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JP5016494B2 - 5−ht2aセロトニン受容体媒介障害の処置に有用な5−ht2aセロトニン受容体のモジュレーターとしての3−フェニル−ピラゾール誘導体の使用 - Google Patents

5−ht2aセロトニン受容体媒介障害の処置に有用な5−ht2aセロトニン受容体のモジュレーターとしての3−フェニル−ピラゾール誘導体の使用 Download PDF

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Description

本発明は、式(Ia)のある種の3−フェニル−ピラゾール誘導体、および5−HT2Aセロトニン受容体の活性を変調するその医薬組成物に関する。化合物および医薬組成物は、血小板凝集、冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、心房細動、血餅形成の危険性の低下、喘息またはその兆候、興奮またはその兆候、挙動障害、薬物誘導精神病、刺激性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器官またはNOS精神病、精神病障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症および関連障害、睡眠障害、糖尿病関連障害、進行性多病巣性白質脳障害などの治療で有用な方法に向けられる。
また本発明は、別々に、または一緒に投与される他の医薬剤と組み合わせた5−HT2Aセロトニン受容体媒介障害の治療のための方法に関する。
(発明の背景)
Gタンパク質共役型受容体
Gタンパク質共役型受容体は共通の構造的モチーフを共有する。すべてのこれらの受容体は、その各々が膜にわたる、7つのアルファラセンを形成する22ないし24の間の疎水性アミノ酸の7つの配列を有する。膜貫通ラセンは、該膜の細胞外側の4番目および5番目の膜貫通ラセンの間により大きなループを有するアミノ酸のストランドによって連結される。主として親水性アミノ酸から構成されるもう1つのより大きなループは、膜の細胞内側の膜貫通ラセン5および6を連結させる。受容体のカルボキシ末端は、細胞外空間においてアミノ末端と共に細胞内に存在する。ラセン5および6ならびにカルボキシ末端を連結するループはGプロテインと相互作用すると考えられている。現在、Gq、Gs、GiおよびGoは、同定されているGプロテインである。
生理学条件下では、Gタンパク質共役型受容体は2つの異なる状態または立体配座:「不活性な」状態および「活性な」状態の間の平衡にある細胞膜に存在する。不活性な状態の受容体は細胞内変換経路にリンクして、生物学的応答を生じさせることができない。受容体立体配座を活性な状態に変化させると、変換経路への連結を可能とし、生物学的応答を生じさせる。
受容体は、内因性リガンドまたは外因性アゴニストリガンドによって活性な状態において安定化させることができる。専ら限定されるものではないが、受容体のアミノ酸配列に対する修飾のような最近の発見は、活性な状態の立体配座を安定化させるリガンド以外を意味する。これらが、受容体へのリガンド結合の効果をシミュレートすることによって活性な状態の受容体を効果的に安定化させる。そのようなリガンド−独立手段による安定化は「構成的受容体活性化」と言われる。
セロトニン受容体
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)に対する受容体は、Gタンパク質共役型受容体の重要なクラスである。セロトニンは、学習および記憶、睡眠、体温調節、気分、運動活性、苦痛、性的および攻撃的挙動、食欲、神経変性調節、および生物学的なリズムに関連するプロセスで役割を演じると考えられている。驚くべきことではないが、セロトニンは不安、鬱病、強迫障害、精神分裂症、自殺、自閉症、狭心症、嘔吐、アルコール依存症、および神経変性障害に関連付けられている。セロトニン受容体に焦点を当
てた抗−精神病処置アプローチに関しては、治療剤のこれらのタイプは、一般には、2つのクラス、「典型的」および「非典型的」に分けることができる。共に抗−精神病効果を有するが、典型的なものは同時運動−関連副作用(錐体外路症候群、例えば、舌鼓、タング・ダーティング、移動運動等)も含む。そのような副作用は、黒質線状体経路におけるヒトドーパミンD受容体のような他の受容体と相互作用する化合物に関連すると考えられる。従って、非典型的処置が好ましい。ハロペリドールは典型的な抗−精神病薬であると考えられ、クロザピンは非典型的抗−精神病薬と考えられる。
セロトニン受容体は、包括的に5−HTないし5−HTと言われる7つのサブファミリーに分けられる。これらのサブファミリーはさらにサブタイプに分けられる。例えば、5−HTサブファミリーは3つの受容体サブタイプ:5−HT2A、5−HT2B、および5−HT2Cに分けられる。ヒト5−HT2C受容体は1987年に初めて単離され、クローン化され、ヒト5−HT2A受容体は1990年に初めて単離され、クローン化された。これらの2つの受容体は、幻覚薬物の作用の部位であると考えられる。加えて、5−HT2Aおよび5−HT2C受容体に対するアンタゴニストは、鬱病、不安、精神病および摂食障害を治療するのにおいて有用であると考えられている。
特許文献1は、(今日、5−HT2C受容体として知られた)全ヒト5−HT1C受容体をコードする機能的cDNAクローンの単離、特徴付けおよび発現を記載する。特許文献2および特許文献3は、全ヒト5−HT2A受容体をコードする機能的cDNAクローンの単離、特徴付け、および発現を記載する。
ラット5−HT2Aおよびラット5−HT2C受容体の内因性形態の突然変異は、これらの受容体の構成的活性化に導くと報告されている(5−HT2A:非特許文献1,以下「Casey」;5−HT2C:非特許文献2,以下「Herrick−Davis 1」;および非特許文献3,以下「Herrick−Davis−2」)。Caseyは、報告されているところによると、構成的活性化に導いたリシン(C322K)、グルタミン(C322Q)、およびアルギニン(C322R)に対するラット5−HT2A受容体の位置322におけるシステイン残基の突然変異を記載する。Herrick−Davis 1およびHerrtck−Davis 2は、報告されているところによると、構成的活性化に導いたフェニルアラニン(S312F)およびリシン(S312K)に対するラット5−HT2C受容体の位置312におけるセリン残基の突然変異を記載する。
米国特許第4,985,352号明細書 米国特許第5,661,024号明細書 米国特許第6,541,209号明細書 Casey,C.et al.(1996) Society for Neuroscience Abstracts,22:699.10 Herrick−Davis,K.,and Teitler,M.(1996) Society for Neuroscience Abstracts,22:699.18 Herrick−Davis,K.et al.(1997) J.Neurochemistry 69(3):1138
本発明の1つの態様は、式(Ia):
Figure 0005016494
(式中、
VはO、S、S(=O)、S(=O)またはNR10であり;
Wは、C1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソよりなる群から独立して選択される1ないし8の置換基で必要に応じて置換されるC1−4アルキレンであり;あるいはWは存在せず;
XはC(=O)、C(=S)または存在せず;
YはO、NR11または存在せず;
ZはC1−4アルキレン、またはC3−6シクロアルキレンであり;各々は、必要に応じて、C1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソよりなる群から独立して選択される1ないし8の置換基で必要に応じて置換され;あるいはZは存在せず;
はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC3−7シクロアルキルよりなる群から選択され;
はH、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキシアミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキシアミド、C2−8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドよりなる群から選択され;
はH、C2−6アルケニル、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキシアミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルよりなる群から選択され;ここに、該C2−6アルケニル、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の各々は、必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキシアミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミノよりなる群から独立して選択される1ないし5の置換基で必要に応じて置換され;
はヘテロ二環、複素環、またはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C
1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキシアミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C3−7シクロアルキルカルボニル、C2−6ジアルキルカルボキシアミド、ホルミル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびスルホンアミドよりなる群から独立して選択される置換基で置換され;ここに、該C1− アシル、C1−12 アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミド、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、およびヘテロアリールは、各々、必要に応じて、C1−6アルキル、C1−5アシル、C1−4アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキシアミド、C1−4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシル、およびフェニルよりなる群から独立して選択された置換基で置換され;
、R、およびRは、各々、独立して、H、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキシアミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキシアミド、C2−8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルよりなる群から選択され;
はC1−8アルキル、C2−6アルケニル、アリール、C3−7シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、各々、必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキシアミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキルイミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキシアミド、C2−8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換され、あるいは2つの隣接する置換基は該アリールまたは該ヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて1ないし2の酸素原子を含んでもよく、かつ必要に応じてF、ClまたはBrで置換されていてもよいC5−7シクロアルキルを形成し;ここに、該C2−6アルケニル、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルミノ、C2−8ジアルキルアミノ、複素環およびフェニルは、各々、必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキシアミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、
2−8ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロよりなる群から独立して選択される1ないし5の置換基で置換され;および
、R10、およびR11は、各々、独立して、H、C1−8アルキルである)
で示されるある種の3−フェニル−ピラゾール誘導体、またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を含み、
但し、当該化合物はN−[4−オキシラニルメトキシ−3−(2H−ピラゾール−3−イル)フェニル]−アセタミド以外である。
本発明の1つの態様は、本発明の化合物および医薬上許容される担体の医薬組成物を含む。
本発明の1つの態様は、5−HT2Aセロトニン受容体を、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物と接触させることによって、該受容体の活性を変調する方法を含む。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において5−HT2A媒介障害を治療する方法を含む。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において血小板凝集を治療する方法を含む。血小板凝集の治療とは、血小板凝集に関連する薬理生理学的疾患の軽減をもたらす血小板凝集のいずれの低下も言うと理解される。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において血小板凝集に関連する1以上の疾患を治療する方法を含む。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において、冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、および心房細動よりなる群から選択される5−HT2A媒介障害を治療する方法を含む。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において、血管形成術または冠動脈バイパス外科処置において血餅形成の危険性を低下させる方法を含む。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、心房細動に罹患した個体において、血餅形成の危険性を低下させる方法を含む。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において、喘息を治療する方法を含む。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個
体において、喘息の兆候を治療する方法を含む。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において、興奮またはその兆候を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、該個体は認識的に無傷の老齢の個体である。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、認知症に罹患した個体において、興奮またはその兆候を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、該認知症は神経系の変性病によるものである。いくつかの具体例において、該認知症はアルツハイマー病、レーヴィ体、パーキンソン病またはハンチントン病である。いくつかの具体例において、外認知症は血管を冒す病気によるものである。いくつかの具体例において、該認知症は、発作または多発性−梗塞認知症によるものである。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、ドーパミンD受容体アンタゴニスト、および本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、挙動障害、薬物誘導精神病、刺激性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器官またはNOS精神病、精神病障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、およびNOS精神分裂症よりなる群から選択される適応症の少なくとも1つに罹患した個体を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、ドーパミンD受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、ドーパミンD受容体アンタゴニスト、および本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、化学療法または化学療法抗体からの幼児自閉症、ハンチントン舞踏病または悪心および嘔吐を持つ個体を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、ドーパミンD受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、ドーパミンD受容体アンタゴニスト、および本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において精神分裂症を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、ドーパミンD受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、精神分裂症に罹患した個体へハロペリドールの投与によって誘導された精神分裂症の負の兆候を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、ドーパミンD受容体アンタゴニストまたはハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は別々の投与形態で投与される。いくつかの具体例において、ドーパミンD受容体アンタゴニストまたはハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は単一の投与形態で投与される。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において、睡眠障害を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、該睡眠障害は、睡眠不全である。いくつかの具体例において、該睡眠不全は精神生理学的不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠無呼吸、中枢睡眠無呼吸症候群、中枢肺胞換気過少症候群、周期的四肢運動障害、不穏下肢症候群、不適切な睡眠衛生、環境性睡眠障害、高不眠症、調整不眠障害、不全睡眠症候群、制限設定睡眠障害、睡眠開始関連障害、夜間飲食
症候群、低緊張依存性睡眠障害、刺激体−依存性睡眠障害、アルコール−依存性睡眠障害、トキシン−誘導睡眠障害、時間ゾーン変化(ジェットラグ)症候群、シフトワーク睡眠障害、不規則な睡眠−覚醒パターン、遅延睡眠相症候群、進行した睡眠相症候群および非−24時間睡眠−覚醒障害よりなる群から選択される。いくつかの具体例において、該睡眠障害は、錯眠である。いくつかの具体例において、該錯眠は混乱覚醒、夢遊および睡眠恐怖、リズミックな運動障害、睡眠開始、睡眠寝言および夜行性脚痙攣よりなる群から選択される。いくつかの具体例において、該睡眠障害は医学的または精神病学的障害に関連する。いくつかの具体例において、該医学的または精神病学的障害は、精神病、気分障害、不安障害、恐慌障害、アルコール依存症、大脳変性障害、認知症、パーキンソン症候群、致命的家族性不眠症、睡眠−関連癲癇、睡眠の電気的状態癲癇、睡眠−関連頭痛、睡眠病、夜行性心臓虚血症、慢性閉塞性肺病、睡眠−関連喘息、睡眠−関連胃食道反射、ペプシン潰瘍病、線維症症候群、変形性関節症、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛および外科的処置後睡眠障害よりなる群から選択される。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において糖尿病関連障害を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、該糖尿病関連障害は、糖尿病末梢神経障害である。いくつかの具体例において、該糖尿病関連障害は、糖尿病性腎臓障害である。いくつかの具体例において、該糖尿病関連障害は、糖尿病性網膜障害である。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において進行性多病巣性白質脳障害を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、それを必要とする該個体はリンパ系増殖性障害である。いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は癌腫症を有する。いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は免疫寛容である。いくつかの具体例において、それを必要とする該個体はHIVに感染している。いくつかの具体例において、該HIV−感染個体は≦200/mmのCD4+細胞カウントを有する。いくつかの具体例において、該HIV−感染個体はAIDSを有する。いくつかの具体例において、該HIV−感染個体はAIDS関連合併症(ARC)を有する。いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は免疫抑制療法を受けつつある。いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は器官移植後免疫抑制療法を受けつつある。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、高血圧を治療する方法を含む。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、該個体において疼痛を治療する方法を含む。
本発明の1つの具体例は、本明細書中に記載されたいずれかの具体例による化合物および医薬上許容される担体を混合することを含む、組成物の調製方法を含む。
本発明の1つの態様は、5−HT2A媒介障害の治療で用いるための医薬の製造のための本発明の化合物の使用である。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための本発明の化合物の使用であり、ここに、該障害は血小板凝集である。
本発明の1つの具体例は、血小板凝集に関連する1以上の疾患の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用である。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、および心房細動よりなる群から選択される。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は血管形成術または冠動脈バイパス外科処置個体における血餅形成である。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は心房細動に罹患した個体における血餅形成である。
本発明の1つの具体例は、本明細書中で開示されたもののような睡眠障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用である。
本発明の1つの具体例は、睡眠不全の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用である。
本発明の1つの具体例は、錯眠の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用である。
本発明の1つの具体例は、糖尿病関連障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用である。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は喘息である。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は喘息の兆候である。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は個体における興奮またはその兆候である。いくつかの具体例において、該個体は認識的に無傷の老齢の個体である。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は認知症に罹患した個体における興奮またはその兆候である。いくつかの具体例において、該認知症は神経系の変性病によるものである。いくつかの具体例において、該痴呆症はアルツハイマー病、レーヴィ体、パーキンソン病、またはハンチントン病である。いくつかの具体例において、該認知症は血管を冒す病気によるものである。いくつかの具体例において、該認知症は発作または多発性−梗塞認知症によるものである。
本発明の1つの具体例は、さらに、ドーパミンD受容体アンタゴニストを含む、5−HT2A媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は、挙動障害、薬物誘導精神病、刺激性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器官またはNOS精神病、精神病障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分
裂症、およびNOS精神分裂症よりなる群から選択される。いくつかの具体例において、該ドーパミンD受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
本発明の1つの具体例は、さらに、ドーパミンD受容体アンタゴニストを含む、5−HT2A媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、または化学療法または化学療法抗体からの悪心および嘔吐である。いくつかの具体例において、該ドーパミンD受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
本発明の1つの具体例は、さらに、ドーパミンD受容体アンタゴニストを含む、5−HT2A媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は精神分裂症である。いくつかの具体例において、該ドーパミンD受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害はハロペリドールの投与によって誘導された精神分裂症の負の兆候または複数兆候である。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、そこでは、該ハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は別々の投与形態で投与される。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、そこでは、該ハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は単一の投与形態で投与される。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は進行性多病巣性白質脳障害である。
本発明の1つの具体例は、高血圧の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用である。
本発明の1つの具体例は、疼痛の治療で用いられる医薬の製造のための化合物の使用である。
本発明の1つの態様は、療法によるヒトまたは動物の体の治療の方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物に関する。
本発明の1つの態様は、療法によるヒトまたは動物の体における、本明細書中に記載された、5−HT2A媒介障害の治療のための方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物に関する。
本発明の1つの態様は、療法によるヒトまたは動物の体における、本明細書中に記載された、睡眠障害の治療のための方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物に関する。
本発明の1つの態様は、療法によるヒトまたは動物の体における血小板凝集の治療のための方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物に関する。
本発明の1つの態様は、療法によるヒトまたは動物の体における血小板凝集に関連する
1以上の疾患の治療のための方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物に関する。
本発明の1つの態様は、療法によるヒトまたは動物の体における進行性多病巣性白質脳障害の治療のための方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物に関する。
本発明の1つの態様は、療法によるヒトまたは動物の体における高血圧の治療のための方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物に関する。
本発明の1つの態様は、療法によるヒトまたは動物の体における疼痛の治療のための方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物に関する。
本明細書中に開示された発明のこれらおよび他の態様は、特許の開示が進むにつれてより詳細に記載されるであろう。
定義
受容体について関連する化学文献は、受容体に対して種々の効果を有するリガンドに言及するために多数の用語を採用している。明瞭性および一致性のために、以下の定義をこの特許書類を通じて用いる。
アゴニストは、5−HT2A受容体のような受容体と相互作用し、それを活性化し、その受容体に特徴的な生理学的または薬理学的応答を開始する部位を意味する。例えば、部位が、受容体への結合に際して細胞内応答を活性化し、または膜へのGTP結合を促進する場合である。
用語アンタゴニストは、アゴニスト(例えば、内因性リガンド)と同一の部位において受容体に競合的に結合するが、受容体の活性形態によって開始される分子内応答を活性化せず、それにより、アゴニストまたは部分的アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部位を意味する。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分的アゴニストの不存在下でベースライン細胞内応答を減少させない。
化学基、部位または部分:
用語「C1−6アシル」はカルボニルに結合したC1−6アルキル基を示し、ここに、アルキルの定義は本明細書中に記載したのと同一の定義を有し;いくつかの例は、限定されるものではないが、アセチル、プロピオニル、n−ブタノイル、イソ−ブタノイル、sec−ブタノイル、t−ブタノイル(すなわち、ピバロイル)、ペンタノイル等を含む。
用語「C1−12アシルオキシ」は酸素原子に結合したアシル基を示し、ここに、アシルは本明細書中に記載されたのと同一の定義を有し;いくつかの具体例は、アシルオキシがC1−11アシルオキシである場合であり、いくつかの具体例はアシルオキシがC1−10アシルオキシである場合であり、いくつかの具体例はアシルオキシがC1−8アシルオキシである場合であり、いくつかの具体例はアシルオキシがC1−6アシルオキシである場合であり、いくつかの具体例はアシルオキシがC1−5アシルオキシである場合であり、いくつかの具体例はアシルオキシがC1−4アシルオキシである場合であり、いくつかの具体例はアシルオキシがC10−12アシルオキシである場合であり、いくつかの具体例はアシルオキシがC8−10アシルオキシである場合である。いくつかの例は、限定されるものではないが、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、sec−ブタノイルオキシ、t−ブタノイルオキシ、ペンタノイル
オキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、トリデカノイルオキシ等を含む。
用語「C2−6アルキル」は2ないし6の炭素を含有する基を示し、ここに、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合が存在し、いくつかの具体例は2ないし4の炭素であり、いくつかの具体例は2ないし3の炭素であり、およびいくつかの具体例は2の炭素を有する。EおよびZ異性体の双方は用語「アルケニル」に含まれる。さらに、用語「アルケニル」はジ−およびトリ−アルケニルを含む。従って、もし1を超える二重結合が存在すれば、結合はすべてがEまたはZであり得るか、あるいはEおよびZの混合物であり得る。アルケニルの例はビニル、アリル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキサニル、2,4−ヘキサジエニル等を含む。
本明細書中で用いるように、用語「C1−6アルコキシ」は、酸素原子に直接結合された本明細書中で定義されるアルキル基を示す。その例はメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ等を含む。
用語「C1−6アルコキシカルボニルアミノ」は式:
Figure 0005016494
によって表される基を示し、ここに、C1−6アルキルは本明細書中で見出されるのと同一の定義を有する。C1−6アルコキシカルボニルアミノの例はメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ等を含む。
用語「C1−8アルキル」は1ないし8の炭素を含有する直鎖または分岐鎖炭素基を示し、いくつかの具体例は1ないし6の炭素であり、いくつかの具体例は1ないし4の炭素であり、いくつかの具体例は1ないし3の炭素であり、いくつかの具体例は1または2の炭素である。アルキルの例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、t−ペンチル、neo−ペンチル、1−メチルブチル[すなわち、−CH(CH)CHCHCH]、2−メチルブチル[すなわち、−CHCH(CH)CHCH]、n−ヘキシル等を含む。
用語「C1−6アルキルカルボキサミド」または「C1−6アルキルカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した単一のC1−6アルキル基を示し、ここに、アルキルは本明細書中で見出されるのと同一の定義を有する。C1−6アルキルカルボキサミドは以下の:
Figure 0005016494
によって表すことができる。その例は、限定されるものではないが、N−メチルカルボキサミド、N−エチルカルボキサミド、N−n−プロピルカルボキサミド、N−イソ−プロピルカルボキサミド、N−n−ブチルカルボキサミド、N−sec−ブチルカルボキサミド、N−イソ−ブチルカルボキサミド、N−t−ブチルカルボキサミド等を含む。
用語「C1−4アルキレン」とは、1ないし4の炭素を含有するC1−4二価直鎖炭素基をいい、いくつかの具体例は1ないし3の炭素であり、いくつかの具体例は1または2の炭素である。いくつかの具体例において、アルキレンは、例えば、−CH−、−CHCH−、−CHCHCH−、−CHCHCHCH−等をいう。
用語「C1−6アルキルスルフィニル」は式:−S(O)−のスルホキシド基に結合したC1−6アルキル基を示し、ここに、該アルキル基は本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する。その例は、限定されるものではないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、n−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル、n−ブチルスルフィニル、sec−ブチルスルフィニル、イソ−ブチルスルフィニル、t−ブチルスルフィニル等を含む。
用語「C1−6アルキルスルホンアミド」とは以下に示す基:
Figure 0005016494
(式中、C1−6アルキルは本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する)
をいう。
用語「C1−6アルキルスルホニル」は式:−S(O)−のスルホン基に結合したC1−6アルキル基を示し、ここに、該アルキル基は本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する。その例は、限定されるものではないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、n−ブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、t−ブチルスルホニル等を含む。
用語「C1−6アルキルチオ」は、式:−S−のスルフィドに結合したC1−6アルキル基を示し、ここに、該アルキル基は本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する。その例は、限定されるものではないが、メチルスルファニル(すなわち、CHS−)、エチルスルファニル、n−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、n−ブチルスルファニル、sec−ブチルスルファニル、イソ−ブチルスルファニル、t−ブチルスルファニル等を含む。
用語「C1−6アルキルチオカルボキサニド」は以下の式:
Figure 0005016494
(式中、C1−4アルキルは本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する)
のチオアミドを示す。
用語「C1−6アルキルウレイル」は式:−NC(O)N−の基を示し、ここに、窒素
の一方または双方は同一または異なるC1−6アルキル基で置換されており、ここに、アルキルは本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する。アルキルウレイルの例は、限定されるものではないが、CHNHC(O)NH−、NHC(O)NCH−、(CHNC(O)NH−、(CHNC(O)NH−、(CHNC(O)NCH−、CHCHNHC(O)NH−、CHCHNHC(O)NCH−等を含む。
用語「C2−6アルキニル」は、2ないし6の炭素および少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有する基を示し、いくつかの具体例は2ないし4の炭素原子であり、いくつかの具体例は2ないし3の炭素であり、いくつかの具体例は2つの炭素を有する。アルキニルの例は、限定されるものではないが、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル等を含む。用語「アルキニル」はジ−およびトリ−インを含む。
用語「アミノ」は基−NHを示す。
用語「C1−6アルキルアミノ」はアミノ基に結合した1つのアルキル基を示し、ここに、該アルキル基は本明細書中に記載したのと同一の意味を有する。いくつかの例は、限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、n−ブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、t−ブチルアミノ等を含む。いくつかの具体例は「C1−2アルキルアミノ」である。
用語「アリール」は6ないし10の環炭素を含有する芳香族環基を示す。その例はフェニルおよびナフチルを含む。
用語「アリールアルキル」は、さらにアリール基で置換された、−CH−、−CHCH−等のようなC−Cアルキレンを定義する。「アリールアルキル」の例はベンジル、フェネチレン等を含む。
用語「アリールカルボキサミド」は、アミド基の窒素に結合した単一のアリール基を示し、ここに、アリールは本明細書中に見出されるのと同一の定義を有する。その例はN−フェニルカルボキサミドである。
用語「アリールウレイル」は基−NC(O)N−を示し、ここに、窒素の1つはアリールで置換されている。
用語「ベンジル」は基−CHを示す。
用語「二環」とは、2つの環炭素を共有し、かくして、縮合されたまたはブリッジされたいずれかの環を形成する2つのC4−7シクロアルキル基をいう。二環の例は、限定されるものではないが、ビシクロ[1,1,1]ペンチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル等を含む。
用語「カルボ−C1−6−アルコキシ」とはカルボン酸のC1−6アルキルエステルをいい、ここに、該アルキル基は本明細書中に定義された通りである。その例は、限定されるものではないが、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−sec−ブトキシ、カルボ−イソ−ブトキシ、カル
ボ−t−ブトキシ、カルボ−n−ペントキシ、カルボ−イソ−ペントキシ、カルボ−t−ペントキシ、カルボ−neo−ペントキシ、カルボ−n−ヘキシルオキシ等を含む。
用語「カルボキサミド」とは基−CONHをいう。
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、カルボン酸基ともいわれる基−COHを示す。
用語「シアノ」は基−CNを示す。
用語「C4−7シクロアルケニル」は4ないし7の環炭素および少なくとも1つの二重結合を含有する非−芳香族環を示し;いくつかの具体例は4ないし6の炭素を含有し;いくつかの具体例は4ないし5の炭素を含有し;いくつかの具体例は4つの炭素を含有する。その例はシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を含む。
用語「C3−7シクロアルキル」は3ないし7の炭素を含有する飽和環基を示し;いくつかの具体例は3ないし6の炭素を含有し;いくつかの具体例は3ないし5の炭素を含有し;いくつかの具体例は5ないし7の炭素を含有し;いくつかの具体例は3ないし4の炭素を含有する。その例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。
用語「C3−7シクロアルキルカルボニル」はカルボニル基(すなわち、−C=O)−)の炭素に結合した、本明細書中に記載されたC3−7シクロアルキル基を示す。C3−7シクロアルキルカルボニル基の例は、限定されるものではないが、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル等を含む。
用語「C3−6シクロアルキレン」とは、3ないし6の炭素を含有する二価シクロアルキル基をいい、ここに、シクロアルキルは前記定義の通りであり;いくつかの具体例は3ないし5の炭素を含有し;いくつかの具体例は3ないし4の炭素を含有する。いくつかの具体例において、C3−6シクロアルキレン基は、同一の環炭素上に2つの結合基を有する。例えば:
Figure 0005016494
いくつかの具体例において、C3−6シクロアルキレン基は異なる環炭素上に2つの結合基を有する。C3−6シクロアルキレン基の2つの基が異なる環炭素上にある場合、それらは相互に対してシスまたはトランスまたはその混合物であってよいと理解される。
用語「C2−8ジアルキルアミノ」は同一または異なるC1−4アルキル基の2つで置換されたアミノを示し、ここに、アルキル基は本明細書中に記載されたのと同一の定義を有する。いくつかの例は、限定されるものではないが、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノ等を含む。いくつかの具体例は「C2−4ジアルキルアミノ」である。
用語「C2−8ジアルキルカルボキサミド」または「C2−8ジアルキルカルボキサミド」は、アミド基に結合した、同一または異なる2つのアルキル基を示し、ここに、アルキルは前記したのと同一の定義を有する。C2−8ジアルキルカルボキサミドは以下の基:
Figure 0005016494
によって表すことができ、ここに、C1−4は前記したのと同一の定義を有する。ジアルキルカルボキサミドの例は、限定されるものではないが、N,N−ジメチルカルボキサミド、N−メチル−N−エチルカルボキサミド、N,N−ジエチルカルボキサミド、N−メチル−N−イソプロピルカルボキサミド等を含む。
用語「C2−8ジアルキルスルホンアミド」とは、以下に示す基:
Figure 0005016494
の1つをいい、ここに、C1−4は本明細書中に記載したのと同一の定義を有し、例えば、限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル等をいう。
用語「C2−8ジアルキルチオカルボキサミド」または「C2−8ジアルキルチオカルボキサミド」は、チオアミド基に結合した、同一または異なる2つのアルキル基を示し、ここに、アルキルは本明細書中に記載したのと同一の定義を有する。C2−8ジアルキルチオカルボキサミドまたはC2−8ジアルキルチオカルボキサミドは以下の基:
Figure 0005016494
によって表すことができる。ジアルキルチオカルボキサミドの例は、限定されるものではないが、N,N−ジメチルチオカルボキサミド、N−メチル−N−エチルチオカルボキサミド等を含む。
用語「ホルミル」とは、基−CHOをいう。
用語「C1−6ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合した、前記定義のC1−6ハロアルキルを示す。その例は、限定されるものではないが、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等を含む。
用語「C1−6ハロアルキル」は本明細書中で定義されたC1−6アルキル基を示し、ここに、該アルキルは1つのハロゲンで置換され、ないしは充分に置換され、充分に置換されたC1−6ハロアルキルは式C2n+1によって表すことができ、ここに、Lはハロゲンであって、「n」は1、2、3、4、5または6であり;1を超えるハロゲンが
存在する場合、それらは同一または異なってよく、F、Cl、BrおよびIよりなる群から選択され、好ましくはFである。ハロアルキル基の例は、限定されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等を含む。
用語「C1−6ハロアルキルカルボキサミド」は本明細書中に定義されたC1−6アルキルカルボキサミド基を示し、ここに、該アルキルは1つのハロゲンで置換され、ないしは充分に置換され、式C2n+1によって表され、ここに、Lはハロゲンであって、「n」は1、2、3、4、5または6である。1を超えるハロゲンが存在する場合、それらは同一または異なってよく、F、Cl、BrおよびIよりなる群から選択され、好ましくはFである。
用語「C1−6ハロアルキルスルフィニル」は、式:−S(O)−のスルホキシド基に結合したC1−6ハロアルキル基を示し、ここに、該ハロアルキル基は前記したのと同一の定義を有する。その例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチルスルフィニル、2,2,2−トリフルオロエチルスルフィニル、2,2−ジフルオロエチルスルフィニル等を含む。
用語「C1−6ハロアルキルスルホニル」は、式:−S(O)−のスルホン基に結合したC1−6ハロアルキル基を示し、ここに、ハロアルキルは本明細書中に定義されたのと同一の定義を有する。その例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチルスルホニル、2,2,2−トリフルオロエチルスルホニル、2,2−ジフルオロエチルスルホニル等を含む。
用語「C1−6ハロアルキルチオ」は硫黄に直接的に結合したC1−6ハロアルキル基を示し、ここに、該ハロアルキルは本明細書中に記載したのと同一の意味を有する。その例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチルチオ(すなわち、トリフルオロメチルスルファニルともいわれるCFS−)、1,1−ジフルオロエチルチオ、2,2,2−トリフルオロエチルチオ等を含む。用語「ハロゲン」または「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を示す。
用語「ヘテロアリール」は、単一の環、2つの縮合した環または3つの縮合した環であってよい芳香族環系を示し、ここに、少なくとも1つの環炭素は、限定されるものではないが、O、SおよびNよりなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、ここに、該Nは必要に応じてH、C1−4アシルまたはC1−4アルキルで置換することができる。ヘテロアリール基の例は、限定されるものではないが、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ベンゾオキサゾニル、ベンゾチアゾリル、1H−ベンゾイミダゾニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル等を含む。いくつかの具体例において、該ヘテロ原子は、限定されるものではないが、O、SおよびNよりなる群から選択され、ここに、NはHで置換されており(すなわち、NH)、その例は、限定されるものではないが、ピロリル、インドリル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル等を含む。他の例は、限定されるものではないが、表1、表2等中のものを含む。
用語「ヘテロ二環」は本明細書中に記載された非−芳香族二環の環を示し、ここに、1、2または3の環炭素は、限定されるものではないが、O、S、S(=O)、S(=O)およびNHよりなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、ここに、該窒素は必要に応じて置換することができ、および1または2の環炭素は必要に応じてオキソまたはチオキソで置換することができ、かくして、一緒になって、各々、カルボニルまたはチオカルボニル基を形成する。ヘテロ二環基の例は、限定されるものではないが、2,
5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル等を含む。
用語「複素環」は非−芳香族炭素環(すなわち、本明細書中に定義されたC3−7シクロアルキルまたはC4−7シクロアルケニル)を示し、ここに、1、2または3の環炭素は、限定されるものではないが、O、S、S(=O)、S(=O)、NHよりなる群から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、ここに、Nは必要に応じて本明細書中で記載されたように置換することができ、いくつかの具体例においては、該窒素は必要に応じてC1−4アシルまたはC1−4アルキルで置換され、環炭素原子は必要に応じてオキソまたはチオオキソで置換され、かくして、カルボニルまたはチオカルボニル基を形成する。該複素環基はいずれかの利用可能な環原子、例えば、環炭素、環窒素等に付着/結合することができる。該複素環基は3−、4−、5−、6−または7−員含有環である。複素環基の例は、限定されるものではないが、アジリジン−1−イル、アジリジン−2−イル、アゼチジン−1−イル、アゼチジン−2−イル、アゼチジン−3−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−2−イル、モルホリン−3−イル、モリホリン−4−イル、ピペルジン−1−イル、ピペルジン−2−イル、ピペルジン−3−イル、ピペルジン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピロリジン−3−イル、[1,3]−ジオキソラン−2−イル、チオモルホリン−4−イル、[1,4]オキサゼパン−4−イル、1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル、アゼパン−1−イル、アゼパン−2−イル、アゼパン−3−イル、アゼパン−4−イル等を含む。
用語「ヒドロキシル」とは基−OHをいう。
用語「ニトロ」とは基−NOをいう。
本明細書中で用いるように、用語「オキソ」は置換基=Oをいい、従って、炭素がオキソ基によって置換された場合、該炭素およびオキソから一緒になって由来する新しい基はカルボニル基である。
用語「フェノキシ」とは基CO−をいう。
用語「フェニル」とは基C−をいう。
用語「スルホン酸」とは基−SOHをいう。
用語「チオール」は基−SHを示す。
組成物は、少なくとも2つの化合物または2つの成分を含む物質を意味し;例えば、限定されるものではないが、医薬組成物は本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物である。
接触、または接触させるは、イン・ビトロ系またはイン・ビボ系であるかを問わず、一緒に示された部位を一緒に運ぶことを意味する。かくして、5−HT2A受容体を本発明の化合物と「接触させる」は、本発明の化合物の、5−HT2A受容体を有する個体、好ましくはヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物を、5−HT2A受容体を含有する細胞またはより精製された調製物を含有する試料へ導入することを含む。
本明細書中で用いるように、治療を必要とするとは、個体または動物が治療を必要とする、または治療から利益を受けるであろうという医療従事者(例えば、ヒトの場合には医
師、看護師、看護実行者等;非−ヒト哺乳動物を含めた動物の場合には獣医)によってなされた判断をいう。この判断は、医療従事者の専門の範囲にあるが、個体または動物が、本発明の化合物によって治療可能な病気、疾患または障害の結果として、病気であり、または病気となるであろうという知識を含む種々の因子に基づいてなされる。従って、本発明の化合物は保護または予防的に用いることができ;あるいは本発明の化合物を用いて、該病気、疾患または障害を軽減し、阻害しまたは緩和することができる。
本明細書中で用いるように、個体とは、哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、または最も好ましくは、ヒトを含めたいずれかの動物をいう。
用語「応答」との関係で、阻害、または阻害するは、化合物の不存在下とは反対に、化合物の存在下で応答が減少する、または妨げられることを意味する。
逆アゴニストは、受容体の内因性形態に、または受容体の公正的に活性化される形態に結合し、アゴニストまたは部分的アゴニストの不存在下で観察される活性の正常な基礎レベル未満まで、受容体の活性形態によって開始されたベースライン細胞内応答を阻害し、または膜へのGTP結合を減少させる部位を意味する。好ましくは、ベースライン細胞内応答は、逆アゴニストの不存在下におけるベースライン応答と比較して、少なくとも30%、より好ましくは少なくとも50%、最も好ましくは少なくとも75%だけ、逆アゴニストの存在下で阻害される。
本明細書中で用いるように、用語変調または変調するとは、特定の活性、機能または分子の量、質、応答または効果の増加または減少をいうことを意味する。
医薬組成物は、限定されるものではないが、式(Ia)の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含めた少なくとも1つの成分を含む組成物を意味し、それにより、該組成物は哺乳動物(例えば、限定されるものではないが、ヒト)における特定の効果的な結果についての調査に使用できる。当業者であれば、有効成分が当業者の必要性に基づいて所望の有効な結果を有するか否かを判断するのに適当な技術を理解し認識するであろう。
本明細書中で用いられる治療上有効量とは、研究者、獣医、医療医師または他の臨床家によって求められる、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘導する活性な化合物または医薬剤の量をいい、これは、以下の1以上を含む。
(1)病気の予防;例えば、病気、疾患または障害に対して素因があり得るが、該病気の病理学または兆候学を経験または示さない個体において病気、疾患または障害を予防すること、
(2)病気の阻害;例えば、病気、疾患または障害の病理学または兆候学を経験、または示す個体において病気、疾患または障害を予防すること(すなわち、病理学および/または兆候学のさらなる発生を阻止する)、および
(3)病気の緩和;病気、疾患または障害の病理学または兆候学を経験し、それを示す個体における病気、疾患または障害の緩和(すなわち、病理学および/または兆候学の逆行)。
本発明の化合物
本発明の1つの態様は、式(Ia):
Figure 0005016494
(式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、V、W、X、YおよびZは本明細書中におけるのと同一の定義を有する(前記および後記))
で示されるある種の3−フェニル−ピラゾール誘導体、またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を含み、但し、当該化合物はN−[4−オキシラニルメトキシ−3−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アセタミド:
Figure 0005016494
ではない。
いくつかの具体例において、本発明は、本明細書中に記載された式(Ia)の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、またはN−オキシドに関する。
いくつかの具体例において、本発明は、R基がN−オキシドを含有する化合物に関する。
いくつかの具体例において、本発明は、式(Ia)で示されるある種の3−フェニル−ピラゾール誘導体、またはその医薬上許容される塩に関し、
ここに、
VはO、S、S(=O)、S(=O)またはNR10であり;
Wは、C1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソよりなる群から独立して選択される1ないし8の置換基で必要に応じて置換されるC1−4アルキレンであり;あるいはWは存在せず;
XはC(=O)、C(=S)または不存在である;
YはO、NR11または不存在であり;
Zは、C1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソよりなる群から独立して選択される1ないし8の置換基で必要に応じて置換されるC1−4アルキレンであり;あるいはZは存在せず;
はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC3−7シクロアルキルよりなる群から選択され;
はH、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキシアミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミ
ド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキシアミド、C2−8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドよりなる群から選択され;
はH、C2−6アルケニル、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルよりなる群から選択され;ここに、C2−6アルケニル、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の各々は、必要に応じてC1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドよりなる群から独立して選択される1ないし5の置換基で必要に応じて置換され;
は、各々、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミドよりなる群から独立して選択される置換基で必要に応じて置換される複素環またはヘテロアリールであり;ここに、C1− アシル、C1−12 アシルオキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、およびカルボ−C1−6−アルコキシは、各々、必要に応じて、C1−5アシル、C1−4アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシル、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換され;
、RおよびRは、各々、H、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキルイミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキサミド、C2−8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルよりなる群から独立して選択され;
は、C1−8アルキル、C2−6アルケニル、アリール、またはヘテロアリールで
あり、各々、必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキシアミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキルイミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキサミド、C2−8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換され、あるいは2つの隣接する置換基はアリールまたはヘテロアリールと一緒になって、必要に応じてF、ClまたはBrで置換されていてもよい1ないし2の酸素原子を必要に応じて含むC5−7シクロアルキルを形成し;およびここに、C2−6アルケニル、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルイミノ、C2−8ジアルキルアミノ、複素環、およびフェニルは、各々、必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキサミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、およびニトロよりなる群から独立して選択される1ないし5の置換基で置換され;および
、R10、およびR11は、各々、独立して、HまたはC1−8アルキルであり;
但し、当該化合物はN−[4−オキシラニルメトキシ−3−(2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アセタミド以外である。
別々の具体例の関係で明瞭性のために記載される本発明のある特徴は、単一の具体例において組み合わせて提供することもできる。逆に、単一具体例の関係で簡単のために記載される本発明の種々の特徴は、別々に、またはいずれかの適当なサブコンビネーションで提供することもできる。本明細書中に記載された上位概念の化学式[例えば、(Ia)、(Ic)、(Ie)、等]内に含まれる変数(例えば、R、R、R、R、X、Y、Z等)によって表される化学基に関連する具体例のすべての組合せは、あたかも、そのような組合せが、安定な化合物(すなわち、単離され、特徴付けされ、生物学的活性についてテストできる化合物)をもたらす化合物を含む程度に、明示的に開示されているように、本発明によって具体的に含まれる。加えて、そのような変数を記載する具体例にリストされた化学基のすべてのサブコンビネーション、ならびに本明細書中に記載された使用および医学的適応症のすべてのサブコンビネーションもまた、そのような化学基のサブコンビネーションおよび使用および医学的適応症のサブコンビネーションの各々が明示的に本明細書中に開示されているように本発明具体的に含まれる。
本発明中で用いるように、「置換された」は、化学基の少なくとも1つの水素原子が非−水素置換基または基によって置き換えられ、該非−水素置換基または基が一価または二価でありえることを示す。該置換基または基が二価である場合、この基はもう1つの置換基または基でさらに置換されると理解される。化学基が、ここに、「置換されている」場合、それは置換の充分な原子化までを有することができる;例えば、メチル基は1、2または3の置換基によって置換することができ、メチレン基は1、または2の置換基によって置換することができ、フェニル基は1、2、3、4または5の置換基によって置換する
ことができ、ナフチル基は1、2、3、4、5、6または7の置換基によって置換することができる。同様に、「1以上の置換基で置換された」とは、該基によって物理的に許容される置換基の合計数までの、1つの置換基での基の置換をいう。さらに、基が1を超える基で置換されている場合、それらは同一とすることができ、あるいはそれらは異なるものとすることができる。
本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体などのような互変異性体形態を含むこともできる。互変異性体形態は、適当な置換によって、平衡とすることができるか、または1つの形態へ立体的にロックすることができる。種々の互変異性体形態は本発明の化合物の範囲内にあることが理解される。
本発明の化合物は、中間体および/または最終化合物で起こる原子のすべての同位体も含むことができる。同位体は、同一の原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体はジューテリウム、およびトリチウムを含む。
本発明の化合物は1以上のキラル中心を有してもよく、従って、エナンチオマーおよび/またはジアスレテオマーとして存在することができるのが理解され、認識される。本発明は、限定されるものではないが、ラセミ体を含めば、すべてのそのようなエナンチオマー、ジアステレオマーおよびその混合物まで拡大され、それを含むと理解される。従って、本発明のいくつかの具体例は、Rエナンチオマーである本発明の化合物に関する。さらに、本発明のいくつかの具体例は、Sエナンチオマーである本発明の化合物に関する。1を超えるキラル中心が存在する例において、本発明のいくつかの具体例は、RSまたはSRエナンチオマーである化合物を含む。さらなる具体例において、本発明の化合物はRRまたはSSエナンチオマーである。本発明の化合物は、特に断りのない限り、あたかも各々が提供される構造でもって個々に命名されるように、すべての可能な個々のエナンチオマーおよびその混合物を表すことを意図すると理解される。
本発明のいくつかの具体例は、以下の式(Ic):
Figure 0005016494
で示されるある種の3−フェニル−ピラゾール誘導体を含む。
本発明のいくつかの具体例は、式(Ie):
Figure 0005016494
で示されるある種の3−フェニル−ピラゾール誘導体を含む。
いくつかの具体例において、VはOである。
本発明のいくつかの具体例は、式(Ig):
Figure 0005016494
で示されるある種の3−フェニル−ピラゾール誘導体を含み、ここに、式(Ig)中の各変数は本明細書中に記載されたのと同一の意味を有する(前記および後記)。
いくつかの具体例において、Wは必要に応じてオキソで置換されていてもよいC1−4アルキレンである。
いくつかの具体例において、Wは−CH−、−CHCH−、−CHC(=O)−、−CHCHCH−、−C(CHC(=O)−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−C(CHCH−、または−CHC(CH−である。
いくつかの具体例において、Wは−CH−、−CHCH−、−CHC(=O)−または−CHCHCH−である。
いくつかの具体例において、Wは−CHCH−である。
いくつかの具体例において、Wは存在しない。
いくつかの具体例において、XはC(=O)である。
いくつかの具体例において、Xは存在しない。
いくつかの具体例において、YはNH、Oまたは不存在である。
いくつかの具体例において、YはNHまたは不存在である。
いくつかの具体例において、YはNHである。
いくつかの具体例において、YはOである。
いくつかの具体例において、Yは不存在である。
いくつかの具体例において、Zは、C1−3アルキル、ハロゲン、およびオキソよりなる群から独立して選択される1、2、3または4の置換基で必要に応じて置換されるC1−4アルキレンまたはC3−6シクロアルキレンである。
いくつかの具体例において、Zは存在せず、−CH−、−CH(OH)−、−CF−、−C(CH−、1,1−シクロプロピル、−CHCH−、−CHCHCH−、−CH(CH)−、または−C(=O)−である。
いくつかの具体例において、Zは不存在、−CH−または−CH(OH)−である。
いくつかの具体例において、Zは不存在、または−CH−である。
いくつかの具体例において、Zは存在しない。
いくつかの具体例において、RはC1−6アルキルである。
いくつかの具体例において、Rは−CHである。
いくつかの具体例において、RはHである。
がHである場合、互変異性体が可能であると理解される。ピラゾールは種々の互変異性体形態で存在することができることは当該分野においてよく理解され、認識されている。2つの可能な互変異性体形態を以下に示す:
Figure 0005016494
互変異性体形態は、各表された互変異性体について対応する命名法も有することができるのはさらに理解され、例えば、式(Ii)および式(Ii’)中のピラゾール−3−イル基は、各々、一般的な化学名称1H−ピラゾール−3−イルおよび2H−ピラゾール−3−イルによって表すことができる。従って、本発明はすべての互変異性体および種々の命名法の表示を含む。
いくつかの具体例において、RはHである。
いくつかの具体例において、RはHまたはハロゲンである。
いくつかの具体例において、RはH、F、ClまたはBrである。
いくつかの具体例において、RはH、ClまたはBrである。
いくつかの具体例において、RはHである。
いくつかの具体例において、Rはオキシラニル基以外の基である。
いくつかの具体例において、Rは、各々、必要に応じて、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびスルホンアミドよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよいヘテロ二環、複素環、またはヘテロアリールであり;該C1− アシル、C1−12 アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、およびヘテロアリールは、各々、必要に応じて、C1−6アルキル、C1−5アシル、C1−4アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシル、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの具体例において、Rは、各々、必要に応じて、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよいヘテロ二環、複素環またはヘテロアリールであり;ここに、該C1− アシル、C1−12 アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシおよびヘテロアリールは、各々、必要に応じて、C1−6アルキル、C1−5アシル、C1−4アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシルおよびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの具体例において、Rは、各々、必要に応じて、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハ
ロゲン、C1−4ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよいヘテロ二環、複素環またはヘテロアリールであり;ここに該C1− アシル、C1−12 アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、およびヘテロアリールは、各々、必要に応じてC1−6アルキル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの具体例において、Rは、各々、必要に応じて、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、およびヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい複素環またはヘテロアリールであり;ここに、C1− アシル、C1−12 アシルオキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、およびカルボ−C1−6−アルコキシは、各々、必要に応じて、C1−5アシル、C1−4アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシル、およびフェニルで置換されていてもよい。
いくつかの具体例において、Rは、各々、必要に応じて、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシ、およびヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい複素環またはヘテロアリールであり;ここに、C1− アシル、C1−12 アシルオキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、およびカルボ−C1−6−アルコキシは、各々、必要に応じて、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルで置換されていてもよい。
いくつかの具体例において、ヘテロアリールは5−員ヘテロアリール、例えば、表1:
Figure 0005016494
に示される5−員ヘテロアリールであり、ここに、該5−員ヘテロアリールは環のいずれかの利用可能な位置で結合しており、例えば、イミダゾリル環は環窒素の1つにおいて(すなわち、イミダゾール−1−イル基)または環炭素の1つにおいて(すなわち、イミダソール−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5イル基)結合できる。
いくつかの具体例において、ヘテロアリールは6−員ヘテロアリール、例えば、表2:
Figure 0005016494
に示される6−員ヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリール基はいずれかの環炭素に結合している。
いくつかの具体例において、Rはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、アゼチジニル、チオモルホリニル2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、[1,4]オキサザゼパミル、1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリニル、アゼパミル、および3−オキソ−ピペラジニル、アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、およびイミダゾリルよりなる群から選択され、各々は、必要に応じて、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、C2−6ジアルキルカルボキサミド、ホルミル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびフェニルで置換され;ここに、該C1− アシル、C1−12 アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシおよびヘテロアリールは、各々、必要に応じて、C1−6アルキル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの具体例において、Rはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、2,5−ジアザ−ビシクロ[2,1]ヘプチル、[1,4]オキサゼパニル、1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリニル、アゼパニル、3−オキソ−ピペラジニル、7−アザ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタ−7−イル、およびイミダゾリルよりなる群から選択され、各々、必要に応じて、CH、C(=O)O−t−ブチル、C(=O)OH、C(=O)OEt、NHC(=O)O−t−ブチル、OH、C(=O)NHCHC(=O)OCH、NHC(=O)CHC(=O)OCH、C(=O)NHCHC(=O)OH、NHC(=O)CHC(=O)OH、C(=O)OCH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、OC(=O)CHCHCHCHCH、CHC(=O)OCHCH、OCH、CHC(=O)OH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、CHCHC(=O)OCH、C(=O)CH、C(=O)OCH−フェニル、C(=O)CHCHC(=O)OCH、C(=O)CHCHC(=O)OH、F、フェニル、CHC(=O)OCH、S(=O)CH、OCH−フェニル、CH−フェニル、C(=O)NH、CHO、−NH、NHC(=O)CH、C(=O)N(CH、NHS(=O)CH、−CF、3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、およびCH(CHよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの具体例において、Rはピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4
−イル、アゼチジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、モルホリン−2−イル、2,5−ジアザ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタ−2−イル、[1,4]オキサゼパン−4−イル、1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル、ピペリジン−2−イル、アゼパン−1−イル、ピロリジン−3−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、7−アザ−ビシクロ[2,2,1]ヘプタ−7−イル、およびイミダゾール−1−イルよりなる群から選択され、各々、必要に応じて、CH、C(=O)O−t−ブチル、C(=O)OH、C(=O)OEt、NHC(=O)O−t−ブチル、OH、C(=O)NHCHC(=O)OCH、NHC(=O)CHC(=O)OCH、C(=O)NHCHC(=O)OH、NHC(=O)CHC(=O)OH、C(=O)OCH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、OC(=O)CHCHCHCHCH、CHC(=O)OCHCH、OCH、CHC(=O)OH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、CHCHC(=O)OCH、C(=O)CH、C(=O)OCH−フェニル、C(=O)CHCHC(=O)OCH、C(=O)CHCHC(=O)OH、F、フェニル、CHC(=O)OCH、S(=O)CH、OCH−フェニル、CH−フェニル、C(=O)NH、CHO、−NH、NHC(=O)CH、C(=O)N(CH、NHS(=O)CH、−CF、3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、およびCH(CHよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの具体例において、Rは、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシ、およびヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基で必要に応じて置換されるピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、アゼチジニル、チオモルホリニルおよび2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ペプチルよりなる群から選択され;ここに、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキサミド、およびカルボ−C1−6−アルコキシは、各々、必要に応じて、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシおよびフェニルで置換されていてもよい。
いくつかの具体例において、Rは、CH、C(=O)O−t−ブチル、C(=O)OH、C(=O)OEt、NHC(=O)O−t−ブチル、OH、C(=O)NHCHC(=O)OCH、NHC(=O)CHC(=O)OCH、C(=O)NHCHC(=O)OH、NHC(=O)CHC(=O)OH、C(=O)OCH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、OC(=O)CHCHCHCHCH、CHC(=O)OCHCH、OCH、CHC(=O)OH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、CHCHC(=O)OCH、C(=O)CH、およびC(=O)OCH−フェニルよりなる群から独立して選択される置換基で必要に応じて置換されるピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、アゼチジニル、チオモルホリニルおよび2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチルよりなる群から選択される。
いくつかの具体例において、Rは、CH、C(=O)O−t−ブチル、C(=O)OH、C(=O)OEt、NHC(=O)O−t−ブチル、OH、C(=O)NHCHC(=O)OCH、NHC(=O)CHC(=O)OCH、C(=O)NHCHC(=O)OH、NHC(=O)CHC(=O)OH、C(=O)OCH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、OC(=O)CHCHCHCHCH、CHC(=O)OCHCH、OCH、CHC(=O)OH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、CHCHC(=O)OCH、C(=O)CH、およびC(=O)OCH−フェニルよりなる群から独立して選択される置換基で必要に応じて置換されるピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、
ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、アゼチジン−1−イル、チオモルホリン−4−イルおよび2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチルよりなる群から選択される。
いくつかの具体例において、Rはモルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、および7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イルよりなる群から選択され、該ピペラジン−1−イルはC(=O)CHまたはC(=O)CHいずれかで置換されている。
いくつかの具体例において、Rは4−アセチル−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−4−イル、またはピロリジン−1−イルである。
いくつかの具体例において、R、RおよびRはすべてHである。
いくつかの具体例において、RはHである。
いくつかの具体例において、RはHである。
いくつかの具体例において、RはHである。
いくつかの具体例において、RはC1−8アルキル、C2−6アルケニル、アリール、C3−7シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキニルスルホニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換され、あるいは2つの隣接する置換基はアリールまたはヘテロアリールと一緒になって、1ないし2の酸素原子を必要に応じて含んでもよく、かつ必要に応じてFで置換されていてもよいC5−7シクロアルキルを形成する。
いくつかの具体例において、Rは、各々、必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキルイミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル、C2−6アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいは2つの隣接する置換基はアリールまたはヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて1ないし2の酸素原子を含んでもよく、かつ必要に応じてFで置換されていてもよいC5−7シクロアルキルを形成する。
いくつかの具体例において、Rは、各々、必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、シアノ、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、およびヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル、C2−6アルケニル、アリール、C3−7シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、あるいは2つの隣接する置換基はアリールまたはヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて1ないし2の酸素原子を含んでもよく、かつ必要に応じてFで置換されていてもよいC5−7シクロアルキルを形成する。
いくつかの具体例において、Rは、各々、必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルキル、およびヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル、C2−6アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいは2つの隣接する置換基はアリールまたはヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて1ないし2の酸素原子を含んでもよく、かつ必要に応じてFで置換されていてもよいC5−7シクロアルキルを形成する。
いくつかの具体例において、Rは、各々、必要に応じて、C(=O)CH、OCH、CH、F、Cl、Br、CF、ヒドロキシル、OCF、およびCNよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル、C2−6アルケニル、アリール、C3−7シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、あるいは2つの隣接する置換基はアリールまたはヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて1ないし2の酸素原子を含んでもよく、かつ必要に応じてFで置換されていてもよいC5−7シクロアルキルを形成する。
いくつかの具体例において、Rは、各々、必要に応じて、C(=O)CH、OCH、CH、F、Cl、Br、CFおよびヒドロキシルよりなる群から独立して選択される置換基で置換されていてもよいC1−8アルキル、C2−6アルケニル、アリールまたはヘテロアリールであり、あるいは2つの隣接する置換基はアリールまたはヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて1ないし2の酸素原子を含んでもよく、かつ必要に応じてFで置換されていてもよいC5−7シクロアルキルを形成する。
いくつかの具体例において、Rは、メチル、イソ−プロピル、イロ−ブチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メチル−プロペニル、3−メチル−ブチル、フェニル、ナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、およびピリジン−4−イルよりなる群から選択され、各々は、必要に応じて、C(=O)CH、OCH、CH、F、Cl、Br、CF、ヒドロキシル、OCF、およびCNよりなる群から独立して選択される置換基で置換され、あるいは、2つの隣接する置換基はフェニルと一緒になって、2つの酸素原子を含む、かつ必要に応じてFで置換されていてもよいCシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、Rは、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メチル−プロペニル、フェニル、ピリジニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾリルおよびベンゾチアゾリルからなる群から選択され、各々、C(=O)CH、OCH、CH、F,Cl、Br、CFおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される置換基、又は、フェニルと一緒になって、2個の酸素原子を含み且つ場合によりFで置換されるCシクロアルキルを形成する隣接する2個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、Rは、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メチル−プロペニル、フェニル、ナフタレン−1−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、チオフェン−2−イル、フラン−2−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、チアゾール−2−イル、イソキサゾール−3−イルおよびピリジン−4−イルからなる群から選択され、各々、C(=O)CH、OCH、CH、F,Cl、Br、CF、ヒドロキシル、OCFおよびCNから独立して選択される置換基、又は、フェニ
ルと一緒になって、2個の酸素原子を含み且つ場合によりFで置換されるCシクロアルキルを形成する隣接する2個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、Rは、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メチル−プロペニル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イルおよびベンゾチアゾール−2−イルからなる群から選択され、各々、C(=O)CH、OCH、CH、F,Cl、Br、CF、ヒドロキシルおよびOCFから独立して選択される置換基、又は、フェニルと一緒になって、2個の酸素原子を含み且つ場合によりFで置換されるCシクロアルキルを形成する隣接する2つの置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、Rは、4−クロロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、3−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−アセチル−フェニル、4−メチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、ナフタレン−1−イル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4,5−トリフルオロ−フェニル、2,3,4−トリフルオロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメトキシ−フェニル、5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−メチル−フェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−クロロ−3−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−4−メチル−フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、4−シアノ−フェニルおよび2,5−ジクロロ−フェニルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Rは、4−クロロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、3−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−アセチル−フェニル、4−メチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−フルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、ナフタレン−1−イル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4,5−トリフルオロ−フェニル、2,3,4−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル、5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−メチル−フェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、4−クロロ−3−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−4−メチル−フェニル、4−
フルオロ−3−メチル−フェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、4−シアノ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニルおよびベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Rは、4−クロロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、3−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−アセチル−フェニル、4−メチル−フェニルおよび3−トリフルオロメチル−フェニルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Rは、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メチル−プロペニル、3−メチル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Rは、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、n−プロピル、n−ブチルおよび2−メチル−プロペニルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Rは、表1に示す群から選択される5員環ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Rは、表2に示す群から選択される6員環ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、Rは、ピリジン−3−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、チオフェン−2−イル、フラン−2−イル、5−クロロ−チオフェン−2−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、チアゾール−2−イル、5−メチル−イソオキサゾール−3−イルおよびピリジン−4−イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Rは、ピリジン−3−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イルおよびベンゾチアゾール−2−イルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Rは、Hである。
いくつかの実施形態において、Rは、C1−8アルキルである。
いくつかの実施形態において、R10は、Hである。
いくつかの実施形態において、R10は、C1−8アルキルである。
いくつかの実施形態において、R11は、Hである。
いくつかの実施形態において、R11は、C1−8アルキルである。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式(Ik)に示す3−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を包含する:
Figure 0005016494
(式中、
Wは、−CH−、−CHCH−、−CHC(=O)−、−CHCHCH−、−C(CHC(=O)−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−C(CHCH−若しくは−CHC(CH−であり;又はWは存在せず;
Xは、C(=O)又は存在せず;
Yは、NH、O又は存在せず;
Zは、存在せず、−CH−、−CH(OH)−、−CF−、−C(CH−、1,1−シクロプロピル、−CHCH−、−CHCHCH−、−CH(CH)−又は−C(=O)−であり;
は、C1−6アルキルであり;
は、H又はハロゲンであり;
は、ヘテロ二環、ヘテロ環又はヘテロアリールであり、各々、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、C2−6ジアルキルカルボキシアミド、ホルミル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基であり;C1− アシル、C1−12 アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミド、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシおよびヘテロアリールは、各々、C1−6−アルキル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され;そして
は、C1−8アルキル、C2−6アルケニル、アリール、C3−7シクロアルキル又はヘテロアリールであり、各々、C1−6アシル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキルイミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−7−シクロアルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、ヘテロ環、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基、又は、アリール若しくはヘテロアリールと一緒になって、場合により1若しくは2個の酸素原子を含み且つ場合によりFで置換されるC5−7シクロアルキルを形成する隣接する2個の置換基で場合により置換されている。)
本発明のいくつかの実施形態は、式(Ik)(上記)に示す3−フェニル−ピラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を包含する:
(式中、
Wは、−CH−、−CHCH−、−CHC(=O)−、−CHCHCH−であり、又はWは存在せず;
Xは、C(=O)又は存在せず;
Yは、NH、O又は存在せず;
Zは、−CH−、−CH(OH)−又は存在せず;
は、C1−6アルキルであり;
は、H又はハロゲンであり;
は、ヘテロ環又はヘテロアリールであり、各々、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキシアミド、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキルおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され;C1− アシル、C1−12 アシルオキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミドおよびカルボ−C1−6−アルコキシは、各々、C1−5アシル、C1−4アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキシアミド、C1−4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシおよびフェニルで場合により置換され;そして
は、C1−8アルキル、C2−6アルケニル、アリール又はヘテロアリールであり、各々、C1−6アシル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキルイミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、ヘテロ環、ヒドロキシル、ニトロおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基、又は、アリール若しくはヘテロアリールと一緒になって、場合により1若しくは2個の酸素原子を含み且つ場合によりFで置換されるC5−7シクロアルキルを形成する隣接する2個の置換基で場合により置換されている。
本発明のいくつかの実施形態は、式(Ik)(上記)に示す3−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する:
(式中、
Wは、−CH−、−CHCH−、−CHC(=O)−、−CHCHCH−、−C(CH)C(=O)−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−C(CHCH−若しくは−CHC(CH−であり;又はWは存在せず;
Xは、C(=O)又は存在せず;
Yは、NH、O又は存在せず;
Zは、存在せず、−CH−、−CH(OH)−、−CF−、−C(CH−、1,1−シクロプロピル、−CHCH−、−CHCHCH−、−CH(CH)−又は−C(=O)−であり;
は、C1−6アルキルであり;
は、H又はハロゲンであり;
は、ヘテロ二環、ヘテロ環又はヘテロアリールであり、各々、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、C2−6ジアルキルカルボキシアミド、ホルミル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシおよびフェニ
ルからなる群から独立して選択される置換基であり;C1− アシル、C1−12 アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミド、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシおよびヘテロアリールは、各々、C1−6−アルキル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され;そして
は、4−クロロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、3−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−アセチル−フェニル、4−メチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−フルオロメチル−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、ナフタレン−1−イル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4,5−トリフルオロ−フェニル、2,3,4−トリフルオロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル、5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−メチル−フェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、4−クロロ−3−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−4−メチル−フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、4−シアノ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニルおよびベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルからなる群から選択される。)
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式(Im)に示す3−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する:
Figure 0005016494
(式中、
Wは、−CH−、−CHCH−、−CHC(=O)−、−CHCHCH−、−C(CHC(=O)−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−C(CHCH−若しくは−CHC(CH−であり;又はWは存在せず;
Yは、NH、O又は存在せず;
Zは、存在せず、−CH−、−CH(OH)−、−CF−、−C(CH−、1,1−シクロプロピル、−CHCH−、−CHCHCH−、−CH(CH)−又は−C(=O)−であり;
は、C1−6アルキルであり;
は、H又はハロゲンであり;
は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、アゼチジニル、チオモルホリニル、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、[
1,4]オキサゼパニル、1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリニル、アゼパニルおよび3−オキソ−ピペラジニル、アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチルならびにイミダゾリルからなる群から選択され、各々、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、C2−6ジアルキルカルボキシアミド、ホルミル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基であり;C1− アシル、C1−12 アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミド、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシおよびヘテロアリールは、各々、C1−6−アルキル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシおよびフェニルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され;そして
は、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メチル−プロペニル、3−メチル−ブチル、フェニル、ナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソオキサゾリルおよびピリジン−4−イルからなる群から選択され、各々、C(=O)CH、OCH、CH、F、Cl、Br、CF、ヒドロキシル、OCFおよびCNからなる群から独立して選択される置換基、又は、フェニルと一緒になって、2個の酸素原子を含み且つ場合によりFで置換されるCシクロアルキルを形成する隣接する2個の置換基によって場合により置換される。)
本発明のいくつかの実施形態は、式(Im)(上記)に示す3−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する:
(式中、
Wは、−CH−、−CHCH−、−CHC(=O)−、−CHCHCH−であり、又はWは存在せず;
Yは、NH、O又は存在せず;
Zは、存在せず、−CH−又は−CH(OH)−;
は、C1−6アルキルであり;
は、H又はハロゲンであり;
は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、アゼチジニル、チオモルホリニルおよび2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチルからなる群から選択され、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミド、C1−4アルキルウレニル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され;C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C1−8アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミドおよびカルボ−C1−6−アルコキシは、各々、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシおよびフェニルで場合により置換され;そして
は、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メチル−プロペニル、フェニル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イルおよびベンゾチアゾール−2−イルからなる群から選択され、各々、C(=O)CH、OCH、CH、F、Cl、Br、CF、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される置換基、又は、フェニルと一緒になって、2個の酸素原子を含み且つ場合によりFで置換されるCシクロアルキルを形成する隣接する2個の置換基によって場合により置換される。)
本発明のいくつかの実施形態は、式(Im)(上記)に示す3−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する:
(式中、
Wは、−CH−、−CHCH−、−CHC(=O)−、−CHCHCH
−、−C(CHC(=O)−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−C(CHCH−若しくは−CHC(CH−であり;又はWは存在せず;
Yは、NH、O又は存在せず;
Zは、存在せず、−CH−、−CH(OH)−、−CF−、−C(CH−、1,1−シクロプロピル、−CHCH−、−CHCHCH−、−CH(CH)−又は−C(=O)−であり;
は、C1−6アルキルであり;
は、H又はハロゲンであり;
は、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、アゼチジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、モルホリン−2−イル、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、[1,4]オキサゼパン−4−イル、1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル、ピペリジン−2−イル、アゼパン−1−イル、ピロリジン−3−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イルおよびイミダゾール−1−イルからなる群から選択され、各々、CH、C(=O)O−t−ブチル、C(=O)OH、C(=O)OEt、NHC(=O)O−t−ブチル、OH、C(=O)NHCHC(=O)OCH、NHC(=O)CHC(=O)OCH、C(=O)NHCHC(=O)OH、NHC(=O)CHC(=O)OH、C(=O)OCH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、OC(=O)CHCHCHCHCH−、CHC(=O)OCHCH、OCH、CHC(=O)OH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、CHCHC(=O)OCH、C(=O)CH C(=O)OCH−フェニル、C(=O)CHCHC(=O)OCH、C(=O)CHCHC(=O)OH、F、フェニル、CHC(=O)OCH、S(=O)CH、OCH−フェニル、CH−フェニル、C(=O)NH、CHO、−NH、NHC(=O)CH、C(=O)N(CH、NHS(=O)CH、CF、3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルならびにCH(CHからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され;そして
は、4−クロロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、3−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−アセチル−フェニル、4−メチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−フルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、ナフタレン−1−イル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4,5−トリフルオロ−フェニル、2,3,4−トリフルオロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル、5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−メチル−フェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、4−クロロ−3−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−4−メチル−フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、4−シアノ−フェニルおよび2,5−ジクロロ−フェニルからなる群から選択される。)
本発明のいくつかの実施形態は、式(Im)(上記)に示す3−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する:
(式中、
Wは、−CH−、−CHCH−、−CHC(=O)−、−CHCHCH−であり、又はWは存在せず;
Yは、NH、O又は存在せず;
Zは、存在せず、−CH−又は−CH(OH)−;
は、C1−6アルキルであり;
は、H又はハロゲンであり;
は、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、アゼチジン−1−イル、チオモルホリン−4−イルおよび2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチルからなる群から選択され、各々、CH、C(=O)O−t−ブチル、C(=O)OH、C(=O)OEt、NHC(=O)O−t−ブチル、OH、C(=O)NHCHC(=O)OCH、NHC(=O)CHC(=O)OCH、C(=O)NHCHC(=O)OH、NHC(=O)CHC(=O)OH、C(=O)CH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、OC(=O)CHCHCHCHCH−、CHC(=O)OCHCH、OCH、CHC(=O)OH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、CHCHC(=O)OCH、C(=O)CHならびにC(=O)OCH−フェニルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され;そして
は、4−クロロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、3−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−アセチル−フェニル、4−メチル−フェニルおよび3−トリフルオロメチル−フェニルからなる群から選択される。)
本発明のいくつかの実施形態は、式(Im)(上記)に示す3−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する:
(式中、
Wは、−CH−、−CHCH−、−CHC(=O)−、−CHCHCH−、−C(CHC(=O)−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−C(CHCH−若しくは−CHC(CH−であり;又はWは存在せず;
Yは、NH、O又は存在せず;
Zは、存在せず、−CH−、−CH(OH)−、−CF−、−C(CH−、1,1−シクロプロピル、−CHCH−、−CHCHCH−、−CH(CH)−又は−C(=O)−であり;
は、C1−6アルキルであり;
は、H又はハロゲンであり;
は、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、アゼチジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、モルホリン−2−イル、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、[1,4]オキサゼパン−4−イル、1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル、ピペリジン−2−イル、アゼパン−1−イル、ピロリジン−3−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、7−アザ−ビシクロ[2.2
.1]ヘプタ−7−イルおよびイミダゾール−1−イルからなる群から選択され、各々、CH、C(=O)O−t−ブチル、C(=O)OH、C(=O)OEt、NHC(=O)O−t−ブチル、OH、C(=O)NHCHC(=O)OCH、NHC(=O)CHC(=O)OCH、C(=O)NHCHC(=O)OH、NHC(=O)CHC(=O)OH、C(=O)CH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、OC(=O)CHCHCHCHCH−、CHC(=O)OCHCH、OCH、CHC(=O)OH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、CHCHC(=O)OCH、C(=O)CH C(=O)OCH−フェニル、C(=O)CHCHC(=O)OCH、C(=O)CHCHC(=O)OH、F、フェニル、CHC(=O)OCH、S(=O)CH、OCH−フェニル、CH−フェニル、C(=O)NH、CHO、−NH、NHC(=O)CH、C(=O)N(CH、NHS(=O)CH、CF、3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルならびにCH(CHからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され;そして
は、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メチル−プロペニル、3−メチル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される。)
本発明のいくつかの実施形態は、式(Im)(上記)に示す3−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する:
(式中、
Wは、−CH−、−CHCH−、−CHC(=O)−、−CHCHCH−であり、又はWは存在せず;
Yは、NH、O又は存在せず;
Zは、存在せず、−CH−又は−CH(OH)−;
は、C1−6アルキルであり;
は、H又はハロゲンであり;
は、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、アゼチジン−1−イル、チオモルホリン−4−イルおよび2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプチルからなる群から選択され、各々、CH、C(=O)O−t−ブチル、C(=O)OH、C(=O)OEt、NHC(=O)O−t−ブチル、OH、C(=O)NHCHC(=O)OCH、NHC(=O)CHC(=O)OCH、C(=O)NHCHC(=O)OH、NHC(=O)CHC(=O)OH、C(=O)CH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、OC(=O)CHCHCHCHCH、CHC(=O)OCHCH、OCH、CHC(=O)OH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、CHCHC(=O)OCH、C(=O)CHならびにC(=O)OCH−フェニルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され;そして
は、メチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、n−プロピル、n−ブチルおよび2−メチル−プロペニルからなる群から選択される。)
本発明のいくつかの実施形態は、式(Im)(上記)に示す3−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する:
(式中、
Wは−CHCH−であり;YはNH又は存在せず;RはCHであり;Rは、4−アセチル−ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−4−イル又はピロリジン−1−イルであり;そして
は、フェニルまたはC3−7シクロアルキルであり、各々、C(=O)CH、OCH、CH、F、Cl、Br、CFおよびヒドロキシルからなる群から独立して選択される1、2又は3個の置換基で場合により置換される。)
本発明のいくつかの実施形態は、式(Ik)(上記)に示す3−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する:
(式中、
Wは、−CH−、−CHCH−、−CHC(=O)−、−CHCHCH−、−C(CHC(=O)−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−C(CHCH−若しくは−CHC(CH−であり;又はWは存在せず;
Xは、C(=O)又は存在せず;
Yは、NH、O又は存在せず;
Zは、存在せず、−CH−、−CH(OH)−、−CF−、−C(CH−、1,1−シクロプロピル、−CHCH−、−CHCHCH−、−CH(CH)−又は−C(=O)−であり;
は、C1−6アルキルであり;
は、H又はハロゲンであり;
は、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、アゼチジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、モルホリン−2−イル、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、[1,4]オキサゼパン−4−イル、1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル、ピペリジン−2−イル、アゼパン−1−イル、ピロリジン−3−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イルおよびイミダゾール−1−イルからなる群から選択され、各々、CH、C(=O)O−t−ブチル、C(=O)OH、C(=O)OEt、NHC(=O)O−t−ブチル、OH、C(=O)NHCHC(=O)OCH、NHC(=O)CHC(=O)OCH、C(=O)NHCHC(=O)OH、NHC(=O)CHC(=O)OH、C(=O)CH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、OC(=O)CHCHCHCHCH、CHC(=O)OCHCH、OCH、CHC(=O)OH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、CHCHC(=O)OCH、C(=O)CH C(=O)OCH−フェニル、C(=O)CHCHC(=O)OCH、C(=O)CHCHC(=O)OH、F、フェニル、CHC(=O)OCH、S(=O)CH、OCH−フェニル、CH−フェニル、C(=O)NH、CHO、−NH、NHC(=O)CH、C(=O)N(CH、NHS(=O)CH、CF、3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルならびにCH(CHからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され;そして
は、ピリジン−3−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、チオフェン−2−イル、フラン−2−イル、5−クロロ−チオフェン−2−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、チアゾール−2−イル、5−メチル−イソオキサゾール−3−イルおよびピリジン−4−イルからなる群から選択される。)
本発明のいくつかの実施形態は、式(Ik)(上記)に示す3−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する:
(式中、
Wは、−CH−、−CHCH−、−CHC(=O)−、−CHCHCH−であり、又はWは存在せず;
Xは、C(=O)又は存在せず;
Yは、NH、O又は存在せず;
Zは、存在せず、−CH−又は−CH(OH)−;
は、C1−6アルキルであり;
は、H又はハロゲンであり;
は、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル又はピリジン−4−イルであり、各々、CH、C(=O)O−t−ブチル、C(=O)OH、C(=O)OEt、NHC(=O)O−t−ブチル、OH、C(=O)NHCHC(=O)OCH、NHC(=O)CHC(=O)OCH、C(=O)NHCHC(=O)OH、NHC(=O)CHC(=O)OH、C(=O)CH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、OC(=O)CHCHCHCHCH、CHC(=O)OCHCH、OCH、CHC(=O)OH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、CHCHC(=O)OCH、C(=O)CHおよびC(=O)OCH−フェニルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され;そして
は、ピリジン−3−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イルおよびベンゾチアゾール−2−イルからなる群から選択される。)
本発明のいくつかの実施形態は、以下の式(Io)に示す3−フェニル−ピラゾール誘導体又はその薬学的に許容可能な塩を包含する:
Figure 0005016494
(式中、
Wは、−CH−、−CHCH−又は−CHC(=O)−であり;
は、C1−6アルキルであり;
は、H又はハロゲンであり;
は、ピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル又はピリジン−4−イルであり、各々、CH、C(=O)O−t−ブチル、C(=O)OH、C(=O)OEt、NHC(=O)O−t−ブチル、OH、C(=O)NHCHC(=O)OCH、NHC(=O)CHC(=O)OCH、C(=O)NHCHC(=O)OH、NHC(=O)CHC(=O)OH、C(=O)CH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、OC(=O)CHCHCHCHCH、CHC(=O)OCHCH、OCH、CHC(=O)OH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、CHCHC(=O)OCH、C(=O)CHおよびC(=O)OCH−フェニルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され;そして
は、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イルおよびベンゾチアゾール−2−イルからなる群から選択される。
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群から選択される1種以上の化合物のあらゆる組合せをも含み、化学名のすぐ前の数字は、本開示のいずれかにおいて用いる化合物番号を示す。
#1:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#2:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#3:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#4:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#5:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;#6:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;#7:[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル;#8:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#9:1−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#10:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#11:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;#12:[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル;#13:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;#14:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;#15:1−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;#16:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;#17:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#18:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#19:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#20:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド;#21:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;#22:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(3−クロロ−フェニル)−ウレア;#23:[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステル;#24:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−
4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−ウレア;#25:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ウレア;#26:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ウレア;#27:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#28:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ウレア;#29:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−ウレア;#30:[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル;#31:(R)−3−[4−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピロリジン−1−カルバミン酸tert−ブチルエステル;#32:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド;#33:[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル;#34:[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステル;#35:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;#36:4−[4−アセトアミノ−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)フェノキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#37:(R)−3−[4−イソプロポキシカルボニルアミノ−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#38:(S)−3−[4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#39:(S)−3−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#40:(S)−2−[4−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#41:(S)−2−[4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#42:(R)−2−[4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#43:2−(4−クロロ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド;#44:1−ベンジル−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#45:1−(4−クロロ−ベンジル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#46:1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#47:1−(3−フルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#48:4−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H
−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#49:4−[4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#50:4−[4−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#51:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−ウレア;#52:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−ウレア;#53:1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−ウレア;#54:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−ウレア;#55:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−ウレア;#56:1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−ウレア;#57:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((S)−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−ウレア;#58:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((S)−1−ピロリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−ウレア;#59:1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((S)−1−ピロリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−ウレア;#60:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((R)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ウレア;#61:(2R,4R)−4−[4−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル;#62:(2R,4R)−4−[4−[3−(4−クロ


ロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル;#63:(2R,4R)−4−[4−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピロリジン−2−カルボン酸;#64:(2R,4R)−4−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピロリジン−2−カルボン酸;#65:1−(2−フルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#66:1−(3−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#67:1−(2−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#68:1−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−フェニル−ウレア;#69:1−(4−ブロモ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−フェニル−ウレア;#70:1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;
#71:1−(4−メトキシ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#72:1−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;#73:1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#74:1−(2−フルオロ−5−メチル−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#75:1−(3−メトキシ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#76:1−(3−アセチル−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#77:(2S,4S)−4−[4−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル;#78:(2S,4S)−4−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル;#79:(2S,4S)−4−[4−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピロリジン−2−カルボン酸;#80:1−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−p−トリル−ウレア;#81:1−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;#82:(2S,4S)−4−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピロリジン−2−カルボン酸;#83:1−[4−(2−アゼチジン−1−イル−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;#84:1−[4−(2−アゼチジン−1−イル−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#85:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#86:1−[4−(2−アゼチジン−1−イル−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;#87:1−[4−(2−アゼチジン−1−イル−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−ウレア;#88:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#89:4−[4−[2−(4−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#90:4−[4−イソブトキシカルボニルアミノ−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#91:4−[4−イソプロポキシカルボニルアミノ−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#92:[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル;#93:2−(4−クロロ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−アセトアミド;#94:[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル
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(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸エチルエステル;#139:1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−ウレア;#140:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#141:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#142:(1−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸;#143:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−[2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#144:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−メチルブチルアミド;#145:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#146:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#147:[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステル;#148:コハク酸(S)−1−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−3−イルエステルメチルエステル;#149:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−[2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#150:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−メチルブチルアミド;#151:3−(1−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル;#152:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−ウレア;#153:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−ウレア;#154:[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル;#155:[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−カルバミン酸イソブチルエステル;#156:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#157:(1−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸メチルエステル;#158:4−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#159:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−[2−((S)−3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#160:2−(4−フルオロ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド;#161:2−(4−メトキシ−フェニル)−N−[
3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェノキシ]−アセトアミド;#162:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−[2−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#163:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−[2−(3−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#164:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−[2−((R)−3−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#165:2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド;#166:N−[4−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アセトアミド;#167:1−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#168:ペンタン酸[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド;#169:3−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド;#170:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミド;#171:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−6−メチル−ニコチンアミド;#172:5−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル;#173:2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−モルホリン−4−カルボン酸ベンジルエステル;#174:1−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(モルホリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−3−フェニル−ウレア;#175:(1−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−3−イル)−酢酸;#176:4−(4−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−酪酸メチルエステル;#177:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−[2−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#178:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−6−ヒドロキシ−ニコチンアミド;#179:ペンタン酸{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−ア


ミド;#180:ペンタン酸{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−アミド;#181:N−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−6−メチル−ニコチンアミド;#182:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−[2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エト
キシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#183:1−[4−[2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#184:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−[2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#185:1−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ペンタノイルアミノ−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−カルボン酸;#186:4−クロロ−N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド;#187:4−(5−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−4−オキソ−酪酸メチルエステル;#188:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#189:1−[4−[2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア;#190:2−(4−クロロ−フェニル)−N−[4−[2−((2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アセトアミド;#191:4−(4−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−酪酸;#192:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#193:[4−[2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル;#194:[(1−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ペンタノイルアミノ−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−カルボニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル;#195:[(1−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ペンタノイルアミノ−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−カルボニル)−アミノ]−酢酸;#196:(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン;#197:1−{2−[4−ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−カルボン酸;#198:ベンゾチアゾール−2−イル−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン;#199:ベンゾオキサゾール−2−イル−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン;#200:[(1−{2−[4−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−カルボニル)−アミノ]−酢酸メチルエステル;#201:1−{2−[4−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;#202:[(1−{2−[4−(ベンゾオキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−カルボニル)−アミノ]−酢酸;#203:ペンタン酸[4−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]ami #204:3−(4−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ペンタノイルアミノ−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−イル)−プロピオン酸エチルエス
テル;#205:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ウレア;#206:4−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ペンタノイルアミノ−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸;#207:3−(4−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ペンタノイルアミノ−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−イル)−プロピオン酸;#208:N−[4−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−6−トリフルオロメチル−ニコチンアミド;#209:(4−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸メチルエステル;#210:4−(5−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−4−オキソ−酪酸;#211:3−(1−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−4−イル)−プロピオン酸;#212:(4−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸;#213:ペンタン酸[4−[2−(3−メタンスルホニル−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド;#214:[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−チオモルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル;#215:[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル;#216:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#217:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#218:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#219:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#220:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−[2−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#221:3−メチル−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ブチルアミド;#222:N−[4−[2−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アセトアミド;#223:4−メチル−ペンタン酸{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−アミド;#224:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−[2−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#225:N−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#226:N−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#227:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−[2−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#2
28:2−(4−クロロ−フェニル)−N−[4−[2−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アセトアミド;#229:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(3−フルオロ−フェニル)−ウレア;#230:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2−フルオロ−フェニル)−ウレア;#231:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(3−クロロ−フェニル)−ウレア;#232:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−フェニル−ウレア;#233:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;#234:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジクロロ−フェニル)−ウレア;#235:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;#236:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−p−トリル−ウレア;#237:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−メトキシ−フェニル)−ウレア;#238:(1−{2−[2−


(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ペンタノイルアミノ−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸メチルエステル;#239:N−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#240:(1−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ペンタノイルアミノ−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−イル)−酢酸;#241:N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド;#242:N−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド;#243:[4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル;#244:[4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸ブチルエステル;#245:1−(3−フルオロ−フェニル)−3−[4−(1−メチル−ピペラジン−1−イルオキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#246:1−(2−フルオロ−フェニル)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#247:1−(4−メトキシ−フェニル)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#248:1−(3−クロロ−フェニル)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#249:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド;#250:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−[2−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル
]−ウレア;#251:1−[4−[2−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−フルオロメチル−フェニル)−ウレア;#252:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−チオモルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#253::1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−チオモルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;#254:1−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#255:1−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;#256:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#257:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;#258:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;#259:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;#260:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(3−メトキシ−フェニル)−ウレア;#261:1−(3−アセチル−フェニル)−3−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#262:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;#263:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;#264:1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#265:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−ナフタレン−1−イル−ウレア;#266:N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−アセトアミド;#267:1−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#268:1−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレア;#269:N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド;#270:1−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレア;#271:シクロプロパンカルボン酸[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド;#272:チオフェン−2−カルボン酸[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エ
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−ベンズアミド;#410:3,4−ジクロロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド;#411:3−フルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#412:5−フルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#413:3,5−ジフルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド;#414:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#415:2−(4−クロロ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−イソ−ブチルアミド;#416:1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプ


ロパンカルボン酸[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド;#417:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−イソ−ブチルアミド;#418−1−(4−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド;#419:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;#420:1−[4−((R)−1−ベンジル−ピロリジン−3−イルオキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#421:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−[2−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ウレア;#422:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((R)−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−ウレア;#423:2−(4−クロロ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((R)−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド;#424:2,4−ジフルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド;#425:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#426:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−2−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#427:N−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド;#428:1−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−ウレア;#429:1−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(2,5−ジフルオロフェニル)−ウレア;#430:N−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−クロロ−ベンズアミド;#431:N−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2
H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミド;#432:ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド;#433:2−(4−クロロ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((S)−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド;#434:2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((S)−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−アセトアミド;#435:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#436:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド;#437:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−フルオロ−フェニル)−プロピオンアミド;#438:1−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア;#439:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ウレア;#440:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#441:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;#442:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−メチル−2−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−ウレア;#443:2−(4−クロロ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−メチル−2−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−アセトアミド;#444:3,4−ジフルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−ベンズアミド;#445:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#446:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−メチル−2−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#447:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;#448:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−2−(2−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−アセトアミド;#449:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミド;#450:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド;#451:N−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#452:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#453:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;#454:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#455:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−
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トキシ]−フェニル}−3−フルオロ−ベンズアミド;#476:4−クロロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−メチル−2−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−フェニル]−ベンズアミド;#477:2−フルオロ−N−[
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ロロ−4−フルオロ−N−[4−[2−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;#539:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#540:3−クロロ−4−フルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ベンズアミド;#541:4−クロロ−3−フルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド;#542:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−ピリジン−3−イル−プロピオンアミド;#543:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−チオフェン−2−イル−プロピオンアミド;#544:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−チアゾール−2−イル−プロピオンアミド;#545:3−クロロ−N−[4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミド;#546:N−[4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−フルオロ−3−メチル−ベンズアミド;#547:4−フルオロ−3−メチル−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ベンズアミド;#548:N−[3−(4
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3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;#636:N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−フルオロ−ベンズアミド;#637:N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−フルオロ−ベンズアミド;#638:N−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド;#639:N−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2−1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3,4−ジクロロ−ベンズアミド;#640:N−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#641:N−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;#642:1−(4−クロロ−ベンジル)−3−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−ウレア;#643:1−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−フルオロ−ベンジル)−ウレア;#644:N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#645:N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;#646:1−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−フルオロ−ベンジル)−ウレア;#647:4−クロロ−N−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド;#648−1−(4−クロロ−ベンジル)−3−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ウレア;#649−1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−フルオロ−ベンジル)−ウレア;#650−1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(3−フルオロ−ベンジル)−ウレア;#651:4−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−


3−イル)−4−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;#652:N−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−4−フルオロ−ベンズアミド;#653:4−{2−[4−(3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;#654:4−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸エチルエステル;#655:(1−{2−[4−(3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−
ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;#656:(1−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;#657:(1−{2−[4−[2−(4−クロロ−フェニル)−アセチルアミノ]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル;#658−1−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−ベンジル−ウレア;#659:N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#660:N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド;#661:N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド;#662:(1−{2−[4−(3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸エチルエステル;#663:(1−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸エチルエステル;#664−1−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;#665:1−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレア;#666:1−(4−クロロ−ベンジル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−ウレア;#667:2−(4−クロロ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−アセトアミド;#668:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#669:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#670:N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−クロロ−ベンズアミド;#671−1−(3−フルオロ−ベンジル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−ウレア;#672:4−クロロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−ベンズアミド;#673:3,4−ジフルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−ベンズアミド;#674:N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#675−1−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#676−1−(4−フルオロ−ベンジル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−ウレア;#677:N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−オキソ−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−フルオロ−ベンズアミド;#678:N−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[
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.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(2,4−ジクロロ−ベンジル)−ウレア;#702:1−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(1−フェニル−エチル)−ウレア;#703:N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#704:N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド;#705:N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;#706:N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−クロロ−4−フルオロ−ベンズアミド;#707:N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#708:N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−クロロ−ベンズアミド;#709:1−[4−[2−


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ペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−4−メチル−ベンズアミド;#744:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−3−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド;#745:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−4−フルオロ−3−メチル−ベンズアミド;#746−1−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−ベンジル−ウレア;#747−1−{2−[4−(3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−カルボン酸アミド;#748:4−{2−[4−(3−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸アミド;#749:1−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル−エトキシ]−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル−フェニル]−3−ベンゾイル−ウレア;#750:N−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;#751:N−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エトキシ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#752:3−フルオロ−N−[4−[2−(4−ホルミル−ピペラジン1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;#753:3−フルオロ−N−[4−[2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;#754:3−フルオロ−N−{3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド;#755:N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシベンズアミド;#756:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−オキソ−2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#757:N−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#758:N−[4−[2−(4−アセチル[1,4]ジアゼパン−1−イル)−エトキシ]−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド;#759:2,5−ジフルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド;#760:3,5−ジメトキシ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド;#761:3,5−ジフルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド;#762:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−フェニル−アセトアミド;#763:2−(2−クロロ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド;#764:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド;#765:2−(2−メトキシフェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド;#766:2−(3−フルオロ−フェニル)−N−[3−(2−メ


チル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド;#767:2−(3−クロロ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド;#768:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド;#769:2−(3−メトキシフェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド;#770:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−m−トリル−アセトアミド;#771:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−p−トリル−アセトアミド;#772:2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド;#773:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−o−トリル−アセトアミド;#774:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]ジアゼパン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド;#775:N−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−メチル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド;#776:N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド;#777−1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(3−フルオロ−ベンジル)−ウレア;#778:N−[4−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド;#779:シクロブタンカルボン酸[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド;#780:シクロペンタンカルボン酸[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド;#781:シクロヘキサンカルボン酸[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド;#782:N−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−ホルミル[1,4]ジアゼパン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド;#783−1−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(3−フルオロ−ベンジル)−ウレア;#784:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド;#785:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−3−メチル−ベンズアミド;#786:4−{2−[4−(2,4−ジフルオロベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸アミド;#787:N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−フルオロ−ベンズアミド;#788:1−{2−[2−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−カル
ボン酸アミド;#789:3−メトキシ−N−{3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−トリフルオロメチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−ベンズアミド;#790:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−2,4−ジフルオロ−ベンズアミド;#791:4−{2−[4−(3−メトキシベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−カルボン酸アミド;#792:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−3−イル−アセトアミド;#793:2−(2−フルオロ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アセトアミド;#794:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド;#795:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド;#796:3−フルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド;#797:N−[4−[2−(4−シクロプロパンカルボニルピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド;#798:3−フルオロ−N−[4−[2−(4−イソブチリル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド;#799:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−ピリジン−2−イル−アセトアミド;#800:(R)−1−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−エチル}−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;#801:(R)−1−{2−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−2−カルボン酸アミド;#802:(S)−1−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(4−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−エチル}−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;#803:(S)−I−{2−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−2−カルボン酸アミド;#804:(S)−1−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−エチル}−ピロリジン−2−カルボン酸アミド;#805:N−[4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド;#806:N−[4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#807:N−[4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド;#808:[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;#809:[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−(4−クロロ−フェニル)−アミン;#810:[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン;#811:[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−(3−フルオロ−フェニル)−アミン;#812:[3−(4−クロロ−2−メチル−2H
−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アミン;#813:[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−(4−フルオロ−フェニル)−アミン;#814:[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−(3−クロロ−フェニル)−アミン;#815:[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−(3−フルオロ−フェニル)−アミン;#816:[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アミン;#817:[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−アミン;#81#:[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]ピリジン−3−イル−アミン;#819−1−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−クロロ−フェニル)−ウレア;#820:チオフェン−2−カルボン酸[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド;#821:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミド;#822:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド;#823:3,4−ジクロロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド;#824:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#825:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド;#826:4−フルオロ−N−[4−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−


イル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;#827:N−[4−[2−(8−アセチル3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド;#828:N−[4−[2−(3−アセチル3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド;#829:N−[4−[2−(8−アセチル3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシベンズアミド;#830:N−[4−[2−(3−アセチル3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシベンズアミド;#831:(S)−3−[4−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#832:(R)−3−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#833:(R)−2−[4−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]
−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#834:(R)−2−[4−[3−(4−フルオロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;#835:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−ウレア;および#836:
1−(4−フルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((S)−1−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ウレア。
加えて、式(Ia)およびそれからの関連する式のような、本発明の個々の化合物および化学物質の上位概念は、そのすべての医薬上許容される塩、溶媒和物、および特に水和物を含む。
本発明は、本明細書中に開示された各化合物および上位概念式の各ジアステレオマー、各エナンチオマーおよびその混合物を、丁度、あたかもそれらが、各々、個々に、各キラル原子、例えば炭素についての具体的な立体化学表示でもって開示されるように含むと理解される。
本発明の式(Ia)の化合物は、図1ないし12中の一般的な合成スキーム、ならびに当業者によって用いられる関連する公開された文献の手法に従って調製することができる。これらの反応についての例示的な試薬および手法は、後に、実施例で出現する。保護および脱保護は当該分野で一般的に知られた手法によって行うことができる(例えば、ここに引用してその全体を援用するGreene,T.W.and Wuts,P.G.M.,Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,1999[Wiley]参照)。
本発明は、本発明のある種の化合物の構造的対称性の結果として生じる、ジアステレオマー、ならびに光学異性体、例えば、ラセミ混合物を含めたエナンチオマーの混合物、ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーも含む。(キラルHPLC、ジアステレオマー混合物の再結晶化などのような)個々の異性体の分離、個々の異性体の(エナンチオマー選択的合成等のような)選択的合成は、当業者によく知られた種々の方法の適応によって達成される。
適応症および治療の方法
本明細書中に開示された5−HT2A受容体活性のモジュレーターについてのこれまでの有益な使用に加えて、本明細書中に開示される化合物は、いくつかのさらなる病気および障害の治療において、およびその兆候の緩和で有用であると考えられる。限定されるものではなく、これらは以下のものを含む:
1.抗血小板療法(血小板凝集に関連する疾患):
抗血小板剤(抗血小板)は種々の疾患について記載されている。例えば、冠動脈病においては、それらは、閉塞性血餅(たとえば、冠動脈血栓)を発生する危険性がある患者において心筋梗塞または発作を予防するのを助けるために用いられる。
心筋梗塞(心臓発作)においては、心臓の筋肉は冠動脈血管における閉塞の結果として充分な酸素が豊富な血液を受け取らない。もし発作が進行しているか、またはその直後に(好ましくは30分以内に)摂取すれば、抗血小板は心臓に対する損傷を低下させることができる。
一過性の虚血性発作(「TIA」または「ミニ−発作」)は、動脈を通っての減少した血流による、通常、血餅の閉塞による脳への酸素流動の短い遮断である。抗血小板薬物は
、TIAを予防するにおいて効果的であることが判明している。
狭心症は、心臓のいくつかの部分への不適切な酸素が豊富な血液の流動(虚血症)によって引き起こされる、一時的かつしばしば再発する胸の痛み、圧迫または不快である。狭心症を持つ患者においては、抗血小板療法は狭心症の効果、および心筋梗塞の危険性を低下させることができる。
発作は、通常、血餅による大脳血管の閉塞による、脳が酸素の豊富な血液を充分に受け取らない事象である。高い危険性の患者においては、規則的に抗血小板剤を摂取することは、最初のまたは第二の発作を引き起こす血餅の形成を妨げることが判明している。
血管形成術は、血餅による動脈閉鎖を開放するのに用いられるカテーテルベースの技術である。この手法の直後にステンティングを行って動脈を開放したままとするか否かに関わらず、抗血小板剤は該手法に続いてさらなる血餅を形成する危険性を低下させることができる。
冠動脈バイパス外科処置は、動脈または静脈を身体中の他の箇所から採取し、ブロックされた冠動脈に移植し、閉塞の周り、および新たに付着された血管を通じて血液経路を再度形成する外科的手法である。該手法の後、抗血小板は二次的な血餅の危険性を低下させることができる。
心房細動は維持された不規則な心臓のリズムの最も普通のタイプ(不整脈)である。心房細動は毎年約200万の米国人に影響する。心房細動においては、心房(心臓の上方のチャンバー)は、電気的信号を迅速に発し、これはそれらが通常に接触するよりはむしろ振動させる。その結果は、異常に早くかつかなり不規則な拍動である。心房細動のエピソード後に投与した場合、抗血小板剤は、心臓に形成され、脳に移動する血餅(塞栓)の危険性を低下させることができる。
5−HT2A受容体は、血管の平滑筋で発現され、活性化された血小板によって分泌される5−HTは、血管収縮ならびに血餅形成の間におけるさらなる血小板の活性化を引き起こす。5−HT2A逆アゴニストは血小板凝集を阻害し、かくして、抗血小板療法としての潜在的治療であるという証拠がある(Satimura,K,et al.,Clin Cardiol 2002 Jan.25(1);28−32;およびWilson,H.C et al.,Thromb Haemost 1991 Sep 2;66(3):355−60参照)。
5−HT2A逆アゴニストは、例えば、跛行または末梢動脈病ならびに心血管合併症(Br.Ned.J.298:424−430,1989参照)、動脈血栓(Pawlak,D.et al.Thrombosis Rearch 90:259−270,1998参照)、アテローム性動脈硬化症(Hayashi,T.el al.Atherosclerosis 168:23−31,2003参照)、セロトニンによって引き起こされた血管収縮(Fujiwara,T.and Chiba.S.Journal of Cardiovascular Pharmacology 26:503−510,1995参照)、血管形成術またはステント設置後の動脈の再狭窄(Fujita,M.et al.Am Heart J.145:e16 2003参照)を治療するのに用いることができる。それは、単独で、または血栓溶解療法、例えば、tPA(Yamashita,T.et al.Haemostasis 30:321−332,2000参照)と組み合わせて用いて、MIまたは虚血症後心筋不全後の心臓保護(Muto,T.et al. Mol.Cell.Biochem.272:119−132,2005参照)または経皮冠動脈介入の間における虚血性負傷からの保護(Horibe,
E.Circulation Research 68:68−72,2004参照)などを提供することもでき、これは、それに由来する合併症も含む。
5−HT2A逆アンタゴニストは患者において循環アジポネクチンを増加させることができ、これは、それらが、アジポネクチンに関連する適応症、例えば、心筋虚血症再灌流負傷およびアテローム性動脈硬化症に対して患者を保護するのにも有用であろうことを示唆する(Nomura,Shosaku,et al.Blood Coaguration and Fibrinolysis 2005,16,423−428参照)。
本明細書中で開示された5−HT2A逆アゴニストは、例えば、限定されるものではないが、前記した適応症において凝集する血小板の血管収縮産物に拮抗することによって、抗血小板療法を必要とする患者に対してミクロ循環の有益な改良を提供する。従って、いくつかの具体例において、本発明は、本明細書中に開示された5−HT2A逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、それを必要とする患者において血小板凝集を低下させる方法を提供する。さらなる具体例において、本発明は、本明細書中に開示された5−HT2A逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者において冠動脈病、心筋梗塞、一過性の虚血性発作、狭心症、発作、心房細動、または前記のもののいずれかの兆候を治療する方法を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、危険性が存在する時点において、本明細書中に開示された5−HT2A逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、血管形成術または冠動脈バイパス外科処置患者、または心房細動に罹患した患者において血餅形成の危険性を低下させる方法を提供する。
2.喘息
5−HT(5−ヒドロキシトリプタミン)は急性喘息の病理生理学に関連付けられてきた(Cazzola,M.and Matera,M.G.,TIPS,2000,21,13;およびDe Bie,J.J.et al.,British J.Pharm.,1998,124,857−864参照)。本明細書中で開示された本発明の化合物は喘息の治療およびその兆候の治療で有用である。従って、いくつかの具体例において、本発明は、本明細書中に開示された5−HT2A逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者において喘息を治療する方法を提供する。さらなる具体例において、本明細書中に開示された5−HT2A逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者において喘息の兆候を治療する方法が提供される。
3.興奮
興奮は、敵意、極端な刺激、貧弱な衝撃制御、緊張および非協調性を含めたある範囲の兆候を伴うよく認識された挙動症候群である(Cohen−Mansfield J, and Billig,N.,(1986),Agitated Behaviors in the Elderly.I.A Conceptual Review.J Am Geriatr Soc 34(10):711−721参照)。
興奮は、老人において通常に起こり、神経系の変性病であるアルツハイマー病、レーヴィ体、パーキンソンおよびハンチントンによって、および脳において多発性発作によって引き起こされ、認知症を誘導しかねない、発作、または多発性−梗塞認知症のような血管に影響する病気によって引き起こされたもののような認知症をしばしば伴う。アルツハイマー病はすべての認知症のほぼ50ないし70%を占める(Koss E,et al.,(1997),Assessing patterns of agitation in Alzheimer’s disease patients with the
Cohen−Mansfield Agitation Inventory.The
Alzheimer’s Disease Cooperative Study.Alzheimer Dis Assoc Disord 11(suppl 2):S45−S50参照)。
65歳以上の人の見積もって5パーセント、および80歳以上の人の20パーセントまでが認知症に罹っており;これらの罹患者のうち、ほぼ半分が興奮、徘徊および暴力の爆発のような挙動の乱れを呈する。
興奮した挙動は、認識的に無傷な老齢な人において、および認知症以外の精神病障害を持つ人によっても発現され得る。
興奮は、看護施設および他の援助ケア状況においてハロペリドールのような抗精神病投薬でしばしば治療される。脳中の5−HT2A受容体において作用する剤は、アルツハイマー認知症を含めた、患者における興奮を低下させる効果を有するという証拠が出現している(Katz,I.R.,et al.,J Clin Psychiatry 1999 Feb.,60(2):107−115:およびStreet,J.S.,et al.,Arch Gen Psychiatry 2000 Oct.,57(10):968−976参照)。
本明細書中で開示された本発明の化合物は、興奮、およびその兆候を治療するのに有用である。かくして、いくつかの具体例において、本発明は、本明細書中に開示された5−HT2A逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者において興奮を治療する方法を提供する。いくつかの具体例において、興奮は認知症以外の精神病障害によるものである。いくつかの具体例において、本発明は、本明細書中に開示された5−HT2A逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、認知症にかかった患者において興奮、またはその兆候を治療する方法を提供する。そのような方法のいくつかの具体例において、認知症は、神経系の変性病、例えば、限定されるものではないが、アルツハイマー病、レーヴィ体、パーキンソン病およびハンチントン病、または限定されるものではないが、発作および多発性−梗塞認知症を含めた血管に影響する病気による認知症によるものである。いくつかの具体例において、本明細書中に開示された5−HT2A逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者において、興奮、またはその兆候を治療する方法が提供され、ここに、該患者は認識的に無傷の老齢の患者である。
4.精神分裂症および他の障害の治療におけるハロペリドールに対するアッド−オン療法
精神分裂症は、通常、初期の成人時代に最初に出現し、多数の特徴、精神病兆候、進行、相発生、およびこれまでに達成された最高レベル未満の領域における社会的挙動および専門能力の劣化によって特徴付けられる未知起源の精神病理学的障害である。特徴的な精神病兆候は、思考概念(複数の、断片的、支離滅裂、受け入れがたい、または単純に妄想的な内容または迫害の概念)の、および精神性(共同の喪失、イマジネーションの飛行、理解不能までの支離滅裂)の障害、ならびに認識性(幻覚)の、情緒(薄っぺらい、または不適切な情緒)の、自己−認識の、意図および衝撃の、人間間の関係の障害、および最後に、(カタトニーのような)精神運動障害である。他の兆候もまたこの障害に関連付けられている(American Statistical and Diagnostic Handbook参照)。
ハロペリドール(ハルドール)は優れたドーパミンD受容体アンタゴニストである。それは急性精神分裂症兆候について広く記載されており、精神分裂症の正兆候で非常に効
果的である。しかしながら、ハルドールは精神分裂症の負の兆候に対しては効果的でなく、現実には、負の兆候ならびに認識機能不全を誘導し得る。本発明のいくつかの方法によると、ハルドールと同時に5−HT2A逆アゴニストを加えると、負の兆候に対するその誘導効果を低下させ、または排除し、および患者の次の精神分裂症事象までの再発を遅延させつつ、正の兆候に対するその効果を喪失することなく、ハルドールのより低い用量を用いる能力を含めた利益を提供する。
ハロペリドールは、種々の挙動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、精神病(器官性およびNOS)、精神病障害、精神病、精神分裂症(急性、慢性およびNOS)の治療で用いられる。さらなる使用は幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、および化学療法および化学療法抗体からの悪心および嘔吐の治療を含む。ハロペリドールとともに本明細書中に開示された5−HT2A逆アゴニストを投与すると、これらの適応症における利点も提供するであろう。
いくつかの具体例において、本発明は、ドーパミンD受容体アンタゴニストおよび本明細書中に開示された5−HT2A逆アゴニストを患者に投与することを含む、挙動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、精神病(器官性およびNOS)、精神病障害、精神病、精神分裂症(急性、慢性およびNOS)を治療する方法を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、ハロペリドールおよび本明細書中に開示された5−HT2A逆アゴニストを患者に投与することを含む、挙動障害、薬物誘導精神病、興奮性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、精神病(器官性およびNOS)、精神病障害、精神病、精神分裂症(急性、慢性およびNOS)を治療する方法を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、ドーパミンD受容体アンタゴニストおよび本明細書中に開示された5−HT2A逆アゴニストを患者に投与することを含む、幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、および化学療法および化学療法抗体からの悪心および嘔吐を治療する方法を提供する。
いくつかの具体例において、本発明は、ハロペリドールおよび本明細書中に開示された5−HT2A逆アゴニストを患者に投与することを含む、幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、および化学療法および化学療法抗体からの悪心および嘔吐の治療する方法を提供する。
さらなる具体例において、本発明は、ドーパミンD受容体アンタゴニストおよび本明細書中に開示された5−HT2A逆アゴニストを患者に投与することを含む、治療を必要とする患者において精神分裂症を治療する方法を提供する。好ましくは、ドーパミンD受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
ドーパミンD受容体アンタゴニストの投与は5−HT2A逆アゴニストの投与と同時とすることができ、あるいはそれらは異なる時点で投与することができる。当業者であれば、有害なハロペリドール効果の最も有効な低下または排除のための適切な投与養生法を決定することができるであろう。いくつかの具体例において、ハロペリドールおよび5−HT2A逆アゴニストは、単一の投与形態で投与され、他の具体例において、それらは別々の投与形態で投与される。
本発明は、さらに、本明細書中に開示された5−HT2A逆アゴニストを患者に投与することを含む、精神分裂症に罹患した患者へのハロペリドールの投与によって誘導された
精神分裂症の負の兆候を軽減する方法を提供する。
5.睡眠障害
National Sleep Foundation’s 2002 Sleep In America Pollにおいては、調査した成人のうち、過去1年において1週間当たり少なくとも数夜の不眠症の1以上の兆候を経験した者が半分を超えている(58%)と報告されている。加えて、10人中約3人(35%)が、彼らは毎晩またはほとんど毎晩不眠症−様兆候を経験している。
正常な睡眠サイクルおよび睡眠構成は、種々の器官的原因ならびに環境の影響によって破壊され得る。International Classification of Sleep Disordersによると、80を超える睡眠障害が認められている。これらのうち、本発明の化合物は、例えば、以下の睡眠障害のいずれか1以上で効果的である(ICSD−International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual.Diagnostic Classification Steering Comittee,American Sleep Disorders Association,1990):
A.睡眠不全
a.固有の睡眠障害:
精神生理学的睡眠不全、睡眠状態誤認識、特発性睡眠不全、閉塞性睡眠無呼吸症候群、中枢睡眠無呼吸症候群、中枢肺胞換気不全症候群、周期的四肢運動症候群、下肢静止不能症候群、および固有の睡眠障害NOS。
b.外因性睡眠障害:
不適切な睡眠衛生、環境睡眠障害、高不眠症、調整睡眠障害、不充分な睡眠症候群、制限−状況睡眠障害、睡眠開始共同障害、夜行性節食(節飲)症候群、催眠依存性睡眠障害、刺激体−依存性睡眠障害、アルコール−依存性睡眠障害、トキシン−誘導睡眠障害および外因性睡眠障害NOS。
c.日周期リズム睡眠障害:
時間ゾーン変化(ジェット症候群)症候群、シフトワーク睡眠障害、不規則な睡眠−目覚めパターン、遅延睡眠相症候群、進行した睡眠相症候群、非−24−時間睡眠−目覚め障害および日周期リズム睡眠障害NOS。
B.錯眠
a.覚醒障害:
混乱覚醒、夢遊および睡眠恐怖。
b.睡眠−目覚め移行障害:
リズミックな運動障害、睡眠開始、睡眠寝言および夜行性脚痙攣。
C.医学的/精神病学的障害に関連する睡眠障害
a.精神的障害関連:
精神病、気分障害、不安障害、恐慌障害およびアルコール依存症。
b.神経学的障害関連:
大脳変性障害、認知症、パーキンソン症候群、致命的な家族性不眠症、睡眠−関連癲癇、睡眠の電気的状態癲癇および睡眠−関連頭痛
c.他の医学的障害関連:
睡眠病、夜行性心臓虚血症、慢性閉塞性肺病、睡眠−関連喘息、睡眠−関連胃食道反射、ペプシン潰瘍病、線維症症候群、骨関節炎、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛およびポスト−外科処置。
睡眠剥奪の影響は過剰な日中眠気よりも大きい。慢性不眠症は、ストレス、不安、鬱病および医学的病気の上昇したレベルを報告する(National Institutes of Health,National Heart,Lung,and blood Institute,Insommnia Facts Sheet,Oct.1995)。予備的な証拠は、睡眠の有意な喪失を引き起こす睡眠障害を有することは、免疫抑制、高血圧、心臓不整脈、発作、および心筋梗塞のような心血管合併症、危うくなったグルコース耐性、増大した肥満および代謝症候群による感染に対する増大した罹患性に寄与し得ることを示唆する。本発明の化合物は、睡眠の質を改良することによってこれらの合併症を予防しまたは軽減するのに有用である。
睡眠障害の大部分に対する最も普通のクラスの投薬はベンゾジアゼピンであるが、ベンゾジアゼピンの有害な作用のプロフィールは日中沈静、減少した運動協調、および認識損傷を含む。さらに、1984年におけるNational Institutes of
Health Consensus conference on Sleeping
Pills and Insomniaは、薬物含有、依存性、逃避およびリバウンド不眠症に対して起こった関心のため、4ないし6週間を超えてのそのような沈静−睡眠薬の使用を思いとどませるガイドラインを開発した。従って、より効果的であって、および/または現在使用されているものよりも副作用が少ない、不眠症の治療に対して薬理学的剤を有するのが望ましい。加えて、ベンゾジアゼピンは睡眠を誘導するのに用いられるが、睡眠の維持、睡眠の強化またはゆっくりとした波の睡眠に対してほとんどないしは全く効果を有しない。従って、睡眠維持障害は現在は余り治療されていない。
本発明の化合物がそうであるような同様な作用メカニズムの剤での臨床試験は、正常な健康的なボランティアならびに睡眠障害および気分障害を持つ患者において客観的および主観的睡眠パラメーターに対して有意な改良を示した[Sharpley AL, et
al.Slow Wave Sleep in Humans: Role of 5−HT2A and 5HT2C Recepters.Neuropharmacology,1994,Vol.33(3/4):467−71;Winokur A,et
al. Acute Effects of Mirtazapine on Sleep Continuity and Sleep Architecture in Depressed Patients: A Pilot Study. Soc of Biol Psych,2000,Vol.48:75−78;およびLandolt HP,et al. Serotonin−2 Recepters and Human Sleep: Effect of Selective Antagonist on EEG Power Spectra. Neuropsychopharmacology,1999,Vol.21(3):455−66]。
いくつかの障害は、時々、他の疾患と組み合わされて見出され、従って、それらの疾患は式(Ia)の化合物によって治療可能である。例えば、限定されるものではないが、気分障害に罹患した患者は、典型的には、式(Ia)の化合物によって治療することができる睡眠障害に罹っている。本発明がそうであるように、2以上の存在するまたは潜在的な疾患を治療する1つの薬理学的剤を有することはコスト的により有利であり、良好なコンプライアンスに導き、2以上の剤を摂取するよりも副作用はより少ない。
本発明の目的は、睡眠障害を治療するのに用いられる治療剤を提供することにある。本発明のもう1つの目的は、2以上の疾患を治療するのに有用であろう1つの医薬剤を提供
することにあり、ここに、該疾患の1つは睡眠障害である。本明細書中に記載された本発明の化合物は、単独で、あるいは軽い睡眠インデューサー(すなわち、抗ヒスタミン剤)と組み合わせて用いることができる。
睡眠構成:
睡眠は2つの生理学的状態:非迅速目運動(NREM)および迅速目運動(REM)睡眠を含む。NREM睡眠は4つの段階よりなり、その各々は、より深い睡眠を示すより遅いパターンを伴う、進行性のより遅い脳波パターンによって特徴付けられる。いわゆるデルタ睡眠、NREM睡眠の段階3および4は睡眠の最も深くかつ最もリフレッシュするタイプである。睡眠障害を持つ多くの患者は段階3および4の回復的睡眠を適切に達成することができない。臨床学的項目においては、患者の睡眠パターンは断片化されて記載され、これは、患者が段階1および2の間で交代する長い時間を費やし(半−目覚め)、覚醒しており、深い睡眠ではほとんど時間がないことを意味する。本明細書中で用いるように、用語「断片化された睡眠構成」は、睡眠障害患者のような個人を意味し、個人が、それから、限定された外部刺激によって目覚め状態に容易に覚醒することができる睡眠のより軽い期間である、NREM睡眠段階1および2においてその睡眠時間の大部分を費やす。その結果、個人は、睡眠時間を通じての頻繁な目覚めによって中断される軽い睡眠の頻繁な回数を通じて循環する。多くの睡眠障害は、断片化された睡眠構成によって特徴付けられる。例えば、睡眠不満を持つ多くの老齢の患者は、長い続きの深いリフレッシュする睡眠(NREM段階3および4)を達成するのに困難を有し、その代わり、NREM睡眠段階1および2においてその睡眠時間の大部分を費やす。
断片化された睡眠構成とは対照的に、本明細書中で用いるように、用語「睡眠強化」は、NREM睡眠期間、特に段階3および4の数、およびそれらの睡眠期間の長さが増大し、他方、目覚め期間の数および長さが減少する状態を意味する。本質的には、睡眠障害患者の構成は、夜の間における増大した睡眠の期間およびより少数の目覚めを伴う睡眠状態まで強化され、より少ない振動段階1および2睡眠を伴う遅延波睡眠(段階3および4)においてより長い時間が費やされる。本発明の化合物は、従前に断片化された睡眠を持つ患者は、今回、より長いより合致する時間の間回復的デルタ−波睡眠を達成できるように、睡眠パターンを強化することにおいて効果的であり得る。
睡眠が段階1からより後の段階に進むにつれ、心拍および血圧は降下し、代謝速度およびグルコース消費は降下し、筋肉は緩和される。正常な睡眠構成においては、NREM睡眠は合計睡眠時間の約75%を占め;段階1は合計睡眠時間の5ないし10%を占め、段階2は約45ないし50%を占め、段階3はほぼ12%を占め、段階4は13ないし15%を占める。睡眠開始から約90分後、NREM睡眠は夜の最初のREM睡眠エピソードにとって代わられる。REMは合計睡眠時間のほぼ25%を占める。NERM睡眠とは対照的に、REM睡眠は高い脈拍、呼吸、および血圧、ならびに活性な目覚め段階で見られるのと同様な他の生理学的パターンによって特徴付けられる。よって、REM睡眠は「逆説睡眠」としても知られている。睡眠の開始はNREM睡眠の間に起こり、健康な若い成人では10ないし20分を要する。REM相と共にNREM睡眠の4つの段階は、睡眠の持続を通じて通常は4回または5回反復される1つの完全な睡眠サイクルを形成する。睡眠の周期的な性質は規則的であって信頼でき;REM期間は夜の間に約90分毎に起こる。しかしながら、最初のREM期間は最も短い傾向があり、しばしば、10分未満継続し、他方、より遅いREM期間は40分まで継続し得る。老化と共に、リタイヤリングおよび睡眠開始の間の時間は増大し、夜の時間の睡眠の合計量は、睡眠の維持ならびに睡眠の質を損なう睡眠構成の変化のため減少する。NREM(特に段階3および4)およびREM睡眠は共に低下する。しかしながら、最も軽い睡眠である段階1のNREM睡眠は年齢と共に増加する。
本明細書中で用いるように、用語「デルタパワー」は、NREM睡眠の間における0.5ないし3.5Hz範囲のEEG活性の持続の尺度を意味し、これは、より深くよりリフレッシュする睡眠の尺度であると考えられている。デルタパワーは、プロセスSと呼ばれる理論的プロセスの尺度であると仮定されており、与えられた睡眠時間の間に個人が経験する睡眠の量に逆に関連すると考えられている。睡眠はホメオスタシスメカニズムによって制御され;従って、眠るのが少なくなれば、睡眠する駆動はより大きくなる。プロセスSは目覚め期間を通じて形成され、デルタパワー睡眠の間に最も効果的に放出されると考えられる。デルタパワーは、睡眠時間に先立ってのプロセスSの大きさの尺度である。より長く起きたままでいるとプロセルSはより大きくなり、または睡眠する駆動はより大きくなり、かくして、NREM睡眠の間におけるデルタパワーはより大きくなる。しかしながら、睡眠障害を持つ個体はデルタ波睡眠を達成し維持する困難性を有し、かくして、睡眠の間におけるこの形成を放出する限定された能力を持つプロセスSの大きな形成を有する。プレ臨床的におよび臨床的にテストされた5−HT2Aアゴニストは、デルタパワーに対する睡眠剥奪の効果を模倣し、これは、5−HT2A逆アゴニストまたはアンタゴニストで処理された睡眠障害を持つ対象は、より深くよりリフレッシュする睡眠を達成できるであろうことを示唆する。これらの同一の効果は、現在市販されている薬理療法では観察されていない。加えて、睡眠に対する現在市販されている薬理療法は、GABA受容体に関連するあと作用または嗜癖のような副作用を有する。5−HT2A逆アゴニストはGABA受容体を標的とせず、従って、これらの副作用は関心事ではない。
睡眠障害の主観的および客観的測定:
睡眠の開始、持続または質(例えば、非−回復的または回復的睡眠)が損なわれるか、または改善されるかを判断する多数の方法がある。1つの方法は患者の主観的判断であり、例えば、彼らは目覚めに際して眠いかまたは休息されたかを感じる。他の方法は、睡眠の間に他の者による患者の観察を含む。例えば、患者が寝入るのにどれくらい時間がかかったか、夜の間に患者が何回目覚めたか、睡眠の間に患者がどれくらい休めないか。もう1つの方法は、ポリソムノグラフィーを用いて睡眠の段階を客観的に測定することである。
ポリソムノグラフィーは睡眠の間における多数の電気生理学的パラメーターのモニタリングであり、一般には、EEG活性、エレクトロキュログラフィー活性およびエレクトロミオグラフィー活性の測定、ならびに他の測定を含む。これらの結果は、観察と共に、睡眠潜伏期間(寝入るのに必要な時間の量)のみならず、睡眠の質の表示となり得る睡眠持続(睡眠および覚醒の総じてのバランス)および睡眠の強化(デルタ−波または回復的睡眠において費やされた睡眠時間のパーセント)を測定することができる。
ポリソムノグラフィーによって測定することができる5つの区別される睡眠の段階:迅速目運動(REM)睡眠および4つの段階の非−迅速目運動(NREM)睡眠(段階1、2、3および4)がある。段階1 NREM睡眠は覚醒から睡眠への移行であり、健康な成人において時間が費やされた無睡眠の約5%を占める。特異的なEEG波形(睡眠スピンドルおよびK複合体)によって特徴付けられる段階2のNREM睡眠は時間が費やされた無睡眠の約50%を占める。(集合的に、遅延−波睡眠およびデルタ−波睡眠としても知られる)段階3および4のNREM睡眠は睡眠の最も深いレベルであり、睡眠時間の約10ないし20%を占める。生き生きとした夢の大部分がその間に起こるREM睡眠は合計睡眠の約20ないし25%を占める。
これらの睡眠段階は夜を通じての特徴的な一時的組織化を有する。NREM段階3および4は夜の最初の1/3ないし1/2で起こる傾向があり、睡眠剥奪に対する応答の持続が増加する傾向がある。REM睡眠は夜を通じて周期的に発生する。約80ないし100分毎にNREM睡眠と交代する。REM睡眠時間は朝に向けて持続が増大する。ヒトの睡眠はライフスパンを通じて特徴的にやはり変化する。子供時代および初期の青春期におけ
る多量の遅延−波睡眠での相対的安定性後、睡眠の継続および深さは成人の年齢範囲を通じて劣化する。この劣化は、増大した覚醒および段階1の睡眠および減少した段階3および4の睡眠によって反映される。
加えて、本発明の化合物は、ナルコレプシーのような過剰な日中眠気によって特徴付けられる睡眠障害の治療で有用であり得る。セロトニン5−HT2A受容体における逆アゴニストは、過剰日中眠気を減少させることができる夜間の睡眠の質を改良する。
従って、本発明のもう1つの態様は、睡眠障害の治療のための本発明の化合物の治療的使用に関する。本発明の化合物はセロトニン5−HT2A受容体における優れた逆アゴニストであり、以下の:睡眠開始潜伏期間(睡眠誘導の尺度)の低下、夜間目覚めの数の低下、およびREM睡眠に影響することのないデルタ−波睡眠(睡眠質の増強および睡眠強化の尺度)の時間量の延長のうちの1以上を促進することによって睡眠障害の治療で効果的であり得る。加えて、本発明の化合物は、単独療法として、あるいは睡眠誘導剤、例えば、限定されるものではないが、抗ヒスタミン剤と組み合わせて効果的であり得る。
6.糖尿病関連病理学:
高血糖症は糖尿病性末梢神経障害(DPN)、糖尿病性腎臓障害(DN)および糖尿病性網膜障害(DR)のような糖尿病合併症の主な病因であるが、糖尿病患者における増大した血漿中セロトニン濃度も、病気進行において役割を演じることに関連付けられている(Pietraszek,M.H.,et al.Thrombosis Res.1992,66(6),765−74;およびAndrzejewska−Buczko J,et al.,Klin Oczna.1996;98(2),101−4)。セロトニンは血管麻痺および増大した血小板凝集性において役割を演じると考えられている。微小血管血流の改善は、糖尿病合併症に対して役に立ち得る。
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.2003 Jun;367(6):607−14におけるCameron and Cotterによる最近の研究は、5−HT2Aアンタゴニスト実験薬物AT−1015、およびリタンセリンおよびサルポグレレートを含めた他の非−特異的5−HT2Aアンタゴニストを用いた。これらの研究は、すべての3つの薬物が、糖尿病ラットで欠乏した19.8%坐骨運動伝導の顕著な修正(82.6ないし99.7%)を生じさせることができることを見出した。同様に、坐骨神経内膜血流および伏在感覚伝導速度の44.7%および14.9%低下が完全に逆行された。
別々の患者試験において、サログレレートが、糖尿病性腎臓障害の発生または進行の予防について評価された(Takahashi,T.,et al.,Diabetes Res Clin Pract.2002 Nov;58(2):123−9)。24ヶ月の治療の試験において、サルポグレレートは尿中アルブミン排出レベルを有意に低下させた。
7.緑内障
5−HT2受容体アンタゴニストの局所目投与の結果、サル(Chang et al.,J.Ocul Pharmacol 1:137−147(1985))およびヒト(Mastropasqua et al.,Acta Ophthalmol Scand Suppl 224:24−25(1997))において目中圧力(IOP)が低下し、これは、緑内障を伴う目高血圧の治療における5−HT2A逆アゴニストのような同様な化合物についての利用性を示す。5−HT2受容体アンタゴニストであるケタンセリン(Mastropasqua supra)およびサルポグレレート(Takenaka et al.,Investig Ophthalmol Vis Sci 36
:S734(1995))は、緑内障患者におけるIOPを有意に低下させることが示されている。
8.進行性多病巣性白質脳障害
進行性多病巣性白質脳障害(PML)は、免疫寛容患者における稀突起神経膠細胞の日和見ウイルス感染によって引き起こされる致死的脱髄病である。原因はJCウイルス、すなわち、成人期前の集団の大部分に感染し、腎臓において潜伏感染を確立する普遍的なパポバウイルスである。免疫寛容宿主においては、該ウイルスは再度活性化し、生産的に稀突起神経膠細胞に感染し得る。この従前は稀であった疾患は、1984年までは、主として、リンパ系増殖性障害に罹患した人々で報告されており、それはAIDSを持つ患者の4%で起こるので今日ではより普通である。患者には、通常、片側不全麻痺または視野欠乏のような無常にも進行性の病巣神経学的血管が現れ、または精神的状態の変化が伴う。脳MRIに際して、1以上の白色物質病巣が存在し、それらはT2−重み付けイメージにおいて強度が高く、T1重み付けでは強度が低い。質量効果はなく、コントラストの増強は稀である。診断は脳バイオプシーによって確認することができ、イン・サイチュウハイブリダイゼーションまたは免疫細胞化学的検査によってウイルスが示される。CSFからのJCウイルス配列のポリメラーゼ鎖反応増幅は、バイオプシーに対する必要性なくして診断を確認することができる[例えば、Antinori et al.,Neurology (1997) 48:687−694;Berger and Major,Seminars in Neurology (1999) 19:193−200;およびPortegies,et al.,Eur.J.Neurol.(2004) 11:297−304]。現在、効果的な療法はない。診断後の生存はAIDS患者において約3ないし5ヶ月である。
JCウイルスは受容体−媒介クラトリン−依存性エンドサイトーシスによって細胞に入る。ヒト膠細胞(例えば、稀突起神経膠細胞)へのJCウイルスの結合は、リガンド−誘導性クラトリン−依存性メカニズムによる進入および感染に非常に重要である細胞内シグナルを誘導する[Querbes et al.,J Virology (2004)
78:250−256]。最近、5−HT2Aは、クラトリン−依存性エンドサイトーシスによるJCウイルスの感染性進入を媒介するヒト膠細胞上の受容体であることが示された[Elphick et al.,Science (2004) 306:1380−1383]。ケタンセリンおよびリタンセリンを含めた5−HT2Aアンタゴニストは、ヒト膠細胞のJCウイルス感染を阻害した。ケタンセリンおよびリタンセリンは5−HT2Aにおいて逆アゴニスト活性を有する。
逆アゴニストを含めた5−HT2Aアンタゴニストは、PMLの治療において有用であると考えられてきた[Elphick et al.,Science (2004) 306:1380−1383]。5−HT2AアンタゴニストでのHIV−感染患者の予防的処置は、JCウイルスの中枢神経系への拡大およびPMLの発生を予防すると考えられている。PMLでの患者の攻撃的治療的処置は、中枢神経系内のウイルス拡大を低下させ、脱髄のさらなるエピソードを予防すると考えられている。
いくつかの具体例において、本明細書中に開示された5−HT2A逆アゴニストを含む組成物を患者に投与することを含む、そのような治療を必要とする患者において進行性多病巣性白質脳障害を治療する方法が提供される。
9.高血圧
セロトニンは血管トーン、血管収縮、および肺高血圧の調節において重要な役割を演じると観察されてきた(Deuchar, G.et al.Pulm.Pharmacol.Ther.18(1):23−31.2005;およびMarcos,E.et a
l.Circ.Res.94(9):1263−70 2004参照)。ケタンセリン、5−HT2A逆アゴニストは、循環ショック、頭蓋内高血圧、および心臓発作の間における大脳虚血症に対して保護し(Chang, C.et al. Shock 24(4):336−340 2005参照);および自然発生高血圧ラットにおいて血圧を安定化させる(Miao, C.Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.30(3):189−193参照)ことが示されている。マインセリン、5−HT2A逆アゴニストは、ラットにおいてDOCA−塩誘導高血圧を予防することが示されている(Silva,A.Eur,J.Pharmacol.518(2−3):152−7 2005参照)。
10.疼痛
5−HT2A逆アゴニストは、疼痛の治療でも効果的である。サルポグレレートは、腹腔内投与後におけるラットでの熱誘導疼痛、およびクモ膜下腔または腹腔内投与のいずれかの後におけるラットでの炎症性疼痛双方に対する有意な鎮痛効果を提供することが観察されている(Nishiyama,T.Eur.J.Pharmacol.516:18−22 2005参照)。ヒトにおけるこの同一の5−HT2A逆アゴニストは、腰椎円板ヘルニア形成によって引き起こされた坐骨神経痛に関連する下部背中疼痛、脚疼痛および麻痺についての効果的な治療であることが示されている(Kanayama,M.et
al.J.Neurosurg:Spine 2:441−446 2005参照)。
本発明の代表的な方法
本発明の1つの態様は、5−HT2Aセロトニン受容体を、本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物または医薬組成物と接触させることによって、該受容体の活性を変調する方法を含む。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において血小板凝集を治療する方法を含む。
本発明のもう1つの態様は、治療上有効量の本明細書中に開示された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、および心房細動よりなる群から選択される適応症を治療する方法を含む。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の本明細書中に開示された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、血管形成術または冠動脈バイパス外科処置個体において血餅形成の危険性を低下させる治療方法を含む。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の本明細書中に開示された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、心房細動に罹患した個体において血餅形成の危険性を低下させる治療方法を含む。
本発明の1つ態様は、治療上有効量の本明細書中に開示された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において喘息を治療する方法を含む。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の本明細書中に開示された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において喘息の兆候を治療する方法を含む。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の本明細書中に開示された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において興奮またはその兆候を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、該個体は認識的に無傷の老齢の個体である。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の本明細書中に開示された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、認知症に罹患した個体において興奮またはその兆候を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、該認知症は神経系の変性病によるものである。いくつかの具体例において、該認知症はアルツハイマー病、レーヴィ体、パーキンソン病またはハンチントン病である。いくつかの具体例において、該認知症は血管に影響する病気によるものである。いくつかの具体例において、該認知症は発作または多発性−梗塞認知症によるものである。
本発明の1つの態様は、治療上有効量のドーパミンD受容体アンタゴニストおよび本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、挙動障害、薬物誘導精神病、刺激性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器官またはNOS精神病、精神病障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、およびNOS精神分裂症よりなる群から選択される適応症の少なくとも1つに罹患した個体を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、ドーパミンD受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
本発明の1つの具体例は、治療上有効量のドーパミンD受容体アンタゴニストおよび本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、化学療法または化学療法抗体からの幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、または悪心および嘔吐を持つ個体を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、ドーパミンD受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
本発明の1つの態様は、治療上有効量のドーパミンD受容体アンタゴニストおよび本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において精神分裂症を治療する方法を含む。いくつかの具体例において、ドーパミンD受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、精神分裂症に罹患した個体にハロペリドールを投与することによって誘導された精神分裂症の負の兆候を軽減する方法を含む。いくつかの具体例において、該ハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は別々の投与形態で投与される。いくつかの具体例において、該ハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は単一の投与形態で投与される。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、またはその医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において睡眠障害を治療する方法を含む。
いくつかの具体例において、該睡眠障害は睡眠不全である。いくつかの具体例において、該睡眠不全は精神生理学的不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠無呼吸、中枢睡眠無呼吸症候群、中枢肺胞換気過少症候群、周期的四肢運動障害、不穏下肢症候群、不適切な睡眠衛生、環境性睡眠障害、高不眠症、調整不眠障害、不全睡眠症候群、制限設定睡眠障害、睡眠開始関連障害、夜間飲食症候群、低緊張依存性睡眠障害、刺激体−依存性睡眠障害、アルコール−依存性睡眠障害、トキシン−誘導睡眠障害、時間ゾーン変化
(ジェットラグ)症候群、シフトワーク睡眠障害、不規則な睡眠−覚醒パターン、遅延睡眠相症候群、進行した睡眠相症候群および非−24時間睡眠−覚醒障害よりなる群から選択される。
いくつかの具体例において、該睡眠障害は錯眠である。いくつかの具体例において、該錯眠は混乱覚醒、夢遊および睡眠恐怖、リズミックな運動障害、睡眠開始、睡眠寝言および夜行性脚痙攣よりなる群から選択される。いくつかの具体例において、該睡眠障害はナルコレプシーのような過剰な日中眠気によって特徴付けられる。
いくつかの具体例において、該睡眠障害は医薬的または精神病学的障害に関連する。いくつかの具体例において、該医学的または精神病学的障害は精神病、気分障害、不安障害、恐慌障害、アルコール依存症、大脳変性障害、認知症、パーキンソン症候群、致命的な家族性不眠症、睡眠−関連癲癇、睡眠の電気的状態癲癇および睡眠−関連頭痛、睡眠病、夜行性心臓虚血症、慢性閉塞性肺病、睡眠−関連喘息、睡眠−関連胃食道反射、ペプシン潰瘍病、線維症症候群、骨関節炎、慢性関節リウマチ、線維筋肉痛およびポスト−外科処置睡眠障害よりなる群から選択される。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において糖尿病関連障害を治療する方法を含む。
いくつかの具体例において、該糖尿病関連障害は糖尿病性末梢神経障害である。
いくつかの具体例において、該糖尿病関連障害は糖尿病性腎臓障害である。
いくつかの具体例において、該糖尿病関連障害は糖尿病性網膜障害である。
本発明の1つの態様は、緑内障、または異常な眼内圧力を持つ目の他の病気を治療する方法を含む。
本発明の1つの態様は、治療上有効量の本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物、または医薬組成物をそれを必要とする個体に投与することを含む、個体において進行性多病巣性白質脳障害を治療する方法を含む。
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体がリンパ系増殖性障害を有する。いくつかの具体例において、該リンパ系増殖性障害は白血病またはリンパ腫である。いくつかの具体例において、該白血病またはリンパ腫は慢性リンパ球性白血病、ホジキン病等である。
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は骨髄増殖性障害を有する。
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は癌腫症を有する。
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は肉芽腫性または炎症性疾患を有する。いくつかの具体例において、該肉芽腫性または炎症性疾患は結核またはサルコイドーシスである。
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は免疫寛容である。いくつかの具体例において、該免疫寛容個体は損なわれた細胞免疫性を有する。いくつかの具体例において、該損なわれた細胞免疫性は損なわれたT−細胞免疫性を含む。
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体はHIVに感染している。いくつかの具体例において、HIV−感染個体は≦200/mmのCD4+細胞カウントを有する。いくつかの具体例において、HIV−感染個体はAIDSを有する。いくつかの具体例において、HIV−感染個体はAIDS−関連合併症(ARC)を有する。ある具体例においては、ARCは200/mm未満の2つの順次のCD4+細胞カウント、および以下の症状または兆候のうちの少なくとも2つの存在と定義される:経口毛様白斑症、再発経口カンジダ症、最後の6ヶ月以内での体重の少なくとも2.5kgまたは10%の体重喪失、多発性皮膚腫帯状疱疹、30日の期間における14日を超える連続日または15日を超える38℃を超える温度、または少なくとも30日間の1日当たり3回を超える液状糞での下痢[例えば、Yamada et al.,Clin,Diagn.Virol.(1993) 1:245−256]。
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は免疫抑制療法を受けている。いくつかの具体例において、該免疫抑制療法は免疫抑制剤を投与することを含む[例えば、Mueller,Ann Thorac Surg(2004) 77:354−362;およびKrieger and Emre,Pediatr Transplantation(2004) 8:594−599参照]。いくつかの具体例において、該免疫抑制療法は:コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン等)、カルシニューリン阻害剤(例えば、サイクロスポリン、タクロリムス等)、抗増殖剤(例えば、アザチオプリン、ミコフェノレートモフェチル、シロリムス、エベロリムス等)、T−細胞枯渇剤(例えば、OKT(登録商標)3モノクローナル抗体(mAb)、抗−CD3イムノトキシンFN18−CRM9、カンパス−1H(抗−CD52)mAb、抗−CD4 mAb、抗−T細胞受容体mAb等)、抗−IL−2受容体(CD25)mAb(例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ等)、共−刺激の阻害剤(例えば、CTLA4−Ig、抗−CD154(CD40リガンド)mAb等)、デオキシスペルグアリンおよびそのアナログ(例えば、15−DSG、LF−08−0299、LF14−0195等)、レフルノミドおよびそのアナログ(例えば、レフルノミド、FK778、FK779等)、FTY720、抗−アルファ−4−インテグリンモノクローナル抗体および抗−CD45 RBモノクローナル抗体よりなる群から選択される免疫抑制剤を投与することを含む。いくつかの具体例において、該免疫抑制剤および該化合物または医薬組成物は別々の投与形態で投与される。いくつかの具体例において、該免疫抑制剤および該化合物または医薬組成物は単一の投与形態で投与される。
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体は器官移植後に免疫抑制療法を受けている。いくつかの具体例において、該器官は肝臓、腎臓、肺、心臓等である[例えば、Singh et al.,Transplantation(2000)69:467−472参照]。
いくつかの具体例において、それを必要とする該個体はリウマチ疾患についての治療を受けている。いくつかの具体例において、該リウマチ疾患は全身エリテマトーテス等である。
いくつかの具体例において、該化合物または医薬組成物はヒト神経膠細胞のJCウイルス感染を阻害する。
本発明の1つの態様は、本明細書中に記載されたいずれかの具体例による化合物および医薬上許容される担体を混合することを含む組成物の製法を含む。
本発明の1つの態様は、5−HT2A媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の
使用である。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は血小板凝集である。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、心筋症、発作および心房細動よりなる群から選択される。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は血管形成術または冠動脈バイパス外科処置個体における血餅形成である。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は心房細動に罹患した個体における血餅形成である。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は喘息である。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は喘息の兆候である。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は個体における興奮またはその兆候である。いくつかの具体例において、該個体は認識的に無傷の老齢の個体である。
本発明の1つの具体例は、5−HT2A媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は認知症に罹患した個体における興奮またはその兆候である。いくつかの具体例において、該認知症は神経系の変性病によるものである。いくつかの具体例において、該認知症はアルツハイマー病、レーヴェ体、パーキンソン病、またはハンチントン病である。いくつかの具体例において、該認知症は血管に影響する病気によるものである。いくつかの具体例において、該認知症は発作または多発性−梗塞認知症によるものである。
本発明の1つの具体例は、さらにドーパミンD受容体アンタゴニストを含む5−HT2A媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は挙動障害、薬物誘導精神病、刺激性精神病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、躁病障害、器官またはNOS精神病、精神病障害、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、およびNOS精神分裂症よりなる群から選択される。いくつかの具体例において、該ドーパミンD受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
本発明の1つの具体例は、さらにドーパミンD受容体アンタゴニストを含む5−HT2A媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は化学療法または化学療法抗体からの幼児自閉症、ハンチントン舞踏病、または悪心および嘔吐である。いくつかの具体例において、ドーパミンD受容体アンタゴニストはハロペリドールである。
本発明の1つの具体例は、さらにドーパミンD受容体アンタゴニストを含む5−HT2A媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は精神分裂症である。いくつかの具体例において、該ドーパミンD受容体アンタゴニストはハ
ロペリドールである。
本発明の1つ具体例は5−HT2A媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害はハロペリドールの投与によって誘導された精神分裂症の負の兆候または複数兆候である。
本発明の1つ具体例は5−HT2A媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該ハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は別々の投与形態で投与される。
本発明の1つ具体例は5−HT2A媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該ハロペリドールおよび該化合物または医薬組成物は単一の投与形態で投与される。
本発明の1つ具体例は5−HT2A媒介障害の治療用の医薬の製造のための化合物の使用であり、ここに、該障害は進行性多病巣性白質脳障害である。
本発明の1つの態様は、療法によるヒトまたは動物体の治療方法で用いられる本明細書中で用いられたいずれかによる化合物である。
本発明の1つの態様は、療法によるヒトまたは動物体での、本明細書中に記載された5−HT2A媒介障害の治療方法で用いる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物である。
本発明の1つの態様は、療法によるヒトまたは動物体での、本明細書中に記載された、睡眠障害の治療方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物である。
本発明の1つの態様は、療法によるヒトまたは動物体での血小板凝集の治療方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物である。
本発明の1つの態様は、療法によるヒトまたは動物体での進行性多病巣性白質脳障害の治療方法で用いられる本明細書中に記載された具体例のいずれかによる化合物である。
医薬組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書中に記載された1以上の化合物、および1以上の医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。いくつかの具体例は、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本発明のいくつかの具体例は、本明細書中に開示された化合物具体例のいずれかによる少なくとも1つの化合物および医薬上許容される担体を混合することを含む、医薬組成物の製法を含む。
処方は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、必要な割合の液体または微粉砕固体担体、または双方を活性な化合物と均一に混合し、次いで、必要であれば、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製することができる。
結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、打錠滑沢剤、および崩壊剤のような慣用的な賦形剤を経口投与用の錠剤およびカプセル剤で用いることができる。経口投与用の液体製剤は溶液、エマルジョン、水性または油性懸濁液、およびシロップの形態であってよい。別法として、経口製剤は、使用前に水またはもう1つの適当な液体ビヒクルで復元することが
できる乾燥粉末の形態であってよい。懸濁化または乳化剤、非−水性ビヒクル(食用油を含む)、保存剤、およびフレーバー剤および着色剤のようなさらなる添加剤を液体製剤に加えてもよい。非経口投与形態は、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封する前に、本発明の化合物を適当な液体ビヒクルに溶解させ、溶液を濾過滅菌することによって調製することができる。これらは、投与形態を調製するための当該分野で良く知られた多くの適当な方法の丁度数個の例である。
本発明の化合物は当業者によく知られた技術を用いて医薬組成物に処方することができる。本明細書中で述べたもの以外に、適当な医薬上許容される担体は当該分野で知られている;例えば、Remington,The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2000,Lippincott Williams & Wilkins,(Editors: Gennaro,A.R.,et al.)参照。
治療で用いるには、本発明の化合物は別の使用において原料または純粋な化学物質として投与することが可能であるが、さらに医薬上許容される担体を含む医薬処方または組成物として該化合物または有効成分を呈するのが好ましい。
本発明は、かくして、さらに、1以上のその医薬上許容される担体および/または予防成分と共に、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、または誘導体を含む医薬処方を提供する。担体は、該処方の他の成分に適合する意味で「許容できる」ものでなければならず、その受容者に対して全く有害であってはならない。
医薬処方は、経口、直腸、鼻、局所(バッカルおよび舌下を含む)、膣または非経口(筋肉内、皮下および静脈内を含む)投与に適したもの、または吸入、ガス注入による、または経皮パッチによる投与に適した形態のものを含む。経皮パッチは、薬物の分解が最小である効果的な方法で吸入のために薬物を呈することによって薬物を制御された速度で分注する。典型的には、経皮パッチは非浸透性裏打ち層、単一の感圧接着剤、および放出ライナーを備えた除去可能な保護層を含む。当業者であれば、技術者の要求に基づいて所望の効果的な経皮パッチを製造するのに適した技術を理解し、認識するであろう。
慣用的な賦形剤、担体または希釈剤と共に、本発明の化合物は、かくして、医薬処方およびその単位用量の形態にすることができ、そのような形態においては、錠剤または充填されたカプセルのような固体、または溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル、ゲル、またはそれを充填したカプセルのような液体を、経口使用ではすべて、直腸投与のためには坐薬の形態で;または(皮下を含めた)非経口使用のための滅菌注射溶液の形態で使用することができる。そのような医薬組成物およびその単位投与形態は、さらなる活性な化合物または原理の有りまたは無しにて、慣用的な割合の慣用的成分を含むことができ、そのような単位投与形態は、使用すべき意図した日用量範囲に当てはまるいずれかの適当な有効量の有効成分を含有することができる。
経口投与では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液または液体の形態とすることができる。医薬組成物は、好ましくは、特定量の有効成分を含有する投与単位の形態で作成される。そのような投与単位の例はラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモスターチのような慣用的な添加剤を含む;結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのようなバインダーを含む;コーンスターチ、ジャガイモスターチまたはナトリウムカルボキシメチル−セルロースのような崩壊剤を含む;およびタルクまたはステアリン酸、マグネシウムのような滑沢剤を含むカプセル、錠剤、粉末、顆粒または懸濁液である。有効成分は組成物として注射によって投与することもでき、例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水を適当な医薬上許容さ
れる担体として用いることができる。
本発明の化合物、またはその溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体は、5−HT2A受容体モジュレーターとして医薬組成物において有効成分として用いることができる。用語「有効成分」は「医薬組成物」の関係で定義され、一般に医薬的利点を供しないものとして認識される「不活性成分」とは反対に、主な薬理学的効果を供する医薬組成物の成分を意味する。
用量は、本発明の化合物を用いる場合、慣用的であって、医師に知られているように、広い限定内で変化させることができ、各個々の場合において個々の疾患に適合させるべきである。それは、例えば、治療すべき病気の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、または急性または慢性病気状態を治療するか、または予防を行うか、あるいは本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物を投与するか否かに依存する。本発明の代表的な用量は、限定されものではないが、約0.001mgないし約5000mg、約0.001mgないし約2500mg、約0.001mgないし約1000mg、0.001mgないし約500mg、0.001mgないし約250mg、約0.001mgないし100mg、約0.001mgないし約50mg、約0.001mgないし約25mgを含む。特に、比較的大きな量が必要と見なされる場合、複数用量、例えば、2、3または4用量を1日の間に投与することができる。個体に応じて、かつ患者の意思または看護人から適切だと見なされるように、本明細書中に記載された用量から上方または下方に偏らせる必要があろう。
治療で用いるのに必要な、有効成分、またはその活性な塩または誘導体の量は、選択された特定の塩に関してのみならず、投与の経路、治療すべき疾患の性質、および患者の状態に関して変化し、結局は、主治医または臨床家の裁量となろう。一般に、当業者であれば、どのようにして、モデル系、典型的には、動物モデルで得られたイン・ビボデータをヒトのようなもう1つのモデルに外挿するかを理解している。いくつかの状況においては、これらの外挿は、哺乳動物、好ましくはヒトのようなもう1つのモデルと比較して、動物モデルの体重に単に基づくことができるが、より頻繁には、これらの外挿は体重に単純に基づかず、むしろ種々の因子を取り込む。代表的な因子は患者のタイプ、年齢、体重、性別、ダイエットおよび医学的状態、病気の重症度、投与経路、使用される特定の化合物の活性、効率、薬物動態学および毒性学プロフィールのような薬理学的考慮、薬物送達系を利用するか否か、または急性または慢性病気状態を治療するか、または予防を行うか否か、あるいは本発明の化合物に加えて、および薬物組合せの一部としてさらなる活性化合物を投与するか否かを含む。病気状態を本発明の化合物および/または組成物で治療する投与養生法は、前記した種々の因子に従って選択される。かくして、使用される現実の投与養生法は広く変化し、従って、好ましい投与養生法から偏ってもよく、当業者であれば、これらの典型的な範囲の外側にある用量および投与養生法をテストでき、適切であれば、本発明の方法で用いることができるのを認識するであろう。
所望の用量は、便宜には、単一用量にて、または適当な間隔で投与される分割用量にて供することができる。例えば、1日当たり2、3、4以上のサブ−用量。サブ−用量それ自体は、例えば、多数の区別される緩く間隔が設けられた投与にさらに分割することができる。特に、比較的大きな量が適切と見なされるようにいくつかの、例えば、2、3または4の部分的投与に投与される場合、日用量は分割することができる。適切には、個々の挙動に応じて、示された日用量から上方または下方に偏らせる必要があろう。
本発明の化合物は広く種々の経口および非経口投与形態で投与することができる。当業者には、以下の投与形態は、有効成分として、本発明の化合物、または本発明の化合物の医薬上許容される塩を含むことができるのは当業者に明らかであろう。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するためには、適当な医薬上許容される担体の選択は固体、液体または双方の混合物とすることができる。固体形態製剤は粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐薬、および分散可能な顆粒を含む。固体形態は、希釈剤、フレーバー剤、安定化剤、滑沢剤、懸濁化剤、バインダー、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質としても作用できる1以上の物質であり得る。
粉末においては、該担体は、微粉砕された有効成分との混合物である微粉砕された固体である。
錠剤においては、活性な成分は、適当な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズにコンパクト化される。
粉末および錠剤は種々のパーセンテージ量の活性な化合物を含有することができる。粉末または錠剤における代表的な量は活性化合物の0.5ないし約90パーセントを含有することができるが、当業者であれば、この範囲の外側の量がいつ必要となるかを知っているであろう。粉末および錠剤のための適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融解ワックス、カカオバター等である。用語「製剤」は、活性な化合物の、担体の有りまたは無しにて、有効成分がかくしてそれと会合する担体によって囲まれるカプセルを供する担体としてのカプセル化材料との処方を含むことを意図する。同様に、カシェおよびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェおよびロゼンジを経口投与に適した固体形態として用いることができる。
坐薬を調製するためには、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物のような低融解ワックスをまず融解させ、有効成分を攪拌することによってその中に均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を便宜なサイズの型に注ぎ、冷却させ、それにより、固化させる。
膣投与に適した処方は、適切であることが当該分野で知られているように、有効成分に加えて、担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして供することができる。
液体形態製剤は溶液、懸濁液、およびエマルジョン、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口注射液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することができる。注射製剤、例えば、滅菌注射水性または油性懸濁液は、適当な分注または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液とすることができる。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油は、便宜には、溶媒または懸濁化媒体として使用される。この目的では、合成モノ−またはジクリセリドを含めたいずれの口当たりの良い不揮発性油を使用することもできる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製で使用される。
本発明による化合物は、かくして、(例えば、注射、例えば、ボーラス注射または連続的注入による)非経口投与用に処方することができ、アンプル、プレフィルシリンジ、小容量注入、または保存剤を加えた複数−用量容器中で単位投与形態で供することができる。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンのよう
な形態を取ることができ、懸濁化、安定化および/または分散剤のような処方剤を含有することができる。別法として、有効成分は、滅菌固体の無菌単離によって、あるいは使用前の適当なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェン−フリー水での復元のための溶液からの凍結乾燥によって得られた粉末形態とすることができる。
経口使用に適した水性処方は、有効成分を水に溶解または懸濁させ、所望であれば、適当な着色剤、フレーバー剤、安定化および増粘剤を加えることによって調製することができる。
経口使用に適した水性懸濁液は、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、または他のよく知られた懸濁化剤のような粘性物質と共に水中に微粉砕された有効成分を分散させることによって作成することができる。
また、使用直前に、経口投与用の液体形態製剤に変換することが意図される固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態は溶液、懸濁液、およびエマルジョンを含む。これらの製剤は、有効成分に加えて、着色剤、フレーバー剤、安定化剤、緩衝液、人工および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、安定化剤等を含有することができる。
表皮への局所投与のためには、本発明による化合物を軟膏、クリームまたはローションとしてあるいは経皮パッチとして処方することができる。
軟膏およびクリームは、例えば、適当な増粘剤および/またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤で処方することができる。ローションは水性または油性基剤で処方することができ、一般には、1以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有するであろう。
口での局所投与に適した処方は、着香基剤中の有効成分、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを含むロゼンジ;ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性な基剤中に有効成分を含むパスチレ;および適当な液体担体中に有効成分を含むマウスウォッシュを含む。
溶液または懸濁液は慣用的な手段によって、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーにて鼻腔に直接適用される。処方は単一または複数−用量形態で供することができる。ドロッパーまたはピペットの後者の場合には、これは、適当な所定の用量の溶液または懸濁液を投与する患者によって達成することができる。スプレーの場合には、これは、例えば、計量アトマイジングスプレーポンプによって達成することができる。
呼吸器系管への投与は、有効成分が適当なプロペラントと共に圧縮パック中に供されるエアロゾル処方によって達成することもできる。もし本発明の化合物、またはそれを含む医薬組成物がエアロゾルとして、例えば、鼻エアロゾルとして、または吸入によって投与されるのであれば、これは、例えば、スプレー、ネビュライザー、ポンプネビュライザー、吸入装置、計量吸入器または乾燥粉末吸入器を用いて行うことができる。エアロゾルとして本発明の化合物を投与するための医薬形態は、当業者によく知られたプロセスによって調製することができる。それらの調製では、例えば、水、水/アルコール混合液、または適当な生理食塩水中の本発明の化合物の溶液または分散液を、慣用的な添加剤、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、生物学的利用性を増大させるための吸収増強剤、安定化剤、分散剤等を用いて使用することができ、適当であれば、慣用的なプロペラントは、例えば、二酸化炭素、ジクロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンのようなCFCを含む。エアロゾルは、便宜には、レシチンのような界面活性剤を含むこともできる。薬物の用量は計量バルブを設置する
ことによって制御することができる。
鼻腔内処方を含めた、呼吸器系管への投与を意図した処方では、化合物は、一般には、例えば、10ミクロン以下のオーダーの小さな粒子サイズを有するであろう。そのような粒子サイズは、当該分野で公知の手段によって、例えば、ミクロン化によって得ることができる。所望であれば、有効成分の維持放出を与えるのに適した処方を使用することができる。
別法として、有効成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン(PVP)のようなセルロース誘導体のような適当な粉末基剤中の化合物の粉末ミックスの形態で供することができる。便宜には、粉末担体は鼻腔中でゲルを形成するであろう。粉末組成物は単位投与形態にて、例えば、ゼラチン、あるいは粉末を吸入器によってそれから投与することができるブリスターパックのカプセルまたはカートリッジにて供することができる。
医薬製剤は、好ましくは、単位投与形態である。そのような形態において、製剤は、適当な量の有効成分を含有する単位用量に小分けされる。単位投与形態はパックされた製剤とすることができ、該パッケージはパックされた錠剤、カプセル、および粉末のような区別される量の製剤をバイアルまたはアンプル中に含有する。また、単位投与形態はカプセル、錠剤、カシェまたはロゼンジそれ自体とすることができ、あるいはそれはパックされた形態におけるこれらのいずれかの適当な数とすることができる。
経口投与のための錠剤またはカプセル、および静脈内投与のための液体は好ましい組成物である。
本発明による化合物は、必要に応じて、無機および有機酸を含めた医薬上許容される非−毒性酸から調製された医薬上許容される酸、付加塩を含めた医薬上許容される塩として存在させることができる。代表的な酸は、限定されるものではないが、ここに引用してその全体を援用する。Journal of Pharmaceutical Scince,66,2(1977)にリストされた医薬上許容される塩のような、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、p−トルエンスルホン酸等を含む。
該酸付加塩は化合物合成の直接的産物として得ることができる。別法として、遊離塩基を適当な酸を含有する適当な溶媒に溶解させることができ、該塩は、溶媒を蒸発させることによって、またはそうでなければ、塩または溶媒を分離することによって単離することができる。本発明の化合物は、当業者に知られた方法を用い、標準的な低分子量溶媒と溶媒和物を形成することができる。
本発明の化合物は「プロドラッグ」に変換することができる。用語「プロドラッグ」とは、当該分野で公知の特別な化学基で修飾されており、個体に投与された場合、これらの基が生物変換を受けて、親化合物を生じさせる化合物をいう。プロドラッグは、かくして、化合物を変化させ、または化合物の特性を排除するように一過的な方法で用いられる1以上の特殊な非−毒性保護基を含有する本発明の化合物と見ることができる。1つの一般的な態様においては、「プロドラッグ」アプローチを利用して、経口吸収を容易とする。徹底的な議論は、その双方をここに引用してその全体を援用する、T.Higuchi and V.Stella,「Pro−drugs as Novel Deliver
y Systems」, Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series;およびBioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987に供される。
本発明のいくつかの具体例は、本明細書中に開示された化合物具体例のいずれかによる少なくとも1つの化合物を、本明細書中に記載された少なくとも1つの公知の医薬剤および医薬上許容される担体と共に混合することを含む、「組合せ−療法」のための医薬組成物の製法を含む。
5−HT2A受容体モジュレーターを医薬組成物中の有効成分として利用する場合、これらはヒトにおいてのみならず、同様に他の非−ヒト哺乳動物においての使用を意図しないことを注記する。事実、動物健康ケアの分野における最近の進歩は、家畜動物(例えば、ネコおよびイヌ)において、および(例えば、ウシ、ニワトリ、魚類等のような)他の家畜動物において、5−HT2A媒介病または障害の治療のための5−HT2A受容体モジュレーターのような有効成分の使用について考慮するべきことを命じている。当業者であれば、そのような状況におけるそのような化合物の利用性を理解しつつ容易に信用される。
「組み合わせ療法」:
本発明の化合物は唯一の活性な医薬剤として投与することができるが(すなわち、単一−療法)、それらは本明細書中に記載された病気/疾患/障害の治療のために他の医薬剤と組み合わせて用いることもできる(すなわち、組合せ−療法)。従って、本発明のもう1つの態様は、本明細書中に記載された1以上のさらなる医薬剤と組み合わせて、本発明の化合物の治療上有効量をそのような治療を必要とする個体に投与することを含む、5−HT2Aセロトニン受容体媒介障害病を治療する方法を含む。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な医薬剤は他の抗血小板剤、抗血栓または抗凝固薬物、抗−不整脈剤、コレステリルエステル移動蛋白質(CETP)阻害剤、ナイヤシンまたはナイヤシンアナログ、アデノシンまたはアデノシンアナログ、ニトログリセリン、またはニトレートプロ血栓溶解剤等を含む。後に記載する剤を含めた他の医薬剤はよく知られているが、あるいは本開示に徴して当業者に容易に明らかであろう。
本発明の化合物は、トロンビン阻害剤のような他の抗血小板、抗血栓または抗凝固薬物、アスピリン、クロピドグレル(Plavix(登録商標))、チクロピジンまたはCS−747{すなわち、酢酸5−[2−シクロプロピル−1−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−イルエステルおよびその活性な代謝産物R−99224、(Z)−2−[1−[2−シクロプロピル−1(S)−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]−4(R)−スルファニルピペリジン−3−イリデン]酢酸}、アブシキシマブ(ReoPro(登録商標))エプチフィバチド(Integrilin(登録商標))、チロフィバン(Aggrastat(登録商標))、ワルファリン、低分子量ヘパリン(例えば、LOVENOX)、GPIIb/GPIIIaブロッカーのような血小板凝集阻害剤、XR−330[すなわち、(3Z,6Z)−3−ベンジリデン−6−(4−メトキシベンジリデン)−1−メチルピペラジン−2,5−ジオン]およびT−686[すなわち、3(E)−ベンジリデン−4(E)−(3,4,5−トリメトキシベンジリデン)ピロリジン−2,5−ジオン]のようなPAI−1阻害剤、抗−α−2−抗プラスミン抗体および(イフェトロバンのような)トロンボキサン受容体アンタゴニストのようなα−2−抗プラスミンの阻害剤、プロスタサイクリンミメティックス、ジピリダモール(Persantine(登
録商標))またはシロスタゾールのようなホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、トロンボキサン受容体アンタゴニスト/(ピコタミドのような)トロンボキサンAシンテターゼ阻害剤と組み合わせたPDE阻害剤、(ケタンセリンのような)セロトニン−2−受容体アンタゴニスト、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤のような脂質降下剤、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、AZ4522、およびイタバスタチン(Nissan/Kowa);(米国特許第5,739,135号、第5,712,279号および第5,760,246号に開示されたような)ミクロソームトリグリセリド輸送蛋白質阻害剤、アンジオテンシン−変換酵素阻害剤(例えば、カプトプリル、リシノプリルまたはフォシノプリル)のような抗高血圧剤;アンジオテンシン−II受容体アンタゴニスト(例えば、イルベサルタン、ロサルタンまたはバルサルタン);および/またはACE/NEP阻害剤(例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト);(プロプラノロール、ナドロールおよびカルベジロールのような)β−ブロッカー、アスピリン、イフェトロバン、ピコタミド、ケタンセリンまたはクロピドグレル(Plavix(登録商標))等と組み合わせたPED阻害剤と組み合わせて用いることもできる。
また、本発明の化合物は、心房細動のような抗不整脈剤、例えば、アミオダロンまたはドフェチリドと組み合わせて用いることもできる。
また、本発明の化合物は、ディスリピデミアおよびアテローム性動脈硬化症のためのコレステリルエステル移動蛋白質(CETP)阻害剤、ディスリピデミアおよびアテローム性動脈硬化症のためのナイヤシンまたはナイヤシンアナログ、血管拡張のためのアデノシンまたはアデノシンアナログ、血管拡張のためのニトログリセリンまたはニトレートと組み合わせて用いることもできる。
本発明の化合物は、組織プラスミノーゲンアクチベーター(天然または組換え)、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼ、アクチバーゼ、ラノテプラーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソレート化ストレプトキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター複合体(ASPAC)、動物唾液腺プラスミノーゲンアクチベーター等のようなプロ血栓溶解剤と組み合わせて用いることができる、また、本発明の化合物はアルブテロール、テルブタリン、フォルモテロール、サルメテロール、ビトルテロール、ピルブテロールまたはフェノテロールのようなβ−アドレナリン作動性アゴニスト;臭化イプラトロピウムのような抗コリネルジック;ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカソン、フルニゾリドまたはデキサメタゾンのような抗−炎症性コルチコステロイド;およびクロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジレウトン、ザフィルルカスト、モンテロイカストおよびプランロイカストのような抗−炎症剤と組み合わせて用いることもできる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な医薬剤は抗レトロウイルスを含む[例えば、Turpin,Expert Rev Anti Infect Ther(2003)1:97−128参照]。本発明のいくつかの具体例は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、Retrobir(登録商標)、Epivir(登録商標)、Combivir(登録商標)、Hivid(登録商標)、Videx(登録商標)、Trizvir(登録商標)、Zerit(登録商標)、Ziagen(登録商標)、Vired(登録商標)、Emtricitabine、DAPD等)、非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、Virammune(登録商標)、Rescriptor(登録商標)、Sustiva(登録商標)、GW687、DPC083、TMC 125、Emivirine、Capravirine、BMS 561390、UC−781および他のオキサチインカルボキシアニリド、SJ−3366、アルケニルジアリールメタン(ADAM)、Tivirapine、Calanolide A、HBY097、Loviride、HEPTファミリー誘導体、TIBO誘導体等)、プロテアーゼ阻害剤
(例えば、Fortovase(登録商標)、Invirase(登録商標)、Novir(登録商標)、Crixivan(登録商標)、Viracep(登録商標)、Ageberase(登録商標)、Kaletra(登録商標)、Atazanavir、Tipranavir、DMP450等)、HIV−細胞相互作用の阻害剤(例えば、可溶性CD4、トキシン−コンジュゲーテッドCD4、CD4またはgp120に対するモノクローナル抗体、PRO 542、デキストラン硫酸、Rersobene、FP−23199、Cyanovirin−N、Zintevir(T30177、AR177)、L−キコリン酸および誘導体等)、共受容体阻害剤リガンド(例えば、R5、X4、修飾されたリガンド(R5)、修飾されたリガンド(X4)等)、共受容体阻害剤X4(例えば、T22、T134、ALX40−4C、AMD3100、ブシクラム誘導体等)、共受容体阻害剤R5(例えば、TAK−779、SCH−C(SCH−351125)、SCH−D(SCH−350634)、NSC 651016、ONO Pharmaceutical,Merck等)、融合阻害剤(例えば、Fuzeon(登録商標)(T−20、DP 178、エンフルリチド)トリメリス、T−1249、TMC125等)、インテグラーゼ阻害剤(例えば、5CITEP、L731,988、L708,906、L−870,812、S−1360等)、NCp7ヌクレオキャプシドZnフィンガー阻害剤(例えば、NOBA、DIBA、ジチアン、PD−161374、ピリジニオアルカノイルチオエステル(PATES)、アゾジカルボンアミド(ADA)、環状2,2ジチオビスベンズアミド等)、RNase H阻害剤(例えば、BBHN、CPHM PD−26388等)、Tat阻害剤(例えば、優性陰性突然変異体、Ro24−7429、Ro5−3335等)、Rev阻害剤(例えば、優性陰性突然変異体、レプトマイシンB、PKF050−638等)、転写阻害剤(例えば、テマクラジン、K−12およびK−37、EM2487等)、HIVアセンブリー/成熟の阻害剤(例えば、CAP−1およびCAP−2等)、および細胞抗−HIV標的に向けられた医薬剤(例えば、LB6−B275およびHRM1275、Cdk9阻害剤等)よりなる群から選択される少なくとも1つの医薬剤と組み合わせた本発明の化合物の治療上有効量または用量をそのような治療を必要とする個体に投与することを含む、本明細書中に開示された進行性多病巣性白質脳障害の治療方法を含む。
ある具体例において、本発明の化合物は、高度に活性な抗レトロウイルス療法(HAART)と組み合わせて用いることができる。抗レトロウイルス薬物を3または4の薬物と組み合わせて用いる場合、この治療はHAARTと呼ばれる[例えば、Portegies,et al.,Eur.J.Neurol.(2004) 11:297−304参照]。
本発明によると、本発明の化合物および医薬剤の組合せは、各活性成分を、すべて、または独立して、本明細書中に記載されたような医薬上許容される担体、賦形剤、バインダー、希釈剤等と混合し、該混合物または複素混合物を医薬組成物として経口または非経口投与することによって調製することができる。式(Ia)の化合物または化合物の混合物をもう1つの活性な化合物との組合せ療法として投与する場合、各々は、同時にまたは異なる時点に投与される別々の医薬組成物として処方することができる。別法として、いくつかの具体例において、本発明の医薬組成物は式(Ia)の化合物または化合物の混合物、および医薬剤を単一の医薬組成物として含む。
他の用途
本発明のもう1つの目的は、放射線−イメージングにおいてのみならず、ヒトを含めた、組織試料において5−HT2A受容体を突き止め、定量するために、および放射線−標識化合物の阻害結合によって5−HT2A受容体リガンドを同定するためのイン・ビトロおよびイン・ビボ双方でのアッセイにおいて有用であろう本発明の放射線−標識化合物に関する。本発明のさらなる目的は、そのような放射線−標識化合物を含む新規な5−HT
2A受容体アッセイを開発することである。
本発明は、本発明の放射性同位体−標識化合物を含む。「同位体的な」「放射線−標識」化合物は、1以上の原子が天然に典型的には見出される(すなわち、天然に生じる)原子質量、または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられ、または置換されているという事実を除いて、本明細書中に開示された化合物と同一であるものである。本発明の化合物に取り込むことができる適当な放射性核種は、限定されるものではないが、H(ジューテリウムの代わりにDとも書かれる)、H(トリチウムの代わりにTとも書かれる)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、Br、Br、Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iを含む。本発明の放射線−標識化合物に取り込まれる放射性核種は、その放射線−標識化合物の具体的適用に依存する。例えば、イン・ビトロ5−HT2A受容体標識および競合アッセイでは、H、14C、82Br、125I、131I、35Sを取り込む化合物は一般には最も有用であろう。放射性−イメージング適用では、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brは一般には最も有用であろう。
「放射線−標識」または「標識化合物」は、少なくとも1つの放射性核種を取り込んだ式(Ia)の化合物であると理解される;いくつかの具体例においては、放射性核種はH、14C、125I、35Sおよび82Brよりなる群から選択される。
本発明のある種の同位体−標識化合物は、化合物および/または基質組織分布アッセイで有用である。いくつかの具体例において、放射性核種H/または14C同位体はこれらの試験で有用である。さらに、ジューテリウム(すなわち、H)のようなより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性(例えば、増大したイン・ビボ半減期または低下した用量要件)に由来するある種の治療的利点を供することができ、よって、いくつかの状況においては好ましいであろう。本発明の同位体標識化合物は、一般には、非−同位体標識試薬に代えて同位体標識試薬に置き換えることによって、前記スキームおよび後記実施例に開示されたのと同様な手法に従うことによって調製することができる。有用である他の合成方法は後に議論する。さらに、本発明の化合物において表される原子のすべては、そのような原子の最も通常に生じる同位体、またはより稀な放射性−同位体または非放射性−活性同位体のいずれかであり得ることは理解されるべきである。
放射性−同位体を有機化合物に取り込むための合成方法は、本発明の化合物に適応することができ、当該分野でよく知られている。例えば、活性レベルのトリチウムを標的分子に取り込むこれらの合成方法は以下の通りである:
A.トリチウムガスで接触還元−この手法は、通常、高特異的活性産物を生じ、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
B.ホウ水素化ナトリウム[H]での還元−この手法は、かなり高価であって、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等のような還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。
C.水素化リチウムアルミニウム[H]での還元−この手法は、ほとんど理論的な特異的活性の産物を生じる。また、それはアルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等のような還元可能な官能基を含有する前駆体を必要とする。
D.トリチウムガス曝露標識−この手法は、適当な触媒の存在下での交換可能なプロトンを含有する前駆体のトリチウムガスへの曝露を含む。
E.ヨウ化メチル[H]を用いるN−メチル化−この手法は、通常、適当な前駆体を高特異的活性のヨウ化メチル(H)で処理することによってO−メチルまたはN−メチル(H)産物を調製するのに使用される。この方法は、一般には、例えば、約70ないし90Ci/ミリモルのようなより高い特異性の活性を可能とする。
活性レベルの125Iを標的分子に取り込むための合成方法は以下のものを含む:
A.Sandmeyerおよび同様な反応−この手法は、アリールまたはヘテロアリールアミンをテトラフルオロボレート塩のようなジアゾニウム塩へ変換し、引き続いて、Na125Iを用いて125I標識化合物に変換する。示された手法はJ.Org.Chem.2002,67,943−948においてZhu,D.−G.および共同研究者によって報告された。
B.フェノールのオルト125ヨウ素化−この手法は、J,Labeled Compd Radiopharm.1999,42,S264−S266においてCollier,T.L.および共同研究者によって報告されているように、フェノールのオルト位における125Iの取込みを可能とする。
C.125Iでの臭化アリールおよびヘテロアリール交換−この方法は、一般には、2工程プロセスである。最初の工程は、例えば、トリ−アルキルスズハライドまたはヘキサアルキルジスズ[例えば、(CHSnSn(CH]の存在下で、例えば、Pd触媒反応[すなわち、Pd(PhP)]を用いる、またはアリールまたはヘテロアリールリチウムを介しての、対応するトリ−アルキルスズ中間体への臭化アリールまたはヘテロアリールの変換である。示された手法は、J.Labeled Compd Radiopharm.2001,44,S280−S282においてBas,M.−D.および共同研究者によって報告された。
式(Ia)の放射性−標識5−HT2A受容体化合物は、化合物を同定し/評価するためのスクリーニングアッセイで用いることができる。一般的な項目において、新しく合成され、または同定された化合物(すなわち、テスト化合物)は、「式(Ia)の放射性−標識化合物」の5−HT2A受容体への結合を低下させるその能力について評価することができる。従って、5−HT2A受容体への結合について「式(Ia)の放射性−標識化合物」と競合するテスト化合物の能力はその結合親和性に直接的に相関する。
本発明の標識された化合物は5−HT2A受容体に結合する。1つの具体例において、標識された化合物は約500μM未満のIC50を有し、もう1つの具体例において標識された化合物は約100μM未満のIC50を有し、なおもう1つの具体例において、標識された化合物は約10μM未満のIC50を有し、なおもう1つの具体例において、標識された化合物は約1μM未満のIC50を有し、さらになおもう1つの具体例において、標識された阻害剤は約0.1μM未満のIC50を有する。
開示された受容体および方法の他の使用は、とりわけ、本開示のレヴューに基づいて当業者に明らかであろう。
認識されるように本発明の方法の工程はいずれかの特定の回数またはいずれかの特定の順序で行う必要がない。本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、例示的であることを意図し、限定的であることを意図しない以下の実施例を精査して当業者に明らかになるであろう。
(実施例1:本発明の化合物の合成)
本発明の化合物についての説明された合成は図1ないし12に示され、そこでは、記号は本開示の全体を通じて用いられるのと同一の定義を有する。
本発明の化合物およびそれらの合成は以下の例によってさらに説明される。しかしながら、以下の実施例は、本発明をこれらの実施例の特定のものに限定することなく本発明をさらに定義するために供される。前記および後記にて本明細書中に記載された化合物はCS Chem Draw Ultra Version 7.0.1またはAutoNom 2000に従って命名される。ある場合には、通常の名称が用いられ、これらの通常の名称は当業者によって認識されるであろうと理解される。
化学:プロトン核磁気共鳴(H NMR)スペクトルは、4核自動スイッチ可能プローブおよびz−グラジエントを備えたVarian Mercury Vx−400、またはQNP(Quad Nucleus Probe)またはBBI(Broad Bamd Inverse)およびz−グラジエントを備えたBruker Avance−400または500MHzで記録した。化学シフトは、参照として用いられる残存溶媒シグナルにて100万分部(ppm)で与える。NMR略語を以下のように用いる:s=シングレット、d=ダブレット、dd=ダブレットのダブレット、dt=トリプレットのダブレット、t=トリプレット、q=カルテット、m=マルチプレット、br=ブロード。マイクロ波放射はEmrysシンセサイザー(Personal Chemistry)を用いて行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲル60 F254(Merck)で行い、分取用薄層クロマトグラフィー(prep TLC)はPK6Fシリカゲル60A 1mmプレート(Whatman)で行い、カラムクロマトグラフィーはキーゼルゲル60、0.063ないし0.200mm(Merck)を用いてシリカゲルカラムで行った。蒸発は真空中にてBuchiロータリーエバポレーターで行った。パラジウム濾過の間にCelite 545(登録商標)を用いた。
LCMSスペック:1)PC:HPLC−ポンプ:LC−10AD VP、Shimadzu Inc.;HPLCシステムコントローラー:SCL−10A VP、Shimadzu Inc;UV−ディテクター:SPD−10A VP、Shimadzu Inc;オートサンプラー:CTC HTS、PAL、Leap Scientific;マススペクトロメーター:ターボイオンスプレイ源を備えたAPI 150EX、AB/MDS Sciex;ソフトウェア:分析1.2 2)Mac:HPLC−ポンプ:LC−8A VP、Shimadzu Inc;HPLCシステムコントローラー:SCL−10−A VP、Shimadzu Inc. UV−ディテクター:SPD−10A VP、Shimadzu Inc;オートサンプラー:215 Liquid Handler,Gilson Inc;マススペクトロメーター:ターボイオンスプレイ源を備えたAPI 150EX、AB/MDS Sciex ソフトウェア:Masschrom 1.5.2
実施例1.1:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素(化合物13)の調製
工程1.1a;中間体1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ヒドロキシ−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素の調製 方法A
Figure 0005016494
無水1,2−ジクロロエタン(10mL)中の1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素(0.270g,0.69ミリモル)の混合物を氷浴中で0℃まで冷却し、10分間攪拌した。無水塩化アルミニウム(0.368g,2.76ミリモル)を加え、反応混合物を0℃にて20分間攪拌し、次いで、油浴に移し、80℃にて1時間攪拌した。酢酸エチルを加え、酒石酸カリウムナトリウム(10%)で2回洗浄した。有機層を分離し、無水NaSOで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製生成物が得られ、これをHPLCでの精製に付した。適当な画分を集め、凍結乾燥して、1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ヒドロキシ−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素を75.0%収率にて白色固体として得た。
Figure 0005016494
工程1.1b:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素(化合物13)の調製 方法B
Figure 0005016494
無水THF(2mL)中の1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ヒドロキシ−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素(0.35g,0.09ミリモル)の溶液にトリフェニルホスフィン(70.8mg,0.27ミリモル)および1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン(0.032mL,0.27ミリモル)を加え、続いて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)(0.052mL,0.27ミリモル)を滴下した。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、濃縮して粗製生成物が得られ、これを分取用HPLCによる精製に付した。適当な画分を集め、1N NaOHで中和し、EtOAcで4回抽出した。溶液を減圧下で蒸発させて化合物13を52.8%収率にて灰色がかった白色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.2:中間体3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミンの調製 方法C
Figure 0005016494
N−[3−(2−メチル−2H−ピラソール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アセタミド(1.0g、2.92ミリモル)をエタノール(15mL)に溶解させ、次いで、水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL,50%w/w)を加え、反応混合物を80℃にて1晩攪拌し、次いで、濃縮した。水およびブラインを加え、次いで、EtOAcで3回抽出した。有機層を合わせ、無水NaSOで乾燥し、次いで、溶媒を減圧下で除去して、3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミンを97.1%収率にて茶色油として得た。
Figure 0005016494
実施例1.3:[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル(化合物33)の調製 方法D
Figure 0005016494
塩化メチレン(1mL)中の3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミン(30.0mg,0.1ミリモル)の溶液にピリジン(24.3μL,0.3ミリモル)を加えた。混合物をクロロギ酸イソプロピル(13.3μL,0.11ミリモル)で処理し、次いで、反応混合物を室温にて1晩攪拌し、濃縮して油状残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO、CHCl/MeOHグラジエント溶出)による精製に付して、化合物33を90.6%収率にて灰色がかった白色ワックス状固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.4:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−
ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−2−フェニル−アセタミド(化合物35)の調製 方法E
Figure 0005016494
塩化メチレン(1mL)中の3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミン(21.0mg,0.07ミリモル)の溶液にピリジン(17.0μL,0.3ミリモル)を加えた。混合物を塩化フェニルアセチル(10.6μL,0.8ミリモル)で処理し、次いで、反応混合物を室温にて1晩攪拌し、濃縮して油状残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーSiO、CHCl/MeOHグラジエント溶出)による精製に付して、化合物35を81.2%収率にて白色がかった白色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.5:1−ベンジル−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−尿素(化合物44)の調製 方法F
Figure 0005016494
塩化メチレン(1mL)中の3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミン(21.0mg,0.07ミリモル)の溶液をベンジルイソシアネート(9.1μL,0.074ミリモル)で処理し、次いで、反応混合物を室温にて1晩攪拌し、濃縮して油状残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO、CHCl/MeOHグラジエント溶出)による精製に付して、化合物44が51.4%取率にて灰色がかった白色として得られた。
Figure 0005016494
実施例1.6:1−{2−[4−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物125)の調製
工程1.6a:1−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ニトロ−フェノキシ]−エチル}−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルの調製 方法G
Figure 0005016494
アセトニトリル(3mL)中の5−[2−(2−ブロモ−エトキシ)−5−ニトロ−フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール(200.0mg,0.61ミリモル)にDIEAを加え、続いて、H−DL−Pro−OMeを加えた。反応混合物をマイクロ波で170℃にて20分間加熱し、次いで、prep HPLCによる精製に付した。適当な画分を収集し、凍結乾燥して、1−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ニトロ−フェノキシ]−エチル}−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルのトリフルオロ酢酸塩を84.2%収率にて明るい茶色油として得た。
Figure 0005016494
工程1.6b:1−{2−[4−アミノ−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルの調製 方法H
Figure 0005016494
メタノール(15mL)中の1−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ニトロ−フェノキシ]−エチル}−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(150.0mg)を活性炭上の触媒量のパラジウム(10wt%,Degussa)で処理し、バルーンからのアルゴン、次いで、水素で脱ガスし、スラリーに室温にて1晩通気した。反応混合物をCeliteを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、乾燥して、1−{2−[4−アミノ−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステルのトリフルオロ酢酸塩を92%収率にて茶色油として得た。
Figure 0005016494
工程1.6C:1−{2−[4−[3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ウレイド]2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル(化合物125)の調製
Figure 0005016494
標記化合物は、方法Fに記載されたのと同様に調製して、無色の油を得た。LCMS m/z(%)=500(M+H,100)。
実施例1.7:(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]アミン(化合物196)の調製 方法I
Figure 0005016494
エタノール(1mL)中の3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミン(0.105g,0.28ミリモル)および2−クロロベンズイミダゾール(0.057g,0.33ミリモル)の混合物に1N HClの二滴を加えた。反応混合物をマイクロ波で180℃にて1時間加熱し、濃縮し、次いで、prep HPLCによる精製に付した。適当な画分を収集し、凍結乾燥して、化合物196を17.1%収率にて灰色がかった白色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.8:3−(1−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル(化合物151)の調製 方法J
Figure 0005016494
DMA(4.5mL)中の1−[4−(2−クロロ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素(0.104g,0.257ミリモル)、3−ピペリジン−4−イル−プロピオン酸メチルエステル(0.108g,0.631ミリモル)、および炭酸カリウム(0.143,1.03ミリモル)の混合物をマイクロ波放射で150℃にて1時間加熱した。粗製混合物をHPLCによって精製して、化合物151を油(TFA塩,0.030g,18%)として得た。C2834ClNとして計算された正確な質量539.23、実測値5
40.4(MH)。
Figure 0005016494
実施例1.9:(1−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−3−イル)−酢酸(化合物175)の調製 方法K
Figure 0005016494
THF(0.9mL)、MeOH(0.3mL)、およびHO(0.3mL)の混合液中の(1−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−3−イル)−酢酸エチルエステル(TFA塩,0.038g,0.058ミリモル)の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(0.044g,1.05ミリモル)を室温で加え、混合物を45分間攪拌した。粗製混合物をHPLCによって精製して、化合物175を油(TFA塩,0.024g,66%)として得た。C2630ClNについて計算された正確な質量511.2、実測値512.3(MH)。
Figure 0005016494
実施例1.10:4−(4−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−イル)−4−オキソ−酪酸メチルエステル(化合物176)の調製 方法L
Figure 0005016494
THF(5mL)中の1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−尿素(HCl塩,0.033g,0.067ミリモル)およびDIEA(0.035g
,46μL,0.266ミリモル)の攪拌溶液に4−クロロ−4−オキソ−酪酸メチル(0.011g,46μL,1.05ミリモル)を0℃で加えた。混合物を室温まで温め、45分間攪拌した。粗製混合物をHPLCによって精製して、化合物176を油(TFA塩,0.024g,52%)として得た。C2833ClNとして計算された正確な質量568.22、実測値569.5(MH)。
Figure 0005016494
実施例1.11:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−[2−(2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素(化合物177)の調製 方法M
Figure 0005016494
ジオキサン(2mL)中の5−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]エチル}−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(TFA塩,0.042g,0.062ミリモル)および4M HClの懸濁液を室温で一晩攪拌した。混合物を真空中で乾燥して化合物177を油(HCl塩,0.046g,100%)として得た。C2427ClNとして計算された正確な質量466.19、実測値467.5(MH)。
実施例1.12:(4−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペラジン−1−イル)−酢酸メチルエステル(化合物209)の調製 方法N
Figure 0005016494
THF(3mL)中の1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−尿素(TFA塩,0.063g,0.11ミリモル)およびDIEA(0.572g,77μL,0.44ミリモル)攪拌溶液に、0℃にて、ブロモ酢酸メチル(0.019g,12μL,0.121ミリモル)を加えた。混合物を室温まで温め、20時間攪拌した。粗製混合物をHPLCによって精製して、化合物209を油(TFA塩,0.053g,74%)として得た。C2631ClNとして計算された正確な質量526,21、実測値527.5(MH)。
Figure 0005016494
実施例1.13:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素(化合物17)の調製 フェノールを得るための工程1.13aないし1.13cを含む方法O
工程1.13a:6−アミノ−クロメン−4−オンの調製
Figure 0005016494
アルゴンをパージしたメタノール/酢酸エチル(100mL/20mL)中の6−ニトロクロモン(2.0g,10.5ミリモル)の溶液に5%Pd/C(Degussa−湿式,0.5g)触媒を加えた。(2時間)まで攪拌しつつ、水素ガスをスラリーに通気した。LCMSおよびTLCは、出発物質から生成物への完全な変換を示した。消費されたパラジウム触媒をceliteを通して濾過し、固体をメタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を蒸発させて、6−アミノ−クロメン−4−オン(1.58g,94%)を淡黄色固体として得た。
Figure 0005016494
工程1.13b:1−(4−クロローフェニル)−3−(4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)−尿素の調製
Figure 0005016494
トルエン(200mL)中の6−アミノクロモン(3.0g,18.6ミリモル)の攪拌し加熱した(80℃)スラリーに4−クロロフェニルイソシアネート(3.2g,20.5ミリモル)を加え、混合物をさらに18時間還流した。反応混合物を冷却し、沈殿を濾過し、メタノールで洗浄した。残渣を真空中で乾燥して、1−(4−クロロ−フェニル)−3−(4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)−尿素(5.8g,99%)を黄色粉末として得た。
Figure 0005016494
工程1.13e:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−ヒドロキシ−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素の調製
Figure 0005016494
ピリジン中のメチルヒドラジン(1.46g,31.6ミリモル)の攪拌し氷冷した溶液に、10分間にわたって、ピリジン中の1−(4−クロロ−フェニル)−3−(4−オキソ−4H−クロメン−6−イル)−尿素(2.5g,7.9ミリモル)のスラリーに加えた。反応混合物をさらにこの温度で2時間攪拌し、次いで、ゆっくりと雰囲気温度まで温めた。6時間後、反応混合物は透明になった。反応をこの温度で18時間攪拌した。ピリジンを蒸発させ、得られた暗色残渣DMSOに溶解させ、Varian Prep.を用いて精製した。HPLCシステム(20mL/分,λ=240,0.1%TFA/HO:0.1%TFA/CHCN)。2つのレジオ−異性体を分離した。生成物を含有する画分を濃縮し、真空中で乾燥して、(1.78g,47%)を無色粉末として得た。
Figure 0005016494
工程1.13d:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−尿素の調製
Figure 0005016494
THF(25mL)中の1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−ヒドロキシ−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素(0.1g,0.2923ミリモル)、トリフェニルホスフィン(0.291g,1.1078ミリモル)および1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン(0.127g,1.099ミリモル)の攪拌し氷冷した溶液に、10分間にわたって、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.224g,1.104ミリモル)をゆっくりと加えた。反応混合物を雰囲気温度まで温め、この温度でさらに4時間攪拌した。THFを蒸発させ、シロップをDMSOに溶解させ、
Varian分取用HPLCシステム(60mL/分流およびλ=240 0.1%TFA/HO:0.1%TFA/CHCN)を用いて精製した。生成物を含有する画分を蒸発させた。ピンク色の残渣を、SiOフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:DCM中の1%メタノールないしDCM中の15%メタノール)を用いる2回目の精製に付した。生成物を含有する画分を蒸発させて、無色の固体が得られ、これを次の工程で直接用いた。
工程1.13e:1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素の調製
Figure 0005016494
冷メタノール中の1−(4−クロロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−尿素の溶液に、メタノール中のN−クロロスクシンイミド(0.044g,0.3215ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を60分間攪拌した。次いで、メタノールを蒸発させ、溶離剤としてDCM中の15%メタノールを使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーを用いて残渣を精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、真空中で乾燥して、1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素(化合物17)(0.05g,38%)を灰色がかった白色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.14:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−尿素(化合物28)の調製
工程1.14a:2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ニトロ−フェノキシメチル]−ピリジンの調製 方法P
Figure 0005016494
DMSO(4mL)中の2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ニトロ−フェノール(100mg,0.46ミリモル)、2−ブロモメチルピリジン臭化水素酸塩(140mg,0.55ミリモル)および炭酸カリウム(158mg,1.15ミリモル)の混合物を100℃にて1晩攪拌した。粗製物をHPLCによって精製して、標記化合物を茶色固体(158mg,81%)として得た。C1614として計算された正確な質量310.1.実測値311.2(MH)。
工程1.14b:3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミンの調製 方法Q
Figure 0005016494
THF(3mL)および飽和塩化アンモニウム(1mL)中の2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ニトロ−フェノキシ−メチル]−ピリジン(158mg,0.37ミリモル)の溶液に、0℃にて、亜鉛末(192mg,2.96ミリモル)を加えた。混合物を同温度で5分間攪拌し、次いで、celiteで濾過した。溶液を真空中で濃縮して、標記化合物を固体(150mg,100%)として得た。C1616Oとして計算された正確な質量280.1、実測値281.4(MH)。
工程1.14c:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−尿素(化合物28)の調製
Figure 0005016494
方法Fに記載したのと同様にして標記化合物を灰色がかった白色固体を得た。
Figure 0005016494
2319として計算された正確な質量435.2、実測値436.4(MH)。
実施例1.15:2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アセタミド(化合物95)の調製 方法R
Figure 0005016494
DMF(6mL)中の3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミン(100mg,0.35ミリモル)、4−クロロマンデル酸(98mg,0.525ミリモル)、HATU(200mg,0.525ミリモル)およびトリエチルアミン(0.5mL)の混合物を50℃にて1晩加熱した。粗製物をHPLCによって精製して、標記化合物を半−固体(24mg,15%)として得た。
Figure 0005016494
2427ClNとして計算された正確な質量454.2、実測値455.4(MH)。
実施例1.16:3−メチル−ブタ−2−エン酸[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド(化合物106)の調製 方法S
Figure 0005016494
3−メチル−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ブチルアミド(20mg,0.054ミリモル)をDMF(2mL)中のNBS(10mg,0.054ミリモル)で室温にて2時間処理した。粗製物をHPLCによって精製して、標記化合物を灰色がかった白色固体(6mg,25%)として得た。C2127BrNとして計算された正確な質量446.1、実測値447.2(MH)。
実施例1.17:4−ブロモ−5−[2−(2−ブロモ−エトキシ)−5−ニトロ−フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾールの調製 方法T
Figure 0005016494
2mLのDMF中の5−[2−(2−ブロモ−エトキシ)−5−ニトロ−フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール(200mg,0.61ミリモル)、およびN−ブロモスクシンイミド(0.61ミリモル,1.0eq)の混合物をマイクロ波中で100℃にて10分間攪拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、真空中で乾燥して、標記化合物を黄色固体(200mg,81%)として得た。
Figure 0005016494
1211Brとして計算された正確な質量402.9、実測値406.1(MH)。
実施例1.18:ペンタン酸{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−アミド(化合物179)の調製 方法U
Figure 0005016494
DMF(1mL)中の1−{2−[4−アミノ−2−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−4−オール(50mg,0.126ミリモル)、無水吉草酸(28mg,0.15ミリモル)およびトリエチルアミン(0.1mL)の混合物をマイクロ波で80℃にて10分間加熱した。粗製物をHPLCによって精製して、標記化合物を黄色固体(27mg,45%)として得た。
Figure 0005016494
2231BrNとして計算された正確な質量478.2、実測値479.3(MH)。
実施例1.19:ペンタン酸[4−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物203)の調製
工程1.19a:4−(2−クロロ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミンの調製 方法V
Figure 0005016494
THF(4mL)中のN−[4−(2−ブロモ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アセタミド(450mg,1.33ミリモル)、濃塩酸(0.9mL)の混合物をマイクロ波照射にて150℃で30分間加熱した。粗製物を真空中で濃縮し、標記化合物を茶色油として得た。C1214ClNOとして計算された正確な質量251.1、実測値252.0(MH)。これを次の工程でさらに精製することなく用いた。
工程1.19b:ペンタン酸[4−(2−クロロ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル]−フェニル]−アミドの調製
Figure 0005016494
方法Uに記載されたのと同様にして標記化合物を調製して白色固体を得た。
Figure 0005016494
1722ClNとして計算された正確な質量335.1、実測値336.3(MH)。
工程1.19c:ペンタン酸[4−[2−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(化合物203)の調製 方法W
Figure 0005016494
DMF(1ml)中のペンタン酸[4−(2−クロロ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アミド(50mg,0.15ミリモル)、4−ヒドロキシピペリジン(18mg,0.18ミリモル)、炭酸カリウム(31mg,0.225ミリモル)および触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムの混合物をマイクロ波で100℃にて2.5時間加熱した。粗製物をHPLCによって精製して、標記化合物を粘性固体(51mg,85%)として得た。
Figure 0005016494
Figure 0005016494
2232として計算された正確な質量400.2、実測値401.3(MH)。
実施例1.20:塩素化の一般的手法;5−[2−(2−ブロモ−エトキシ)−5−ニトロ−フェニル]−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾールの調製 方法X
Figure 0005016494
2mLのDMF中の5−[2−(2−ブロモ−エトキシ)−5−ニトロ−フェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール(470mg,1.44ミリモル)、およびN−クロロスクシンイミド(1.44ミリモル,1.0eq)の混合物をマイクロ波にて100℃で20分間攪拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、真空中で乾燥し、標記化合物を黄色固体(462mg,89%)として得た。
Figure 0005016494
1211 81BrClNとして計算された正確な質量359.0、実測値362.0(MH)。
実施例1.21:1−[4−(2−アゼチジン−1−イル−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−尿素(化合物87)の調製 方法Y
Figure 0005016494
1,2−ジクロロエタン(4mL)およびピリジン(50μL)中のクロロギ酸4−ニトロフェニル(51.5mg,0.255ミリモル)の溶液に5−アミノ−2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール(32μL,0.275ミリモル)を加えた。1時間後、1,2−ジクロロエタン(5mL)中の4−(2−アゼチジン−1−イル−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミン(47.4mg,0.147ミリモル)を加え、攪拌を1晩継続した。得られた物質をHPLCによって精製した。生成物を真空中で乾燥して、化合物87を白色固体(40.7mg,50%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.22:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−尿素(化合物25)の調製 方法Z
Figure 0005016494
THF(4mL)中のトリホスゲン(19.7mg,0.066ミリモル)の溶液に4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−フェニルアミン(48.4mg,0.217ミリモル)を加えた。1時間後、THF(5mL)中の3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミン(62.3mg,0.171ミリモル)を加え、30分後に、トリエチルアミン(100μL)を加え、攪拌を1晩継続した。得られた物質をHPLCによって精製した。単離された油(80mg)をTHF(15mL)に溶解させた。この溶液に、TBAF(THF溶液中の1.0Mの0.165mL,0.165ミリモル)を加えた。反応混合物を濃縮し、油が得られ、これをSiOカラムクロマトグラフィー(溶離剤:20%メタノール/80%ジクロロメタン)によって精製して、化合物25を白色固体(57.2mg,67%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.23:2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−4−クロロ−フェニルアミンの調製 方法AA
Figure 0005016494
2−アミノ−5−クロロフェノール(0.949g,6,61ミリモル)、tert−ブチルクロロジフェニルシラン(2.50mL,9.61ミリモル)、およびイミダゾー
ル(1.335g,19.6ミリモル)をTHF(50mL)に溶解させた。数日後に、反応混合物を濃縮して油が得られ、これをSiOカラムクロマトグラフィー(溶離剤:45%ジクロロメタン/55%ヘキサン)によって精製した。生成物を真空中で乾燥して、2−(tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−4−クロロ−フェニルアミンを黄色油(784.2mg,31%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.24:中間体5−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾールの調製 方法AB
Figure 0005016494
THF(100mL)中のN−メチルピラゾール(5.12g,62.4ミリモル)の溶液を−78℃まで冷却し、ヘキサン中の2.5M n−ブチルリチウム(27.5mL,68.8ミリモル)を加えた。同温度で30分間攪拌した後、THF中の0.5M塩化亜鉛(107mL,53.5ミリモル)およびジエチルエーテル中の1M塩化亜鉛(15.3mL,15.2ミリモル)を加えた。混合物を室温まで温め、2−ヨード−4−ニトロアニソール(17.4g,62.4ミリモル)、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3.6g,3.1ミリモル)を加えた。60℃にて20時間攪拌した後、黒色溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルおよびブラインで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、固体が沈殿し始めるまで部分的に濃縮した。ヘキサンを加え、沈殿を濾過し、ヘキサン/酢酸エチルの冷3:1混合物で洗浄して、5−(2−メトキシ−5−ニトロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(8.6g,36.9ミリモル、59%)を黄褐色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.25:中間体4−メトキシ−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミンの調製 方法AC
Figure 0005016494
酢酸(250mL)中の5−(2−エトキシ−5−ニトロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾール(7.95g,34.1ミリモル)の溶液に、10分間にわたって、氷
浴中での冷却下で亜鉛末(11.7g,179ミリモル)何回かに分けて加えた。室温で30分間攪拌した後、固体をceliteを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をSiOカラムクロマトグラフィー(溶離剤:塩化メチレン/メタノール20:1)によって精製して、4−メトキシ−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミン(4.34g,21.4ミリモル、62%)を油として得た。
Figure 0005016494
実施例1.26:中間体1−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ヒドロキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素の調製 方法AD
Figure 0005016494
1−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−メトキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素(6.35g,17.8ミリモル)およびジクロロエタン(500mL)の混合物にトリブロモブラン(10mL,106ミリモル)を加えた。混合物を室温まで温めた。週末にわたって攪拌した後、混合物を氷浴中で冷却し、氷冷水酸化アンモニウムおよび水(約100mL)の混合物をゆっくりと加えた。混合物を分液漏斗に移し、塩化メチレンおよび水で抽出した。水相中の固体を濾過し、水で洗浄して、1−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ヒドロキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素を白色固体(4.92g,90%純度,12.7ミリモル、71%)として得た。合わせた有機相をMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮して、さらなる1−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ヒドロキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素を白色固体(1.71g,4.99ミリモル、28%)として得た。全収率:99%。
Figure 0005016494
実施例1.27:1−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(モルホリン−2−イルメトキシ)−フェニル]−3−フェニル−尿素(化合物174)の調製 方法AE
Figure 0005016494
メタノール(5mL)中の2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−モルホリン−4−カルボン酸ベンジルエステル(30mg,0.052ミリモル)の溶液に炭素上のPd(10%、50%HO、50mg,0.024ミリモル)を加え、混合物を水素雰囲気下で(バルーン)室温にて2時間攪拌した。固体をceliteで濾過し、混合物をHPLCによって精製して、化合物174を白色固体(TFA塩,9.8mg,0.0176ミリモル,36%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.28:ボロン酸および酢酸銅(II)でのアミノ化、[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−(4−クロロ−フェニル)−アミン(化合物305)の調製 方法AF
Figure 0005016494
塩化メチレン(3mL)中の3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル)−エトキシ)−フェニルアミン(0.050g,0.15ミリモル)、4−クロロフェニルボロン酸(0.035g,0.23ミリモル)、酢酸銅(II)(0.0273g,0.15ミリモル)およびトリエチルアミン(0.042mL,0.3ミリモル)の混合物を室温にて48時間攪拌した。反応混合物を濃縮して粗製生成物が得られ、これを分取用HPLCによる精製に付した。対応する画分を収集し、凍結乾燥して、化合物305のTFA−塩を21.3%収率にて灰色固体として得た。C2224Clとして計算された正確な質量446.13、実測値m/z=447.1(M+H)。
実施例1.29:還元的アミノ化、1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素(化合物335)の調製 方法AG
Figure 0005016494
1,2−ジクロロエタン(2mL)中の1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピペリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素(0.030g,0.06ミリモル)およびホルムアルデヒド(37%水溶液,0.015mL,0.18ミリモル)の混合物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.025g,0.12ミリモル)で処理した。混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で1晩攪拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗製生成物が得られ、これを分取用HPLCによる精製に付した。対応する画分を収集し、凍結乾燥して化合物335のTFA−塩を54.7%収率にて白色固体として得た。LCMS:C2427BrClNとして計算された正確な質量は531.10である。実測値m/z=532.2(M+H)。
実施例1.30:N−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物757)の調製 方法AH
Figure 0005016494
N−[4−[2−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(0.038g,0.073ミリモル)を攪拌棒を備えたバイアル中でDMA(2.0mL)に溶解させた。塩化メタンスルホニル(0.0085g,0.11ミリモル)を加え、反応を室温にて1晩攪拌した。反応を濃縮し、NaHCO(5mL)に加え、溶液をEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(NaSO)、濾過し、濃縮し、分取用HPLCによって精製して、標記化合物(0.016g,0.026ミリモル,35%,TFA塩)を白色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.31:1−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−[2−((R)−1−メチル−ピペリジン−2−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3
−イル)−フェニル]−尿素(化合物353)の調製 方法AI
Figure 0005016494
2−{2−[4−[3−(4−クロロ−フェニル)−ウレイド]−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(240mg,0.434ミリモル)を、0℃にて、THF(3.472mL,3.472ミリモル)およびTHF(10mL)中の1M LiAlHの溶液に加えた。反応混合物を75℃にて8時間加熱還流した。粗製反応混合物を攪拌しつつ0℃にて水でクエンチし、NaSOを粗製物に加え、次いで、室温にてさらに30分間攪拌した。得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、上清を濃縮し、真空中で乾燥した。粗製物をHPLCを通して精製して、表記化合物をTFA塩として淡いピンク色の固体として得た。C25ClH30として計算された正確な質量467.2、実測値468.5(MH)。
実施例1.32:N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−フルオロ−ベンズアミド(化合物637)の調製。
Figure 0005016494
CHCl(0.9mL)中の3−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)エトキシ)ベンズアミン(0.024g,0.060ミリモル)の溶液に塩化3−フルオロベンゾイル(0.0086mL,0.0714ミリモル)およびトリエチルアミン(0.011mL,0.077ミリモル)を加えた。反応を1時間攪拌し、濃縮し、RP−HPLCによって精製した。凍結乾燥によりTFA塩を茶色油(0.027g,56%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.33:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)フェニル]−3−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(化合物559)の調製。
Figure 0005016494
CHCl(1.8mL)中の3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(0.040g,0.12ミリモル)の溶液に塩化3−フルオロ−4−メチルベンゾイル(0.025mL,0.14ミリモル)およびトリエチルアミン(0.022mL,0.15ミリモル)を加えた。反応を1時間攪拌し、濃縮し、RP−HPLCによって精製した。凍結乾燥により、TFA塩を茶色油(0.0096g、14%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.34:1−(3−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−3−(3−クロロフェニル)尿素(化合物231)の調製
Figure 0005016494
CHCl(1mL)中の3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(0.040g、0.12ミリモル)の溶液を3−クロロフェニルイソシアネート(0.015mL,0.125ミリモル)で処理した。反応を一晩攪拌し、濃縮し、RP−HPLCによって精製した。凍結乾燥により、TFA塩を茶色固体(0.016g、27%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.35:1−(4−クロロ−ベンジル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−尿素(化合物666)の調製
Figure 0005016494
CHCl(0.6mL)中の3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(3−モルホリノプロポキシ)ベンゼンアミン(0.025g、0.079ミリモル)の溶液を4−クロロベンジルイソシアネート(0.012mL,0.083ミリモル)で処理した。反応を1時間攪拌し、濃縮し、RP−HPLCによって精製した。凍結乾燥により、TFA塩を白色固体(0.037g,78%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.36:3−クロロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド(化合物512)の調製
Figure 0005016494
CHCl(1.5mL)中の3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゼンアミン(0.029g,0.10ミリモル)の溶液に塩化3−クロロベンゾイル(0.015mL,0.12ミリモル)およびトリエチルアミン(0.018mL,0.13ミリモル)を加えた。反応を1時間攪拌し、濃縮し、RP−HPLCによって精製した。凍結乾燥により、TFA塩を茶色油(0.037g、87%)として得た。
Figure 0005016494
Figure 0005016494
実施例1.37:3−フルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物487)の調製
Figure 0005016494
CHCl(1.5mL)中の3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゼンアミン(0.029g、0.10ミリモル)の溶液に塩化3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル(0.018mL,0.12ミリモル)およびトリエチルアミン(0.018mL,0.13ミリモル)を加えた。反応を1時間攪拌し、濃縮し、RP−HPLCによって精製した。凍結乾燥により、TFA塩を茶色油(0.042g、88%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.38:1−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素(化合物298)の調製
Figure 0005016494
4−クロロフェニルイソシアネート(19.0mg,0.124ミリモル)を、ジクロロメタン(2.0mL)およびDMF(0.1mL)中の1−{2−[4−アミノ−2−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−アゼチジン−3−オール(40.0mg、0.124ミリモル)の溶液に加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。溶液を1時間攪拌し、濃縮し、RP−HPLCによって精製した。収集した画分を濃縮し、12%水酸化ナトリウム(水性)(0.2mL)を加えてpH9とした。溶液を酢酸エチルに抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して白色固体(28mg,47%)を得た。
Figure 0005016494
実施例1.39:1−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−尿素(化合物710)の調製
Figure 0005016494
4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミン(50.0mg、0.13ミリモル)を、1,2−ジクロロエタン(4.0mL)中のクロロギ酸4−ニトロフェニル(26.0mg,0.13ミリモル)の溶液に加え、混合物を室温にて1時間攪拌した。得られた沈殿混合物に3−トリフルオロメチルベンジルアミン(0.022mL,0.15ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.030mL,0.17ミリモル)を加え、混合物をさらに1時間攪拌した。混合物を濃縮し、RP−HPLCによって精製した。収集した画分を濃縮し、12%水酸化ナトリウム(水性)(0.2mL)を加えてpH9とした。溶液を酢酸エチルに抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して白色固体(49mg,65%)を得た。
Figure 0005016494
実施例1.40:1−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−ベンゾイル)−尿素(化合物734)の調製
Figure 0005016494
4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミン(50.0mg,0.13ミリモル)を、1,2−ジクロロエタン(4.0mL)中のクロロギ酸4−ニトロフェニル(26.0mg,0.13ミリモル)の溶液に加え、混合物を室温にて1時間攪拌した。得られた沈殿混合物に2,4−ジフルオロメチルベンジルアミン(0.030mL,0.25ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.030mL,0.17ミリモル)を加え、混合物をさらに1時間攪拌した。混合物を濃縮し、RP−HPLCによって精製した。収集した画分を濃縮し、12%水酸化ナトリウム(水性)(0.2mL)を加えてpH9とした。溶液を酢酸エチルに抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して白色固体(62mg,87%)を得た。
Figure 0005016494
実施例1.41:4−フルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド(化合物281)の調製
工程1.41a:Mitsunobuの一般的手法;4−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ニトロ−フェノキシ]−エチル}−モルホリンの調製
Figure 0005016494
50mLのTHF中のトリフェニルホスフィン(7.5g,1.8eq)、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(5.66mL,1.8eq)の混合物を0℃にて10分間攪拌し、次いで、2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ニトロ−フェノール(3.5g,15.9ミリモル)、および2−モルホリン−4−イル−エタノール(3.66mL,1.8eq)を0℃にて混合物に加えた。反応混合物を室温にてさらに1時間攪拌した。混合物をHPLCによって精製して、表記化合物を黄色ガム状固体(9.436g,89%)として得た。C1620として計算された正確な質量332.2、実測値333.3(MH)。
工程1.41b:3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミンの調製
Figure 0005016494
飽和塩化アンモニウム溶液(6mL)、水(6mL)およびTHF(12mL)中の4−{2−[2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ニトロ−フェノキシ]−エチル}−モルホリン(1.913g、2.88ミリモル)の溶液に0℃にて亜鉛末(1.123g,6eq)を加えた。混合物を室温にて1時間攪拌し、次いで、celiteを通して濾過した。溶液を真空中で乾燥して、表記化合物を黄色ガム状固体(1.87g,99%)として得た。C1622として計算された正確な質量302.2、実測値303.4(MH)。
工程1.41c:2,4−ジフルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド(化合物281)の調製
Figure 0005016494
3mLのTHF中の3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(200mg,0.66ミリモル)、塩化2,4−ジフルオロ−ベンゾイル(140mg,1.2eq)、およびトリエチルアミン(0.2mL,2eq)の混合物を室温にて10分間攪拌した。混合物をHPLCによって精製して、表記化合物を白色固体(99mg,34%)として得た。
Figure 0005016494
2324として計算された正確な質量442.2、実測値443.5(MH)。
実施例1.42:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物282)の調製
Figure 0005016494
THF(1.0mL)中のHATU(98.0mg,0.260ミリモル)、トリエチルアミン(55.7μl,0.400ミリモル)および4−トリフルオロメチル−安息香酸(49.0mg,0.260ミリモル)の溶液を室温にて攪拌した。15分後、3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(60.0mg,0.200ミリモル)を加え、混合物をマイクロ波で100℃にて10分間攪拌した。混合物をHPLCによって精製して、表記化合物を白色固体(TFA塩,27mg,28%)として得た。
Figure 0005016494
2425として計算された正確な質量474.2、実測値475.4(MH)。
実施例1.43:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物435)の調製
Figure 0005016494
DMF(1.0mL)中のHATU(113mg,0.30ミリモル)、トリエチルアミン(55.7μl,0.400ミリモル)および3−トリフルオロメチル−安息香酸(57mg,0.30ミリモル)の溶液を室温にて攪拌した。15分後、3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミン(57.0mg,0.200ミリモル)を加え、混合物をマイクロ波で100℃にて10分間攪拌した。混合物をHPLCによって精製して、表記化合物を赤茶褐色の油(TFA塩,42mg,46%収率)として得た。C2425として計算された正確な質量458.2、実測値459.4(MH)。
実施例1.44:N−[4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−フルオロ−3−メチル−ベンズアミド(化合物546)の調製
Figure 0005016494
1mLのTHF中の4−[2−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミン(64mg,0.20ミリモル)、塩化4−フルオロ−3−メチル−ベンゾイル(52mg,0.30ミリモル)、およびトリエチルアミン(56.5μL,0.40ミリモル)の混合物を室温にて10分間攪拌した。混合物をHPLCによって精製して、表記化合物を白色固体(TFA塩,29mg,32%収率)として得た。C2425として計算された正確な質量458.2、実測値459.3(MH)。
実施例1.45:4−フルオロ−3−メチル−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((S)−1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ベンズアミド(化合物547)の調製
Figure 0005016494
1mLのTHF中の3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニルアミン(64mg,0.23ミリモル)、塩化4−フルオロ−3−メチル−ベンゾイル(60mg,0.35ミリモル)、およびトリエチルアミン(63.4μL,0.46ミリモル)の混合物を室温にて10分間攪拌した。混合物をHPLCによって精製して、表記化合物を白色固体(TFA塩,92mg,95%収率)として得た。C2427FNとして計算された正確な質量422.2、実測値423.2(MH)。
実施例1.46:N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド(化合物579)の調製
Figure 0005016494
1mLのTHF中の3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニルアミン(95mg,0.25ミリモル)、塩化3,4−ジフルオロ−ベンゾイル(40μL,0.301ミリモル)、およびトリエチルアミン(70.2μL,0.501ミリモル)の混合物を室温にて10分間攪拌した。混合物をHPLCによって精製して、表記化合物を白色固
体(TFA塩,60mg,46%収率)として得た。
Figure 0005016494
2425 79BrFとして計算された正確な質量518.1、実測値519.3、521.5(MH)。
実施例1.47:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド(化合物585)の調製
Figure 0005016494
1mLのTHF中の3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−((R)−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニルアミン(88mg,0.25ミリモル)、塩化3,4−ジフルオロ−ベンゾイル(40μL,0.30ミリモル)、およびトリエチルアミン(70μL,0.5ミリモル)の混合物を室温にて10分間攪拌した。混合物をHPLCによって精製して、表記化合物を白色固体(TFA塩,24mg,19%収率)として得た。
Figure 0005016494
22BrH21として計算された正確な質量490.1、実測値491.5、493.5(MH)。
実施例1.48:N−[4−[2−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物586)の調製
Figure 0005016494
THF(1.0mL)中のHATU(183mg,0.482ミリモル)、トリエチルアミン(100μl,0.741ミリモル)および4−トリフルオロメチル安息香酸(92mg,0.482ミリモル)の溶液を室温で攪拌した。15分後、(S)−1−{2−[4−アミノ−2−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ピロリジン−3−オール(112mg,0.370ミリモル)を加え、混合物をマイクロ波にて100℃で10分間攪拌した。混合物をHPLCによって精製して、表記化合物を白色固体(TFA塩,58mg,33%収率)として得た。
Figure 0005016494
Figure 0005016494
2425として計算された正確な質量474.2、実測値475.3(MH)。
実施例1.49:3−フルオロ−N−[4−[2−(4−ホルミル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド(化合物752)の調製
Figure 0005016494
2mLのDMF中のN−[4−(2−ブロモ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド(83mg,0.198ミリモル)、ピペラジン−1−カルバルデヒド(27mg,0.238ミリモル)、およびKCO(110mg,0.794ミリモル)の混合物をマイクロ波にて120℃で20分間攪拌した。混合物をHPLCによって精製して、表記化合物をTFA塩としての白色固体として得た。C24FH26として計算された正確な質量451.2、実測値452.2(MH)。
Figure 0005016494
実施例1.50:N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド(化合物755)の調製
工程1.50a:4−(2−ブロモ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミンの調製
Figure 0005016494
メタノール(4mL)中のN−[4−(2−ブロモ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−アセタミド(3g,8.9ミリモル)の溶液に、攪拌しつつ0℃にて、硫酸(2.2mL,42ミリモル,4.78eq)を加えた。反応混合物を90℃にて1時間20分還流した。粗製物を水でクエンチし、pH8まで飽和水酸化ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、次いで、真空中で濃縮して、表記化合物を固体(2.6g,99%)として得た。C1214BrNOとして計算された正確な質量295.0、実測値296.1(M+H79Br,100)、298.2(M+H81Br,98)。
工程1.50b:N−[4−(2−ブロモ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミドの調製
Figure 0005016494
5mLのTHF中の4−(2−ブロモ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミン(1.012g,3.417ミリモル)、塩化3−メトキシ−ベンゾイル(700mg,1.2eq)、およびトリエチルアミン(1.0mL,2eq)の混合物を室温にて10分間攪拌した。混合物をHPLCによって精製して、表記化合物を白色固体(957mg,52%)として得た。C2020BrNとして計算された正確な質量429.1、実測値430.3(M+H79Br,100)、432.5(M+H81Br,98)。
工程1.50c:N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−
ベンズアミドの調製
Figure 0005016494
2mLのDMF中のN−[4−(2−ブロモ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド(90mg,0.21ミリモル)、1−ピペラジン−1−イル−エタノン(32mg,1.2eq)、およびKCO(116mg,4.0eq)の混合物をマイクロ波にて120℃で20分間攪拌した。混合物をHPLCによって精製して、表記化合物をTFA塩(97mg,97%)としての白色固体として得た。
Figure 0005016494
2631として計算された正確な質量477.2、実測値478.3(MH)。
実施例1.51:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−フェニル−アセタミド)(化合物762)の調製
Figure 0005016494
DMF(0.3mL)中のHATU(57.0mg,0.150ミリモル)、トリエチルアミン(41.8μl,0.300ミリモル)、およびフェニル酢酸(20.4mg,0.150ミリモル)の溶液を室温にて攪拌した。15分後、3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−アニリン(30.2mg,0.100ミリモル)を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をRP−HPLCによって精製して、TFA−塩を黄色油(49mg,92%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.52:2−(3−フルオロ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アセタミド(化合物766)の調製
Figure 0005016494
DMF(0.3mL)中のHATU(57.0mg,0.150ミリモル)、トリエチルアミン(41.8μl,0.300ミリモル)および3−フルオロフェニル酢酸(23.1mg,0.150ミリモル)の溶液を室温にて攪拌した。15分後、3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−アニリン(30.2mg,0.100ミリモル)を加え、混合物を室温にて一晩攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をRP−HPLCによって精製し、凍結乾燥して、TFA−塩を黄色油(39mg,71%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.53:2−(3−クロロ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アセタミド(化合物767)の調製
Figure 0005016494
DMF(0.3mL)中のHATU(57.0mg,0.150ミリモル)、トリエチルアミン(41.8μl,0.300ミリモル)および3−クロロフェニル酢酸(25.6mg,0.150ミリモル)の溶液を室温で攪拌した。15分後、3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−アニリン(30.2mg,0.100ミリモル)を加えて、混合物を室温にて一晩攪拌した。溶
液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をRP−HPLCによって精製し、凍結乾燥して、TFA−塩を黄色油(33mg,58%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.54:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセタミド(化合物768)の調製
Figure 0005016494
DMF(0.3mL)中のHATU(57.0mg,0.150ミリモル)、トリエチルアミン(41.8μl,0.300ミリモル)および3−トリフルオロメチルフェニル酢酸(30.6mg,0.150ミリモル)の溶液を室温で攪拌した。15分後、3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−アニリン(30.2mg,0.100ミリモル)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をRP−HPLCによって精製し、凍結乾燥して、TFA−塩を黄色油(36mg,60%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.55:2−(3−メトキシ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アセタミド(化合物769)の調製
Figure 0005016494
DMF(0.3mL)中のHATU(57.0mg,0.150ミリモル)、トリエチルアミン(41.8μl,0.300ミリモル)および3−メトキシ−フェニル酢酸(24.9mg,0.150ミリモル)の溶液を室温で攪拌した。15分後、3−(2−メチ
ル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−アニリン(30.2mg,0.100ミリモル)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をRP−HPLCによって精製し、凍結乾燥して、TFA−塩を黄色油(57mg,80%)として得た。
Figure 0005016494
Figure 0005016494
実施例1.56:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−m−トリル−アセタミド(化合物770)の調製
Figure 0005016494
DMF(0.3mL)中のHATU(57.0mg,0.150ミリモル)、トリエチルアミン(41.8μl,0.300ミリモル)およびm−トリル酢酸(22.5mg,0.150ミリモル)の溶液を室温で攪拌した。15分後、3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−アニリン(30.2mg,0.100ミリモル)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をRP−HPLCによって精製し、凍結乾燥して、TFA−塩を黄色油(49mg,89%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.57:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−p−トリル−アセタミド(化合物771)の調製
Figure 0005016494
DMF(0.3mL)中のHATU(57.0mg,0.150ミリモル)、トリエチルアミン(41.8μl,0.300ミリモル)およびp−トリル酢酸(22.5mg,0.150ミリモル)の溶液を室温で攪拌した。15分後、3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−アニリン(30.2mg,0.100ミリモル)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をRP−HPLCによって精製し、凍結乾燥して、TFA−塩を黄色油(50mg,91%)として得た。
Figure 0005016494
Figure 0005016494
実施例1.58:2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アセタミド(化合物772)の調製
Figure 0005016494
DMF(0.3mL)中のHATU(57.0mg,0.150ミリモル)、トリエチルアミン(41.8μl,0.300ミリモル)および3,4−メチレンジオキシ−フェニル酢酸(27.0mg,0.150ミリモル)の溶液を室温で攪拌した。15分後、3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−アニリン(30.2mg,0.100ミリモル)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製生成物をRP−HPLCによって精製し、凍結乾燥して、TFA−塩を黄色油(48mg,83%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.59:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセタミド(化合物794)の調製
Figure 0005016494
1−プロパンホスホン酸環状無水物(EtOAc中の50%,106μl,0.20ミリモル)を、酢酸エチル(0.1mL)中の3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−アニリン(30.2mg,0.10ミリモル)、4−トリフルオロメチルフェニル酢酸(18mg,0.09ミリモル)、およびトリエチルアミン(123μl,0.9ミリモル)に加え、混合物を室温で攪拌した。1時間後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をメタノール(0.5mL)に溶解させ、メタノール中の塩化アセチル(13μl,0.2ミリモル)の溶液を加え、溶液を蒸発乾固した。残渣を再度メタノールに溶解させ、蒸発させた。残渣を水に溶解させ、凍結乾燥して、HCl−塩を白色固体(17mg,36%)として得た。
Figure 0005016494
Figure 0005016494
実施例1.60:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−チオフェン−2−イル−アセタミド(化合物795)の調製
Figure 0005016494
1−プロパンホスホン酸環状無水物(EtOAc中の50%,106μl,0.20ミ
リモル)を、酢酸エチル(0.1mL)中の3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−アニリン(30.2mg,0.10ミリモル)、2−チエニル酢酸(13mg,0.09ミリモル)、およびトリエチルアミン(123μl,0.9ミリモル)に加え、混合物を室温で攪拌した。1時間後、反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣をメタノール(0.5mL)に溶解させ、メタノール中の塩化アセチル(13μl,0.2ミリモル)の溶液を加え、溶液を蒸発乾固した。残渣を再度メタノールに溶解させ、蒸発させた。残渣を水に溶解させ、凍結乾燥して、HCl−塩を白色固体(22mg,54%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.61:1−[4−(2−アゼチジン−1−イル−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素(化合物86)の調製
Figure 0005016494
CHCl(2ml)中の4−(2−(アゼチジン−1−イル)エトキシ)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)ベンゼンアミン(40.1mg,0.147ミリモル)の溶液に2,4−ジフルオロフェニルイソチアネート(18μL,0.152ミリモル)を加え、2時間攪拌した。粗製反応混合物をSiOカラムクロマトグラフィー(溶離剤:メタノール/CHCl=1/6)によって精製して、表記化合物(50.4mg,80%)を得た。
Figure 0005016494
Figure 0005016494
実施例1.62:1−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素(化合物267)の調製
Figure 0005016494
CHCl(4ml)中の3−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エトキシ)ベンゼンアミン(39.2mg,0.103ミリモル)の溶液に4−クロロフェニルイソシアネート(18.0mg)を加え、2時間攪拌した。得られた物質をHPLCによって精製した。生成物を真空中で乾燥して、表記化合物を白色固体(50.7mg,92%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.63:N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−メチル−ブチルアミド(化合物326)の調製
Figure 0005016494
CHCl(2ml)中の3−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)エトキシ)ベンゼンアミン(40.3mg,0.107ミリモル)、およびピリジン(35μL)の溶液に塩化イソバレリル(15μL,0.122)を加え、2時間攪拌した。得られた物質をHPLCによって精製した。生成物を真空中で乾燥して、表記化合物を白色固体(36.0mg,73%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.64:ベンゾオキサゾール−2−イル−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アニン(化合物199)の調製
Figure 0005016494
イソプロパノール(1mL)中の3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミン(0.034g,0.09ミリモル)および2−クロロベンズオキサゾール(0.016g,0.11ミリモル)の混合物にDIEA(0.031mL,0.18ミリモル)を加えた。反応混合物を60℃で4日間加熱し、濃縮し、次いで、分取用HPLCによる精製に付した。対応する画分を収集し、凍結乾燥して、化合物199(TFA塩)を18.4%収率にて灰色がかった白色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.65:5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド(化合物333)の調製
Figure 0005016494
DMF(4mL)中の3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(0.100g,0.3ミリモル)、5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(0.049g,0.3ミリモル)、およびHATU(0.114g,0.3ミリモル)の混合物にDIEA(0.157mL,0.9ミリモル)を加え、次いで反応混合物を室温にて一晩攪拌した。粗製生成物を分取用HPLCによって精製した。対応する画分を収集し、凍結乾燥して、化合物333のTFA塩を15.1%収率にて茶色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.66:3,4−ジフルオロ−N−[4−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド(化合物459)の調製
Figure 0005016494
塩化メチレン(1.5mL)中の4−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミン(0.031g,0.1ミリモル)、塩化3,4−ジフルオロベンゾイル(0.015mL,0.12ミリモル)およびトリエチルアミン(0.018mL,0.13ミリモル)の混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮して粗製生成物が得られ、これを分取用HPLCによる精製に付した。対応する画分を収集し、凍結乾燥して、化合物459のTFA−塩を88.2%収率にて白色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.67:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−4−フルオロ−3−メチル−ベンズアミド(化合物745)の調製
Figure 0005016494
塩化メチレン(1.5mL)中の3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(0.040g,0.12ミリモル)、塩化4−フルオロ−3−メチルベンゾイル(0.026g,0.12ミリモル)およびトリエチルアミン(0.016mL,0.13ミリモル)の混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮して、粗製生成物が得られ、これを分取用HPLCによる精製に付した。対応する画分を収集し、凍結乾燥して、化合物745のTFA−塩を57.0%収率にて白色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.68:1−(2−フルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−尿素(化合物65)の調製
Figure 0005016494
塩化メチレン(1mL)中の3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミン(21.0mg,0.07ミリモル)の溶液を2−フルオロフェニルイソシアネート(0.074ミリモル)で処理し、次いで反応混合物を室温で一晩攪拌し、濃縮して油状残渣が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(SiO,CHCl/MeOHグラジエント溶出)による精製に付して、化合物65を45.1%収率にて白色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.69:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド(化合物455)の調製
Figure 0005016494
塩化メチレン(2mL)中の3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミン(0.036g,0.1ミリモル)、塩化3−フルオロ−ベンゾイル(14.6μL,0.12ミリモル)およびトリエチルアミン(18.1μL,0.13ミリモル)の混合物を室温にて一晩攪拌し、濃縮して粗製生成物が得られ、これを分取用HPLCによる精製に付した。対応する画分を収集し、凍結乾燥して、化合物455のTFA−塩を85.4%収率にて黄褐色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.70:シクロペンタンカルボン酸[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−
アミド(化合物310)の調製
Figure 0005016494
DMF(2mL)中の3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(76mg,0.2ミリモル)、シクロペンチルカルボン酸(27mg,0.24ミリモル)、HATU(99mg,0.26ミリモル)およびトリエチルアミン(0.3mL)の混合物をマイクロ波にて100℃にて30分加熱した。粗製物をHPLCによって精製して、表記化合物(20mg,21%)をTFA塩としての茶色固体として得た。
Figure 0005016494
2229 79BrNとして計算された正確な質量476.1、実測値477.3(M+H79Br,100)、479.3(M+H81Br,98)。
実施例1.71:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物343)の調製
Figure 0005016494
DMF(2mL)中の3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミン(57mg,0.2ミリモル)、4−トリフルオロメチル安息香酸(42mg,0.22ミリモル)、HATU(91mg,0.24ミリモル)およびトリエチルアミン(0.3mL)の混合物をマイクロ波にて100℃で15分加熱した。粗製物をHPLCによって精製して、表記化合物(65mg,71%)をTFA塩としての茶色固体として得た。
Figure 0005016494
2425として計算された正確な質量458.2、実測値459.4(MH)。
実施例1.72:N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−フルオロ−ベンズアミド(化合物475)の調製
Figure 0005016494
THF(2mL)中の3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニルアミン(76mg,0.2ミリモル)、塩化3−フルオロベンゾイル(32mg,0.22ミリモル)、トリエチルアミン(0.3mL)の混合物を室温で20分攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗製物をHPLCによって精製して、表記化合物(40mg,40%)をTFA塩としての黄色固体として得た。
Figure 0005016494
2323BrFとして計算された正確な質量504.1、実測値505.5/507.5(MH)。
実施例1.73:3−クロロ−4−フルオロ−N−[4−[2−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド(化合物538)の調製
Figure 0005016494
THF(3mL)中の4−[2−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミン(80mg,0
.25ミリモル)、塩化4−フルオロ−3−クロロベンゾイル(48mg,0.25ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.3mL)の混合物を室温で10分攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、粗製物をHPLCによって精製して、表記化合物(58mg,50%)をTFA塩としての白色固体として得た。
Figure 0005016494
2425ClFとして計算された正確な質量503.1、実測値504.1/506.1(MH)。
実施例1.74:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミド(化合物396)の調製
工程1.74a:3−[2−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸TERT−ブチルエステルの調製
Figure 0005016494
DMF(2mL)中の3−[4−アミノ−2−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸TERT−ブチルエステル(90mg,0.2ミリモル)、4−フルオロ安息香酸(34mg,0.24ミリモル)、HATU(99mg,0.26ミリモル)およびトリエチルアミン(0.3mL)の混合物をマイクロ波にて100℃で15分加熱した。粗製物をHPLCによって精製して、3−[2−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸TERT−ブチルエステル(36mg,32%)を白色固体として得た。MS実測値、573.5および575.5。
工程1.74b:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミド(化合物396)の調製
Figure 0005016494
3−[2−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(4−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸TERT−ブチルエステル(36mg)にジオキサン中のHCl(4M,1mL)を加えて、混合物を室温にて数時間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮して、表記化合物(36mg)をHCl塩として得た。
Figure 0005016494
2222BrFNとして計算された正確な質量472.1、実測値473.3/475.3(MH)。
実施例1.75:N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド(化合物660)の調製
Figure 0005016494
DMF(3mL)中のN−[4−(2−ブロモ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド(105mg,0.251ミリモル)、1−アセチルピペラジン(34mg,0.264ミリモル)および炭酸カリウム(42mg,0.301ミリモル)の混合物をマイクロ波にて120℃で20分加熱した。混合物をHPLCによって精製して、表記化合物(75mg,64%)をTFA塩としての白色固体として得た。
Figure 0005016494
2528FNとして計算された正確な質量465.2、実測値466.4(MH)。
実施例1.76:N−[4−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド(化合物778)の調製
Figure 0005016494
DMF(2mL)中のN−[4−(2−ブロモ−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド(104mg,0.25ミリモル)、4,4−ジフルオロピペリジン塩酸塩(43mg,0.275ミリモル)および炭酸カリウム(103mg,0.75ミリモル)の混合物をマイクロ波にて120℃で20分加熱した。粗製物をHPLCによって精製して、表記化合物(20mg,18%)をTFA塩としての白色固体として得た。
Figure 0005016494
2425として計算された正確な質量458.2、実測値459.4(MH)。
実施例1.77:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素(化合物1)の調製
Figure 0005016494
THF(5mL)中の1−(3−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−ヒドロキシフェニル)−3−(4−クロロフェニル)尿素(44.3mg,0.105ミリモル)の溶液に、トリフェニルホスフィン(66.2mg,0.252ミリモル)および1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン(28.0mg,0.243ミリモル)を加え、続いて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(50μL,0.258ミリモル)を滴下した。1時間後、LC/MSは部分的変換を示したに過ぎず、従って、過剰のトリフェニルホスフィン(36.9mg,0.141ミリモル)および1−(2−ヒドロキシエチル)ピロリジン(17μL,0.145ミリモル)を加え、続いて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(27μL,0.139ミリモル)を滴下した。反応混合物を室温でさらに1時間攪拌し、次いで、濃縮した。得
られた物質をHPLCによって精製した。生成物を真空中で乾燥して、表記化合物を明るい茶色固体(31.3mg,57%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.78:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素(化合物5)の調製
Figure 0005016494
10mLのDMA中の3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミン(0.96g,2.47ミリモル)の溶液に2,4−ジフルオロフェニルイソシアネート(0.42g,2.71ミリモル)を加え、混合物を雰囲気温度で一晩攪拌した。反応混合物をDMSOで希釈し、RP−HPLCによって精製した。生成物を含有する画分をプールし、小容量まで蒸発させた。水溶液を1N NaOHで9.0のpHに中和し、生成物を酢酸エチル(2×,50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素を59%収率にて無色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.79:1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素(化合物145)の調製
Figure 0005016494
10mLの乾燥THF中の1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−ヒドロキシ−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素(0.1g,0.24ミリモル)、4−(2−ヒドロキシエチル)−ピリジン(0.0443g,0.36ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(0.0944g,0.36ミリモル)の溶液に雰囲気温度にてジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.0728g,0.36ミリモル)を加えた。混合物を2時間攪拌した。次に、さらなるトリフェニルホスフィン(0.0944g,0.36ミリモル)、4−(2−ヒドロキシエチル)−ピリジン(0.0443g,0.36ミリモル)、およびジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加え、反応混合物をさらに室温にて一晩攪拌した。反応混合物からの溶媒を蒸発させ、粗製残渣を5.0mLのDMSOに溶解させ、RP−HPLCによって精製した。適当な画分を収集し、1/4容量まで濃縮した。水溶液を1N NaOHで中和し、酢酸エチル(2×,59mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素を44%収率にて茶色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.80:1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素(化合物219)の調製
Figure 0005016494
2.0mLのジクロロメタン中の4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミン(0.08g,0.256ミリモル)の溶液に2,4−ジフルオロフェニルイソシアネート(0.042g,0.280ミリモル)を加え、混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。DCMを反応混合物から蒸発させ、粗製残渣5.0mLのDMSOに溶解させ、RP−HPLCによって精製した。適当な画分を収集し、凍結乾燥して、1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素を75%収率にて灰色がかった白色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.81:[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル(化合物352)の調製
Figure 0005016494
2.0mLのDMA中の4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニルアミン(0.06g,0.1539ミリモル)の溶液にクロロギ酸イソプロピル(0.021g,0.1687ミリモル)を加え、混合物を雰囲気温度にて一晩攪拌した。反応混合物をDMSOで5.0mLまで希釈し、RP−HPLCによって精製した。適当な画分を収集し、1/4容量まで蒸発させ、水溶液を1N NaOHで9.0のpHまで中和した。次に生成物を酢酸エチル(2×,30mL)で抽出した。プールされた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステルを69%収率にて無色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.82:N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物568)の調製
Figure 0005016494
2.0mLのDMA中の3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(0.07g,0.2215ミリモル)の溶液にDIEA(0.057g,0.443ミリモル)、続いて塩化m−トリフルオロメチルベンゾイル(0.056g,0.266ミリモル)を加え、反
応混合物を雰囲気温度で一晩攪拌した。反応混合物をDMSOで5.0mLまで希釈し、RP−HPLCによって精製した。適当な画分を収集し、凍結乾燥して、N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを87%収率にて灰色がかった白色半固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.83:N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物606)の調製
Figure 0005016494
3.0mLのDMA中の3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(0.06g,0.152ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0529mL,0.304ミリモル)の溶液に塩化3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾイル(0.0278mL,0.182ミリモル)をゆっくりと加え、反応混合物を雰囲気温度で一晩攪拌した。反応混合物をDMSOで5.0mLまで希釈し、RP−HPLCでの精製に付した。適当な画分を収集し、凍結乾燥して、N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミドを53%収率にて灰色がかった白色半固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.84:[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−チオモルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸イロプロピルエステル(化合物214)の調製
Figure 0005016494
2.0mL/1.0mLのDCM/ピリジン混合液中の3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−チオモルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(0.14g,0.443ミリモル)の溶液にクロロギ酸イソプロピル(0.06g,0.487ミリモル)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。DCM/ピリジン混合物を蒸発させて茶色残渣を得た。残渣を5.0mLのDMSOに溶解させ、RP−HPLCでの精製に付した。適当な画分を収集し、凍結乾燥して、[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−チオモルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸イロプロピルエステルを84%収率にて固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.85:[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−フェニル]カルバミン酸イロプロピルエステル(化合物215)の調製
Figure 0005016494
2.0mLのDMA中の3−(2−メチル−2−H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(0.08g,0.253ミリモル)の溶液にクロロギ酸イソプロピル(0.034g,0.278ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物をDMSOで5.0mLまで希釈し、RP−HPLCでの精製に付した。適当な画分を収集し、凍結乾燥して、[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−フェニル]カルバミン酸イロプロピルエステルを80%収率にて灰色がかった白色半固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.86:N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル
)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物527)の調製
Figure 0005016494
30ないし35℃にて、n−プロパノール/酢酸エチル(600/200mL)の混合液中の3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(60.1g,178ミリモル)の透明な溶液に、攪拌しつつ、塩化3−トリフルオロメチルベンゾイルをゆっくりと加えた。反応混合物は最初に濁り、混合物を雰囲気温度で3ないし5時間攪拌した後に固体を分離した。固体を濾過し、n−プロパノールで洗浄し、真空中にて40℃で一晩乾燥して、N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミドを72%収率にて(HCl塩としての)白色固体として得た。
Figure 0005016494
実施例1.87:N−(3−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物271)の調製
Figure 0005016494
CHCl(14.0mL)中の3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(0.20g,0.60ミリモル)の溶液に塩化シクロプロパンカルボニル(0.075mL,0.72ミリモル)およびピリジン(0.061mL,0.78ミリモル)を加えた。反応を20分攪拌し、濃縮し、RP−HPLCによって精製した。凍結乾燥により、表記化合物のTFA塩を茶色油(0.027g,56%)として得た。
Figure 0005016494
実施例1.88:3−メトキシ−N−[3−(2−メチル−2Hピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド(化合物733)の調製
Figure 0005016494
5mLのTHF中の3−(2−メチル−2Hピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアミン(120mg,0.40ミリモル)、塩化3−メトキシ−ベンゾイル(81mg,0.48ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.1mL,0.79ミリモル)の混合物を室温で10分間攪拌した。混合物をHPLCによって精製して、表記化合物を白色固体(TFA塩,88mg,51%)として得た。
Figure 0005016494
2428として計算された正確な質量436.2、実測値437.5(MH)。
実施例1.89:本発明のさらなる化合物の分析データ
本発明のある種の化合物を本明細書中に記載されているのと同様にして調製した。これらの化合物についての一般的な合成方法および分析データは以下の表に示し、計算された質量(すなわち、Mass Calc)はMHである。
Figure 0005016494
Figure 0005016494
Figure 0005016494
本発明のさらなる化合物についての一般的合成方法および分析データを以下の表に示し、計算された質量(すなわち、Mass Calc)はMHである。
Figure 0005016494
Figure 0005016494
Figure 0005016494
Figure 0005016494
Figure 0005016494
Figure 0005016494
Figure 0005016494
Figure 0005016494
Figure 0005016494
実施例2
受容体発現
A. pCMV
種々の発現ベクターが当業者に利用可能であるが、利用するベクターはpCMVであるのが好ましい。このベクターは、特許手続の目的での微生物の寄託の国際的承認に関するブダペスト条約の規定の下で、1998年10月13日にAmerican Type Culture Collection(ATCC)(10801 University Blvd.,Manassas,VA 20110−2209 USA)に寄託した。DNAはATCCによってテストされ、生存していると判断された。ATCCはpCM
Vに対して以下の受託番号:ATCC−#203351を割り当てた。
B.トランスフェクション手法
IP蓄積アッセイ(実施例3)では、HEK293細胞をトランスフェクトし、他方、DOI結合アッセイ(実施例4)では、COS7細胞をトランスフェクトした。当該分野でよく知られたいくつかのプロトコルを用いて細胞をトランスフェクトした。以下のプロトコルはCOS7または293細胞についての本明細書中で用いるトランスフェクション手法の代表である。
第1日に、COS−7細胞を、各々、通常1×10細胞/ウェルまたは2×10細胞/ウェルにて24ウェルプレートに平板培養した。第2日に、まず、0.25ugのcDNAを50μlの無血清DMEM/ウェルに混合し、次いで、2μlのリポフェクタミンを50μlの無血清DMEM/ウェルに混合することによって細胞をトランスフェクトした。溶液(「トランスフェクション培地」)をおだやかに混合し、室温で15ないし30分インキュベートした。細胞を0.5mLのPDSで洗浄し、次いで、400μlの無血清培地をトランスフェクション培地と混合し、細胞に加えた。次いで、細胞を37℃/5%COにて3ないし4時間インキュベートした。ついで、トランスフェクション培地を取り出し、1mL/ウェルの正規の増殖培地で置き換えた。
293細胞では、第1日に、150mmプレート当たり13×10の293細胞を平板培養した。第2日に、2mLの血清OptimemI(Invitrogen Corporation)をプレート当たりに加え、続いて、60μLのリポフェクタミンおよび16μgのcDNAを加えた。リポフェクタミンはOptimemIに加え、cDNAの添加前に充分に混合しなければならないことに注意されたい。リポフェクタミンおよびcDNAの間の複合体が形成されている間に、培地を注意深く吸引し、細胞を5mLのOptimemI培地で軽くすすぎ、続いて、注意深く吸引した。次いで、12mLのOptimemIを各プレートに加え、2mLのトランスフェクション溶液を加え、続いて、5%COインキュベータ中で37℃にて5時間インキュベートした。次いで、プレートを注意深く吸引し、25mLの完全培地を各プレートに加え、次いで、用いるまで細胞をインキュベートした。
実施例3
イノシトールホスフェート(IP)蓄積アッセイ
A.5−HT2A受容体
本発明の化合物をIP蓄積アッセイを用い、5−HT2A受容体クローンを活性化するそれらの能力についてテストした。簡単に述べれば、実施例2に記載したように、HEK293細胞を、ヒト5−HT2A受容体を含有するpCMV発現ベクターで一過的にトランスフェクトした(受容体の配列については、米国特許第6,541,209号、配列番号:24参照)。IP蓄積アッセイは以下に記載するように行った。本発明のある種の化合物は、このアッセイにおいて約75μMないし約0.6nMの範囲の活性値を有した。
B.構成的に活性な5−HT2A受容体
本発明の化合物を、IP蓄積アッセイを用い、構成的に活性な5−HT2A受容体クローンを阻害するそれらの能力についてテストした。簡単に述べれば、実施例2に記載したように、293細胞を、構成的に活性なヒト5−HT2A受容体を含有するpCMV発現ベクターで一過的にトランスフェクトした(受容体の配列については、米国特許第6,541,209号、配列番号:30参照)。構成的に活性なヒト5−HT2A受容体は、細胞内ループ3(IC3)および細胞質テイルを対応するヒトINI 5−HT2C cDNAによって置き換えた以外は、パートAに記載されたヒト5−HT2A受容体を含有した。IP蓄積アッセイは後に記載するように行った。本発明のある種の化合物は、このア
ッセイにおいて、約10μMないし約0.1nMの範囲の活性値を有した。
C.IP蓄積アッセイプロトコル
トランスフェクションの翌日に、培地を取り出し、細胞を5mLのPBSで洗浄し、続いて、注意深く吸引した。ついで、細胞を2mLの0.05%トリプシンで20ないし30秒間トリプシン処理し、続いて、10mLの温めた培地を加え、軽く滴定し、細胞を解離させ、さらに13mLの温めた培地を軽く加えた。次いで、細胞をカウントし、55,000細胞を96−ウェルの滅菌ポリ−D−リシン処理プレートに加えた。5%COインキュベータ中で、37℃での6時間のインキュベーションにわたって細胞を付着させた。ついで、培地を注意深く吸引し、100μLの温かい無イノシトール−培地+0.5μCiH−イノシトールを各ウェルに加え、5%COインキュベータ中で、プレートを37℃にて18ないし20時間インキュベートした。
翌日、培地を注意深く吸引し、ついで、無イノシトール−無血清培地、10μMパルギリン、10mM塩化リチウム、および示された濃度のテスト化合物を含有する0.1mLのアッセイ培地を加えた。ついで、プレートを37℃にて3時間インキュベートし、次いで、細胞を注意深く吸引した。次いで、200μLの氷冷0.1Mギ酸を各ウェルに加えた。さらに処理するまで、次いで、プレートを−80℃にてこの時点で凍結させることができる。次いで、凍結されたプレートは1時間にわたって解凍され、ウェルの内容物(ほぼ220μL)を、Multi Screen Filtrationプレートに含まれる400μLの洗浄されたイオン−交換樹脂(AG 1−X8)に乗せ、10分間インキュベートし、続いて、真空圧力下で濾過した。次いで、樹脂を200μLの水で9回洗浄し、次いで、トリチウム化イノシトールホスフェート(IP、IP2、およびIP3)を、200ulの1Mギ酸アンモニウムの添加、およびさらに10分のインキュベーションによって収集プレートに溶出させた。次いで、溶出物を20mLのシンチレーションバイアルに移し、8mLのSuperMixまたはHi−Safeシンチレーションカクテルを加え、Wallac 1414シンチレーションカウンターにてバイアルを0.5ないし1分カウントした。
実施例4
結合アッセイ
本発明の化合物を、放射性リガンド結合アッセイを用いて、5−HT2A受容体クローン膜調製物に結合するそれらの能力についてテストした。簡単に述べると、実施例2に記載したように、COS細胞をヒト5−HT2A受容体を含有するpCMV発現ベクターで一過的にトランスフェクトした(受容体の配列については、米国特許第6,541,209号、配列番号:24参照)。
A.放射性リガンド結合アッセイのための粗製膜調製物の調製
組換えヒト5−HT2A受容体でトランスフェクトされたCOS7細胞をトランスフェクション後48時間培養し、収集し、氷冷ホスフェート緩衝化生理食塩水pH7.4(PBS)で洗浄し、次いで、48,000×gにおいて4℃にて20分間遠心した。次いで、細胞ペレットを、20mM HEPES pH7.4および0.1mM EDTAを含有する洗浄緩衝液に再度懸濁させ、Brinkman polytronを用いて氷上でホモゲナイズし、48,000×gにおいて4℃にて20分間再度遠心した。ついで、得られたペレットを20mM HEPES、pH7.4に再度懸濁させ、氷上でホモゲナイズし、遠心した(4℃にて20分間48,000×g)。放射性リガンド結合アッセイで用いるまで、粗製膜ペレットを−80℃で保存した。
B.[125I]DOI放射性リガンド結合アッセイ
ヒト5−HT2A受容体についての放射性リガンド結合アッセイは、放射性リガンドと
して5−HTアゴニスト[125I]DOIを用いて行った。非特異的結合を定義するための、すべてのアッセイについて10μM DOIを用いた。競合結合試験では、0.5nM [125I]DOIを用い、化合物を0.01nMないし10μMの範囲にわたってアッセイした。アッセイは、アッセイ緩衝液(50mMトリス−HCl、pH7.4、0.5mM EDTA、5mM MgCl、および10μMパルギリン)にて96−ウェルPerkin Elmer GF−Cフィルタープレートでの200μlの合計容量で行った。アッセイインキュベーションは室温にて60分間行い、Brandell細胞ハーベスターを用い、0.5%PEIに予め浸漬されたWhatman GF−Cガラス製フィルターでの反応混合物の真空圧力下での迅速な濾過によって終了した。次いで、フィルターを氷冷洗浄緩衝液(50mMトリス−HCl,pH7.4)で数回洗浄した。次いで、プレートを室温で乾燥し、Wallac microBetaシンチレーションカウンターでカウントした。本発明のある種の化合物およびそれらの対応する活性値を以下の表に示す。
Figure 0005016494
本発明のある種の他の化合物は、このアッセイにおいて、約10μMないし0.1nMの範囲の活性値を有した。
実施例5
イン・ビトロヒト血小板凝集アッセイ
本発明の化合物を、ヒト血小板を凝集させるそれらの能力についてテストした。凝集アッセイは、Chrono−Log光学アグレゴメーターモデル410を用いて行った。ヒト血液(〜100mL)は、室温にて、3.8%クエン酸ナトリウム(明るい青色頂部)を含有するガラスVacutainerへヒトドナーから収集した。血小板豊富な血漿(PRP)は、室温での15分間の100gにおける遠心を介して単離した。水性PRP層の除去の後、血小板貧弱血漿(PPP)は、20分間の2400gにおける高速遠心を介して調製した。血小板をカウントし、それらの濃度はPPPでの希釈によって250,000細胞/μlに設定した。凝集アッセイは、製造業者の仕様に従って行った。簡単に述べれば、450μlのPRPの懸濁液をガラスキュベット(1200RPM)中で攪拌し、ベースラインが確立された後、1μMのADP、続いて、生理食塩水または1μMの5HTいずれか、および注目する(所望の濃度の)化合物を加え、凝集応答を記録した。用いるADPの濃度は最大凝集のほぼ10ないし20%を引き起こす。5−HT濃度は、最大増強を生じる濃度に対応した。凝集のパーセント阻害は、対照の、および阻害剤を含有する試料の光学密度の最大減少から計算した。相乗的効果のみを評価した。本発明のある種の化合物はこのアッセイにおいて約80μMないし約1nMの範囲の活性値を有した。本発明の他の化合物は、このアッセイにおいて約8μMないし約2nMの範囲の活性値を有した。
実施例6
ラットにおけるDOI−誘導低運動の減衰における本発明の化合物の効果
この実施例においては、本発明の化合物は、これらの化合物は新しい環境におけるラットでのDOI−誘導低運動を減衰させえるか否かを判断されることによって逆アゴニスト活性についてテストすることができる。DOIは、血液−脳関門を横切る優れた5−HT
2A2C受容体アゴニストである。用いる標準的なプロトコルを以下に簡単に記載する。
動物:
体重が200ないし300gの間の雄Sprague−Dawleyラットをすべてのテストで用いた。ラットをケージ当たり3ないし4匹収容する。これらのラットは、実験テストおよび薬物処理に対してナイーブである。ラットをテストから1ないし3日前に扱って、それらを実験操作に順化させる。テストに先立ってラットを一晩絶食させる。
化合物:
(R)−DOI HCl(C1116INOHCl)は、Sigma−Aldrichから入手することができ、0.9%生理食塩水に溶解させる。本発明の化合物はArena Pharmaceuticals Inc.で合成され、100%PEG400に溶解される。DOIは1mL/kgの容量で皮下注射され、他方、本発明の化合物は2mL/kgの容量で経口投与される。
手法:
「Motor Monitor(運動モニター)」(Hamilton−Kinder,Poway,CA)をすべての活性測定で用いる。この装置は赤外光線を用いて立ち上がりを記録する。
運動活性テストは、午前9:00および午後4:00の間の光周期(0630−1830)の間に行う。動物はテストが開始される前にテストルームに30分間順化させる。
DOI−誘導活性低下に対する本発明の化合物の効果を決定するにおいて、まず、動物に、そのホームケージ中でビヒクルまたは本発明の化合物(50マイクロモル/kg)を注射する。60分後に生食塩水またはDOI(0.3mg/kg塩)を注射する。DOI投与から10分後に、動物を活性装置に入れ、立ち上がり活性を10分間測定する。
統計学および結果:
結果(10分にわたる合計立ち上がり)をt−検定によって分析する。P<0.05は有意であると考えられる。
実施例7
5−HT2A受容体のイン・ビトロ結合
動物:
動物(Sprague−Dawleyラット)を犠牲にし、脳を迅速に切開し、−42℃に維持されたイソペンタン中で凍結させる。水平方向断面をクリオスタットで調製し、−20℃に維持する。
LSD変異プロトコル:
リゼルギン酸ジエチルアミド(LSD)は優れた5−HT2A受容体かつドーパミンD受容体リガンドである。これらの受容体のいずれかまたは双方に対する化合物の選択性の表示は、予備処理した脳セクションからの放射性標識−結合LSDの変異を含む。これらの試験では、放射性標識125I−LSD(NEN Life Sicences,Boston,Mass.,カタログ番号NEX−199)を利用することができ;スピペロン(RBI,Natick,Mass.カタログ番号s−128)、5−HT2A受容体かつドーパミンD受容体アンタゴニストを利用することができる。緩衝液は50ナノモラーのトリス−HCl,pH7.4よりなる。
脳セクションを(A)緩衝液+1ナノモラの125I−LSD;(B)緩衝液+1ナノモラの125I−LSDおよび1マイクロモラーのスピペロンまたは緩衝液+1ナノモラーの125I−LSDおよび注目する1マイクロモラーの化合物中で室温にて30分インキュベートする。次いで、セクションを緩衝液中で4℃にて2×10分洗浄し、蒸留水中で20秒洗浄する。次いで、スライドを風乾する。
乾燥した後、セクションをX−線フィルム(KODAK Hyperfilm)に付着させ、4日間曝露させる。
実施例8
サルにおけるセロトニン5−HT2A受容体占有試験
この実施例においては、本発明の化合物の5−HT2A受容体占有を測定することができる。該試験は、PETおよび18F−アルタンセリンを用いてアカゲザルで行うことができる。
放射性リガンド:
占有試験で用いられるPET放射性リガンドは18F−アルタンセリンである。18F−アルタンセリンの放射性合成は高特異的活性で達成され、5−HT2A受容体をイン・ビボで放射性標識するのに適している(Staley et al.,Nucl.Med.Biol.,28:271−279(2001)およびそこで引用された文献参照)。質制御論点(化学的および放射化学純度、特異的活性、安定性等)および放射性リガンドの適当な結合がPET実験で用いるのに先立ってラット脳スライスで確認される。
薬物用量および処方:
簡単に述べれば、放射性薬物を滅菌0.9%生理食塩水、pHほぼ6ないし7に溶解させる。本発明の化合物はPET実験の同じ日に60%PEG400−40%滅菌生理食塩水に溶解させる。
ヒトでのセロトニン5−HT2A占有試験はM100,907で報告されている(Grunder et al.,Neuropsychopharmacology,17,175−185(1997)、およびTalvik−Lofti et al.,Psychopharmacology,148:400−403(2000))。5−HT2A受容体の高占有は種々の経口用量(6ないし20mgの範囲で試験した用量)で報告されている。例えば、90%を超える占有は20mgの用量で報告されており(Talvik−Lofti et al.,supra)これはほぼ0.28mg/kgに対応する。従って、M100,907の0.1ないし0.2mg/kgの静脈内用量は高い受容体占有を供する量であると予測することができる。本発明の化合物の0.5mg/kg用量をこれらの試験で用いることができる。
PET実験:
ケタミン(10mg/kg)を用いてサルを麻酔し、0.7ないし1.25%イソフルランを用いて維持する。典型的には、サルは2つの静脈ラインを有し、各腕に1つである。1つの静脈ラインを用いて放射性リガンドを投与し、他方、他のラインを用いて放射性リガンド並びに冷薬物の薬物動態学データのために血液試料を吸い出す。一般に、迅速な血液試料は放射性リガンドが投与されるにつれ採取し、次いで、これはスキャンの最後まで次第に少なくする。ほぼ1mLの血液容量をタイムポイント当たり採取し、これを回転させ、血漿の一部を血液中の放射能についてカウントする。
最初の対照試験を行って、ベースライン受容体密度を測定する。サルについてのPETスキャンは少なくとも2週間隔てる。本発明の未標識化合物は、80%PEG400:40%滅菌生理食塩水に溶解させて静脈内投与される。
PETデータ分析:
PETデータは、参照領域として小脳を用い、かつ分布容量領域(DVR)方法を用いて分析する。この方法は、非ヒト霊長類およびヒト試験において18F−アルタンセリンPETデータの分析で適用されてきた(Smith St. et al.,Synapse,30:380−392(1998))。
実施例9
ラットにおけるデルタパワーに対する本発明の化合物およびゾルピデムの効果
本実施例においては、睡眠および覚醒に対する本発明の化合物の効果を参照薬物ゾルピデムと比較することができる。明時期の中央(非活動性期間)に薬物を投与する。
簡単に述べると、本発明の化合物を睡眠パラメーターに対するその効果についてテストし、ゾルピデム(5.0mg/kg,Sigma,St.Louis,MO)およびビヒクル対照(80% Tween80,Sigma,St.Louis,MO)と比較する。反復された測定設計を用い、そこでは、各ラットは経口胃管を介して7回の投与を受ける。第1および第7の投与はビヒクルであり、第2ないし第6は逆平衡順序で与えるテスト化合物およびゾルピデムである。ラットが記録装置に連結されている間にすべての用量を投与するので、経口胃管プロセスの間に60%CO−40%Oガスを光沈静のために用いる。該手法に続いて60秒以内にラットを充分に回復させる。投与の間に最小で3日を経過させる。睡眠強化に対する化合物の効果をテストするために、ラットの正常な不活性期間の中央(明かりをつけた後6時間)の間に投与を行う。投与は、典型的には、24時間表記を用いて13:15および13:45の間に行う。すべての投与溶液は投与の日に新たに作成する。各投与の後に、翌日の明かりがともされるまで動物を連続的に記録する(〜30時間)。
動物の記録および外科的手法:
動物は、12/12明/暗サイクル(午前7:00に明かりをつける)下で温度制御された記録室に収容し、食物および水は自由に摂取させる。室温(24+2℃)、湿度(50+20%相対湿度)および照明条件はコンピュータを介して連続的にモニターする。薬物は前記したように経口胃管を介して投与し、投与の間には最小で3日を設ける。NIHガイドラインに従って動物を毎日精査する。
連続脳波計(EEG)および筋電計(EMG)記録のための慢性記録インプラントを備えた8匹の雄Wistarラット(300+25g;Charles River,Wilmington,MA)を準備する。イソフルラン麻酔(1ないし4%)の下で、頭蓋の頂部から毛を剃り、皮膚をベタジンおよびアルコールで消毒する。後中線切開を行い、側頭筋を収縮させ、頭蓋を灼熱し、2%過酸化水素溶液で徹底的に洗浄する。ステンレス鋼ネジ(#000)を頭蓋に移植し、硬膜外電極として供する。EEG電極はブレグマから+2.0mm AP、および2.0mm MLにおいて、および−6.0mm APおよび3.0mm MLにおいて両側に位置させる。多数の標準ねじれステンレス鋼ワイヤー電極をEMGの記録のために首筋肉中で両側に縫合させる。EMGおよびEEG電極は、歯科アクリルで頭蓋に付着させた頭部プラグコネクターに半田付けする。切開は縫合(絹4−0)で閉じ、抗生物質を局所投与する。痛みは、一旦手術の後に筋肉内投与される長く持続する鎮痛剤(ブプレノルフィン)によってやわらげる。外科的処置後、各動物をクリーンなケージに入れ、それを回復させるまで観察する。動物は試験の前に最小で一週間の手術後回復を許容する。
睡眠記録のために、動物はケーブルおよび逆−平衡コミュテーターを介してNeurodataモデル15データコレクションシステム(Grass−Telefactor,West Warwick,RI)に連結される。実験の開始から少なくとも48時間前の期間に、動物を順化させ、損傷されたケーブルを置き換えること以外は実験期間を通じて連続的に記録装置に連結させる。増幅されたEEGおよびEMGシグナルをデジタル化し、SleepSignソフトウェア(Kissei Comtec,Irvine CA)を用いてコンピュータに貯蔵する。
データの分析:
EEGおよびEMGデータは目覚め(W)、REMS、NREMSについての重量のエコーにて肉眼でスコアを取る。スコア取りされたデータを分析し、半時間当たりの各状態に費やされた時間として表される。睡眠一回の長さおよび各状態についての回数を時間ビ
ンで計算する。「回」は与えられた状態の最小2つの連続エポックよりなる。NREMS内のEEGデルタパワー(0.5ないし3.5Hz)もまた時間ビンで分析する。NREMSの間のEEGスペクトルは、人工物なしのすべてのエポックについての速フーリエ変換アルゴリズムでオフラインで得られる。デルタパワーは、デルタパワーが通常は最低である時間である、23:00および1:00の間のNREMSにおける平均デルタパワーに対して正規化される。
データは反復測定ANOVAを用いて分析される。明層および暗層データは別々に分析される。各ラット内での処理効果、および各ラット内の処理効果までの時間の双方を分析する。2つの比較を行うので、P<0.025の最小値がポストHOC分析で必要である。統計学的有意性がANOVAから見出された場合、t−検定を行って、すべての化合物をビヒクルに対して、およびテスト化合物をゾルピデムに対して比較する。
実施例10
ヒト神経膠細胞のJCウイルス感染の阻害における本発明の化合物の効果
本発明の化合物は、実質的には本明細書中で簡単に述べるように、Elphick et al.[Science (2004) 306:1380−1383]のイン・ビトロモデルを用いて、ヒト神経膠細胞のJCウイルス感性を阻害することを示すことができる。
細胞およびJCウイルス
ヒト神経膠細胞系SVG(またはSVG−Aのようなその適当なサブクローン)をこれらの実験で用いる。SVGは、起源欠陥SV40突然変異体によるヒト胎児神経膠細胞の形質転換によって確立されたヒト神経膠細胞系である[Major et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA (1985) 82:1257−1261]。SVG細胞は、10%加熱−不活化胎児ウシ血清を補足されたイーグルの最小必須培地(Mediatech Inc.,Herndon,VA)中で培養し、湿潤化された37℃の5%COインキュベータ中に保つ。
JCウイルスのMad−1/SVEΔ株[Vacante et al.,Virology(1989) 170:353−361]をこれらの実験で用いる。JCウイルスの宿主範囲は、典型的には、ヒト胎児神経膠細胞における増殖に制限されるが、Mad−1/SVEΔの宿主範囲はヒト腎臓およびサル細胞型まで拡大される。Mad−1/SVEΔはHEK細胞において増殖する。ウイルス力価は、ヒトタイプO赤血球の凝集によって測定される。
JCウイルス感染の阻害についてのアッセイ
カバーグラス上で増殖するSVG細胞を、2%FCSを含有する培地中に希釈した本発明の化合物の有りまたは無しにて、37℃で45分プレ−インキュベートする。説明のためであって、かつ限定するものではないが、本発明の化合物は、約1nMないし約100μMの濃度で、約10nMないし約100μMの濃度で、約1nMないし約10μMの濃度で、または約10nMないし約10μMの濃度で用いる。
次いで、JCウイルス(Mad−1/SVEΔ)を1.0のMOIで加え、細胞を、本発明の化合物の継続的存在下で37℃で1時間インキュベートする。次いで、細胞をPBS中で3回洗浄し、本発明の化合物を含有する増殖培地を与える。感染から72時間後に、V抗原陽性細胞を関節免疫蛍光によってスコア取りする(後記参照)。対照は、感染から24および48時間後における本発明の化合物の添加を含む。未処理培養における感染した細胞のパーセンテージは100%と設定される。
間接免疫蛍光
V抗原発現の間接免疫蛍光分析では、カバーグラス上で増殖するSVG細胞を氷冷アセトン中で固定する。V抗原発現を検出するため、次いで、細胞を、PAB597からのハイブリドーマ上清の1:10希釈とともに37℃で30分間インキュベートする。PAB597ハイブリドーマは、JCウイルスVP1と交差反応することが知られているSV40キャプシド蛋白質VP1に対するモノクローナル抗体を生産する。次いで、細胞を洗浄し、ヤギ抗−マウスAlexa Fluor 488 2次抗体と共にさらに30分インキュベートする。最終の洗浄の後に、細胞を0.05%エバンブルーで逆染色し、PBS中の90%グリセロールを用いてスライドガラス上に設置し、Nikon E800エピ蛍光スコープで可視化する。Hamamatsuデジタルカメラを用いてイメージを捕獲し、Improvisionソフトウェアを用いて分析する。
実施例11
イン・ビトロイヌ血小板凝集アッセイ
ほぼ50mLの血液を3匹の雄ビーグル犬からプールした。血小板凝集に対する化合物の効果を分析するためのプロトコルは、5μM ADPおよび2μMの5−HTを用いて血小板凝集の増幅を刺激した以外は、ヒト血小板で用いたのと(実施例5,supra参照)同一であった。結果:IC50曲線をテストした各化合物について作成し、これは、約2nMから約10μMを超えるまでの範囲であった。
実施例12
エクス・ビボイヌ全血凝集
テスト化合物を経口投与して1時間後に、全血を、バキュテイナーに加えた外因性ヘパリン(5U/mL)を含む5mLバキュテイナー中の雄ビーグル犬から収集した。凝集試験は、全血アグレゴメーター(Chronolog Corp.)を用いることによって評価した。簡単に述べると全血(400uL)を一定に攪拌しつつ生理食塩水(600uL)に加え、5ugのコラーゲン(Chronolog Corp.)で活性化した。セロトニン応答は、5−HT(Sigma)を2.5μMの最終濃度まで加えることによって得られた。結果:選択された化合物を単一ボーラス経口投与後に抗−血小板凝集活性についてテストした。5−HT増幅血小板凝集の最大阻害を与えた用量を同定し、比較のために用いた。ある種の化合物は、0.1mg/kgないし5mg/kgの濃度の範囲において、5−HT増幅コラーゲン血小板凝集の有意な阻害を示した。
実施例12
ラットイン・ビボ血栓症、出血、凝集、PKアッセイ
血栓症形成および出血時間:
このモデルは、単一の生きた投与ラットにおいて、血栓形成、出血時間、血小板凝集および薬物曝露を同時に測定する。テスト化合物は、1mpkないし100mpkの範囲の化合物能力に応じて種々の濃度においてPO注射を介して雄ラット(体重250ないし350g)に投与される。次いで、POからほぼ30分後に、ネムブタールを用いて動物を麻酔した。認可された外科的技術を用いて動物を一旦充分に麻酔すれば、動物の右大腿動脈をほぼ4ないし6mm長さで2つの異なるセクションに摘出し、1つの領域はプローブ置換のためのものであり、1つは塩化第二鉄パッチ位置決定のためのものである。次いで、動脈を安定化させて、外科的処置から回復させる。安定化の間に、次いで、動物に管を挿入し、2.5立方cmの容量にて75ストローク/分でベンティレーター(Harvard Apparatus,Inc.)に置いた。インキュベーションの後であって、安定化の後に、ついで、ミクロ動脈プローブ(Transonic Systems,Inc)を末端側の摘出された大腿動脈に設置した。一旦プローブを所定の場所に設置したならば、Powerlab記録システム(AD Instruments)を用いて流れをモニターして、拍動流の速度をモニターした。30%塩化第二鉄に浸漬させた濾紙の小さなピースをプローブの蒸留の動脈の領域に10分間設置した。塩化第二鉄パッチ設置から5分後、ラット尾の最後の3mmを取り出した。該尾を、次いで、37度にて生理食塩水を充填したガラスバイアルに設置し、出血を停止させるのに要した時間を記録した。塩化
第二鉄パッチを除去した後、動脈を閉塞するまで流動を記録し、閉塞までの時間を記録した。
全血凝集およびPK:
出血および閉塞までの時間の測定の後、ヘパリン(5U/mL)中での心臓刺穿によってエクス−ビボ凝集のために5mLの血液を得た。さらに500μLの血液をPK分析のために別のバキュテイナー中に集めた(血漿中薬物濃度)エクス−ビボ凝集試験は、全血アグレゴメーター(Chronolog Corp.)を用いることによって評価した。簡単に述べると、全血(400μL)を一定に攪拌しつつ生理食塩水(600μL)に加え、2.55μgのコラーゲン(Chronolog Corp.)で活性化した。5−HT(Sigma)を2.5μMの最終濃度まで加えることによって、セロトニン応答が得られた。結果:ラット5−HT2A受容体への結合の許容されるレベルでのテスト化合物または参照化合物を、単一モデルにおいて、血栓形成、出血および血小板活性の効果について評価した。これは、出血に対する効果からの血小板媒介血栓形成に対するテスト化合物の効果の分離の最も正確な証明を可能とした。例えば、このモデルにおける閉塞までの時間および出血時間について化合物5で得られたED50は、この治療指数における約7倍分離(LOGスケール)を示した。
当業者であれば、本発明の精神を逸脱することなく本発明中に記載された説明的例に対して種々の修飾付加、置換および変形をなすことができ、従って、本発明の範囲内と考えられることを認識するであろう。限定されるものではないが、印刷された出版物、および仮および正規の特許出願を含めた前記で引用したすべての書類は、ここに引用してその全体を引用する。
図1は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的合成スキームを示す。図1はピラゾールボロン酸およびアリールトリフレートの間の一般的カップリング方法を示し、当該分野で公知の同様なカップリング方法を用いることもでき、I、BrまたはClのようなハライドを該トリフレートの代わりに用いることができると理解される。 図2は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的合成スキームを示し、ここに、「V」は酸素である。図2は、Suzukiカップリング等のような当該分野で公知のカップリング方法を用いるピラゾールボロン酸およびフェニルハライドの間の一般的カップリング方法を示す。図2は、さらに、酸素(V=O)および窒素についての直交保護基の使用を示す。カップリング反応の後に、フェノール保護基を除去し、種々の−W−R基を導入することができる。引き続いて、アルキルアミド保護基を加水分解して、本発明のアミン中間体を得ることができる。 図3は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図3は2−置換ピラゾール−3−イル−ボロン酸およびアリールトリフレートの間の一般的なカップリング方法を示し、当該分野で知られた同様なカップリング方法を用いることもでき、I、BrまたはClのようなハライドを該トリフレートの代わりに用いることができると理解される。 図4は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図4は、ある種の2−(ピラゾール−3−イル)−フェノールを調製するためのヒドラジンと置換されたクロメン−4−オンとの一般的反応を示す。図4にさらに示されるのは、W−R基を導入するための一般的なアルキル化反応である。 図5は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的合成スキームを示す。図5は、種々のハロゲンを本発明の化合物に導入するための一般的方法を示す。これらのハロゲン化反応は、例えば、最後の工程として、合成においてより遅く行うこともできると理解される。 図6は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的合成スキームを示す。図6は、W−R基を導入するための、アルキル化およびMitsunobu−様反応のような一般的反応を示す。 図7は、本発明の中間体化合物の調製のための一般的合成スキームを示す。図7は、カルボン酸、アシルハライド、イソシアネート、イソチオシアネート、ハロフォルメート等のような、種々の親電子体とアニリン中間体との一般的カップリング反応を示す。 図8は、本発明の中間体および化合物の調製のための一般的合成スキームを示す。 図9は、ジアリールアミンおよびヘテロアリール−アリールアミンの調製のための一般的反応を示す。図9は、本発明のジアリールアミンおよびヘテロアリール−アリールアミンを得るためのヘテロアリール−ハロまたはアリール−ハロとアニリン中間体とのカップリングを示す。 図10は、本発明の化合物の調製のための一般的合成スキームを示し、ここに、W−R基は最後の工程で導入される。図10は、W−R基を導入するためのアルキル化Mitsunobu−様反応のような一般的反応を示す。 図11は、本発明の化合物の調製のための一般的合成スキームを示し、ここに、VはSまたはNR10であって、W−R基は最後の工程で導入される。図11は、W−R基を導入するための、アルキル化反応のような一般的反応を示し、ここに、VはSまたはNR10である。 図12は、本発明の化合物の調製のための一般的合成スキームを示し、ここに、VはS(O)またはS(O)である。

Claims (77)

  1. 式(Ia):
    Figure 0005016494
    (式中、
    VはOであり;
    Wは、C1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキル、ハロゲンおよびオキソよりなる群から独立して選択される1ないし8の置換基で必要に応じて置換されるC1−4アルキレンであり;あるいはWは存在せず;
    XはC(=O)、C(=S)または存在せず;
    YはO、NR11または存在せず;
    ZはC1−4アルキレン、またはC3−6シクロアルキレンであり:各々は、C1−3アルキル、C1−4アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C1−3ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソよりなる群から独立して選択される1ないし8の置換基で必要に応じて置換され;あるいはZは存在せず;
    はH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルおよびC3−7シクロアルキルよりなる群から選択され;
    はH、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキシアミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキシアミド、C2−8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびスルホンアミドよりなる群から選択され;
    はH、C2−6アルケニル、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキシアミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、ヘテロアリールおよびフェニルよりなる群から選択され;ここに、該C2−6アルケニル、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C3−7シクロアルキル、ヘテロアリールおよびフェニル基の各々は、必要に応じて、C1−5アシル、C1−5アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−8アルキル、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキシアミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C2−6ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、ニトロおよびスルホンアミノよりなる群から独立して選択される1ないし5の置換基で必要に応じて置換され;
    はヘテロ二環、複素環、またはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−4アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルアミ、C1−6アルキル、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキシアミド、C2−6アルキニル、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルフィニル、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルチオ、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、C3−7シクロアルキルカルボニル、C2−6ジアルキルカルボキシアミド、ホルミル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルキルスルフィニル、C1−4ハロアルキルスルホニル、C1−4ハロアルキルチオ、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、フェニルおよびスルホンアミドよりなる群から独立して選択される置換基で置換され;ここに、該C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミド、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、およびヘテロアリールは、各々、必要に応じて、C1−6アルキル、C1−5アシル、C1−4アルコキシ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−4アルキルカルボキシアミド、C1−4アルキルスルホニル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−6シクロアルキル、ハロゲン、C1−4ハロアルコキシ、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシル、およびフェニルよりなる群から独立して選択された置換基で置換され;
    、R、およびRは、各々、独立して、H、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキシアミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキシアミド、C2−8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルよりなる群から選択され;
    はC1−8アルキル、C2−6アルケニル、アリール、C3−7シクロアルキル、
    またはヘテロアリールであり、各々、必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキシアミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキルイミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキシアミド、C2−8ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、複素環、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、フェノキシおよびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換され、あるいは2つの隣接する置換基は該アリールまたは該ヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて1ないし2の酸素原子を含んでもよく、かつ必要に応じてF、ClまたはBrで置換されていてもよいC5−7シクロアルキルを形成し;ここに、該C2−6アルケニル、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルイミノ、C2−8ジアルキルアミノ、複素環およびフェニルは、各々、必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アシルオキシ、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルカルボキシアミド、C2−6アルキニル、C1−6アルキルスルホンアミド、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルウレイル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、C2−8ジアルキルカルボキシアミド、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、C1−6ハロアルキルスルフィニル、C1−6ハロアルキルスルホニル、C1−6ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオールおよびニトロよりなる群から独立して選択される1ないし5の置換基で置換され;および
    、およびR11は、各々、独立して、H、C1−8アルキルである)
    の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物、
    但し、Rはオキシラニル基以外である。
  2. 式(Ic)
    Figure 0005016494
    を有する化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1記載の化合物。
  3. Wが−CH−、−CHCH−、−CHC(=O)−、−CHCHCH−、−C(CHC(=O)−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−C(CHCH−、または−CHC(CH−である、請求項1ないし2いずれか1記載の化合物。
  4. Wが存在しない、請求項1ないし2いずれか1記載の化合物。
  5. XがC(=O)である、請求項1ないし4いずれか1記載の化合物。
  6. Xが存在しない、請求項1ないし4いずれか1記載の化合物。
  7. YがNH、Oまたは存在しない、請求項1ないし6いずれか1記載の化合物。
  8. Zが存在せず、−CH−、−CH(OH)−、−CF−、−C(CH−、1,1−シクロプロピル、−CHCH−、−CHCHCH−、−CH(CH)−、または−C(=O)−である、請求項1ないし7いずれか1記載の化合物。
  9. が−CHである、請求項1ないし8いずれか1記載の化合物。
  10. がHである、請求項1ないし9いずれか1記載の化合物。
  11. がH、F、ClまたはBrである、請求項1ないし10いずれか1記載の化合物。
  12. がヘテロ二環、複素環、またはヘテロアリールであり、各々が、必要に応じて、独立して、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、C2−6ジアルキルカルボキシアミド、ホルミル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシルおよびフェニルよりなる群から選択される置換基で置換され;ここで、該C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミド、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシおよびヘテロアリールは、各々、必要に応じて、独立して、C1−6アルキル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルよりなる群から選択される置換基で置換され、ただし、R4はオキシラニル基以外である、請求項1ないし11いずれか1記載の化合物。
  13. がピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、アゼチジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、モルホリン−2−イル、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル、[1,4]オキサゼパン−4−イル、1,1−ジオキソ−1λ−チオモルホリン−4−イル、ピペリジン−2−イル、アゼパン−1−イル、ピロリジン−3−イル、3−オキソ−ピペラジン−1−イル、7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル、およびイミダゾール−1−イルよりなる群から選択され、各々は、必要に応じて、独立して、CH、C(=O)O−t−ブチル、C(=O)OH、C(=O)OEt、NHC(=O)O−t−ブチル、OH、C(=O)NHCHC(=O)OCH、NHC(=O)CHC(=O)OCH、C(=O)NHCHC(=O)OH、NHC(=O)CHC(=O)OH、C(=O)OCH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、OC(=O)CHCHCHCHCH、CHC(=O)OCHCH、OCH、CHC(=O)OH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、CHCHC(=O)OCH、C(=O)CH、C(=O)OCH−フェニル、C(=O)CHCHC(=O)OCH、C(=O)CHCHC(=O)OH、F、フェニル、CHC(=O)OCH、S(=O)CH、OCH−フェニル、CH−フェニル、C(=O)NH、CHO、−NH、NHC(=O)CH、C(=O)N(CH、NHS(=O)CH、−CF、3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、およびCH(CHよりなる群から選択される置換基で置換される、請求項1ないし11いずれか1記載の化合物。
  14. 、RおよびRが全てHである、請求項1ないし13いずれか1記載の化合物。
  15. がC1−8アルキル、C2−6アルケニル、アリール、C3−7シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、各々が、必要に応じて、独立して、C1−6アシル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、シアノ、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、およびヒドロキシルよりなる群から選択される置換基で選択され、あるいは2つの隣接する置換基は該アリールまたは該ヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて1ないし2の酸素原子を含み、必要に応じてFで置換されるC5−7シクロアルキルを形成する、請求項1ないし14いずれか1記載の化合物。
  16. がメチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メチル−プロペニル、フェニル、ナフタレン−1−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、チオフェン−2−イル、フラン−2−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、チアゾール−2−イル、イソオキサゾール−3−イル、およびピリジン−4−イルよりなる群から選択され、各々は、必要に応じて、独立して、C(=O)CH、OCH、CH、F、Cl、Br、CF、ヒドロキシル、OCF、およびCNよりなる群から選択される置換基で置換され、あるいは2つの隣接する置換基は該フェニルと一緒になって、2つの酸素原子を含み、かつ必要に応じてFで置換されるCシクロアルキルを形成する、請求項1ないし14いずれか1記載の化合物。
  17. が4−クロロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、3−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−アセチル−フェニル、4−メチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、ナフタレン−1−イル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4,5−トリフルオロ−フェニル、2,3,4−トリフルオロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル、5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−メチル−フェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、4−クロロ−3−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−4−メチル−フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、4−シアノ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、およびベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルよりなる群から選択される、請求項1ないし14いずれか1記載の化合物。
  18. がメチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メチル−プロペニル、3−メチル−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルよりなる群から選択される、請求項1ないし14いずれか1記載の化合物。
  19. がピリジン−3−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル、3−ヒドロキシ−ピリジン−2−イル、6−メチル−ピリジン−3−イル、6−ヒドロキシ−ピリジ
    ン−3−イル、1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、チオフェン−2−イル、フラン−2−イル、5−クロロ−チオフェン−2−イル、ベンゾチオフェン−2−イル、チアゾール−2−イル、5−メチル−イソオキサゾール−3−イル、およびピリジン−4−イルよりなる群から選択される、請求項1ないし14いずれか1記載の化合物。
  20. がHである、請求項1ないし19いずれか1記載の化合物。
  21. 11がHである、請求項1ないし20いずれか1記載の化合物。
  22. 式(Ik):
    Figure 0005016494
    (式中、
    Wは−CH−、−CHCH−、−CHC(=O)−、−CHCHCH−、−C(CHC(=O)−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−C(CHCH−、または−CHC(CH−であり;あるいはWは存在せず;
    XはC(=O)、または存在せず;
    YはNH、O、または存在せず;
    Zは存在せず、−CH−、−CH(OH)−、−CF−、−C(CH−、1,1−シクロプロピル、−CHCH−、−CHCHCH−、−CH(CH)−、または−C(=O)−であり;
    はC1−6アルキルであり;
    はH、またはハロゲンであり;
    はヘテロ二環、複素環、またはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、C2−6ジアルキルカルボキシアミド、ホルミル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換され;ここで、該C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミド、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、およびヘテロアリールは、各々、必要に応じて、C1−6アルキル、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルよりなる群から独立して選択された置換基で置換され;および
    はC1−8アルキル、C2−6アルケニル、アリール、C3−7シクロアルキル、またはヘテロアリールであり、各々、必要に応じて、C1−6アシル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、C2−8ジアルキルアミノ、C1−6アルキルイミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、C3−7シクロアルキル、ハロゲン、C1−6ハロアルコキシ、C1−6ハロアルキル、複素環、ヒドロキシル、ニトロ、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換され、あるいは2つの隣接する置換基は該アリールまたは該ヘテロアリールと一緒になって、必要に応じて1ないし2の酸素原子を含み、かつ必要に応じてFで置換されるC5−7シクロアルキルを形成する)
    を有し、ただし、Rはオキシラニル基以外である、請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
  23. 式(Ik):
    Figure 0005016494
    (式中、
    Wは−CH−、−CHCH−、−CHC(=O)−、−CHCHCH−、−C(CHC(=O)−、−CHCH(CH)−、−CH(CH)CH−、−C(CHCH−、または−CHC(CH−であり;あるいはWは存在せず;
    XはC(=O)、または存在せず;
    YはNH、O、または存在せず;
    Zは存在せず、−CH−、−CH(OH)−、−CF−、−C(CH−、1,1−シクロプロピル、−CHCH−、−CHCHCH−、−CH(CH)−、または−C(=O)−であり;
    はC1−6アルキルであり;
    はH、またはハロゲンであり;
    はヘテロ二環、複素環、またはヘテロアリールであり、各々は、必要に応じて、C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミド、C1−4アルキルスルホンアミド、C1−4アルキルスルホニル、C1−4アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、C2−6ジアルキルカルボキシアミド、ホルミル、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、およびフェニルよりなる群から独立して選択される置換基で置換され;ここに、該C1−6アシル、C1−12アシルオキシ、C1−4アルコキシ、C1−6アルキル、C1−4アルキルカルボキシアミド、アミノ、カルボ−C1−6−アルコキシ、およびヘテロアリールは、各々、必要に応じて、C1−6アルキル、カルボ−C1− −アルコキシ、カルボキシ、およびフェニルよりなる群から独立して選択された置換基で置換され;および
    は4−クロロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、4−ヒドロキシ−フェニル、4−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル、フェニル、3−フルオロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2−クロロ−フェニル、4−ブロモ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、3−アセチル−フェニル、4−メチル−フェニル、3−トリフルオロメチル−フェニル、3,5−ジフルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、4−クロロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、3,4−ジフルオロ−フェニル、2,5−ジフルオロ−フェニル、2,6−ジフルオロ−フェニル、ナフタレン−1−イル、4−トリフルオロメトキシ−フェニル、3−シアノ−フェニル、2−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−クロロ−2−フルオロ−フェニル、2,3−ジフルオロ−フェニル、2,4,5−トリフルオロ−フェニル、2,3,4−トリフルオロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニル、5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、3−メチル−フェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、4−クロロ−3−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−4−メチル−フェニル、4−フルオロ−3−メチル−フェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、4−シアノ−フェニル、2,5−ジクロロ−フェニル、およびベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルよりなる群から選択される)
    を有し、ただし、Rはオキシラニル基以外である、請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
  24. 式(Io):
    Figure 0005016494
    (式中、
    Wは−CH−、−CHCH−または−CHC(=O)−であり;
    はC1−6アルキルであり;
    はHまたはハロゲンであり;
    はピロリジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、モルホリン−4−イル、ピペラジン−1−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イルまたはピリジン−4−イルであり、各々は、必要に応じて、独立して、CH、C(=O)O−t−ブチル、C(=O)OH、C(=O)OEt、NHC(=O)O−t−ブチル、OH、C(=O)NHCHC(=O)OCH、NHC(=O)CHC(=O)OCH、C(=O)NHCHC(=O)OH、NHC(=O)CHC(=O)OH、C(=O)OCH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、OC(=O)CHCHCHCHCH、CHC(=O)OCHCH、OCH、CHC(=O)OH、OC(=O)CHCHC(=O)OCH、CHCHC(=O)OCH、C(=O)CH、およびC(=O)OCH−フェニルよりなる群から選択される置換基で置換され;および
    は1H−ベンゾイミダゾール−2−イル、ベンゾオキサゾール−2−イルおよびベンゾチアゾール−2−イルよりなる群から選択される)
    を有する、請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
  25. 前記化合物が:
    (A1)1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素(化合物1);
    (A2)N−(3−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキシアミド(化合物271);
    (A3)N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(4−メトキシ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−フルオロ−ベンズアミド(化合物637);
    (A4)N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−フルオロ−4−メチル−ベンズアミド(化合物559);
    (A5)1−(3−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)−3−(3−クロロフェニル)尿素(化合物231);
    (A6)1−(4−クロロ−ベンジル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−尿素(化合物666);
    (A7)3−クロロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ−フェニル−ベンズアミド(化合物512);
    (A8)3−フルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物487);
    (A9)1−{3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素(化合物298);
    (A10)1−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−尿素(化合物710);
    (A11)1−[4−[2−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−7−イル)−エトキシ]−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−尿素(化合物734);
    (A12)4−フルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド(化合物280);
    (A13)N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物282);
    (A14)N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物435);
    (A15)N−[4−[2−[3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イル]−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−フルオロ−3−メチル−ベンズアミド(化合物546);
    (A16)4−フルオロ−3−メチル−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(1−メチル−ピロリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−ベンズアミド(化合物547);
    (A17)N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド(化合物579);
    (A18)N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド(化合物585);
    (A19)N−[4−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物586);
    (A20)3−フルオロ−N−[4−[2−(4−ホルミル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド(化合物752);
    (A21)N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−メトキシ−ベンズアミド(化合物755);
    (A22)N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−フェニル−アセタミド)(化合物762);
    (A23)2−(3−フルオロ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アセタミド(化合物766);
    (A24)2−(3−ロロ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]アセタミド(化合物767);
    (A25)N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセタミド(化合物768);
    (A26)2−(3−メトキシ−フェニル)−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]アセタミド(化合物769);
    (A27)N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−m−トリル−アセタミド(化合物770);
    (A28)N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−p−トリル−アセタミド(化合物771);
    (A29)2−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−N[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アセタミド(化合物772);
    (A30)N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2―(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセタミド(化合物物794);
    (A31)N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−チオフェン−2−イル−アセタミド(化合物795);
    (A32)1−[4−(2−アゼチジン−1−イル−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素(化合物86);
    (A33)1−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素(化合物267);
    (A34)N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−メチル−ブチラミド(化合物326);
    (A35)ベンゾオキサゾール−2−イル−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミン(化合物199);
    (A36)5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド(化合物333);
    (A37)3,4−ジフルオロ−N−[4−[2−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド(化合物459);
    (A38)N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(1−メチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−4−フルオロ−3−メチル−ベンズアミド(化合物745);
    (A39)1−(2−フルオロ−フェニル)−3−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−尿素(化合物65);
    (A40)N―[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド(化合物455);
    (A41)シクロペンタンカルボン酸[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド(化合物310);
    (A42)N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物343);
    (A43)N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−フルオロ−ピロリジン−1−イル)−エトキシ]−フェニル}−3−フルオロ−ベンズアミド(化合物475);
    (A44)3−クロロ−4−フルオロ−N−[4−[2−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ベンズアミド(化合物538);
    (A45)N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−4−フルオロ−ベンズアミド(化合物396);
    (A46)N−[4−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド(化合物660);
    (A47)N−[4−[2−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−3−フルオロ−ベンズアミド(化合物778);
    (A48)3−フルオロ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド(化合物729);
    (A49)3−メトキシ−N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ベンズアミド(化合物733);
    (A50)1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素(化合物5);
    (A51)1−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−ピリジン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(4−クロロ−フェニル)−尿素(化合物145);
    (A52)1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(2−イミダゾール−1−イル−エトキシ)−3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−尿素(化合物219);
    (A53)[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル(化合物352);
    (A54)N−[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物568);
    (A55)N−[3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物606);
    (A56)[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)―4−(2−チオモルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル(化合物214);
    (A57)[3−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)―4−(2−[1,4]オキサゼパン−4−イル−エトキシ)―フェニル]−カルバミン酸イソプロピルエステル(化合物215);
    (A58)N−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド(化合物527);
    (A59)2,4−ジフルオロ−N−[3−(2−メトキシ−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]ベンズアミド(化合物281);
    (A60)1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素(化合物16);および
    (A61)N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]フェニル}−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド(化合物269)
    よりなる群から選択される、請求項1記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
  26. 以下:
    Figure 0005016494
    の化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
  27. (A2)N−(3−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(2−モルホリノエトキシ)フェニル)シクロプロパンカルボキシアミド(化合物271)の化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
  28. 以下:
    Figure 0005016494
    の化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
  29. 以下:
    Figure 0005016494
    の化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
  30. 以下:
    Figure 0005016494
    の化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
  31. 以下:
    Figure 0005016494
    の化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
  32. 以下:
    Figure 0005016494
    の化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
  33. 以下:
    Figure 0005016494
    の化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
  34. (A60)1−[3−(4−クロロ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−3−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−尿素(化合物16)の化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
  35. (A61)N−{3−(4−ブロモ−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−4−[2−(3−メトキシ−アゼチジン−1−イル)−エトキシ]フェニル}−2−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミド(化合物269)の化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
  36. 請求項1ないし35いずれか1記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
  37. 請求項1ないし35に記載の化合物と、医薬上許容される担体とを混合する工程を包含する、組成物を調製するためのプロセス。
  38. 治療上有効量の請求項1ないし35いずれか1記載の化合物または請求項36記載の医薬組成物を含む、個体において5−HT2A媒介障害を治療するための組成物であってここで、該5−HT 2A 媒介障害が、冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、および心房細動よりなる群から選択される、組成物。
  39. 治療上有効量の請求項1ないし35いずれか1記載の化合物、または請求項36記載の医薬組成物を含む、個体において血小板凝集に関連する疾患を治療するための組成物。
  40. 治療上有効量の請求項1ないし35いずれか1記載の化合物、または請求項36記載の医
    薬組成物を含む、血管形成術または冠動脈バイパス外科処置個体において血餅形成の危険性を低下させるための組成物。
  41. 治療上有効量の請求項1ないし35いずれか1記載の化合物、または請求項36記載の医薬組成物を含む、心房細動に罹患した個体において血餅形成の危険性を低下させるための組成物。
  42. 治療上有効量の請求項1ないし35いずれか1記載の化合物、または請求項36記載の医薬組成物を含む、個体において睡眠障害を治療するための組成物。
  43. 前記睡眠障害が睡眠不全である、請求項42記載の組成物。
  44. 該睡眠障害が錯眠である、請求項42記載の組成物。
  45. 治療上有効量の請求項1ないし35いずれか1記載の化合物、または請求項36記載の医薬組成物を含む、個体において糖尿病関連障害を治療するための組成物。
  46. 治療上有効量の請求項1ないし35いずれか1記載の化合物、または請求項36記載の医薬組成物を含む、個体において進行性多病巣性白質脳障害を治療するための組成物。
  47. 治療上有効量の請求項1ないし35いずれか1記載の化合物、または請求項36記載の医薬組成物を含む、個体において高血圧を治療するための組成物。
  48. 治療上有効量の請求項1ないし35いずれか1記載の化合物、または請求項36記載の医薬組成物を含む、個体において疼痛を治療するための組成物。
  49. ヒトまたは動物体の療法による治療の方法における使用のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物。
  50. ヒトまたは動物体の療法による5−HT2A媒介障害の治療の方法における使用のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物であって、ここで該5−HT 2A 媒介障害が冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、および心房細動よりなる群から選択される、化合物
  51. 血小板凝集に関連する疾患の治療で用いるための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物。
  52. 血管形成術または冠動脈バイパス外科処置個体における血餅形成の危険性を低下させる方法に用いるための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物。
  53. 個体において血餅形成の危険性を低下させる方法に用いるための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物。
  54. 心房細動に罹患した個体において血餅形成の危険性を低下させる方法に用いるための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物。
  55. 療法によるヒトまたは動物体の睡眠障害を治療する方法に用いるための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物。
  56. 睡眠不全を治療する方法に用いるための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物。
  57. 錯眠を治療する方法に用いるための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物。
  58. 療法によるヒトまたは動物体の糖尿病関連障害を治療する方法に用いるための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物。
  59. 療法によるヒトまたは動物体の進行性多病巣性白質脳障害を治療する方法に用いるための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物。
  60. 高血圧を治療する方法に用いるための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物。
  61. 疼痛を治療する方法に用いるための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物。
  62. 冠動脈病、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、発作、および心房細動よりなる群から選択される5−HT2A媒介障害の治療方法で用いる医薬の製造のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物の使用。
  63. 血小板凝集に関連する疾患の治療方法で用いる医薬の製造のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物の使用。
  64. 血管形成術または冠動脈バイパス外科処置個体における血餅形成の危険性を低下させる方法で用いる医薬の製造のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物の使用。
  65. 個体において血餅形成の危険性を低下させる方法で用いる医薬の製造のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物の使用。
  66. 心房細動に罹患した個体において血餅形成の危険性を低下させる方法で用いる医薬の製造のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物の使用。
  67. 睡眠障害を治療する方法で用いる医薬の製造のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物の使用。
  68. 睡眠不全の治療方法で用いる医薬の製造のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物の使用。
  69. 錯眠の治療方法で用いる医薬の製造のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物の使用。
  70. 糖尿病関連障害の治療方法で用いる医薬の製造のための請求項1ないし35いずれか1記載の化合物の使用。
  71. 進行性多病巣性白質脳障害の治療方法で用いる医薬の製造のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物の使用。
  72. 高血圧の治療方法で用いる医薬の製造のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物の使用。
  73. 疼痛の治療方法で用いる医薬の製造のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物の使用。
  74. 片頭痛の治療のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物を含む、組成物。
  75. 跛行または末梢動脈病の治療のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物を含む、組成物。
  76. 片頭痛の治療に用いる医薬の製造のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物の使用。
  77. 跛行または末梢動脈病の治療に用いる医薬の製造のための、請求項1ないし35いずれか1記載の化合物の使用。
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