（ｔ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．１４ − ４．２４（ｍ，１Ｈ）４．３５ − ４．８１（ｍ，２Ｈ）６．９３ − ７．１３（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．８７，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．９７ − ８．１３（ｍ，１Ｈ）８．５８（ｓ，１Ｈ）．

実施例３７

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチルピコリンアミドの合成
５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチルピコリン酸（ＡｕｒｉｇｅｎｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用する以外は、上記実施例３２方法Ｆで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４９８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_２３Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４９８．１７
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ０．３５ − ０．４４（ｍ，１Ｈ）０．６４ − ０．７５（ｍ，１Ｈ）１．２１ − １．３６（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｔ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．７４，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）２．７７（ｓ，３Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．１３ − ４．２７（ｍ，１Ｈ）４．３６ − ４．８７（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．０７ − ７．１５（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．８７，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６ − ８．１７（ｍ，２Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）．

実施例３８

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（中間体２４）を使用する以外は、上記実施例３２方法Ｆで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５２７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１７Ｆ_８Ｎ_５Ｏ_３の計算値：５２７．１２
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２３（ｔ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）３．６５ − ３．８９（ｍ，１Ｈ）４．１１ − ４．２６（ｍ，１Ｈ）４．３６ − ４．６９（ｍ，２Ｈ）４．７４ − ４．９３（ｍ，３Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６２，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．８７，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄｔ，Ｊ＝７．３１，４．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）９．７８（ｓ，１Ｈ）．

実施例３９

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，３９８０）を使用する以外は、上記実施例３２方法Ｆで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４８３．１３
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．８９（ｔ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，３Ｈ）２．２５（ｔ，Ｊ＝１３．２３Ｈｚ，１Ｈ）２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．１４ − ４．２７（ｍ，１Ｈ）４．３８ − ４．８４（ｍ，２Ｈ）５．０５（ｑ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．８７，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．５４（ｓ，１Ｈ）．

実施例４０

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミドの合成
３−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピコリン酸（国際公開第２０１２０９５５２１号）を使用する以外は、上記実施例３２方法Ｆで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４９８．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１４ＣｌＦ_７Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４９８．０７
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２９（ｔ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７４，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．１６ − ４．３２（ｍ，１Ｈ）４．４０ − ４．８８（ｍ，２Ｈ）６．７８（ｍ，Ｊ＝５５．８３，１．００，１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４７，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．８０，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．３１，４．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ）９．９０（ｓ，１Ｈ）．

実施例４１

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミドの合成
５−（ジフルオロメチル）ピコリン酸を使用する以外は、上記実施例３２方法Ｆで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５Ｆ_７Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４６４．１１
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２９（ｔ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７４，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．１８ − ４．３２（ｍ，１Ｈ）４．４１ − ４．８７（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｍ，Ｊ＝５５．９８，１．００，１．００Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４０，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．８７，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１ − ８．１５（ｍ，２Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｓ，１Ｈ）１０．０２（ｓ，１Ｈ）．

実施例４２

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミドの合成
５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリン酸（国際公開第２０１２０９５４６３号）を使用する以外は、上記実施例３２方法Ｆで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４９４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１７Ｆ_７Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４９４．１２
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２９（ｔ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）２．７２ − ２．８６（ｍ，４Ｈ）４．１５ − ４．３２（ｍ，１Ｈ）４．４０ − ４．８７（ｍ，２Ｈ）６．６６（ｔ，Ｊ＝７１．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．９４，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．３１，４．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．８７ − １０．１８（ｍ，１Ｈ）．

実施例４４

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの合成
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボン酸（ＢｉｏｎｅｔＲｅｓｅａｒｃｈ）を使用する以外は、上記実施例３２方法Ｆで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５１６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１３ＣｌＦ_８Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５１６．０６
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２３（ｔ，Ｊ＝１３．２３Ｈｚ，１Ｈ）２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）４．１４ − ４．２８（ｍ，１Ｈ）４．３８ − ４．８３（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．８７，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．０８ − ８．２０（ｍ，２Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ，１Ｈ）９．８２（ｓ，１Ｈ）．

実施例４５

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体４ｉ）および５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，３９８０）を使用する以外は、上記方法Ｆ（実施例３２）で記載されるものと類似の手順およびステップにより、表題化合物を合成した。所望の生成物を、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、２０分にわたって１０％〜８０％の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を合し、１ＮのＮａＯＨ溶液で中和した。遊離塩基生成物（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅｄｐｒｏｄｕｃｔ）をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１７ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４５１．１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９ − ８．００（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，７．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，１１．５４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．９９ − ４．０９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４ − １．９３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，３Ｈ）

実施例４６

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ２で５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（中間体２３）を使用する以外は、上記実施例３２方法Ｆで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５１２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１７Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_４の計算値：５１２．１２３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２６（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．１５ − ４．２８（ｍ，１Ｈ）４．４２ − ４．８４（ｍ，２Ｈ）５．６０（ｓ，２Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１ − ８．１３（ｍ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．０３（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．５４（ｓ，１Ｈ）

実施例４７

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メトキシピコリンアミドの合成
５−クロロ−３−メトキシピコリン酸（中間体１４）を使用する以外は、上記方法Ｆ（実施例３２）で記載されるものと類似の手順およびステップにより、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６ＣｌＦ_５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４７８．１
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９７（ｔ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．５０（ｍ，ＤＭＳＯ溶媒ピーク下，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．２０ − ４．７９（ｍ，３Ｈ）６．１１（ｓ，２Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．２３，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．７７ − ７．９６（ｍ，２Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）１０．５６（ｓ，１Ｈ）

実施例４８

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メトキシピコリンアミドの合成
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド（実施例２１）を使用する以外は、上記方法Ｆ（実施例３２）で記載されるものと類似した手順およびステップにより、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４６９．１
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ２．００（ｔ，Ｊ＝１２．９０Ｈｚ，１Ｈ）２．５０（ｍ，ＤＭＳＯ溶媒ピーク下，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．２５ − ４．７６（ｍ，３Ｈ）６．１１（ｓ，２Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８４，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．２３，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．７８ − ７．９８（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）１０．７３（ｓ，１Ｈ）

実施例４９

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミドの合成
５−メトキシピコリン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ）を使用する以外は、上記方法Ｆ（実施例３２）で記載されるものと類似した手順およびステップにより、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４４４．１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．８９ − ２．１０（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，ＤＭＳＯ溶媒ピーク下，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．２８ − ４．７３（ｍ，３Ｈ）６．１１（ｓ，２Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７９ − ７．９５（ｍ，２Ｈ）８．０４ − ８．２１（ｍ，１Ｈ）８．３３ − ８．４７（ｍ，１Ｈ）１０．５２（ｓ，１Ｈ）

実施例５０

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミドの合成
３−クロロ−５−メトキシピコリン酸（ＡｆｆｅｒＣｈｅｍ）を使用する以外は、上記方法Ｆ（実施例３２）で記載されるものと類似した手順およびステップにより、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６ＣｌＦ_５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４７８．０８
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１９（ｔ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．１２ − ４．２０（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｓ，２Ｈ）４．３４ − ４．５６（ｍ，１Ｈ）４．５８ − ４．８０（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．８７，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｔ，Ｊ＝８．６６，３．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）９．８４（ｓ，１Ｈ）．

実施例５１

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミドの合成
５−シアノ−３−メチルピコリン酸（国際公開第２０１２０９５５２１Ａ１号にしたがって調製）を使用する以外は、上記方法Ｆ（実施例３２）で記載されるものと類似した手順およびステップにより、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４５３．１
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１２（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）２．８０（ｓ，３Ｈ）４．０９ − ４．１９（ｍ，１Ｈ）４．４５（ｄｄ，Ｊ＝４７．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）４．６１（ｄｄ，Ｊ＝４７．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）７．９７−８．０１（ｍ，１Ｈ）８．６２（ｓ，１Ｈ）１０．０１（ｓ，１Ｈ）．

実施例５２

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミドの合成。
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（ＡｌｆａＡｅｓａｒ）を使用する以外は、上記方法Ｆ（実施例３２）で記載されるものと類似の手順およびステップにより、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４９２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１４ＢｒＦ_５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４９２
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２２（ｔ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６７，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５３，５．７４，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．３８ − ４．８４（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．８７，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．００ − ８．１１（ｍ，２Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，０．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，０．５８Ｈｚ，１Ｈ）９．８６（ｓ，１Ｈ）

実施例５３

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルエチニル）ピコリンアミドの合成
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミド（実施例５２）をマイクロ波バイアルに移し、続いてジエチルアミン（０．５８０ｍＬ、５．５５ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５３ｇ、０．０４６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２１ｇ、０．１１１ミリモル）、シクロプロピルアセチレンのトルエン中７０重量％溶液（０．１７９ｍＬ、１．４８０ミリモル）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加した。バイアルを密閉し、Ｎ_２でパージし、そして９０℃にて４５分間マイクロ波加熱した。反応が完了し、水（１０ｍＬ）中で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭおよび０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲル上クロマトグラフィーに供して、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルエチニル）ピコリンアミドとしての薄黄色固体を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４７８．１４
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ０．８１ − １．０３（ｍ，４Ｈ）１．４４ − １．６０（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｔ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．７３（ｄ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．１３ − ４．２７（ｍ，１Ｈ）４．３７ − ４．８６（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４７，８．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１１，１．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．０２ − ８．１２（ｍ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）９．９４（ｓ，１Ｈ）．

実施例５４

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（３−クロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（実施例１９）を使用する以外は、実施例５３で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５１９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_１９Ｆ_６Ｎ_５Ｏの計算値：５１９．１５
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ０．８２ − ０．９３（ｍ，２Ｈ）０．９５ − １．０５（ｍ，２Ｈ）１．６０ − １．７５（ｍ，１Ｈ）４．２８ − ４．７３（ｍ，３Ｈ）６．１２（ｓ，２Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９９ − ８．０７（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．３８，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．９３（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）９．６２（ｓ，１Ｈ）．

実施例５５

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（３−（シクロプロピルエチニル）−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（実施例８）を使用する以外は、上記実施例５３で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５０１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_５Ｏの計算値：５０１．１６
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ０．８０ − ０．９０（ｍ，２Ｈ）０．９３ − １．０３（ｍ，２Ｈ）１．５９ − １．７５（ｍ，１Ｈ）４．３１ − ４．７４（ｍ，３Ｈ）６．１２（ｓ，２Ｈ）７．０５ − ７．２４（ｍ，２Ｈ）８．０１ − ８．１６（ｍ，３Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）９．６２（ｓ，１Ｈ）

実施例５６

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモ−３−クロロ−２−ピリジンカルボキサミドの合成
５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ）を使用する以外は、上記方法Ｆ（実施例３２）で記載されるものと類似の手順およびステップにより、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５２６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１３ＢｒＣｌＦ_５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：５２７．６７。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９７（ｔ，Ｊ＝１３．０１Ｈｚ，１Ｈ）４．３０ − ４．６５（ｍ，３Ｈ）６．１２（ｓ，２Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．８３ − ７．９２（ｍ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）１０．８３（ｓ，１Ｈ）

実施例５７

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
５−フルオロピコリン酸（Ｍａｔｒｉｘ）を使用する以外は、上記方法Ｆ（実施例３２）で記載されるものと類似した手順およびステップにより、表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１４Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４３２。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ９．８２（ｂｒ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７），８．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，４．６），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，８．８），４．６９（ｄｄ，１Ｈ），Ｊ＝４７．５，８．６），４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４７．５，８．６），４．１５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，２．７），２．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３）．

実施例５８

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミドの合成
３，５−ジクロロピコリン酸（Ｍａｔｒｉｘ）を使用する以外は、上記方法Ｆ（実施例３２）で記載されるものと類似した手順およびステップにより、表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１３Ｃｌ_２Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４８２。
ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ９．７４（ｂｒ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，２．７），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，９．０），４．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４７．５，９．１），４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４７．０，９．１），４．１３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，２．６），２．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３）

実施例５９

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（２ａ、０．１２５ｇ、０．４０４ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．４２４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、５−シアノピコリン酸（０．０６０ｇ、０．４０４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）および１−プロパンホスホン酸環状無水物（５０％酢酸エチル中溶液；０．２３８ｍＬ、０．４０４ミリモル、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）を添加した。反応物を周囲温度で１５分間撹拌した。反応物を水、ＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。（０．０７４５ｇ、０．１７０ミリモル、４２．０％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４４０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１４Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４３９．３４
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２６（ｔ，Ｊ＝１３．２３Ｈｚ，１Ｈ）２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７４，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．１７ − ４．２８（ｍ，１Ｈ）４．４３ − ４．８４（ｍ，２Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．９４，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．０４ − ８．１２（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．１１，０．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．９７，０．８０Ｈｚ，１Ｈ）９．９０（ｓ，１Ｈ）

実施例６０（方法Ｇ）
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成

ステップ１：（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５ｂ）
１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）エタノン（５ａ、国際公開第２００９０１６４６０号で記載される手順にしたがって合成；１１ｇ、５０．５ミリモル）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＡＫＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１２．２３ｇ、１０１ミリモル）およびチタン（ＩＶ）エトキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ、２６．１ｍＬ、１２６ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を２時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、そしてブライン（２００ｍＬ）を添加した。懸濁液を１０分間激しく撹拌した。シリカゲルのパッドを通して懸濁液を濾過し、有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た（１６ｇ、４９．８ミリモル、９９％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝３２０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_１１Ｈ_１４ＢｒＦＮ_２ＯＳの計算値：３２０．０

ステップ２：３−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィン−アミド）ブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５ｃ）
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５ｂ）から出発する以外は、上記方法Ｅ（ステップ１）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６０．９［Ｍ＋Ｎａ］^＋；Ｃ_１７Ｈ_２６ＢｒＦＮ_２Ｏ_３Ｓの計算値：４３６．１

ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５ｄ）
（５ｃ）を使用する以外は、上記方法Ｅ（ステップ２）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝３６７［Ｍ］^＋；計算値：３６７．２７

ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５ｅ）
（５ｄ）を使用する以外は、上記方法Ｅ（ステップ３）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋；計算値：３６５．２６

ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５ｆ）
（５ｅ）を使用する以外は、上記方法Ｅ（ステップ４）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝４３４．９［Ｍ］^＋；計算値：４３５．２７

ステップ６：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（５ｇ）
（５ｆ）を使用する以外は、上記方法Ｅ（ステップ５）で記載されているものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝３３１［Ｍ］^＋；計算値：３３１．１

ステップ７：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（５ｈ）
（５ｇ）を使用する以外は、上記方法Ｅ（ステップ５）で記載されているものと類似のステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝４６０／４６２［Ｍ］^＋／［Ｍ＋２］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１４ＢｒＦ_４Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４６０．２２

ステップ８：（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル（５ｉ）
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（５ｈ、０．６６５ｇ、１．４４５ミリモル）のＤＣＭ（２４ｍＬ）中溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３４７ｇ、１．５８９ミリモル）を添加し、続いて４−ジメチルアミノピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０１８ｇ、０．１４４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳｍ／ｚ＝５８２、５８４［Ｍ＋Ｎａ］^＋／［Ｍ＋２＋Ｎａ］^＋）。Ｃ_２３Ｈ_２２ＢｒＦ_４Ｎ_３Ｏ_４の計算値：５６０．３

ステップ９：（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｋ）
ステップ７からの粗生成物（５ｉ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２００ｇ、１．４４５ミリモル）を添加し、反応物を室温で４０分間撹拌した。塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ；１．１ｍＬ、４．４０ミリモル）を反応混合物に添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ液を濃縮し、残留物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳｍ／ｚ＝４００、４０２［Ｍ−ｔＢｕ］^＋／［Ｍ＋２−ｔＢｕ］^＋；Ｃ_１６Ｈ_１８ＢｒＦ_４Ｎ_０Ｏ_３の計算値：４５６．２

ステップ１０：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（５ｌ）
ステップ８からの粗生成物（５ｋ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ；８．０ｍＬ、３２．０ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌し、続いて５５℃まで３．５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水中に溶解させ、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウムで中性に調節した。溶液をＤＣＭで抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（勾配０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（０．３３５ｇ、０．９４１ミリモル、６５．１％収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３５６、３５８［Ｍ］^＋／［Ｍ＋２］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＦ_４Ｎ_３Ｏの計算値：３５６．２

ステップ１１：Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド
密閉可能なバイアルに（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（５ｌ、０．０９３ｇ、０．２６１ミリモル）、５−クロロピコリンアミド（中間体１８、０．０８２ｇ、０．５２２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５２ミリモル）および炭酸カリウム（０．１０８ｍｇ、０．７８３ミリモル）を装入した。バイアルを窒素でパージし、続いて１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３３ｍＬ、０．２０９ミリモル）を添加した。バイアルを密閉し、１２５℃まで１７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ液を濃縮し、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、２０分にわたって１０％〜８０％の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって残留物を精製した。生成物を含む画分を合し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。遊離塩基生成物（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅｄｐｒｏｄｕｃｔ）をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た（０．０６０ｇ、０．１３９ミリモル、５３．２％収率）を白色固体（遊離塩基）として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４３１．８
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７２ − ８．４７（ｍ，２Ｈ），８．３２ − ８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）

実施例６１

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−クロロ−３−メチルピコリンアミド（中間体２０）を使用する以外は、上記方法Ｇ（実施例６０）で記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝４６６［Ｍ］^＋；Ｃ_１８Ｈ_１６ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４６６
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝１０．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７ − ２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．

実施例６２

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−シアノピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−シアノピコリンアミド（中間体１９）を使用する以外は、上記方法Ｇ（実施例６０）で記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４２３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１４Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４２２．３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．

実施例６３

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メトキシピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−メトキシピコリンアミドを使用する以外は上記方法Ｇ（実施例６０）で記載したものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４２７．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．９１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１ − ４．００（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）

実施例６４

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−フルオロピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−フルオロピコリンアミドを使用する以外は、上記方法Ｇ（実施例６０）で記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１４Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４１５．３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．８５（ｓ，１Ｈ），８．６７ − ８．６２（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝２．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６ − ３．９６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）

実施例６５

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド（中間体５）を使用する以外は、上記方法Ｇ（実施例６０）で記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_７Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４９５．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．８５（ｓ，１Ｈ），８．６６ − ８．６２（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７ − ３．９６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）

実施例６６（方法Ｈ）

ステップ１：Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド（６ａ）
密閉可能なバイアルに（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（５ｌ；０．１２６ｇ、０．３５４ミリモル）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（Ｆｌｕｋａ、０．０８０ｇ、０．７０８ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．００μＬ、０．０８８ミリモル）および炭酸カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１４７ｇ、１．０６１ミリモル）を装入した。バイアルを窒素で５分間パージし、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０２８ｍＬ、０．１７７ミリモル）を添加した。バイアルを密閉し、１２０℃まで１７時間加熱した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を冷却した反応混合物に添加し、そして加熱を８０℃で１時間続けた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そしてＤＣＭ（２×）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（勾配０〜６％ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１２Ｆ_４Ｎ_４Ｏの計算値：２９２．２

ステップ２：Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド
フラスコに（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（６ａ、０．０７５ｇ、０．２５７ミリモル）および３−クロロ−５−シアノピコリン酸（ＢｉｏｎｅｔＲｅｓｅａｒｃｈ、０．０４７ｇ、０．２５７ミリモル）を装入した。固体をＴＨＦ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１２９ｇ、０．４３６ミリモル）を添加した。反応物を室温で２５分間撹拌した。さらなる０．５当量のクロロ−５−シアノピコリン酸および１当量の４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドを添加した。１時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ液を濃縮し、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、２０分にわたって１０％〜８０％の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を合し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。遊離塩基生成物（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅｄｐｒｏｄｕｃｔ）をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た（０．０２６ｇ、０．０５７ミリモル、２２．１８％収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１３ＣｌＦ_４Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４５６．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７４ − ８．６７（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９ − ３．９４（ｍ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．

実施例６７

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミドの合成
ステップ２で５−シアノ−３−メチルピコリン酸（中間体１６）を使用する以外は、上記方法Ｈ（実施例６６）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４３６．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝１０．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），４．０５ − ３．９２（ｍ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６ − ２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ）

実施例６８

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−３，５−ジクロロピコリンアミドの合成
ステップ２で３，５−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用する以外は、上記方法Ｈ（実施例６６）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６６［Ｍ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１３Ｃｌ_２Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４６６．２
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８０ − ８．７１（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４ − ４．０３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）

実施例６９

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミドの合成
ステップ２で３−クロロ−５−メトキシピコリン酸（ＡｆｆｅｒＣｈｅｍ）を使用する以外は、上記方法Ｈ（実施例６６）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１６ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４６１．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７ − ４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，１３．８９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６０，１２．８０Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）

実施例７０

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ２で５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ、Ｉｎｃ．）を使用する以外は、上記方法Ｈ（実施例６６）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４２９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_３の計算値：４２８．３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．５４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．１９ − ８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．０６ − ３．９５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．

実施例７１

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
ステップ２で４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体２８）を使用する以外は、上記方法Ｈ（実施例６６）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１９ＣｌＦ_４Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４６２．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．５４（ｓ，３Ｈ）１．５５（ｓ，３Ｈ）１．７０（ｓ，３Ｈ）１．９９（ｔ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０８，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｍ，Ｊ＝１０．１７，５．０９Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｄｔ，Ｊ＝１３．３５，６．７２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）８．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

実施例７２

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
ステップ２で４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（国際公開第２０１１０６９９３４号）を使用する以外は、上記方法Ｈ（実施例６６）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１６Ｈ_１３ＣｌＦ_６Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４７０．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６３（ｓ，３Ｈ）１．９１（ｔ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９９，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）３．９９（ｍ，Ｊ＝９．８８，５．３８Ｈｚ，１Ｈ）４．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．５４ − ８．６７（ｍ，２Ｈ）．

実施例７３

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ２で５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，３９８０）を使用する以外は、上記方法Ｈ（実施例６６）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。方法Ｈで記載するようなＨＰＬＣ精製後、溶離液として５％ＤＣＭ中ＭｅＯＨを使用するｐｒｅｐ−ＴＬＣによって生成物を再度さらに精製した。所望のバンドを切り取り、５％ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出させ、濃縮して、乾燥後に白色固体を得た（３３．０ｍｇ、３１．４％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４５３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_３の計算値：４５２．１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ９．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．４８，９．９８Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．２５，１３．７９Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）

実施例７４（方法Ｉ）

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（６ａ）および４，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（中間体９）を使用する以外は、上記方法Ｂ（ステップ２）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＦ_４Ｎ_７Ｏの計算値：４５５．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８２ − ８．７９（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ，３Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０ − ４．００（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）

実施例７５

４−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリルの合成
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（実施例７４）を使用する以外は、上記方法Ｃ（実施例２２）で記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１４Ｆ_４Ｎ_８Ｏの計算値：４４６．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１９ − ４．０３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ）

実施例７６

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
３，８−ジクロロ−１，７−ナフチリジン（中間体２）を使用する以外は、上記方法Ｉで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５５．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_１９Ｈ_１５ＣｌＦ_４Ｎ_６Ｏの計算値：４５４．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝８．８８（ｓ，１Ｈ），８．８５ − ８．８０（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３ − ４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１５ − ４．００（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）

実施例７７

８−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（実施例７６）を使用する以外は上記方法Ｃ（実施例１２）で記載したのと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４６．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ_２０Ｈ_１５Ｆ_４Ｎ_７Ｏの計算値：４４５．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝８．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４９ − ８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１ − ４．０１（ｍ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）

実施例７８

８−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（の合成
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（６ａ、０．０７６ｇ、０．２６０ミリモル）および８−クロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（中間体１７、０．０６５ｇ、０．３１２ミリモル）の２−プロパノール（２．６ｍＬ）中溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（一水和物、Ｆｌｕｋａ、０．０９９ｇ、０．５２０ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃まで１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ液を濃縮し、残留物を、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１００×５０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、２０分にわたって１０％〜１００％の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を合し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。遊離塩基生成物（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅｄｐｒｏｄｕｃｔ）をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た（０．０５４ｇ、０．１１７ミリモル、４４．８％収率）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１４Ｆ_５Ｎ_７Ｏとしての計算値：４６３．４
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．８０（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４ − ８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），４．１８ − ４．０３（ｍ，１Ｈ），２．９４ − ２．８３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）

実施例７９（方法Ｋ）
Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノピコリンアミドの合成

ステップ１：３−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７ｂ）
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７ａ、国際公開第２０１２１３９４２５号で記載する手順に従って合成）を使用する以外は、方法Ｅ（ステップ１）で記載されるものと類似したステップおよび手順を用いて、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４３７［Ｍ］^＋。計算値：４３７．３７

ステップ２：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７ｃ）
（７ｂ）を使用する以外は、上記方法Ｅ（ステップ２）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋．計算値：３６７．３

ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７ｄ）
（７ｃ）を使用する以外は、上記方法Ｅ（ステップ３）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝３６６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．計算値：３６５．３

ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７ｅ）
（７ｄ）を使用する以外は、上記方法Ｅ（ステップ４）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝４３４．９［Ｍ］^＋．計算値：４３５．３

ステップ５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（７ｆ）
（７ｅ）を使用する以外は、上記方法Ｅ（ステップ５）で記載されているものと類似のステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝３３２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋．計算値：３３１．１

ステップ６：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（７ｇ）
（７ｆ）を使用する以外は、上記方法Ｅ（ステップ６）で記載されているものと類似のステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝４６０［Ｍ］^＋。計算値：４６０．２

ステップ７：（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル（７ｈ）
（７ｇ）を使用する以外は、上記方法Ｇ（ステップ７）で記載されているものと類似のステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。。
ＭＳｍ／ｚ＝５６０［Ｍ］^＋．計算値：５６０．３

ステップ８：（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｉ）
（７ｈ）を使用する以外は、上記方法Ｇ（ステップ８）で記載されているものと類似のステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝４５６［Ｍ］^＋。計算値：４５６．２

ステップ９：（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｋ）
密閉可能なバイアルに、Ｌ（＋）−アスコルビン酸ナトリウム（０．０２６ｇ、０．１３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、アジ化ナトリウム（０．１０２ｇ、１．５６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２６ｇ、０．１３ミリモル、Ａｃｒｏｓ）、および（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｉ、０．２３８ｇ、０．５２ミリモル）を装入した。密閉したバイアルを排気し、窒素を充填した。ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）を添加し、続いて水（１ｍＬ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２１ｍＬ、０．１３０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を７０℃まで３時間加熱した。冷却した反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ／ＮＨ_４ＯＨ（９：１）（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配１０〜５０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．１１９ｇ、０．３ミリモル、５８％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１６Ｈ_２０Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_３の計算値：３９２．３

ステップ１０：（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−（５−シアノピコリンアミド）−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｌ）
（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｋ、０．１０１ｍｇ、０．１３ミリモル）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中溶液に、５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（０．０４２ｍｇ、０．２８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５１ミリモル）、および１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．１８ｍＬ、０．２８ミリモルの５０重量％酢酸エチル中溶液、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配０〜３０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０９７ｇ、０．１９ミリモル、７２％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝５２３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_２２Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_４の計算値：５２２．４

ステップ１１：Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノピコリンアミド
（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−（５−シアノピコリンアミド）−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｌ、０．０９６ｇ、０．１８ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をエーテルで摩砕し、固体を濾過して、真空下で乾燥した後に、表題化合物を白色固体として得た（０．０６５ｇ、８４％収率、０．１５ミリモル）。ＭＳｍ／ｚ＝４２３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１４Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４２２
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ １．６５（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝１２．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１３．５０，１Ｈ），４．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）．

実施例８０

Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミドの合成
ステップ１０で３−クロロ−５−メトキシピコリン酸（中間体２７）を使用する以外は、上記実施例７９、方法Ｋで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１６ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４６１．１。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．４２ − １．６７（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．７５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，８．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）．

実施例８１（方法Ｌ）

Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−ピコリンアミドの合成
密閉可能なバイアルに、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（Ｓｔｒｅｍ、９．０３ｍｇ、９．８６マイクロモル）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（Ｓｔｒｅｍ、２２．８３ｍｇ、０．０３９ミリモル）およびジオキサン（０．５ｍＬ）を装入した。反応混合物を窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｉ、６０ｍｇ、０．１３２ミリモル）の１，４−ジオキサン（１．３ｍＬ）中溶液、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体２２、４２．８ｍｇ、０．１９１ミリモル）、および炭酸セシウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０７ｍｇ、０．３２９ミリモル）を添加した。バイアルを密閉し、窒素で１０分間フラッシュし、反応物を９０℃まで３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドをとおして濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、２５分にわたって１０％〜７０％の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を合し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。遊離塩基生成物（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅｄｐｒｏｄｕｃｔ）をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（９ｍｇ、０．０１８ミリモル、１３．６９％収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５００［Ｍ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１３ＣｌＦ_７Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４９９．７
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ１．９３（ｓ，３Ｈ）２．１９（ｔ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝９．４９Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）１０．２１（ｓ，１Ｈ）．

実施例８２

Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミドの合成
３−クロロ−５−シアノピコリンアミド（中間体２１）を使用する以外は、上記方法Ｌ（実施例８１）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５７［Ｍ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１３Ｃｌ_２Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４５７
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６５（ｓ，３Ｈ）１．７７（ｍ，１Ｈ）２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３０，３．１３Ｈｚ，１Ｈ）４．４１ − ４．５４（ｍ，１Ｈ）７．４６ − ７．５５（ｍ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

実施例８３

ステップ１：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｒ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）−４−ニトロベンズアミド
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オール（７ｆ、０．１８３ｇ、０．５５３ミリモル）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、４−ニトロベンゾイルイソチオシアネート（Ｍａｔｒｉｘ、０．１５０ｇ、０．７１９ミリモル）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。さらなる４−ニトロベンゾイルイソチオシアネート（３０ｍｇ）を添加し、反応物をさらに２０分間撹拌した。Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１７０ｇ、０．８８４ミリモル）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２４１ｍＬ、１．３８２ミリモル）を添加し、反応混合物を７０℃まで１時間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５０５／５０７［Ｍ］^＋／［Ｍ＋２］^＋。計算値：５０５．２

ステップ２：５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−６−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−２−（４−ニトロベンズアミド）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド
密閉可能なバイアルの混合物に、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）−４−ニトロベンズアミド（８ａ、０．２９７ｇ、０．５８８ミリモル）、５−クロロピコリンアミド（中間体１８、０．１０１ｇ、０．６４７ミリモル）、炭酸セシウム（０．４７９ｇ、１．４７０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０４０ｇ、０．０４４ミリモル、Ｓｔｒｅｍ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．１０２ｇ、０．１７６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を装入した。反応物をアルゴンでパージし、１１０℃まで一晩加熱した。セライトを通して反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配０〜３５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_１７ＣｌＦ_４Ｎ_６Ｏ_５の計算値：５８０。

ステップ３：Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド
５−クロロ−Ｎ−（５−フルオロ−６−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−２−（４−ニトロベンズアミド）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピコリンアミド（８ｂ、７６ｍｇ、０．１３１ミリモル）のＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中懸濁液に、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２５４μＬ、１．７０１ミリモル）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、１６分にわたって１０％から７０％の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む画分を合し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。遊離塩基生成物（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅｄｐｒｏｄｕｃｔ）をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ、２つのステップにわたる収率１２％）。ＭＳｍ／ｚ＝４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１４ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４３１。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６７（ｓ，３Ｈ）１．７９（ｍ，１Ｈ）３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４０，３．２３Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１３，５．９７，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）１０．２３（ｓ，１Ｈ）．

実施例８４

ステップ１：（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−（５−シアノ−３−メチルピコリンアミド）−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−シアノ−３−メチルピコリン酸（中間体１６、０．０５０ｇ、０．３０８ミリモル）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（０．０４０ｍＬ、０．４６３ミリモル）および１滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解させた。フラスコに（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｋ、０．０８０ｇ、０．２０４ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４２ｍＬ、０．８１６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を装入した。５−シアノ−３−メチルピコリノイルクロリドの溶液を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（５２ｍｇ、４８％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２４Ｈ_２４Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_４の計算値：５３６。

ステップ２：Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−（５−シアノ−３−メチルピコリンアミド）−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９ａ、０．０５２ｇ、０．０９７ミリモル）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（０．７４７ｍＬ、９．６９ミリモル）で処理し、そして室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物を白色固体として得た（４０ｍｇ、９５％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４３６。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６５（ｓ，３Ｈ）１．７７（ｍ，１Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．４０，３．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．４４ − ４．５６（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２７，８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）１０．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

実施例８５

Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミドの合成
ステップ１で５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリン酸（国際公開第２０１２０９５４６３号）を使用する以外は、実施例８４で記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４７７．３６０。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０ − ７．３９（ｍ，２Ｈ），６．８４ − ６．４０（ｍ，１Ｈ），４．６０ − ４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．８２ − １．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．

実施例８６

Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−ブロモ−３−クロロピコリンアミド合成
ステップ１で５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸を使用する以外は、実施例８４で記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５１０、５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１３ＢｒＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_２の計算値：５１０．６６８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝１０．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８ − ７．４８（ｍ，１Ｈ），４．６０ − ４．４４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０２ − １．９０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）．

実施例８７

Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ１で５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，３９８０）を使用する以外は、実施例８４で記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_３の計算値：４５２．３６２。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．９０（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，６．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）．

実施例８８

Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
ステップ１で４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（国際公開第２０１１０６９９３４号）を使用する以外は、実施例８４で記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１６Ｈ_１３ＣｌＦ_６Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４７０．８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ１．６４（ｓ，３Ｈ）１．７７（ｔ，Ｊ＝１３．０１Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５０，３．１３Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１８，６．０２，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．００ − ７．３６（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）９．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

実施例８９

８−（（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成
（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｋ）を使用する以外は、上記実施例７８で記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４６３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．７２（ｓ，３Ｈ）１．８０ − １．８９（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５０，３．１３Ｈｚ，１Ｈ）４．５３ − ４．６６（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２７，９．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）８．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．４０（ｓ，１Ｈ）．

実施例９０

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピリジン−２−カルボチオアミドの合成
密閉可能なバイアルに、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミド（実施例４、０．０６８ｇ、０．１４７ミリモル）およびトルエン（１ｍＬ）を装入した。２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２，４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン（０．０５９ｇ、０．１４７ミリモル）を添加し、反応混合物を１２０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却すると、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に取り込んだ。有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（勾配３０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（８．４ｍｇ、０．０１８ミリモル、１２％）。ＭＳｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６ＣｌＦ_５Ｎ_４ＯＳの計算値：４７８。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１０．９１（ｂｒ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３，８．８），４．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４７．１，８．６），４．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４７．０，８．６），４．２０（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，２．２），２．１８（ｍ，１Ｈ）．

実施例９１

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピリジン−２−カルボチオアミドの合成
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（実施例３を参照のこと）を使用する以外は、実施例９０で記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＦ_５Ｎ_４ＯＳの計算値：４６４．８４
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１８（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝４６．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄ，Ｊ＝４７．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），１１．７７（ｂｒ，１Ｈ）．

実施例９２（方法Ｍ）
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成

ステップ１：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（８ａ）
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１ｉ、８．５８ｇ、１７．９８ミリモル）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（３．２２ｍＬ、２１．５７ミリモル）を添加し、結果として得られた混合物を６５℃で５時間加熱した。反応が完了した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用してシリカゲル上クロマトグラフィーに供して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンとしての白色固体を得た（５．４３ｇ、１４．５５ミリモル、８１％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝３７４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１０ＢｒＦ_５Ｎ_２Ｏの計算値：３７３．１

ステップ２：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（８ｂ）
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（３．７ｇ、９．９２ミリモル）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．０２ｇ、１１．９０ミリモル）、酢酸カリウム（２．９２ｇ、２９．７ミリモル）、および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．７２６ｇ、０．９９２ミリモル）の混合物を真空下で排気し、次いで窒素でフラッシュした。ＤＭＳＯ（３９．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。粗物質を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２０ｇ）を通したクロマトグラフィーによって精製し、０〜５０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（４．１６ｇ、９．９ミリモル、９９％収率）を褐色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２１［Ｍ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_２２ＢＦ_５Ｎ_２Ｏ_３の計算値：４２０．１８。

ステップ３：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（８ｃ）
フラスコに、ＤＭＦ（３３．０ｍＬ）中（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（４．１６ｇ、９．９０ミリモル）およびトリエチルアミン（１．６５３ｍＬ、１１．８８ミリモル）を添加して０℃で撹拌した。無水安息香酸（２．５０９ｇ、１１．０９ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ、水およびブライン間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。粗物質を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２０ｇ）を通したクロマトグラフィーによって精製し、０〜３０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（４．１６ｇ、７．９３ミリモル、８０％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５２５［Ｍ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２６ＢＦ_５Ｎ_２Ｏ_４の計算値：５２４．２９。

ステップ４：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（８ｄ）
０℃のＮ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（４．１６ｇ、７．９３ミリモル）のＴＨＦ（２２．６７ｍＬ）中溶液に、過酸化水素３０％水中溶液（２．４３１ｍＬ、２３．８０ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃〜室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３の添加によってｐＨ５〜７に酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合した有機物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗物質を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）を通したクロマトグラフィーによって精製し、０〜３０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１．８４ｇ、４．４４ミリモル、５６．０％収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１５［Ｍ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５Ｆ_５Ｎ_２Ｏ_３の計算値：４１４．３３。

ステップ５：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（８ｅ）
マイクロ波バイアルに、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（９５ｍｇ、０．２２９ミリモル）、２−フルオロ−ピラジン（２４．７４ｍｇ、０．２５２ミリモル）、ＤＭＳＯ（４５９μＬ）中炭酸セシウム（９０ｍｇ、０．２７５ミリモル）を添加した。バイアルをマイクロ波機器中、１００℃で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、水を反応混合物に添加し、沈殿が観察された。１０分間撹拌後、沈殿を濾過により集め、水およびヘキサンで洗浄し、真空オーブン中６０℃で１時間乾燥して、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（８５ｍｇ、０．１７３ミリモル、７５％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９３［Ｍ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_１７Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４９２．４。

ステップ６：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（８５ｍｇ、０．１７３ミリモル）のＭｅＯＨ（６９０μＬ）中溶液に、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（７７μＬ、０．５１８ミリモル）を滴加した。反応混合物を６０℃で１時間、次いで８０℃でさらに１時間撹拌した。室温まで冷却した後、粗物質を、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配３０分にわたって１０％〜７０％を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を合し、そして濃縮した。それをＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。水層をＤＣＭで逆抽出し、合した有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピラジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（３８ｍｇ、０．０９８ミリモル、５６．７％収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８９［Ｍ］^＋。Ｃ_１６Ｈ_１３Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：３８８．２９。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１８（ｔ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６７，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５７，５．８５，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．３８ − ４．６０（ｍ，１Ｈ）４．５９ − ４．８１（ｍ，１Ｈ）７．０８ − ７．２０（ｍ，２Ｈ）７．２８ − ７．３４（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．７０，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例９３

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンおよび（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）メタノールの合成
ステップ５で４−ブロモ−２−フルオロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用する以外は、上記方法Ｍ（実施例９２）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。生成物および副生成物を、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配１５分にわたって１０％〜７０％を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
ＭＳｍ／ｚ＝４６６、４６８［Ｍ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１３ＢｒＦ_５Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４６６．２。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１７（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）４．１０ − ４．２２（ｍ，１Ｈ）４．４１（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，０．５Ｈ）４．４９ − ４．５７（ｍ，０．５Ｈ）４．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７１，１．６６Ｈｚ，０．５Ｈ）４．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１．５６Ｈｚ，０．５Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．１１ − ７．１３（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．４８，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．２３ − ７．２９（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ）．
および副生成物：（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（５−（（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）メタノール
ＭＳｍ／ｚ＝４６４、４６６［Ｍ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１４ＢｒＦ_４Ｎ_３Ｏ_３の計算値：４６４．２１。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．００ − ２．１４（ｍ，１Ｈ）２．３９（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）４．４２ − ４．６１（ｍ，２Ｈ）７．０２ − ７．２０（ｍ，４Ｈ）７．３９ − ７．５１（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）．
を得た。

実施例９４

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成

ステップ５で２，３−ジフルオロピリジンＡｌｆａＡｅｓａｒ）を使用する以外は、上記方法Ｍ（実施例９２）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４０６［Ｍ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１３Ｆ_６Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４０５．２９７。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１９（ｔ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．０７ − ４．２６（ｍ，１Ｈ）４．３６ − ４．５９（ｍ，１Ｈ）４．６１ − ４．８３（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９７，４．８２，３．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８ − ７．２１（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝６．６５，２．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７９，８．０４，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．９０，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例９５

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン

ステップ５での５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）以外は、上記方法Ｍ（実施例９２）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４０［Ｍ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１２ＣｌＦ_６Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４３９．７４。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６４，５．７０，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）４．３６ − ４．５７（ｍ，１Ｈ）４．５９ − ４．８１（ｍ，１Ｈ）７．０８ − ７．１９（ｍ，２Ｈ）７．２６ − ７．３５（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例９６

２−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−メチルイソニコチンアミド

ステップ５での２−ブロモ−ｎ−メチルイソニコチンアミド（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）以外は、上記方法Ｍ（実施例９２）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４５［Ｍ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４４４．３６。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１８（ｔ，Ｊ＝１３．４０Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）３．０４（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，３Ｈ）４．３９ − ４．５７（ｍ，１Ｈ）４．６１ − ４．７９（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例９７

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン

ステップ５で３−クロロ−２−フルオロピリジン（Ｍａｔｒｉｘ）を使用する以外は、上記方法Ｍ（実施例９２）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４２２［Ｍ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＦ_５Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４２１．７５。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１９（ｔ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｄ，Ｊ＝１３．７４Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，３Ｈ）４．３４ − ４．５８（ｍ，１Ｈ）４．６１ − ４．８６（ｍ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．３８，４．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例９８

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン

ステップ５で４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を使用する以外は、上記方法Ｍ（実施例９２）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５００、５０２［Ｍ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１２ＢｒＣｌＦ_５Ｎ_３Ｏ_２の計算値：５００．６５。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．６３（ｔ，Ｊ＝１３．８８Ｈｚ，１Ｈ）２．８４ − ２．９３（ｍ，１Ｈ）４．５４（ｍ，１Ｈ）４．６８ − ４．８５（ｍ，１Ｈ）４．８５ − ５．０３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｍ，４Ｈ）．

実施例９９

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン

ステップ５で２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用する以外は、上記方法Ｍ（実施例９２）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５５．９［Ｍ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_８Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４５５．３０。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１８（ｔ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６７，２．４１Ｈｚ，１Ｈ）４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２３，５．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．３７ − ４．５８（ｍ，１Ｈ）４．５９ − ４．８１（ｍ，１Ｈ）７．１１ − ７．１８（ｍ，３Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１００

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成

ステップ５で２−クロロ−６−フルオロピリジンを使用する以外は、実施例９２方法Ｍで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＦ_５Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４２１．７。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ − ７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６ − ７．０１（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１ − ４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３３ − ４．１５（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１０１

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成

ステップ５で２−ブロモピリジンを使用する以外は、実施例９２方法Ｍで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１４Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_２の計算値：３８７．３。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４ − ７．６５（ｍ，１Ｈ），７．３０ − ７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６ − ７．０５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝５．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９ − ４．１４（ｍ，５Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１０２

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（４−フェニルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
バイアルに、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１１．８５ｍｇ、０．０２５ミリモル、実施例１７）、フェニルボロン酸（４．６５ｍｇ、０．０３８ミリモル）およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２７．８ｍｇ、０．０４ミリモル）を装入した。２回の排気／充填サイクルを使用して、バイアルを窒素雰囲気下に置いた。水（８５μＬ）中１，４−ジオキサン（２５４μＬ）および炭酸ナトリウム（８．０８ｍｇ、０．０７６ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下で密閉し、８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合したＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。粗物質を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）を通したクロマトグラフィーによって精製し、０％〜４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（４−フェニルピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（７．６ｍｇ、０．０１６ミリモル、６４．５％収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６４［Ｍ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_１８Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_２としての計算値：４６３．４。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１９（ｔ，Ｊ＝１３．２３Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３０，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）４．０６ − ４．１６（ｍ，１Ｈ）４．３７ − ４．５９（ｍ，１Ｈ）４．６０ − ４．８６（ｍ，１Ｈ）７．０７ − ７．１８（ｍ，３Ｈ）７．２９ − ７．３６（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１０３

５−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリルの合成
マイクロ波バイアル中で、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（８ａ、１１０ｍｇ、０．２９５ミリモル）、５−シアノ−３−ピリジニルボロン酸（４３．６ｍｇ、０．２９５ミリモル）、および炭酸セシウム（３８４ｍｇ、１．１７９ミリモル）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）および水（９８３μＬ）中混合物をアルゴンで５分間パージした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１２．０４ｍｇ、０．０１５ミリモル）を添加し、試験管を密閉し、そして混合物を８０℃で一晩加熱した。追加の３−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（６７．８ｍｇ、０．２９５ミリモル）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１２．０４ｍｇ、０．０１５ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃でさらに６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とブラインとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。粗物質を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）を通したクロマトグラフィーによって精製し、０％〜０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、５−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）ニコチノニトリル（７７ｍｇ、０．１９４ミリモル、６５．９％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９７［Ｍ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_５Ｎ_４Ｏの計算値：３９６．３１。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１０ − ２．２６（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６７，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）４．０５ − ４．２１（ｍ，１Ｈ）４．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，１．０２Ｈｚ，１Ｈ）４．５５ − ４．６６（ｍ，１Ｈ）４．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９ − ７．３４（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４８，４．４６，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｔ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）９．００（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１０４

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
リン酸カリウム（０．１６８ｇ、０．７９２ミリモル）、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（８ａ、０．０９８５ｇ、０．２６４ミリモル）、（５−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（０．１０６ｇ、０．６６０ミリモル）および１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ｉｉ）クロリド（９．３５ｍｇ、０．０１３ミリモル）のジオキサン／水（２．０／０．５ｍＬ）中混合物を１１０℃で３０分間照射した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー：１２ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭによって精製した。生成物を白色固体として得た（０．０６０ｇ、５５％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_３Ｏの計算値：４０９．４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２４ − ７．１４（ｍ，１Ｈ），４．８２ − ４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２３ − ４．０８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）．

実施例１０５

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
ステップ１：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミドの合成
Ｎ_２下で、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（８ａ、４．１５ｇ、１１．１２ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（２．３２ｍＬ、１６．６８ミリモル）および無水安息香酸（２．８２ｇ、１２．４６ミリモル）を添加した。混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ_２ＣＯ_３およびＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機溶媒を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー：２５分で０〜５０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによって精製した。生成物を白色固体として得た（５．３７ｇ、１００％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４７７、４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１４ＢｒＦ_５Ｎ_２Ｏ_２の計算値：４７７．２．

ステップ２：３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ安息香酸
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（２．１９ｇ、４．５９ミリモル）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３ｇ、０．４６ミリモル）、キサントホス（０．５３ｇ、０．９２ミリモル）、炭酸カリウム（１．９０ｇ、１３．７６ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）および水（０．８３ｍＬ、４５．９ミリモル）中混合物に、ＣＯガスを１０分間吹き込んだ。混合物を９０℃で４時間加熱し、次いで室温まで冷却させた。１ＮのＨＣｌを約ｐＨ４になるまで添加した。水を次いで添加し、沈殿が形成した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。ろ液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけることによって精製し、０．５％ＡｃＯＨ／ＤＣＭ中１％〜８％ＭｅＯＨの勾配で溶出させて、白色固体としての酸を得た（０．４４ｇ、２１．４５％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１５Ｆ_５Ｎ_２Ｏ_４としての計算値：４４２．３。

ステップ３：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
３ｍＬのマイクロ波バイアルに、３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ安息香酸（７６．５ｍｇ、０．１７ミリモル）、２−アミノ−５−クロロフェノール（７４．０ｍｇ、０．５２ミリモル）およびポリリン酸（０．５０ｍＬ）を添加した。混合物をＡｒで１分間パージし、次いで試験管を密閉し、１６０℃まで１時間加熱した。混合物を次いで水中Ｎａ_２ＣＯ_３で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、逆相ＨＰＬＣ：２６分で１０〜１００％、０．１％ＴＦＡを含む水中ＭｅＣＮによって精製した。合した画分を固体Ｎａ_２ＣＯ_３で中和し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。生成物を灰白色固体として得た（２．６ｍｇ、３．６％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１３ＣｌＦ_５Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４４５．８。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） § ＝８．３８ − ８．１６（ｍ，２Ｈ），７．７１ − ７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８ − ７．２７（ｍ，２Ｈ），４．９０ − ４．５４（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８８ − ２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５０ − ２．３０（ｍ，１Ｈ）．

実施例１０６（方法Ｎ）

２−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリルおよび２−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）イソニコチン酸メチルの合成
ステップ１：３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェノール（９ａ）
マイクロ波バイアル中で、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（８ｄ、１１６ｍｇ、０．２８０ミリモル）をＭｅＯＨ（１１２０μＬ）中に溶解させ、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（８４μＬ、０．５６０ミリモル）を添加した。反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。室温に冷却した。濃縮し、次のステップで直接使用した。
ＭＳｍ／ｚ＝３１１［Ｍ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１１Ｆ_５Ｎ_２Ｏ_２の計算値：３１０．２２。

ステップ２．２−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル
ステップ１からの粗生成物である４−シアノ−２−フルオロピリジン（３７．７ｍｇ、０．３０８ミリモル）、炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３３７ミリモル）およびＤＭＳＯ（５６１μＬ）をマイクロ波中、１００℃にて２５分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合した有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。粗物質を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）を通したクロマトグラフィーによって精製し、０％〜５０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で２回溶出させて、２−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）イソニコチノニトリル（３６ｍｇ、０．０８７ミリモル、３１．１％収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１３［Ｍ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４１２．３１。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２３（ｔ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）２．７３（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｍ，１Ｈ）４．４１ − ４．８１（ｍ，２Ｈ）７．０６ − ７．２４（ｍ，４Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ）．
２−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）イソニコチネートも単離された。ＭＳｍ／ｚ＝４４６［Ｍ］^＋。Ｃ_１６Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_４の計算値：４４５．３４。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１８（ｔ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｄ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）４．１１ − ４．２１（ｍ，１Ｈ）４．３６ − ４．５９（ｍ，１Ｈ）４．５９ − ４．８４（ｍ，１Ｈ）４．６０ − ４．６０（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，２Ｈ）７．４２ − ７．６０（ｍ，２Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝５．２６Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１０７

２−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェノキシ）ニコチノニトリル
３−シアノ−２−フルオロピリジン（ＡｌｆａＡｅｓａｒ）を使用する以外は、上記方法Ｎ（実施例１０６）で記載するものと類似したステップおよび手順を用いて、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４１３［Ｍ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４１２．３１。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１９（ｔ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ）４．１３（ｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）４．５１ − ４．６９（ｍ，１Ｈ）４．７８（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，３Ｈ）７．０５ − ７．２２（ｍ，３Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１０８

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
２−クロロピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用する以外は、上記方法Ｎ（実施例１０６）で記載するものと類似したステップおよび手順を用いて、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝３８９［Ｍ］^＋。Ｃ_１６Ｈ_１３Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：３８８．２９。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１８（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０６，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．３７ − ４．５９（ｍ，１Ｈ）４．６２ − ４．８３（ｍ，１Ｈ）７．００ − ７．２３（ｍ，３Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ）．

実施例１０９

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｍａｔｒｉｘ）を使用する以外は、上記方法Ｎ（実施例１０６）で記載するものと類似したステップおよび手順を用いて、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７４［Ｍ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１２Ｆ_９Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４７３．２９。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１８（ｔ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｓ，１Ｈ）４．３７ − ４．８２（ｍ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，４Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，２Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１１０

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用する以外は、上記方法Ｎ（実施例１０６）で記載するものと類似したステップおよび手順を用いて、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５６［Ｍ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_８Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４５５．３０。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１６（ｔ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５９，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）４．１０ − ４．２３（ｍ，１Ｈ）４．３９ − ４．６１（ｍ，１Ｈ）４．６１ − ４．８３（ｍ，１Ｈ）７．０６ − ７．１６（ｍ，３Ｈ）７．３０ − ７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１１１（方法Ｏ）

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
リン酸カリウム（０．６７６ｇ、３．１９ミリモル）、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（８ｂ、１．４２８ｇ、３．４０ミリモル）、５−ブロモ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（０．２７０ｇ、１．０６２ミリモル）および１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０３８ｇ、０．０５３ミリモル）のジオキサン／水（５．０／１．２ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で３５分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー：１５分で０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製した。生成物を灰白色固体として得た。ヘキサンで摩砕することによって、純粋な生成物を白色固体として得た（０．２２ｇ、４４％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_５Ｎ_３ＯＳｉの計算値：４６７．５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８ − ７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３ − ４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．２９（ｓ，９Ｈ）．

実施例１１２

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（６−エチニルピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（０．２０３４ｇ、０．４３５ミリモル、実施例１１１）、炭酸カリウム（０．３０１ｇ、２．１７５ミリモル）、およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物を室温で１．２５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー：１２分で０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによって精製した。生成物を白色固体として得た（０．１６ｇ、９３％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１４Ｆ_５Ｎ_３Ｏの計算値：３９５．３。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝８．７９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９ − ４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１１３

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（６−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
５−ブロモ−２−（プロプ−１−イン−１−イル）ピリジンを使用する以外は、実施例１１１方法Ｏで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_３Ｏの計算値：４０９．４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝８．７３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９ − ４．４２（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．

実施例１１４

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（６−フルオロキナゾリン−２−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
２−クロロ−６−フルオロキナゾリンを使用する以外は、実施例１１１方法Ｏで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１４Ｆ_６Ｎ_４Ｏの計算値：４４０．３。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．４０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，４．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝２．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５ − ７．１９（ｍ，１Ｈ），４．８５ − ４．４５（ｍ，４Ｈ），４．２５ − ４．１４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１１５

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
フェニルボロン酸および（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（実施例１６）を結合パートナーとして使用する以外は、実施例１１１、方法Ｏで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_１９Ｆ_５Ｎ_４Ｏの計算値：４６２．４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝８．２４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ − ７．３４（ｍ，７Ｈ），７．１３ − ６．８７（ｍ，４Ｈ），４．７８ − ４．２９（ｍ，４Ｈ），４．２５ − ４．１４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１１６

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（６−フルオロキノリン−２−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
６−フルオロキノリン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートを使用する以外は、実施例１１１方法Ｏで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。。ＭＳｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１５Ｆ_６Ｎ_３Ｏの計算値：４３９．４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝８．２６ − ８．０９（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ − ７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６ − ７．２０（ｍ，１Ｈ），４．８６ − ４．４０（ｍ，４Ｈ），４．２３ − ４．１２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１１７

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（７−フルオロキノリン−２−イル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
２−クロロ−７−フルオロキノリンを使用する以外は、実施例１１１方法Ｏで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１５Ｆ_６Ｎ_３Ｏの計算値：４３９．４。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝８．３０ − ８．０９（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ − ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５ − ７．２０（ｍ，１Ｈ），４．８５ − ４．３５（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１１８

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾールを使用する以外は、実施例１１１方法Ｏで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１４Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４３９．３。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２５ − ７．２０（ｍ，１Ｈ），４．７８ − ４．３９（ｍ，４Ｈ），４．２２ − ４．０８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）．

実施例１１９（方法Ｐ）

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキサミドの合成
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（４ｌ、０．２００ｇ、０．５０６ミリモル）のジクロロメタン（４ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（０．１１１ｇ、０．５５１ミリモル）を固体として添加した。１０分後、反応物を室温まで温めた。３時間後４−メトキシ−ピペリジン（０．１００ｍＬ、１．０３６ミリモル）をシリンジを介して滴加し、反応物を一晩撹拌した。反応物をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、２５ｇ）によって精製して、（２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）：ヘキサン（０：１→２：３）で溶出させて、無色透明タールのＮ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキサミド（１６６ｍｇ、６１％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝５３７Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２６Ｈ_２８Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５３６

ステップ２：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボキサミド（０．１６６ｇ、０．３０９ミリモル）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に室温で、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．１００ｍＬ、０．６６９ミリモル）を添加した。反応物を６０℃で４時か加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ１０ｍＣ１８１１０ＡＡＸＩＡ、１００×５０ｍｍカラム）によって精製し、０．１％ＴＦＡ−Ｈ_２Ｏ：０．１％ＴＦＡＣＨ_３ＣＮ（９：１→１：９）で溶出させた。所望の生成物を含む画分を合し、真空中で濃縮した。物質をＭｅＯＨ中に溶解させ、ＭｅＯＨでＳｉｌｉｃｙｃｌｅカーボネートカートリッジを通して溶出させて、表題化合物を白色結晶性固体として得た（６８ｍｇ、５１％）。ＭＳｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_２４Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４３２
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．３６ − ７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔｄ，Ｊ＝６．０６，３．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９ − ３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３３ − ３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２０，９．６８，３．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０ − １．９２（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝１３．０１Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２９ − １．４２（ｍ，２Ｈ）

実施例１２０

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１：４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
１−ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（１．２０ｇ、５．９６ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中ＲＴ溶液に、鉱油中水素化ナトリウム分散液（０．４４０ｇ、１１．００ミリモル、５７％）を固体として少量ずつ添加した。３０分後、プロパルギルブロミドのトルエン中８０％溶液（１．８０ｍＬ、１６．１６ミリモル）をシリンジを介して滴加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（８０グラム））によって精製し、（ＥｔＯＡｃ）：ヘキサン（０：１→１：１）で溶出させて、表題化合物を無色油状物として得た（８６１ｍｇ、６０％）。ＭＳｍ／ｚ＝１８３．９［Ｍ−ｔＢｕ］^＋。Ｃ_９Ｈ_１２ＮＯ_３の計算値：１８２

ステップ２：４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピペリジン塩酸塩の合成
４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８２６ｇ、３．４５ミリモル）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中ＲＴ溶液に、１，４−ジオキサン中４．０ＭＨＣｌ溶液（１．８０ｍＬ、７．２０ミリモル）を添加した。２時間後、追加量の１，４−ジオキサン中４．０ＭＨＣｌ溶液（１．８０ｍＬ、７．２０ミリモル）を添加し、反応物を１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物を白色結晶性固体として得た（６３２ｍｇ、定量的）。

ステップ３：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピペリジン塩酸塩を使用する以外は、上記実施例１１９（ステップ１）で記載するものと類似したステップおよび手順を用いて、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２８Ｈ_２８Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_４の計算値：５６０

ステップ４：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキサミドを使用する以外は、上記実施例１１９（ステップ２）方法Ｐで記載するものと類似したステップおよび手順を用いて、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_２４Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４５６
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．２５ − ７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０６，８．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｍ，Ｊ＝１２．３１，６．１０，２．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１ − ３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔｔ，Ｊ＝８．２６，３．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１９，９．６８，３．００Ｈｚ，２Ｈ），２．５２ − ２．６３（ｍ，１Ｈ），１．６８ − １．９３（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２８ − １．４５（ｍ，２Ｈ）

実施例１２１

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミドの合成
ステップ１：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミドの合成
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用する以外は、上記実施例１１９（ステップ１）で記載するものと類似したステップおよび手順を用いて、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２９Ｈ_２６Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５５４

ステップ２：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキサミドを使用する以外は、上記実施例１１９（ステップ２）方法Ｐで記載するものと類似したステップおよび手順を用いて、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２２Ｈ_２２Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４５０
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．３１ − ７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，４Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０６，８．５５Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９８ − ４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３０，２．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝１２．８６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）

実施例１２２

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
ステップ１：４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルの合成
ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（４．５０ｇ、１９．６５ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、４−ホルミル−Ｎ−ＣＢＺ−ピペリジン（２．３０ｇ、９．３０ミリモル、Ｏａｋｗｏｏｄ）のジクロロメタン（７ｍＬ）中溶液を添加し、続いてトリエチルアミントリヒドロフルオリド（３．００ｍＬ、１８．４０ミリモル）を添加した。反応物を室温まで一晩温めた。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液でゆっくりとクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×）で抽出した。合した有機層をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ４０ｇ）によって精製し、（ＥｔＯＡｃ）：ヘキサン（０：１→１：１）で溶出させて、４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを薄黄色油状物として得た（１．１６ｇ、４６％収率）。

ステップ２：４−（ジフルオロメチル）ピペリジンの合成
４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．１６ｇ、４．３１ミリモル）、１０重量％（乾燥基準）活性炭上パラジウム、湿潤、デグッサタイプｅ１０１ｎｅ／ｗ（０．５６３ｇ、０．２６５ミリモル）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を装入した２５０フラスコを、排気／水素で充填（１気圧、３×）した。室温で一晩撹拌した後、さらなる１０重量％（乾燥基準）活性炭上パラジウム、湿潤、デグッサタイプｅ１０１ｎｅ／ｗ（１．０９ｇ）を添加し、反応物を排気／水素で充填（１気圧、３×）した。一晩撹拌した後、セライトのパッドを通して反応物を濾過し、パッドをＥｔＯＨ９で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮して、４−（ジフルオロメチル）ピペリジンを薄黄色油状物として得た（９０ｍｇ、１５％収率）。

ステップ３：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合
４−（ジフルオロメチル）ピペリジンを使用する以外は、上記実施例１１９（ステップ１）で記載するものと類似したステップおよび手順を用いて、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２６Ｈ_２６Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５５６

ステップ４：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキサミドを使用する以外は、上記実施例１１９（ステップ２）方法Ｐで記載するものと類似したステップおよび手順を用いて、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_２２Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４５２
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ８．１３ − ９．０５（ｍ，１Ｈ），７．３６ − ７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｔｄ，Ｊ＝５６．７３，４．１１Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１ − ４．１２（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔｄ，Ｊ＝１２．８６，２．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３ − ２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９３ − ２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｍ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．１９ − １．３６（ｍ，２Ｈ）

実施例１２３

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
ステップ１：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキサミドの合成
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用する以外は、上記実施例１１９（ステップ１）で記載するものと類似したステップおよび手順を用いて、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５０４

ステップ２：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキサミドを使用する以外は、上記実施例１１９（ステップ２）方法Ｐで記載するものと類似したステップおよび手順を用いて、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_２０Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４００
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．２７ − ７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），５．６４ − ６．０７（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｍ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）

実施例１２４

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（シクロプロピルエチニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド

ステップ１：４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１．９８ｇ、９．９４ミリモル、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液（８ｍＬ、１６．００ミリモル）をシリンジを介して滴加した。３０分後、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４．０２ｇ、１１．２５ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液をシリンジを介して添加し、反応物を一晩室温まで昇温させた。反応物をＥｔＯＡｃ／水間で分配させ、そして水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合した有機層をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（８０グラム））によって精製し、（ＥｔＯＡｃ）：ヘキサン（０：１→１：４）で溶出させて、４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを薄黄色油状物として得た（２．１４ｇ、６５％収率）。

ステップ２：４−（シクロプロピルエチニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５０ｇ、２．２６４ミリモル）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０８１ｇ、０．１１５ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０２３ｇ、０．１２１ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中ＲＴ混合物にアルゴンを１５分間吹き込んだ。シクロプロピルアセチレン（０．６００ｍＬ、７．０８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリエチルアミン（０．３５０ｍＬ、２．５２ミリモル）を添加し、その結果として５分後に褐色混合物を得た。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２／水間で分配し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。溶液をろ過し、ろ液をシリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（８０グラム））によって精製し、（ＥｔＯＡｃ）：ヘキサン（０：１→１：９）で溶出させて、４−（シクロプロピルエチニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色タールとして得た（３４４ｍｇ、６１％）。ＭＳｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯ_２の計算値：１９１

ステップ３：４−（シクロプロピルエチニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの合成
４−（シクロプロピルエチニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４４ｇ、１．３９１ミリモル）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）中ｒｔ溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン中４．０ｍ溶液（４．０ｍＬ、１６．００ミリモル）をシリンジを介して滴加し、結果として暗褐色溶液を得た。２時間後、溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固させて、４−（シクロプロピルエチニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを褐色タールとして得た（１８６ｍｇ、９１％）。

ステップ４：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（シクロプロピルエチニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
４−（シクロプロピルエチニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを使用する以外は、上記実施例１１９（ステップ１）で記載するものと類似したステップおよび手順を用いて、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２５Ｈ_２４Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５６８

ステップ５：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（シクロプロピルエチニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの合成
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（シクロプロピルエチニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドを使用する以外は、上記実施例１１９（ステップ２）方法Ｐで記載するものと類似したステップおよび手順を用いて、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_２４Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４６４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．３０ − ７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｍ，Ｊ＝１．３７，１．３７Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｍ，Ｊ＝１０．０７，６．１６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３０，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｍ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｔ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３７ − １．４６（ｍ，１Ｈ），０．７７ − ０．８７（ｍ，２Ｈ），０．５７ − ０．６６（ｍ，２Ｈ）

実施例１２５（方法Ｑ）：
６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリルの合成

ステップ１：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（トリエチルシリル）エチニル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１０ａ）の合成
２５ｍＬのマイクロ波バイアルに、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１．４６５ｇ、３．９３ミリモル）、トリエチルアミン（２．７４ｍＬ、１９．６３ミリモル）、１０ｍｌのＴＨＦ、トリエチル（エチニル）シラン（２．１７６ｍＬ、１１．７８ミリモル）、Ｐｄ（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．３４３ｇ、０．２９７ミリモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１１２ｇ、０．５８９ミリモル）を添加した。結果として得られた混合物を次いで１１０℃で３０分間、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波合成器中で加熱した（この機器に入れる前に２５分間待機した）。固体を濾過し、溶媒を真空下で除去し、残留物を６０ｍｌのＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、５０ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）そして濃縮して、油状物を得、これをＳｈｏｋｏシリカゲル機器（プレパックドＧＲＡＣＥカラム１２０ｇ、溶離液としてヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用、１７分で０〜１０％；８分で１０％；５分で１０〜３０％；１０分で３０％）によって精製して、表題化合物を薄黄色油状物、１．２８５ｇ、７６％収率として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_２５Ｆ_５Ｎ_２ＯＳｉの計算値：４３２．２。

ステップ２：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１０ｂ）の合成
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−（（トリエチルシリル）エチニル）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（上記からの１．２８５ｇ、２．９７ミリモル）の２０ｍｌのＴＨＦ中溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（３．２７ｍＬ、３．２７ミリモル）で室温にて４５分間処理した。溶媒を真空下で除去し、残留物を２ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、４０ｇのプレパックドシリカゲルカラムおよびヘキサン中ＥｔＯＡｃを溶離液（０〜５０％２０分、５０％１０分）として使用するＳｈｏｋｏ機器を用いて精製した。所望の画分を合し、濃縮乾固させて、表題化合物を若干着色した油状物として得た：０．９０５ｇ、９６％収率。ＭＳｍ／ｚ＝３１９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１４Ｈ_１１Ｆ_５Ｎ_２Ｏの計算値：３１８．１。

ステップ３：６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）ニコチノニトリルの合成
マイクロ波バイアル中、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−エチニル−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（７０ｍｇ、０．２２０ミリモル）、６−ブロモニコチノニトリル（６０．４ｍｇ、０．３３０ミリモル）、トリエチルアミン（９２μＬ、０．６６０ミリモル）、テトラキス（２５．４ｍｇ、０．０２２ミリモル）、およびヨウ化銅（Ｉ）（８．３８ｍｇ、０．０４４ミリモル）の２ｍｌのＴＨＦ中混合物を８０℃で２０分間加熱した。反応混合物をろ過し、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配１６分にわたって１０％〜７０％を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合し、１ＮのＮａＯＨで中和し、３×２５ｍｌのＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た：４９ｍｇ、５３％収率。ＭＳｍ／ｚ＝４２１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１３Ｆ_５Ｎ_４Ｏの計算値：４２０．１。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０ − ７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝１．９１，４．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０ − ４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｂ，１Ｈ），４．０５ − ４．１５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１２６

６−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−メチルニコチンアミドの合成
６−クロロ−Ｎ−メチルニコチンアミドを使用する以外は、上記実施例１２５の方法Ｑで記載したのと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。薄黄色固体。ＭＳｍ／ｚ＝４５２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１７Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４５２．１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．９３（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．２５，８．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ − ７．６１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８ − ４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３９ − ４．５７（ｍ，３Ｈ），４．０２ − ４．１５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１２７

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
ステップ１：２−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジンの合成
６−ブロモピリジン−３−オール（１．２０ｇ、６．９０ミリモル）、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．５７７ｇ、１０．３５ミリモル）、および炭酸カリウム（１．２３９ｇ、８．９７ミリモル）の１０ｍｌの無水ＤＭＦ中混合物を８５℃で１．５日間加熱した。反応混合物を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、５０ｍｌのＨ２Ｏで洗浄し、続いて５０ｍｌのＮａＯＨ（１Ｎ）溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）そして濃縮して、明褐色油状物を得、これをＳｈｏｋｏシリカゲルクロマトグラフィー機器によって精製し、０〜１０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（２５分にわたって０〜１０％；ＧＲＡＣＥカラム：８０ｇプレパック）で溶出させた。所望の画分を合し、濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た：０．８５ｇ、５５％収率。ＭＳｍ／ｚ＝２２３．９、２２５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_６Ｈ_４ＢｒＦ_２ＮＯの計算値：２２２．９、２２４．９。

ステップ２：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
２−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジンを使用する以外は、上記実施例１２５の方法Ｑで記載したのと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。方法Ｑにおいてと同様得られた生成物を、８％ＤＣＭ中ＭｅＯＨを溶離液として使用するｐｒｅｐ−ＴＬＣによって２回さらに精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１４Ｆ_７Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４６１．１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．２５，７．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ − ７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４６ − ７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１１．８４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９ − ６．７８（ｍ，１Ｈ），４．５７ − ４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３９ − ４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０５ − ４．１４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．７４，１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１２８

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−シクロブトキシピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
ステップ１：２−ブロモ−５−シクロブトキシピリジンの合成
２−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１ｇ、５．７５ミリモル）、ブロモシクロブタン（０．７８３ｍＬ、８．３３ミリモル）および炭酸カリウム（１．５８９ｇ、１１．４９ミリモル）のＤＭＦ（１１．５ｍＬ）中混合物を６０℃で５時間、次いで８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯ（４０ｇ）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜１０％の勾配で溶出させて、２−ブロモ−５−シクロブトキシピリジン（０．９１６ｇ、４．０２ミリモル、６９．９％収率）を白色固体として得た。ＭＳ：Ｍ＋２２８，２３０．Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯ，ＭＷ＝２２８．０９

ステップ２：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（５−シクロブトキシピリジン−２−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
２−ブロモ−５−シクロブトキシピリジンを使用する以外は、上記実施例１２５の方法Ｑで記載したのと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。薄黄色固体。ＭＳｍ／ｚ＝４６６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４６５．２
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１５，４．６９，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２ − ７．１０（ｍ，２Ｈ），４．５９ − ４．７７（ｍ，２Ｈ），４．３３ − ４．５７（ｍ，２Ｈ），４．０４ − ４．１５（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，１３．６０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２ − ２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１２ − ２．２７（ｍ，３Ｈ），１．８４ − １．９８（ｍ，１Ｈ），１．６８ − １．７９（ｍ，１Ｈ）

実施例１２９

２−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）エチニル）−Ｎ−メチルイソニコチンアミドの合成
２−ブロモ−Ｎ−メチルイソニコチンアミドを使用する以外は、上記実施例１２５の方法Ｑで記載したのと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。白色固体。ＭＳｍ／ｚ＝４５２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１７Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４５２．１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１１．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５９ − ４．７７（ｍ，１Ｈ），４．３２ − ４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．４８，１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．９６，１３．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１３０

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（１Ｈ−インドール−４−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
４−ブロモ−１Ｈ−インドール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用する以外は、上記実施例１２５の方法Ｑで記載したのと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＨＰＬＣ精製からの生成物を、溶離液として５５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するｐｒｅｐＴＬＣによってさらに精製した。所望のバンドを切り取り、所望の生成物をＥｔＯＡｃで溶出させて、表題化合物を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２２Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_３Ｏの計算値：４３３．１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１５，４．７４，８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ − ７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６ − ６．８１（ｍ，１Ｈ），４．６１ − ４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４１ − ４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０７ − ４．２１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，１３．６０Ｈｚ，１Ｈ），２．１３ − ２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１３１

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（１Ｈ−インドール−５−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
５−ブロモ−１Ｈ−インドール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用する以外は、上記実施例１２５の方法Ｑで記載したのと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＨＰＬＣ精製からの生成物を、溶離液として５５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するｐｒｅｐＴＬＣによってさらに精製した。所望のバンドを切り取り、所望の生成物をＥｔＯＡｃで溶出させて、表題化合物を薄黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２２Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_３Ｏの計算値：４３３．１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．２５，７．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１５，４．７４，８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ − ７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１１．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４ − ６．５９（ｍ，１Ｈ），４．６１ − ４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３９ − ４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８ − ４．１８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，１３．６０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１３２

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（１Ｈ−インドール−６−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用する以外は、上記実施例１２５の方法Ｑで記載したのと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＨＰＬＣ精製からの生成物を、溶離液として５５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するｐｒｅｐＴＬＣによってさらに精製した。所望のバンドを切り取り、所望の生成物をＥｔＯＡｃで溶出させて、表題化合物を薄黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２２Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_３Ｏの計算値：４３３．１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ − ７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．０１ − ７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６０ − ４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２５ − ４．５８（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．１２ − ２．２４（ｍ，１Ｈ）

実施例１３３

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（１Ｈ−インドール−７−イル）エチニル）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
７−ブロモ−１Ｈ−インドール（Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）を使用する以外は、上記実施例１２５の方法Ｑで記載したのと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＨＰＬＣ精製からの生成物を、溶離液として５５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用するｐｒｅｐＴＬＣによってさらに精製した。所望のバンドを切り取り、所望の生成物をＥｔＯＡｃで溶出させて、表題化合物を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２２Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_３Ｏとしての計算値：４３３．１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ８．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３５，４．６９，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５ − ７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，３．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９ − ４．７７（ｍ，１Ｈ），４．４２ − ４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０９ − ４．１９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．６４，１３．６０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１３４（方法Ｒ）
Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノピコリンアミドの合成

ステップ１：１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロエタノン（１１ｂ）
５００ｍＬの３口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）を添加した。溶媒を−７８℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド、（Ａｌｄｒｉｃｈ；４０．３ｍＬ、８１ミリモル、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液）を２分にわたって添加した。溶液に、５ｍＬのＴＨＦ中２−ブロモ−５−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン（１１ａ、国際公開第２０１２／０９５４６９Ａ１号の手順に従って合成；１８．０ｇ、６２．０ミリモル）を５分にわたって添加した。温度を添加の間に−７０℃よりも高くならないようにした。５０分後、フルオロ酢酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ；７．７９ｍＬ、８１ミリモル）を３分にわたって添加した。温度が添加の間に−６０℃より高くならないようにした。溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで冷却浴をはずし、溶液を−４０℃まで温めた。その時点で、溶液を１ＮのＨＣｌ／１０％ＮＨ４Ｃｌの溶液（１：１。２００ｍＬ）中に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合した抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）そしてシリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（勾配：０．０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロエタノン（２０．３５ｇ、５８．１ミリモル、９４％収率）を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３５０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１３Ｈ_１８ＢｒＦ_２ＮＯＳｉの計算値：３４９．０。

ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１ｃ）
内部温度プローブを備えた１０００ｍｌの３口丸底フラスコに、１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロエタノン（３５ｇ、１００ミリモル）、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＡＫＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；２５．４ｇ、２１０ミリモル）およびチタン（ｉｖ）エトキシド（Ａｌｄｒｉｃｈ；５１．７ｍＬ、２５０ミリモル）を添加した。溶液を加熱し、３０℃で１５時間、次いで４０℃で２時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、次いでブライン（２００ｍＬ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。白色沈殿が形成した。溶液を、セライトを通して濾過し（６００ｍＬミディアムフリット漏斗（ｍｅｄｉｕｍｆｒｉｔｔｅｄｆｕｎｎｅｌ））、そしてフィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、粗生成物を黄色半固体として得た。物質を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３００ｍＬ）中に溶解させ、そして水（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３７．８ｇ、８３ミリモル、８４％収率）を黄色油状物として得、これを直接次に進めた。ＭＳｍ／ｚ＝４５３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_２７ＢｒＦ_２Ｎ_２ＯＳＳｉの計算値：４５２．１。

ステップ３：３−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｄ）
滴加漏斗および内部温度プローブを備えた１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４３．３ｇ、９５ミリモル）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（ＲｉｅｋｅＭｅｔａｌｓ；４５８ｍＬ、２２９ミリモル、ジエチルエーテル中０．５Ｍ）を、内部温度を３℃以下に保ちつつ１時間にわたって滴加した。添加後、氷浴を解けさせ、室温まで一晩昇温させた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）そしてシリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（勾配：０．０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５００ｇＲｅｄｉＳｅｐカラム）によって以下のものを得た：
ピーク１：微小ピーク、３−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルとして帰属
ピーク２：主ピーク、３−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８．３ｇ、３２．１ミリモル、３３．６％収率）として帰属。黄色油状物として単離。ＭＳｍ／ｚ＝５６９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_３９ＢｒＦ_２Ｎ_２Ｏ_３ＳＳｉの計算値：５６８．２。

ステップ４：３−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｅ）
キャップ付ポリプロピレンバイアルに、３−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９．８ｇ、１７．２ミリモル）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５０．０ｍＬ）を添加した。溶液に、フッ化カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ；２．７５ｇ、４７．３ミリモル）および酢酸（２．７１ｍＬ、４７．３ミリモル）を添加した。溶液を室温で１７時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）中に注ぎ、次いで水（２００ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合した抽出物を水（３×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）そしてシリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（勾配：０．０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１２０ｇＳｉｌｉｃｙｃｌｅカラム）によって、３−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６．９３ｇ、１５．２２ミリモル、８８％収率）を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_２５ＢｒＦ_２Ｎ_２Ｏ_３Ｓの計算値：４５４．１。

ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−フルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１ｆ）
内部温度モニタリングと磁気撹拌子とを備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、３−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４−フルオロブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８．９０ｇ、１９．５５ミリモル）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加した。溶液を−７８℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（Ａｌｄｒｉｃｈ；４８．９ｍＬ、４８．９ミリモル、ヘキサン中１．０Ｍ）を、フラスコを予冷するためにその側壁に溶液を流下させながら、３０分にわたって添加した。溶液は添加の間−７４℃より高くならなかった。−７８℃で７５分後、さらに５ｍｌのＤＩＢＡＬＨ溶液を添加した。１０分後、ＭｅＯＨをフラスコ内部に流下させながらＭｅＯＨ（４ｍＬ）を滴加して、溶液をクエンチした。溶液を室温まで温め、４ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３を添加した。これを１０分間撹拌し、次いで固体Ｎａ_２ＳＯ_４を添加した（約２０ｇ）。これを１０分間撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。ろ液をシリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（勾配：０．０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−フルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．０８ｇ、１３．２５ミリモル、６７．８％収率）を淡黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１３Ｈ_１７ＢｒＦ_２Ｎ_２Ｏ_２Ｓの計算値：３８２．０。

ステップ６：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１ｇ）
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１−フルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．９ｇ、１５．３９ミリモル）およびＴＨＦ（１３０ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃まで冷却し、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（ＡｐｏｌｌｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＬｔｄ．；２４．４６ｍＬ、１５４ミリモル）を添加した。１０分間撹拌後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（Ａｌｄｒｉｃｈ；２７．７ｍＬ、２７．７ミリモル、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を１０分にわたって添加した。溶液を−７８℃で２時間撹拌した。溶液に、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、溶液を室温まで温めた。溶液を水（５０ｍＬ）で慎重に希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合した抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（勾配：０．０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１２０ｇＳｉｌｉｃｙｃｌｅＨＰ）によって次のものを得た：
ピーク１：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５３ｇ、３．３８ミリモル、２１．９３％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４５３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１４Ｈ_１８ＢｒＦ_５Ｎ_２Ｏ_２Ｓの計算値：４５２．０。
ピーク２：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．１０ｇ、４．６３ミリモル、３０．１％収率）。

ステップ７：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１，１，５−テトラフルオロペンタン−２−オール（１１ｈ）
１５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．０１ｇ、４．４３ミリモル）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）そして最後に１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ；４．４３ｍＬ、１７．７ミリモル、４Ｍ）を添加した。溶液を室温で４５分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合した抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１，１，５−テトラフルオロペンタン−２−オールを得、これを直接次に進めた。ＭＳｍ／ｚ＝３５１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＦ_５Ｎ_２Ｏの計算値：３５０．０。

ステップ８：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１１ｉ）
１５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１，１，５−テトラフルオロペンタン−２−オール（１．５４ｇ、４．４１ミリモル）、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）およびベンゾイルイソチオシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ；０．７１２ｍＬ、５．２９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＯａｋｗｏｏｋＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．；１．０１５ｇ、５．２９ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ；１．５４ｍＬ、８．８２ミリモル）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合した抽出物を水（１×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）そしてシリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（勾配：０．０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１．７４ｇ、３．６４ミリモル、８２％収率）を灰白色泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４８０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１３ＢｒＦ_５Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４７９．０。

ステップ９：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１１ｊ）
２０ｍＬの再密閉可能なバイアルに、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（０．５００ｇ、１．０４６ミリモル）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）そして最後に１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（Ａｌｄｒｉｃｈ；０．３１２ｍＬ、２．０９１ミリモル）を添加した。バイアルを密閉し、７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を水で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（勾配：０．０〜９．０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを得た。物質は依然として若干の不純物を含んでいた。ＭＳｍ／ｚ＝３７５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_９ＢｒＦ_５Ｎ_３Ｏの計算値：３７５．０。

ステップ１０：Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノピコリンアミド
再密閉可能なバイアルに、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（０．２００ｇ、０．５３５ミリモル）、５−シアノピコリンアミド（０．１１８ｇ、０．８０２ミリモル）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）、および炭酸セシウム（ＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ；０．４３５ｇ、１．３３７ミリモル）を添加した。反応容器を慎重に排気し、Ｎ_２を充填した。これを２回繰り返した。溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ａｌｄｒｉｃｈ；０．０４９ｇ、０．０５３ミリモル）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ａｌｄｒｉｃｈ；０．０６２ｇ、０．１０７ミリモル）を添加した。反応容器を慎重に排気し、Ｎ_２を充填した。これを２回繰り返した。溶液を１００℃で３時間撹拌し、加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合した抽出物を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（勾配；０．０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅＨＰカラム、４０ｇ）と、それに続いて逆相分取−ＨＰＬＣによりさらに精製をおこなって、Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノピコリンアミド（０．０６７５ｇ、０．１５３ミリモル、２８．７％収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４４０．１。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．７６（ｔ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝４７．２０，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝４７．５５，８．４５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），１０．７３（ｓ，１Ｈ）

実施例１３５

Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１１ｉ）を４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体３２）を使用する、ステップ１０で記載する条件に供し、続いてステップ９で記載する条件に供する以外は、上記実施例１３４、方法Ｒで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１６Ｈ_１２ＣｌＦ_７Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４８８．１。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．９２（ｔ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２０，２．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝４７．５０，８．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８ − ４．６８（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝４７．００，８．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝５９．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８ − ７．５７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）．

実施例１３６

Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−クロロピコリンアミド（中間体１８）を使用する以外は、上記方法Ｒ（実施例１３４）で記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＦ_５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４４９．０７
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ３．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，１３．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７ − ３．４４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，４６．３６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｑｄ，Ｊ＝３．０３，５．８３，１１．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，４６．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．００，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝０．３９，８．４１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．０３，８．９０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），１０．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

実施例１３７
Ｎ−（６−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成

ステップ１：１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（１１ｋ）の合成
２５０ｍｌの３口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０ｍ溶液（５．７３ｍＬ、１１．４５ミリモル）を１分にわたって添加した。溶液に次いで１６ｍＬのＴＨＦ中２−ブロモ−５−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン（２．８９ｇ、９．９６ミリモル）を５分にわたって添加した。添加の間に温度が−７０℃よりも高くならないようにした。−７８℃で３時間後、ジフルオロ酢酸エチル（１．０９９ｍＬ、１０．４５ミリモル）を滴加し、結果として得られた反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。冷却浴をはずし、溶液を−４０℃まで温めた。その時点で、溶液をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０．０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１２０ｇＧｒａｃｅカラム）によって、１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（０．８１ｇ、２．２ミリモル、２２．１％収率）を暗橙色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８６、３８８Ｍ＋１８、Ｃ_１３Ｈ_１７ＢｒＦ_３ＮＯＳｉの計算値：３６８．２６。

ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１ｌ）の合成
密閉したマイクロ波バイアル中の１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエタノン（０．６６６ｇ、１．８０８ミリモル）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２１９ｇ、１．８０８ミリモル）およびテトラエトキシチタン（０．７５８ｍＬ、３．６２ミリモル）のＴＨＦ（４．５２ｍＬ）中混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷冷飽和ＮａＣｌ溶液中に注ぎ、１０分間撹拌し、そしてセライトのパッドを通して沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合したＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）を通したクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、０％〜３０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４８１ｇ、１．０２０ミリモル、５６．４％収率）を暗褐色油状物として得た。

ステップ３：３−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｍ）
２５ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４８ｇ、１．０１８ミリモル）およびＴＨＦ（４ｍＬ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリドのジエチルエーテル中０．５ｍ溶液（５．０９ｍＬ、２．５５ミリモル）を１０分にわたって滴加した。添加後、反応混合物を０℃から室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。シリカゲルカラム（４０ｇ）を通したクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、０〜２０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、３−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの４：１混合物（０．４２８ｇ、０．７２８ミリモル、７１．５％収率）を薄黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５８７、５８９Ｍ^＋、Ｃ_２３Ｈ_３８ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ_３ＳＳｉの計算値：５８７．６１。以下のステップで直接使用した。

ステップ４：３−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｎ）
ポリプロピレンフラスコおよびキャップに、３−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（６−ブロモ−３−フルオロ−４−（トリエチルシリル）ピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４１１ｇ、０．６９９ミリモル）、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）の混合物を添加した。溶液に、フッ化カリウム（０．１１２ｇ、１．９２３ミリモル）および酢酸（０．１１０ｍＬ、１．９２３ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）中に注ぎ、水（２５ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、３−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの３：１混合物（０．３２４ｇ、０．６８４ミリモル、９８％収率）を無色油状物として得た。この物質を次のステップで直接使用した。ＭＳｍ／ｚ＝４７３、４７５Ｍ^＋、Ｃ_１７Ｈ_２４ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ_３Ｓの計算値：４７３．３５。

ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１ｏ）
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３３ｇ、０．６９７ミリモル）およびＤＣＭ（６．９７ｍＬ）の混合物を添加した。溶液を−１０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１．０ｍ溶液（１．３９４ｍＬ、１．３９４ミリモル）を１０分にわたって滴加した。反応混合物を−１０℃で４時間撹拌した。硫酸ナトリウム１０水和物（１．８ｇ、５．６ミリモル）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの３：１混合物（０．１７６ｇ、０．４３６ミリモル、６２．６％収率）を無色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４０３、４０５Ｍ^＋Ｃ_１３Ｈ_１８ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓの計算値：４０３．２６。次のステップで直接使用した。

ステップ６：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１ｐ）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１７ｇ、０．４２２ミリモル）の混合物のＤＣＭ（２．１ｍＬ）中溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（０．２１５ｇ、０．５０６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー：４０ｇＧｒａｃｅカラム、２０分で０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの３：１混合物（０．１２ｇ、０．２９９ミリモル、７０．９％収率）を無色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４０１、４０３Ｍ^＋、Ｃ_１３Ｈ_１６ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ_２Ｓの計算値：４０１．２４。次のステップで直接使用した。

ステップ７：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１，５，５，５−ペンタフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１ｑ）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１２ｇ、０．２９９ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．４７５ｍＬ、２．９９ミリモル）を滴加した。２５分後、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中１．０ｍ溶液（０．２９９ｍＬ、０．２９９ミリモル）を添加した。反応混合物を−７８℃で６時間撹拌した（−２０℃まで温めた）。１ＮのＨＣｌ（０．８ｍＬ）水溶液を−７８℃で添加し、反応物を室温まで温め、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）を通したクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、２０分で０％〜３０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１，５，５，５−ペンタフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０ｍｇ、０．０６４ミリモル、２１．２９％収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７１、４７３Ｍ^＋、Ｃ_１４Ｈ_１７ＢｒＦ_６Ｎ_２Ｏ_２Ｓの計算値：４７１．２６。

ステップ８：（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１，１，５，５−ペンタフルオロペンタン−２−オール（１１ｓ）
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１，５，５，５−ペンタフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２８ｍｇ、０．０５９ミリモル）の１，４−ジオキサン（３９６μＬ）中懸濁液に、塩酸のジオキサン中４Ｍ溶液（５９．４μＬ、０．２３８ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６７、３６９Ｍ^＋、Ｃ_１０Ｈ_９ＢｒＦ_６Ｎ_２Ｏの計算値：３６７．０９。

ステップ９：Ｎ−（（４Ｒ，６Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１１ｔ）
５０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（５９９μＬ）中（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−１，１，１，５，５−ペンタフルオロペンタン−２−オール（２２ｍｇ、０．０６０ミリモル）およびベンゾイルイソチオシアネート（８．８７μＬ、０．０６６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に、トリエチルアミン（１０．００μＬ、０．０７２ミリモル）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２．６４ｍｇ、０．０６６ミリモル）を添加した。混合物を７５℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥した。溶液をろ過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルカラム（４０ｇ）を通したクロマトグラフィーによって粗物質を精製し、０％〜３０％ヘキサン中の勾配で溶出させて、Ｎ−（（４Ｒ，６Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（２２ｍｇ、０．０４４ミリモル、７４．０％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９６、４９８Ｍ^＋、Ｃ_１８Ｈ_１２ＢｒＦ_６Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４９６．２０。

ステップ１０：Ｎ−（６−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（１１ｕ）
丸底フラスコに、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（２．９１ｍｇ、３．１７マイクロモル）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（７．３５ｍｇ、０．０１３ミリモル）、Ｎ−（（４Ｒ，６Ｓ）−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（２１ｍｇ、０．０４２ミリモル）、５−クロロピコリンアミド（９．６１ｍｇ、０．０６１ミリモル）、および炭酸セシウム（３４．５ｍｇ、０．１０６ミリモル）を装入した。フラスコを真空下で排気し、次いで窒素でフラッシュした。ジオキサン（０．５ｍＬ）を次いで添加し、反応物を９０℃油浴中で１０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）を通したクロマトグラフィーによって精製し、０％〜３０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、Ｎ−（６−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（１７ｍｇ、０．０３０ミリモル、７０．２％収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５７２、５７４Ｍ^＋、Ｃ_２４Ｈ_１６ＣｌＦ_６Ｎ_５Ｏ_３の計算値：５７１．８６。

ステップ１１：Ｎ−（６−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド
フラスコ中のＮ−（６−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（１６ｍｇ、０．０２８ミリモル）のＭｅＯＨ（７４．６μＬ）中溶液に、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（３３６μＬ、２．２４９ミリモル）を添加した。バイアルを密閉し、８０℃で４時間加熱した。反応物をＭｅＯＨで希釈し、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配１６分にわたって１０％〜７０％を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、次いで固体ＮａＨＣＯ_３で中和し、そしてＤＣＭで抽出して、Ｎ−（６−（（４Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（ジフルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（１．８ｍｇ、３．８５マイクロモル、１３．７５％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６７、４６９Ｍ^＋；Ｃ_１７Ｈ_１２ＣｌＦ_６Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４６７．７５。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．４３ − ２．６３（ｍ，１Ｈ）３．１５（ｍ，１Ｈ）５．１０（ｍ，１Ｈ）６．１３ − ６．６２（ｍ，１Ｈ）７．５０ − ７．６９（ｍ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，２．１２Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．５３ − ８．５９（ｍ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）１０．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

実施例１３８（方法Ｓ）
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成

ステップ１：１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−フルオロエタノン（１２ａ）
１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）エタノン（２００ｍｇ、０．９２ミリモル）およびトリエチルアミン（１４０μＬ、１．０１ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）中溶液をトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１８２μＬ、１．０１ミリモル）で窒素雰囲気下で処理した。反応混合物を８０℃まで２時間加熱し、上側のトルエン相を（例えばデカントにより）単離し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。油状物をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させ、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ−（２．２．２）オクタンビス（テトラフルオロボレート）（３２５ｍｇ、０．９２ミリモル）のアセトニトリル（２ｍＬ）中懸濁液に室温で添加した。１時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−フルオロエタノン（１７０ｍｇ、０．７２ミリモル、７９％収率、９０％純度）を薄黄色固体として得た。この物質を精製することなく次のステップで使用した。ＭＳｍ／ｚ＝２３７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_４ＢｒＦ_２ＮＯの計算値：２３６．０１。

ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２ｂ）
チタン（ＩＶ）−エトキシド（工業用）（０．２９８ｍＬ、１．４４１ミリモル）を、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１．４４ミリモル）および１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−フルオロエタノン（１７０ｍｇ、０．７２０ミリモル）の塩化メチレン（１５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で（薄黄色溶液）４時間（またはＬＣＭＳによる変換の完了まで）撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、飽和重炭酸ブライン溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。懸濁液を２０分間激しく撹拌した。有機相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合し、セライトのパッドを通して濾過した。ろ液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残留物（２３９ｍｇの黄色油状物）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜７０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを黄色油状物として得た（１０６ｍｇ；４３％）。ＭＳｍ／ｚ＝３３８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＦＮ_２ＯＳの計算値：３３９．２。

ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）−１，５，５，５−テトラフルオロペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２ｃ）
リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液（１．４７４ｍＬ、２．９５ミリモル）をシリンジを介して（Ｅ）−１，１−ジメチル−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン（０．４５４ｇ、２．９５ミリモル）のＴＨＦ４．０ｍＬ中溶液に−７８℃で滴加した。−７８℃で１時間撹拌した後、溶液をカニューレから−７８℃に冷却した（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５００ｇ、１．４７４ミリモル）のトルエン４ｍＬ中溶液に滴加した。反応物を３時間−７８℃で撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で−７８℃にてクエンチした。混合物を室温まで温め、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗物質を、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．５０ｇの（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）−１，５，５，５−テトラフルオロペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５０ｇ、１．０１４ミリモル、６８．８％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１６Ｈ_２２ＢｒＦ_５Ｎ_４ＯＳの計算値：４９３．３。

ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−オキソペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２ｄ）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ，Ｚ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）−１，５，５，５−テトラフルオロペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５１０ｇ、１．０３４ミリモル）をＴＨＦ５ｍＬ中に溶解させた。塩酸の１Ｎ溶液（１．０３４ｍＬ、１．０３４ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で仕上げ処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗物質を、１５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−オキソペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．３５６ｇ、０．７８９ミリモル、７６％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９０．９［Ｍ＋ＣＨ_３ＣＮ］^＋。Ｃ_１４Ｈ_１６ＢｒＦ_５Ｎ_２Ｏ_２Ｓの計算値：４５１．２５０。

ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２ｅ）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−オキソペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．３２ｇ、１４．０１ミリモル）を無水メタノール７５ｍＬ中に溶解させ、溶液を氷浴中で冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．７９５ｇ、２１．０１ミリモル）を固体として少量ずつ添加した。氷浴中で１０分間撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウムで仕上げ処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。１５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２ｅ、３．６８ｇ、５８％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１４Ｈ_１８ＢｒＦ_５Ｎ_２Ｏ_２Ｓの計算値：４５３．３．；および（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．５ｇ、２４％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４５４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１４Ｈ_１８ＢｒＦ_５Ｎ_２Ｏ_２Ｓの計算値：４５３．３。

ステップ６：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１，１，１，５−テトラフルオロペンタン−２−オール（１２ｆ）
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．６８ｇ、８．１２ミリモル）を３６ｍＬの塩化メチレンおよび１８ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解させた。溶液を室温で撹拌した。１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（２０．３０ｍＬ、８１ミリモル）を添加し、反応混合物を１．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃおよび水を添加し、続いて中和のために飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１，１，１，５−テトラフルオロペンタン−２−オールの粗物質を得、それをさらに精製することなく使用した。

ステップ７：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１２ｇ）
ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−１，１，１，５−テトラフルオロペンタン−２−オール（２．８３ｇ、８．１１ミリモル）にベンゾイルイソチオシアネート（１．２０ｍＬ、８．９２ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．８４０ｇ、８．９２ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２．８２ｍＬ、１６．２１ミリモル）を添加した。混合物を５０℃で７時間撹拌した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで仕上げ処理した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗物質を、０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（２．２７ｇ、４．７５ミリモル、５８．６％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７９．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１３ＢｒＦ_５Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４７８．２。

ステップ８：ベンゾイル（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｈ）
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（２．０ｇ、４．１８ミリモル）を塩化メチレン５０ｍＬ中に溶解させ、そして二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、４．６０ミリモル）を添加し、続いて４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０５１ｇ、０．４１８ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を完了させた。反応混合物を濃縮し、そして粗物質を精製することなく使用した。

ステップ９：（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２ｉ）
ステップ８からの粗物質をメタノール中に溶解させ、炭酸カリウム（０．２５２ｍＬ、４．１８ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を残留物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗物質を精製することなく使用した。

ステップ１０：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１２ｊ）
ステップ９からの粗物質をトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ、３３７ミリモルで処理し、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして飽和重炭酸ナトリウムで仕上げ処理し、塩化メチレンで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗物質を、５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１．３０ｇ、３．４７ミリモル、８３％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９８．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_９ＢｒＦ_５Ｎ_３Ｏの計算値：３７４．１。

ステップ１１：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１２ｋ）
マイクロ波管中で、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（０．９０ｇ、２．４０６ミリモル）、炭酸カリウム（１．３３０ｇ、９．６２ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０９２ｇ、０．４８１ミリモル）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５４４ｇ、４．８１ミリモル）およびモレキュラシーブを添加した。バイアルを窒素でパージし、続いてジオキサン１５ｍＬおよびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．１５２ｍＬ、０．９６２ミリモル）を添加した。バイアルを密閉し、１２０℃で２．５時間加熱した。この混合物にＭｅＯＨ／水（８／４ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を塩化メチレンで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗物質を、０〜５％のＭｅＯＨ中２ＭＮＨ_３／塩化メチレンの勾配を使用するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（０．６０ｇ、１．９３４ミリモル、８０％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１１Ｆ_５Ｎ_４Ｏの計算値：３１０．２。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ１．９８ − ２．１４（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５２，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）４．２２ − ４．７３（ｍ，３Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１３９

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成
５−クロロピコリン酸および（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１２ｋ、実施例１３８、方法Ｓで記載するとおり）を使用する以外は、上記方法Ｈステップ２（実施例６６）で記載するものと類似した手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１３ＣｌＦ_５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４４９．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ２．１３（ｔ，Ｊ＝１３．０１Ｈｚ，１Ｈ）２．６４（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．３２ − ４．７１（ｍ，３Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．７０（ｄ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ）

実施例１４０

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミドの合成
５−シアノ−３−メチルピコリン酸および（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１２ｋ、実施例１３８、方法Ｓで記載するとおり）を使用する以外は、上記方法Ｈステップ２（実施例６６）で記載するものと類似した手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_２：４５４．４
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ２．１２（ｔ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．５２ − ２．６８（ｍ，１Ｈ）２．７２（ｓ，３Ｈ）４．３３ − ４．７７（ｍ，３Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｍ，１Ｈ）８．８５（ｓ，１Ｈ）

実施例１４１

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−シアノピコリンアミドの合成
５−シアノ−ピコリン酸および（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１２ｋ、実施例１３８、方法Ｓで記載するとおり）を使用する以外は、上記方法Ｈステップ２（実施例６６）で記載するものと類似した手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_２の計算値：４４０．３
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９６（ｓ，１Ｈ）４．５７（ｍ，３Ｈ）６．１９（ｓ，２Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．５０ − ８．６３（ｍ，２Ｈ）８．６５ − ８．７４（ｍ，１Ｈ）９．２２（ｓ，１Ｈ）１１．１５ − １１．４１（ｍ，１Ｈ）

実施例１４２

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メトキシピコリンアミドの合成
５−メトキシ−ピコリン酸および（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（実施例１３８、方法Ｓで記載するとおり）を使用する以外は、上記方法Ｈステップ２（実施例６６）で記載するものと類似した手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４４５．３
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ２．１２（ｔ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ）２．６４（ｄ，Ｊ＝１４．６２Ｈｚ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．３８ − ４．７１（ｍ，３Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｍ，２Ｈ）８．６６（ｍ，１Ｈ）

実施例１４３（方法Ｔ）
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミドの合成

ステップ１：１−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロエタノン（１３ａ）
３”−ブロモアセトフェノン（３．００ｍＬ、１５．０７ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、トリエチルアミン（２．５２ｍＬ、１８．０９ミリモル）およびトルエン３０ｍＬを２５０ｍＬフラスコに添加した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３．２７ｍＬ、１８．０９ミリモル）を反応混合物中に添加した。フラスコを予熱（８３℃）した浴に入れ、不活性雰囲気下で４時間撹拌した。フラスコを加熱浴から取り出し、混合物を室温まで冷却させた。層を分離させ、上層を丸底フラスコ中にデカントし、混合物を真空中で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ２３ｍｌで希釈し、次いで、セレクトフルオル（ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（６．４１ｇ、１８．０９ミリモル）のＭｅＣＮ（２３ｍＬ）中撹拌混合物にシリンジを介してゆっくりと添加した。反応混合物を室温で撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５〜２０％の勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロエタノン（２．２３ｇ、１０．２７ミリモル、６８．２％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２１８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_８Ｈ_６ＢｒＦＯの計算値：２１７．０

ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３ｂ）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中１−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロエタノン（１１．４２ｇ、５２．６ミリモル）を装入した丸底フラスコに、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２．７５ｇ、１０５ミリモル）を添加した。次いでテトライソプロポキシチタン（３１．２ｍＬ、１０５ミリモル）を反応混合物中に添加した。反応混合物を周囲温度にて不活性雰囲気下で一晩撹拌した。物質を激しく撹拌した氷水の溶液にゆっくりと注いだ。結果として得られた懸濁液を２０分間激しく撹拌した。次いで塩化メチレンを混合物中に添加し、混合物全体をさらに３０分間撹拌した。セライトのパッドを通して混合物をろ過し、フィルターケーキを塩化メチレンで洗浄した。有機層を分離し、残存する水層を塩化メチレンで３回抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグ上に吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラムを通したクロマトグラフィーによって精製し、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出させて、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．６９ｇ、５７．５％収率）を得た。

ステップ３：（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ，Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−４−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）−１，５，５，５−テトラフルオロペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３ｃ）
リチウムジイソプロピルアミド、２．０Ｍヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン（３．１２ｍＬ、６．２５ミリモル）をシリンジを介して（Ｅ）−１，１−ジメチル−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン（１．０５８ｇ、６．２５ミリモル）のＴＨＦ８ｍＬ中溶液に−７８℃で滴加した。−７８℃で１時間撹拌した後、−７８℃に冷却した、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０ｇ、３．１２ミリモル）のトルエン８ｍＬ中溶液を添加した。反応物を３時間−７８℃にて撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で−７８℃にてクエンチし、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗物質を、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ，Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−４−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）−１，５，５，５−テトラフルオロペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１１ｇ、２．３４ミリモル、７４．９％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_２４ＢｒＦ_４Ｎ_３ＯＳの計算値：４７４．３６

ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−オキソペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３ｄ）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｚ）−２−（３−ブロモフェニル）−４−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）−１，５，５，５−テトラフルオロペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．４７ｇ、３．１０ミリモル）をＴＨＦ１６ｍＬ中に溶解させ、２Ｎの塩酸（１．５４９ｍＬ、３．１０ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で仕上げ処理し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。１５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−ブロモフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−オキソペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．１３ｇ、８４％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１５Ｈ_１８ＢｒＦ_４ＮＯ_２Ｓの計算値：４３２．３

ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３ｅ）
ドライボックス中室温で、Ｒｕ［ｐ−シメン］（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（０．１１９ｇ、０．１９８ミリモル）を、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−オキソペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．１４ｇ、４．９５ミリモル）のＩＰＡ（５０ｍＬ）（使用前に３０分間溶液に窒素を吹き込むことによって脱気したもの）中溶液に一度に添加した。一晩撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で仕上げ処理し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗物質を、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．８３ｇ、８５％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＦ_４ＮＯ_２Ｓの計算値：４３４．３

ステップ６：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１，１，１，５−テトラフルオロペンタン−２−オール（１３ｆ）
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．８３ｇ、４．２１ミリモル）をジクロロメタン３７ｍＬ中に溶解させ、塩化水素の１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（５．２７ｍＬ、２１．０７ミリモル）を滴加した。反応物を室温で１０分間撹拌した。１ＮのＮａＯＨを添加し、ジクロロメタンで３回抽出することによって、反応物を仕上げ処理した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１，１，１，５−テトラフルオロペンタン−２−オールを得、これをさらに精製することなく使用した。

ステップ７：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−ブロモフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１３ｇ）
ステップ６から調製した（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（３−ブロモフェニル）−１，１，１，５−テトラフルオロペンタン−２−オールに、ＴＨＦ１２ｍＬを添加し、続いてベンゾイルイソチオシアネート（０．６２４ｍＬ、４．６４ミリモル）を添加し、反応混合物を１時間撹拌して、Ｎ−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミドを得た。次いでＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．８８９ｇ、４．６４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．７０３ｍＬ、５．０６ミリモル）を添加し、反応混合物を７０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−ブロモフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１．１５ｇ、２．５０４ミリモル、５９．４％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５ＢｒＦ_４Ｎ_２Ｏ_２の計算値：４５９．２

ステップ８：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−ブロモフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１３ｈ）
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−ブロモフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１．１５ｇ、２．５０４ミリモル）のＭｅＯＨ８ｍＬ中溶液に、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．４４９ｍＬ、３．０１ミリモル）を添加し、結果として得られた混合物を６５℃で９時間加熱した。混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。結果として得られた溶液を水、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−ブロモフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを得た（０．４８０ｇ、１．３５２ミリモル、５４．０％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝３５６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１１ＢｒＦ_４ＮＯ_２の計算値：３５５．１

ステップ９：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−アミノフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１３ｉ）
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−ブロモフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（０．４８０ｇ、１．３５２ミリモル）、アジ化ナトリウム（０．１４２ｍＬ、４．０５ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．１６μＬ、０．２７０ミリモル）およびＬ（＋）−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．０２７ｇ、０．１３５ミリモル）の混合物をＮ_２でパージし、続いて（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６４ｍＬ、０．４０５ミリモル）および脱気したＥｔＯＨ／水（３／１．５ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を９０℃で３０分間加熱し、次いで室温まで冷却し、９：１飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液／ＮＨ_４ＯＨの混合物中に注いだ。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この生成物をＴＨＦ／水（３／１．５ｍＬ）の混合物中に溶解させ、続いてトリメチルホスフィンのテトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液（１．６２２ｍＬ、１．６２２ミリモル）を添加し、そして室温で３０分間撹拌した。混合物を水で仕上げ処理し、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。５〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−アミノフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを得た（０．３２２ｇ、８２％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝２９２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１３Ｆ_４Ｎ_３Ｏの計算値：２９１．２

ステップ１０：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−アミノフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（０．０８０ｇ、０．２７５ミリモル）および５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（０．０４８ｇ、０．３０２ミリモル）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３／１．２ｍＬ）中混合物を室温で撹拌し、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（０．０８９ｇ、０．３０２ミリモル）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミドとしての白色固体を得た（０．０７５ｇ、０．１７４ミリモル、６３．４％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４３０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１５ＣｌＦ_４Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４３０．８
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９１ − ２．０５（ｍ，１Ｈ）４．１８ − ４．７１（ｍ，３Ｈ）６．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｔ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１２ − ８．２５（ｍ，２Ｈ）８．７５ − ８．８３（ｍ，１Ｈ）１０．６１（ｓ，１Ｈ）

実施例１４４

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミドの合成
５−シアノ−ピコリン酸を使用する以外は、上記方法Ｔ（実施例１４３）で記載するものと類似した手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４２２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４２１．３
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９８（ｔ，Ｊ＝１２．６４Ｈｚ，１Ｈ）４．１８ − ４．７４（ｍ，３Ｈ）６．００（ｓ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．８６ − ７．９７（ｍ，２Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）９．２１（ｓ，１Ｈ）１０．７７（ｓ，１Ｈ）．

実施例１４５

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）フェニル）−５−メトキシピコリンアミドの合成
５−メトキシ−ピコリン酸を使用する以外は、上記方法Ｔ（実施例１４３）で記載するものと類似した手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４２７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４２６．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９７（ｔ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．１３ − ４．７６（ｍ，３Ｈ）６．００（ｓ，２Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．８４ − ７．９３（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．４１（ｓ，１Ｈ）

実施例１４６

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−（（３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−アミノフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１３ｉ、方法Ｔ、実施例１４３、ステップ９）を使用する以外は、上記方法Ｂステップ２（実施例８）で記載するものと類似した手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１６ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏの計算値：４５３．８
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９５ − ２．０９（ｍ，１Ｈ）４．２０ − ４．６９（ｍ，３Ｈ）６．４４ − ６．５１（ｍ，１Ｈ）７．１２ − ７．２０（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．１０ − ８．２３（ｍ，２Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．９１（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）９．６１（ｓ，１Ｈ）

実施例１４７（方法Ｕ）
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成

ステップ１：（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４ａ）
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｋ、０．５００ｇ、１．０９６ミリモル、実施例３１、方法Ｇ、ステップ９で記載するとおり）をナトリウムメタノレート２５％ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で処理した。反応物を５０℃で４０分間加熱した。反応物を水でクエンチし、メタノールを減圧によって除去した。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９ｇ、９７％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_２１ＢｒＦ_３Ｎ_３Ｏ_４の計算値：４６８．３

ステップ２：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１４ｂ）
（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６ｇ、１．１９６ミリモル）をトリフルオロ酢酸９９％（１０ｍＬ、１３５ミリモル）で処理し、混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で仕上げ処理し、そしてジクロロメタンで３回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（０．３６６ｇ、０．９９４ミリモル、８３％収率）を得た。。

ステップ３：Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド
マイクロ波バイアルに、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（０．１００ｇ、０．２７２ミリモル）、５−クロロピコリンアミド（０．０６４ｇ、０．４０７ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０．３５ｍｇ、０．０５４ミリモル）および炭酸カリウム粉末（０．１１３ｇ、０．８１５ミリモル）を装入した。バイアルを窒素でパージし、続いて１，４−ジオキサン１ｍＬおよび（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４３ｍＬ、０．２７２ミリモル）を添加した。バイアルを密閉し、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。１５〜８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミドを得た（０．０２９ｇ、０．０６５ミリモル、２４．０６％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４４３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１７ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４４３．８
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．５１（ｓ，３Ｈ）１．６６（ｔ，Ｊ＝１３．０１Ｈｚ，１Ｈ）２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１５，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１０ − ８．２２（ｍ，３Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）１０．７４（ｓ，１Ｈ）

実施例１４８（方法Ｖ）
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成

ステップ１：５−アミノ−３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５ａ）
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１４ｂ、０．６５０ｇ、２．２２４ミリモル、実施例１４６、方法Ｕ、ステップ２で記載するとおり）、塩化水素の１，４−ジオキサン中４．０Ｎ溶液（１．０ｍＬ、２８．８ミリモル）および水０．５ｍＬをマイクロ波管中で組み合わせた。バイアルを密閉し、１００℃で３時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、精製することなく次のステップに進めた。ＭＳｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１１Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２の計算値：２９０．２

ステップ２：（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｂ）
５−アミノ−３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．７６ｇ、２．６２ミリモル）のジオキサン２６ｍＬ中溶液に、飽和重炭酸ナトリウム（２６ｍＬ、６２２ミリモル）を添加し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５２ｍＬ、２．４０１ミリモル）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。３０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２１ｇ、９４％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_２９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６の計算値：４９０．５

ステップ３：（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｃ）
（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ、１．２２３ミリモル）のＭｅＣＮ１５ｍＬ中溶液に、炭酸カリウム（０．３３８ｇ、２．４４７ミリモル）を添加し、続いてヨウ化メチル（０．５３２ｍＬ、８．５６ミリモル）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、水で仕上げ処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。１０〜６０％ジエチルエーテル／ジクロロメタンの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（０．４５４ｇ、７３．６％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝５０５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２２Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６の計算値：５０４．５

ステップ４：５−アミノ−３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１５ｄ）
（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５４ｇ、０．９００ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン中４．０Ｎ溶液（２．０ｍＬ、８．００ミリモル）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去乾固した。残留物を無希釈ＴＦＡ２０ｍＬで処理し、室温で３０分間撹拌した。反応を完了させた。溶媒を除去乾固し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で仕上げ処理し、そしてＣＨＣｌ_３／ｉＰｒＯＨ（３：１）で６回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。この物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳｍ／ｚ＝３０５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２の計算値：３０４．３

ステップ５：Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド
５−クロロ−ピコリン酸および５−アミノ−３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用する以外は、方法Ｈステップ２（実施例６６）で記載されるものと類似の手順を用いて、このステップを実施した。ＭＳｍ／ｚ＝４４４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１７ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４４３．８
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．５３（ｓ，３Ｈ）１．９９（ｓ，１Ｈ）３．１８ − ３．２６（ｍ，１Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）４．１１ − ４．３６（ｍ，１Ｈ）５．６２ − ６．１３（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．０８ − ８．２０（ｍ，２Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．７６（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）１０．５５（ｓ，１Ｈ）

実施例１４９

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−シアノピコリンアミドの合成
５−シアノ−ピコリン酸を使用する以外は、上記方法Ｖ（実施例１４８）で記載するものと類似した手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４３４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３の計算値：４３４．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．５１（ｓ，３Ｈ）１．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．４８（ｓ，３Ｈ）４．１３ − ４．３３（ｍ，１Ｈ）５．８０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ．，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）９．１８（ｓ，１Ｈ）１０．７３（ｓ，１Ｈ）

実施例１５０

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミドの合成
５−シアノ−２−メチル−ピコリン酸を使用する以外は、上記方法Ｖ（実施例１４８）で記載するものと類似の手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３の計算値：４４８．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．４２ − １．６０（ｍ，４Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）３．１８ − ３．２７（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）４．１７ − ４．３８（ｍ，１Ｈ）５．８４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）７．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．９６（ｓ，１Ｈ）１０．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１５１（方法Ｘ）
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミドの合成

ステップ１：１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエタノン（１６ａ）
１，２−ジフルオロベンゼン（８．８１ｍＬ、８９ミリモル）のＴＨＦ（１７５ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ブチルリチウムのヘキサン中１．６Ｍ溶液（６１．５ｍＬ、９８ミリモル）を滴加した。２時間撹拌した後、フルオロ酢酸エチル（８．６４ｍＬ、８９ミリモル）を滴加した。反応物を１時間撹拌し、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、次いで室温まで温めた。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６．３ｇの所望の生成物を無色油状物として得た。

ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６ｂ）
１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエタノン（１８．９ｇ、１０９ミリモル）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２６．３ｇ、２１７ミリモル）を添加し、続いてテトライソプロポキシチタン（９３ｇ、３２６ミリモル）を添加した。反応物を２時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却させ、次いでブライン（４００ｍＬ）で処理した。結果として得られた懸濁液を１５分間撹拌し、そしてセライトのパッドをとおして濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１２．３ｇ、４４．４ミリモル、４０．９％収率）を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋、Ｃ_１２Ｈ_１４Ｆ_３ＮＯＳの計算値：２７７．３

ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｚ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）−１，５，５，５−テトラフルオロペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６ｃ）
（Ｅ）−１，１−ジメチル−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン（１２．７８ｇ、８３ミリモル）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（９．６４ｇ、８３ミリモル）を添加し、続いてリチウムジイソプロピルアミドのヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中２．０Ｍ溶液（４１．５ｍＬ、８３ミリモル）をシリンジを介して添加し、そして６０分間撹拌した。第２のフラスコ中で、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１１．５ｇ、４１．５ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液を、トリメチルアルミニウムのトルエン中２．０Ｍ溶液（２０．７４ｍＬ、４１．５ミリモル）で−７８℃にて処理した。１０分間撹拌した後、−７８℃でヒドラゾンを含む溶液にこの溶液をカニューレで添加した。反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加して、反応物をクエンチした。結果として得られた懸濁液を室温まで温め、次いでセライトのパッドをとおして濾過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｚ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）−１，５，５，５−テトラフルオロペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．０ｇ、２０．５ミリモル）を黄色油状物として得た。２つのジアステレオ異性体の比は、ＬＣＭＳに基づいて約９：１であった。ＭＳｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１７Ｈ２３Ｆ６Ｎ３ＯＳの計算値：４３１．４

ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−オキソペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６ｄ）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｚ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）−１，５，５，５−テトラフルオロペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．０ｇ、２０．８６ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を塩化水素の２Ｍ水溶液（１０．４３ｍＬ、２０．８６ミリモル）で処理した。混合物を周囲温度で２６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成と微量の出発物質とを検出した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、５．０ｇの（Ｒ）−Ｎ−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−オキソペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを薄黄色固体として得た（９１％純度）。ＭＳｍ／ｚ＝４０８．０［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］^＋。Ｃ１５Ｈ１７Ｆ６ＮＯ２Ｓの計算値：３８９．４

ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６ｅ）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−オキソペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．０ｇ、１２．８４ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中冷却（−１５℃）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．７２９ｇ、１９．２６ミリモル）を添加した。結果として得られた混合物をこの温度で１０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、結果として得られた残留物をジクロロメタン中で再結晶して、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．４９ｇ、６．３６ミリモル、４９．５％収率）を白色固体として得た。ろ液は望ましくないジアステレオマーであり、さらなる精製を実施しなかった。ＭＳｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１５Ｈ１９Ｆ６ＮＯ２Ｓの計算値：３９１．４

ステップ６：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１６ｆ）
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，５，５，５−テトラフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．４８ｇ、６．３４ミリモル）をジクロロメタン（１２．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１２．０ｍＬ、４８．０ミリモル）を添加した。１０分間撹拌した後、混合物を濃縮し、ジクロロメタンで洗浄し、そして１ＮのＮａＯＨと続いてブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、乾燥して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，１，１，５−テトラフルオロペンタン−２−オールを無色油状物として得た。この粗生成物をＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解させ、次いでベンゾイルイソチオシアネート（０．９３８ｍＬ、６．９７ミリモル）で処理した。１．５時間撹拌後、トリエチルアミン（１．０５８ｍＬ、７．６０ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドｈｃｌ（１．３３６ｇ、６．９７ミリモル）を添加し、結果として得られた反応混合物を２時間７０℃にした。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（２．２２ｇ、５．３３ミリモル、８４％収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１４Ｆ６Ｎ２Ｏ２の計算値：４１６．３

ステップ７：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１６ｇ）
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（２．２ｇ、５．２８ミリモル）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、ｗｓ１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．９４７ｍＬ、６．３４ミリモル）を添加した。混合物を６０℃油浴中で２２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１．６２ｇ、５．１９ミリモル、９８％収率）を薄黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１２Ｈ１０Ｆ６Ｎ２Ｏの計算値：３１２．２

ステップ８：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１６ｈ）
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１．６２ｇ、５．１９ミリモル）の硫酸（２４ｍＬ、４５０ミリモル）中冷却（氷浴）溶液に、硝酸ナトリウム（０．５７３ｇ、６．７５ミリモル）を一度に添加した。１５分間撹拌した後、氷浴をはずし、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、氷水でクエンチし、そして炭酸カリウム（５０ｇ）を少量ずつ添加することによって塩基性化した。結果として得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、真空中で乾燥して、粗（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを黄色油状物として得た。それを精製することなく次のステップへ進めた。理論的収率を推定した。ＭＳｍ／ｚ＝３５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１２Ｈ９Ｆ６Ｎ３Ｏ３の計算値：３５７．２

ステップ９：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１６ｉ）
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１．８５ｇ、５．１８ミリモル）および湿潤１０重量％（乾燥基準）活性炭上パラジウム（１．０００ｍＬ、０．９４０ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、所望の生成物に完全に変換されるまで、水素バルーン下で４日間水素化した。セライトを通して反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで、続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％）ですすいだ。ろ液を濃縮乾固した。残留物をＤＣＭで磨砕し、結果として得られた懸濁液を、濾紙をとおしてろ過した。フィルターケーキをＤＣＭで洗浄し、空気中で乾燥して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１．２ｇ、３．６７ミリモル、７０．８％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１２Ｈ１１Ｆ６Ｎ３Ｏの計算値：３２７．２

ステップ１０：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（１６ｊ）
５−シアノピコリン酸（０．０４３ｇ、０．２９３ミリモル）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中冷却（氷浴）溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（０．０９４ｇ、０．３１８ミリモル）を添加した。３０分間撹拌後、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（０．０８０ｇ、０．２４４ミリモル）を滴加した。反応物を次いで室温で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約３０％の残存する出発物質を示した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。ＭｅＯＨを回転蒸発によって除去した。水性残留物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合し、濃縮し、そしてＳｈｉｍａｄｚｕのＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（０．０４１ｇ、０．０９０ミリモル、３６．７％収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１３Ｆ６Ｎ５Ｏ２の計算値：４５７．３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２１（ｔ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）２．７１（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．１１ − ４．２３（ｍ，１Ｈ）４．４１ − ４．７６（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１５２

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（ＯａｋｗｏｏｄＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）を使用する以外は、上記実施例１５１、方法Ｘで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＦ６Ｎ４Ｏ２の計算値：４６６．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２２（ｔ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）２．６５ − ２．７５（ｍ，１Ｈ）４．１８（ｍ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）４．４４ − ４．７６（ｍ，２Ｈ）４．７７ − ５．１４（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．０９ − ８．１８（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１５３

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ１０で５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ、Ｉｎｃ．）を使用する以外は、上記実施例１５１、方法Ｘで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１８Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ３の計算値：４６３．３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２２（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．７０（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）４．１４ − ４．２８（ｍ，１Ｈ）４．３７ − ４．９９（ｍ，４Ｈ）７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）９．００（ｓ，１Ｈ）９．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１５４

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ１０で５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，３９８０）を使用する以外は、上記実施例１５１、方法Ｘで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２０Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ３の計算値：４８７．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２１（ｔ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）２．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７０（ｄ，Ｊ＝１４．０８Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４０ − ４．７８（ｍ，２Ｈ）５．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１５５

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ１０で５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，３９８０）を使用する以外は、上記実施例１５１、方法Ｘで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２１Ｈ１７Ｆ６Ｎ５Ｏ３の計算値：５０１．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．８９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．２２（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）２．７０（ｄ，Ｊ＝１２．５２Ｈｚ，１Ｈ）４．１１ − ４．２８（ｍ，１Ｈ）４．４２ − ４．７８（ｍ，２Ｈ）５．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．１９ − ７．２５（ｍ，１Ｈ）８．０８ − ８．１６（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１５６

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−メトキシ−２−ピリジンカルボン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ、Ｉｎｃ．）を使用する以外は、上記実施例１５１、方法Ｘで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ３の計算値：４６２．３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｃ２．２０ − ２．３２（ｍ，１Ｈ）２．７１（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．２２（ｍ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）４．４６ − ４．７９（ｍ，２Ｈ）７．２７ − ７．３０（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．０９ − ８．１７（ｍ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
実施例１５７

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（ＭａｔｒｉｘＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＩｎｃ．）を使用する以外は、上記実施例１５１、方法Ｘで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５１０．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＦ６Ｎ４Ｏ２の計算値：５１１．２
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２５（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）２．６９ − ２．７６（ｍ，１Ｈ）４．１５ − ４．２６（ｍ，１Ｈ）４．４６ − ４．７８（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｍ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）９．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１５８

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（シクロプロピルエチニル）ピコリンアミドの合成
マイクロ波バイアルに、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミド（０．１４４ｇ、０．２８２ミリモル、実施例１５７）、シクロプロピルアセチレンのトルエン中７０重量％溶液（０．０６１ｍＬ、０．５０７ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．０５ｍｇ、０．０４２ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１６ｇ、０．０１４ミリモル）、ジエチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．６９０ミリモル）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）を装入した。バイアルをＮ_２で５分間パージし、次いで９０℃で５０分間マイクロ波処理した。ＬＣＭＳは、ＭＳ＋＝４９７（Ｍ＋１）の所望の生成物に完全に変換されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した有機層を濃縮し、そして結果として得られた残留物をＳｈｉｍａｄｚｕのＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（シクロプロピルエチニル）ピコリンアミド（０．０９３ｇ、０．１８７ミリモル、６６．５％収率）を薄黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２３Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ２の計算値：４９６．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ９．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９ − ４．３８（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．０４ − ０．８１（ｍ，５Ｈ）

実施例１５９

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸（中間体２６）を使用する以外は、上記実施例１５１、方法Ｘで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２１Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ３の計算値：４８６．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．２３（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）２．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７０（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．１４ − ４．２６（ｍ，１Ｈ）４．４６ − ４．７８（ｍ，２Ｈ）４．８２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．０６ − ８．１６（ｍ，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１６０

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）ピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸（中間体２５）を使用する以外は、上記実施例１５１、方法Ｘで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ６Ｎ４Ｏ３の計算値：５００．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．８７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．３０（ｔ，Ｊ＝１３．４０Ｈｚ，１Ｈ）２．７４（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｍ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）４．４５ − ４．７１（ｍ，２Ｈ）４．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１６１

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
ステップ２で（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１６ｊ）および３，８−ジクロロ−１，７−ナフチリジン（中間体２）を使用する以外は上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４９０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ６Ｎ５Ｏの計算値：４８９．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１９（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝１２．５２Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｍ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ）４．４９ − ４．７８（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）８．４１ − ８．５０（ｍ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１６２

８−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（実施例１６１）を使用する以外は、方法Ｃで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２１Ｈ１４Ｆ６Ｎ６Ｏの計算値：４８０．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，７．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２ − ７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１ − ４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２８ − ４．１６（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１６３（方法Ｙ）
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミドの合成

ステップ１：（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７ａ）
２，３−ジフルオロアセトフェノン（２５．０ｇ、１６０ミリモル）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３８．８ｇ、３２０ミリモル）と、続いてテトライソプロポキシチタン（１４２ｍＬ、４８０ミリモル）を添加した。反応物を３日間乾留加熱した。混合物を室温まで冷却させ、次いでブライン（５５０ｍＬ）で処理した。結果として得られた懸濁液を１５分間撹拌し、そしてセライトを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（１０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５．６ｇ、１３７ミリモル、８６％収率）を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋ _。Ｃ１２Ｈ１５Ｆ２ＮＯＳの計算値：２５９．３

ステップ２：（Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７ｂ）
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０．０ｇ、１１６ミリモル）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中冷却（氷浴）溶液に、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリドのジエチルエーテル中０．５ｍ溶液（６００ｍＬ、３００ミリモル）を滴加した。添加が完了した後、反応物を２時間撹拌した。氷浴をはずし、さらに２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、次いで水およびＥｔＯＡｃで希釈した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１８ｇの（Ｓ）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］^＋ _。Ｃ１８Ｈ２７Ｆ２ＮＯ３Ｓの計算値：３７５．５

ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７ｃ）
３−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．９ｇ、４７．７ミリモル）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に周囲温度で、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ中２ｍ溶液（４７．７ｍＬ、９５ミリモル）を添加し、続いてＭｅＯＨを添加した（１２ｍＬ、若干発熱反応。シリンジを介してゆっくりと添加）。２時間撹拌後、反応物を飽和塩化アンモニウムの添加によって慎重にクエンチし、続いて水およびＥｔＯＡｃを添加した。分離した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、真空中で乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを薄黄色泡状物として得た。それを精製することなく次のステップへ進めた。ＭＳｍ／ｚ＝３０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１４Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２Ｓの計算値：３０５．４

ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７ｄ）
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４．５６ｇ、４７．７ミリモル）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液に室温で、デス・マーチンペルヨージナン（２２．２４ｇ、５２．４ミリモル）を一度に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。結果として得られた溶液をＤＣＭで希釈し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｘ）、水およびブラインで洗浄した。溶液を次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（２０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３．５ｇ、４４．５ミリモル、９３％収率）を薄黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ２Ｓの計算値：３０３．４

ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−（（４Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７ｅ）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３．５ｇ、４４．５ミリモル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（７０．７ｍＬ、４４５ミリモル）をシリンジを介して５分で添加した（内部温度を−５５℃まで温めた）。２０分間撹拌した後、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（６６．８ｍＬ、６６．８ミリモル）を滴加漏斗から滴加した（添加の間、内部温度−７８〜−５０℃）。添加は２０分で完了した。反応物を同じ温度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ジアステレオマー比が約２：３であり、その主なものが所望の生成物であることを示した。反応物を１ＮのＨＣｌ（４５ｍＬ）でクエンチし、次いで冷浴をはずした。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、その間に水（１００ｍＬ）を添加した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を最小のＤＣＭで摩砕した。結果として得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキをＤＣＭで数回すすぎ、空気中で乾燥して、６．３ｇの所望の生成物を白色固体として得た。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（０〜７０％ＥｔＯＡ／ヘキサン）によって精製して、さらに９１１ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１５Ｈ_２０Ｆ_５ＮＯ_２Ｓの計算値：３７３．４

ステップ６：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１７ｆ）
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．１８ｇ、１９．２３ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解させて、透明溶液を形成した。この溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素（４８．１ｍＬ、１９２ミリモル）をシリンジを介して添加した。４０分間撹拌した後、混合物を濃縮し、１ＮのＮａＯＨで塩基性にし、そしてＤＣＭ（４００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層をブラインで洗浄し（２×）、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、次いでろ過した。ろ液を濃縮し、真空中で乾燥して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−オールをＭＳ＋＝２７０（Ｍ＋１）の白色固体として得た。この粗生成物をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、次いでベンゾイルイソチオシアネート（２．８５ｍＬ、２１．１５ミリモル）で処理した。４０分間撹拌した後、トリエチルアミン（３．２１ｍＬ、２３．０８ミリモル）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４．０５ｇ、２１．１５ミリモル）を添加した。結果として得られた懸濁液を４０分間７０℃にした。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（７．０ｇ、１７．５７ミリモル、９１％収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５Ｆ_５Ｎ_２Ｏ_２の計算値：３９８．３

ステップ７：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１７ｇ）
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（７．０ｇ、１７．５７ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（３．１５ｍＬ、２１．０９ミリモル）を添加した。変換が完了するまで混合物を１５時間６０℃にした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（４．９４ｇ、１６．７９ミリモル、９６％収率）を白色結晶性固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１１Ｆ５Ｎ_２Ｏの計算値：２９４．２

ステップ８：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１７ｈ）
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（４．９４ｇ、１６．７９ミリモル）の硫酸（２０ｍＬ、３７５ミリモル）中冷却（氷浴）溶液に、硝酸ナトリウム（１．８５５ｇ、２１．８３ミリモル）を一度に添加した。１５分間撹拌した後、水浴をはずし、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、炭酸カリウム（１８ｇ）を含む氷水中に注いだ。結果として得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラム（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（５．６ｇ、１６．５１ミリモル、９８％収率）を９１％純度の薄黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１０Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_３の計算値：３３９．２

ステップ９：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１７ｉ）
（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（５．５ｇ、１６．２１ミリモル）のＡｃＯＨ（６５ｍＬ）中冷却（水浴）溶液に、トリフルオロ酢酸（８．４３ｍＬ、１１３ミリモル）を添加し、続いて１５０ミクロン未満の亜鉛末（０．７４７ｍＬ、８１ミリモル）を一度に添加した（発熱）。１０分間撹拌後、水浴を外した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。さらなるＴＦＡ（２ｍＬ）および亜鉛粉末（０．５ｇ）を添加し、さらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物の形成は増加しなかったことを示した（依然として７０％）。混合物をセライトを通して濾過し、そしてろ液を濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、次いで最少量のＤＣＭで摩砕した。結果として得られた懸濁液を濾過し、そしてフィルターケーキをＤＣＭですすぎ、空気中で乾燥して、３．１ｇの所望のアニリンを白色固体（ＴＦＡ塩）として得た；母液をシリカゲルカラム（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、さらに０．８８ｇのアニリン（遊離塩基）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１２Ｆ_５Ｎ_３Ｏの計算値：３０９．２

ステップ１０：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（０．０９５ｇ、０．３０７ミリモル）および５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（０．０５５ｇ、０．３６９ミリモル）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中冷却（氷浴）溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（０．１１８ｇ、０．３９９ミリモル）を添加した。３０分間撹拌した後、氷浴をはずした。反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。ＭｅＯＨを回転蒸発によって除去した。水性残留物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合し、濃縮し、ＳｈｉｍａｄｚｕのＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（０．０５３ｇ、０．１２１ミリモル、３９．３％収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１４Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４３９．３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６７（ｓ，３Ｈ）１．９３（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．８０（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．９９ − ４．１２（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０４ − ８．１２（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）９．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１６４

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（ＯａｋｗｏｏｄＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）を使用する以外は、上記実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ２の計算値：４４８．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６８（ｓ，３Ｈ）１．９４（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７９，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．０１ − ４．１４（ｍ，１Ｈ）７．１１ − ７．１８（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４９，６．９０，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）９．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１６５

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ１０で５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ、Ｉｎｃ．）を使用する以外は、上記実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４４５．３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６６（ｓ，３Ｈ）１．９２（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．０１ − ４．０６（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）７．０８ − ７．１５（ｍ，１Ｈ）８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６４，６．９４，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）９．００（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１６６

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ１０で５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ、Ｉｎｃ．）を使用する以外は、上記実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１８Ｈ１６Ｆ５Ｎ５Ｏ３の計算値：４４５．３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６６（ｓ，３Ｈ）１．９２（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．０１ − ４．０６（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）７．０８ − ７．１５（ｍ，１Ｈ）８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６４，６．９４，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）９．００（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１６７

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミドの合成
ステップ１０で３−クロロ−５−シアノピコリン酸を使用する以外は、上記実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ２の計算値：４７３．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．９０ − １．９６（ｍ，１Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．０１ − ４．１０（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１０ − ８．２１（ｍ，２Ｈ）８．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１６８

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−３−メトキシピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−シアノ−３−メトキシピコリン酸（中間体１５）を使用する以外は、上記実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２０Ｈ１６Ｆ５Ｎ５Ｏ３の計算値：４６９．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．８７ − １．９７（ｍ，１Ｈ）２．７９（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．０５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）７．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１６９

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミドの合成
ステップ１０で３−クロロ−５−メトキシピコリン酸（中間体２７）を使用する以外は、上記実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３の計算値：４７８．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６５（ｓ，３Ｈ）１．９１（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．９５（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）９．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１７０

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ）を使用する以外は、上記実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ２の計算値：４６２．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．９４（ｔ，Ｊ＝１２．５２Ｈｚ，１Ｈ）２．７８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．９９ − ４．１５（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１７１

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピコリン酸（国際公開第２０１２０９５５２１号）を使用する以外は、上記実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２０Ｈ１７Ｆ７Ｎ４Ｏ２の計算値：４７８．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６７（ｓ，３Ｈ）１．８９ − １．９７（ｍ，１Ｈ）２．７８ − ２．８３（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）４．０２ − ４．１３（ｍ，１Ｈ）６．６０ − ６．９２（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．０９ − ８．１７（ｍ，１Ｈ）８．５９（ｓ，１Ｈ）１０．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１７２

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミドの合成
ステップ１０で３，５−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用する以外は、上記実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１８Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ５Ｎ４Ｏ２の計算値：４８３．２
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６９（ｓ，３Ｈ）１．９３ − １．９９（ｍ，１Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝１１．９３Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｍ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．１１ − ８．２２（ｍ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）９．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１７３

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
ステップ１０で５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸（中間体２７）を使用する以外は、上記実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ３の計算値：４５９．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６６（ｓ，３Ｈ）１．９１（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）２．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）４．０５ − ４．１１（ｍ，１Ｈ）６．９５ − ７．０４（ｍ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８８，６．９９，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）９．８１（ｓ，１Ｈ）

実施例１７４

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリン酸（国際公開第２０１２０９５４６３号）を使用する以外は、上記実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４９５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２０Ｈ１７Ｆ７Ｎ４Ｏ３の計算値：４９４．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６６（ｓ，３Ｈ）１．９１（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）２．７５ − ２．８０（ｍ，１Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）４．０１ − ４．１１（ｍ，１Ｈ）６．３８ − ６．８４（ｍ，１Ｈ）６．９８ − ７．０４（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９３，６．８５，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）

実施例１７５

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミドの合成
ステップ１０で５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（ＭａｔｒｉｘＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＩｎｃ）を使用する以外は、上記実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４９２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＦ５Ｎ４Ｏ２の計算値：４９３．２
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６９（ｓ，３Ｈ）１．９６（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２７，５．１８Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．００ − ８．１２（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）８．６７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）９．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１７６

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
ステップ２で（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１７ｉ、実施例１６３、方法Ｙステップ９）および３，８−ジクロロ−１，７−ナフチリジン（中間体２）を使用する以外は、上記実施例８、ステップ２、方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ５Ｎ５Ｏの計算値：４７１．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６８（ｓ，３Ｈ）１．９１（ｔ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２８，５．９２，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．１８ − ７．２３（ｍ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．３７，６．９０，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）

実施例１７７

８−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成
ステップ２で（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１７ｉ、実施例１６３、方法Ｙステップ９）および８−クロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（中間体１７）を使用する以外は、上記実施例８、ステップ２、方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２１Ｈ１４Ｆ６Ｎ６Ｏの計算値：４８０．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．７９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．９９ − ２．１０（ｍ，１Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝１４．６７Ｈｚ，１Ｈ）４．１６ − ４．３０（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１７８

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−５−（（２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
ステップ２で（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１７ｉ、実施例１６３、方法Ｙ、ステップ９）および５−クロロ−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン（中間体３）を使用する以外は、上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２０Ｈ１７Ｆ５Ｎ６Ｏ２の計算値：４６８．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．７０（ｓ，３Ｈ）１．９４（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１３．１１Ｈｚ，１Ｈ）４．１１（ｓ，３Ｈ）４．１３ − ４．２０（ｍ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９ − ８．２６（ｍ，２Ｈ）８．３３ − ８．４２（ｍ，１Ｈ）８．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１７９

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−５−（（３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンの合成
ステップ２で（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１７ｉ、実施例１６３、方法Ｙ、ステップ９）および８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン（中間体３１）を使用する以外は、上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２１Ｈ１８Ｆ５Ｎ５Ｏ２の計算値：４６７．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．７２（ｓ，３Ｈ）１．９５（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．１６（ｍ，Ｊ＝９．９８，５．４８Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５７，６．９９，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．４９（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．９５（ｓ，１Ｈ）

実施例１８０

８−（（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（実施例１７６）を使用する以外は、上記実施例２２、方法Ｃで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２１Ｈ１５Ｆ５Ｎ６Ｏの計算値：４６２．４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．７３（ｓ，３Ｈ）１．９５ − ２．０１（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）４．１０ − ４．２１（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７ − ７．３２（ｍ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）８．３５ − ８．４４（ｍ，２Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）９．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例１８１（方法Ｗ）

３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ベンズアミドの合成

ステップ１：３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（１８ａ）
フラスコに、トルエン（１．０３９ｍＬ）中Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（０．２４８ｇ、０．５１９ミリモル）、酢酸パラジウム（５．２５ｍｇ、０．０２３ミリモル）、キサントホス（０．０１７ｇ、０．０２９ミリモル）、および炭酸ナトリウム（０．０３３ｍＬ、０．７７９ミリモル）を添加した。（ｓ）−（＋）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（０．０８２ｍＬ、０．７７９ミリモル）を添加した。ＣＯガスを反応混合物に１０分間吹き込んだ。温度を次いで３時間８０℃にした。次いで反応物を室温まで冷却させた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＵｌｔｒａシリカゲルカラム（５０ｇ）を通してクロマトグラフィーにかけ、５〜８０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（０．０５９１ｇ、０．１１５ミリモル、２２．１６％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２４Ｈ２４Ｆ５Ｎ３Ｏ４の計算値：５１３．１７
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，４Ｈ）２．４６（ｔ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９９，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．３１（ｓ，３Ｈ）３．３５ − ３．４３（ｍ，１Ｈ）３．４３ − ３．５１（ｍ，１Ｈ）４．２４ − ４．４６（ｍ，２Ｈ）４．６３ − ４．９２（ｍ，２Ｈ）７．１９ − ７．３２（ｍ，２Ｈ）７．４０ − ７．４９（ｍ，２Ｈ）７．４９ − ７．６０（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）

ステップ２：３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−ベンズアミド−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（０．０５９１ｇ、０．１１５ミリモル）のＭｅＯＨ（１．１５ｍＬ）中溶液に１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．０２１ｍＬ、０．１３８ミリモル）を添加し、６５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＵｌｔｒａシリカゲルカラム（２５ｇ）を通してクロマトグラフィーにかけ、２０〜１００％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ベンズアミド（０．０２４６ｇ、０．０６０ミリモル、５２．２％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_３の計算値：４０９．１４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）２．２０（ｔ，Ｊ＝１３．０１Ｈｚ，１Ｈ）２．７２（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，２Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４１ − ４．７６（ｍ，２Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝６．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１８２

３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロベンズアミドの合成
ステップ１でシクロプロピルアミンを使用する以外は、上記実施例１８１、方法Ｗで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝３７７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１６Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_２の計算値：３７７．１１６
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ０．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）０．７２ − １．０１（ｍ，２Ｈ）２．００ − ２．２８（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝３．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．９３ − ４．１８（ｍ，１Ｈ）４．３０ − ４．８１（ｍ，２Ｈ）６．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０１ − ７．２２（ｍ，１Ｈ）７．６３ − ７．９６（ｍ，２Ｈ）

実施例１８３

Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−ブロモピコリンアミドの合成
ステップ２で５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を使用する以外は、上記方法Ｈ（実施例６６）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＦ４Ｎ５Ｏ２の計算値：４７６．２
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６６（ｓ，３Ｈ）１．８９ − １．９９（ｍ，１Ｈ）２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）３．９７ − ４．０７（ｍ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５ − ８．２１（ｍ，２Ｈ）８．６５（ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）９．８８（ｓ，１Ｈ）

実施例１８４

Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロピコリンアミドの合成
ステップ１０で３，５−ジクロロピコリン酸（Ｍａｔｒｉｘ）を使用する以外は、上記方法Ｋ（実施例７９）で記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６６［Ｍ］^＋。Ｃ_１７Ｈ_１３Ｃｌ_２Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４６６．２
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６７（ｓ，３Ｈ）１．８０（ｔ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．４５，３．０７Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１０，６．０３，３．００Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，８．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，３．００Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）１０．１０（ｓ，３Ｈ）

実施例１８５

実施例１８６（方法Ｚ）

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（０．０６０ｇ、０．１９４ミリモル）および５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（０．０５６ｇ、０．２５２ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中冷却（氷浴）溶液に、１−プロパンホスホン酸環状無水物の酢酸エチル中５０重量％溶液（０．２４７ｍＬ、０．３８８ミリモル）をシリンジを介して添加した。反応物を２時間撹拌した（氷浴を周囲温度までゆっくりとあたためた）。ＬＣＭＳは、残存する微量の出発アニリンを検出した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、続いて水を添加した。３０分間撹拌した後、結果として得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキをＳｈｉｍａｄｚｕのＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（０．０５７ｇ、０．１１１ミリモル、５７．２％収率）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝５１４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ８Ｎ５Ｏ３の計算値：５１３．３４
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１６ − ４．０１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０６ − １．８６（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）

実施例１８７

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンカルボン酸（ＢｉｏｎｅｔＲｅｓｅａｒｃｈ）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１３ＣｌＦ８Ｎ４Ｏ２の計算値：５１６．７７
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．２２ − ８．０８（ｍ，２Ｈ），７．１０ − ７．００（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６ − ２．７０（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）

実施例１８８

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアミド
５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリン酸（中間体３２）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２３Ｈ２１Ｆ５Ｎ４Ｏ３の計算値：４９６．４３
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝１０．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２２ − ８．０７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１４ − ３．９６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８７ − ２．７０（ｍ，４Ｈ），１．９６ − １．８５（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）

実施例１８９

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）ピコリンアミド
５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸（中間体２５）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２２Ｈ１９Ｆ５Ｎ４Ｏ３の計算値：４８２．４０
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７ − ８．０６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４ − ７．０７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１６ − ４．０２（ｍ，１Ｈ），２．８６ − ２．７５（ｍ，１Ｈ），２．００ − １．８９（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）

実施例１９０

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，３９８０）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２０Ｈ１６Ｆ５Ｎ５Ｏ３の計算値：４６９．３６

実施例１９１

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチルピコリンアミド
５−（シクロプロピルメトキシ）−３−メチルピコリン酸（国際公開第２０１３０６１９６２号）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ５Ｎ４Ｏ３の計算値：４９８．４５
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝１０．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８ − ７．９９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７９ − ４．３６（ｍ，２Ｈ），４．１１ − ３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６ − ２．６５（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．３８ − １．２４（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．４０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）

実施例１９２

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリンアミド
５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸（中間体２６）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２１Ｈ１７Ｆ５Ｎ４Ｏ３の計算値：４６８．３８
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，６．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ − ７．０７（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３ − ３．９９（ｍ，Ｊ＝５．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）

実施例１９３

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（ＡｕｒｉｇｅｎｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１８Ｈ１４Ｆ７Ｎ５Ｏ２の計算値：４６５．３２
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．１４ − ８．０２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９９ − ６．６０（ｍ，１Ｈ），４．１３ − ３．９８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）

実施例１９４

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド
３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（ＡｕｒｉｇｅｎｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２１Ｈ１８Ｆ８Ｎ４Ｏ３の計算値：５２６．３８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝１０．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６ − ８．０９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３ − ６．９６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４ − ４．０２（ｍ，１Ｈ），２．８５ − ２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）

実施例１９５

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−３−メトキシピコリンアミド
５−クロロ−３−メトキシピコリン酸（Ｓｙｎｇｅｎｅ）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３の計算値：４７８．８０
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０ − ８．０８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１２ − ４．０２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）

実施例１９６

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（国際公開第２０１１６９９３４号）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＦ７Ｎ５Ｏ２の計算値：４８７．７６
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝８．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１２ − ８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３１ − ６．９９（ｔ，１Ｈ），６．９９ − ６．９５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）

実施例１９７

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（中間体２４）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５２８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２０Ｈ１７Ｆ８Ｎ５Ｏ３の計算値：５２７．３７
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１４ − ８．０７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８６（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１９ − ４．０３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ）

実施例１９８

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
３−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピコリン酸（国際公開第２０１２０９５５２１号）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ７Ｎ４Ｏ２の計算値：４９８．７８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９５ − ６．６０（ｍ，１Ｈ），４．１２ − ４．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）

実施例１９９

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−３−（メトキシメチル）ピコリンアミド
５−クロロ−３−（メトキシメチル）ピコリン酸（国際公開第２０１２９５４４６３号）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４９３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ５Ｎ４Ｏ３の計算値：４９２．８３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝１０．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１３ − ８．０３（ｍ，１Ｈ），７．０７ − ６．９８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．８５ − ２．７６（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）

実施例２００

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
５−（ジフルオロメチル）ピコリン酸（中間体１２）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１５Ｆ７Ｎ４Ｏ２の計算値：４６４．３４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６ − ８．０２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９７ − ６．６２（ｍ，１Ｈ），４．１３ − ４．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）

実施例２０１

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド
５−メトキシピコリン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１７Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４４４．１２。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．５３（ｓ，３Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．２１ − ４．３６（ｍ，１Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．８８ − ８．０２（ｍ，１Ｈ）８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｓ，１Ｈ）１０．６５（ｓ，１Ｈ）．

実施例２０２

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピコリンアミド
５−メトキシ−３−メチルピコリン酸（国際公開第２０１２０９５４６３号）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４５８．１４。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．５２（ｓ，３Ｈ）１．８１（ｔ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．２２ − ４．３７（ｍ，１Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）１０．５９（ｓ，１Ｈ）．

実施例２０３

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−ブロモ−３−クロロピコリンアミド
５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−カルボン酸（ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５２７．０／５２９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＣｌＦ５Ｎ４Ｏ２の計算値：５２７．６７０。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２１ − ８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．０４ − ６．９７（ｍ，１Ｈ），４．１２ − ４．０１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）

実施例２０４

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１０で５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（中間体２３）を使用する以外は、上記実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５１２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１７Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_４の計算値：５１２．３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１０．９４（ｓ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４７，６．９０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｍ，Ｊ＝９．９８，５．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０ − ２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）

実施例２０５（方法Ａ１）
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−３−フルオロピコリンアミド

ステップ１：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド
ステップ１０で５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用する以外は、上記実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋ _。Ｃ_１８Ｈ_１３ＣｌＦ_６Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４６６．７６５。

ステップ２：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−３−フルオロピコリンアミド
マイクロ波バイアルに、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド（０．１８２ｇ、０．３９０ミリモル）、シアン化亜鉛（０．０５６ｇ、０．４６８ミリモル、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１’１’−ビフェニル（０．０３２ｇ、０．０７８ミリモル、Ｓｔｒｅｍ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３６ｇ、０．０３９ミリモル、Ｓｔｒｅｍ）を装入した。バイアルを密閉し、３回排気／窒素の充填を行った。１ｍｌの予備混合した９９：１ＤＭＡ：水溶液を添加し、反応物をマイクロ波中２０分間１２０℃まで加熱した。冷却すると、反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗残留物を、２０〜１００％のヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して）、表題化合物（０．０９０４ｇ、０．１９８ミリモル、５０．７％収率）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１３Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４５７．３２９。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．３５ − １．６３（ｍ，３Ｈ）１．３５ − １．６３（ｍ，３Ｈ）１．５１（ｓ，３Ｈ）１．７４ − １．８９（ｍ，１Ｈ）２．５２ − ２．６４（ｍ，１Ｈ）４．１８ − ４．４１（ｍ，１Ｈ）５．９４（ｓ，２Ｈ）７．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，１Ｈ）８．６６（ｄ，Ｊ＝１０．３８Ｈｚ，１Ｈ）９．０４（ｓ，１Ｈ）１１．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例２０６（方法Ａ２）

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミドの合成

ステップ１：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８ａ）
１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノン（５．６０ｇ、３１．５ミリモル）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．７２ｇ、４７．２ミリモル）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中溶液に、テトラエトキシチタン（１６．５０ｍＬ、７９ミリモル）を添加し、そして全体的に薄黄色の溶液を７０℃で一晩加熱した。反応物を氷水浴中で若干冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）を添加した。スラリーを、短経路のセライトを通して濾過し、そして湿潤ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。結果として得られた薄黄色溶液を相分離し、そして有機層を濃縮して、表題化合物（８．３ｇ、３０．１ミリモル、９６％収率）を薄黄色油状物として得た。この物質を精製することなく次のステップで使用した。ＭＳｍ／ｚ＝２７６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＦＮＯＳの計算値：２７５．７７。

ステップ２：３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｂ）
ステップ２で（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８ａ）を使用する以外は、実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。Ｃ１８Ｈ２７ＣｌＦＮＯ３Ｓの計算値：３９１．９３

ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８ｃ）
ステップ３で３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１８ｂ）を使用する以外は、実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。
ＭＳｍ／ｚ＝３２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１４Ｈ２１ＣｌＦＮＯ２Ｓの計算値：３２１．８４

ステップ４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８ｄ）
ステップ４で（Ｒ）−Ｎ−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８ｃ）を使用する以外は、実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝３２０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１４Ｈ１９ＣｌＦＮＯ２Ｓの計算値：３１９．８２

ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−（（４Ｓ）−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８ｅ）
ステップ５で（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８ｄ）を使用する以外は、実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝３９０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＦ４ＮＯ２Ｓの計算値：３８９．８３

ステップ６：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１８ｆ）
ステップ６で（Ｒ）−Ｎ−（（４Ｓ）−２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１８ｅ）を使用する以外は、実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ４Ｎ２Ｏ２の計算値：４１４．７８

ステップ７：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１８ｇ）
ステップ７でＮ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１８ｆ）を使用する以外は、実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ２Ｏの計算値：３１０．６７

ステップ８：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１８ｈ）
ステップ８で（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１８ｇ）を使用する以外は、実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝３５６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ３の計算値：３５５．６７

ステップ９：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１８ｉ）
ステップ９で（４Ｓ，６Ｓ）−４−（３−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１８ｈ）を使用する以外は、実施例１６３、方法Ｙで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝３２６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ３Ｏの計算値：３２５．６９

ステップ１０：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（０．０９０ｇ、０．２７６ミリモル）および５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（０．０６０ｇ、０．４０５ミリモル）のｎ，ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中冷却（氷浴）溶液に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（０．３５２ｍＬ、０．５５３ミリモル）を滴加した。１．５時間撹拌後、反応が完了した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして水で希釈した。結果として得られた懸濁液を３０分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、ＳｈｉｍａｄｚｕのＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．０８６ｇ、０．１８９ミリモル、６８．３％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４５６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２の計算値：４５５．７９
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６７（ｓ，３Ｈ）１．９４（ｔ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，１Ｈ）２．７６ − ２．８５（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，１．９６Ｈｚ，２Ｈ）８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１Ｈ）９．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例２０７

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
ステップ１０で５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（ＯａｋｗｏｏｄＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）を使用する以外は、上記実施例２０６、方法Ａ２で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１８Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ４Ｎ４Ｏ２の計算値：４６５．２３
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６９（ｓ，３Ｈ）１．９４（ｔ，Ｊ＝１３．４０Ｈｚ，１Ｈ）２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）９．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例２０８

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１０で５−メトキシ−ピラジンカルボン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ、Ｉｎｃ．）を使用する以外は、上記実施例２０６、方法Ａ２で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３の計算値：４６１．７９８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２９ − ７．９７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１８ − ３．８９（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）

実施例２０９

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド
ステップ１０で５−メトキシ−２−ピリジンカルボン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ、Ｉｎｃ．）を使用する以外は、上記実施例２０６、方法Ａ２で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ３の計算値：４６０．８１０
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．８２（ｓ，１Ｈ），８．３１ − ８．１７（ｍ，３Ｈ），７．３９ − ７．２８（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，６．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）

実施例２１０

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
ステップ１０で５−シアノ−３−メチルピコリン酸（中間体１６）を使用する以外は、上記実施例２０６、方法Ａ２で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２の計算値：４６９．８２０。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１ − ３．９９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９ − １．８７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）

実施例２１１

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１０で５−（ジフルオロメチル）ピラジン−２−カルボン酸（ＡｕｒｉｇｅｎｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＬｔｄ．）を使用する以外は、上記実施例２０６、方法Ａ２で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ６Ｎ５Ｏ２の計算値：４８１．７７９
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ − ７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０２ − ６．６０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１１ − ３．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ）

実施例２１２

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１０で５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，３９８０）を使用する以外は、上記実施例２０６、方法Ａ２で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３の計算値：４８５．８１９
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２４ − ８．１４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０９ − ３．９９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）

実施例２１３

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミド
ステップ１０で５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（Ｓｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を使用する以外は、上記実施例２０６、方法Ａ２で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５０９．０／５１１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２の計算値：５０９．６８０。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．８５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０ − ８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０９ − ８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，５．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９ − １．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）

実施例２１４

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１０で５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（国際公開第２０１１０４４１８１号）を使用する以外は、上記実施例２０６、方法Ａ２で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ７Ｎ５Ｏ３の計算値：５２９．７９６。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．０１（ｓ．，１Ｈ），８．３０（ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｓ．，１Ｈ），７．３４（ｓ．，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｓ．，３Ｈ）

実施例２１５

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１０で５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸（中間体１３）を使用する以外は、上記実施例２０６、方法Ａ２で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ３の計算値：４７５．８２５。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４ − ３．９９（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）

実施例２１６（方法Ａ３）

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピコリンアミド

ステップ１：２−フルオロ−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）エタノン：
１−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルベンゼン（７．０ｇ、３７．０ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を−７８℃にし、続いてブチルリチウム（１５．５５ｍＬ、３８．９ミリモル）を滴加した。結果として得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いでニートな２−フルオロ酢酸エチル（３．７６ｍＬ、３８．９ミリモル）を滴加した。３０分後、反応が完了した。反応物を−７８℃にて飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、室温まで温め、分液漏斗へ移した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲル上クロマトグラフィーに供して、無色油状物を得、これは２−フルオロ−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）エタノンとしての白色固体に変わった（５．０３ｇ、２９．６ミリモル、８０％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝１７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_８Ｆ_２Ｏの計算値：１７０．０５。

ステップ２：Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロ−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
２−フルオロ−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）エタノン（５．０３ｇ、２９．６ミリモル）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７．１７ｇ、５９．１ミリモル）およびチタン（ｉｖ）エトキシド（１５．３０ｍＬ、７３．９ミリモル）を添加し、結果として得られた混合物を１．５時間還流加熱した。反応を完了させ、室温にし、そしてブラインを添加した。懸濁液を濾過し、ろ液をブラインで洗浄し、有機抽出物を合し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲル上クロマトグラフィーに供して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロ−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとしての薄黄色油状物を得た（４．７１ｇ、１７．２３ミリモル、５８．３％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１３Ｈ_１７Ｆ_２ＮＯＳの計算値：２７３．１０。

ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｚ）−４−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）−１，５，５，５−テトラフルオロ−２−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
（Ｅ）−１，１−ジメチル−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イリデン）ヒドラジン（２．２５６ｇ、１４．６３ミリモル）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、ｎ，ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２．１９０ｍＬ、１４．６３ミリモル）およびリチウムジイソプロピルアミドの２．０ｍヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液（７．３２ｍＬ、１４．６３ミリモル）を添加し、そしてこの温度で３０分間撹拌した。（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−フルオロ−１−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．０ｇ、７．３２ミリモル）のトルエン（１２ｍＬ）中溶液を−７８℃で、トリメチルアルミニウムの２．０ｍトルエン中溶液（３．６６ｍＬ、７．３２ミリモル）で１０分間処理し、ヒドラジンを含む溶液に−７８℃で滴加した。結果として得られた混合物をこの温度で１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲル上クロマトグラフィーに供して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｚ）−４−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）−１，５，５，５−テトラフルオロ−２−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドとしての薄黄色油状物を得た（５．６６ｇ、７７％収率、合計）。ＭＳｍ／ｚ＝４２７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_２６Ｆ_５Ｎ_３ＯＳについての計算値：４２７．１７。

ステップ４：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１，５，５，５−テトラフルオロ−２−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−オキソペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド：
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｚ）−４−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）−１，５，５，５−テトラフルオロ−２−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．６６ｇ、１３．２４ミリモル）の１０％ジオキサン（５０ｍＬ）中水（５ｍＬ）中溶液に、塩化水素のジエチルエーテル中１ｍ溶液（２６．５ｍＬ、２６．５ミリモル）を添加し、結果として得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲル上クロマトグラフィーに供して、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１，５，５，５−テトラフルオロ−２−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−オキソペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミドとしての黄色油状物を得た（３．８０ｇ、７５％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝３８５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１６Ｈ_２０Ｆ_５ＮＯ_２Ｓとしての計算値：３８５．１１。

ステップ５：（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１，５，５，５−テトラフルオロ−２−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド：
Ｒｕ［ｐ−シメン］（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（２．３６５ｇ、３．９４ミリモル）を、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１，５，５，５−テトラフルオロ−２−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−オキソペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（３．８０ｇ、９．８６ミリモル）のＩＰＡ（１００ｍＬ）中溶液（使用前に３０分間溶液に窒素を吹き込むことによって脱気したもの）にＮ_２雰囲気下で一度に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲル上クロマトグラフィーに供して、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１，５，５，５−テトラフルオロ−２−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミドとしての明褐色固体を得た（２．０ｇ、５．１６ミリモル、５２．４％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝３８７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１６Ｈ_２２Ｆ_５ＮＯ_２Ｓの計算値：３８７．１３。

ステップ６：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド：
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１，５，５，５−テトラフルオロ−２−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（２．０ｇ、５．１６ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（１２．９１ｍＬ、５１．６ミリモル）を添加し、そして室温で１５分間撹拌した。反応が完了し、濃縮し、ＤＣＭで希釈し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１，１，１，５−テトラフルオロ−４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）ペンタン−２−オールを得た。このアミノ−アルコールをＴＨＦ（１２ｍＬ）中に溶解させ、続いてベンゾイルイソチオシアネート（０．７６４ｍＬ、５．６８ミリモル）を添加し、結果として得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。反応が完了し、次にトリエチルアミン（０．８６２ｍＬ、６．２０ミリモル）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドｈｃｌ（１．０８９ｇ、５．６８ミリモル）を添加し、結果として得られた混合物を７０℃で１時間加熱した。反応が完了した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲル上クロマトグラフィーに供して、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミドとしての白色固体を得た（１．６９ｇ、４．１０ミリモル、７９％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４１２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１７Ｆ_５Ｎ_２Ｏ_２Ｓの計算値：４１２．１２。

ステップ７：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン：
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１．６９ｇ、４．１０ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液にＤＢＵ（０．７４１ｍＬ、４．９２ミリモル）を添加し、結果として得られた混合物を５０℃で１７時間加熱した。反応が完了した。混合物を濃縮し、そして０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲル上クロマトグラフィーに供して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンとしての白色泡状物を得た（１．１３ｇ、３．６７ミリモル、８９％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝３０８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１３Ｈ_１３Ｆ_５Ｎ_２Ｏの計算値：３０８．０９。

ステップ８：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン：
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１．１３ｇ、３．６７ミリモル）を濃Ｈ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中で冷却した。次いで硝酸カリウム（０．２６４ｍＬ、５．５０ミリモル）を一度に添加し、反応物を５分間撹拌し、氷浴から取り出し、室温で５分後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、氷を添加した。反応混合物をＤＣＭ、水、氷および三塩基性リン酸カリウム（６１．５ｇ、２９０ミリモル）の混合物中に注ぎ、そして５分間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３をゆっくりと添加した。混合物を５ＮのＮａＯＨで中和し、ＤＣＭで抽出した。合した有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンとしての淡黄色泡状物を得た（１．２６ｇ、３．５７ミリモル、９７％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝３５３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１３Ｈ_１２Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_３としての計算値：３５３．０８。

ステップ９：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン：
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−３−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１．２６ｇ、３．５７ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液をＮ_２でパージし、続いて氷酢酸（０．４１２ｍＬ、７．１３ミリモル）および１０重量％活性炭上パラジウム（０．０４７ｍＬ、５．３５ミリモル）を添加した。結果として得られた混合物をＮ_２で再度パージし、Ｈ_２をバルーンから１時間吹き込んだ。セライトを通して混合物を濾過し、濃縮し、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３、１ＮのＮａＯＨで希釈し、ＤＣＭで抽出し、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用してシリカゲル上クロマトグラフィーに供して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１．１１ｇ、３．４３ミリモル、９６％収率）としての白色固体を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１３Ｈ_１４Ｆ_５Ｎ_３Ｏの計算値：３２３．１１。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９２（ｔ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．０９（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，３Ｈ）２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１５，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）４．１７ − ４．６７（ｍ，３Ｈ）４．９２（ｓ，２Ｈ）６．０１（ｓ，２Ｈ）６．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．０７，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）６．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．４３，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）．

ステップ１０：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピコリンアミド：
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（０．０７５ｇ、０．２３２ミリモル）および５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピコリン酸（０．０４８ｇ、０．２５５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に０℃にて、１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．１７７ｍＬ、０．２７８ミリモル）を添加し、そして結果として得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、氷浴をはずし、室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、そして０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用してシリカゲル上クロマトグラフィーに供して、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピコリンアミドとして白色固体を得た（０．０１４５ｇ、０．０２９ミリモル、１２．６９％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４９２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_７Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４９２．１４．
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９７（ｔ，Ｊ＝１２．８６Ｈｚ，１Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，３Ｈ）２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１５，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）４．２８ − ４．７１（ｍ，３Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝５５．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．８０，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．３６，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）１０．６２（ｓ，１Ｈ）．

実施例２１７

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１０で５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸（中間体１３）を使用する以外は、上記実施例２１６、方法Ａ３で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_２０Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４７３．１５。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９７（ｔ，Ｊ＝１２．７０Ｈｚ，１Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，３Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，３Ｈ）４．２８ − ４．７０（ｍ，３Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．８０，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝３．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）１０．４１（ｓ，１Ｈ）．

実施例２１８

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１０で５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，３９８０）を使用する以外は、上記実施例２１６、方法Ａ３で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４８３．１３。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９７（ｔ，Ｊ＝１２．８６Ｈｚ，１Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４４ − ２．４７（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ）４．３０ − ４．７１（ｍ，３Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，２Ｈ）６．０８（ｓ，２Ｈ）７．６８ − ７．８０（ｍ，２Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）１０．４９（ｓ，１Ｈ）．

実施例２１９

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
ステップ１０で５−シアノ−３−メチルピコリン酸（中間体１６）を使用する以外は、上記実施例２１６、方法Ａ３で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１８Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４６７．１４。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９７（ｔ，Ｊ＝１３．０１Ｈｚ，１Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，３Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）４．２８ − ４．６９（ｍ，３Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．４３，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．２１，２．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．９７（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）１０．６３（ｓ，１Ｈ）．

実施例２２０

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアミド
ステップ１０で３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸（ＡｕｒｉｇｅｎｅＤｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用する以外は、上記実施例２１６、方法Ａ３で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５４０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２２Ｈ_２０Ｆ_８Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５４０．１４。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９７（ｔ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，３Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）４．２８ − ４．６９（ｍ，３Ｈ）４．９８（ｑ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）７．５１ − ７．６１（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，１Ｈ）１０．２３ − １０．５２（ｍ，１Ｈ）１０．４１（ｓ，１Ｈ）．

実施例２２１

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアミド
ステップ１０で５−（ジフルオロメチル）ピコリン酸（中間体１２）を使用する以外は、上記実施例２１６、方法Ａ３で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１７Ｆ_７Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４７８．１２。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９８（ｔ，Ｊ＝１２．８６Ｈｚ，１Ｈ）２．２６（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，３Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．２８ − ４．７１（ｍ，３Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝５４．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．６５，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．７０，２．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，２Ｈ）８．９４（ｓ，１Ｈ）１０．７１（ｓ，１Ｈ）．

実施例２２２

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−クロロ−３−メトキシピコリンアミド
ステップ１０で５−クロロ−３−メトキシピコリン酸（中間体１４）を使用する以外は、上記実施例２１６、方法Ａ３で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４９２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１８ＣｌＦ_５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４９２．１０。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９６（ｔ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，３Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．２８ − ４．６８（ｍ，３Ｈ）６．０８（ｓ，２Ｈ）７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．８０，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．３６，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）１０．３８（ｓ，１Ｈ）．

実施例２２３

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−フルオロピコリンアミド
ステップ１０で５−フルオロ−２−ピリジンカルボン酸（ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）を使用する以外は、上記実施例２１６、方法Ａ３で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４４６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６Ｆ_６Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４４６．１２。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９７（ｔ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．２９ − ４．７０（ｍ，３Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．５８，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．４３，２．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｔｄ，Ｊ＝８．７０，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，４．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．７３（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，１Ｈ）１０．６０（ｓ，１Ｈ）．

実施例２２４

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−クロロピコリンアミド
ステップ１０で５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（ＯａｋｗｏｏｄＰｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）を使用する以外は、上記実施例２１６、方法Ａ３で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１６ＣｌＦ_５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４６２．０９。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９７（ｔ，Ｊ＝１２．７９Ｈｚ，１Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．２９ − ４．７０（ｍ，３Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．６５，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．７６ − ７．８４（ｍ，１Ｈ）８．１１ − ８．２３（ｍ，２Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）１０．５６（ｓ，１Ｈ）．

実施例２２５

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−シアノピコリンアミド
ステップ１０で５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用する以外は、上記実施例２１６、方法Ａ３で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１６Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４５３．１２。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９８（ｔ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．２８ − ４．７１（ｍ，３Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）９．２０（ｓ，１Ｈ）１０．７９（ｓ，１Ｈ）．

実施例２２６

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−３−メチルピコリンアミド
ステップ１０で５−メトキシ−３−メチルピコリン酸（国際公開第２０１２０９５４６３号）を使用する以外は、上記実施例２１６、方法Ａ３で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_２１Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４７２．１５。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９７（ｔ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，３Ｈ）２．４４ − ２．４８（ｍ，１Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）４．２８ − ４．７０（ｍ，３Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝３．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，１Ｈ）１０．３６（ｓ，１Ｈ）．

実施例２２７

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
ステップ１０で５−メトキシ−ピラジンカルボン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ．）を使用する以外は、上記実施例２１６、方法Ａ３で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１８Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４５９．１３。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９７（ｔ，Ｊ＝１２．６４Ｈｚ，１Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）４．２６ − ４．７１（ｍ，３Ｈ）６．０８（ｓ，２Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９１，５．４１Ｈｚ，２Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．８８（ｓ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）．

実施例２２８

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド
ステップ１０で５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリン酸（国際公開第２０１２０９５４６３号）を使用する以外は、上記実施例２１６、方法Ａ３で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝５０８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_７Ｎ_４Ｏ_３の計算値：５０８．１３。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９７（ｔ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．２５（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，３Ｈ）２．４６ − ２．４８（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｓ，３Ｈ）４．２８ − ４．６９（ｍ，３Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）７．１６ − ７．６８（ｍ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．７６ − ７．８６（ｍ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）１０．５０（ｓ，１Ｈ）．

実施例２２９

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−メトキシピコリンアミド
ステップ１０で５−メトキシピコリン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ．）を使用する以外は、上記実施例２１６、方法Ａ３で記載するものと類似した手順およびステップによって表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１９Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_３の計算値：４５８．１４。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９７（ｔ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）４．２７ − ４．７２（ｍ，３Ｈ）６．０８（ｓ，２Ｈ）７．５７ − ７．７１（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）．

実施例２３０（方法Ａ４）

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（０．０４４ｇ、０．１３６ミリモル）および４，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（０．０３０ｇ、０．１５０ミリモル）のｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）中混合物に、触媒量の濃Ｈ_２ＳＯ_４を添加し、そして結果として得られた混合物をマイクロ波中、１００℃で４５分間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮのＮａＯＨで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合した有機物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そして０〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用してシリカゲル上クロマトグラフィーに供して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンとしての薄褐色固体を得た（０．０３３ｇ、０．０６８ミリモル、４９．８％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４８６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１６ＣｌＦ_５Ｎ_６Ｏの計算値：４８６．１０。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．９９（ｔ，Ｊ＝１２．８６Ｈｚ，１Ｈ）２．２８（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，３Ｈ）４．２９ − ４．７４（ｍ，３Ｈ）６．０９（ｓ，２Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｓ，１Ｈ）８．９３（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）１０．３８（ｓ，１Ｈ）．

実施例２３１

（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２，３−ジフルオロ−５−（（３−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
ステップ２で２−ブロモ−３−メトキシピリジンおよび（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを使用する以外は上記実施例８方法Ｂで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_５Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４１６．３。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝８．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，６．９，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０ − ６．８７（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．１６ − ３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７ − １．８１（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ）．

実施例２３２

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド
ステップ１０で５−シアノ−３−メチルピコリン酸（中間体１６）を使用する以外は、上記実施例１５１、方法Ｘで記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４７２．０［Ｍ］^＋。Ｃ_２０Ｈ_１５Ｆ_６Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４７１．３６。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１８（ｔ，Ｊ＝１３．２３Ｈｚ，１Ｈ）２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）２．８６（ｓ，３Ｈ）４．０９ − ４．２２（ｍ，１Ｈ）４．２７ − ４．８０（ｍ，４Ｈ）７．１３ − ７．２２（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７７，６．９４，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）１０．０９（ｓ，１Ｈ）．

実施例２３３

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド
ステップ１０で５−クロロ−３−フルオロピコリン酸（ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用する以外は、上記実施例１５１、方法Ｘで記載するものと類似したステップおよび手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４８４．９［Ｍ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１２ＣｌＦ_７Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４８４．７６。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１７ − ２．３２（ｍ，１Ｈ）２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７４，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．１５ − ４．２９（ｍ，１Ｈ）４．４０ − ４．８２（ｍ，２Ｈ）７．１４ − ７．２３（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．９４，１．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６９，７．０２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．７３（ｓ，１Ｈ）．

実施例２３４

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−３−フルオロピコリンアミド
マイクロ波バイアルに、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド（上記実施例２２４、０．１２５ｇ、０．２５８ミリモル）、シアン化亜鉛（０．０３７ｇ、０．３０９ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１’１’−ビフェニル−ＳＰｈｏｓ（０．０２１ｇ、０．０５２ミリモル）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２６ミリモル）を装入した。バイアルを密閉し、３回排気／窒素充填をおこなった。１．１ｍｌの予備混合した９９：１ｎ，ｎ−ジメチルアセトアミド：水溶液を添加し、反応物をマイクロ波中２０分間１２０℃まで加熱した。冷却したら、反応混合物を水、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗残留物をＢｉｏｔａｇｅ（１０ｇＵｌｔｒａカラム、０〜３５〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノ−３−フルオロピコリンアミド（０．０８８ｇ、０．１８５ミリモル、７１．８％収率）を薄黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４７５．３２［Ｍ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１２Ｆ_７Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４７５．９。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１８（ｔ，Ｊ＝１３．１５Ｈｚ，１Ｈ）２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７４，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．０６ − ４．２５（ｍ，１Ｈ）４．３８ − ４．７６（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．４１，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．５０，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４７，６．９４，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．７１（ｓ，１Ｈ）．

実施例２３５（方法Ａ５）

ステップ１：４−ブロモ−２−クロロ−６−フェニルピリジン
丸底フラスコに、４−ブロモ−２，６−ジクロロピリジン（Ｃｏｍｂｉ−ＢｌｏｃｋｓＩｎｃ．、５５３ｍｇ、２．４３７ミリモル）、フェニルボロン酸（４４６ｍｇ、３．６６ミリモル）およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２７．８ｍｇ、０．０４ミリモル）を装入した。２回の排気／充填サイクルを使用して、バイアルを窒素雰囲気下に置いた。水（４．１ｍＬ）中１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および炭酸ナトリウム（７７５ｍｇ、７．３１ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素下で密閉し、８０℃で１．５時間加熱した。ｐｐ１４上のものと組み合わせた反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合したＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。粗物質をＤＣＭ中に溶解させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）をとおしてクロマトグラフィーによって精製し、０％〜２０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、２，６−ジクロロ−４−フェニルピリジン（１４６ｍｇ、０．６５２ミリモル、２６．７％収率）を薄黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２４．０［Ｍ］^＋。

ステップ２：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（６−クロロ−４−フェニルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
丸底フラスコ中に、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（２２５ｍｇ、０．５４３ミリモル）、２，６−ジクロロ−４−フェニルピリジン（１４６ｍｇ、０．６５２ミリモル）、ＤＭＳＯ（１３５８μＬ）中炭酸セシウム（２３０ｍｇ、０．７０６ミリモル）を添加した。フラスコを１００℃油浴中７時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出し、合した有機物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。粗物質を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）を通したクロマトグラフィーによって精製し、０％〜５０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させ、続いて、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、勾配１５分かけて１０％〜７０％を使用した逆相分取ＨＰＬＣを行い、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＤＣＭで抽出して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（６−クロロ−４−フェニルピリジン−２−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（８ｍｇ、０．０１６ミリモル、２．９６％収率）を灰白色固体として得た。
ＭＳｍ／ｚ＝４９９．０［Ｍ］^＋。Ｃ_２３Ｈ_１７ＣｌＦ_５Ｎ_３Ｏ_２の計算値：４９７．８４５。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ２．１８ − ２．３５（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，１Ｈ）４．６０ − ４．９９（ｍ，２Ｈ）５．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）７．１５ − ７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２２ − ７．３９（ｍ，３Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，３Ｈ）７．５８ − ７．７０（ｍ，２Ｈ）

実施例２３６（方法Ａ６）
Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミドの合成

ステップ１：２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
２−クロロ−３−フルオロ安息香酸（３．３２ｇ、１９．０２ミリモル）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、９８％（２．３０ｇ、２３．５８ミリモル）、Ｏ−（−７−アザベンゾトリアゾ−ル−１−イル）−Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（８．８２ｇ、２３．２０ミリモル）およびトリエチルアミン（６．６３ｍＬ、４７．５ミリモル）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィ（８０ｇ、２５分で１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを無色油状物として得、これは真空で固体になった（３．９５ｇ、９５％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_９ＣｌＦＮＯ_２の計算値：２１７．６。

ステップ２：１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン
２Ｌフラスコに、２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（４１．４９ｇ、１９１ミリモル）およびテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、次いでメチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中３．０Ｍ溶液（２５４ｍＬ、７６３ミリモル）を滴加漏斗から滴加した。混合物を５℃まで徐々に温めた。反応物を産生になるまで５ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇ、２０分で０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノンを無色油状物として得た（３１．３ｇ、９５％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝１７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_８Ｈ_６ＣｌＦＯの計算値：１７２．６。

ステップ３：（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（３１．２１ｇ、１８１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３２．９ｇ、２７１ミリモル）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１１１ｍＬ、３７１ミリモル）を添加した。混合物を６５℃まで一晩加熱した。ＬＣＭＳは２５％の出発物質が残存していることを示した。さらなる１６ｇのスルフィンアミドおよび３０ｍＬのＴｉ（ＯＰｒ）_４を添加し、反応を７０℃で一晩続けた。混合物をブライン（６００ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃで希釈した。セライトのパッドをとおして固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ、２０分で０〜６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４０．８ｇ、８２％収率）を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１５ＣｌＦＯＳの計算値：２７５．８。

ステップ４：３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（１−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２４．５０ｇ、８９ミリモル）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液をアルゴン下で０℃まで冷却し、次いで（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリドのジエチルエーテル中０．５Ｍ溶液（４４４ｍＬ、２２２ミリモル）を滴加した。結果として得られた溶液を周囲温度までゆっくりと温め、次いで一晩撹拌した。さらなる７０ｍｌの亜鉛試薬を添加し、反応を３．５時間続けた。反応物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（７０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー：３３０ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによって精製して、３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルをオレンジ色油状物（３２ｇ、９２％）として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_２７ＣｌＦＮＯ_３Ｓの計算値：３９１．９．

ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
３−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）ブタン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８．７５ｇ、２２．３３ミリモル）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ中２．０Ｍ溶液（２９．９ｍＬ、５９．８ミリモル）を滴加し、続いてＭｅＯＨ（７．０５ｍＬ、１７４ミリモル）を添加した。反応物を４０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（７５ｍＬ）の添加によって慎重にクエンチし、続いて水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃを添加した。分離された有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを白色固体として得た（７．２ｇ、１００％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１４Ｈ_２１ＣｌＦＮＯ_２Ｓの計算値：３２１．８。

ステップ６：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（９．３０ｇ、２８．９ミリモル）、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）およびデス・マーチンペルヨージナン（１４．２２ｇ、３３．５ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）、ＤＣＭおよび重炭酸ナトリウム（１２．１４ｇ、１４４ミリモル）で希釈した。セライトを通して混合物を濾過した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー：２４０ｇ、５分で５〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、２０分で２５〜８０％によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを黄色油状物（８．９８ｇ、９７％）として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１４Ｈ_１９ＣｌＦＮＯ_２Ｓの計算値：３１９．８。

ステップ７：（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５．８ｇ、１８．１４ミリモル）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中冷却溶液に、−７８℃で、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２６．８ｍＬ、１８１ミリモル）を添加した。２０分間撹拌後、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（２７．２ｍＬ、２７．２ミリモル）を滴加した。３時間後、反応物を１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで冷却浴をはずした。反応混合物を水（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、そして周囲温度まで温めた。溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で摩砕した。結果として得られた固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム（２４０ｇ、２５分で０〜１００％ＥｔＯＡ／ヘキサン）によって精製して、さらなる生成物を得た。固体を合して、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．７５ｇ、２５％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１５Ｈ_２０ＣｌＦ_４ＮＯ_２Ｓの計算値：３８９．８。

ステップ８：Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．７５ｇ、４．４９ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびメタノール（５．００ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｍの塩化水素（１１．２２ｍＬ、４４．９ミリモル）を添加した。３０分後、混合物を濃縮し、ＤＣＭ、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。この物質をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解させ、次いでベンゾイルイソチオシアネート（０．６９５ｍＬ、５．１６ミリモル）で処理した。３０分後、トリエチルアミン（０．７５１ｍＬ、５．３９ミリモル）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９４７ｇ、４．９４ミリモル）を添加し、そして結果として得られた反応混合物を４０分間最高７０℃にした。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラム（４０ｇ、２５分で０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミドを灰白色固体として得た（１．７３ｇ、９３％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５ＣｌＦ_４Ｎ_２Ｏ_２の計算値：４１４．８。

ステップ９：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
Ｎ−（（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド（１．７３ｇ、４．１７ミリモル）、メタノール（２５ｍＬ）およびＤＢＵ（０．７９８ｍＬ、５．３０ミリモル）の溶液を５５℃で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ．有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー：０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによって精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを白色固体として得た（１．０７ｇ、８２％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１５ＣｌＦ_４Ｎ_２Ｏ_２の計算値：４１４．８。

ステップ１０：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
氷浴中で冷却した（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１．０６ｇ、３．４１ミリモル）の硫酸（１３．６４ｍＬ、２５６ミリモル）中溶液に、硝酸カリウム（０．４４８ｇ、４．４４ミリモル）を一度に添加した。１５分間撹拌した後、水浴をはずし、そして混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を、炭酸ナトリウム（４０ｇ）を含む氷水中に注いだ。結果として得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、真空中で乾燥して、粗（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを薄黄色固体として得、これを精製することなく次のステップで使用した。ＭＳｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１０ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏ_３の計算値：３５５．６。

ステップ１１：（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（１．２ｇ、３．３７ミリモル）の酢酸（１４ｍＬ）中冷却（冷水）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ、２７．０ミリモル）を添加し、続いて亜鉛末（１．１９ｇ、１８．２２ミリモル）を一度に添加した（発熱）。１０分間撹拌した後、水浴を外した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を１ＮのＮａＯＨで塩基性化した。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを灰白色固体として得た（０．６３６ｇ、５７．９％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１２Ｈ_１２ＣｌＦ_４Ｎ_３Ｏの計算値：３２５．７。

ステップ１２：Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−アミノ−２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（０．０６０ｇ、０．１８４ミリモル）および５−クロロピコリン酸（０．０３５ｇ、０．２２１ミリモル）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物に０℃で、１−プロパンホスホン酸環状無水物の５０％酢酸エチル中溶液（０．１３０ｍＬ、０．２２１ミリモル）を添加した。反応物を室温まで徐々に温め、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３の飽和溶液との間で分配した。有機層を分離し、水で２回洗浄し、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗物質をシリカ上フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、１５分で０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製した。画分を合し、真空中で濃縮した。結果として得られた白色固体をＭｅＯＨ中に溶解させ、逆相分取ＨＰＬＣ：１０〜８０％水中ＭｅＣＨ（０．１％ＴＦＡを含む）によって精製した。画分を集め、固体Ｎａ_２ＣＯ_３で中和し、ＤＣＭで３回抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮して、Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（２０ｍｇ、２３．３％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１４Ｃｌ_２Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_２の計算値：４６５．２。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．８１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），５．０４ − ４．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０５ − ３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）．

実施例２３７

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド
５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ．）を使用する以外は、上記ステップ１２、方法Ａ（実施例２３６）で記載するものと類似した手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１８Ｈ_１６ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_３の計算値：４６１．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．５６（ｓ，１Ｈ），９．０５ − ８．９４（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５ − ７．３１（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．０３ − ３．９２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．

実施例２３８

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド
５−シアノピコリン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用する以外は、上記ステップ１２、方法Ａ（実施例２３６）で記載するものと類似した手順を使用して、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１９Ｈ_１４ＣｌＦ_４Ｎ_５Ｏ_２の計算値：４５５．８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ＝９．８８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ − ７．３４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０４ − ３．８７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）．

実施例２３９

Ｎ−（３−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−５−メトキシピコリンアミド
３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸（中間体３３）を使用する以外は、上記実施例１８６、方法Ｚで記載するものと類似した手順およびステップによって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ１９Ｈ１６Ｆ６Ｎ４Ｏ３の計算値：４６２．３４６。
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．６８（ｓ，３Ｈ）１．９４（ｔ，Ｊ＝１３．１７Ｈｚ，１Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝１３．４１Ｈｚ，１Ｈ）３．９６（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｓ，２Ｈ）４．０７（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｍ，２Ｈ）８．１４（ｍ，２Ｈ）９．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

実施例２４０

中間体１

７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの合成
ステップ１：５−アミノピリミジン−４，６−ジチオール
５−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（１．６３ｇ、９．９４ミリモル、Ｏａｋｗｏｏｄ）硫化水素ナトリウム水和物（５．３０ｇ、７１．５ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）の水（４０ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応物を０℃まで冷却し、ｐＨ３になるまで濃ＨＣｌを滴加してクエンチした。黄色固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空中６０℃で乾燥して、橙黄色固体（１．４６ｇ、９．２ミリモル、９２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝１５９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_４Ｈ_５Ｎ_３Ｓの計算値：１５９。

ステップ２：２−（ジフルオロメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール
ガラス製マイクロ波反応容器に、５−アミノピリミジン−４，６−ジチオール（１．００ｇ、６．２８ミリモル）およびピペットチップのピリジン（６ｍＬ）中４−ピロリジノピリジン（ピペットチップ）を装入した。ジフルオロ無水酢酸（３．００ｍＬ、２４．１３ミリモル、Ｍａｔｒｉｘ）をシリンジを介して添加し、その結果、発熱した。室温で３０分後、反応混合物にキャップをし、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（ＢｉｏｔａｇｅＡＢ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中で１５分間１３０℃で加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、揮発性物質を真空中で除去した。残留物をＭｅＯＨ中に溶解させ、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（８０グラム））によって精製し、２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１→１：１）で溶出させて、褐色半固体（１．３１ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２０３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_６Ｈ_３Ｆ_２Ｎ_３ＯＳの計算値：２０３。

ステップ３：７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
２−（ジフルオロメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．８００ｍＬ、６．３１ミリモル）およびオキシ塩化リン（６．００ｍＬ、６５．５ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（８０グラム））によって精製し、（ＥｔＯＡｃ）：ヘキサン（０：１→１：３）で溶出させて、灰白色結晶性固体を得た（２５２ｍｇ、２ステップにわたって１８％）。ＭＳｍ／ｚ＝２２１．９、２２３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_６Ｈ_２Ｆ_２Ｎ_３Ｓの計算値：２２１。

中間体２

３，８−ジクロロ−１，７−ナフチリジンの合成
ステップ１：３−ブロモ−５−クロロピコリノニトリル
マイクロ波バイアルに、シアン化銅（Ｉ）（１．０８９ｇ、１２．１６ミリモル）、２，３−ジブロモ−５−クロロピリジン（３ｇ、１１．０６ミリモル）、およびプロピオニトリル（１５ｍＬ）を装入した。バイアルにキャップをし、マイクロ波反応器中、１５０℃で２．５時間照射した。溶液を濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、そしてろ過した。ろ液を濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、０〜３０％ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶出させて、表題化合物を得た（２ｇ、９．２０ミリモル）。ＭＳｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：５−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピコリノニトリル
圧力容器に、ＴＥＡ（７．６５ｍＬ、５５．２ミリモル）、エチニルトリメチルシラン（２．３２ｍＬ、１６．６ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２６３ｇ、１．３８０ミリモル）、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．５５８ｇ、０．４８３ミリモル）、３−ブロモ−５−クロロピコリノニトリル（３．０ｇ、１３．８ミリモル）、およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を装入した。容器をアルゴンでフラッシュし、密閉し、周囲温度で１５分間撹拌し、次いで５０℃で４時間加熱した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、０〜５０％ヘキサン中酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を得た（１．３ｇ、５．５ミリモル）。ＭＳｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：５−クロロ−３−（２，２−ジメトキシエチル）ピコリノニトリル
圧力容器に、５−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピコリノニトリル（２ｇ、８．５２ミリモル）およびナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ、４２．６ｍＬ、２１．３０ミリモル）を装入し、密閉し、そして５５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１０％ＤＣＭ中メタノールで溶出させて、表題化合物を得た（１．７ｇ、７．５０ミリモル）。ＭＳｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ４：３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン
５−クロロ−３−（２，２−ジメトキシエチル）ピコリノニトリル（１．７ｇ、７．５０ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中溶液に、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３７．５ｍＬ、１１３ミリモル）および３０％過酸化水素水溶液（３８．３ｍＬ、３７５ミリモル）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮して、アセトンの大部分を除去し、そしてＤＣＭで抽出した。合した有機層を濃縮した。

この中間体（１．８ｇ、７．３６ミリモル）のベンゼン（２０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３５０ｇ、１．８３９ミリモル）を添加し、そして反応物を１０分間超音波処理した。溶液を一晩８０℃で撹拌し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルによって精製し、０〜１００％ＥｔＯＡｃ中（８０／２０／１酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）で溶出させて表題中間体（１．１ｇ、６．１ミリモル）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ５：３，８−ジクロロ−１，７−ナフチリジン
−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．３８４ミリモル）のオキシ塩化リン（１．９４ｍＬ、２０．８ミリモル）中懸濁液を９５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮して、表題化合物を得た（２７６ｍｇ、１．３９ミリモル）。ＭＳｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）。

中間体３

５−クロロ−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジンの合成
ステップ１：５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−クロロピリジン−３，４−ジアミン（２．５ｇ、１７．４１ミリモル）とグリオキシル酸エチル（ｅｔｈｙｌｇｌｙｏｘａｌａｔｅ）のトルエン（３．４５ｍＬ、１７．４１ミリモル）中５０％溶液とのエタノール（３４．８ｍＬ）中懸濁液を還流で２４時間撹拌した。溶液を−２０℃まで１６時間冷却し、そして結果として得られた沈殿を真空ろ過によって集め、エタノールですすいだ。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、５〜５０％アセトニトリル／０．１％水中トリフルオロ酢酸／０．１％ＴＦＡで溶出させて、表題化合物を得た（５７０ｍｇ、３．１４ミリモル）。ＭＳｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン
５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．５７ｇ、３．１４ミリモル）のオキシ塩化リン（１０．２４ｍＬ、１１０ミリモル）中懸濁液を１１０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物を得た（５８０ｍｇ、２．９０ミリモル）。ＭＳｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：５−クロロ−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン
２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（５８０ｍｇ、２．９０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール中０．５Ｍ溶液（６．０９ｍＬ、３．０４ミリモル）を添加し、そして反応物を室温で５分間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た（５５０ｍｇ、２．８１ミリモル）。ＭＳｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）。

中間体４

８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成
ネジ式キャップバイアルに、３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．５５４ミリモル）、シアン化亜鉛（５２．７μＬ、０．８３１ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４５．５ｍｇ、０．１１１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０．６ｍｇ、０．０４４ミリモル）、ＤＭＦ（２．７４ｍＬ）および水（２８μＬ）を装入した。バイアルををアルゴンでパージし、密閉し、１１０℃で１時間撹拌した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、これをメタノールおよびジメチルスルホキシドですすいだ。合したろ液を濃縮し、そして数滴の水を添加した。結果として得られた固体を真空ろ過によって集め、水ですすぎ、乾燥した。

固体をトルエン（３．５ｍＬ）中に懸濁させ、そしてオキシ塩化リン（９８μＬ、１．０５２ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１２２μＬ、０．７０１ミリモル）を添加した。反応物を１２０℃で１．５時間撹拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして２Ｍ水性炭酸ナトリウムで洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５〜５０％ヘプタン中ＥｔＯＡｃで溶出させて、表題化合物（５０ｍｇ、０．２６４ミリモル）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）。

中間体５

５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸の合成
ステップ１：５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸メチル
５−ヒドロキシピコリン酸メチル（０．５０ｇ、３．２７ミリモル、ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１．３８３ｇ、４．２４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）および２，２，２−トリフルオロエチルエステル（０．９０９ｍＬ、３．９２ミリモル）を添加し、結果として得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１ＭＬｉＣｌ（ａｑ）溶液およびブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、粗表題化合物を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳｍ／ｚ＝２３６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_８Ｆ_３ＮＯ_３の計算値：２３５．１６０

ステップ２：５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸
先の反応からの粗物質をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶かし、水酸化リチウム、２．０Ｍ（ａｑ）（４．９０ｍＬ、９．８０ミリモル）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、１．０ＮのＨＣｌ（ａｑ）溶液をｐＨ＝１（ｐＨ紙による）になるまで添加して酸性化した。溶液をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（０．１９４ｇ、０．８７７ミリモル、２６．９％収率）。ＭＳｍ／ｚ＝２２１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_８Ｈ_６Ｆ_３ＮＯ_３の計算値：２２１．１３３
^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ５．００（ｑ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，１Ｈ）１３．００（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ）

中間体６

５−クロロ−３−メチルピコリン酸の合成
ステップ１：５−クロロ−３−メチルピコリノニトリルの合成
２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルピリジン（４５ｇ、２１８ミリモル）、シアン化亜鉛（８．３０ｍＬ、１３１ミリモル）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．９９ｇ、５．４５ミリモル）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６．０４ｇ、１０．９０ミリモル）のジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中混合物を１１０℃まで４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を減圧下で濃縮し、ＩＳＣＯを使用し、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで溶出させるシリカゲル上クロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物５−クロロ−３−メチルピコリノニトリル（２５．４ｇ、１６６ミリモル、７６％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１５３．１（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：５−クロロ−３−メチルピコリン酸の合成
５−クロロ−３−メチルピコリノニトリル（２４．０ｇ、１５７ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ５．０Ｎ（１１０ｍＬ、５５０ミリモル）を添加した。結果として得られた混合物を９０℃で１８時間還流させた。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、５ＮのＨＣｌの添加によって溶液のｐＨを４に調節した。沈殿した固体を濾過し、保存した。ろ液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。水層を再度５ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合し、乾燥し、そして濃縮した。全ての仕上げ処理ステップから得られた固体を合し、高真空オーブン中４０℃で１２時間乾燥して、表題化合物５−クロロ−３−メチルピコリン酸（２４．１ｇ、１４０ミリモル、８９％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１７２．０（Ｍ＋Ｈ）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．

中間体７

３，８−ジクロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジンの合成
ステップ１：３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン
耐圧瓶に、３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（１５ｇ、８３ミリモル）、メタノール（３４．６ｍＬ）、ＡＣＮ（１７３ｍＬ）および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（３０．９ｇ、８７ミリモル）を装入し、そして混合物を４５℃で１５時間加熱した。水および酢酸エチルを添加し、そして層を分離した。水性部分を酢酸エチルで２回、そしてＤＣＭで１回抽出し、合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗固体を最小量の酢酸エチルで磨砕し、ろ過した。表題中間体を３：１ジアステレオマーの混合物としての灰白色固体として単離した（１５．３４ｇ、８０％）。

ステップ２：３，８−ジクロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン
バイアルに、３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン（７．５ｇ、３２．５ミリモル）、アセトニトリル（１３０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（９．０９ｍＬ、９８ミリモル）を装入し、そして混合物を７５℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、０〜５０％ヘプタン中酢酸エチルで溶出させて、表題化合物（５．５７ｇ、２５．７ミリモル、７９％収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋Ｈ）。

中間体８

８−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジンの合成
中間体３について記載したものと同様の反応シーケンスを使用して、３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オンを表題化合物に変換した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）。

中間体９

４，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ステップ１：３−アミノ−５−クロロピコリンアミド
５−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（１．２７４ｍＬ、１０．９ミリモル）の水（２２ｍＬ）中懸濁液に、２８％水酸化アンモニウム水溶液（３．９４ｍＬ、２８．３ミリモル）を添加し、そして反応物を室温で２０分間撹拌した。亜ジチオン酸ナトリウム（２．６８ｍＬ、３２．７ミリモル）を添加し、そして反応混合物を室温で７０分間撹拌した。黄色沈殿を真空ろ過によって集めて、表題化合物（１．０９７ｇ、６．３９ミリモル）を黄色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）， δ ７．７３（ｓ，１Ｈ）， δ ７．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）， δ ７．２３（ｓ，１Ｈ）， δ ７．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋Ｈ）．

ステップ２：７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
３−アミノ−５−クロロピコリンアミド（１．１ｇ、６．４１ミリモル）のオルトギ酸トリエチル（１５．９９ｍＬ、９６ミリモル）中懸濁液を１５５℃で２２時間撹拌した。室温まで冷却した後、黄色沈殿を真空ろ過によって集め、ヘキサンで洗浄して、表題中間体（１．０３ｇ、５．６７ミリモル）を黄色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ８．２０（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋Ｈ）．

ステップ３：４，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．３７７ミリモル）のトルエン（１２ｍＬ）中混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２０ミリモル）およびオキシ塩化リン（０．３９１ｍＬ、４．２７ミリモル）を添加し、そして反応物を還流で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）。

中間体１０

４−クロロ−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ステップ１：７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに、７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．６０６ミリモル）、ナトリウムメトキシドのメタノール中０．５Ｍ溶液（３．６５ｍＬ、１．８１７ミリモル）およびナトリウムメトキシド（３２７ｍｇ、６．０６ミリモル）を装入した。バイアルにキャップをし、マイクロ波反応器中、１４５℃で３０分間照射した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）で中和し、濃縮し、そして冷水で希釈した。結果として得られた沈殿を真空ろ過によって集め、真空中で乾燥して、表題化合物（１０７ｍｇ、０．６０４ミリモル）をピンク色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ３．９５（ｓ，３Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）．

ステップ２：４−クロロ−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
ステップ３、中間体１４について記載したものと同様の反応を使用して、７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オンを表題化合物に変換した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）。

中間体１１

４−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシキナゾリンの合成
ステップ１：２−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル
アンモニアガスを２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（１．０ｇ、５．９１ミリモル）のジメチルスルホキシド（１１．８３ｍＬ）中溶液に１０分間吹き込んだ。反応物を次いで密閉し、９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮して、黄褐色残留物を得た。残留物を水で磨砕し、真空ろ過によって集め、そして真空中で乾燥して、表題中間体を得た（０．９ｇ、５．４２ミリモル）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−オール
ギ酸（１１．４３ｍＬ、２９８ミリモル）および硫酸（０．８６６ｍＬ、１６．２５ミリモル）の混合物に、２−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（０．９ｇ、５．４２ミリモル）を少量ずつ添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、そして８０ｍｌの氷水混合物中に注いだ。結果として得られた沈殿を真空ろ過によって集め、真空中で乾燥して、表題中間体（０．８ｇ、４．１２ミリモル）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：４−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン
５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−オール（０．１２５ｇ、０．６４４ミリモル）の塩化チオニル（１．４１０ｍＬ、１９．３１ミリモル）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２８ｍＬ、０．３６１ミリモル）を添加した。反応物を８０℃で６時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を真空中で濃縮して、表題化合物（０．１３ｇ、０．６１１ミリモル）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）。

中間体１２

５−（ジフルオロメチル）ピコリン酸の合成
ステップ１：５−ホルミルピコリノニトリル
２−ブロモ−５−ホルミルピリジン（９４０ｍｇ、５．０５ミリモル）およびシアン化銅（Ｉ）（２３３μＬ、７．５８ミリモル）のＤＭＦ（８．４ｍＬ）中懸濁液を１２０℃で１．５時間撹拌し、室温まで冷却し、そして水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。固体をろ過によって水層から除去し、そして濾液を酢酸エチルで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中４０％〜６０％（ヘプタン中４０％酢酸エチル）の勾配で溶出させて、表題化合物（２３６ｍｇ、１．７８６ミリモル）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１３３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：５−（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル
５−ホルミルピコリノニトリル（７４ｍｇ、０．５６０ミリモル）のトルエン（０．２５ｍＬ）中溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノイオウトリフルオリド（０．２５８ｍＬ、１．４００ミリモル）を添加し、そして反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で慎重にクエンチし、水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン中４０％〜６０％（４０％酢酸エチル／ヘプタン）の勾配で溶出させて、表題化合物（４８ｍｇ、０．３１１ミリモル）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１５５（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：５−（ジフルオロメチル）ピコリン酸
５−（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル（４８ｍｇ、０．３１１ミリモル）の１２Ｎ塩酸水溶液（４．３ｍＬ、１４０ミリモル）中懸濁液を１１０℃で１．５時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、そしてＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮し、そして真空中で乾燥して、表題化合物を定量的収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ＝１７４（Ｍ＋Ｈ）。

中間体１３

５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１：３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル
２Ｌのフラスコ中で、３−メチルピラジン−２−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ、１９．９５ｇ、１４４ミリモル）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を氷水浴中で冷却し、濃硫酸（Ｆｌｕｋａ、２７．３ｍＬ、５０６ミリモル）を５分間の期間にわたって添加した。反応混合物を８０℃まで５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（７５０ｍＬ）中に取り込んだ。過剰の酸を慎重にＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、２００ｍＬ）で中和した。水層を分離し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。合した有機層を組み合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、１６．１５ｇの表題化合物を得た（１０６ミリモル、７３％）。ＭＳｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_２の計算値：１５２。

ステップ２：３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピラジン１−オキシド
１Ｌのフラスコ中で、３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル（ステップ１、１６．０８ｇ、１０６ミリモル）をＣＨＣｌ_３（３００ｍＬ）中に懸濁させた。３−クロロベンゾｐｅｒオキソｉｃ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４．６２ｇ、１４３ミリモル）を添加した。反応混合物を７０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、そして水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_３の計算値：１６８。

ステップ３：５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル
１Ｌのフラスコ中で、粗３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピラジン１−オキシド（ステップ２、１７．７７ｇ、１０６ミリモル）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中に溶解させた。未希釈三塩化ホスホリル（２９．６ｍＬ、３１７ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を濃縮して、ＤＭＦの大部分を除去した。フラスコを氷水浴中で冷却し、そして１Ｍ水性Ｎａ_２ＣＯ_３（３００ｍＬ）をゆっくりと添加し、続いて８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４００ｍＬ）を添加した。セライトを通して混合物を濾過した。結果として得られたろ液を分配し、水相を８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２×２５０ｍＬ）でさらに抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。物質を、１１％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用してシリカゲルを通して精製して、表題化合物を得た（４．２９ｇ、２３ミリモル、２２％）。ＭＳｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_７ＣｌＮ_２Ｏ_２の計算値：１８６。ＣＤＣｌ_３中１ＨＮＭＲδ：８．５１（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．

ステップ４：５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸
フラスコにナトリウム（０．８１３ｇ、３５．４ミリモル）を装入し、アルゴンでパージし、そして室温の水浴中に入れた。メタノール（４７．７ｍＬ、１１７９ミリモル）をゆっくりと添加した。４０分後、５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル（ステップ３、２．２ｇ、１１．７９ミリモル）を添加した。容器を密閉し、４５℃まで１．５時間加熱した。水酸化ナトリウム（１Ｍ、１２．９７ｍＬ、１２．９７ミリモル）を添加し、加熱を１．５時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を最小量の水（５０ｍＬ）中に溶解させた。水相をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で抽出し、これを廃棄した。水相をＨＣｌ（５Ｍ、１１ｍＬ、５５ミリモル）で酸性化した。混合物をＤＣＭ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ液を濃縮して、表題化合物を得た（２．０ｇ、１００％）。ＭＳｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_３の計算値：１６８。ＣＤＣｌ_３中１ＨＮＭＲδ：１０．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）．

中間体１４

５−クロロ−３−メトキシピコリン酸の合成
１Ｌのフラスコ中で、５−クロロ−３−ニトロピコリノニトリル（Ｏａｋｗｏｏｄ、６．６７ｇ、３６．３ミリモル）をＭｅＯＨ（１８５ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム（３Ｍ、３６．３ｍＬ、１０９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をエタノール（１００ｍＬ）中に取り込んだ。ＮａＯＨ（５Ｍ、３当量、１０９ミリモル、２２ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（１００ｍＬ）中に取り込んだ。水層をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で抽出し、これを廃棄した。水相をＨＣｌ（５Ｍ、５５ｍＬ）で酸性化し、ＮａＣｌで飽和させ、そしてＥｔＯＡｃ（５×７５ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ液を減圧下で濃縮した。結果として得られた固体をジエチルエーテルで摩砕して、表題化合物を得た（５．６３ｇ、３０ミリモル、８３％）。ＭＳｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_６ＣｌＮＯ_３の計算値：１８７。ＣＤＣｌ_３ δ中^１ＨＮＭＲ：８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８），４．０３（ｓ，３Ｈ）．

中間体１５

５−シアノ−３−メトキシピコリン酸の合成
ステップ１：５−クロロ−３−メトキシピコリン酸メチル
３５０ｍＬの再密閉可能な容器中で、５−クロロ−３−メトキシピコリン酸（中間体１４、７．５１ｇ、４０．０ミリモル）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中に溶解させた。溶液を０℃まで冷却し、そして濃硫酸（７．５７ｍＬ、１４０ミリモル）を添加した。容器を密閉し、９５℃まで１．５時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｎａ_２ＣＯ_３（１Ｍ、１４０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡＣ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配２０％〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（５．５９ｇ、２７．７ミリモル、６７％）。ＭＳｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_８Ｈ_８ＣｌＮＯ_３の計算値：２０１．ＣＤＣｌ_３中１ＨＮＭＲδ：８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．

ステップ２：５−シアノ−３−メトキシピコリン酸メチル
３５０ｍＬの再密閉可能な容器中で、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１．４８７ｇ、１．６２３ミリモル）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１．４４４ｇ、３．５２ミリモル）、ジシアノ亜鉛（３．１８ｇ、２７．１ミリモル）、および５−クロロ−３−メトキシピコリン酸メチル（ステップ１、５．４５５ｇ、２７．１ミリモル）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中に取り込んだ。反応混合物をアルゴンでパージし続いて１２０℃まで２時間加熱した。冷却したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。セライトを通して残留物を濾過し、そしてフィルターケーキを１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭですすいだ。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４．５１ｇ、２３．５ミリモル、８７％）。ＭＳｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_３としての計算値：１９２．ＣＤＣｌ_３ δ中^１ＨＮＭＲ：８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．

ステップ３：５−シアノ−３−メトキシピコリン酸
１Ｌのフラスコ中で、５−シアノ−３−メトキシピコリン酸メチル（ステップ２、４．５１ｇ、２３．５ミリモル）をＴＨＦ（７４ｍＬ）中に取り込んだ。懸濁液を０℃まで冷却し、そして水酸化ナトリウム（１Ｍ、２４．６４ｍＬ、２４．６４ミリモル）を添加した。１時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を１００ｍｌの水中に溶かし、そして水相をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、これを廃棄した。水相をＨＣｌで酸性化した（５Ｍ、５．１６ｍＬ、２５．８ミリモル）。水相をＤＣＭで抽出した（１１×１５０ｍＬ）。合した有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そしてろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_８Ｈ_６Ｎ_２Ｏ_３の計算値：１７８。
ＣＤＣｌ_３中^１ＨＮＭＲδ：８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），４．０８（ｓ，３Ｈ）．

中間体１６

５−シアノ−３−メチルピコリン酸の合成
５−シアノ−３−メチルピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第２０１２０９５５２１号で記載する手順に従って合成；４．１８ｇ、１９．１５ミリモル）のジクロロメタン（９６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４８ｍＬ、１９１５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡＣで摩砕した。黄色スラリーを減圧下で濃縮した。残留物を３０ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）、およびヘキサン（５０ｍＬ）で摩砕して、５−シアノ−３−メチルピコリン酸（２．９１ｇ、１７．９５ミリモル、９４％収率）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ２の計算値：１６２．０

中間体１７

８−クロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成
ステップ１：３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン
耐圧瓶に、３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（Ａｎｉｃｈｅｍ、１５ｇ、８３ミリモル）、ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）、アセトニトリル（１７３ｍＬ）および１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイウムテトラフルオロボレート（Ａｌｄｒｉｃｈ、３０．９ｇ、８７ミリモル）を装入した。混合物を４５〜５０℃まで加熱した。６時間後、さらなる１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイウムテトラフルオロボレート（２．５ｇ）を添加し、加熱を一晩続けた。水およびＥｔＯＡｃを冷却した反応混合物に添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡＣで摩砕した。固体を濾過し、表題化合物（１５．３４ｇ、６６．５ミリモル、８０％収率）を白色固体として単離した。ＭＳｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］^＋．Ｃ_９Ｈ_８ＣｌＦＮ_２Ｏ_２の計算値：２３０．０

ステップ２：５−フルオロ−６−メトキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
耐圧瓶に、Ｐｄ（ｄｂａ）_３（Ｓｔｒｅｍ、１．０３２ｇ、１．１２７ミリモル）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓｔｒｅｍ１．１５７ｇ、２．８２ミリモル）、シアン化亜鉛（ＡｌｆａＡｅｓａｒ、２．４８２ｇ、２１．１４ミリモル）、３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン（ステップ１、３．２５ｇ、１４．０９ミリモル）およびＤＭＦ（７０ｍＬ）を装入した。ビンをアルゴンでパージし、反応混合物を１１０℃まで１時間加熱した。セライトのパッドを通して粗反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。合したろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで摩砕した。固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄した。表題化合物（２．２７ｇ、１０．２６ミリモル、７２．８％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋．Ｃ_１０Ｈ_８ＦＮ_３Ｏ_２の計算値：２２１．１

ステップ３：８−クロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
耐圧瓶に、５−フルオロ−６−メトキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（ステップ３、２．２７ｇ、１０．２６ミリモル）、アセトニトリル（４１ｍＬ）およびオキシ塩化リン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．３５ｍＬ、３５．９ミリモル）を装入した。ビンを密閉し、反応混合物を７５℃まで一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、そして粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配０〜２０％（１０ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）／ＤＣＭによって精製して、表題化合物（１．２ｇ、５．７８ミリモル、５６．３％収率）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ _９Ｈ _３ＣｌＦＮ _３の計算値：２０７．０

中間体１８（方法ＡＡ）

５−クロロピコリンアミドの合成
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ、１０．００ｇ、６３．５ミリモル）および塩化チオニル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１００ｍＬ、１３７１ミリモル）を装入した。触媒量のＤＭＦ（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃までアルゴン雰囲気下で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水酸化アンモニウムの撹拌溶液（１３１ｍＬ、３３６４ミリモル）に０℃でゆっくりと添加した。添加完了後、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、沈殿を濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（８．６８６ｇ、５５．５ミリモル、８７％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ _６Ｈ _５ＣｌＮ _２Ｏの計算値：１５６

中間体１９

５−シアノピコリンアミドの合成
５−シアノピコリン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して方法ＡＡにしたがって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝１４７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ _７Ｈ _５Ｎ _３Ｏの計算値：１４７

中間体２０

５−クロロ−３−メチルピコリンアミドの合成
５−クロロ−３−メチルピコリン酸（中間体６）から出発して方法ＡＡにしたがって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝１７１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ _７Ｈ _７ＣｌＮ _２Ｏの計算値：１７０

中間体２１

３−クロロ−５−シアノピコリンアミドの合成
３−クロロ−５−シアノピコリン酸（ＢｉｏｎｅｔＲｅｓｅａｒｃｈ）から出発して方法ＡＡにしたがって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝１８１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ _７Ｈ _４ＣｌＮ _３Ｏの計算値：１８１

中間体２２

３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの合成
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ）から出発して方法ＡＡにしたがって、表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝２２４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ _７Ｈ _４ＣｌＦ _３Ｎ _２Ｏの計算値：２２４

中間体２３

５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸
ステップ１：５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸メチルの合成
フラスコに、ＤＭＦ（２５．１ｍＬ）中５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（１．５１７９ｇ、８．８０ミリモル）、オキサゾール−２−イルメタノール（０．６９７ｍＬ、８．８０ミリモル）、および炭酸セシウム（０．８４５ｍＬ、１０．５６ミリモル）を添加して、４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（１００ｇ）を通してクロマトグラフにかけ、１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出させて、５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸メチル（０．５４７ｇ、２．３２７ミリモル、２６．５％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２３６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_１０Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_４の計算値：２３５．０５９
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ３．８９（ｓ，３Ｈ）５．５９（ｓ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．５２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．８４（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）

ステップ２：５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸
５−（オキサゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸メチル（０．７６１ｇ、３．２３ミリモル）の１，４−ジオキサン（１６．１７ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウムの１．０Ｎ溶液（３．２３ｍＬ、３．２３ミリモル）を添加して、室温で１６時間撹拌した。次いで、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液（１．６１７ｍＬ、６．４７ミリモル、）を添加して１０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。ＭＳｍ／ｚ＝２２１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_９Ｈ_７Ｎ_３Ｏ_４の計算値：２２１．０４４
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ５．５８（ｓ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）

中間体２４

３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
ステップ４で２，２，２，−トリフルオロエタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して中間体１３に準じて表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）。

中間体２５（方法ＡＢ）

５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸の合成
ステップ１：５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸メチル
アルゴン下で５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（１．５ｇ、９．８ミリモル、Ｍｏｌｂｒｉｄｇｅ）のＴＨＦ（３９ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、２−ブチン−１−オール（１．５ｍＬ、２０ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、トリフェニルホスフィン（２．９５ｇ、１１．２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．２ｍＬ、１１．２ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を順次添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。追加のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄し；水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で逆抽出した。合した有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物を明黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２０６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸
中間体５、ステップ２について記載したのと同様の反応を用いて、５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸メチルを５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸に変えた。ＭＳｍ／ｚ＝１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

中間体２６

５−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸の合成
プロパルギルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から出発して方法ＡＢに従い同様にして表題化合物を合成した。ＭＳｍ／ｚ＝１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

中間体２７

３−クロロ−５−メトキシピコリン酸の合成
ステップ１：３−クロロ−５−メトキシピコリン酸メチル
１Ｌフラスコ中で、３−クロロ−５−ヒドロキシピコリン酸メチル（ＡｆｆｅｒＣｈｅｍ、２５．００ｇ、１３３ミリモル）および炭酸セシウム（８７ｇ、２６７ミリモル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、ヨードメタン（４１．７ｍＬ、６６６ミリモル）を滴加した。水冷凝縮器を取り付け、そして反応容器を５５℃油浴中で加熱した。３時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物を１．２Ｌの８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンおよび５００ｍＬのブライン中に取り込んだ。セライトを通して混合物を濾過した。ろ液を分液漏斗に移した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を３０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１９．１ｇ）を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：３−クロロ−５−メトキシピコリン酸
中間体５、ステップ２について記載したのと同様の反応を用いて、３−クロロ−５−メトキシピコリン酸メチルを表題化合物に変えた。ＭＳｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ）。

中間体２８

４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
ステップ１：１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
ガラス製圧力容器中の１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．９７５７ｇ、６．３３ミリモル、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のＭｅＯＨ（３１．６ｍＬ）中溶液に、硫酸（０．３５５ｍＬ、６．３３ミリモルＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を添加した。容器を密閉し、反応物を還流させて撹拌した。（注：ポータブルブラストシールド（ｐｏｒｔａｂｌｅｂｌａｓｔｓｈｉｅｌｄ）を使用した。）反応物を５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．８０７３ｇ、４．８０ミリモル、７６％収率）を透明油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１６８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_８Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２の計算値：１６８．０９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５０，６．７５Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）

ステップ２：４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．８０７３ｇ、４．８０ミリモル）のＤＭＦ（９．６０ｍＬ）中溶液に、ｎ−クロロスクシンイミド（３．２０ｇ、２４．００ミリモル、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を７０℃まで４．５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１０％〜３０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．２７０５ｇ、１．３３５ミリモル、２７．８％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２０３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_８Ｈ_１１ＣｌＮ_２Ｏ_２の計算値：２０２．０５１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．５５（ｄｔ，Ｊ＝１３．３０，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）

ステップ３：４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
中間体５、ステップ２について記載したのと同様の反応を用いて、４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルを表題化合物に変えた。ＭＳｍ／ｚ＝１８８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_９ＣｌＮ_２Ｏ_２の計算値：１８８．０３５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）４．５２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）１２．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）

中間体２９

７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
ステップ１：７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジン（１０．１４ｇ、７１．１ミリモル、Ｍａｔｒｉｘ）および酢酸カリウム（９．０２ｇ、９２ミリモル）のＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中冷却（１３℃未満の内部温度）混合物に、亜硝酸ナトリウム（７．３６ｇ、１０７ミリモル）の水（３０ｍＬ）中溶液を、内部温度を１３℃未満に維持しながら滴加した。反応を室温までゆっくりと昇温させ、６６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性にした。固体を濾過し、水で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ上で撹拌し、濾過した。ろ液を有機抽出物と合し、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（１２０グラム））によって精製し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１→１：１）で溶出させて、白色結晶性固体（４．９９ｇ、４６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝１５３．９、１５５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_６Ｈ_４ＣｌＮ_３の計算値：１５３。

ステップ２：７−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（４．９９ｇ、３２．５ミリモル）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１４．８６ｇ、９７ミリモル）、および炭酸セシウム（４０．２ｇ、１２３ミリモル）のＤＭＦ（８１ｍＬ）中混合物を９５℃で４時間加熱した。反応物を室温まで冷却させ、固体を濾過した。ろ液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ＢｉｏｔａｇｅＳＮＡＰＨＰ−シリカゲルカラム（１００ｇ）を通してクロマトグラフに供し、５％〜６０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて、白色固体（１．４１１７ｇ、６．９３ミリモル、２１．３４％収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２０３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。Ｃ_７Ｈ_４ＣｌＦ_２Ｎ_３の計算値：２０３。

中間体３０

８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジンの合成
ステップ１：３−クロロ−５−メトキシピコリノニトリル
０℃の３，５−ジクロロピコリノニトリル（２２．５ｇ、１３０ミリモル）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中溶液にナトリウムメトキシド（６．６７ｇ、１２４ミリモル）をゆっくりと添加した。反応物を５分間０℃で撹拌し、次いで室温まで温め、３０分間撹拌した。溶液を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し０〜７５％ヘプタン中酢酸エチルで溶出させて、１：１比の所望の異性体３−クロロ−５−メトキシピコリノニトリルおよび５−クロロ−３−メトキシピコリノニトリル（７．０ｇ、４１．５ミリモル）を得た。物質をさらに精製することなく使用した。ＭＳｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：５−メトキシ−３−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリノニトリル
密閉可能な容器に、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１５４ｇ、０．５９３ミリモル）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．８４８ｇ、１．７８０ミリモル）、炭酸セシウム（２５．１ｇ、７７ミリモル）、中間体９、ステップ１の生成物（５ｇ、２９．７ミリモル）、およびＡＣＮ（６０ｍＬ）を装入した。容器をアルゴンでフラッシュし、密閉し、そして室温で２５分間撹拌した。反応に、トリエチル（エチニル）シラン（５．４１ｇ、３８．６ミリモル）を添加し、容器を再密閉し、９０℃で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、０〜５０％ヘプタン中酢酸エチルで溶出させて、表題化合物（３．８ｇ、１３．９ミリモル）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）。

ステップ３：３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリノニトリル
圧力容器に、５−メトキシ−３−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリノニトリル（３．８ｇ、１３．９５ミリモル）およびナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ、６９．７ｍＬ、３４．９ミリモル）を装入した。容器を密閉し、５５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、表題中間体を得た（３．１ｇ、１３．９５ミリモル）。

ステップ４：３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリンアミド
１Ｌの丸底フラスコに、３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリノニトリル（８．５５０ｇ、３８．５ミリモル）、水（４８０ｍＬ）、およびアセトン（１２０ｍＬ）を添加した。炭酸ナトリウムの水溶液（３Ｍ；１５４ｍＬ、４６２ミリモル）を添加し、続いて過酸化水素（３５重量％水中溶液；１３８ｍＬ、１３４７ミリモル）を添加した。黄褐色混合物を室温で２時間激しく撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性残留物をＤＣＭ（３×）で抽出した。合した有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ液を減圧下で濃縮して、３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリンアミド（８．２００ｇ、３４．１ミリモル、８９％収率）を灰白色固体として得、これをさらに精製することなく次に進めた。ＭＳｍ／ｚ＝２６３．２（Ｍ＋Ｎａ）

ステップ４：３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン
３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリンアミド（６．７４ｇ、２８．１ミリモル）のトルエン（１１２ｍＬ）中混合物に４−メチルベンゼンスルホン酸（一水和物；０．５３４ｇ、２．８１ミリモル）を添加した。反応混合物を２０時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、約１５ｍＬの体積まで真空中で濃縮した。残留物をヘプタンで摩砕し、濾過して、３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（４．５３ｇ、２５．７ミリモル、９２％収率）を粗黄褐色固体として得、これをさらに精製することなく先に進めた。粗ＬＣＭＳは完全に生成物へ変換されたことを示した。ＭＳｍ／ｚ＝１７７．１［Ｍ＋Ｈ］

ステップ５：８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン
３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（４．５０ｇ、２５．５ミリモル）のアセトニトリル（１０２ｍＬ）中混合物にオキシ塩化リン（１１．６９ｍＬ、１２８ミリモル）を添加した。反応混合物を８５℃まで５時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。結果として得られた褐色残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配し；水層をＤＣＭ（３×）で逆抽出した。合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ液を真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜３０％の９：１ＤＣＭ：ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）によって精製して、８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン（３．００ｇ、１５．４１ミリモル、６０．３％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）。

中間体３１

４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（国際公開第２０１１６９９３４号）から出発して方法ＡＡにしたがって表題化合物を調製した。ＭＳｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）。

中間体３２

ステップ１：６−クロロ−５−メチルピリジン−３−アミンの合成
Ｆｅ粉末（９．７５ｇ、０．１７４モル、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を少量ずつ２時間にわたって、２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１０ｇ、０．０５８モル、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）の酢酸／水（２９ｍＬ：８８ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。３時間後、セライトを通して反応混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、６−クロロ−５−メチルピリジン−３−アミンを褐色固体として得た（８．０ｇ；９７％）。ＭＳｍ／ｚ＝１４２．０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝３０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）

ステップ２：６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イルアセテートの合成
１００ｍＬのＲ．Ｂ．フラスコ中で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．８ｍＬ、０．０１４３モル、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を、６−クロロ−５−メチルピリジン−３−アミン（１．０ｇ、０．００７０モル）のＤＭＥ（７．５ｍＬ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）中冷却混合物（−１５℃）に滴加した。次いで亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５ｇ、０．００８２モル、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴加し、反応混合物を−１０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を０℃まで温め、さらに２０分間撹拌した。反応混合物をペンタン（５０ｍＬ）で希釈し、テトラフルオロボレートジアゾニウム塩を濾過によって集めた。塩を無水酢酸（１０ｍＬ）中に溶解させ、９５℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水溶液を分離し酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより精製し、５％石油エーテル中酢酸エチルで溶出させて、６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イルアセテートを淡黄色油状物として得た（７８０ｍｇ、６２％）。ＭＳｍ／ｚ＝１８５．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）

ステップ３：６−クロロ−５−メチルピリジン−３−オールの合成
炭酸カリウム（１．１０ｇ、０．００８１モル）を６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イルアセテート（７５０ｍｇ、０．００４モル）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に周囲温度で添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を最小量の水で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で中和した。中和後、溶液を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、６−クロロ−５−メチルピリジン−３−オールを灰白色固体として得た（５００ｍｇ、８９％）。ＭＳｍ／ｚ＝１４３．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １０．０９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．

ステップ４：２−クロロ−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチルピリジンの合成
６−クロロ−５−メチルピリジン−３−オール（２５０ｍｇ、０．００１７モル）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．３２８ｇ、０．００２０モル、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）、および炭酸カリウム（０．４８２ｇ、０．００３４モル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を３時間６０℃で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷水（２５ｍＬ）中に注いだ。得られた固体を濾過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２−クロロ−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチルピリジンを灰白色固体として得た（４００ｍｇ、８７％）。
ＭＳｍ／ｚ＝２６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４ − ６．８９（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．

ステップ５：５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジンの合成
２５ｍＬの密閉可能な試験管に、２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン（３３０ｍｇ、０．００１２ミリモル）、トルエン（１０ｍＬ）、およびトリブチル（ビニル）スタンナン（４４７ｍｇ、０．００１５ミリモル）の混合物を装入した。反応混合物をアルゴンガスで１０分間パージした。次いでＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１４４ｍｇ、０．０００１８モル、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）を添加し、反応混合物を１６時間１００℃で撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、粗残留物を得た。残留物を、シリカを使用し、５〜１０％石油エーテル中酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジンを灰白色固体として得た（２５０ｍｇ、６５％）。ＭＳｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ＆１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．

ステップ６：５−メチル−６−ビニルピリジン−３−オールの合成
トリフルオロ酢酸（１．２５ｍＬ、５回）を、５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジン（２５０ｍｇ、０．０００９８ミリモル）のアニソール（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を２時間周囲温度で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をペンタンで摩砕して、５−メチル−６−ビニルピリジン−３−オールを灰白色固体として得た（１００ｍｇ、７６％）。ＭＳｍ／ｚ＝１３６．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ＆１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ＆１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．

ステップ７：５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジンの合成
５−メチル−６−ビニルピリジン−３−オール（１００ｍｇ、０．０００７４ミリモル）、ナトリウム１−ブロモブト−２−イン（１１８ｍｇ、０．０００８８モル、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）および炭酸セシウム（３６１ｍｇ、０．００１１モル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中反応混合物を２時間８０℃で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用し、０〜１０％石油エーテル中酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーによって粗残留物を精製して、５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジンを灰白色固体として得た（８５ｍｇ、６１．５％）。ＭＳｍ／ｚ＝１８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ＆１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ＆１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６７（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）．

ステップ８：５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアルデヒドの合成
ＯｓＯ_４（ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％溶液）（０．８６ｍＬ、０．００２７モル）を、５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジン（５．１ｇ、０．０２７モル）のアセトン／水（１００：１００ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いでＮａＩＯ_４（２３．２ｇ、０．１０８モル）を添加し、反応混合物を周囲温度でさらに４時間撹拌した。反応混合物を冷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、５〜１０％石油エーテル中ＥｔＯＡｃで溶出させて、５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアルデヒドを灰白色固体として得た（３．６ｇ、６９．９％）。ＭＳｍ／ｚ＝１８９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）： δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）．

ステップ９：５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリン酸の合成
５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアルデヒド（３．６ｇ、０．０１９モル）の水（２１６ｍＬ）／アセトン（３６ｍＬ）中撹拌溶液をスルファミン酸（２．５ｇ、０．０２５モル）および８５％亜塩素酸ナトリウム（２．６５ｇ、０．０２９モル）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物をｎ−ペンタンで摩砕して、５−（ブト−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアルデヒドを灰白色固体として得た（３．２ｇ、８２％）。ＭＳｍ／ｚ＝２０６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．８２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）．

中間体３３

３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸および５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸の混合物の合成
ステップ１：３−フルオロ−５−ヒドロキシピコリン酸および５−フルオロ−３−ヒドロキシピコリン酸の混合物
密閉可能な管に、３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１２．５７ミリモル、ＬａｎｃａｓｔｅｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓＬｔｄ．）、水酸化リチウム水和物（５．２８ｇ、１２６ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）、および水（５０ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を１００℃で２０時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６７．３ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を混合物に添加した。混合物を濃縮し、そして真空中で一晩乾燥して、１２．６ｇの３−フルオロ−５−ヒドロキシピコリン酸および５−フルオロ−３−ヒドロキシピコリン酸の粗生成物混合物を白色固体として得、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１５８．１（Ｍ＋Ｈ）両異性体について観察された。

ステップ２：３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸メチルおよび５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチルの混合物
３−フルオロ−５−ヒドロキシピコリン酸（１．９８ｇ、１２．５７ミリモル）および５−フルオロ−３−ヒドロキシピコリン酸のＤＭＦ（１００ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中溶液に、炭酸セシウム（２．５ｍＬ、３１．４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）および安定化ヨードメタン（１．７ｍＬ、２７．７ミリモル、ＡｌｆａＡｅｓａｒ、ＡＪｏｈｎｓｏｎＭａｔｔｈｅｙＣｏｍｐａｎｙ）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌した。炭酸セシウム（２０．４８ｇ、６２．８ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）および安定化ヨードメタン（３．４ｍＬ、５５．４ミリモル、ＡｌｆａＡｅｓａｒ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合した抽出物をＨ_２Ｏ（１×５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、１．１８ｇの生成物を３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸メチルおよび５−フルオロ−メトキシピコリン酸メチルの混合物として薄黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８６．１（Ｍ＋Ｈ）両異性体について観察された。

ステップ３：３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸および５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸の混合物
０℃で３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸メチル（１．１８ｇ、６．３７ミリモル）および５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチルのＭｅＯＨ（３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム水和物（０．５３ｇ、１２．７４ミリモル、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。添加後、混合物を次いで室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物をＨＣｌ（２Ｎ）によってｐＨ＝５〜６に調節した。混合物を濃縮し、そして乾燥した。残留物をＭｅｏＨ（１００ｍＬ）中に溶解させ、シリカ上に吸着させ、そして０％〜４０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．６７ｇ（白色固体）の生成物を３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸および５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７２．１（Ｍ＋Ｈ）両異性体について観察された。

一般的アミド化手順：アミンコア中間体（実施例および中間体を参照のこと）をカップリングさせるために以下の方法を使用することができる。

方法：ＨＡＴＵ手順
アニリン（１当量）およびカルボン酸（１．１当量）のＤＣＭ中溶液に、トリエチルアミン（１．５当量）および１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、そして水およびブラインで洗浄する。有機層を濃縮する。

アミン保護基を、必要に応じて、ＤＢＵおよびＭｅＯＨを使用して除去することができる。残留物をＭｅＯＨ中に溶かし、これにＤＢＵを添加し、反応物をマイクロ波中で約１．５時間７５℃にて加熱する。粗生成物を単離するために標準的仕上げプロトコルを用いることができる。粗生成物をリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得ることができる。

あるいは、中間体をＭｅＯＨ中に取り込み、それを２Ｍアンモニアで処理し、次いで７５℃にて一晩マイクロ波中で加熱し、そして通常の方法を使用して翌朝仕上げ処理することによって、保護基を除去することができる。

表１中の以下の化合物は、本発明によって提供される、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ、ならびにその副次式の化合物の例である。例示的化合物を調製するために使用される方法は表１に含まれる。表Ｉは、見いだされた質量、化合物を作製するために使用した方法、ならびに入手可能な場合は各化合物についての生物学的データ（ＢＡＣＥ酵素および細胞アッセイ、ならびにカテプシンＤの酵素アッセイについてのＩＣ_５０の平均μＭ）をさらに提示する。空欄は、本願が出願された時点でデータは入手できなかったことを示す。

本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩ、およびその副次式の化合物を作製するための方法も提供する。例えば、本発明の化合物およびさらなる実施例は、後述する参考文献で記載されているのと同様に、以下の方法によって作製することができる。

本発明の１つの実施形態では、

（式Ｉ−ＡのＡ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、各Ｒ^１、各Ｒ^２およびＲ^３は本明細書中で定義するとおりである）の一般構造を有する式Ｉ−Ａの化合物を作製する方法であって、
化合物２０

と、構造Ｒ^９−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ^９は本明細書中で定義するとおりである）を有する化合物とを反応させて、式Ｉ−Ａの化合物を作製するステップを含む方法が提供される。

本発明の別の実施形態では、

（式Ｉ−ＡのＲ^３は本明細書中で定義するとおりである）
の一般構造を有する式Ｉ−Ａ−１の化合物を作製する方法であって、化合物２０

本発明の１つの実施形態では、

（式Ｉ−ＢのＡ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、各Ｒ^１、各Ｒ^２およびＲ^３は本明細書中で定義するとおりである）の一般構造を有する式Ｉ−Ｂの化合物を作製する方法であって、化合物２０

の化合物と、構造

（式中、各Ｗおよび各Ｒ^１０は独立して本明細書中で定義するとおりである）を有する化合物とを、酸の存在下で反応させて、式Ｉ−Ｂの化合物を作製するステップを含む方法が提供される。

本発明の１つの実施形態では、式Ｉ−Ｃ

（式Ｉ−ＣのＡ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、各Ｒ^１、各Ｒ^２およびＲ^３は本明細書中で定義するとおりである）の化合物を作製する方法であって、化合物２０

と構造

（式中、各Ｗおよび各Ｒ^１０は独立して本明細書中で定義するとおりである）を有する化合物とを反応させて、式Ｉ−Ｃの化合物を作製するステップを含む方法が提供される。

本発明の別の実施形態では、

（式ＩＩＩのＡ^４、Ａ^５、Ａ^６、Ａ^８、各Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^７は本明細書中で定義するとおりである）の一般式を有する式ＩＩＩの化合物を作製する方法であって、化合物３０

を、Ｒ^９−ＣＯＯＨの構造を有する化合物と塩基の存在下で、またはＲ^９の構造を有する化合物と酸の存在下で反応させて、式ＩＩＩの化合物を作製するステップを含む方法が提供され、式中、Ｒ^９は本明細書中で定義するとおりである。

当業者には理解できるように、上記合成スキームおよび代表例は、本願で記載され、請求される化合物を合成することができるすべての手段の包括的リストを含むことは意図されない。さらなる方法は当業者には明らかであろう。さらに、上述の様々な合成ステップを別の配列または順序で実施して所望の化合物を得ることができる。

例えば、これらの手順で、このステップには、必要に応じてさらなる保護／脱保護ステップが先行または後続していてもよい。特に、本発明の化合物の調製で、１以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト基が特定の反応または化学変換に関与することを意図しないので、保護するか、または保護する必要がある場合、様々な通常の公知保護基を使用することができる。例えば、反応試薬および／または条件の影響を潜在的に受けやすい複数の反応中心、キラル中心および他の部位を有する、ペプチド、核酸、その誘導体および糖を含む天然および合成化合物の合成で典型的に用いられる保護基を使用できる。

本明細書中で記載される阻害剤化合物の合成で有用な合成化学変換および保護基手法（保護および脱保護）は当該技術分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒａｎｄＭ．Ｆｉｅｓｅｒ，ＦｉｅｓｅｒａｎｄＦｉｅｓｅｒ’ｓＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９４）；Ａ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙａｎｄＡ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２^ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，ＢｅｒｌｉｎＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）；Ｊ．Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，ＲｅｄｕｃｔｉｏｎｓｂｙｔｈｅＡｌｕｍｉｎｏ− ａｎｄＢｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２^ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（１９９７）；ａｎｄＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄｉｔｏｒ，ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＲｅａｇｅｎｔｓｆｏｒＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ（１９９５）で記載されているものが含まれる。

塩形成基を有する本発明の化合物の薬剤的に許容される塩をはじめとする塩は、通常の方法または当業者に知られている方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、酸または好適なアニオン交換試薬での処理によって得ることができる。２つの酸分子との塩（例えばジハロゲン化物（ｄｉｈａｌｏｇｅｎｉｄｅ））はまた、化合物あたり１つの酸分子との塩（例えばモノハロゲン化物（ｍｏｎｏｈａｌｏｇｅｎｉｄｅ））に変換することもでき、これは、溶融するまで加熱することによるか、または例えば固体として高真空下、高温、例えば５０℃〜１７０℃で加熱することによって実施することができ、化合物１分子あたり１分子の酸が放出される。

酸塩は、通常、例えば、塩を好適な塩基性剤、例えばアルカリ金属炭素塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することによって、遊離塩基化合物に変換することができる。例示的で好適な塩、およびそれらの調製は、本明細書中では本出願の定義の節で記載されている。

本明細書中で記載するすべての合成手順は、既知反応条件下で、有利には本明細書中で記載する条件下で、溶媒または希釈剤の非存在下または存在下（通常）のいずれかで実施することができる。当業者には理解されるように、溶媒は、使用する出発物質および他の試薬に関して不活性でなければならず、そして使用する出発物質および他の試薬を溶解できなければならない。溶媒は、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的にはＨ^＋形態のカチオン交換体の非存在下または存在下で試薬を部分的または完全に可溶化できなければならない。溶媒が反応の進行または速度を許容する能力および／またはこれらに影響を及ぼす能力は、概して、溶媒の種類および特性、温度、圧力、アルゴンまたは窒素下の不活性雰囲気中などの大気条件、および濃度をはじめとする反応条件の種類および特性、ならびに試薬自体の種類および特性に左右される。

本発明の化合物を合成するための反応を実施するのに好適な溶媒としては、限定されるものではないが、水；低級アルキル低級アルカン酸エステル、例えばＥｔＯＡｃをはじめとするエステル；脂肪族エーテル、例えばＥｔ_２Ｏおよびエチレングリコールジメチルエーテルまたは環状エーテル、例えばＴＨＦをはじめとするエーテル；ベンゼン、トルエンおよびキシレンをはじめとする液体芳香族炭化水素；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ｎ−およびｔ−ブタノールをはじめとするアルコール；ＣＨ_３ＣＮをはじめとするニトリル；ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３およびＣＣｌ_４をはじめとするハロゲン化炭化水素；ＤＭＦをはじめとする酸アミド；ＤＭＳＯをはじめとするスルホキシド；ヘテロ環式窒素塩基、たとえばピリジンをはじめとする塩基；低級アルカンカルボン酸、たとえばＡｃＯＨをはじめとするカルボン酸；ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ_２ＳＯ_４などをはじめとする無機酸；低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸をはじめとするカルボン酸無水物；シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタンなどをはじめとする環状、線状、または分枝炭化水素、ならびに純粋に有機溶媒の組み合わせ、または含水溶媒の組み合わせ、例えば水溶液などのこれら溶媒の混合物が挙げられる。これらの溶媒および溶媒混合物を、反応の「仕上げ処理」において、ならびに、反応の処理において、および／またはクロマトグラフィーにおいてなど、反応生成物の単離において、使用してもよい。

精製方法は当該技術分野で公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相および気相など）、抽出、蒸留、摩砕、逆相ＨＰＬＣなどが含まれる。温度、期間、圧力、雰囲気（不活性ガス、環境）などの反応条件は当該技術分野で公知であり、反応のために必要に応じて調節することができる。

本発明は、最終的に望ましい化合物を得る前に、単離されるか、またはその場で生成され、単離されないかどうかに関係なく、記載された合成手順から製造される構造を含む「中間体」化合物をさらに包含する。一時的出発物質からステップを実施して得られる構造、任意の段階で記載した方法からの相違の結果得られる構造、および反応条件下で出発物質を形成する構造は、すべて本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応性誘導体もしくは塩の形態で出発物質を使用することによって得られるか、または本発明による方法を用いて得ることができる化合物および本発明の化合物をその場で処理する結果として得られた構造によって得られる構造も本発明の範囲内に含まれる。

本発明はさらに、新規発物質および／または中間体、ならびにそれを調製するための方法も提供する。選択された実施形態では、所望の化合物を得るために、そのような出発物質を使用し、反応条件を選択する。本発明の出発物質は、公知であるか、市販されているか、または当該技術分野で公知の方法と同様にして、もしくは当該技術分野で公知の方法にしたがって、合成することができる。多くの出発物質を公知方法にしたがって調製することができ、特に、実施例で記載する方法を用いて調製することができる。出発物質を合成する際、官能基を必要ならば好適な保護基で保護してもよい。保護基、その導入および除去は上述している。

本発明の化合物は概して、１以上の不斉炭素原子を有する可能性があり、したがって、光学異性体の形態、ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在し得る。式Ｉ〜ＩＩＩでは立体化学を考慮せずに示しているが、本発明は、そのような光学異性体およびジアステレオマー、ならびにラセミおよび分割された、エナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物ならびにその薬剤的に許容される塩を包含する。

光学異性体は、例えば、光学活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性塩の形成によって、通常の方法にしたがってラセミ混合物の分割によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸であり、次に結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離とそれに続く光学活性な塩基のこれらの塩からの遊離。光学異性体の分離のための別の方法は、エナンチオマーの分離を最大化するために最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成したジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの通常の手段によって分離することができ、次いで加水分解して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。光学活性な本発明の化合物は、同様に、光学活性な出発物質を用いることによって得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であってよい。そのような化合物のすべてのそのような異性形態は、明らかに本発明に含まれる。

本発明の化合物はまた、複数の互変異性型で表すこともできる。互変異性体は多くの場合、互いに平衡状態で存在し、環境的および生理的条件下で相互転換する。本発明の化合物はまた、ｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−またはＥ−もしくはＺ−二重結合異性形態でも存在し得る。本発明は明らかに本明細書中で記載される化合物のすべての互変異性型を含む。

本明細書中で記載される化合物のすべての結晶形態が、明示的に本発明に含まれる。

本発明はまた、自然界で通常見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって１以上の原子が置換されているということ以外は本明細書中で記載するものと同じである、同位体で標識された化合物も含む。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（三重水素）、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌが挙げられる。

前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は本発明の範囲内に含まれる。ある同位体で標識された本発明の化合物、例えば^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイ（ｓｕｂｓｔｒａｔｅｔｉｓｓｕｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｓｓａｙ）で有用である。重水素化（^２Ｈ）、トリチウム化（^３Ｈ）および炭素−１４、すなわち^１４Ｃ、同位体は、調製および検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどの重い同位体での置換は、より大きな代謝的安定性、例えば増大したインビボ半減期または減少した必要用量に起因するある特定の治療上の利点をもたらす可能性があり、したがって、状況次第で好ましい可能性がある。同位体で標識された本発明の化合物は、概して、容易に利用可能な同位体で標識された試薬を同位体で標識されていない試薬と置換することによって調製することができる。

生物的評価
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を増強するために適切な官能基を追加することによって修飾することができる。化合物の薬物動態薬力学的特性は、直接的および間接的に、化合物がその目的とする用途に有効であり得ることに関連する。

本発明の化合物（式Ｉ〜ＩＩＩ）の薬理学的特性は構造変化にともなって変化するが、概して、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が有する活性は、インビトロならびにインビボの両方で示され得る。以下の例示された薬理学的アッセイは、本発明による化合物を用いて実施して、化合物がＢＡＣＥ活性を調節し、そしてアミロイドベータ前駆体タンパク質の切断を調節し、それによってアミロイドベータの産生を減少または阻害する能力を評価し、特性化した。

インビトロ酵素ＢＡＣＥＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイ（実施例表Ｉ中の酵素アッセイデータ）
このスクリーンで使用するアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍ酢酸塩、ｐＨ４．２、１０％ＤＭＳＯ最終、１００ｕＭゲナポール（ｇｅｎａｐｏｌ）（非イオン性界面活性剤、その臨界ミセル濃度以下）である。ベータセクレターゼ酵素（０．２ｎＭ）を、追加された、典型的には連続希釈にしたがって約１μＬのＤＭＳＯ中の阻害剤とともに１時間プレインキュベートする。このアッセイは、ＦＲＥＴ基質（５０ｎＭ）の添加によって効果的に開始され、組み合わせを１時間インキュベートする。ＦＲＥＴアッセイを、ｐＨを中性まで上昇させるトリス緩衝液の添加によって終了させ、蛍光を測定する。ＦＲＥＴ基質は、ＢＡＣＥ切断部位の両側に、商業的に入手可能なフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドである。ＦＲＥＴ基質のタンパク分解による切断によって、蛍光消失が起こる（励起４８８ｎｍおよび発光４２５ｎｍ）。

入手可能な場合、実施例の各々のインビトロＢＡＣＥＦＲＥＴ酵素データを表１に提示する。

インビトロのＢＡＣＥ細胞に基づくアッセイ
細胞に基づくアッセイは、試験化合物で処理された、アミロイド前駆体タンパク質を発現する細胞の馴化培地中でＡβ４０の阻害または減少を測定する。

アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を安定して発現する細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）中４０Ｋ細胞／ウェルの密度で蒔いた。細胞を、１０％ＦＢＳを追加したＤＭＥＭ中、３７℃および５％ＣＯ_２で２４時間培養した。試験化合物を次いで細胞に１０点用量反応濃度（１０−ｐｏｉｎｔｄｏｓｅｒｅｓｐｏｎｓｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ）で添加し、出発濃度は１００μＭまたは１０μＭのいずれかであった。化合物をＤＭＳＯ中ストック溶液から希釈し、細胞上の試験化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。試験化合物とともに２４時間インキュベーションした後、上清馴化培地を集め、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いてＡβ４０レベルを測定した。化合物のＩＣ_５０を試験化合物の濃度の関数として、対照のパーセントまたはＡβ４０のパーセントから算出した。

Ａβ４０を検出するためのサンドイッチＥＬＩＳＡを、ヤギ抗ウサギＩｇＧで前処理した９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｐｉｅｒｃｅ）中で実施した。細胞上清からＡβ４０を検出するために使用した捕捉および検出抗体対は、それぞれ親和精製したｐＡｂ４０（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）およびビオチニル化６Ｅ１０（ＳｉｇｎｅｔＬａｂｓＩｎｃ．）であった。ｐＡｂ４０抗体の最適濃度は、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ）を追加したＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中３μｇ／ｍｌであった。検出抗体６Ｅ１０−ビオチニル化の最適濃度は、２％正常ヤギ血清および２％正常マウス血清を追加したＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中０．５μｇ／ｍｌであった。

細胞上清を捕捉抗体とともに３時間４℃にてインキュベートし、続いてＴＢＳ−ｔｗｅｅｎ（０．０５％）中３回洗浄ステップをおこなった。検出抗体インキュベーションは４℃で２時間であり、再度、続いて先に記載したような洗浄ステップを実施した。ＥＬＩＳＡの最終読出し情報は、Ｄｅｌｆｉａ試薬ストレプトアビジン−ユーロピウムおよび増強溶液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）およびＶｉｃｔｏｒ２マルチラベルカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用する時間分解蛍光（１分あたりのカウント）である。

入手可能な場合、実施例の各々のインビトロＢＡＣＥ細胞に基づくデータを表１に提示する。

インビトロ酵素カテプシンＤ（ＣａｔＤ）ＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイ
組換えＣａｔＤをＣＨＯ細胞で発現させた。ＣａｔｈｅｐｓｉｎＤのアッセイ緩衝液は、０．０５Ｍクエン酸塩ｐＨ３．５、１０％ＤＭＳＯ最終、５ｍＭＣＨＡＰＳである。ＣａｔＤ酵素（９ｎＭ）を、追加された、典型的には連続希釈によって約１μＬのＤＭＳＯ中の阻害剤とともに１時間プレインキュベートする。アッセイは異なるＦＲＥＴ基質（ＣａｔＤについては２０ｎＭ）の添加によって効果的に開始され、組み合わせを１時間インキュベートする。ｐＨを中性まで上昇させるトリス緩衝液の添加によってＦＲＥＴアッセイを終了させ、そして蛍光を測定する。ＦＲＥＴ基質は、ＢＡＣＥ切断部位の両側に、商業的に入手可能なフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドである。ＣａｔＤ基質ペプチド配列は、Ｇｕｌｎｉｋｅｔａｌ．ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓｖ４１３ｐ３７９−３８４１９９７からの表１の配列番号１に基づく。ＦＲＥＴ基質のタンパク分解による切断によって蛍光消失が起こる（ＣａｔＤ励起５００ｎｍおよび発光５８０ｎｍ）。

あるいは、ＣａｔＤアッセイは論文ＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｎｅｗｆｌｕｏｒｇｅｎｉｃｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｆｏｒｔｈｅｒａｐｉｄａｎｄｓｅｎｓｉｔｉｖｅａｓｓａｙｏｆｃａｔｈｅｐｓｉｎＥａｎｄｃａｔｈｅｐｓｉｎＤ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１２５：１１３７，１９９９に記載されている手順に従って実施してもよい。加えて、カテプシンＤおよびカテプシンＥアッセイは、ＰＣＴ公報国際公開第２０１１０６９９３４号で記載されている。このＷＩＰＯ公報は、２つの芳香族基を非常に低いカテプシンＤおよび／またはカテプシンＥ阻害活性と関連付けるアミドリンカーを有するＢＡＣＥ阻害剤化合物を記載する（表１を参照のこと）。

入手可能である場合、第１手順によって実施した、実施例の各々についてのインビトロＣａｔＤＦＲＥＴアッセイデータを提示する。例えば、実施例４３の化合物は、４００μＭより大きなＣａｔＤＩＣ_５０値を有する。高分子量ＣａｔＤデータ（ｃａｔＤに対して非常に低い活性すなわち不活性）によって示されるように、本発明の化合物は、ＣａｔＤの活性を阻害する能力がほとんどまたは全くないという予想外の特性を有する。化合物のコアとそれぞれＲ^７およびＲ^９基との間にアミノ−またはアミド−リンカーを組み入れると、タンパク質ＣａｔＤに対する有効性が有意に低下するか、有効性が低くなるか、または有効性がなくなることが見いだされた。したがって、この驚くべき選択性を前提として、本発明の化合物は、ＣａｔＤの正常な機能および活性に関連するので、眼および網膜色素上皮の網膜萎縮および発達異常の危険性を最小化、低減または完全に排除すると考えられる。

ベータ−セクレターゼのインビボ阻害
マウス、ラット、イヌ、およびサルを含むいくつかの動物モデルを使用して、試験化合物サンプルを投与した後のインビボでのベータ−セクレターゼ活性の阻害についてスクリーニングすることができる。本発明で使用する動物は、野生型、トランスジェニック、または遺伝子ノックアウト動物であり得る。例えば、Ｈｓｉａｏｅｔａｌ．，１９９６，Ｓｃｉｅｎｃｅ２７４，９９−１０２で記載するようにして準備し、実施したＴｇ２５７６マウスモデル、および他の非トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物は、阻害試験化合物の存在下でアミロイドベータペプチド（Ａベータ）産生のインビボ阻害を分析するために有用である。概して、２〜１８月齢のＴｇ２５７６マウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非トランスジェニック動物に、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのビヒクルまたは他の好適なビヒクル中で処方した試験化合物を投与する。化合物投与の１〜２４時間後に、動物を屠殺し、脳ならびに脳脊髄液（ＣＳＦ）および血漿を、Ａ−ベータレベルおよび薬物または試験化合物濃度の分析のために取り出した。（Ｄｏｖｅｙｅｔａｌ．，２００１，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７６，１７３−１８１）。０時で始めて、動物に、経口胃管栄養法、または静脈内注射などの他の送達手段によって、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ８０などの標準的な通常の処方中１００ｍｇ／ｋｇまでの阻害試験化合物を投与する。動物の別の群には、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ８０のみ（試験化合物を含まない）を投与し、ビヒクル対照群としての役目を果たす。試験期間の最後に、動物を屠殺し、脳組織、血漿または脳脊髄液を集める。脳を、１０体積（ｗ／ｖ）の５０ｍＭのＮａＣｌ中０．２％ジエチルアミン（ＤＥＡ）中（Ｂｅｓｔｅｔａｌ．，２００５，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３１３，９０２−９０８）、または１０体積のトリス緩衝生理食塩水（ｐＨ約７．６）中０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００中のいずれかで均質化する。ホモジネートを３５５，０００ｇ、４℃で３０分間遠心分離する。ＣＳＦまたは脳上清を次いで、ＥＣＬ（電気化学発光）技術に基づく特異的サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイによって、Ａ−ベータペプチドの存在について分析する。例えば、ラットＡベータ４０を、ビオチニル化−４Ｇ８（Ｓｉｇｎｅｔ）を捕捉抗体として、そしてＦａｂ４０（Ａベータ４０のＣ末端に対して特異的なインハウス（ｉｎ−ｈｏｕｓｅ）抗体）を検出抗体として使用して測定する。例えば、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ８０（ｐＨ２．２）中３０ｍｇ／ｋｇの経口用量の試験化合物を２００ｇのオススプラグ・ドーリーラットに投与した４時間後、アミロイドベータペプチドレベルを、ビヒクル処置または対照マウスで測定されたレベルと比較して、それぞれ脳脊髄液および脳中でＸ％およびＹ％の減少について測定する。
使用した実際のビヒクル：経口：２％ＨＰＭＣ、１％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ２．２
ＩＶ：５％デキストロース中、５％ＥｔＯＨ、４５％プロピレングリコール

本発明の化合物は、４時間後に、３ｍｐｋ、１０ｍｐｋまたは３０ｍｐｋ（ｍｐｋ＝動物の体重１ｋｇあたりの化合物ｍｇ）のいずれかの投薬濃度でマウスまたはラットの脳脊髄液（ＣＳＦ）中ならびに脳中のアミロイドベータペプチドの形成および／または沈着を減少させることを示し得る。以下の実施例は、それぞれラットのＣＳＦおよび脳において（特に記載しない限り）１０ｍｐｋで以下の％Ａベータ４０の減少を示した。

適応症
アミロイドカスケード仮説によると、アミロイド−ベータペプチド（Ａβ）の脳沈着は、アルツハイマー病（ＡＤ）発病機序に重要である。Ａβ発生は、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１）がアミロイド前駆体タンパク質を切断する際に開始する。ＤｅＭｅｙｅｒｅｔａｌは、対象における脳脊髄液（ＣＳＦ）中のベータ−アミロイドタンパク質（Ａ−ベータ）の蓄積が、当初は軽度の認識障害とみられていたが最終的にＡＤに至る、症状の進行において果たす考えられている役割を再確認した。ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌ．６７（８）：９４９−９５６，２０１０．ベータ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）およびガンマ−セクレターゼをはじめとするアスパルチルプロテアーゼ酵素によるなど、タンパク分解による切断によってアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生じるアミロイド−ｂ（Ａｂ）ペプチドは、ＡＤ発病の原因に関係がある可能性が高い（ＴａｎｚｉａｎｄＢｅｒｔｒａｍ，Ｃｅｌｌ，（１２０）：５４５−５５５，２００５；ＷａｌｓｈａｎｄＳｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，（４４）：１８１−１９３，２００４）。Ａｂ毒性の正確な機序は明らかではないが、Ａｂのオリゴマー形は、シナプス構造および機能を変えることによって、認識低下に寄与する可能性がある（ＰａｌｏｐａｎｄＭｕｃｋｅ，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，（１３）：８１２−８１８，２０１０；Ｓｅｌｋｏｅ，ＢｅｈａｖｉｏｒａｌＢｒａｉｎＲｅｓ．，（１９２）：１０６−１１３，２００８；Ｓｈａｎｋａｒｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（１４）：８３７−８４２，２００８）。変異体ＡＰＰを過剰発現し、高レベルのＡｂを産生するトランスジェニックマウスモデルは、アミロイドプラーク沈着、シナプス欠損（ｓｙｎａｐｔｉｃｄｅｆｉｃｉｔ）、学習および記憶力障害、ならびに他の行動異常を示す（Ｇａｍｅｓｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，（３７３）：５２３−５２７，１９９５；Ｇｏ¨ ｔｚｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ（９）：６６４−６８３，２００４；Ｈｓｉａｅｔａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．ＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅＵＳＡ（９６）：３２２８−３２３３，１９９９；Ｈｓｉａｏｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２７４）：９９−１０２，１９９６，ｃｉｔｉｎｇＨａｒｒｉｓｅｔａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ（６８）：４２８−４４１，２０１０）。

１０年以上、ＢＡＣＥ１は、ＡＤを予防または標的とする薬物設計の主な標的となっている。しかしながら、そのような薬剤の開発は、非常に困難であり、細胞透過、経口バイオアベイラビリティー／代謝クリアランス、および脳アクセス（ｂｒａｉｎａｃｃｅｓｓ）が大きな問題であることが判明した。

ＢＡＣＥの小分子阻害剤であるＭＫ−８９３１（構造は不明）を、８８人の健常人（１８〜４５歳）において二部（ｔｗｏ−ｐａｒｔ）無作為抽出二重盲検プラセボ対照第１相臨床試験で試験した。ＭＫ−８９３１は概して耐容性良好（６６人の患者）であるようであり、重篤な有害事象は報告されなかった。この取り組みの主な目的は、ＭＫ−８９３１が脳に侵入することができ、βセクレターゼをブロックすることができるかどうかを確かめることであった。これをモニタリングするために、ＡＰＰのＢＡＣＥ１切断の直接的生成物である可溶性ペプチドＡＰＰ（ｓＡＰＰβ）のように、Ａβ４０およびＡβ４２をはじめとする、ＣＳＦにおけるＢＡＣＥ１活性のバイオマーカーを測定した。ＭＫ−８９３１は持続的かつ用量に依存した方法で、ＣＳＦＡβ濃度を有意に減少させた。投薬後３６時間で、１００ｍｇの単回投与は、ＣＳＦＡβ４０濃度を７５％減少させ、５５０ｍｇの単回投与は９２％減少させた。ＡＰＰのＢＡＣＥ１−切断細胞外ドメインであるＡβ４２およびｓＡＰＰβのＣＳＦ濃度の同様の減少も観察された。Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）．現在のところ、ＭＫ−８９３１は軽度〜中度のアルツハイマー病患者第２／３相試験に登録し；前駆（ｐｒｏｄｏｍａｌ）アルツハイマー病の参加者を第ＩＩＩ相安全性・有効性試験に登録する。（ＵＳｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ；ＭｅｒｃｋＮｅｗｓｒｏｏｍ，２０１４）。

モノクローナルアミノ末端特異的抗アミロイド抗体であるバピネオズマブ（Ｂａｐｉｎｅｕｚａｍａｂ）は、現在、ＡＤ治療の第３相臨床試験にある。Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ，１：２，２００９．ＡＤの公知の遺伝子的原因の各々はＡ−ベータに関連する。認知症、ダウン症からＡＰＰ過剰産生まですべて、脳でのＡ−ベータの沈着に関連すると考えられている。脳アミロイド沈着の特定、Ａｂ４２のポジトロン・エミッション・スキャニング（ＰＥＴ）およびＣＳＦ測定のための方法を用いれば、治療を必要とする、ＡＤにかかっている個体の特定はより容易に、そしてより一般的になる。Ａ−ベータの形成を減少させることによって、ＡＤ前治療を開始することができると固く信じられている。Ｖａｓｓａｒｅｔａｌ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２９（４１）：１２７８７ − １２７９４，２００９．ＡＤ治療のための１つの公開された経路はベータ−セクレターゼの阻害である。Ｔｉｒｒｅｌｌ，ＢｌｏｏｍｂｅｒｇＮｅｗｓ，ＴｈｅＢｏｓｔｏｎＧｌｏｂｅ，１−７−２０１０．

米国のバイオ関連企業であるＣｏＭｅｎｔｉｓは、超強力高選択性かつ有効な脳透過性ベータ−セクレターゼ阻害剤である、経口投与可能な小分子ＣＴＳ−２１１６６を開発している。ＣｏＭｅｎｔｉｓは、２００８年に健常ボランティアでＣＴＳ−２１１６６の第Ｉ相試験の完了に成功した。結果は、ＣＴＳ−２１１６６が、全ての服用レベルで、安全で、耐容性良好かつ薬力学的に活性であることを示した。ＣＴＳ−２１１６６を投与されたすべての臨床対象は、４０〜７５％の範囲の血漿Ａ−ベータ４０減少における曲線下面積（ＡＵＣ）の減少を示した。ＡＤ治療が緊急に必要とされるために、ＡＤ患者のためにＣＴＳ−２１６６第ＩＩ相の研究が計画されているか、または進行中である。前臨床試験では、ＣＴＳ−２１１６６は、優れた有効性、選択性、脳透過性および薬理活性を示す。

フラグメントに基づく化学的戦略を使用して、ＥｌｉＬｉｌｌｙａｎｄｃｏｍｐａｎｙは、動物において強いＡβ−低下効果をもたらす経口的に利用可能な非ペプチド性ＢＡＣＥ１阻害剤である、ＬＹ２８１１３７６［（Ｓ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアジン−２−イルアミン］を生成した。前臨床動物モデルで得られるバイオマーカー変化を、健常なボランティアにおいて安全かつ良好であったＬＹ２８１１３７６の用量でヒトに変換する。（米国第Ｉ相臨床試験−ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。腰椎ＣＳＦにおける顕著で長時間持続するＡβ減少が、３０または９０ｍｇのＬＹ２８１１３７６の経口投与後に測定された。これは、前臨床動物モデルからのＣＮＳにおけるＢＡＣＥ１によって引き起こされるバイオマーカーの人間への最初の変換である。長期前臨床試験で確認される毒物学的知見のために、この化合物は臨床開発でもはや進展していない。しかしながら、本明細書中で報告されている有害作用がＬＹ２８１１３７６で治療されたＢＡＣＥ１ＫＯマウスで繰り返され、したがってＢＡＣＥ１阻害とは無関係であるので、ＢＡＣＥ１は依然として可能性のある標的のままである。ＢＡＣＥ１阻害で得ることができる中心的Ａβ減少の大きさおよび期間は、このプロテアーゼを、人間においてアミロイド仮説を試験するための扱いやすい小分子標的として位置付ける。Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３１（４６）：１６５０７−１６５１５，２０１１

本発明の化合物は、ベータ−セクレターゼ酵素の活性を調節し、そして特異的に阻害して、それによってＡ−ベータペプチドフラグメントを減少させることが示された。したがって、本発明の化合物は、限定されるものではないが、アルツハイマー病をはじめとするベータ−セクレターゼ関連疾患の予防または治療のために有用である。本発明の化合物は、ベータセクレターゼ酵素の活性を調節し、それによってアミロイドベータ（Ａベータペプチド）の産生を調節し、脳脊髄液ならびに脳の両方におけるＡベータペプチドの形成および沈着を減少させ、その結果、脳のアミロイドプラークを減少させる能力を有する。本発明の１つの実施形態では、対象においてベータ−セクレターゼ酵素に関連する障害を治療する方法であって、対象に有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびその副次式の化合物を投与することを含む方法が提供される。別の実施形態において、アミロイドベータの産生を減少させ、脳でのプラーク形成を減少させる方法が提供される。別の実施形態では、対象における増大したβ−アミロイド沈着またはβ−アミロイドレベルによって特徴づけられる疾患または障害の治療、予防または改善のための方法であって、対象に治療有効量の式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかによる化合物を投与することを含む方法が提供される。さらに別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病、軽度、中度および／または重度のダウン症、認識低下、老人性認知症、脳アミロイド血管症または神経変性障害をはじめとする認識障害を治療する方法を提供する。

したがって、本発明の化合物は、対象における神経障害および関連する状態の治療でＣＮＳ剤として療法において有用である。

１つの実施形態では、本発明の化合物は、アルツハイマー病をはじめとする、高レベルのβ−アミロイドおよび／またはβ−アミロイドオリゴマーおよび／またはｂ−アミロイドプラークおよびさらなる沈着物によって特徴づけられる疾患および障害の治療的および／もしくは予防的処置のための薬剤、または医薬組成物の製造のために提供される。別の実施形態において、本発明は、ＡＤの治療的および／または予防的処置のために有効な投与量で化合物を提供する。したがって、本発明の化合物は、前駆（ｐｒｏｄｒｏｍｏｌ）患者、すなわちＡＤ発症のバイオマーカーおよび／または特徴を示す対象を治療するために使用してもよい。

ヒトの治療のために有用であることに加えて、本発明の化合物は、哺乳類、げっ歯類およびその他を含む、ペット、珍獣および家畜の獣医学的治療に有用であり得る。例えば、ウマ、イヌ、およびネコをはじめとする動物を、本明細書中で提供する化合物で治療することができる。

処方および使用方法
本明細書中の疾患および障害の治療は、本発明の化合物、もしくはその薬剤塩、またはいずれかの医薬組成物の、例えば、疼痛、炎症およびその他などの予防的処置を必要としている可能性のある対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト）への治療的投与も含むことが意図される。治療はまた、本発明の化合物、もしくはその薬剤塩、またはいずれかの医薬組成物の、対象（すなわち、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト）への予防的投与も包含する。概して、対象はまず免許を持つ医師および／または公認の医師によって診断され、そして本発明の化合物または組成物の投与による予防的および／または治療的処置のためのレジメンを示唆、推奨または処方される。

神経障害およびベータ−セクレターゼ介在性疾患を本発明の化合物および／または組成物で治療するために投与される化合物の量および投薬レジメンは、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重篤度、投与の経路および頻度、ならびに用いられる特定の化合物をはじめとする様々な因子に左右される。したがって、投薬レジメンは大きく異なり得るが、標準的方法を使用して通常どおりに決定することができる。約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ、有利には約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、さらに有利には約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、そしてなお一層有利には約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が適切である可能性があり、本明細書中で開示されるすべての使用方法について有用であるはずである。１日量は、１日当たり１〜４用量で投与することができる。

記載する方法では、本発明の化合物を単独で投与することが可能であり得るが、投与される化合物は、通常、医薬組成物中の活性成分として存在する。したがって、本発明の別の実施形態では、本発明の化合物と、本明細書中で記載する、希釈剤、担体、アジュバントなど（本明細書中では「賦形剤」材料と総称する）を含む薬剤的に許容される賦形剤、および所望により他の活性成分とを組み合わせて含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、「有効量」の本発明の化合物または「有効投与量」の本発明の化合物を含み得る。本発明の化合物の「有効投与量」は、化合物の有効量より少ない量、等しい量、または多い量を含む。例えば、有効量の化合物を投与するために２以上の単位服用量、例えば錠剤、カプセルなどが必要とされる医薬組成物、あるいは組成物の一部を投与することによって有効量の化合物が投与される、粉末、液体などの複数回投与医薬組成物。

本発明の化合物は任意の好適な経路によって、好ましくはそのような経路に適した医薬組成物の形態で、意図される治療に有効な用量で、投与することができる。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、局所的、経直腸的、吸入噴霧によるなどの経肺的、または血管内，静脈内，腹腔内，皮下、筋肉内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌｌｙ）および注入技術など非経口的に、通常の薬剤的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含む投与単位処方で投与することができる。

経口投与に関して、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態であってよい。医薬組成物を好ましくは、特定量の活性成分を含む投与単位の形態で作製する。そのような投与単位の例は、錠剤またはカプセルである。例えば、これらは、約１〜２０００ｍｇ、有利には約１〜５００ｍｇ、そして特徴的には約５〜１５０ｍｇの量の活性成分を含んでよい。ヒトまたは他の哺乳類に好適な１日量は、患者の状態や他の因子に応じて大きく異なる可能性があるが、またしても、通常の方法および業務を用いて決定することができる。

治療目的のために、本発明の活性化合物を、通常は、表示された投与経路に適切な１以上のアジュバントまたは他の「賦形剤」と組み合わせる。用量あたりの基準で経口投与する場合、化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合して最終処方を形成することができる。例えば、活性化合物および賦形剤は、便利な投与のための公知で許容される方法によって打錠またはカプセル化することができる。好適な処方の例としては、限定されるものではないが、丸薬、錠剤、ソフトおよびハードシェルゲルカプセル、トローチ、経口溶解性形態およびその遅延もしくは制御放出制御放出処方が挙げられる。特に、カプセルまたは錠剤処方は、１以上の制御放出剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを、活性化合物を含む分散液として含んでもよい。

非経口投与用処方は、水性もしくは非水性等張性無菌注射溶液または懸濁液の形態であってよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用処方での使用について言及した１以上の担体または希釈剤を使用して、または他の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用することによって、無菌粉末もしくは顆粒から調製することができる。化合物を、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／またはさまざまな緩衝液中に溶解させることができる。他のアジュバントおよび投与様式は、調剤分野で広範囲によく知られている。活性成分はまた、生理食塩水、デキストロース、もしくは水をはじめとする好適な担体、またはシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）またはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を含む組成物として注射によって投与することもできる。

無菌注射製剤は、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液もしくは懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としてなどであってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油が溶媒または懸濁媒として慣例的に用いられる。この目的のためには、合成モノグリセリドまたはジグリセリドをはじめとするどのブランドの固定油を使用してもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製で利用できる。

活性成分はさらに、生理食塩水、デキストロース、または水を含む好適な担体を含む組成物として注射によって投与してもよい。１日非経口投薬レジメンは、全体重１ｋｇあたり約０．１〜約３０ｍｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇである。

経肺投与のために、医薬組成物を、エアロゾルの形態で、またはドライパウダーエアロゾルを含む吸入具を用いて投与してもよい。

医薬組成物を滅菌などの従来の製薬工程に供してもよい、および／または例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液などの通常のアジュバントを含んでもよい。錠剤および丸薬は、腸溶コーティングを用いてさらに調製することができる。そのような組成物はさらに、湿潤剤、甘味料、香味剤、および香料などのアジュバントを含んでもよい。したがって、本発明のさらに別の実施形態では、薬剤を製造する方法であって、ある量の式Ｉ〜ＩＩＩによる化合物と、薬剤的に許容される担体とを組み合わせて薬剤を製造することを含む方法が提供される。

さらに別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療用薬剤を製造する方法を提供し、この方法は、ある量の式Ｉ〜ＩＩＩによる化合物と、薬剤的に許容される担体とを組み合わせて、薬剤を製造することを含む。

組み合わせ
本発明の化合物は唯一の活性医薬品として投薬もしくは投与できるが、それらは１以上の本発明の化合物と組み合わせて、または他の薬剤と合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与される場合、治療薬は別個の組成物として処方することができ、これを同時に、もしくは異なる時間に順次投与するか、あるいは治療薬は単一組成物として投与することができる。

本発明の化合物および別の医薬品の使用の定義における「連携療法（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」（または「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ−ｔｈｅｒａｐｙ）」）という熟語は、合剤の有益な効果を提供するレジメンにおける逐次的方法での各薬剤の投与を包含し、そして一定比率のこれらの活性剤を有する単一カプセル中または各薬剤について別個の複数のカプセルでなど、実質的に同時期の方法での、これらの薬剤の同時投与を同様に包含することが意図される。

特に、本発明の化合物の投与は、ベータ−セクレターゼ、ガンマ−セクレターゼの予防もしくは治療で当業者に知られているさらなる療法ならびに／またはさもなければ脳のプラーク形成の一因となるアミロイドベータの形成および／もしくは沈着に影響を及ぼすことが知られている他の試薬と併用してもよい。

固定用量として処方される場合、そのような併用製品は許容される投与量範囲内の本発明の化合物を用いる。式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物は他の公知薬剤と順次投与してもよい。本発明は投与の順序で限定されず、本発明の化合物は、公知抗炎症薬の投与前、同時、または投与後のいずれかで投与することができる。

前述の記載は本発明の単なる例示であり、本発明の開示された化合物、組成物および方法に限定することを意図するものではない。当業者に明らかな変形および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される発明の範囲および性質の範囲内であることが意図される。前述の記載から、当業者は本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、その主旨および範囲から逸脱することなく、本発明を様々に変更および修飾して、様々な用法および条件に適応させることができる。本明細書中で言及されるすべての特許および刊行物は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。

Claims

式Ｉ

の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬剤的に許容される塩であって、
式中、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの２つより多くがＮであることはなく；
１つのＲ ^１はＣＦ _３であり、他方のＲ ^１はＨであり；
Ｒ ^２の各々はＨであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４ハロアルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々は１〜４個のＦ原子で任意で置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１〜４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１〜４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜４−アルキル、ＮＨＣ_１〜４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４−アルキルであり；
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９または−Ｓ−Ｒ^９であり；
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルあるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であり、前記環は、任意で、単環である場合は１〜４個のヘテロ原子を含み、二環である場合は１〜５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は、任意で、独立して１〜５個のＲ^１０の置換基で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシル、オキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＨでなく、および、化合物は、

ではない、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬剤的に許容される塩。
Ｒ^３が、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＦまたはＣＨＦ_２である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
Ｒ^７が、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９もしくは−Ｓ−Ｒ^９であり；
またはＲ^７が、

（式中、Ｖは、ＮＲ^１０、ＯまたはＳであり；ならびに
各Ｗは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである）
である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
Ａ^４がＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５がＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６がＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８がＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
１つのＲ^１がＣＦ_３であり、他方のＲ^１はＨであり；
各Ｒ^２が独立して、Ｈであり；
Ｒ^３が、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２またはシクロプロピルであり；ならびに
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
１つのＲ^１がＨであり、他のＲ^１がＣＦ_３であり；
Ｒ^３が、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＦまたはＣＨＦ_２であり；ならびに
Ｒ^７が、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ^９または

（式中、Ｖは、ＮＲ^１０、ＯまたはＳであり；ならびに
各Ｗは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである）
である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
Ｒ^７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９である、請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
Ｒ^７が−ＮＨ−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９または−Ｓ−Ｒ^９である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
Ａ^４がＣＲ^４であり；
Ａ^５がＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６がＣＲ^６であり；ならびに
Ａ^８がＣＲ^８またはＮであり；ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＦまたはＣＨ_３であり；
ただし、（１）Ａ^５およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；ならびに（２）Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５は、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＦまたはＣＨ_３であるとする、請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
式ＩＩ：

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬剤的に許容される塩であって、
式中、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８は、ＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの２つより多くがＮであることはなく；
各Ｒ^２は独立して、Ｈであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々は１〜４個のＦ原子で任意で置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ_１〜４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ_１〜４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜４−アルキル、ＮＨＣ_１〜４−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ_１〜４−アルキルであり；
Ｒ^７は、−ＮＨ−Ｒ^９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ^９、−Ｏ−Ｒ^９、−Ｓ−Ｒ^９であり；
またはＲ^７は、

（式中、Ｖは、ＮＲ^１０、ＯまたはＳであり；ならびに
各Ｗは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである）
であり；
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルあるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であり、前記環は、任意で、単環である場合は１〜４個のヘテロ原子を含み、二環である場合は１〜５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は、任意で、独立して１〜５個のＲ^１０の置換基で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシル、オキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＨでないとする、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬剤的に許容される塩。
Ａ^４がＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５がＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６がＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８がＣＲ^８またはＮであり、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
各Ｒ^２が独立して、Ｈであり；
Ｒ^３が、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨＦ_２またはシクロプロピルであり；ならびに
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＮＨＣＨ_３またはＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり、
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＨでないとする、請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
Ａ^４がＣＲ^４であり；
Ａ^５がＣＲ^５であり；
Ａ^６がＣＲ^６であり；ならびに
Ａ^８がＣＲ^８であり；ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＦ_２Ｈ、ＣＨ_２ＦまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^３が、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＦまたはＣＨＦ_２であり；ならびに
Ｒ^７が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９または

（式中、Ｖは、ＮＲ^１０、ＯまたはＳであり；ならびに
各Ｗは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである）
である、請求項９に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
Ｒ^７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^９である、請求項１１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
Ｒ^７が

（式中、各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシル、オキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換される）
である、請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
式Ｉ−Ａ

を有する請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩であって、
式中、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８はＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
１つのＲ ^１はＣＦ _３であり、他方のＲ ^１はＨであり；
Ｒ ^２の各々はＨであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４ハロアルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々は１〜４個のＦ原子で任意で置換され；
Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立してＨまたはＦであり；
Ｒ^５は、Ｈ、ＦまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルあるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であり、前記環は、任意で、単環である場合は１〜４個のヘテロ原子を含み、二環である場合は１〜５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は、任意で、独立して１〜５個のＲ^１０の置換基で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシル、オキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され、
ただし、Ａ^４がＣＲ^４であり、Ａ^５がＣＲ^５であり、Ａ^６がＣＲ^６であり、Ａ^８がＣＲ^８であり、そしてＲ^６およびＲ^８の各々が独立してＨである場合、Ｒ^５はＨでないとする、
化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
Ａ^４がＣＲ^４であり；
Ａ^５がＣＲ^５であり；
Ａ^６がＣＲ^６であり；
Ａ^８がＣＲ^８であり；ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、ＨまたはＦであり；
１つのＲ^１がＨであり、他のＲ^１がＣＦ_３であり；
Ｒ^２の各々は独立して、Ｈであり；
Ｒ^３は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆであり；
Ｒ^９は、アセチル、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルあるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和３、４、５、６もしくは７員単環または８、９もしくは１０員二環であり、前記環は、任意で、単環である場合は１〜４個のヘテロ原子を含み、二環である場合は１〜５個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、ここで、Ｃ_１〜６−アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニルおよび環は、任意で、独立して１〜５個のＲ^１０の置換基で置換され；ならびに
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシル、オキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換される、請求項１４に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
Ａ^４がＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５がＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６がＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８がＣＲ^８またはＮであり、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立してＨまたはＦであり、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
１つのＲ^１がＨであり、他方のＲ^１がＣＦ _３であり；ならびに
各Ｒ^２が独立して、Ｈであり；ならびに
Ｒ^３が、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆである、請求項１４に記載の化合物、あるいはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
式Ｉ−Ｂ：

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬剤的に許容される塩であって、
式中、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８はＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
１つのＲ ^１はＣＦ _３であり、他方のＲ ^１はＨであり；
Ｒ ^２の各々はＨであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４ハロアルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々は１〜４個のＦ原子で任意で置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、ＨまたはＦであり；
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシル、オキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され；ならびに
各Ｗは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬剤的に許容される塩。
Ａ^４がＣＲ^４であり；
Ａ^５がＣＲ^５であり；
Ａ^６がＣＲ^６であり；
Ａ^８がＣＲ^８であり；ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、ＨまたはＦであり；
１つのＲ^１がＨであり、他方のＲ^１がＣＦ_３であり；
Ｒ^２の各々は独立して、Ｈであり；
Ｒ^３が、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆである、請求項１７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
Ａ^４がＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５がＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６がＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８がＣＲ^８またはＮであり、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立してＨまたはＦであり、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
１つのＲ ^１はＣＦ _３であり、他方のＲ ^１はＨであり；
Ｒ ^２の各々はＨであり；
Ｒ^３が、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆである、請求項１７に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
式Ｉ−Ｄ：

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬剤的に許容される塩であって、
式中、
Ａ^４はＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５はＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６はＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８はＣＲ^８またはＮであるが、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
１つのＲ ^１はＣＦ _３であり、他方のＲ ^１はＨであり；
Ｒ ^２の各々はＨであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ_１〜４ハロアルキルまたはシクロプロピルであり、ここで、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＯＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４ハロアルキルおよびシクロプロピルの各々は１〜４個のＦ原子で任意で置換され；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、ＨまたはＦであり；
各Ｒ^１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＳＦ_５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニルまたはジオキソリルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルキルアミノ−、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノ−、Ｃ_１〜６アルコキシル、Ｃ_１〜６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イルまたはジオキソリルの各々は、任意で独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ_１〜３アルキルアミノ−、Ｃ_１〜３ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜３チオアルコキシル、オキサゾリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で置換され；
Ｖは、ＮＲ^１０、ＯまたはＳであり；ならびに
各Ｗは独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮである、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物もしくは薬剤的に許容される塩。
Ａ^４がＣＲ^４であり；
Ａ^５がＣＲ^５であり；
Ａ^６がＣＲ^６であり；
Ａ^８がＣＲ^８であり；ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立して、ＨまたはＦであり；
１つのＲ^１がＨであり、他のＲ^１がＣＦ_３であり；
Ｒ^２の各々は独立して、Ｈであり；
Ｒ^３が、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆである、
請求項２０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
Ａ^４がＣＲ^４またはＮであり；
Ａ^５がＣＲ^５またはＮであり；
Ａ^６がＣＲ^６またはＮであり；
Ａ^８がＣＲ^８またはＮであり、ここで、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８の各々は独立してＨまたはＦであり、ただし、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８のうちの１つより多くがＮであることはなく；
１つのＲ ^１はＣＦ _３であり、他方のＲ ^１はＨであり；
Ｒ ^２の各々はＨであり；ならびに
Ｒ^３が、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＣＦ_２ＨまたはＣＨ_２Ｆである、請求項２０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミド；
Ｎ−（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−３，５−ジクロロピコリンアミド；
Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロピコリンアミド；
Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド；
Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド；または
Ｎ−（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミドから選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン；
（４Ｓ，６Ｓ）−４−（５−（（７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン；
４−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル；
８−（（５−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）アミノ）−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル；または
８−（（６−（（４Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−６−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
請求項１に記載の化合物と薬剤的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
請求項２３に記載の化合物と薬剤的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
請求項２４に記載の化合物と薬剤的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
請求項２５に記載の化合物と薬剤的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
対象の脳脊髄液中のベータアミロイドペプチドレベルを低減させるための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
対象におけるアルツハイマー病、認識障害またはその組み合わせを治療するための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
対象における、軽度の認識障害、ダウン症、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病に関連する認知症、核上まひに関連する認知症、大脳皮質基底核変性症に関連する認知症、広範性レビー小体タイプのアルツハイマー病またはそれらの組み合わせからなる群から選択される神経障害の治療のための請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
対象の脳でのプラークの形成の軽減のための、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
保護された化合物２０

（式中、化合物２０の各Ｒ^１ならびに各Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８は請求項１で定義のとおりである）を、構造Ｒ^９−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはＲ^９−Ｃｌ（式中、Ｒ^９は請求項１で定義のとおりである）を有する化合物と反応させて、請求項１に記載の化合物を調製するステップを含む、請求項１に記載の化合物を調製するための方法。
化合物２１

（式中、化合物２１の各Ｒ^１ならびに各Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^４、Ａ^５、Ａ^６およびＡ^８は、請求項１で定義するとおりである）を、構造Ｒ^９−Ｃｌ（式中、Ｒ^９は請求項１で定義するとおりである）を有する化合物と反応させて、請求項１に記載の化合物を調製するステップを含む、請求項１に記載の化合物を調製するための方法。