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JP5198037B2 - 皮膚外用剤の有効性評価方法、有効性評価装置、及び有効性評価プログラム - Google Patents

皮膚外用剤の有効性評価方法、有効性評価装置、及び有効性評価プログラム Download PDF

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Description

本発明は、皮膚外用剤の有効性評価方法、有効性評価装置、及び有効性評価プログラムに係り、特にラマン分光法により測定された皮膚内のウロカニン酸量の深さ分布により導かれる指標に基づいて、紫外線防止効果のある皮膚外用剤を使用する際の有効性を簡便かつ短時間に評価するための皮膚外用剤の有効性評価方法、有効性評価装置、及び有効性評価プログラムに関する。
最近の光生物学や光医学の進歩により、長期間紫外線に繰り返し当たることによって生じる慢性の人体の皮膚への影響として、細胞傷害、光線過敏症、皮膚がんや白内障といった病気の原因となることや、シミやしわ等の光老化を起こすこと等が明らかになってきている。
また、急性の紫外線による皮膚反応としては、サンバーン（Ｓｕｎｂｕｒｎ）やサンタン（Ｓｕｎｔａｎ）等の日焼け、局所性及び全身性の免疫機能低下が知られている。また、紫外線による光発がんに関しては、紫外線自体の発がん性に加えて紫外線により皮膚免疫反応が低下するために発がんを助長する可能性が指摘されている。
また近年では、紫外線の皮膚への影響、特に免疫反応低下や色素斑（シミ）、しわ、皮膚の良性・悪性の腫瘍等の光老化が広く知られるにつれて、紫外線防止効果のある皮膚外用剤によって紫外線を防御することが光老化の防止に極めて重要であることが認知されるようになった。
しかしながら、紫外線防止効果のある皮膚外用剤を日常的に使用しない季節でも日々紫外線を浴び続けることによって光老化につながることもあり、生体への様々な悪影響も心配されている。
一方、紫外線防止効果（日焼け止め効果）のある皮膚外用剤であるサンスクリーンやプロテクター等の紫外線防御力の指標としては、紅斑を指標としたサンプロテクションファクター（Ｓｕｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ：ＳＰＦ）と持続型即時黒化を指標としたＰＦＡ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ＵＶＡ）値からランク付けされるＰＡ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｇｒａｄｅ ｏｆ ＵＶＡ）表示があるだけである。このような状況において、皮膚内への紫外線の浸透効果を何らかの指標を用いて評価することができれば、効果的な紫外線防御に結び付くことが期待できる。
ところで、紫外線によって惹起される皮膚の反応は、光化学反応の上に成立し、この光化学反応は生体側のクロモフォア（ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ）が光エネルギーを吸収することに始まる。また、光エネルギーは、細胞内の核酸、タンパク質あるいは他の分子によって吸収される。更に、分子は、励起されて細胞機能に様々な変化をもたらす。皮膚の主なクロモフォアとしては、例えば表皮細胞中のＤＮＡと角層中のウロカニン酸が挙げられる。
また、ＤＮＡは、波長が２６０ｎｍ付近に吸収極大を持つが、ＵＶＢ領域（波長が２９０〜３２０ｎｍ）も直接吸収し、例えば、チミンダイマー（Ｔｈｙｍｉｎｅ ｄｉｍｅｒ）や（６−４）光産物等に代表されるＤＮＡ傷害を引き起こす。
また、ウロカニン酸ｕｒｏｃａｎｉｃ ａｃｉｄ（４−ｉｍｉｄａｚｏｌｅａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）は、ケラチノサイト（角化細胞）内でヒスチジン（ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）の脱アミノ化によって作られる水溶性の紫外線吸収物質であり、角層内に多く存在している。また、ウロカニン酸は、紫外線（主に、ＵＶＢ）にあたることによって、ｔｒａｎｓ型からｃｉｓ型に異性体変化を行う。なお、１９８３年には、Ｄｅ Ｆａｂｏ（米国立癌研）らによりＵＶによる免疫抑制（マウス）の作用波長と皮膚内のｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒの波長比較、テープストリッピングの結果によりウロカニン酸が原因物質との報告がされており（例えば、非特許文献１参照。）、その後多数のラボで紫外線による免疫抑制へのＵＣＡ（ウロカニン酸）の関与について検討されている。
これらの結果からｃｉｓ型のウロカニン酸は、紫外線による免疫抑制の要因の一つであることが明らかになってきたが、その詳細なメカニズムはまだわかっていない。また、ｔｒａｎｓ型のウロカニン酸は、角層内でクロモフォアとして働き、紫外線の害を皮膚内部に及ぼすことがないように防御していると考えられる。
一方、従来から、生物の細胞の組織内の成分を分析するための手法として、ラマン分光法が活用されている（例えば、特許文献１参照。）。ラマン分光法を用いることにより、皮膚中の水分、アミノ酸、あるいは塗布した薬剤の皮膚内深さ方向におけるプロファイルの測定が可能となっている（例えば、非特許文献２参照。）。
Ｄｅ Ｆａｂｏ ＥＣ，Ｎｏｏｎａｎ ＦＰ： Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｉ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｉｓｔｅｎｃｅ ｏｆ ａ ｕｎｉｑｕｅ ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｓｋｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｐｈｏｔｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９８３；１５８：８４−９８． 特表２００６−５０８３５８号公報 Ｐｅｔｅｒ Ｊ．Ｃａｓｐｅｒｓ，Ｇｅｒａｌｄ Ｗ．Ｌｕｃａｓｓｅｎ，Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ Ａ．Ｃａｒｔｅｒ，Ｈａｊｏ Ａ．Ｂｒｕｉｎｉｎｇ，ａｎｄ Ｇｅｒｗｉｎ Ｊ．Ｐｕｐｐｅｌｓ，Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｃｏｎｆｏｃａｌ Ｒａｍａｎ Ｍｉｃｒｏｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ：Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．；２００１：１１６：４３４−４４２．
しかしながら、紫外線防止用皮膚外用剤の有効性と、紫外線による角層内のウロカニン酸の異性化の深さ分布との関係については、今まで関連付けがなされていなかった。更に、ラマン分光法を用いて測定できる紫外線による角層内のウロカニン酸の異性化の深さ分布により紫外線防止用皮膚外用剤の有効性を評価する方法は存在しなかった。
本発明は、上述した課題に鑑みてなされたものであって、ラマン分光法により測定された皮膚内のウロカニン酸量の深さ分布により導かれる指標に基づいて、紫外線防止効果のある皮膚外用剤を使用する際の有効性を簡便かつ短時間に評価するための皮膚外用剤の有効性評価方法、有効性評価装置、及び有効性評価プログラムを提供することを目的とする。
上述した課題を解決するために、本件発明は、以下の特徴を有する課題を解決するための手段を採用している。
請求項１に記載された発明は、紫外線防止用の皮膚外用剤を皮膚に塗布した後の有効性の評価を行う皮膚外用剤の有効性評価方法において、前記皮膚外用剤の塗布の有無で紫外線に曝露されることにより変化した角層内のウロカニン酸量をラマン分光法によって測定する測定ステップと、前記測定ステップにより得られる測定結果に対して前記皮膚外用剤の有効性評価を行うための少なくとも１つの指標を導出する指標導出ステップと、前記指標導出ステップにより得られる前記指標を用いて、評価手段により前記有効性評価を行う評価ステップとを有することを特徴とする。
請求項１記載の発明によれば、ラマン分光法により測定された皮膚内のウロカニン酸量の深さ分布により導かれる指標に基づいて、紫外線防止効果のある皮膚外用剤を使用する際の有効性を簡便かつ短時間に評価することができる。
請求項２に記載された発明は、前記測定ステップは、前記皮膚外用剤の塗布の有無における角層内のウロカニン酸量の深さ分布を測定することを特徴とする。
請求項２記載の発明によれば、従来の方法では皮膚を抽出又は皮膚からウロカニン酸を抽出して皮膚の外で測定をすることが必要であったが、本手法では皮膚内でそのまま測定できることから皮膚内のある深さにあるウロカニン酸のそのものの異性化を紫外線照射前後の同じ位置で検出することができる。また、試料処理の時間が不要となるため、より簡便かつ短時間で有効性評価を実現することができる。
請求項３に記載された発明は、前記指標導出ステップは、前記角層内のウロカニン酸の総量、平均量、皮膚表面からの深さ分布、残存率、表面３点総ウロカニン酸残存量のうち、少なくとも１つを指標として導出することを特徴とする。
請求項３記載の発明によれば、角層内のウロカニン酸を用いて複数の指標を選択的に利用することができる。更に、複数の指標を選択することができるため、各指標の結果からより簡便かつ短時間に評価することができる。
請求項４に記載された発明は、紫外線防止用の皮膚外用剤を皮膚に塗布した後の有効性の評価を行う皮膚外用剤の有効性評価装置において、前記皮膚外用剤の塗布の有無で紫外線に曝露されることにより変化した角層内のウロカニン酸量をラマン分光法によって測定する測定手段と、前記測定手段により得られる測定結果に対して前記皮膚外用剤の有効性評価を行うための少なくとも１つの指標を導出する指標導出手段と、前記指標導出手段により得られる前記指標を用いて、前記有効性評価を行う評価手段とを有することを特徴とする。
請求項４記載の発明によれば、ラマン分光法により測定された皮膚内のウロカニン酸量の深さ分布により導かれる指標に基づいて、紫外線防止効果のある皮膚外用剤を使用する際の有効性を簡便かつ短時間に評価することができる。
請求項５に記載された発明は、前記測定手段は、前記皮膚外用剤の塗布の有無における角層内のウロカニン酸量の深さ分布を測定することを特徴とする。
請求項５記載の発明によれば、従来の方法では皮膚を抽出又は皮膚からウロカニン酸を抽出して皮膚の外で測定をすることが必要であったが、本手法では皮膚内でそのまま測定できることから皮膚内のある深さにあるウロカニン酸のそのものの異性化を紫外線照射前後の同じ位置で検出することができる。また、試料処理の時間が不要となるため、より簡便かつ短時間で有効性評価を実現することができる。
請求項６に記載された発明は、前記指標導出手段は、前記角層内のウロカニン酸の総量、平均量、皮膚表面からの深さ分布、残存率、表面３点総ウロカニン酸残存量のうち、少なくとも１つを指標として導出することを特徴とする。
請求項６記載の発明によれば、角層内のウロカニン酸を用いて複数の指標を選択的に利用することができる。更に、複数の指標を選択することができるため、各指標の結果からより簡便かつ短時間に評価することができる。
請求項７に記載された発明は、請求項１乃至３の何れか１項に記載の皮膚外用剤の有効性評価方法を、コンピュータに実行させるための有効性評価プログラムである。
請求項７記載の発明によれば、ラマン分光法により測定された皮膚内のウロカニン酸量の深さ分布により導かれる指標に基づいて、紫外線防止効果のある皮膚外用剤を使用する際の有効性を簡便かつ短時間に評価することができる。また、プログラムをインストールすることにより、汎用のパーソナルコンピュータ等で本発明における皮膚外用剤の有効性評価処理を容易に実現することができる。
本発明によれば、ラマン分光法により測定された皮膚内のウロカニン酸量の深さ分布により導かれる指標に基づいて、紫外線防止効果のある皮膚外用剤を使用する際の有効性を簡便かつ短時間に評価することができる。
＜本発明の概要＞
本発明は、紫外線による皮膚への影響をより簡便かつ短時間で測定し指標化するため、表皮角層中に存在し、紫外線により異性化するウロカニン酸を指標にすることとし、これにより、皮膚外用剤の紫外線防止効果を簡便かつ短時間に評価する。
以下に、本発明における皮膚外用剤の有効性評価方法、有効性評価装置、及び有効性評価プログラムを好適に実施した形態について、図面を用いて説明する。
＜有効性評価装置：機能構成例＞
まず、本実施形態における有効性評価装置の機構構成例について図を用いて説明する。
図１は、本実施形態における有効性評価装置の機構構成の一例を示す図である。図１に示す有効性評価装置１０は、入力手段１１と、出力手段１２と、蓄積手段１３と、測定手段１４と、指標導出手段１５と、評価手段１６と、制御手段１７とを有するよう構成されている。
入力手段１１は、ユーザ等からのラマン分光法を用いて皮膚内のウロカニン酸を測定するための測定指示や、測定したウロカニン酸量に基づく指標の導出指示、指標に基づく評価指示等の各種指示の入力を受け付ける。なお、入力手段１１は、例えばキーボードや、マウス等のポインティングデバイス等からなる。また、入力手段１１は、外部装置等により既に測定された評価対象部位における紫外線防止用皮膚外用剤の塗布前と塗布後（塗布の有無）、及び、紫外線曝露前と紫外線曝露後におけるウロカニン酸量の深さ分布等の各種データを入力する機能も有している。
出力手段１２は、入力手段１１により入力された内容や、入力内容に基づいて実行された内容等の表示・出力を行う。なお、出力手段１２は、ディスプレイやスピーカ等からなる。更に、出力手段１２としてプリンタ等の機能を有していてもよく、その場合には、有効性の評価結果等を紙等の印刷媒体に印刷して、ユーザ等に提示することもできる。
蓄積手段１３は、測定手段１４により得られる測定結果や、指標導出手段１５により得られる導出結果、評価手段１６により得られる指標に基づく評価結果等の各種データを蓄積する。また、蓄積手段１３は、必要に応じて蓄積されている各種データを読み出すことができる。
測定手段１４は、評価対象の部位における表皮角層中に存在し、紫外線により異性化するウロカニン酸量をラマン分光法により測定する。具体的には、測定手段１４は、例えば、ラマン分光法による角層内のウロカニン酸量の深さ分布を測定する。なお、ウロカニン酸量とは、具体的には、シス（ｃｉｓ）ウロカニン酸量又はトランス（ｔｒａｎｓ）／シス（ｃｉｓ）比等を示している。
また、測定手段１４は、本実施形態においては、例えば、角層内のウロカニン酸量の深さ分布を測定するために、有効性評価法で使用する紫外線防止用皮膚外用剤の塗布前と塗布後（塗布の有無）において、皮膚表面から所定間隔（例えば、２μｍ毎、５μｍ毎、１０μｍ毎等）に測定する。また、測定手段１４は、紫外線防止用皮膚外用剤の塗布前と塗布後に対して、紫外線曝露前及び紫外線曝露後におけるウロカニン酸量の深さ分布をラマン分光法により測定する。
なお、ラマン分光法による測定については、例えば特許文献１に示されているような構成を用いて測定することができ、また、その他の一般的な構成を用いて測定することもできる。なお、具体的な説明については後述する。
指標導出手段１５は、測定手段１４によって得られる角層内のウロカニン酸量に基づいて、角層内ウロカニン酸の総量又は平均量、皮膚表面からの深さ分布、残存率及び表面３点総ウロカニン酸残存量のうち、少なくとも１つを指標として導出する。つまり、指標導出手段１５により選択される少なくとも１つが紫外線防止用の皮膚外用剤の有効性評価の指標として用いられる。
このように、ラマン分光法により測定した角層内ウロカニン酸量及び深さ分布を用いることにより、紫外線防止用皮膚外用剤の塗布前と塗布後において、例えば、紫外線曝露（照射）による皮膚への効果を簡便かつ短時間に評価することができる。
評価手段１６は、紫外線防止用皮膚外用剤の有効性を評価する。具体的には、評価手段１６は、測定手段１４により得られる紫外線防止用皮膚外用剤の塗布前と塗布後（塗布の有無）、及び、紫外線曝露前と紫外線曝露後におけるウロカニン酸量の深さ分布と、その結果から指標導出手段１５により得られる少なくとも１つの指標を用いて、紫外線角層内のウロカニン酸量の深さ分布を比較し、その比較結果から紫外線防止用皮膚外用剤の効果を評価する。
制御手段１７は、有効性評価装置１０の各構成部全体の制御を行う。具体的には、制御手段１７は、例えばユーザ等による入力手段１１からの指示等に基づいて、ウロカニン酸量の測定処理や指標導出処理、評価処理等の各制御を行う。
＜測定手段１４の構成例＞
ここで、上述した測定手段１４の構成例について、具体的に説明する。本実施形態では、ラマン分光法による角層内のウロカニン酸量の深さ分布を測定する。
なお、ラマン分光法による角層内のウロカニン酸量の測定は、例えば、特許文献１に開示されているような機器及び方法を用いて行うことができる。また、この場合には、例えば、レーザー光、ラマン・シグナルを測定するためのシグナル検出ユニット、及び光ファイバー・プローブ等を含む機器を使用する。
上述の機器構成による測定方法としては、例えば、まずラマン・シグナルを生成し、光ファイバーを介してレーザー光を送り、光ファイバーを介してラマン・シグナルを受け、シグナル検出ユニットによってラマン・シグナルを検出することを含み、例えば、実質的に４００〜３７００ｃｍ−１スペクトル領域にラマン・シグナルを有さないための光ファイバーを使用して、ラマン・シグナルを受けるものと同じ光ファイバーによってレーザー光を送り、シグナル検出ユニットで、上述したスペクトル領域におけるラマン・シグナルを測定する。
つまり、解析したい対象部位に対して光ファイバーを介してレーザー光を送り、そこから光ファイバーを通って散乱されたラマン・シグナルを受け、シグナル検出ユニットによってラマン・シグナルを検出する。
なお、本実施形態では、角層内のウロカニン酸量の深さ分布を測定するために、有効性評価方法で使用する紫外線防止用皮膚外用剤の塗布前及び塗布後において、対象部位の所定の領域に対して皮膚表面から所定の間隔（例えば、２μｍ）毎に測定する。
＜有効性評価装置１０：ハードウェア構成＞
ここで、上述した有効性評価装置１０においては、各機能をコンピュータに実行させることができる実行プログラム（有効性評価プログラム）を生成し、例えば汎用のパーソナルコンピュータ、サーバ等にその実行プログラムをインストールすることにより、本発明における紫外線防止用皮膚外用剤の有効性評価処理等を実現することができる。
ここで、本実施形態における紫外線防止用皮膚外用剤の有効性評価処理が実現可能なコンピュータのハードウェア構成例について図を用いて説明する。図２は、本実施形態における紫外線防止用皮膚外用剤の有効性評価処理が実現可能なハードウェア構成の一例を示す図である。
図２におけるコンピュータ本体には、入力装置２１と、出力装置２２と、ドライブ装置２３と、補助記憶装置２４と、メモリ装置２５と、各種制御を行うＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）２６と、ネットワーク接続装置２７とを有するよう構成されており、これらはシステムバスＢで相互に接続されている。
入力装置２１は、ユーザ等が操作するキーボード及びマウス等のポインティングデバイスを有しており、ユーザ等からのプログラムの実行等、各種操作信号を入力する。また、入力装置２１は、ネットワーク接続装置２７等に接続された外部装置から通信ネットワークを介して得られる既に測定された評価対象部位における紫外線防止用皮膚外用剤の塗布前と塗布後（塗布の有無）、及び、紫外線曝露前と紫外線曝露後におけるウロカニン酸量の深さ分布等の各種データを入力することもできる。
出力装置２２は、本発明における処理を行うためのコンピュータ本体を操作するのに必要な各種ウィンドウやデータ等を表示するディスプレイを有し、ＣＰＵ２６が有する制御プログラムによりプログラムの実行経過や結果等を表示することができる。また、出力装置２２は、上述の処理結果等を紙等の印刷媒体に印刷して、ユーザ等に提示することができる。
ここで、本発明においてコンピュータ本体にインストールされる実行プログラムは、例えば、ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｅｒｉａｌ Ｂｕｓ）メモリやＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ等の可搬型の記録媒体２８等により提供される。プログラムを記録した記録媒体２８は、ドライブ装置２３にセット可能であり、記録媒体２８に含まれる実行プログラムが、記録媒体２８からドライブ装置２３を介して補助記憶装置２４にインストールされる。
補助記憶装置２４は、ハードディスク等のストレージ手段であり、本発明における実行プログラムや、コンピュータに設けられた制御プログラム等を蓄積し必要に応じて入出力を行うことができる。
メモリ装置２５は、ＣＰＵ２６により補助記憶装置２４から読み出された実行プログラム等を格納する。なお、メモリ装置２５は、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）やＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）等からなる。
ＣＰＵ２６は、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）等の制御プログラム、及びメモリ装置２５に格納されている実行プログラムに基づいて、各種演算や各ハードウェア構成部とのデータの入出力等、コンピュータ全体の処理を制御して各処理を実現することができる。なお、プログラムの実行中に必要な各種情報等は、補助記憶装置２４から取得することができ、また実行結果等を格納することもできる。
ネットワーク接続装置２７は、通信ネットワーク等と接続することにより、実行プログラムを通信ネットワークに接続されている他の端末等から取得したり、プログラムを実行することで得られた実行結果又は本発明における実行プログラム自体を他の端末等に提供することができる。
また、ネットワーク接続装置２７は、通信ネットワークに接続された外部装置により既に測定された評価対象部位における紫外線防止用皮膚外用剤の塗布前と塗布後（塗布の有無）、及び、紫外線曝露前と紫外線曝露後におけるウロカニン酸量の深さ分布等の各種データを取得することもできる。
上述したようなハードウェア構成により、本発明における紫外線防止用皮膚外用剤の有効性評価処理を実行することができる。また、プログラムをインストールすることにより、汎用のパーソナルコンピュータ等で本発明における紫外線防止用皮膚外用剤の有効性評価処理を容易に実現することができる。
＜紫外線防止用皮膚外用剤の有効性評価処理手順＞
次に、本実施形態における紫外線防止用皮膚外用剤の有効性評価処理手順について説明する。図３は、本実施形態における紫外線防止用皮膚外用剤の有効性評価処理手順の一例を示すフローチャートである。なお、以下に示すフローチャートでは、本実施形態における測定条件として必要な紫外線防止用皮膚外用剤の塗布前と塗布後（塗布の有無）、及び、紫外線曝露前と紫外線曝露後におけるウロカニン酸量の深さ分布を測定可能となるように処理を行う。
図３に示す紫外線防止用皮膚外用剤の有効性評価処理は、まず評価対象部位（肌、手、腕、足等の体の皮膚の各部位又は所定の領域）を選択し（Ｓ０１）、選択した部位の紫外線防止用皮膚外用剤の塗布前における測定を行う（Ｓ０２）。なお、Ｓ０２の処理では、選択された任意の部位でウロカニン酸量の深さ分布をラマン分光法により測定する。
次に、皮膚外用剤を塗布するか否かを判断し（Ｓ０３）、皮膚外用剤を塗布する場合（Ｓ０３において、ＹＥＳ）、予め設定された評価対象となる紫外線防止用の皮膚外用剤を塗布する（Ｓ０４）。なお、塗布する場合は、例えば、紫外線防止用皮膚外用剤を１平方センチメートルあたり２ｍｇの割合で３０平方センチメートルに塗布する。この塗布量は、例えば、予め規定された一般的な標準試料におけるＳＰＦ測定法に準じた塗布量（例えば、日本化粧品工業連合会、「紫外線防止用化粧品と紫外線防止効果−ＳＰＦとＰＡ表示−２００３年改定版」等に記載されている。）であるが、本発明における塗布量については特に限定されるものではない。
また、紫外線防止用の皮膚外用剤を塗布した後は、その効果が見られる程度に所定時間経過させるのが好ましい。経過させる時間は、皮膚外用剤や塗布量、塗布した部位等により異なるが、例えば１５分や３０分程度の時間が好ましい。
また、皮膚外用剤を塗布しない場合（Ｓ０３において、ＮＯ）、又はＳ０４の処理が終了後、次にＳ０１の処理にて選択した部位に紫外光を照射するか否かを判断する（Ｓ０５）。
Ｓ０５の処理において、紫外光を照射する場合（Ｓ０５において、ＹＥＳ）、選択された部位に対して、例えば太陽紫外光シミュレート光を照射する（Ｓ０６）。なお、Ｓ０６において照射される光は、例えば、太陽紫外光シミュレータ（例えば、Ｓｏｌａｒ Ｌｉｇｈｔ社製 ６ポート付太陽紫外光シミュレータ６０１型等）を用いて紫外光全域を皮膚に対して照射する。
また、照射量は、既存の光度計（例えば、上述した装置に設けられているシミュレータ専用光度計３Ｄ−６０１型等）等を用いて測定する。また、紫外線防止用皮膚外用剤を塗布していない場所に対しても太陽紫外光シミュレート光の照射を行うこともできる。なお、本実施形態における各照射条件は、測定条件や評価対象部位、塗布する皮膚外用剤、塗布量、評価対象として用いられる指標の内容等により異なる。なお、照射は後述する各評価実施例を用いて説明する。
また、Ｓ０５の処理において、紫外光を照射しない場合（Ｓ０５において、ＮＯ）、又はＳ０６の処理が終了後、選択した部位を洗浄し、塗布した皮膚外用剤を洗い流す（Ｓ０７）。なお、Ｓ０３の処理において、塗布しなかった場合には、洗浄を行ってもよく、また行わなくてもよい。
なお、洗浄は、例えば、専用のクレンジング（例えば、落ちにくいサンスクリーン専用のオイルクレンジング）により、よく洗浄した後、更に石鹸による洗浄を行い、紫外線防止用皮膚外用剤を測定部位より除去する。
また、Ｓ０７の処理（洗浄）が終了後、選択した部位を測定する（Ｓ０８）。この場合、塗布前の測定部位と同じ部位のウロカニン酸量の深さ分布をラマン分光法によって同様に測定する。また、Ｓ０８の処理では、「紫外線防止用皮膚外用剤を塗布し、太陽紫外光シミュレート光を照射した部位」、「紫外線防止用皮膚外用剤を塗布し、太陽紫外光シミュレート光を照射していない部位」、「紫外線防止用皮膚外用剤を塗布せず、太陽紫外光シミュレート光を照射した部位」について測定することができる。
このとき、紫外線防止用皮膚外用剤を塗布せずに太陽紫外光シミュレート光を照射した部位についても同様にＳ０７の処理において、専用のオイルクレンジングと石鹸での洗浄を実施した後に、照射前の測定部位と同じ部位のウロカニン酸量の深さ分布をラマン分光法によって同様に測定することもできる。
次に、更に部位の測定を行うか否かを判断する（Ｓ０９）。この場合には、例えば、他の部位に対して測定を行ってもよく、また、同一部位について皮膚外用剤を塗布するか（Ｓ０３）、紫外光（太陽紫外光シミュレート光）を照射するか（Ｓ０５）等の条件を既に測定した条件と異ならせて処理を実行してもよい。
Ｓ０９の処理において、更に部位の測定を行う場合（Ｓ０９において、ＹＥＳ）、Ｓ０１に戻り他の評価対象部位又は他の条件により後続の処理を行う。また、更に部位の測定を行わない場合（Ｓ０９において、ＮＯ）、取得した測定結果（角層内のウロカニン酸量）に基づいて、角層内ウロカニン酸の総量又は平均量、皮膚表面からの深さ分布、残存率及び表面３点総ウロカニン酸残存量のうち、少なくとも１つを指標として導出する（Ｓ１０）。なお、指標の導出は、予め設定された指標を用いてもよく、評価対象部位や皮膚外用剤の成分、既に導出して評価された指標の内容等より選択されてもよい。
次に、導出された指標に基づいて紫外線防止用の皮膚外用剤の有効性を評価する（Ｓ１１）。具体的には、Ｓ１１の処理として、角層内のウロカニン酸量の深さ分布を比較することにより紫外線防止用皮膚外用剤の効果を評価する。
これにより、ラマン分光法により測定された皮膚内のウロカニン酸量の深さ分布により導かれる指標に基づいて、紫外線防止効果のある皮膚外用剤を使用する際の有効性を簡便かつ短時間に評価することができる。また、具体的には、例えば、共焦点ラマン法によるシス（ｃｉｓ）−ウロカニン酸量又はトランス（ｔｒａｎｓ）／シス（ｃｉｓ）比を指標としたサンスクリーン剤の評価を高精度に行うことができる。
＜Ｓ１０：指標の導出・評価例１＞
次に、指標の導出と、その指標による評価例について説明する。図４は、本実施形態における指標の導出・評価例１について説明するための一例を示す図である。つまり、図４では、ラマン分光法によって測定した角層内のウロカニン酸量の深さ分布を用いて得られる指標の一例を示している。
また、図４では、横軸を深さ（ｄｅｐｔｈ（μｍ））とし、縦軸を角層内ウロカニン酸量（ＵＣＡ（ａ．ｕ．））として、「紫外線照射前」、「ＵＶ」、「サンスクリーン」、「ＵＶ＋サンスクリーン」のそれぞれの条件における測定結果を示している。
図４のグラフに示すように、角層内ウロカニン酸量の深さ分布では、例えば上述したラマン分光法によって測定した深さ２μｍ毎の数値をプロットして、各点での太陽紫外光シミュレート光照射前後でのウロカニン酸量の減少を見ることによって紫外線が皮膚内のどの深さまで到達したかを示すことができる。
また、評価の際には、例えば、このウロカニン酸がどの深さまで、どの程度残存しているかに基づいて、角層内のウロカニン酸残存量の深さ分布を紫外線防止用皮膚外用剤の塗布前及び塗布後（塗布の有無）で比較する。これにより、紫外線防止用皮膚外用剤の有効性の効果を評価することができる。
＜Ｓ１０：指標の導出・評価例２＞
次に、上述した手法以外の指標の導出・評価例について説明する。図５は、本実施形態における指標の導出・評価例２について説明するための一例を示す図である。
指標の導出・評価例２では、上述した指標の導出・評価例１とは別の指標として、例えば、図５に示すように角層全厚での平均ウロカニン酸量を用いる。なお、図５には、「照射前・無塗布」、「照射後・無塗布」、「洗浄前・紫外線防止用皮膚外用剤有」、「洗浄後・紫外線防止用皮膚外用剤有」、「照射前・紫外線防止用皮膚外用剤有」、「照射後・紫外線防止用皮膚外用剤有」における角層内平均ウロカニン酸量（ＵＣＡ（ａ．ｕ．））が示されている。
これは、ラマン分光法によって測定したウロカニン酸量の深さ分布は、例えば２μｍ毎にグラフにプロットされるため、皮膚表面から１２μｍまでの７点（０μｍ，２μｍ，４μｍ，６μｍ，８μｍ，１０μｍ，１２μｍ）のウロカニン酸量を平均したものである。
したがって、評価では、この角層内平均ウロカニン酸量を用いて、紫外線防止用皮膚外用剤の有効性の効果を評価することができる。
＜Ｓ１０：指標の導出・評価例３＞
次に、上述した２つの手法以外の指標の導出・評価例について説明する。図６は、本実施形態における指標の導出・評価例３について説明するための一例を示す図である。指標の導出・評価例３では、上述した２つの指標とは別の指標として、図６に示すように角層内ウロカニン酸総量での残存率を用いる。なお、図６には、「無塗布・照射有」、「塗布有・照射無」、「塗布有・照射有」に対する角層内ウロカニン酸総量での残存率（％）が示されている。
角層内ウロカニン酸総量は、ラマン分光法によって測定したウロカニン酸量の２μｍ毎に測定される深さ分布の角層全厚相当の総量を合計することにより求められる。したがって、評価では、この角層内ウロカニン酸総量を用いて、紫外線防止用皮膚外用剤の有効性の効果を評価することができる。
＜Ｓ１０：指標の導出・評価例４＞
次に、上述した３つの手法以外の指標の導出・評価例について説明する。指標の導出・評価例４では、上述した指標とは別の指標として、表面３点総ウロカニン酸残存量を用いる。具体的には、ラマン分光法によって測定したウロカニン酸の深さ分布は、上述した実施形態によれば、例えば、２μｍ毎にグラフにプロットすることができるため、皮膚表面２μｍから６μｍまでの３点のウロカニン酸量（２μｍ，４μｍ，６μｍ）を合計し、その残存率を求める。したがって、評価では、この表面３点総ウロカニン酸残存量を用いて、紫外線防止用皮膚外用剤の有効性の効果を評価することができる。
なお、上述した指標の導出・評価例１乃至４は、少なくとも１つが指標として導出される。また、指標の導出・評価例１乃至４は、それぞれ２つ以上を組み合わせて有効性の評価に適用することができる。
＜評価実施例＞
次に、上述した指標の導出内容等に基づく紫外線防止用皮膚外用剤の有効性評価の実施例について説明する。なお、以下の実施例では、紫外線防止用皮膚外用剤の有効性評価において、太陽紫外光シミュレート光の照射量や紫外線防止用皮膚外用剤のＳＰＦ等を変化させて、紫外線防止用皮膚外用剤の有無と太陽紫外光シミュレート光照射（曝露）前後での角層内のウロカニン酸量の深さ分布をラマン分光法によって測定し、角層内ウロカニン酸量の深さ分布に基づいて評価する。
＜実施例１＞
まず、評価方法の第１の実施例（実施例１）について説明する。実施例１では、紫外線防止用皮膚外用剤を塗布しない状態での太陽紫外光シミュレート光照射によるウロカニン酸の残存率の違いを比較した。
なお、太陽紫外光シミュレート光（例えば、Ｓｏｌａｒ ｌｉｇｈｔ社製等）の照射量は、当該照射装置専用光度計（３Ｄ−６０１）を用いて当該装置の紫外光の強度単位である紅斑ＵＶ光度が１ＭＥＤ／分／ｃｍ２，２ＭＥＤ／分／ｃｍ２，３ＭＥＤ／分／ｃｍ２を照射して比較した。また、照射に先立ち、ラマン法で角層内のウロカニン酸量を測定した。更に、太陽紫外光シミュレート光照射後に、塗布前の測定部位と同じ部位のウロカニン酸量の深さ分布をラマン分光法によって同様に測定した。
この条件により実施された紫外線防止用皮膚外用剤の塗布前及び塗布後（塗布の有無）での太陽紫外光シミュレート光照射前と照射後における角層内のウロカニン酸量の深さ分布をラマン分光法によって測定した。
図７は、実施例１における評価結果の一例を示す図である。図７において、横軸は深さ（ｄｅｐｔｈ（μｍ））を示し、縦軸は角層内ウロカニン酸（ＵＣＡ）総量の残存率（％）を示している。なお、図７中の「ＭＥＤ／分／ｃｍ２」なる表記は、上述のソーラーライト社製太陽紫外光シミュレート光照射装置専用光度計（３Ｄ−６０１）による測定値であり、１平方ｃｍにつき当該装置の単位で測定した単位であり、以下、紅斑ＵＶ光度と表す。
このとき、角層内ウロカニン酸（ＵＣＡ）総量の残存率は、紅斑ＵＶ光度１ＭＥＤ／分／ｃｍ２を照射した場合に７６．０％となり、紅斑ＵＶ光度２ＭＥＤ／分／ｃｍ２を照射した場合に６６．０％となり、紅斑ＵＶ光度３ＭＥＤ／分／ｃｍ２を照射した場合に５７．４％となる。したがって、角層内ウロカニン酸（ＵＣＡ）総量の残存率は、太陽紫外光シミュレート光の照射量に依存していることがわかる。このときの皮膚状態は、１ＭＥＤ／分／ｃｍ２では紅斑が起こらず、２ＭＥＤ／分／ｃｍ２では紅斑を起こしていたことから、紅斑ＵＶ光度２ＭＥＤ／分／ｃｍ２がこの被験者においての最小紅斑量であることがわかる。
ここで、図７は、太陽紫外光シミュレート光の照射量によるウロカニン酸量の深さ方向の変化評価を目的として、その結果をプロットして示している。図７に示すように、深さ０〜８μｍにおいて、最小紅斑量以上の太陽紫外光シミュレート光を照射した場合（紅斑ＵＶ光度２ＭＥＤ／分／ｃｍ２と３ＭＥＤ／分／ｃｍ２）は、残存率に大きな差がないが、最小紅斑量以下の太陽紫外光シミュレート光を照射した場合（紅斑ＵＶ光度１ＭＥＤ／分／ｃｍ２）と比較した場合には、各測定ポイントでの残存率に差が見られた。
この結果より、ウロカニン酸の残存率は、太陽紫外光シミュレート光の照射量に比例して変化するが、紫外線によって皮膚が赤くならないような少ない紫外線量でウロカニン酸の残存率を評価することにより、皮膚への紫外線の浸透を検出でき、紅斑より鋭敏な新しい紫外線による皮膚への影響の指標とできることがわかる。
このように、上述した実施形態を用いることで、従来報告されている生検（例えば、バイオプシやサクションブリスター等）、テープストリッピング、水酸化カリウム水溶液での抽出等のような侵襲的な方法ではなく、皮膚をなんら傷つけることなく測定することができる。
また、従来の方法では皮膚を抽出又は皮膚からウロカニン酸を抽出して皮膚の外で測定をすることが必要であったが、本実施形態によれば皮膚内でそのまま測定できるため、皮膚内のある深さにあるウロカニン酸のそのものの異性化を紫外線照射前後の同じ位置で検出することができる。
更に、本実施形態を適用することにより、試料処理の時間が不要となるため、より簡便かつ短時間で有効性評価を実現することができる。具体的には、例えば、１回の測定は５分程度であり、測定そのものが１５分の紫外線防止用皮膚外用剤塗布後の馴化時間を含めて３０分程度で終了する。なお、紫外線防止用皮膚外用剤を塗布した後、専用クレンジングと石鹸を併用して洗浄した場合でも角層内のウロカニン酸は洗浄によって失われないことは確認している。
＜実施例２＞
次に、評価方法の第２の実施例（実施例２）について説明する。実施例２では、紫外線防止用皮膚外用剤の塗布前及び塗布後（塗布の有無）での太陽紫外光シミュレート光照射によるウロカニン酸の残存率の違いを比較することで有効性評価を行う。
ここで、紫外線防止用皮膚外用剤は、ＳＰＦ３０、ＰＦＡ１０のモデルサンスクリーンを使用した。また、塗布量は、２ｍｇ／ｃｍ２で３０ｃｍ２の面積にＳＰＦ測定法の塗布方法にしたがって塗布する。また、太陽紫外光シミュレート光照射は、紅斑ＵＶ光度１ＭＥＤ／分／ｃｍ２の紫外線量で実施した。なお、試験には、健常人男性１８名（平均年齢３７．１才）の前腕部を用いて実施した。
この条件で実施した紫外線防止用皮膚外用剤有無での太陽紫外光シミュレート光照射前と照射後における角層内のウロカニン酸量の深さ分布をラマン分光法によって測定した。ここで、図８は、実施例２における評価結果の一例を示す図である。図８において、横軸は深さ（ｄｅｐｔｈ（μｍ））を示し、縦軸は角層内ウロカニン酸（ＵＣＡ）総量の残存率（％）を示しており、「無塗布・紫外光照射有」、「塗布有・紫外光照射有」、「塗布有・紫外光照射無」についての評価結果が示されている。
具体的には、紫外線防止用皮膚外用剤塗布によるウロカニン酸の残存率の深さ方向の変化評価を目的として、その結果を図８にプロットしている。図８に示すように、紫外線防止用皮膚外用剤を塗布しないで紅斑ＵＶ光度１ＭＥＤ／分／ｃｍ２の人工太陽光を照射した場合、角層の全域にわたって各ポイントでウロカニン酸が約４０〜５０％程度残存していることが示される。
しかしながら、紫外線防止用皮膚外用剤を塗布して太陽紫外光シミュレート光を照射すると、異性化は皮膚の一番外側のポイントのみに留まっており、それ以外のポイントでは異性化を受けておらず、紫外線防止用皮膚外用剤を塗布することによって角層の下層まで紫外線が届かずに十分防御されていることが示された。
また、紫外線防止用皮膚外用剤を塗布した後、専用クレンジングと石鹸を併用して洗浄した場合でも角層内のウロカニン酸は、異性化していないことが示された。
＜実施例３＞
次に、評価方法の第３の実施例（実施例３）について説明する。実施例３では、ＳＰＦ値の異なる紫外線防止用皮膚外用剤の比較を実施評価する。
実施例３では、ＳＰＦ６０の紫外線防止用皮膚外用剤のモデルサンスクリーンＸとＳＰＦ３０のモデルサンスクリーンＹで比較した。なお、太陽紫外光シミュレート光照射は、紅斑ＵＶ光度１ＭＥＤ／分／ｃｍ２として行い、紫外線防止用皮膚外用剤のＳＰＦの違いにおける角層内のウロカニン酸量の深さ分布をラマン分光法によって測定した。なお、このとき素肌への太陽紫外光シミュレート光照射では紅斑は確認できず、最小紅斑量以下の照射であった。
ここで、図９は、実施例３における評価結果の一例を示す図である。図９では、「無塗布」、「ＳＰＦ３０」、「ＳＰＦ６０」におけるウロカニン酸残存率（％）を示している。実施例３の解析は、ラマン分光法によって測定した角層内のウロカニン酸量の深さ分布の値をグラフにプロットした後、上述した表面３点総ウロカニン酸量を用いて皮膚表面から４μｍまでの３点のウロカニン酸量を合計し残存率を求めたものを図９に示している。
また、モデルサンスクリーンＸとＹとを比べて、特に、図９のグラフに示すように表面３点総ウロカニン酸残存率は、無塗布では５８．４％であるが、ＳＰＦ３０のモデルサンスクリーンＹでは８１．８％であり、ＳＰＦ６０のモデルサンスクリーンＸでは１００．７％であった。
このように、ＳＰＦ３０とＳＰＦ６０の紫外線防止用皮膚外用剤に最小紅斑量以下の紫外線を照射した場合であっても、紫外線防止効果の比較を行うことができる。したがって、本実施形態は、有効性を評価できる新たな紫外線防止用皮膚外用剤の有効性の指標であることがわかる。
なお、上述した実施例１乃至３は、それぞれ２つ以上を組み合わせて実施することができ、この結果から、紫外線防止用皮膚外用剤において、角層内のウロカニン酸量によって有効性を評価することができることがわかる。
したがって、本発明は、紫外線防止用皮膚外用剤の塗布及び太陽紫外光シミュレート光照射前後で角層内のウロカニン酸量の深さ分布をラマン分光法によって測定し、その測定した値から導かれる指標に基づき比較することによって紫外線防止用皮膚外用剤の有効性を評価することができる。
上述したように、本発明によれば、ラマン分光法により測定された皮膚内のウロカニン酸量の深さ分布により導かれる指標に基づいて、紫外線防止効果のある皮膚外用剤を使用する際の有効性を簡便かつ短時間に評価することができる。具体的には、ラマン分光法により、角層内のウロカニン酸量及び深さ分布を測定することによって導かれる指標、例えば、角層内のウロカニン酸量の変化に基づいて、紫外線防止用皮膚外用剤の有効性を評価することができる。より具体的には、ラマン分光法により測定した角層内ウロカニン酸量及び深さ分布を用いることにより、紫外線防止用皮膚外用剤の塗布前と塗布後において、例えば、紫外線照射による皮膚への効果を評価することができる。
なお、本発明における皮膚外用剤としては、例えば、軟膏、クリーム、ローション、スプレー、泥膏(パスタ)、糊膏(リニメント)、硬膏(テープ剤を含む)、油脂、粉末剤等に広く適用される。
以上本発明の好ましい実施例について詳述したが、本発明は係る特定の実施形態に限定されるものではなく、特許請求の範囲に記載された本発明の要旨の範囲内において、種々の変形、変更が可能である。
本実施形態における有効性評価装置の機構構成の一例を示す図である。 本実施形態における紫外線防止用皮膚外用剤の有効性評価処理が実現可能なハードウェア構成の一例を示す図である。 本実施形態における紫外線防止用皮膚外用剤の有効性評価処理手順の一例を示すフローチャートである。 本実施形態における指標の導出・評価例１について説明するための一例を示す図である。 本実施形態における指標の導出・評価例２について説明するための一例を示す図である。 本実施形態における指標の導出・評価例３について説明するための一例を示す図である。 実施例１における評価結果の一例を示す図である。 実施例２における評価結果の一例を示す図である。 実施例３における評価結果の一例を示す図である。
符号の説明
１０ 有効性評価装置
１１ 入力手段
１２ 出力手段
１３ 蓄積手段
１４ 測定手段
１５ 指標導出手段
１６ 評価手段
１７ 制御手段
２１ 入力装置
２２ 出力装置
２３ ドライブ装置
２４ 補助記憶装置
２５ メモリ装置
２６ ＣＰＵ
２７ ネットワーク接続装置
２８ 記録媒体

Claims (7)

  1. 紫外線防止用の皮膚外用剤を皮膚に塗布した後の有効性の評価を行う皮膚外用剤の有効性評価方法において、
    前記皮膚外用剤の塗布の有無で紫外線に曝露されることにより変化した角層内のウロカニン酸量をラマン分光法によって測定する測定ステップと、
    前記測定ステップにより得られる測定結果に対して前記皮膚外用剤の有効性評価を行うための少なくとも１つの指標を導出する指標導出ステップと、
    前記指標導出ステップにより得られる前記指標を用いて、評価手段により前記有効性評価を行う評価ステップとを有することを特徴とする有効性評価方法。
  2. 前記測定ステップは、
    前記皮膚外用剤の塗布の有無における角層内のウロカニン酸量の深さ分布を測定することを特徴とする請求項１に記載の有効性評価方法。
  3. 前記指標導出ステップは、
    前記角層内のウロカニン酸の総量、平均量、皮膚表面からの深さ分布、残存率、表面３点総ウロカニン酸残存量のうち、少なくとも１つを指標として導出することを特徴とする請求項１又は２に記載の有効性評価方法。
  4. 紫外線防止用の皮膚外用剤を皮膚に塗布した後の有効性の評価を行う皮膚外用剤の有効性評価装置において、
    前記皮膚外用剤の塗布の有無で紫外線に曝露されることにより変化した角層内のウロカニン酸量をラマン分光法によって測定する測定手段と、
    前記測定手段により得られる測定結果に対して前記皮膚外用剤の有効性評価を行うための少なくとも１つの指標を導出する指標導出手段と、
    前記指標導出手段により得られる前記指標を用いて、前記有効性評価を行う評価手段とを有することを特徴とする有効性評価装置。
  5. 前記測定手段は、
    前記皮膚外用剤の塗布の有無における角層内のウロカニン酸量の深さ分布を測定することを特徴とする請求項４に記載の有効性評価装置。
  6. 前記指標導出手段は、
    前記角層内のウロカニン酸の総量、平均量、皮膚表面からの深さ分布、残存率、表面３点総ウロカニン酸残存量のうち、少なくとも１つを指標として導出することを特徴とする請求項４又は５に記載の有効性評価装置。
  7. 請求項１乃至３の何れか１項に記載の皮膚外用剤の有効性評価方法を、コンピュータに実行させるための有効性評価プログラム。
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