JP4739340B2 - 口腔内速崩壊性錠 - Google Patents

Description

本発明は、口腔内速崩壊性錠の製造における薬物の苦味を抑制する方法及び苦味の抑制された口腔内速崩壊性錠の製法に関する。

また、本発明は、本発明の苦味抑制法を利用したベシル酸ベポタスチンを含有する口腔内速崩壊性錠及びその製法に関する。

最近、嚥下力の弱い乳幼児、高齢者、重症患者に服用容易な製剤として、また、速効性を期待して口腔内速崩壊性錠が用いられるようになってきており、圧縮成型による口腔内速崩壊性錠の製法として、例えば、次のようなものが知られている。
（１）薬物、アルコール可溶性結合剤からなる薬物処方成分を低密度に成型後、一旦アルコールで湿潤させ、アルコールを除去する方法（特許文献１）
（２）薬物、糖類、水分を含む混合物を打錠する方法（特許文献２）
（３）薬物、水溶性結合剤、水溶性賦形剤の混合物を打錠後、水蒸気で加湿・乾燥する方法（特許文献３）
（４）水溶性添加物、薬物、水を含む練合物を圧縮成型し、乾燥後グレージングする方法（特許文献４）
（５）薬物及び成型性の低い糖類を成型性の高い糖類で造粒後、造粒物を圧縮成型する方法（特許文献５）
（６）薬物、水溶性賦形剤および非晶質糖類を圧縮成型後、エージングする方法（特許文献６）
また、苦味等の不快な味を有する薬物及び賦形剤を含有する口腔内速崩壊性錠を製造する際には、薬物の味を抑制する方法が、種々検討されており、例えば、次のようなものが知られている。
（７）苦味を有する薬物等及び製剤用担体とを含む懸濁液を回転ディスク型スプレードライヤーに噴霧して得られる粒子を糖類と混合後、圧縮する口腔内速崩壊性錠の製造方法（特許文献７）
（８）苦味を有する薬物に、組成物の０．１〜２．２５ｗ／ｗ％のメントールを配合した口中溶解型又は咀嚼型の固形内服医薬用組成物（特許文献８）
（９）不快な味を有する成分に、メントール並びにステビア抽出物、アスパルテーム、グリチルリチン酸、サッカリン及びスクラロースからなる群より選ばれる１種又は２種以上の甘味剤を配合した経口用固形製剤（特許文献９）
更に、易溶性薬物を配合した口腔内速崩壊性錠の崩壊の遅延を軽減するために、易溶性薬物を高濃度で含有した平均粒子径１００μｍ以上の溶解性粒子と速崩壊性成分とを混合して成型する、易溶性薬物の配合量が５質量％以上である口腔内速崩壊性錠剤の製法も提案されている（特許文献１０）。

特開平１０−２９８０６１号公報 特開平５−２７１０５４号公報 特開平８−２９１０５１号公報 ＷＯ９３／１５７２４パンフレット ＷＯ９５／２０３８０パンフレット 特開平１１−１２１６１号公報 ＷＯ０２／０２０８３パンフレット 特開２０００−９５７０７号公報 特開２０００−１５９６９１号公報 特開２００１−２５３８１８号

本発明は、苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、水溶性糖類を含有する顆粒を用いることにより、口腔内で崩壊した際の薬物の苦味を効果的に抑制する方法に関するものであり、また、この方法を利用して苦味の抑制された口腔内速崩壊性錠を製造する方法に関するものである。

更に、本発明は、この苦味抑制法を利用したベシル酸ベポタスチンを含有する口腔内速崩壊性錠及びその製法に関するものである。

本発明は、口腔内速崩壊性錠を製造する際に、苦味を有する薬物及び賦形剤を含有する顆粒と水溶性糖類を含有する顆粒を共に用い、苦味を有する薬物及び賦形剤を含有する顆粒自体には薬物の苦味を抑制する手段を取らないことにより、意外にも錠剤中の薬物の苦味を効果的に抑制することができるとの新規知見に基づき完成されたものである。
なお、本明細書中、「苦味の抑制されていない顆粒」とは、口腔内における顆粒からの薬物放出が抑制されていない顆粒（例えば、溶出制御によって薬物溶出が抑制されていない顆粒）を意味するものである。

実施例１、３及び比較例１の口腔内速崩壊性錠について、第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル回転数：５０ｒｐｍ；３７°Ｃ）に従った精製水でのベシル酸ベポタスチン溶出試験結果を示すグラフ。

本発明は、口腔内速崩壊性錠を製造するに際し、（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）水溶性糖類を含有する顆粒を用いることにより、薬物の苦味を抑制する方法である。

また、本発明は、次の工程を含む口腔内速崩壊性錠の製法である。
（１）（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒を混合する工程、
（２）（１）の混合物を圧縮成型する工程 並びに
（３）（２）の圧縮成型物をアルコール系溶媒で処理する工程
更に、本発明は、本発明の苦味抑制法を利用した、次の３成分を含む口腔内速崩壊性錠に関するものである。
（ａ）ベシル酸ベポタスチン及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒
（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒溶解性の結合剤を含有する顆粒、並びに
（ｃ）清涼剤、甘味剤及び滑沢剤
また更に、本発明は、本発明の苦味抑制法を利用した、次の工程を含む口腔内速崩壊性錠の製法に関するものである。
（１）（ａ）ベシル酸ベポタスチン及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒、並びに（ｃ）清涼剤、甘味剤及び滑沢剤を混合する工程
（２）（１）の混合物を圧縮成型する工程 並びに
（３）（２）の圧縮成型物をアルコール系溶媒で処理する工程
本発明の薬物の苦味を抑制する方法においては、更に、（ｃ）清涼剤及び甘味剤を用いるのが好ましく、（Ａ）（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）水溶性糖類を含有する顆粒の一方又は両方に、（ｃ）清涼剤及び甘味剤を配合してもよく、（Ｂ）（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）水溶性糖類を含有する顆粒以外の成分として、（ｃ）清涼剤及び甘味剤を配合してもよい。

（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）水溶性糖類を含有する顆粒［（ｃ）清涼剤及び甘味剤を配合する場合も配合しない場合も］は、崩壊後のザラツキ感を生じにくくするため、いずれも、平均粒子径５０〜２５０μｍとするのが好ましく、平均粒子径１００〜２００μｍとするのがより好ましい。

（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）水溶性糖類を含有する顆粒以外の成分として、（ｃ）清涼剤及び甘味剤を配合する場合、（ｃ）清涼剤及び甘味剤は粉末又はこれら成分を倍散した形で配合するのが好ましい。
本発明の薬物の苦味を抑制する方法は、（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに（ｂ）水溶性糖類を含有する顆粒に、必要に応じて、清涼剤及び甘味剤を配合して混合することにより、顆粒剤とする場合にも適用でき、また、（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに（ｂ）水溶性糖類を含有する顆粒に、必要に応じて、清涼剤及び甘味剤を配合して混合した後、従来既知の方法で、浄財の形に成形することにより、口腔内速崩壊性錠とする場合にも適用できる。

また、本発明の薬物の苦味を抑制する方法を口腔内速崩壊性錠に適用する場合、（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）水溶性糖類を含有する顆粒は、それぞれ、（ａ）口腔内速崩壊性錠の２〜４０ｗ／ｗ％（苦味を有する薬物は口腔内速崩壊性錠の１〜３５ｗ／ｗ％）及び（ｂ）口腔内速崩壊性錠の４０〜９７ｗ／ｗ％（水溶性糖類は口腔内速崩壊性錠の２０〜９６ｗ／ｗ％）とすることができ、それぞれ、（ａ）口腔内速崩壊性錠の５〜３０ｗ／ｗ％（苦味を有する薬物は口腔内速崩壊性錠の１〜１５ｗ／ｗ％）及び（ｂ）口腔内速崩壊性錠の６０〜９５ｗ／ｗ％（水溶性糖類は口腔内速崩壊性錠の５５〜９０ｗ／ｗ％）とするのが好ましい。

また、（ｃ）清涼剤及び甘味剤を使用する場合には、清涼剤及び甘味剤は、それぞれ、口腔内速崩壊性錠の０．１〜１ｗ／ｗ％及び口腔内速崩壊性錠の０．２〜５ｗ／ｗ％とすることができ、それぞれ口腔内速崩壊性錠の０．２〜０．７ｗ／ｗ％及び口腔内速崩壊性錠の０．５〜３ｗ／ｗ％とするのが好ましい。

本発明の口腔内速崩壊性錠の製法においては、更に、（ｃ）清涼剤、甘味剤及び滑沢剤を用いるのが好ましく、（Ａ）（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒の一方又は両方に（ｃ）清涼剤及び甘味剤を配合し、かつ、（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒以外の成分として滑沢剤を混合してもよく、（Ｂ）（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒以外の成分として、（ｃ）清涼剤、甘味剤及び滑沢剤を混合してもよい。

（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒［（ｃ）清涼剤及び甘味剤を配合する場合も配合しない場合も］は、崩壊後のザラツキ感を生じにくくするため、いずれも、平均粒子径５０〜２５０μｍとするのが好ましく、平均粒子径１００〜２００μｍとするのがより好ましい。

（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒以外の成分として、（ｃ）清涼剤、甘味剤及び滑沢剤を混合する場合、滑沢剤は粉末として、（ｃ）清涼剤及び甘味剤は粉末又はこれら成分を倍散した形で配合するのが好ましい。

また、（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒は、それぞれ、（ａ）口腔内速崩壊性錠の２〜４０ｗ／ｗ％（苦味を有する薬物は口腔内速崩壊性錠の１〜３５ｗ／ｗ％）及び（ｂ）口腔内速崩壊性錠の４０〜９７ｗ／ｗ％（アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類は口腔内速崩壊性錠の２０〜９６ｗ／ｗ％、水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤は口腔内速崩壊性錠の０．５〜１０ｗ／ｗ％）とすることができ、それぞれ、（ａ）口腔内速崩壊性錠の５〜３０ｗ／ｗ％（苦味を有する薬物は口腔内速崩壊性錠の１〜２０ｗ／ｗ％）及び（ｂ）口腔内速崩壊性錠の６０〜９５ｗ／ｗ％（アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類は口腔内速崩壊性錠の５５〜９０ｗ／ｗ％、水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤は口腔内速崩壊性錠の１〜５ｗ／ｗ％）とするのが好ましい。

また、（ｃ）清涼剤、甘味剤及び滑沢剤を使用する場合には、清涼剤、甘味剤及び滑沢剤は、それぞれ、口腔内速崩壊性錠の０．１〜１ｗ／ｗ％、口腔内速崩壊性錠の０．２〜５ｗ／ｗ％及び口腔内速崩壊性錠の０．２〜２ｗ／ｗ％とすることができ、それぞれ、口腔内速崩壊性錠の０．２〜０．７ｗ／ｗ％、口腔内速崩壊性錠の０．５〜３ｗ／ｗ％及び口腔内速崩壊性錠の０．４〜１．５ｗ／ｗ％とするのが好ましい。

更に、本発明のベシル酸ベポタスチンを含有する口腔内速崩壊性錠及びその製法においては、苦味を有する薬物として、ベシル酸ベポタスチンを使用しているが、各構成成分、各構成成分の平均粒子径及び構成成分の含有率は、本発明の口腔内速崩壊性錠の製法のものと同様である。

本発明における苦味を有する薬物としては、次のような薬物をあげることができる。
（１）解熱鎮痛消炎剤（例えば、ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェノン、フルフェナム酸、エトドラク、エピリゾール、ピロキシカムなど）；
（２）ステロイド系抗炎症剤（例えば、プレドニゾロンなど）；
（３）抗潰瘍剤（例えば、エカベトナトリウム、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジンなど）；
（４）冠血管拡張剤（例えば、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモールなど）；
（５）末梢血管拡張剤（例えば、塩酸トドララジン、ニセリトロールなど）；
（６）抗生物質（例えば、塩酸バカンピシリン、クラリスロマイシン、クロラムフェニコール、エリスロマイシンなど）；
（７）合成抗菌剤（例えば、エノキサシンなど）；
（８）抗ウイルス剤（例えば、アシクロビルなど）；
（９）鎮けい剤（例えば、臭化プロパンテリン、メチル硫酸Ｎ−メチルスコポラミンなど）；
（１０）鎮咳剤（例えば、塩酸メチルエフェドリン、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファンなど）；
（１１）去たん剤（例えば、塩酸エチルシステインなど）；
（１２）気管支拡張剤（例えば、テオフィリン、アミノフィリン、ジプロフィリンなど）；
（１３）強心剤（例えば、ドカルパミン、カフェインなど）；
（１４）利尿剤（例えば、アセタゾラミド、ヒドロクロロチアジド、アゾセミドなど）；
（１５）筋弛緩剤（例えば、メトカルバモール、メシル酸プリジノールなど）；
（１６）脳代謝改善剤（例えば、塩酸メクロフェノキセート、ホパンテン酸カルシウムなど）；
（１７）マイナートランキライザー（例えば、ジアゼパム、クロルジアゼポキシドなど）；
（１８）メジャートランキライザー（例えば、クロルプロマジンなど）；
（１９）β−ブロッカー（例えば、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロールなど）；
（２０）抗不整脈剤（例えば、硫酸キニジンなど）；
（２１）痛風治療剤（例えば、プロベネシド、ブコロームなど）；
（２２）血液凝固阻止剤（例えば、塩酸チクロピジンなど）；
（２３）偏頭痛剤（例えば、無水カフェイン、酒石酸エルゴタミンなど）；
（２４）抗てんかん剤（例えば、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピンなど）；
（２５）抗アレルギー剤（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、メキタジン、ジフェンヒドラミン、ベシル酸ベポタスチンなど）；
（２６）鎮吐剤（例えば、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチンなど）；
（２７）降圧剤（例えば、インダパミド、アラセプリルなど）；
（２８）高脂血症用剤（例えば、プラバスタチンナトリウムなど）；
（２９）交感神経興奮剤（例えば、塩酸エチレフリンなど）；
（３０）アルツハイマー痴呆治療剤（例えば、塩酸ドネペジルなど）；
（３１）経口抗腫瘍剤（例えば、テガフールなど）；
（３２）アルカロイド系麻薬（例えば、コデインなど）；
（３３）ビタミン剤（例えば、塩酸フルスルチアミン、硝酸チアミン、塩酸ピリドキシン、アスコルビン酸カルシウムなど）；
（３４）頻尿治療剤（例えば、塩酸フラボキサートなど）；
（３５）アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリルなど）；
（３６）勃起不全治療剤（例えば、クエン酸シルデナフィル、塩酸バルデナフィル、アバナフィル）。

水溶性糖類は、１ｍｌの水（２５°Ｃ）に２０ｍｇ以上溶解する糖類であり、水溶性糖類としては、例えば、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、ラクトース、シュクロース、マルトース及びトレハロースから選ばれる１種又は２種以上をあげることができる。

アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類は、水溶性糖類のうち、アルコール系溶媒１ｍｌ（２５°Ｃ）に１ｍｇ未満しか溶解しない糖類である。ここに、アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−メトキシエタノール（片山化学工業製メチルセロソルブ）等をあげることができ、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等の炭素数１〜４のアルコールを使用するのが好ましく、とりわけ、エタノールを使用するのが好ましい。

アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類としては、例えば、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、ラクトース、シュクロース、マルトース及びトレハロースから選ばれる１種又は２種以上をあげることができる。

これら糖類のうち、吸熱溶解性の糖類は、口腔内での溶解時に清涼感を与える点でこのましく、吸熱量が１５ｃａｌ／ｇ以上のもの、とりわけ、吸熱量が２０〜５０ｃａｌ／ｇのものが好ましく、例えば、マンニトール、キシリトール、エリスリトールをあげることができ、とりわけ、マンニトールを使用するのが好ましい。

賦形剤としては、水溶性糖類、有機賦形剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、結晶セルロース）、無機賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム）をあげることができ、水溶性糖類、有機賦形剤を使用するのが好ましく、とりわけ、マンニトール、結晶セルロースから選ばれる１種又は２種を使用するのが好ましい。

水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤としては、水１ｍｌ（２５°Ｃ）及び前記アルコール系溶媒１ｍｌ（２５°Ｃ）のいずれにも２０ｍｇ以上溶解する結合剤であり、高分子結合剤が好ましく、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンをあげることができ、とりわけ、ポリビニルピロリドンを使用するのが好ましい。

清涼剤としては、少量で口腔内に清涼感を与える成分であり、天然及び人工成分を含むものである。例えば、メントール、シネロール、カンフル、ハッカ油、ミント油（ペパーミント油、スペアミント油）、ミントパウダー、オレンジ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ユーカリ油等から選ばれる１種又は２種以上をあげることができ、メントール、ハッカ油等を使用するのが好ましい。

甘味剤は、砂糖の１５０倍以上の甘味を口腔内にもたらすものであり、天然及び人工の成分を含むものである。甘味剤としては、例えば、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム（味の素株式会社製１−メチルＮ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン）、アセスルファムカリウム、スクラロース等の人工甘味剤、ステビア、ソーマチン等の天然甘味剤から選ばれる１種又は２種以上をあげることができ、アスパルテームを使用するのが好ましい。

滑沢剤としては、汎用のものを適宜使用することができ、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸アルカリ土類金属（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム）、ショ糖高級脂肪酸エステル（例えば、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖ベヘン酸エステル）、グリセリン高級脂肪酸エステル（例えば、グリセリンベヘン酸エステル）からなる群より選ばれる１又は２以上を使用することができ、ステアリン酸アルカリ土類金属から選ばれる１種又は２種を使用するのが好ましい。

また、苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒には、薬物及び賦形剤以外に、結合剤（例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、デキストリン）、溶解補助剤（例えば、シクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタン）の他、前記滑沢剤、前記清涼剤、前記甘味剤等が適宜含まれていてもよい。

また、水溶性糖類を含有する顆粒には、水溶性糖類以外に、前記有機賦形剤、前記無機賦形剤、前記結合剤、前記滑沢剤、前記清涼剤、前記甘味剤等が適宜含まれていてもよい。

アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒としては、水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を必ず含有すること以外は、水溶性糖類を含有する顆粒と同様のものである。

清涼剤、甘味剤はそれ自体の粉末であってもよく、他の賦形剤又は顆粒（例えば、微結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、水溶性糖類を含有する顆粒）に倍散された形のものであってもよい。また、着色剤（例えば、食用赤色２号、３号、食用黄色４号、５号、食用緑色３号、食用青色１号、２号、これらのアルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄）、嬌味剤（例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、重曹）、溶解補助剤（例えば、シクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタン）等を添加してもよい。

本発明の製法で得られる口腔内速崩壊性錠（ベシル酸ベポタスチンを含有する口腔内速崩壊性錠を含む）は、硬度が２０Ｎ以上、好ましくは２５Ｎ以上、更に好ましくは３０〜８０Ｎであり、次式で計算される空隙率が２０〜５０％、好ましくは２２〜４０％である。
空隙率（％）＝（Ｖ×ρ−Ｍ）÷（Ｖ×ρ）×１００
［式中、Ｖは口腔内速崩壊性錠の体積（ｍｌ）表し、ρは口腔内速崩壊性錠の空隙以外の部分の密度（ｇ／ｍｌ）を表し、Ｍは口腔内速崩壊性錠の重量（ｇ）を表す。］
また、口腔内速崩壊性錠の崩壊時間は、口腔内において６０秒以内、好ましくは５〜４５秒、より好ましくは１０〜３０秒以内であり、日本薬局方（第１４改正）に規定された崩壊試験法（上下運動：２９〜３２往復／分；３７°Ｃ；水）において２００秒以内であり、好ましくは１５０秒以内であり、より好ましくは３０〜１００秒である。

本発明の苦味抑制法を使用した口腔内速崩壊性錠は、（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）水溶性糖類を含有する顆粒を製剤分野における慣用の方法で適宜混合の上、従来既知の口腔内速崩壊性錠製法、例えば、背景技術として記載した前記特許文献１〜６記載の方法に準じて製造することができる。

本発明の口腔内速崩壊性錠の製法において、（ｉ）（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒を混合する工程、（ｉｉ）（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒［（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒及び（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒の一方又は両方に（ｃ）清涼剤及び甘味剤を配合している］と共に、滑沢剤を混合する工程、並びに、（ｉｉｉ）（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒と共に、（ｃ）清涼剤、甘味剤及び滑沢剤を混合する工程は、いずれも、製剤分野で慣用の混合方法で行うことができ、例えば、二重円錐混合機（例えば、八州化工機製ダブルコーンミキサー）、流動層造粒機（例えば、パウレック社製マルチプレックス、フロイント産業製スパイラフロー）、高速攪拌造粒機（例えば、深江パウテック製ハイスピードミキサー、パウレック社製バーティカルグラニュレータ−）、又は振動篩（例えば、ダルトン社製振動篩）等を用いて行うことができる。

上記混合物の圧縮成型は、菊水製作所製ロータリー三層打錠機ＲＴ−３Ｌ−１４、菊水製作所製複式打錠機コレクトＤ６５ＲＣ、菊水製作所製クリーンプレスコレクト１８ＨＵＫ等の通常の打錠機を使用して行うことができ、例えば、次の方法によって実施することができる。
（１）滑沢剤と流動化剤を含む混合物の圧縮成型と、（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒を含む混合物の圧縮成型とを交互に行う（特開平１０−２９８０６１号）
（２）（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒を含む混合物に、滑沢剤の粉末を噴霧しながら、圧縮成型する（特公昭４１−１２７３号、同４８−２０１０３号）
（３）（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒を含む混合物を張り付き防止フィルムを介して面取り成型する（特開平８−１９５８９号）又は
（４）圧縮成型製剤の崩壊性・溶解性に影響を及ぼさない少量の滑沢剤を（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、（ｂ）アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒を含む混合物に添加して成型する。
圧縮成型は、５〜６０ＭＰａ、好ましくは１５〜４０ＭＰａの成型圧で行えばよく、圧縮成型物の形状としては、タブレット型、楕円球形、球形、角型等が含まれ、また、服用の容易さの点からは圧縮成型製物の体積が０．０２〜１ｍｌ／錠、好ましくは０．０５〜０．５ｍｌ／錠の範囲となるように圧縮成型するのが好ましい。

圧縮成型物のアルコール処理に使用するアルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−メトキシエタノール（片山化学工業製メチルセロソルブ）等を使用することができるが、常圧での沸点が８５°Ｃ以下のもの、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等を使用するのが好ましく、とりわけ、エタノールを使用するのが好ましい。

アルコール系溶媒による圧縮成型物の処理は、（ｉ）圧縮成型物にアルコール系溶媒を液体の状態で添加する、（ｉｉ）圧縮成型物にアルコール系溶媒を噴霧する、又は（ｉｉｉ）圧縮成型物をアルコール系溶媒の蒸気によって湿潤させる等した後、加温、減圧、通風等の慣用の方法によって圧縮成型物からアルコール系溶媒を留去することにより実施することができる。

アルコール系溶媒の蒸気によって浸潤させる場合には、薬物の安定性を考慮して、蒸気温度を６０°Ｃ以下、とりわけ、４０°Ｃ以下とするのが好ましい。

また、水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤は、圧縮成型後に行うアルコール系溶媒による処理により、一旦、溶解した後、固化する。このため、アルコール系溶媒による処理によって、圧縮成型製剤の硬度を向上させることができ、圧縮成型時の圧力を比較的低めに抑制しながら成型しても、硬度の高い成型製剤を得ることができ、例えば、アルコール系溶媒で処理する前の硬度が２〜１５Ｎであっても、アルコール系溶媒による処理によって、硬度を２０〜８０Ｎに向上させることができる。

アルコール系溶媒による処理によって、圧縮成型製剤に含まれる結合剤が溶解するため、一定限度迄は、処理時間を長くすると結合剤の溶解量が多くなり、次の乾燥工程で硬度上昇が大きくなる。必要な硬度が得られないか或いは口腔内崩壊時間が長くなる場合には、圧縮成型物中の結合剤の量、処理温度または時間、適用するアルコール系溶媒の量等を適宜選択することにより、必要となる硬度、口腔内崩壊時間を達成することができる。

また、本発明の口腔内速崩壊性錠の製法におけるアルコール系溶媒による処理では、水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤は溶解するが、アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類は全く溶解しないため、アルコール系溶媒による処理段階での圧縮成型物の収縮、変形等が生じにくく、均一な口腔内速崩壊性錠を効率よく製造することができる。
こうして得られる口腔内速崩壊性錠は２０Ｎ以上の硬度を有するため、通常の錠剤に適用されるＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａｃｋａｇｅ）包装等の取出しが簡便な包装形態を適用でき、また、配送、携帯、取出し後の取扱いに特段の制約がなく、実用性が高い。
ＰＴＰ包装としては、錠剤を格納するための窪みを有する樹脂フィルムシートの窪みに錠剤を１つずつ入れ、慣用のＰＴＰ包装用カバーシートを付着させることにより、包装品を製造することができる。
樹脂フィルムシートの材質としては、透明であると共に、指で錠剤を押出せる程度の柔軟性を有するものであれば、特に制限がなく、例えば、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等を挙げることができ、防湿の必要がある場合には、ポリ塩化ビニルにポリクロロトリフルオロエチレンをコーティングしたフィルム［アクラー（登録商標）；ハネウェル（Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ）］、ポリ塩化ビニル／ポリ塩化ビニリデン／ポリエチレン／ポリ塩化ビニリデン／ポリ塩化ビニルの５層フィルム［スミライト（登録商標）ＶＳＬ−４６１０Ｎ；住友ベークライド］、エチレン−ノルボルネン共重合体製フィルム［ポリバー（登録商標）；アルカン（ＡＬＣＡＮ）］等の防湿性ＰＴＰシート用フィルム等を使用するのが好ましい。また、ＰＴＰ包装用カバーシートとしては、アルミ箔等を比較的弱い力で破断される防湿性シートを使用することができる。

本発明の方法に使用される（ａ）苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味が抑制されていない顆粒の製造、並びに、（ｂ）水溶性かつアルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒の製造は、次の工程により実施することができる。
（苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味が抑制されていない顆粒の製造工程）
苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味が抑制されていない顆粒は、苦味を有する薬物及び賦形剤を含む混合物を用いて、湿式造粒、乾式造粒、レイヤリング造粒、加熱造粒、含浸造粒、噴霧乾燥造粒などの既知の造粒法により調製することができる。

顆粒を湿式造粒法で調製するには、例えば、以下のような方法を使用することができる。
（１）苦味を有する薬物及び賦形剤を含む混合物（以下、薬物混合物と記載する）に、結合剤溶液を加え、高速攪拌造粒機などを用いて撹拌、造粒する（ＷＯ００／２４３７９）。
（２）薬物混合物に結合剤溶液を添加し混練した後、押出造粒機を用いて造粒、整粒する。
（３）薬物混合物に、流動層造粒機、転動撹拌流動層造粒機などを用い、流動下に結合剤溶液を噴霧して造粒する（ＷＯ９４／８７０９）。

結合剤等を溶解するための溶媒としては水、水性エタノール等の水性アルコールを使用することができる。

乾式造粒法で調製するには、薬物混合物を、ローラーコンパクター及びロールグラニュレーターなどを用いて造粒する。

レイヤリング造粒法で調製するには、遠心流動型造粒機などを用い、転動させた不活性な担体に結合剤溶液を噴霧しつつ薬物混合物を添加し、担体上に薬物混合物を付着させる。不活性な担体としては、結晶白糖、結晶セルロース、結晶塩化ナトリウムなどの糖類もしくは無機塩の結晶、球形造粒物〔例えば、結晶セルロースの球形造粒物（例えば、旭化成製セルフィアＣＰ−２０３）、結晶セルロースとラクトースの球形造粒物（例えば、フロイント産業製ノンパレル−１０５）、精製白糖の球形造粒物（例えば、フロイント産業製ノンパレル−１０３）、精製白糖とトウモロコシデンプンの球形造粒物（例えば、フロイント産業製ノンパレル−１０１）〕などを用いることができる。

加熱造粒法で調製するには、以下のような方法で調製することができる。
（ａ）ポリエチレングリコール、油脂、ワックスなどの加熱により溶融する物質（加熱溶融物質）を含む薬物混合物を、撹拌造粒機、高速撹拌造粒機などを用い、加熱溶融物質が溶融する温度下で撹拌し、造粒する。
（ｂ）遠心流動型造粒機などを用い、加熱溶融物質が溶融する温度下で転動させた不活性な担体に、加熱溶融物質を含む薬物混合物を添加して、担体上に薬物混合物を付着させる。

含浸造粒法で調製するには、適当な濃度で薬物を含む溶液と賦形剤である多孔性の担体とを混合し、担体の気孔部中に薬物溶液を充分保持させた後、乾燥させ溶媒を除去させる。賦形剤である多孔性の担体としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業製ノイシリン）、ケイ酸カルシウム（エーザイ製フローライト）などを用いることができる。

噴霧乾燥造粒法で調製するには、スプレードライヤーなどの噴霧乾燥機を用い、薬物混合物の溶液又は懸濁液を高温気流中に噴霧し、乾燥させる。

苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味が抑制されていない顆粒に、清涼剤、甘味剤等が含まれる場合には、これら成分を薬物混合物に添加することにより、既知の造粒法により同様に調製することができる。

この際、清涼剤、賦形剤は、粉末として添加しても、これら成分を倍散した形で添加してもよい。
（水溶性かつアルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒の製造工程）
水溶性かつアルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒は、苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味が抑制されていない顆粒の場合と同様、必要に応じて、各種添加剤を加えた上、湿式造粒、乾式造粒、レイヤリング造粒、加熱造粒、含浸造粒、噴霧乾燥造粒などの既知の造粒法により調製することができる。

添加剤としては、水溶性かつアルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤以外に、前記有機賦形剤、無機賦形剤、滑沢剤、清涼剤、甘味剤等を使用することできる。水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤は、造粒法の種類に応じ、水溶性かつアルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類に、粉末の形で添加してもよく、溶媒に溶解して添加してもよい。また、清涼剤、賦形剤は、粉末として添加しても、これら成分を倍散した形で添加してもよい。

なお、苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味が抑制されていない顆粒、並びに、水溶性かつアルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒のいずれを製造する場合においても、粒子径約５０〜２５０μｍの顆粒を調製するには、高速転動造粒機を用いた湿式造粒、流動層造粒機を用いる湿式造粒、含浸造粒、噴霧乾燥造粒を使用するのが好ましい。

実施例１
（１）主薬顆粒の調製
ベシル酸ベポタスチン８０重量部及び結晶セルロース（旭化成株式会社製、アビセルＰＨ−１０１）２０重量部を高速攪拌造粒装置（深江パウテック株式会社製、超小型ハイスピードミキサー）に仕込み、１分間予混合した。これを、５０°Ｃ、１０００回転／分で攪拌を続けながら、精製水８．８重量部を添加し、５分間造粒した。造粒後、流動層造粒機（株式会社パウレック製、ＭＰ−０１／０３）で製品温度が４５°Ｃ以上になるまで乾燥し、平均粒子径１５９μｍのベシル酸ベポタスチン含有顆粒を得た。
（２）外添部顆粒の調製
流動層造粒機（グラット社製、ＧＰＣＧ−１２０）を用いて、流動状態のＤ−マンニトール９８．５重量部に対して、５ｗ／ｗ％ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製、コリドンＫ３０）水溶液３０重量部を噴霧して造粒後、乾燥することにより、外添部顆粒を調製した。
（３）口腔内速崩壊性錠の調製
ハッカ油（鈴木薄荷製）０．３重量部、融解した１−メントール（高砂香料株式会社製）２重量部及び結晶セルロース（旭化成株式会社製、アビセルＰＨ−１０２）９．２重量部を混合し、香料部とする。香料部１１．５重量部に、上記（１）の主薬顆粒１２．５重量部、上記（２）の外添部顆粒２７１．８重量部、アスパルテーム（味の素株式会社製）３．０重量部及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用混合物を調製した。
ロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＣＯＬＬＥＣＴ １２ＨＵＫ、杵サイズ：直径１０ｍｍ）を用いて、錠剤硬度が約６Ｎになるように打錠圧を調整し、１錠当たり約３００ｍｇとなるように打錠した。得られた錠剤を、３０°Ｃにおいて、エタノ−ル蒸気で満たしたデシケータ中に１６時間放置後、通風棚型乾燥機を用いて４５°Ｃで３時間放置してエタノ−ルを留去し、口腔内速崩壊性錠を製した。Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤硬度計で直径方向での硬度を測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度は４９Ｎであった。また、錠剤１錠を口に含み、自然に（噛む、舌を激しく動かすなどしない）溶解するまでの時間（崩壊時間）は、１８秒であった。
こうして得られた口腔内速崩壊性錠をポリ塩化ビニルにポリクロロトリフルオロエチレンをコーティングしたフィルム［アクラー（登録商標）；ハネウェル（Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ）］で形成したフィルムシート（１シート当たりの窪み数：１０）の窪みに１つずつ入れ、アルミ箔のカバーシートを加熱シールすることにより、口腔内速崩壊性錠入りＰＴＰ包装を得る。

実施例２
（１）主薬顆粒の調製
ベシル酸ベポタスチン４２重量部及びＤ−マンニトール５４重量部（日研化成株式会社製）を高速攪拌造粒装置（深江パウテック株式会社製、超小型ハイスピードミキサー）に仕込み、１分間予混合した。これに、１０ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ−ＳＬ）水溶液４０重量部を添加し、約２分間造粒した。造粒後、流動層造粒機（株式会社パウレック製、ＭＰ−０１／０３）で製品温度が４５°Ｃ以上になるまで乾燥し、平均粒子径１４１μｍのベシル酸ベポタスチン含有顆粒を得た。
（２）口腔内速崩壊性錠の調製
融解したｌ−メントール（高砂香料株式会社製）２重量部、ハッカ油（鈴木薄荷製）０．３重量部及び含水二酸化ケイ素（塩野義製薬株式会社製、カープレックス）１．０重量部を混合し、香料部とする。香料部３．３重量部に、上記（１）の主薬顆粒２３．２重量部、実施例１（２）の外添部顆粒２６９．３重量部、アスパルテーム（味の素株式会社製）３．０重量部及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用混合物を調製した。
ロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＣＯＬＬＥＣＴ １２ＨＵＫ、杵サイズ：直径１０ｍｍ）を用いて、錠剤硬度が約６Ｎになるように打錠圧を調整し、１錠当たり約３００ｍｇとなるように打錠した。得られた錠剤を、３０°Ｃにおいて、エタノ−ル蒸気で満たしたデシケータ中に１６時間放置後、通風棚型乾燥機を用いて４５°Ｃで３時間放置してエタノ−ルを留去し、口腔内速崩壊性錠を製した。Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤硬度計で直径方向での硬度を測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度は６８Ｎであった。また、錠剤１錠を口に含み、自然に（噛む、舌を激しく動かすなどしない）溶解するまでの時間（崩壊時間）は、１９秒であった。
こうして得られた口腔内速崩壊性錠をポリ塩化ビニル／ポリ塩化ビニリデン／ポリエチレン／ポリ塩化ビニリデン／ポリ塩化ビニルの５層フィルム［スミライト（登録商標）ＶＳＬ−４６１０Ｎ；住友ベークライド］で形成したフィルムシート（１シート当たりの窪み数：１０）の窪みに１つずつ入れ、アルミ箔のカバーシートを加熱シールすることにより、口腔内速崩壊性錠入りＰＴＰ包装を得る。

実施例３
（１）主薬顆粒の調製
ベシル酸ベポタスチン１６．７重量部及びＤ−マンニトール８２．５重量部（日研化成株式会社製）を高速攪拌造粒装置（深江パウテック株式会社製、超小型ハイスピードミキサー）に仕込み、１分間予混合した。これに、１０ｗ／ｗ％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、ＨＰＣ−ＳＬ）水溶液８．３重量部を添加し、約３分間造粒した。造粒後、流動層造粒機（株式会社パウレック、ＭＰ−０１／０３）で製品温度が４５°Ｃ以上になるまで乾燥し、平均粒子径１２７μｍのベシル酸ベポタスチン含有顆粒を得た。
（２）口腔内速崩壊性錠の調製
融解したｌ−メントール（高砂香料株式会社製）２．３重量部、ハッカ油（鈴木薄荷製）０．３重量部及び含水二酸化ケイ素（塩野義製薬株式会社製、カープレックス）１．４重量部を混合し、香料部とする。香料部４．０重量部に、上記（１）の主薬顆粒６０重量部、実施例１（２）の外添部顆粒２３２．２重量部、アスパルテーム（味の素株式会社製）３．０重量部及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．６重量部を混合し、打錠用混合物を調製した。
ロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＣＯＬＬＥＣＴ １２ＨＵＫ、杵サイズ：直径１０ｍｍ）を用いて、錠剤硬度が約６Ｎになるように打錠圧を調整し、１錠当たり約３００ｍｇとなるように打錠した。得られた錠剤を、３０°Ｃにおいて、エタノ−ル蒸気で満たしたデシケータ中に１６時間放置後、通風棚型乾燥機を用いて４５°Ｃで２時間放置してエタノ−ルを留去し、口腔内速崩壊性錠を製した。Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤硬度計で直径方向での硬度を測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度は５７Ｎであった。また、錠剤１錠を口に含み、自然に（噛む、舌を激しく動かすなどしない）溶解するまでの時間（崩壊時間）は、２４秒であった。
こうして得られた口腔内速崩壊性錠をポリ塩化ビニルのフィルム［スミライト（登録商標）ＶＳＳ−１２０２；住友ベークライド］で形成したフィルムシート（１シート当たりの窪み数：１０）の窪みに１つずつ入れ、アルミ箔のカバーシートを加熱シールすることにより、口腔内速崩壊性錠入りＰＴＰ包装を得る。

比較例１
（１）顆粒の調製
ベシル酸ベポタスチン３．５重量部及びＤ−マンニトール９５重量部（日研化成株式会社製）を流動層造粒機（株式会社パウレック製、ＭＰ−０１／３）に仕込み、給気温度６０°Ｃで、５％ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製、コリドン３０Ｋ）水溶液３０重量部を約１５分間噴霧し、造粒した。造粒後、流動層造粒機内の給気温度を７０度にし、排気温度が４５°Ｃ以上となるまで乾燥し、平均粒子径１２５μｍのベシル酸ベポタスチン含有芯粒子を得た。
（２）口腔内速崩壊性錠の調製
融解したｌ−メントール（高砂香料株式会社製）２．０重量部、ハッカ油（鈴木薄荷製）０．３重量部及び結晶セルロース（旭化成株式会社製、アビセルＰＨ−１０２）９．２重量部を混合し、香料部とする。香料部１１．５重量部に、上記（１）の顆粒２７４．３重量部、アスパルテーム（味の素株式会社製）３．０重量部及び滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム１．５重量部を混合し、打錠用混合物を調製した。
ロータリー式打錠機（菊水製作所製、ＣＯＬＬＥＣＴ １２ＨＵＫ、杵サイズ：直径１０ｍｍ）を用いて、錠剤硬度が約６Ｎになるように打錠圧を調整し、１錠当たり約３００ｍｇとなるように打錠した。得られた錠剤を、３０°Ｃにおいて、エタノ−ル蒸気で満たしたデシケータ中に１６時間放置後、通風棚型乾燥機を用いて４５°Ｃで３時間放置してエタノ−ルを留去し、口腔内速崩壊性錠を製した。Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ錠剤硬度計で直径方向での硬度を測定したところ、この口腔内速崩壊性錠の硬度は５４Ｎであった。また、錠剤１錠を口に含み、自然に（噛む、舌を激しく動かすなどしない）溶解するまでの時間（崩壊時間）は、１８秒であった。

実験例１（溶出試験）
実施例１、３及び比較例１で得られた口腔内速崩壊性錠につき、第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル回転数：５０ｒｐｍ；３７°Ｃ）に従い、精製水９００ｍＬで溶出試験を行い、溶出液中のベシル酸ベポタスチンの濃度を、２６０ｎｍにおける吸光度を測定することにより算出し、この濃度及び溶出液の量から溶出率を算出した。結果を図１に示す。実施例１、３及び比較例１のいずれの製剤においても、水中での薬物溶出速度の差は認められなかった。

実験例２（服用性調査）
実験例１で薬物溶出速度に差異が認められなかった実施例１及び比較例１の口腔内速崩壊性錠につき、味に関する服用性調査を実施した。
被験者６名が、実施例１で得られた口腔内速崩壊性錠を１錠ずつ口に含み、口内で崩壊させたが、６名全員が苦味を感じなかった。一方、同被験者６名が比較例１で得られた口腔内速崩壊性錠を１錠ずつ口に含み、口内で崩壊させた場合、５名が苦味を感じ、そのうち３名はかなりの苦味を感じた。
なお、実施例１及び比較例１の口腔内速崩壊性錠の成分組成は、表１記載の通りである。

Claims (13)

1. 次の工程を含む、口腔内速崩壊性錠の製法。
   (1)(a)苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、並びに、(b)アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒を混合する工程；
   (2)(1)の混合物を圧縮成型する工程；並びに
   (3)(2)の圧縮成型物をアルコール系溶媒で処理する工程
2. 更に、(1)において、(a)及び(b)の一方又は両方に(c)清涼剤及び甘味剤を配合し、かつ、(a)及び(b)以外の成分として滑沢剤を混合する請求項１記載の方法。
3. 更に、(1)において、(a)及び(b)以外の成分として(c)清涼剤、甘味剤及び滑沢剤を混合する請求項１記載の方法。
4. 苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒の平均粒子径が５０〜２５０μｍ、アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒の平均粒子径が５０〜２５０μｍである請求項１記載の方法。
5. 苦味を有する薬物及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒が口腔内速崩壊性錠の２〜４０ｗ／ｗ％（苦味を有する薬物が口腔内速崩壊性錠の１〜３５ｗ／ｗ％）、アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒が口腔内速崩壊性錠の４０〜９７ｗ／ｗ％（アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類が口腔内速崩壊性錠の２０〜９６ｗ／ｗ％、水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤が口腔内速崩壊性錠の０．５〜１０ｗ／ｗ％）、清涼剤が口腔内速崩壊性錠の０．１〜１ｗ／ｗ％、甘味剤が口腔内速崩壊性錠の０．２〜５ｗ／ｗ％、滑沢剤が口腔内速崩壊性錠の０．２〜２ｗ／ｗ％である請求項２又は３記載の方法。
6. アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類が吸熱溶解性であり、水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤が高分子結合剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類がマンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、ラクトース、シュクロース、マルトース及びトレハロースから選ばれる１種又は２種以上であり、水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤がポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種又は２種以上であり、清涼剤がメントール、シネロール、カンフル、ハッカ油、ミント油（ペパーミント油、スペアミント油）、ミントパウダー、オレンジ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ユーカリ油から選ばれる１種又は２種以上であり、甘味剤がサッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ステビア及びソーマチンから選ばれる１種又は２種以上であり、滑沢剤がタルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ステアリン酸アルカリ土類金属、ショ糖高級脂肪酸エステル、グリセリン高級脂肪酸エステルから選ばれる１種又は２種以上である請求項２、３又は５記載の方法。
8. アルコール系溶媒がエタノールである請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 苦味の抑制された口腔内速崩壊性錠の硬度が２０〜８０Ｎ、空隙率が２０〜５０％であり、口腔内での崩壊時間が６０秒以内である請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 苦味を有する薬物が、解熱鎮痛消炎剤；ステロイド系抗炎症剤；
    抗潰瘍剤；冠血管拡張剤；末梢血管拡張剤；抗生物質；合成抗菌剤；抗ウイルス剤；鎮けい剤；鎮咳剤；去たん剤；気管支拡張剤；強心剤；利尿剤；筋弛緩剤；脳代謝改善剤；マイナートランキライザー；メジャートランキライザー；β−ブロッカー；抗不整脈剤；痛風治療剤；血液凝固阻止剤；偏頭痛剤；抗てんかん剤；抗アレルギー剤；鎮吐剤；降圧剤；高脂血症用剤；交感神経興奮剤；アルツハイマー痴呆治療剤；経口抗腫瘍剤；アルカロイド系麻薬；ビタミン剤；頻尿治療剤；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；勃起不全治療剤から選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 苦味を有する薬物が、ベシル酸ベポタスチンである請求項１０記載の方法。
12. 次の工程を含む、口腔内速崩壊性錠の製法。
    (1)(a)ベシル酸ベポタスチン及び賦形剤を含有し、かつ、苦味の抑制されていない顆粒、(b)アルコール系溶媒に不溶性の水溶性糖類及び水溶性かつアルコール系溶媒に溶解性の結合剤を含有する顆粒、並びに(c)清涼剤、甘味剤及び滑沢剤を混合する工程；
    (2)(1)の混合物を圧縮成型する工程；並びに
    (3)(2)の圧縮成型物をアルコール系溶媒で処理する工程。
13. アルコール系溶媒がエタノールである請求項１２記載の方法。

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