JP4837892B2 - 粉末バッチを製造する方法 - Google Patents

Description

本発明は、一般に、液体噴霧化に関する。一層特に、本発明は、商業的噴霧乾燥環境において用いるための噴霧化液体を用意するための方法および装置に関する。本発明は、更に、均一な粉末配合物の一工程生成を含めて、噴霧乾燥して微粒子を形成させる方法およびそれにより形成された微粒子に関する。本発明は、肺投与用粒子を生成させるために格別適する。

発明の背景
最近数年間において、ヒトにおける様々な病態を処置するために、或る薬物が、経口吸入（肺送達）用薬物分散体を形成するのに適した組成物にて販売されてきた。かかる肺への薬物の送達用組成物は、薬物分散体内の活性薬物が肺に達し得るように、患者による薬物分散体の吸入により送達されるよう設計される。肺に送達された或る薬物は、肺胞領域を通じて直接的に血液循環中に容易に吸収される、ということが分かっている。肺送達は、他の投与経路によって送達することが困難である活性剤（タンパク質、ポリペプチド、高分子量ポリサッカライドおよび核酸）の送達のために格別有望である。かかる肺送達は、全身性送達および肺の病気を処置すべき局所送達の両方について有効であり得る。

肺への薬物の送達はそれ自体、液体ネブライザー、噴射剤をベースとした定量吸引器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸引器（ＤＰＩ）装置を含めて、種々の手法により達成され得る。ＤＰＩは、乾燥粉末として容易に処方され得る薬物を送達するために格別有望である。単独でまたは適当な粉末担体と一緒に凍結乾燥または噴霧乾燥粉末として、そうでなければ不安定な多くの活性剤が安定に貯蔵され得る。

しかしながら、製薬組成物を乾燥粉末のまま送達することができることは、或る点で問題をはらむ。多くの製薬組成物の投薬量はしばしば決定的に重要であり、そのため乾燥粉末送達系は、予定量の薬物を正確に、精確にかつ信頼性があるように送達することができることが望ましい。更に、多くの製薬組成物は、全く高価である。かくして、薬物の最小損失でもって乾燥粉末を効率的に処方、加工、包装および送達することができることが、決定的に重要である。

乾燥粉末薬物の肺送達のための格別有望な手法は、加圧気体の源を供給するための手動ポンプを備えた手持ち装置を利用する。加圧気体がベンチュリノズルのような粉末分散装置を通じて急激に放出されて、分散粉末が患者の吸引のために利用可能にされる。多くの点で有利であるけれども、かかる手持ち装置は多数の他の点で問題をはらむ。送達される粒子はしばしばサイズが５μｍ未満であり、粉末の取扱いおよび分散をより大きい粒子の場合より困難にする。これらの問題は、手動ポンプを用いて利用可能にされる加圧気体が比較的小さい容量であることにより激化される。特に、手動ポンプでもって加圧気体の小さい容量しか利用できない場合、ベンチュリ分散装置は、分散困難な粉末について適さない。手持ちおよび他の粉末送達装置についての別の要件は、効率である。肺送達のための最適サイズ分布でもって患者に薬物を送達する際の高い装置効率が、商業上実行可能な製品にとって望ましい。薬物を送達するために用いられる慣用技法は、商業化に要求される送達効率を有さない。適切な分散および小さい分散容量の両方を達成することができることは、粉末状組成物の各単位投薬量が容易にかつ信頼性があるように分散可能であることを要件とするかなり大きい技術的難題である。

噴霧乾燥は、様々な液体およびスラリー出発物質から乾燥微粒子固体を生成させるために用いられる慣用の化学加工単位操作である。肺投与用のタンパク質およびペプチドを含めて、乾燥粉末製薬の処方のための噴霧乾燥の使用は公知である。吸入用微粉末を生成させるための噴霧乾燥法は、米国特許第５，９７６，５７４号明細書、第５，９８５，２４８号明細書、第６，００１，３３６号明細書、第６，０５１，２５６号明細書、第６，０７７，５４３号明細書および第６，４２３，３４４号明細書、並びに国際公開第９６／３２１４９号パンフレット、国際公開第９９／１６４１９号パンフレット、国際公開第０１／００３１２号パンフレット、国際公開第０１／８５１３６号パンフレットおよび国際公開第０２／０９６６９号パンフレットに開示されており、しかしてそれらはこれにより参照することによってそっくりそのまま組み込まれる。更なる噴霧乾燥法は、国際公開第９７／１３５０３号パンフレット、並びに米国特許第５，６２２，６５７号明細書、第５，７２３，２６９号明細書、第６，１４９，９４１号明細書および第６，１６５，５１１号明細書に開示されており、しかしてそれらはこれにより参照することによってそっくりそのまま組み込まれる。

タンパク質、ポリペプチド、高分子量ポリサッカライドおよび核酸を含めて、活性剤組成物の製造のための噴霧乾燥の使用は問題をはらみ得、何故ならかかる活性剤は、しばしば、不安定でありそして噴霧乾燥法の高温度および他の状況に曝される時分解を受けるからである。活性剤の過度の分解は、所要純度を欠いている薬物処方物に通じ得る。噴霧乾燥により生成される組成物において、粒子サイズおよび粒子サイズ分布を制御することも困難であり得る。肺送達について、平均粒子サイズは、０．４μｍから５μｍの範囲においてのように１０μｍ未満好ましくは５μｍ未満に維持されるべきであり、またターゲットサイズ（「対象サイズ」）範囲外の粒子を構成するところの組成物の量は、最小にされるべきである。好ましくは、粉末の少なくとも９０重量％は、０．１μｍから７μｍの範囲の粒子サイズを有する。一層好ましくは、少なくとも９５％は、０．４μｍから５μｍの範囲のサイズを有する。更に、特に経済的態様にて、最終微粒子生成物中の物理および化学安定性にとって十分な所望の低湿分含有率を達成することは、時には困難であり得る。また、肺送達に必要な小さい粒子を効率的態様にて生成させることは困難であった。高価値の高分子薬物については、収集効率（すなわち、使用可能な形態にて方法から回収される微粒子薬物の量）は、８０重量％を越える好ましくは９０重量％を越える望ましくは９５重量％を越えるべきである。

粒子収集および効率的エーロゾル分散の困難性に因り、活性剤粒子と一緒にラクトースのようなより大きい担体粒子（すなわち、１０倍までの）を用いることが、肺への薬物の送達の分野において周知である。これらの担体粒子と活性剤粒子とを一緒にすることは、これらの２種の構成成分の粉末配合物から成る最終生成物をもたらすことになる。これらの粉末配合物は、典型的には、配合物構成成分の各々を別々に生成させそして次いで更に別の加工工程においてこれらの２種の構成成分を一緒にする（典型的には、これらの２種の乾燥粒子構成成分をターブラ（Turbula）ミキサーのような混合機にて最適条件下で機械的に混合する）ことにより製造される。しかしながら、呼吸可能な粒子サイズの粉末の有意量を効果的に配合する必要性が存在する。

噴霧乾燥は実験室規模の装置にて活性剤の微粉末を製造するために用いられてきたけれども、商業用噴霧乾燥機は、かかる微粉末を肺用サイズ範囲にて生成させるようには設計されていない。噴霧乾燥法を実験室またはそれどころかパイロットプラント規模から商業規模にスケールアップする際に、或る非効率が明白になり得る。たとえば、生成物の溶媒含有率は、乾燥効率が適切に基準化されない場合増加し得る。商業的加工へのスケールアップ（処理量についてパイロットプラント規模の１０倍くらいまたはそれ以上の増加を含み得る）の一部として、生成物の性質を保つために注意深い考慮が払われねばならない。

様々な噴霧器が、製薬粉末の噴霧乾燥において用いられてきた。液滴サイズおよび液滴サイズ分布は、噴霧器および操作条件の選択により決定される。それらは、気体補助式二流体ノズル、回転噴霧器、および超音速噴霧器（表面不安定を発生させて液滴形成をもたらすべき発振ホーンを含む）を包含する。これらの様々な噴霧器の各々の例は、上記に引用された特許明細書に開示されている。

音速空気補助式二流体噴霧ノズル（二流体ノズル）は、音速または超音速気体流の運動エネルギーを利用して液体表面域を発生させるために、液体バルクに高速気体で衝撃を与えることを伴う。低粘度供給物の噴霧は、低い平均液滴サイズにより特徴づけられる。１５〜２０ミクロンの質量メジアン直径を有する噴霧の形成が、かかる二流体ノズルについて十分に確立されている。より粘稠な供給物の場合、より大きい平均液滴サイズが、より広い粒子サイズ分布と共にもたらされる。二流体ノズルについて平均液滴サイズに影響を及ぼす変数の中で、空気対液体の質量比（Ｍ[空気]：Ｍ[液体]）、および所与噴霧器の設計詳細が、たぶん最も重要な変数であろう。

回転噴霧において、供給液は、空気−気体雰囲気中に排出される前に、高速度に遠心加速される。この液体は回転するホイール／円盤／カップ上の中心に分配され、そして薄膜として回転表面の一面に広がる。噴霧器のホイールからもたらされる液滴サイズに影響を及ぼす操作変数は、回転速度、ホイール直径、ホイール設計（羽根またはブッシュの数および幾何学的形状）、供給量、供給物および空気の粘度、供給物および空気の密度、並びに供給物の表面張力である。二流体ノズルは、回転噴霧器に比べて、より小さい液滴を生成させることが可能である。肺投与用粒子を生成させるための噴霧乾燥の適用の際に、現在二流体ノズルがより一般的に用いられているのは、たぶん、より小さい液滴を生成させるそれらの能力のためであろう。

より最近において、関心は、電気補助式超音速噴霧器に集中してきた。かかる関心は、部分的には、非ニュートン高粘性でありかつ長鎖分子構造を有ししかも回転噴霧器から弦またはフィラメントしか形成しない生成物および圧力ノズルからの効果的噴霧化のために非常に高い圧力を必要とする液体を噴霧化する技法を開発する必要性により促されてきた。

どの噴霧器が選択されようとも、実験室またはパイロット規模容量からより大きい商業規模に移すとき、その設計は基準化されねばならない。初期液滴形成の満足な維持を確実にするために、注意深い考慮が払われねばならない。適当な初期液滴条件を与えないと、最終の噴霧乾燥微粒子の生成物特性について、有意な差がもたらされることになり得る。

上記の記載は、特に肺投与用粉末の噴霧乾燥に関して、製薬への適用のための噴霧乾燥法の開発の際に現在遭遇される問題のいくつかを説明している。更に、特に経済的態様にて、最終微粒子生成物中の物理および化学安定性のために必要とされる所望の低湿分含有率を達成することは、困難であり得る。最後にそしてたぶん最も重要なことに、商業的適用に適した大規模にて、肺送達に必要な小さい粒子を効率的態様にて生成させることは困難であった。

それ故、肺へのおよび他への薬物の送達の適用の際に用いるための製薬の噴霧乾燥の改善方法および装置を提供することが望ましい。特に、商業的プラント規模におけるかかる適用に適したかつ比較的小さいパイロット規模において観察される生成物特性を維持する改善方法および装置を提供することが望ましい。

製薬の適用のための均一な粉末配合物（特に、呼吸器官投与のための大きさにある粒子について）であって、しかも一工程にて生成され得る粉末配合物を生成させることが更に望ましい。かかる単純化方法は、中間貯蔵の必要性を除き、生成物汚染および／または生成物損失の危険性を減じ、また資本設備費を減じ、それにより現在の多工程配合法の時間およびコストを減じる。更に、粉末配合物のかかる一工程生成は、極めて時間のかかる方法である現在の機械的配合技法の最適化を省く。

発明の簡単な要約
従って、本発明の具体的態様は、商業的プラント規模における噴霧乾燥に適した分散条件下で液体を噴霧化する方法および装置を提供する。一つの具体的態様において、気体補助式液体噴霧器は、噴霧乾燥機との連結のために適合された構造本体および複数個の噴霧ノズルを含む。噴霧ノズルの各々は、液体を分散するように適合された液体用ノズルおよび気体を分散するように適合された気体用ノズルを含む。一つの具体的態様において、気体用ノズルは液体用ノズルと共軸にあり、そして液体用ノズルの周りに置かれる。

噴霧柱の相互作用を最小にするために、噴霧ノズルの各々は、構造本体の中心線から０°〜１８０°好ましくは１０°と４０°の間の角度だけ傾けられ得る。一つの具体的態様において、中心線からの傾斜角は、１５°と２５°の間にある。

別の具体的態様によれば、噴霧器はまた、追加の気体用ノズルを含み得、しかしてこのノズルは構造本体の中心線に実質的に沿った軸を有し得る。追加のノズルは、様々な最終粉末特性についての制御を可能にするだけでなく、噴霧柱の相互作用を最小にするのを更に援助し得る。たとえば、追加のノズルは、気体および／または液体を分散して噴霧化液滴の化学組成を修正するおよび／またはかかる新たに形成される液滴を状態調節するように適合され得る。

いくつかの具体的態様において、噴霧器はまた、液体および気体溜めを含む。液体および気体溜めは、噴霧ノズルの各々についての共通の溜めとして作用して、それぞれ液体および気体の供給量を受け取りそして液体または気体を噴霧ノズルに供給する。

その代わりに、本発明の噴霧器の噴霧ノズルの各々は、個々の液体および／または気体溜めを備える。この具体的態様によれば、各噴霧ノズルへの気体および／または液体の流量は、個々に制御され得る。かくして、生じる乾燥粉末に様々な特性を付与するために、様々な液体供給原料が個々の噴霧ノズルに送り込まれ得る。

本発明の別の側面によれば、噴霧器は複数の異なる供給原料が供給され、それにより一工程の粒子形成・配合方法を提供する。

別の側面によれば、噴霧器は多数の噴霧化用流れの独立制御を備え、それにより粒子モルホロジー、粒子サイズおよび粒子サイズ分布について広範な制御度を可能にする。

別の側面によれば、本発明は、被覆粒子および少なくとも２つの離散粒子集団の均一粉末配合物を含めて、粉末バッチに向けられる。

別の側面によれば、本発明は、コルチコステロイドおよびベータアゴニストを含むところの併用ぜん息療法用粉末バッチであって、該粉末バッチが一工程にて生成されている粉末バッチに向けられる。

一つの具体的態様によれば、パイロット規模の乾燥方法が、パイロット規模と比べて１０倍またはそれ以上の処理量にて、商業規模の適用に対して再現される。本明細書において用いられる場合、商業規模方法は、少なくとも５００ｍｌ／分の供給原料処理量を用いての噴霧乾燥法を指す。この具体的態様はより大きい商業規模において性能特性を成功的に再現する際に有用であるけれども、本発明はかかる高い処理量に制限されず、より小さい規模にてたとえば５００ｍｌ／分未満または１００ｍｌ／分未満の処理量にて実施され得る、ということが理解されるべきである。

図面の簡単な説明
本発明の本質および利点の更なる理解が、本明細書の残りの部分および図面（同様な参照数字が、数枚の図面の全体を通じて、同様な部品を指すために用いられている）を参照することにより実現され得る。いくつかの場合において、多数の同様な部品の一つを表示するために、副標示が、参照数字と結合されかつハイフンの後にある。存在する副標示への特定なしに参照数字への言及が成されている場合、それはすべてのかかる多数の同様な部品に言及するよう意図されている。

発明の詳細な説明
１．序論
本発明の具体的態様は、乾燥粉末の商業規模製造に適した方法および装置に関する。特に、具体的態様は、様々な治療および臨床目的のための患者への肺送達に格別適しているところの活性剤の超微粉状乾燥粉末の製造に適している。本発明の一つの側面は、予定目的のための粉末の利用性を高める粉末特性の制御に関する。

本明細書において記載される場合の「活性剤」は、何らかの薬理学的（しばしば、有益な）効果を奏するところの作用剤、薬物、化合物、物質組成物またはそれらの混合物を包含する。これは、飼料・食料、飼料・食料栄養補助剤、栄養剤、薬物、ワクチン、ビタミンおよび他の有益剤を包含する。本明細書において用いられる場合、該用語は、更に、患者に局所または全身性効果を奏するいかなる生理学的にまたは薬理学的に活性な物質をも包含する。送達され得る活性剤は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗てんかん剤、鎮痛剤、抗炎症剤および気管支拡張剤、並びに痘菌を包含し、そして末梢神経、アドレナリン作動性受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血液循環系、シナプス部位、神経効果器の接合部位、内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化および排泄系、ヒスタミン系並びに中枢神経系に作用する薬物を含めて（これらに制限されない）、無機および有機化合物であり得る。適当な作用剤は、たとえば、ポリサッカライド、ステロイド、催眠剤および鎮静剤、精神賦活剤、精神安定剤、抗けいれん剤、筋弛緩剤、抗パーキンソン剤、鎮痛剤、抗炎症剤、筋収縮剤、抗微生物剤、抗マラリア剤、避妊剤を含めてホルモン剤、交感神経作用剤、生理学的効果を誘発することの可能なポリペプチドおよびタンパク質、利尿剤、脂質調節剤、抗男性ホルモン剤、駆虫剤、新形成剤、抗腫瘍剤、血糖降下剤、栄養剤および栄養補助剤、成長補助剤、脂肪、抗腸炎剤、電解質、ワクチン、並びに診断剤から選択され得る。

本発明において有用な活性剤の例は、インスリン、カルシトニン、エリトロポイエチン（ＥＰＯ）、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、セレダーゼ、セレザイム（cerezyme）、シクロスポリン、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）、アルファ−ｌプロテイナーゼ阻害剤、エルカトニン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、ヘパリン、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン−２、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ソマトスタチン、オクトレオチドを含めてソマトスタチン類似体、バソプレシン類似体、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インスリン様成長因子、インスリントロピン、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−６、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、神経成長因子、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、チモシンアルファｌ、ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、アルファ−ｌ抗トリプシン、呼吸器系合胞体ウイルス抗体、嚢胞性線維症膜貫通調節（ＣＦＴＲ）遺伝子、デオキシリボヌクレアーゼ（ＤＮアーゼ）、殺菌性／透過性亢進タンパク質（ＢＰＩ）、抗ＣＭＶ抗体、インターロイキン−１受容体、１３−シスレチノイン酸、すべてのトランスレチノイン酸、スマトリプタン、ペンタミジンイセチオネート、天然または合成肺界面活性剤、ニコチン、硫酸アルブテロール、硫酸メタプロテレノール、アンホテリシンＢ、ベクロメタゾンジプロピオネート、トリアムシノロンアセトアミド、ブデソニドアセトニド、イプラトロピウムブロマイド、フルニソリド、フルチカゾン、クロモリンナトリウム、エルゴタミンタートレート、並びに上記のものの類似体、アゴニストおよびアンタゴニスト、シプロフロキサシン、トブラマイシン、クラリスロマイシン、ゲンタマイシン、およびアジスロマイシシンを包含するが、しかしそれらに制限されない。活性剤は、更に、核酸を含み得、しかして核酸は、裸の核酸分子、ウイルスベクター、連合ウイルス粒子、脂質もしくは脂質含有物質内に連合もしくは組み込まれた核酸、プラスミドＤＮＡもしくはＲＮＡ、または細胞特に肺の肺胞領域の細胞のトランスフェクションもしくはトランスフォーメーションに適したタイプの他の核酸構成体として存在する。活性剤は、可溶性および不溶性の荷電もしくは無荷電分子、分子錯体の成分、または薬理学上容認され得る塩のような、様々な形態にあり得る。活性剤は天然に存在する分子であり得、あるいはそれらは組換え的に作られ得、あるいはそれらは、１個またはそれ以上のアミノ酸が付加または欠失されているところの天然に存在するまたは組換え的に作られた活性剤の類似体であり得る。更に、活性剤は、ワクチンとして用いるのに適した生きている弱毒化または死んでいるウイルスを含み得る。

本発明の活性剤は、随意に、製薬用担体または賦形剤と一緒にされ得る。かかる担体または賦形剤は、患者に送達されることになっている粉末中の活性剤濃度を減じることが所望される場合単に増量剤として働き得、あるいは味のマスキングのために並びに／または粉末分散装置内の粉末の安定性および／もしくは分散性を改善するために、加工に先だって活性剤に添加され得る。他の具体的態様において、賦形剤は、たとえば臨床試験において偽薬として、活性剤なしに肺経路を通じて送達され得る。かかる賦形剤は、（ａ）炭水化物、たとえば、フルクトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボース、等のようなモノサッカライド、ラクトース、トレハロース、セロビオース、等のようなジサッカライド、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン、およびラフィノース、マルトデキストリン、デキストラン、等のようなポリサッカライド、（ｂ）グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、リシン、ロイシン、トリロイシン、等のようなアミノ酸、（ｃ）クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸トロメタミン、等のような、有機酸および塩基から製造された有機塩、（ｄ）アスパルテーム、ヒト血清アルブミン、ゼラチン、等のようなペプチドおよびタンパク質、（ｅ）マンニトール、キシリトール、等のようなアルジトール、並びに（ｆ）飽和および不飽和脂質のようなフッ素化および非フッ素化化合物、非イオン性洗浄剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性剤並びにそれらの組合わせを含めて界面活性剤を包含するが、しかしそれらに制限されない。賦形剤の好ましい群は、ラクトース、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリン、グリシン、ロイシン、トリロイシン、クエン酸ナトリウム、ヒト血清アルブミン、マンニトール、並びに天然および合成源の両方からのリン脂質（好ましくは、約４０℃より大きいところのゲルから液晶への相転移を有する）を包含する。好ましいリン脂質は比較的長鎖（すなわち、Ｃ₁₆〜Ｃ₂₂）の飽和脂質であり、そして一層好ましくは飽和リン脂質、最も好ましくは１６：０または１８：０のアシル鎖長（パルミトイルおよびステアロイル）を有する飽和ホスファチジルコリンを含む。例示的リン脂質は、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジホスファチジルグリセロール、短鎖ホスファチジルコリン、長鎖飽和ホスファチジルエタノールアミン、長鎖飽和ホスファチジルセリン、長鎖飽和ホスファチジルグリセロールおよび長鎖飽和ホスファチジルイノシトールのようなホスホグリセリドを包含する。

本明細書において用いられる場合、用語「放出投与量」または「ＥＤ」は、粉末単位または溜めからの燃焼または分散事象後の、適当な吸入装置からの乾燥粉末の送達の指標を指す。ＥＤは、公称投与量（すなわち、燃焼前に適当な吸入装置中に置かれた単位投与量当たりの粉末の質量）に対する吸入装置により送達された投与量（下記に詳細に記載される）の比率と定義される。ＥＤは実験的に決定される量であり、そして典型的には、患者への投与を模する生体外の装置設定を用いて決定される。ＥＤ値を決定するために、乾燥粉末の公称投与量（上記に定義されたとおり）が適当な乾燥粉末吸入器中に置かれ、そして次いで吸入器が作動されて粉末が分散される。次いで、生じたエーロゾルクラウドは真空により装置から引き出されて、装置のマウスピースに取り付けられた風袋測定済みのフィルター上に捕獲される。フィルターに達する粉末の量が、送達投与量となる。たとえば、吸入装置中に置かれた５ｍｇの乾燥粉末を含有するブリスターパックについて、粉末の分散が上記に記載されたような風袋測定済みのフィルター上において４ｍｇの粉末の回収をもたらすことになる場合は、乾燥粉末組成物についてのＥＤは、４ｍｇ（送達投与量）／５ｍｇ（公称投与量）×１００＝８０％である。本発明による組成物は、少なくとも４０％好ましくは少なくとも６０％最も好ましくは少なくとも７５％の放出投与量よりなる。

本明細書において用いられる場合、語句「超微粉状乾燥粉末」は、下記に記載される特性を有する複数個の離散乾燥粒子を含む粉末組成物を意味する。特に、乾燥粒子は、５０μｍ未満好ましくは１０μｍ未満最も好ましくは５μｍ未満（０．４〜５μｍの範囲においてのような）の平均粒子サイズを有する。粉末の平均粒子サイズは、慣用技法により質量メジアン直径（ＭＭＤ）として測定される。粉末は、粒子が肺の肺胞領域中に入り込むことができるように、吸入装置にて容易に分散されそして引き続いて患者により吸入されることが可能である。

本発明の具体的態様により生成された超微粉状乾燥粉末組成物は、全身作用性タンパク質の肺送達のために肺の肺胞領域を標的とすることを可能にする粒子サイズ分布を有し得る。かかる組成物は、有利には、更なるサイズ分粒なしに単位投薬および他の形態中に組み込まれ得る。一つの具体的態様において、超微粉状乾燥粉末は、重量により粉末の少なくとも９０％が０．１μｍから７μｍの範囲の平均サイズを有する粒子を構成するサイズ分布を有し、しかして好ましくは少なくとも９５％が０．４μｍから５μｍの範囲にある。加えて、この具体的態様において、粒子サイズ分布は、非常に小さい平均直径（すなわち、０．４μｍ未満）または比較的大きい直径（すなわち、１０μｍを越える）を有する粒子の過度の量を有することを避けることが望ましい。

本明細書において用いられる場合、用語「乾燥」は、粉末が室温における貯蔵において物理的におよび化学的に安定でありかつエーロゾルを形成させるために吸入装置にて容易に分散され得るような湿分含有率を粉末の粒子が有することを意味する。或る具体的態様において、粒子の湿分含有率は、重量により１０％未満の水である。特定の具体的態様において、湿分含有率は、５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満またはそれどころか約１重量％未満もしくはそれ以下であり得る。湿分含有率は、通常、下記に一層詳細に記載されるように、乾燥条件により制御される。

本明細書において用いられる場合、用語「質量メジアン空気力学的直径」（「ＭＭＡＤ」）は、分散エーロゾル粒子の空気力学的サイズの尺度である。空気力学的直径は、エーロゾル化粒子をその沈降挙動に関して記述するために用いられ、そして当該粒子と同じ沈降速度（一般に、空気中において）を有する単位密度球の直径である。空気力学的直径は、粒子の粒子形状、密度および物理的サイズを包括的に含む。ＭＭＡＤは、カスケード衝突により決定されたところのエーロゾル化粒子収集物の空気力学的粒子サイズ分布の中点またはメジアンを指す。本発明の超微粉状乾燥粉末は、好ましくは、１〜５ミクロン内のＭＭＡＤよりなる。

本発明の具体的態様は、噴霧乾燥機用噴霧器の液滴サイズ分布の正確で再現性のある制御を可能にし、狭い粒子サイズ分布を有する噴霧乾燥粒子の生成をもたらすことになる。一つのかかる具体的態様において、肺投与に適した粒子の生成をもたらすことになる特定の噴霧器噴霧特性が規定される。噴霧乾燥機用噴霧器は、２０μｍ未満のメジアン直径を有する液滴の噴霧を生成するように規定される。特定の具体的態様において、液滴のメジアン直径は、１０μｍ未満であり得る。

別の具体的態様によれば、噴霧器の液滴サイズ分布は、予定の粒子サイズおよび粒子サイズ分布を有する多モード粒子収集物をもたらすように制御される。この具体的態様によれば、異なった粒子サイズ分布を有するところの多数の粒子集団がもたらされる。これらの多数の集団は、同じまたは異なる供給原料処方物から形成され得る。たとえば、この具体的態様による多モード分布は、呼吸可能な範囲の第１ＭＭＡＤを有する活性剤含有粒子と、いかなる活性剤も有さずかつ呼吸可能な範囲内または範囲外のＭＭＡＤを有する第２粒子集団とを含み得る。その代わりに、第２粒子集団は、第１集団と同じまたは異なる活性剤を含み得、あるいは活性剤を有さない製薬上容認され得る賦形剤から成り得る。加えて、本発明による多モード分布は、２つだけの異なった集団に制限されないで、所望されるのと同じくらい多い異なった集団を包含し得る。

望ましい粉末特性の或る更なる側面、並びに噴霧乾燥システムの或る側面が、先に上記に引用された様々な特許明細書および特許出願公開明細書に記載されている。

２．噴霧乾燥システム
さて図１を参照すると、活性剤の分散性乾燥粉末を製造する噴霧乾燥法は、液体媒質の液滴を生成させる噴霧化操作１０を含み、しかして該液滴は引き続いて乾燥操作２０において乾燥される。乾燥操作２０は、単一乾燥室または多段操作であり得る。液滴の乾燥は、乾燥粉末組成物を形成する離散粒子の形成をもたらすことになり、しかして該離散粒子は次いで分離操作３０において収集される。これらの単位操作の各々は、以下に一層詳細に記載される。

噴霧化過程１０は、出発液体の表面積を増加する。これは液体の表面エネルギーの増加を必要とし、しかしてその大きさは表面積の増加に正比例し、そして面積の増加は今度は液滴の直径の平方に逆比例する。このエネルギー増加の源は、液体媒質が高圧気体流と同時にマルチノズルを通じて送り出されるマルチノズル二流体噴霧器の使用から生じる。

噴霧化用気体は、通常、微粒子および他の汚染物を除去するために濾過されたまたは他のやり方で清浄にされた空気である。その代わりに、窒素のような他の気体が用いられ得る。噴霧化用気体は、マルチノズル噴霧器を通じての送出のために、典型的には２５ｌｂ／ｉｎ²を越える好ましくは５０ｌｂ／ｉｎ²を越える圧力に加圧される。噴霧化用気体の流量、噴霧化用気体の圧力、液体の流量、等を含めて、噴霧化条件は、具体的態様に依存して２０または１０μｍ未満の平均直径（位相ドップラー粒子サイズ分析器（気体測定術）でもってのように位相ドップラー粒子分析（ＰＤＰＡ）により測定されるような）を有する液滴を生成するように制御される。いくつかの具体的態様において、噴霧化液滴は、５μｍから１１μｍそして一つの具体的態様において６μｍから８μｍの範囲の平均直径を有する。好ましい具体的態様において、気体：液体の質量流量比は、２より高く好ましくは３から１５の範囲に維持され得る。

供給原料は、適当な液体担体中の製薬の溶液、懸濁液、コロイド系または他の分散体であり得る。一つの具体的態様において、活性剤は液体溶媒中の溶液として存在し、そして液体担体は水である。しかしながら、エタノール、等の有機液体のような他の液体溶媒を用いることが可能である。最終乾燥粒子中に存在し得るところの高分子および他の担体、賦形剤、等を含めて、総溶存固体分は、広範囲の濃度にて存在し得、しかして典型的には０．１重量％から１０重量％にて存在する。しかしながら、通常、吸入サイズ範囲の粒子を生成するかつ所望分散特性を有する固体分濃度を最大にすることが望ましく、しかして典型的には固体分濃度は０．５％から１０％一層狭くには１．０％から５％の範囲にある。かくして、本明細書において用いられる場合の用語「供給原料」は、広く用いられそして溶液、スラリー、懸濁液、エマルジョン、ミクロエマルジョン、多重エマルジョンおよび逆転エマルジョンのような混合物を包含する、ということが理解される。比較的低濃度の活性剤を含有する供給原料は、下記に一層詳細に記載されるように、比較的小さい直径を有する乾燥微粒子をもたらすことになる。本発明の方法に従って用いるための適当な供給原料の製造は、たとえば、先に上記に引用された国際公開第９６／３２１４９号パンフレット、国際公開第９９／１６４１９号パンフレットおよび国際公開第０１／８５１３６号パンフレット並びに米国特許第５，９７６，５７４号明細書、第５，９８５，２４８号明細書、第６，００１，３３６号明細書、第６，０５１，２５６号明細書、第６，０７７，５４３号明細書および第６，４２３，３４４号明細書に開示されている。

次に、噴霧化操作１０により生成された液滴から液体を蒸発させるために、乾燥操作２０が遂行される。通常、乾燥は、典型的には液滴を加熱気体（水または他の液体媒質の蒸発を引き起こす）と混合することにより、エネルギーを液滴に導入することを含む。一つの具体的態様において、混合は、加熱気体流が導入された噴霧乾燥機または等価の室において成される。加熱気体流は、噴霧化液体と並行して流れ得るが、しかし向流、十字流または他の流れパターンを用いることも可能である。上記に引用された国際公開第０１／００３１２号パンフレットに一層詳細に記載されているように、乾燥操作を多段階にて遂行することも可能である。

乾燥操作は、上記に引用された米国特許第６，０５１，２５６号明細書に記載されているような２を越えるルーゴシティー（rugosity）（「シワ度」）のような特定の特性を有する乾燥粒子をもたらすように制御され得る。シワ度は表面コンボリューションの尺度であり、しかしてより高い数はより高い表面不整度を指摘する。本発明の範囲を決して制限するつもりはないが、シワ度により測定されるような表面不整の増加は、隣接粒子間の凝集性の減少をもたらすことになると信じられる。その代わりに、乾燥操作は、平滑なまたは実質的に平滑な表面を有する粒子を生成するように制御され得る。

その後、乾燥速度は、湿分が物質の外面層を通じて除去されるように十分に速いべきであり、その結果外層の崩壊およびコンボリューションをもたらして高度に不整の外面を生じることになる。乾燥速度は、液滴サイズ分布、気体流の入口温度、気体流の出口温度、液滴の入口温度、および噴霧化噴霧と熱い乾燥用気体が混合される態様を含めて、多数の変数に基づいて制御され得る。一つの具体的態様において、乾燥用気体流は少なくとも９０℃の入口温度を有し、そして少なくとも１２０℃、少なくとも１３５℃、少なくとも１４５℃にあり得、またしばしば１７５℃を越えまたは２００℃くらいに高くさえあり得る（乾燥される活性剤に依存する）。少なくとも部分的には、乾燥用加熱気体流の入口温度は、処理される活性剤の不安定度に依存する。出口温度は、通常、約６０〜１００℃の範囲にある。乾燥用気体は、通常、微粒子および他の汚染物を除去するために濾過されたまたは他のやり方で処理された空気である。空気は、慣用の送風機または圧縮機を用いてシステムに通される。乾燥用気体は、その代わりに、窒素、または水以外の有機溶媒と共に安全に用いるのに適した他の非酸化性気体であり得る。

分離操作３０は、乾燥操作２０により生成された超微粉状粒子の非常に高い効率の収集を達成するように選択される。慣用の分離操作が用いられ得るけれども、いくつかの場合において、サブミクロン粒子の収集を確実にするために、それらは改変され得る。例示的具体的態様において、分離は、膜濾過材（バッグフィルター）、焼結金属繊維フィルター、等のような濾過材を用いて達成される。その代わりに、分離は、サイクロン分離器を用いて達成され得る。分離操作は、平均粒子サイズが１μｍを越えるすべての粒子の少なくとも８０％の収集を達成すべきであり、そしていくつかの具体的態様において、かかる粒子の８５％より多く、９０％より多くまたはそれどころか９５％より多く収集する。

いくつかの場合において、最終収集粒子から非常に細かい粒子（たとえば、約０．１μｍ直径のもの）を分離するために、サイクロン分離器が用いられ得る。サイクロンの操作パラメーターは、約０．１μｍを越える粒子が収集される一方、約０．１μｍ未満の粒子はオーバーヘッド排気にて排出される近似的カットオフを与えるように選択され得る。肺用粉末中における約０．１μｍ未満の粒子の存在は一般に望ましくなく、何故ならそれらは、通常、肺の肺胞領域中に沈着しないで、その代わりに吐き出されるからである。

さて図２を参照すると、例示的噴霧乾燥システムが記載されている。該システムは噴霧乾燥機５０を含み、しかして該噴霧乾燥機は、Buchi、Niro、APV、Yamato Chemical Company、Okawara Kakoki Company、等のような供給業者から入手できるもののような商業用噴霧乾燥機であり得る。噴霧乾燥機５０に、供給ポンプ５２、フィルター５４および供給管路５６を通じて、上記に記載されたような供給原料が供給される。供給管路５６は、図３Ａおよび３Ｂに関連して下記に記載されるように、マルチノズル二流体噴霧器５７と連結される。噴霧化用空気が、圧縮機５８、フィルター６０および管路６２から噴霧器５７に供給される。乾燥用空気もまた、加熱器６５およびフィルター６６を通じて噴霧乾燥機５０に供給される。

噴霧乾燥機５０からの乾燥粒子は、空気流により導管７０を通じてフィルターハウジング７２に運ばれる。フィルターハウジング７２は複数個の内部フィルター要素７４を含み、しかして該フィルター要素は、バッグフィルターまたは焼結金属繊維フィルター（Smale, Manufacturing Chemist，ｐ．２９，１９９２年４月号に記載されたタイプの焼結ステンレス鋼繊維フィルターのような）であり得る。別の濾過材は、バッグフィルター、布フィルターおよびカートリッジフィルターを含む。すべての場合において、乾燥粒子を運ぶ気体流は分離器ハウジング７２の殻中に流れ、そしてキャリヤーガスはフィルター要素７４を通過する。しかしながら、乾燥粒子の通過はフィルター要素により阻止され、そして乾燥粒子は重力によりハウジング７２の底に落下し、しかしてそれらは粒子収集キャニスター７６中に収集される。キャニスター７６は周期的に除去および交換され得、またキャニスター７６中の乾燥粉末は単位投薬または他の形態にて包装するために用いられ得る。キャリヤーガスは、分離器ハウジング７２の上部から管路８０および排気ファン８４を通じて出ていく。フィルター８２は、偶然に濾過材７４を通過し得る粒子を収集する。濾過材７４を通る向流空気の脈動流を周期的に生成させるために、高圧気体の源９０が備えられる。逆方向のかかる脈動空気流は、濾過材の入口側に付着する粒子を取り除いてケーキングを防止する。

３．マルチノズル噴霧器
実験室およびパイロットプラント規模の噴霧乾燥機でもって、用いられる比較的低い液体処理量に対して、液滴サイズおよび液滴サイズ分布の両方についての所望噴霧器性能を達成することが可能である。商業的プラント規模にスケールアップする際に、この性能は、マルチノズル噴霧器を用いることにより、本発明の具体的態様に従って維持され得る。一つのかかる具体的態様がマルチノズル音速気体補助式液体噴霧器について図３に図示されているけれども、回転および超音速噴霧器のような他のタイプの噴霧器もまた、マルチノズル配置を用いるように適合され得る。図３は個々の部品を示す分解組立図を与え、そして図４は個々のノズルの動作の概略図を示す。下記の論考は、一般に、構造を記述する際に両方の図面に言及する。

噴霧器５７は、単一ハウジング１５０中に一緒に結合された二流体ノズル１４０の配列を含む。各ノズル１４０は、好ましくは、掃除を容易にするために容易に取り出され得るように、ハウジングに着脱可能に取り付けられる。図３は５個のかかるノズル１４０の配列を示すけれども、異なる数のノズル１４０がその代わりに用いられ得る。図４に概略的に表された各ノズル１４０は、液体用ノズル１３４および気体用ノズル１３０を含む。液体用ノズル１３４の各々は、支持部材１５１上に載置されるように適合され、そして支持部材１５１および液体用ノズル１３４は両方共、共通の溜め（図示されていない）から液体用ノズル１３４を通っての供給原料の流れを可能にするために導管１４７を含む。ハウジング１５０は、ハウジング１５０が支持部材１５１に取り付けられる時にノズルが突き出るところの複数個の穴を含む。各気体用ノズル１３０は、共通の気体溜め（図示されていない）からの気体の流れを可能にするために、液体用ノズル１３４の一つを取り囲むカップとして共軸に配置される。

ノズル１４０は、個々のノズル１４０からの噴霧柱の相互作用を制限するために、噴霧器の中心線に関してある角度に傾けられる。傾斜角は、０°と１８０°の間好ましくは１０°と４０°の間にあり得る。一つの具体的態様において、傾斜角は、１５°と２５°の間にある。かかる傾斜角は、噴霧器５７が追加的に随意の気体用中心ノズルを含むことを可能にする。随意の中心ノズルは、多数の噴霧円錐体が互いの上に崩壊して液滴合体および増加粒子サイズをもたらすことになるのを防止するために、追加の気体流を噴霧乾燥機に与えるように適合される。

追加のノズルは、気体および／または液体を分散するように適合され得る。たとえば、追加のノズルは、近くのノズル領域において噴霧ノズルから分散された液滴を熱的に状態調節するために、噴霧ノズルとは異なる温度における別個の気体流を与え得る。その代わりに、追加のノズルは、噴霧ノズルから出る液滴の周りに薄膜を形成させるために、活性剤または賦形剤の気体および／または液体流を分散し得る。乾燥された時、この薄膜は、乾燥液滴コアの周りの乾燥被膜を形成する。ロイシン蒸気が、本発明の噴霧乾燥法により形成される粒子に所望の変性を与えるために追加のノズルから分散される気体流の一例である。他の賦形剤は、上記に引用された様々な特許明細書に開示されているように、当該技術において知られている。

支持部材１５１はリング１５２と結合され、しかして該リングは、供給原料溜めおよび気体溜めを流れ管路５６と連結するための流路１５４を含む。流れ管路５６は、供給原料および流動化用気体がノズル１４０を通じての噴出のためにそれらのそれぞれの溜めに供給されるように、内および外導管を含む。リング１５２は、更に、上板１４５の載置のために適合される。上板は、組み立てられた時に噴霧器５７を封じるように作用するフランジ部分１４２を含み、また開放カラム１４３を含む。開放カラム１４３は、商業規模の噴霧乾燥機における噴霧器連結部との係合に適した大きさおよび形状である。このように配置されると、開放カラム１４３は、流れ管路５６が流路１５４でもって共通の溶液および気体溜めに結合されることを可能にする。

さて図４を参照すると、噴霧器５７に含まれた二流体ノズル１４０の各々の詳細な動作が図示されている。各ノズル１４０は内導管１００および外導管１０２を含み、しかしてそれらの導管はそれぞれ共通の溶液溜めおよび共通の気体溜めと連結される。内導管１００は溶液供給物を運びそしてオリフィス１０４で終端し、しかして該オリフィスは、液体流量に依存して０．０１５ｉｎ（０．３８１ｍｍ）から０．０７５ｉｎ（１．９０５ｍｍ）、おそらく０．０２５（０．６３５ｍｍ）から０．０５ｉｎ（１．２７ｍｍ）の範囲の直径を有する。外導管１０２は内導管１００の周りに共軸に配置され、そして管路６２からの噴霧化用気体を運ぶ。導管１００は、導管１００のオリフィス１０４の周りで同心にあるオリフィス１１０で終端する。オリフィス１１０の直径は典型的にはオリフィス１０４の直径より大きく、通常所望の上流圧でもって空気の所望質量流量を生じさせるのに十分な横断面積を有する。

随意に、溶液供給物が噴霧乾燥機５０に入る時に溶液供給物の比較的低い温度を維持するために、冷却ジャケット１２０が各ノズル１４０の周りに備えられ得る。冷却ジャケット１２０は、典型的には、活性剤が分解され得るレベルより低い溶液供給物温度通常４℃から４５℃を維持するのに十分な温度および量にて冷却水を運ぶ。冷却は、一般に、熱感受性活性剤に対してのみ必要である。より高い溶液供給物温度はより低い粘度をもたらすことになり、しかしてより低い粘度は噴霧化操作により形成される液滴サイズを減じ得る。

かくして、操作中において、噴霧化されるべき液体は、流れ管路５６から流路１５４を通って供給される。次いで、該液体は、個々の液体用ノズル１３４の各々に向けられる。流動化用気体は、気体用ノズル１３０（それらの相手方の液体用ノズル１３４を取り囲む）に送り込まれる。上記に記載された寸法の場合、マルチノズル噴霧器５７は、商業規模にて、１Ｌ／分までの液体流量において２０μｍ未満の体積平均直径を有する液体噴霧をを生成させることが可能である。或る場合には、かかる液体流量において、体積平均直径は、１０μｍ未満またはそれどころか５μｍ未満であり得る。

たとえば、個々の液体供給物が各噴霧ノズルに供給される場合、固体分濃度は、構造組立体のノズルの各々に送り出される供給原料処方物の間で変動され得る。乾燥粒子の粒子サイズは、諸因子の中でとりわけ初期液滴直径および供給原料溶液濃度の関数である。より低い固体分濃度よりなる供給原料処方物は、その他の供給原料に比べてより小さい粒子サイズを有する乾燥微粒子をもたらすことになる。かくして、多モード粒子サイズ分布は、噴霧ノズルに個々に供給される様々な供給原料中の所望活性剤の溶液濃度を変えることにより制御され得る。典型的供給原料固体分濃度は０．１〜１０重量％好ましくは１〜５重量％の範囲にあり、そして所望の粒子サイズおよび粒子サイズ分布をもたらすように選択され得、しかしてより低い固体分含有率は一般により小さい粒子サイズをもたらす。

その代わりに、液滴サイズおよび分布を変えそして従って異なる粒子サイズおよび粒子サイズ分布の乾燥微粒子を作るために、各ノズルに異なる気体および／または異なる操作パラメーター（流量および圧力のような）を与えるように、異なる気体回路が構造組立体のノズルの各々に備えられ得る。

個々のノズルへの液体および気体供給物の制御を通じて粒子サイズおよび粒子サイズ分布を変えることに加えて、個々の噴霧ノズルへの個々の液体供給物の規定はまた、様々な組成物の粒子を含む微粒子バッチの同時生成を可能にする。たとえば、異なる活性剤を含有する個々の粒子を含むバッチは、第１活性剤を含む少なくとも１種の液体供給物を少なくとも１個の噴霧ノズルに供給する一方、少なくとも１個の他の噴霧ノズルに第２活性剤を含む液体供給物を供給することにより生成され得る。特定の噴霧ノズルへの個々の液体供給物を制御することは、多種の活性剤を供給することに制限されない。たとえば、粒子の少なくともいくつかがいかなる製薬活性剤も含まない微粒子バッチをもたらすように、少なくとも１種の液体供給物に、上記に引用された特許明細書に見られるように当該技術において知られているような製薬上容認され得る賦形剤が与えられ得る。適当な賦形剤は、好ましくは、モノ、ジまたはポリサッカライド、糖アルコールまたは他のポリオールである。適当な賦形剤は、たとえば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マンニトール、マリトール、トレハロース、スクロースおよびデンプンを包含する。ラクトースは、活性剤のない液体供給物において用いられ得るかかる賦形剤の一例である。これらの賦形剤はまた、活性剤を含む供給原料において一緒に用いられ得る、ということが理解されるべきである。この具体的態様によれば、水性供給原料、および有機溶媒を含む供給原料が、同時に噴霧乾燥され得る。

本発明のこの具体的態様によれば、少なくとも２種の活性剤の粉末配合物が一工程にてもたらされ得る。本発明による好ましい組合わせはぜん息処置に向けられ、しかしてコルチコステロイド、短期または長期作用性ベータアゴニストおよび気管支拡張剤から選択された２種またはそれ以上の活性剤が併用療法のために用いられる。好ましいコルチコステロイドは、フルチカゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、ヒドロコルチゾン、プレドニゾリン、プレドニゾン、トリアムシノロン、シクレソニド、ロフレポニド、モメタゾン、並びにそれらの製薬上容認され得る塩、水和物およびエステルを包含する。好ましいベータアゴニストは、アルブテロール、トルブテロール、フェノテロール、テルブタリン、ホルモテロール、サルメテロール、並びにそれらの製薬上容認され得る塩およびエステルを包含する。好ましい更なる気管支拡張剤は、イプラトロピウム、並びにそれらの製薬上容認され得る塩、エステル、水和物、溶媒和物および異性体を包含する。かかる併用療法は、たとえば国際公開第９９／６４０１４号パンフレットおよび米国特許第５，６７４，８６０号明細書（これにより、参照することによってそっくりそのまま組み込まれる）に開示されているように、当該技術において知られている。本発明の特に好ましい組合わせは、ブデソニドおよびホルモテロールフマレートである。

この具体的態様によれば、本発明に従って生成された粒子は、離散、連続または不連続層により被覆されたコア粒子を含み得る。かかる被覆は、一つのノズルの噴霧柱をそれが少なくとも１個の更なるノズルの噴霧柱と接触するように向けることによりもたらされ得る。その代わりに、上記に論考されたような中心噴霧ノズルが、被覆用物質の噴霧を少なくとも１つの更なる噴霧との接触に向けるために利用され得る。どちらの具体的態様においても、コア粒子を構成するターゲット物質（「対象物質」）および被覆層を構成する対象物質は、噴霧ノズルの別々の噴霧化回路にて供給される。たとえば、気管支拡張剤は一つの供給原料にて別個に供給され、そして第２の供給原料によって供給されるベータアゴニストを含むコア粒子上に被覆され得る。この具体的態様は、多種の活性剤を供給することに制限されるべきでなく、また肺投与用粒子に制限されるべきでもない、ということが理解されるべきである。たとえば、被覆層を構成する対象物質は、たとえばカプセルにてのまたは懸濁液によっての、ロゼンジもしくはタブレット形態にての経口投与用の粒子の形態にて与えられる経口投与活性剤の香味プロフィールを改善すべき味マスキング剤であり得る。かかる味マスキング用賦形剤は、たとえば、マンニトール、ソルビトール、スクロースおよびラクチトールのようなポリオール、並びにセルロース誘導体好ましくはエチルセルロースのような生分解性ポリマーを包含する。本発明に関して用いるのに適した他の味マスキング剤は、国際公開第９８／４７４９３号パンフレット（これにより、参照することによってそっくりそのまま組み込まれる）に開示されている。

その代わりに、２種またはそれ以上の活性剤が、単一供給原料にて混合物として供給され得る。２種またはそれ以上の活性剤の相対投薬量に依存して、生じる噴霧乾燥粒子は実質的に均質な粒子を含み得、あるいは一方の活性剤が他方のものより実質的に少ない投薬量にて投与されることになっている場合、生じる粒子は、より多い投与量の活性剤によって実質的に被覆されたより低い投与量の活性剤のコアを含み得る。ぜん息処置に向けられた好ましい具体的態様によれば、より高い割合の活性剤はコルチコステロイドを含み、そしてより低い割合の活性剤はベータアゴニストまたは他の気管支拡張剤を含む。選択された活性剤の相対投薬量は、当業者により容易に決定され得る。

この具体的態様の更に別の別法において、第１組成物の粒子集団と、少なくとも、第２組成物の第２粒子集団とを含む粉末配合物が、一工程にて生成され得る。かかる粉末配合物は、別々の供給原料を噴霧器の個々のノズルに供給することにより生成される。粉末配合物を生成させるために用いられる組成物は、異なる活性剤を含み得る。たとえば、コルチコステロイドを含む第１供給原料が１個またはそれ以上の個々のノズルに供給され、そしてベータアゴニストまたは他の気管支拡張剤を含む第２供給原料が多頭噴霧器組立体の残りのノズルの少なくとも一つに供給される。その代わりに、第１組成物は活性剤を含み得、そして第２組成物は賦形剤のみを含み得る。

この具体的態様によれば、本発明は、少なくとも２つの異なる組成物の粒子を含む実質的に均一な粉末配合物を生成させる一工程法を提供する。好ましい具体的態様によれば、粉末配合物は、質量／質量基準に基づいて２５％以内好ましくは１５％以内の均一性指数よりなる超微粉状乾燥粉末を含む。均一性指数は、収集された粉末バッチの全体を通じての粉末配合物の構成成分の質量比の一致度である。特に呼吸器官投与用超微粉状乾燥粉末用について、かかる均一粉末配合物をもたらすべき本発明の能力は、格別予期されない。

多数の液体供給原料の個々の制御に適合するノズルの例が、図５に表されている。図５に見られるように、ノズル１５７は、図３ｂのものと実質的に同じである。ノズルへの様々な供給原料の分配を制御するために、溜め入口２６０およびマニホルディングガスケット２７０が備えられる。この具体的態様によれば、第１供給原料を関連ノズルに供給するために２個のノズルがマニホルディングガスケット２７０の穴２７１により孤立されており、第２供給物をそれに関連したノズルに供給するために２個のノズルの第２セットがマニホルディングガスケット２７０の穴２７２により孤立されており、そして第１もしくは第２供給物のどちらかを更なるノズルに供給するためにまたは噴霧化されるべき第３供給物を供給するために１個のノズルがマニホルディングガスケット２７０の穴２７３により孤立されている。噴霧化回路の所望の数および／または配向を与えるために、当業者はマニホルディングガスケットを改変し得る。

本発明は、更に、次の例によって一層詳細に例示される（これらの例に制限されない）。

実施例１
本発明の一つの側面による配合能力を調べた。ナイロ（Niro）（Mobile Minor）噴霧乾燥機と共に本発明の噴霧器を用いて、２種の水溶液をおおよそ等しい割合にて噴霧乾燥した。これらの２種の溶液は、１）１％総固体分濃度における１：１の比率の一塩基性リン酸ナトリウムとロイシンおよび２）１％総固体分濃度における１：１の比率の二塩基性リン酸ナトリウムとロイシンから成っていた。このリン酸塩緩衝剤系は、その良好なｐＨ安定性および周知のｐＨ対混合物比の関係のために選択された。これらの溶液を噴霧器回路に送り出すために２台の蠕動ポンプを用意し、しかして一つのポンプは３つの回路（３個のノズル）に送り込みそして第２のポンプは残りの二つの回路（ノズル）に送り込む。

次の条件下で、これらの溶液を噴霧器でもって噴霧乾燥した。
噴霧乾燥機運転条件
溶液１（ＮａＨ₂ＰＯ₄−ロイシン）供給量： ３０．１ｍｌ／分（３個のノズル）
溶液２（ＮａＨＰＯ₄−ロイシン）供給量： ２８．５ｍｌ／分（２個のノズル）
噴霧器の気体の圧力および流量： ４０ｐｓｉｇ（２７５．８ｋＰａｇ），
３０．５ＳＣＦＭ
（ＳＣＦＭ＝０．５８２^*ｐｓｉｇ（４．０１３ｋＰａｇ）＋７．２３９）
溶液１ 空気対液体の比率（質量）： ２０．７
溶液２ 空気対液体の比率（質量）： １４．５
総乾燥機流量： １０４ＳＣＦＭ
乾燥機入口温度： １９０℃
乾燥機出口温度： ７３℃
サイクロン排気温度： ６４℃
運転時間： ８０分

生じた粉末配合物を収集器の全体にわたって様々な箇所にてサンプリングして、配合均一性を決定した。粉末を収集器からプラスチック秤量ボート中に、４段の連続線に注意深く注ぎ出した。１２のサンプリング箇所を粉末床内で選択し、そして合計３６のサンプルのためにこれらの１２箇所の各々において３回の反復を行った。スパチュラで少量の粉末（おおよそ２０ｍｇ）を取ることにより、各サンプルを得た。各々の個々の粉末サンプルを秤量し、そして次いで小さいバイアルに移し、引き続いてｐＨ試験のために１％濃度に再構成した。

ｐＨ測定は各再構成粉末混合物サンプルに関して行い、そして検量線からのデータと比較して粉末配合物中の二つの構成成分の混合物比を決定した。簡単なｐＨ混合検定を、収集粉末混合物における混合または配合均一性の度合についての特性決定方法として選択した。この方法は、ｐＨと溶液混合物比（すなわち、溶液１対溶液２の容量比）の間の明確な関係を有する２種の溶液の系を用いることから成っていた。様々な混合物容量比におけるこれらの溶液について、ｐＨ検量線を作成した。この検量の結果が、下記において表１におよび図６にグラフにて示されている。様々な混合物比についてのｐＨ検量線に基づいて、収集された粉末配合物のサンプルを再構成しそして次いでｐＨ測定を行って混合の度合を決定した。

表２および３は、１２の粉末床箇所にわたっての３６のサンプルからのｐＨ試験データ、並びに適切な平均および統計値を含む。混合物の配合均一性または均質性が、１２の粉末床箇所にわたっておよび各箇所における３回の反復にわたってのｐＨ測定値の変動により指摘される。ｐＨの絶対値に関係なく、サンプル対サンプルおよび箇所対箇所の小さい変動は、均一な配合物を指摘する。ｐＨ測定の絶対値は収集された粉末の混合物比を指摘し、そして一方の構成成分の他方のものに対する優先的収集があったかどうかについての直接的指標である。

収集器内の１２箇所についての３６の粉末サンプルにわたってのｐＨ測定値の比較は、０．２％の箇所対箇所の相対標準偏差および０．２％の総サンプル相対標準偏差をもたらして、２種の粉末が十分に混合されていたことを明らかに指摘する。更に、収集器におけるｐＨ測定の絶対値は、２種の溶液が乾燥機に送り出された混合物比の３％以内であり、優先的粒子収集がなかったことを指摘する。

粉末混合物の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像が図７に表されており、そしてシンパテック（Sympatec）レーザー回折粒子サイズ測定器を用いて得られた粒子サイズデータが表４に列挙されている。

表２
粉末床ｐＨのサンプリングデータ

表３
箇所対箇所のｐＨ統計値

実施例２
ラフィノース溶液、別々のノズルから供給されるラフィノース溶液およびロイシン溶液、並びにラフィノース／ロイシン混合物の様々な供給物を用いて、３つの噴霧乾燥実験を遂行した。これらの３つの実験は、下記に更に記載される。
噴霧乾燥実験番号８７−１
溶液１： ラフィノース
固体分含有率（重量パーセント）： １０％
ノズルの数： ２
総流量： ３０ｍｌ／分（ノズル当たり１５ｍｌ／分）
溶液２： 水
固体分含有率（重量パーセント）： 該当せず
ノズルの数： ３
総流量： ３０ｍｌ／分（ノズル当たり１０ｍｌ／分）
乾燥機の初期状態： 清浄
噴霧器圧： ４０ｐｓｉｇ（２７５．８ｋＰａｇ）
総乾燥機流量： １１０ＳＣＦＭ
乾燥機入口温度： １９５℃
乾燥機出口温度： ７５．４〜７５．７℃
空の収集器重量： ２２７．２ｇ
運転時間： １５．２５分
運転後の収集器重量： ２６８．８ｇ
収集粉末： ４１．６ｇ
噴霧乾燥粉末： ４５．８ｇ
収率： ９１％

噴霧乾燥実験番号８８−３
溶液１： ラフィノース／ロイシン
固体分含有率（重量パーセント）： ５．５％（おおよそ９１％のラフィノース、おおよそ９％のロイシン）
ノズルの数： ２
総流量： ３０ｍｌ／分（ノズル当たり１５ｍｌ／分）
溶液２： 水
固体分含有率（重量パーセント）： 該当せず
ノズルの数： ３
総流量： ３０ｍｌ／分（ノズル当たり１０ｍｌ／分）
乾燥機の初期状態： 清浄
噴霧器圧： ４０ｐｓｉｇ（２７５．８ｋＰａｇ）
総乾燥機流量： １１０ＳＣＦＭ
乾燥機入口温度： １９５℃
乾燥機出口温度： ７５．２〜７５．６℃
空の収集器重量： ２２６．３ｇ
運転時間： ３０．００分
運転後の収集器重量： ２５９．５ｇ
収集粉末： ３３．２ｇ
噴霧乾燥粉末： ４９．５ｇ
収率： ６７％

噴霧乾燥実験番号８９−４
溶液１： ラフィノース
固体分含有率（重量パーセント）： １０％
ノズルの数： ２
総流量： ３０ｍｌ／分（ノズル当たり１５ｍｌ／分）
溶液２： ロイシン
固体分含有率（重量パーセント）： １％
ノズルの数： ３
総流量： ３０ｍｌ／分（ノズル当たり１０ｍｌ／分）
乾燥機の初期状態： 清浄
噴霧器圧： ４０ｐｓｉｇ（２７５．８ｋＰａｇ）
総乾燥機流量： １１０ＳＣＦＭ
乾燥機入口温度： １９５℃
乾燥機出口温度： ７４．７〜７５．４℃
空の収集器重量： ２２６．１ｇ
運転時間： ２５．５分
運転後の収集器重量： ２９８．２ｇ
収集粉末： ７２．１ｇ
噴霧乾燥粉末： ８４．２ｇ
収率： ８６％

粉末のサンプリング
周囲温度において３％ＲＨ（相対湿度）未満のグローブボックス中で、収集器を開き、そして噴霧乾燥粉末を底部が４″平方の秤量皿中に連続した「Ｓ」形に注いだ。ラフィノース／ロイシン配合物について、粉末サンプルの平面における９つの均等間隔の想像点を、サンプリング箇所として選択した。小さいスパチュラを用いて、各箇所からの粉末おおよそ５ｍｇを、予備秤量された空の１５ｍｌ遠心管中に分与した。検定における工程の再現性の尺度として、５つのサンプルをサンプル配置の中心点から収集した。サンプルが秤量皿の四隅の各々からのみ収集されたこと以外は同様な手順を、単一溶液から噴霧乾燥されたラフィノース／ロイシン粉末について遂行した。

所与粉末のサンプル間における水含有率の差を除くために、すべての秤量を、制御相対湿度（ＲＨ）および温度（４０％ＲＨ／７０°Ｆ（２１．１℃））にて遂行した。一致した水含有率を確実にするために、すべてのサンプルを、２４時間より多く４０％ＲＨ／７０°Ｆ（２１．１℃）に暴露した。暴露に続いて、各サンプル管を再秤量し、そしてＲＨ平衡化粉末の質量を差により決定した。

湿分含有率の決定
粉末の各ロットの湿分含有率を決定するための実験について、粉末おおよそ１０ｍｇを秤量皿の四隅の各々からサンプリングし、そして次いで一緒にして単一サンプルにした。次いで、この複合サンプルを、ロイシン含有率の決定についてのサンプルと同じ条件（時間、温度、ＲＨ）下で貯蔵した。暴露に続いて、熱重量分析（ＴＧＡ）による湿分含有率の決定のために、サンプルを三反復にて作製した。各粉末サンプルの加熱質量減量を測定するために、TA InstrumentsのHi-Res TGA 2950を用いた。各粉末約８から１２ｍｇを小さいアルミニウムパン中に充填し、そして次いで該パンを密閉した。各ＴＧＡ実験の直前に、該パンの蓋に孔をあけた。この技法を用いて、高められた温度における加熱質量減量から、水含有率が決定される。用いられた温度がラフィノースまたはロイシンのどちらの揮発ももたらすことにならないことを確実にするために、以前に開発された方法を用いた。

ロイシン含有率の決定
粉末の各々におけるロイシン分を定量するために、ディオネックス（Dionex）液体クロマトグラフィーシステムを用いた。移動相Ａ（２００ｍＭ水酸化ナトリウム）と移動相Ｂ（「Milli-Q」水）の５０：５０混合物から成る移動相を用いて、４ｍｍガードカラムに取り付けられたCarboPac PA10分析用４ｍｍカラムを通じて、ロイシンをイソクラティック溶離した。１ｍＬ／分の流量にて、ロイシンは１３分の走行時間内に溶離された。既知濃度のロイシン溶液を作製することにより、積分ピーク面積対濃度の検量線を、０．０５ｍＭと０．６ｍＭ（ミリモル／リットル）の間の濃度について作成した。

各粉末サンプルのロイシン含有率を測定するために、ロイシン濃度が検量線の範囲内になるようにサンプルを十分な水で再水和させることが必要であった。各粉末を１４．００ｍｌのＨ₂Ｏで再水和させるために、検定済みピペットを用いた。粉末の完全溶解を確実にするためにサンプルを音波処理し、そして次いでディオネックス（Dionex）システム中への自動注入のためにバイアルを準備した。

データ分析
先に測定された（同じ日に）検量線を用いて、２回の注入からの平均積分ピーク面積に基づいて各再水和サンプルのロイシン濃度を決定した。次いで、原粉末サンプル中のロイシンの質量を、次の式により算出した。すなわち、

ここで、Ｍ[ロイシン]は検量線に基づいたロイシン濃度であり、１３１．１８はＬ−ロイシンの分子量であり、そして１０００はｍｇからｇの換算係数である。原則として、Ｖ[再水和]は、再水和粉末の総容積であるべきである。しかしながら、水の質量に対して粉末の質量は十分に小さいので、粉末の小さい容積は無視され得、そしてＶ[再水和]は、粉末を再水和させるために用いられた水の容積（１４．００ｍｌ）であるとされる。

次の式により与えられる各粉末サンプル中の水の質量を、ＴＧＡを用いて測定された平均水含有率ｗｔ％Ｈ₂Ｏから算出した。すなわち、

ここで、ｍｇ粉末は、原粉末サンプルの質量である。

次いで、原粉末サンプル中のラフィノース含有率を、粉末の総質量からロイシンおよび水の質量を引くことにより算出した。この研究において、ロイシン／ラフィノースの比率が、濃度変数として用いられる。
ｍｇラフィノース＝ｍｇ粉末−ｍｇロイシン−ｍｇＨ₂Ｏ ［３］

種々の分散圧においてSympatecのロドス（Rodos）乾燥粉末分散システムによって分散された後にシンパテック（Sympatec）レーザー回折機器により決定された場合の、純ラフィノース粉末およびラフィノース／ロイシン（１０：１の質量比）配合粉末のＸ５０（メジアン）サイズが、表５および図１０に示されている。低い分散圧において、粉末は完全には「一次」粒子まで分散されず、その結果シンパテック（Sympatec）はロドス（Rodos）分散機を通過する集塊のサイズを測定する。十分に高い分散圧においては、集塊は、それらの構成成分の一次粒子に分散される。高いロドス（Rodos）分散圧において、２種の粉末は、おおよそ１．６６（＋−２％）ミクロンのほぼ同じＸ５０サイズを示した。ロドス（Rodos）分散機にてわずか０．１バールの分散圧でもって弱く分散された場合、純ラフィノース粉末は一次粒子サイズのおおよそ２．５倍のメジアンサイズの集塊を有する、ということをこれらのデータは示している。配合粉末は、同じ分散圧において、一次粒子サイズのわずか１．４倍であるメジアン集塊サイズを有する。また、純ラフィノース粉末は、完全に一次粒子まで分散するために１バールを越える分散圧を必要とするのに対して、配合粉末はロドス（Rodos）分散機によって半分の分散圧でもって同様に分散される。これは、本発明に従って生成された粉末配合物の改善分散性の別の指標を与える。

結果
ラフィノース／ロイシン配合物の配合均一性が、図８に表されている。図９は、実験８７−１、８８−２および８９−４において製造された粉末についての放出投与量データを表す。

いくつかの具体的態様を説明してきたけれども、本発明の精神から逸脱することなく様々な改変、代替構成および等価物が用いられ得るということが、当業者により認識される。従って、上記の説明は、請求項において定められる本発明の範囲を制限するよう解されるべきでない。

図１は、商業的噴霧乾燥法の主要な単位操作を図示するブロック線図である。 図２は、本発明の具体的態様に関して用いるのに適した噴霧乾燥システムを図示する詳細な概略図である。 図３は、本発明によるマルチノズル噴霧器の具体的態様の分解組立図である。 図４は、マルチノズル噴霧器の個々のノズルの動作の概略図である。 図５は、個々の噴霧化回路を備えたマルチノズル噴霧器の具体的態様の分解組立図である。 図６は、粉末配合物の均一性の決定に用いられる検量線を表す。 図７は、本発明に従って生成された粉末のＳＥＭ画像である。 図８は、本発明による配合均一性のプロットを表す。 図９は、本発明に従って製造された様々な処方物の放出投与量データを表す。 図１０は、本発明に従って製造された様々な処方物についてのメジアンサイズ対分散圧のプロットを表す。

Claims (8)

1. 粉末バッチを製造する方法であって、
   液体媒質中の活性剤を含有する供給原料を用意し、
   ハウジングと、そのハウジングにより支持された複数の噴霧ノズルとを含むマルチノズル噴霧器を用意し、ここで、前記複数の噴霧ノズルの各々が液体用ノズルと気体用ノズルを含んでおり、各気体用ノズルは、前記液体用ノズルの一つを取り囲むカップとして共軸に配置されており、また、前記各噴霧ノズルは、マルチノズル噴霧器である構造本体の中心線に関して１０°と４０°の間の傾斜角度を有して配置されており、前記気体流は、共通の溜めから前記気体用ノズルの各々に流れ、
   前記供給原料を前記マルチノズル噴霧器から噴霧化して液滴噴霧を生成させ、ここで、前記供給原料中の総溶存または懸濁固体分含有率が、０．５〜１０重量％であり、しかも該供給原料は単一源から、また、前記ハウジングを通して、前記噴霧ノズルの各々の中の前記液体用のノズルに供給し、
   該液滴噴霧を加熱気体流中に流して、前記供給原料の該液体媒質を蒸発させて、前記活性剤を含有する乾燥微粒子の粉末バッチを生成させ、しかもこの乾燥微粒子は、２０ミクロン未満の平均粒子サイズを有している、
   ことを含む方法。
2. さらに、前記マルチノズル噴霧器の中心線に沿った軸を有する噴霧ノズルを有する、請求項１に記載の方法。
3. 前記供給原料処理量が、少なくとも５００ｍｌ／分である、請求項１に記載の方法。
4. 前記粉末バッチが、肺投与用超微粉状乾燥粉末を含む、請求項１に記載の方法。
5. 前記乾燥粒子が、１０ミクロン未満の平均粒子サイズよりなる、請求項１に記載の方法。
6. 前記乾燥粒子が、２．０より大きいシワ度よりなる、請求項１に記載の方法。
7. 前記乾燥粒子が、平滑な表面を有する微粒子を含む、請求項１に記載の方法。
8. 供給原料が、少なくとも１種の賦形剤を更に含む、請求項１に記載の方法。

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