JP4825672B2 - Ｈｉｖ複製を阻害するプリン誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）の複製を阻害する特性を有するプリン誘導体に関する。本発明はさらに、それらの調製法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。また本発明はＨＩＶ感染の防止または処置用の薬剤を製造するための該化合物の使用に関する。

特許文献１は、サイクリン依存性キナーゼ２およびＩκＢ−αのインヒビターとしての２，６，９−三置換プリン誘導体を記載する。

特許文献２は、チロシンプロテインキナーゼＳＹＫのインヒビターとしてプリン誘導体を記載する。

参考文献

国際公開第９８／０５３３５号パンフレット 国際公開第０１／０９１３４号パンフレット

本発明の化合物は、構造、薬理学的活性、薬理学効力が従来技術の化合物とは異なる。予期せずに、本発明の化合物は、変異体株、すなわち技術的に知られている薬剤（１つまたは複数）に耐性となった株（薬剤または多剤耐性ＨＩＶ株）の複製を阻害する改善された能力を含め、ＨＩＶの複製を阻害する改善された能力を有することが分かった。

本発明は、ＨＩＶ感染を防止または処置する薬剤を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用に関し、ここで式（Ｉ）の化合物は式

［式中、
ＡおよびＢはそれぞれ、式

の基を表し、
式中、
環Ｅはフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、
環Ｆはフェニル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジニルまたはピラジニルを表し、
Ｒ^１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；場合によりホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；またはＣ_１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルカルボニルを表し、
Ｒ^２はシアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル；場合によりシアノ、アミノカルボニル、またはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されたＣ_２−６アルケニル；またはシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されたＣ_２−６アルキニルを表し、
Ｘ_１は−ＮＲ^５−；−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ_１−４アルカンジイル−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−；−Ｘ_２−Ｃ_１−４アルカンジイル−；−Ｃ_１−４アルカンジイル−Ｘ_２−；または−Ｃ_１−４アルカンジイル−Ｘ_２−Ｃ_１−４アルカンジイルを表し、
Ｘ_２は−ＮＲ^５−；−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ−；または−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−を表し、
ｍは１、２、３または４の整数を表し、
Ｒ^３はシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ^１３；ＮＲ^１３Ｒ^１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ^１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１６；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシ；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルケニル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^８）−Ｃ_１−４アルキル；Ｒ^７または−Ｘ_３−Ｒ^７を表し、
Ｒ^３ａはハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ_１−６アルキルまたはＲ^７を表し、
Ｘ_３は−ＮＲ^５−；−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−；−Ｘ_４ａ−Ｃ_１−４アルカンジイル−；−Ｃ_１−４アルカンジイル−Ｘ_４ｂ；−Ｃ_１−４アルカンジイル−Ｘ_４ａ−Ｃ_１−４アルカンジイル−；または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^８）−Ｃ_１−４アルカンジイル−を表し、
Ｘ_４ａは−ＮＲ^５−；−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｓ−；または−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−を表し、
Ｘ_４ｂは−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｓ−；または−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−を表し、
各Ｒ^４は独立してヒドロキシ；ハロ；場合により各々がＲ^４ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキル；場合により各々がＲ^４ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルケニル；場合により各々がＲ^４ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルキニル；Ｃ_３−７シクロアルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_１−６アルキルカルボキニルオキシ；カルボキシル；ホルミル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；ポ
リハロＣ_１−６アルキル；ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ_１−６アルキルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ_２；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^６；Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ^６；またはＲ^７を表し、
Ｒ^４ａはハロ、シアノ、ＮＲ^９Ｒ^１０、ヒドロキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６を表し、
Ｒ^５は水素；アリール；ホルミル；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；場合によりホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルカルボニルオキシで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；またはＣ_１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルカルボニルを表し、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノまたはポリハロＣ_１−４アルキルを表し、
Ｒ^７は単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環；単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和複素環；または単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し；ここで該各炭素環式または複素環式環系は可能な場合はいつでも場合により各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^８）、Ｒ^７ａ、−Ｘ_３−Ｒ^７ａまたはＲ^７ａ−Ｃ_１−４アルカンジイルから独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^７ａは、単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環；単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和複素環；または単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し；ここで該各炭素環式または複素環式環系は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^８）から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^８は水素、場合によりアリールで置換されてもよいＣ_１−４アルキル、またはアリールを表し、
Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ：Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）またはＲ^７を表し、ここで前記の各Ｃ_１−６アルキル基は場合により、そして各々独立してヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ポリハロＣ_１−４アルキル、ポリハロＣ_１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−４アルキルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ^６またはＲ^７から選択される１もしくは２個の置換基で個別に置換されることができるか；あるいは
Ｒ^９およびＲ^１０は一緒になって式
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−１）；
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−２）；
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−３）；
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−４）；
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＲ^１２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−５）；
−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２− （ｄ−６）または
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−７）；
の二価もしくは三価の基を形成することができ；
Ｒ^１１は、シアノ；場合によりＣ_１−４アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−４アルキル；Ｃ_１−４アルキルカルボニル；Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルを表し、
Ｒ^１２は水素またはＣ_１−４アルキルを表し、
Ｒ^１３およびＲ^１４は各々独立して、場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_２−６アルケニル；場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_２−６アルキニルを表し、
Ｒ^１５は場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−６アルキルを表し、
Ｒ^１６は場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；またはＲ^７を表し、
−Ｃ−Ｄ−は式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ^１７− （ｃ−１）；または
−ＮＲ^１７−ＣＨ＝Ｎ− （ｃ−２）；
の二価の基を表し、
Ｒ^１７は水素；場合によりヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換されてもよいＣ_１−６アルキルを表し、
ｐは１または２の値の整数を表し、
アリールはフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ^７または−Ｘ_３−Ｒ^７から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである、
の基を表すが、ただしＡが式（ａ）の基を表す場合、Ｂは式（ｂ）の基を表し、そしてＡが式（ｂ）の基を表す場合、Ｂは式（ａ）の基を表す］
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。

また本発明は、Ｒ^２がアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルを表す場合、Ｒ^３がシアノ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１６；各々がＲ^３ｂから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル；各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルオキシ；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルケニル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしく
は複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^８）−Ｃ_１−４アルキル；Ｒ^７または−Ｘ_３−Ｒ^７を表し、Ｒ^３ｂがシアノ、ヒドロキシ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ_１−６アルキルまたはＲ^７を表す上記定義の式（Ｉ）の化合物に関する。

このように本発明は式

［式中、
ＡおよびＢはそれぞれ、式

の基を表し、
式中、
環Ｅはフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し、
環Ｆはフェニル；ピリジル；ピリダジニル；ピリミジニルまたはピラジニルを表し、
Ｒ^１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；場合によりホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；またはＣ_１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルカルボニルを表し、
Ｒ^２はシアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル；場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されたＣ_２−６アルケニル；またはシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されたＣ_２−６アルキニルを表し、
Ｘ_１は−ＮＲ^５−；−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ_１−４アルカンジイル−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−；−Ｘ_２−Ｃ_１−４アルカンジイル−；−Ｃ_１−４アルカンジイル−Ｘ_２−；または−Ｃ_１−４アルカンジイル−Ｘ_２−Ｃ_１−４アルカンジイルを表し、
Ｘ_２は−ＮＲ^５−；−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ−；または−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−を表し、
ｍは１、２、３または４の整数を表し、
Ｒ^３はシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ^１３；ＮＲ^１３Ｒ^１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ^１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１５；−Ｃ
Ｈ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１６；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシ；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルケニル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^８）−Ｃ_１−４アルキル；Ｒ^７または−Ｘ_３−Ｒ^７を表し、
Ｒ^３ａはハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ_１−６アルキルまたはＲ^７を表し、
Ｘ_３は−ＮＲ^５−；−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｓ−；−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−；−Ｘ_４ａ−Ｃ_１−４アルカンジイル−；−Ｃ_１−４アルカンジイル−Ｘ_４ｂ；−Ｃ_１−４アルカンジイル−Ｘ_４ａ−Ｃ_１−４アルカンジイル−；または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^８）−Ｃ_１−４アルカンジイル−を表し、
Ｘ_４ａは−ＮＲ^５−；−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｓ−；または−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−を表し、
Ｘ_４ｂは−ＮＨ−ＮＨ−；−Ｎ＝Ｎ−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｓ−；または−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−を表し、
各Ｒ^４は独立してヒドロキシ；ハロ；場合により各々がＲ^４ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキル；場合により各々がＲ^４ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルケニル；場合により各々がＲ^４ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルキニル；Ｃ_３−７シクロアルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_１−６アルキルカルボキニルオキシ；カルボキシル；ホルミル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ_１−６アルキル；ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ_１−６アルキルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ_２；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^６；Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ^６；またはＲ^７を表し、
Ｒ^４ａはハロ、シアノ、ＮＲ^９Ｒ^１０、ヒドロキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６を表し、
Ｒ^５は水素；アリール；ホルミル；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；場合によりホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルカルボニルオキシで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；またはＣ_１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルカルボニルを表し、
Ｒ^６はＣ_１−６アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノまたはポリハロＣ_１−４アルキルを表し、
Ｒ^７は単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環；単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和複素環；または単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し；ここで該各炭素環式または複素環式環系は可能な場合はいつでも場合により各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^８）、Ｒ^７ａ、−Ｘ_３−Ｒ^７
ａまたはＲ^７ａ−Ｃ_１−４アルカンジイルから独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^７ａは、単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環；単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和複素環；または単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し；ここで該各炭素環式または複素環式環系は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^８）から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されることができ；
Ｒ^８は水素、場合によりアリールで置換されてもよいＣ_１−４アルキル、またはアリールを表し、
Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ：Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）またはＲ^７を表し、ここで前記の各Ｃ_１−６アルキル基は場合により、そして各々独立して、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ポリハロＣ_１−４アルキル、ポリハロＣ_１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−４アルキルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ^６またはＲ^７から選択される１もしくは２個の置換基で個別に置換されることができるか；あるいは
Ｒ^９およびＲ^１０は一緒になって式
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−１）；
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−２）；
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−３）；
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−４）；
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＲ^１２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−５）；
−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２− （ｄ−６）または
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−７）；
の二価もしくは三価の基を形成することができ；
Ｒ^１１はシアノ；場合によりＣ_１−４アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−４アルキル；Ｃ_１−４アルキルカルボニル；Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルを表し、
Ｒ^１２は水素またはＣ_１−４アルキルを表し、
Ｒ^１３およびＲ^１４は各々独立して、場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_２−６アルケニル；場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_２−６アルキニルを表し、
Ｒ^１５は場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−６アルキルを表し、
Ｒ^１６は場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；またはＲ^７を表し、
−Ｃ−Ｄ−は式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ^１７− （ｃ−１）；または
−ＮＲ^１７−ＣＨ＝Ｎ− （ｃ−２）；
の二価の基を表し、
Ｒ^１７は水素；場合によりヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換されてもよいＣ_１−６アルキルを表し、
ｐは１または２の値の整数を表し、
アリールはフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ^７または−Ｘ_３−Ｒ^７から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルである、
の基を表すが、ただしＡが式（ａ）の基を表す場合、Ｂは式（ｂ）の基を表し、そしてＡが式（ｂ）の基を表す場合、Ｂは式（ａ）の基を表し、そして
Ｒ^２がアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルを表す場合、Ｒ^３がシアノ；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１６；各々がＲ^３ｂから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル；各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルオキシ；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルケニル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^８）−Ｃ_１−４アルキル；Ｒ^７または−Ｘ_３−Ｒ^７を表し、Ｒ^３ｂがシアノ、ヒドロキシ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ_１−６アルキルまたはＲ^７を表す］
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体に関する。

これまでに、またはこれから使用するように、基および基の一部としてＣ_１−４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素基と定義する；基および基の一部としてＣ_１−６アルキルは、Ｃ_１−４アルキルに関して定義した基、およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル等のような１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素基と定義する；基および基の一部としてＣ_２−６アルキルは、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチル等のような２〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素基と定義する；Ｃ_１−４アルカンジイルとはメチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデン等のような１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の飽和の二価の炭化水素基と定義する；Ｃ_３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称である；Ｃ_２−６アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のような二重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義する；Ｃ_２−６アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等のような三重結合を含む２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖炭化水素基と定義する；単環式、二環式または三環式の飽和炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる環系を表し、該環系は炭素原子
のみからなり、そして該環系は単結合のみを含む；単環式、二環式または三環式の部分飽和炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり、そして少なくとも１つの二重結合を含んでなるが、ただし環系は芳香族環系ではない；単環式、二環式または三環式の芳香族炭素環は、１、２もしくは３個の環からなる芳香族環系を表し、該環系は炭素原子のみからなる；用語「芳香族」は当業者には周知であり、そして４ｎ＋２電子、すなわち６、１０、１４等のπ電子の環状に共役した系を表す（ヒュッケルの法則）；単環式、二環式または三環式の飽和複素環は、１、２もしくは３個の環からなり、そしてＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでなる環系を表し、該環系は単結合のみを含む；単環式、二環式または三環式の部分飽和複素環は、１、２もしくは３個の環からなり、そしてＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子および少なくとも１つの二重結合を含んでなる環系を表すが、ただし該環系は芳香族環系ではない；単環式、二環式または三環式の芳香族複素環は、１、２もしくは３個の環からなり、そしてＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでなる芳香族環系を表す。

単環式、二環式または三環式の飽和炭素環の具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４．２．０］オクタニル、シクロノナニル、シクロデカニル、デカヒドロナフタレニル、テトラデカヒドロアントラセニル等である。

単環式、二環式または三環式の部分飽和炭素環の具体例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［４．２．０］オクテニル、シクロノネニル、シクロデセニル、オクタヒドロナフタレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１，２，３，４，４ａ，９，９ａ，１０−オクタヒドロ−アントラセニル等である。

単環式、二環式または三環式の芳香族炭素環の具体例は、フェニル、ナフタレニル、アントラセニルである。

単環式、二環式または三環式の飽和複素環の具体例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロインドリル等である。

単環式、二環式または三環式の部分飽和複素環の具体例は、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリニル等である。

単環式、二環式または三環式の芳香族複素環の具体例は、アゼチル、オキセチリデニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イソキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等である。

本明細書でこれまでに使用したように、用語（＝Ｏ）は炭素原子に結合した時にカルボニル部分を、硫黄原子に結合した時にスルフォキシド部分を、そして該用語の２つが硫黄原子に結合した時にスルホニル部分を形成する。

用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。これまでに、そしてこれから使用するように、基または基の一部としてのポリハロＣ_１−４アルキルまたはポリハロＣ_１−６アルキルは、モノ−もしくはポリハロ置換Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−６アルキル、例えばモノ−もしくはポリハロ置換メチル、特に１もしくは複数のフルオロ原子で置換されたメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル；１，１−ジフルオロ−エチル等と定義する。１より多くのハロゲン原子が、ポリハロＣ_１−４アルキルまたはポリハロＣ_１−６アルキルの定義内のアルキル基に結合している場合、それらは同じかまたは異なることができる。

Ｒ^７またはＲ^７ａの定義において用語複素環は、複素環のすべての可能な異性体を含むことを意味し、例えばピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。

Ｒ^７またはＲ^７ａの定義における炭素環または複素環は、他に特定しなければ任意の適切な炭素またはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りに結合することができる。すなわち、例えば複素環がイミダゾリルである時、これは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル等であることができ、あるいは炭素環がナフタレニルである時、これは１−ナフタレニル、２−ナフタレニル等であることができる。

任意の可変部（例えばＲ^７、Ｘ_２）が任意の構成において１回より多く存在する時、各定義は独立している。

置換基から環系に引かれた線は、結合が任意の適切な環の原子に結合できることを示す。

治療のための使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容され得るものである。しかし例えば製薬学的に許容され得る化合物の調製または精製において
、製薬学的に許容されない酸および塩基の塩の使用も見いだすことができる。製薬学的に許容されてもされなくても、すべての塩が本発明の範囲内に含まれる。

これまでに挙げた製薬学的に許容され得る付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる治療的に活性な非−毒性の酸付加塩形を含んで成ることを意味する。酸付加塩形は塩基形を、無機酸、例えば、ハロ化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸等；硫酸；硝酸；リン酸等；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルべンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等のような適当な酸で処理することにより都合よく得ることができる。逆に塩形はアルカリで処理することにより遊離塩基形に変換することができる。

酸性のプロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基で処理することによりそれらの治療に活性な非毒性の金属またはアミン付加塩形に転換することができる。適切な塩基の塩形は例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−（ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールのような例えば１級、２級および３級の脂肪族および芳香族アミンとの塩、ヒドラバミン塩、および例えばアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に塩形は酸を用いた処理により遊離酸形に転換することができる。

また付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物および溶媒付物形も含んで成る。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラート等である。

これまでに使用した用語「四級アミン」は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と、例えば任意に置換されたアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばメチルヨージドもしくはベンジルヨージドのような適切な四級化剤との間の反応により、式（Ｉ）の化合物が形成することができる四級アンモニウム塩と定義する。アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネートおよびアルキルｐ−トルエンスルホネートのような良い脱離基を持つ他の反応物も使用することができる。四級アミンは正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートを含む。選択した対イオンは、イオン交換樹脂を使用して導入することができる。

本化合物のＮ−オキシド形は、１または数個の三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。

式（Ｉ）の化合物、およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、四級アミンおよび立体化学的異性体形の幾つかは、１または複数のキラル中心を含み、そして立体化学的異性体として存在することができると考えられる。

これまでに使用した「立体化学的異性体」と言う用語は、式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、四級アミンまたは生理学的に機能的な誘導体が有することが
できるすべての可能な立体異性体と定義する。特に言及または示さない限り、化合物の化学名はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を表し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを含み、ならびに式（Ｉ）の各々の異性体およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒または四級アミンの各々は実質的に遊離しており、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満、そして最も好ましくは１％未満の異性体を伴っている。このように式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｅ）として特定される時、これは化合物が実質的に（Ｚ）異性体を含まないことを意味する。特にステレオジェン中心はＲ−またはＳ−の立体配置を有することができ；二価の環式（部分的）飽和基上の置換基は、シス−またはトランス−の立体配置を有することができる。二重結合を包含する化合物は、該二重結合でＥ（反対の：ｅｎｔｇｅｇｅｎ）またはＺ（一緒の：ｚｕｓａｍｍｅｎ）の立体化学を有することができる。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは当業者には周知である。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されることを意図する。

これまでに、またはこれから使用する時はいつでも、例えばＲ^９およびＲ^１０のような置換基は多数の定義の列挙からそれぞれ独立して選択でき、化学的に可能であり、かつ化学的に安定な分子を導くことができるすべての可能な組み合わせを意図する。

式（Ｉ）の化合物の幾つかはそれらの互換異性体で存在することもできる。そのような形態は上記の式ではっきりと示さないが、本発明の範囲内に含める。例えば本発明は以下の化合物

を含む。

これから使用する時はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語、または式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ａ−２）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）のようなその任意のサブグループには、それらのＮ−オキシド形、それらの塩、それらの四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体を含むことを意味する。中でも特に興味深いのは、立体化学的に純粋な式（Ｉ）の化合物である。

本発明の第１に興味深い態様は、以下の式

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、環Ｅ、環Ｆ、Ｃ、Ｄおよびｍは上に定義した通りである、
を有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。

本発明の第２に興味深い態様は、以下の式

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、環Ｅ、環Ｆ、Ｃ、Ｄおよびｍは上に定義した通りである、
を有する式（Ｉ−Ａ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。

本発明の第３に興味深い態様は、以下の式

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、環Ｅ、環Ｆ、ＣおよびＤは上に定義した通りである、
を有する式（Ｉ−Ａ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。

本発明の第４に興味深い態様は、以下の式

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、環Ｅ、環Ｆ、Ｃ、Ｄおよびｍは上に定義した通りである、
を有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。

本発明の第５に興味深い態様は、以下の式

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、環Ｅ、環Ｆ、Ｃ、Ｄおよびｍは上に定義した通りである、
を有する式（Ｉ−Ｂ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。

本発明の第６に興味深い態様は、以下の式

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、環Ｅ、環Ｆ、ＣおよびＤは上に定義した通りである、を有する式（Ｉ−Ｂ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。

本発明の第７に興味深い態様は、以下の式

式中、ＡおよびＢは上に定義した通りであり、そしてＲ^１７ａは場合によりヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換されてもよいＣ_１−６アルキルを表す、
を有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。

本発明の第８に興味深い態様は、以下の式

式中、ＡおよびＢは上に定義した通りであり、そしてＲ^１７ａは場合によりヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換されてもよいＣ_１−６アルキルを表す、
を有する式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。

本発明の第９に興味深い態様は、環Ｅがフェニルを表す式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ａ−２）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）の化合物である。

本発明の第１０に興味深い態様は、環Ｆがフェニルを表す式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ａ−２）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）の化合物である。

本発明の第１１に興味深い態様は、環Ｅおよび環Ｆがフェニルを表す式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−Ａ−２）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂ−１）、（Ｉ−Ｂ−２）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）の化合物である。

本発明の第１２に興味深い態様は、式中、
Ｒ^３がシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ^１３；ＮＲ^１３Ｒ^１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ^１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１６；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシ；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルケニル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルキニル；または−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^８）−Ｃ_１−４アルキルを表し、
Ｒ^３ａがハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ_１−６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ_１−６アルキルを表し
各Ｒ_４が独立してヒドロキシ；ハロ；場合により各々がＲ^４ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキル；場合により各々がＲ^４ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルケニル；場合により各々がＲ^４ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルキニル；Ｃ_３−７シクロアルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；ホルミル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ_１−６アルキル；ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ；；ポリハロＣ_１−６アルキルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ_２；ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^６；またはＣ（＝ＮＨ）Ｒ^６を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０がそれぞれ独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ：Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）またはＲ^７を表し、ここで前記の各Ｃ_１−６アルキル基は場合により、そして各々独立して、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ポリハロＣ_１−４アルキル、ポリハロＣ_１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−４アルキルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ_２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ^６から選択される１もしくは２個の置換基で個別に置換されることができるか；あるいは
Ｒ^９およびＲ^１０が一緒になって式
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−１）
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−２）
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−３）
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−４）
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＲ^１２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−５）
−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２− （ｄ−６）または
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−７）
の二価もしくは三価の基を形成することができ；
Ｒ^１６が場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−６アルキルを表し、
アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシまたはアミノカルボニルから独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換で置換されたフェニルを表す、
式（Ｉ）の化合物または上記定義のそのサブグループである。

本発明の第１３に興味深い態様は、式中、
環Ｅがフェニルを表し、
環Ｆがフェニルを表し、
Ｒ^１が水素またはＣ_１−６アルキルを表し、
Ｒ^２がシアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル；シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されたＣ_１−６アルキル；またはシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されたＣ_２−６アルケニル；特にシアノ；シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されたＣ_１−６アルキル；またはシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されたＣ_２−６アルケニル；より特別にはＲ^２がシアノまたはアミノカルボニルを表し；より特別にはＲ^２がシアノを表し、
Ｘ_１が−ＮＲ^５−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；−Ｃ_１−４アルカンジイル−；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ−；または−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−を表し；特にＸ_１が−ＮＲ^５−；−Ｏ−または−Ｓ−を表し、
ｍが１、２または３の値の整数、特に２を表し、
Ｒ^３がシアノ；アミノカルボニル；アミノ；ハロ；ＮＨＲ^１３；ＮＲ^１３Ｒ^１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ^１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１５；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシ；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルケニル；または場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルキニルを表し；特にＲ^３がシアノ；アミノカルボニル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキル；場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシ；または場合により各々がＲ^３ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルケニルを表し、
Ｒ^３ａがハロ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ポリハロＣ_１−６アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ポリハロＣ_１−６アルキルを表し；特にＲ^３ａがシアノまたはアミノカルボニルを表し、
各Ｒ^４が独立してヒドロキシ；ハロ；場合により各々がＲ^４ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキル；場合により各々がＲ^４ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルケニル；場合により各々がＲ^４ａから独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルキニル；Ｃ_３−７シクロアルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ；カルボキシル；ホルミル；シアノ；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；ポリハロＣ_１−６アルキル；ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ；ポリハロＣ_１−６アルキルチオ；−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６；−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６；または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６を表し；特にＲ^４がハロ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ；シアノ；アミノ；ポリハロＣ_１−６アルキル；またはポリハロＣ_１−６アルキルオキシを表し、
Ｒ^４ａがハロ、シアノ、ＮＲ^９Ｒ^１０、ヒドロキシまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６を表し、
Ｒ^５が水素またはＣ_１−６アルキルを表し、
Ｒ^９およびＲ^１０がそれぞれ独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルオキシ：Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；またはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニルを表し、ここで前記の各Ｃ_１−６アルキル基は場合により、そして各々独立して、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ポリハロＣ_１−４アルキル、ポリハロＣ_１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−４アルキルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６から選択される１もしくは２個の置換基で個別に置換されることができるか；あるいは
Ｒ^９およびＲ^１０が一緒になって式
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−１）
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−２）
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−３）
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−４）
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＲ^１２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−５）
−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２− （ｄ−６）または
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−７）
の二価もしくは三価の基を形成することができ；特にＲ^９およびＲ^１０がそれぞれ独立して水素；ヒドロキシ；Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルオキシを表し；
アリールがフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、またはアミノカルボニルから独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換で置換されたフェニルである、
式（Ｉ）の化合物または上記定義のそのサブグループである。

本発明の第１４に興味深い態様は、置換基が存在する場合はいつでもｍが１、２または３；特に２である式（Ｉ）の化合物または上記定義のそのサブグループである。

本発明の第１５に興味深い態様は、Ｒ^１が水素またはＣ_１−６アルキルであり；特に水
素である式（Ｉ）の化合物または上記定義のそのサブグループである。

本発明の第１６に興味深い態様は、Ｘ_１が−ＮＲ^５−；−Ｏ−；−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｃ_１−４アルカンジイル；−ＣＨＯＨ−；−Ｓ−；または−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−を表し；特にＸ_１が−ＮＲ^５−；−Ｏ−；または−Ｓ−を表し；Ｒ^５が水素またはＣ_１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物または上記定義のそのサブグループである。

本発明の第１７に興味深い態様は、ｍが２であり、そしてＲ^３がシアノ；場合によりシアノで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；場合によりシアノで置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシ；シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_２−６アルケニルを表す式の化合物または上記定義のそのサブグループである。

本発明の第１８に興味深い態様は、Ｒ^２がシアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル；シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されたＣ_１−６アルキル；シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されたＣ_２−６アルケニル；またはシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されたＣ_２−６アルキニルを表す上記定義の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の第１９に興味深い態様は、Ｒ^２がシアノまたはアミノカルボニル；特にシアノを表す上記定義の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の第２０に興味深い態様は、ＨＩＶ感染の防止または処置用の薬剤の製造のための式（Ｉ’）の化合物の使用であり、ここで式（Ｉ’）の化合物は式

［式中、
−ａ^１＝ａ^２−Ｃ（Ｒ^２）＝ａ^３−ａ^４＝は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^２）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ａ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^２）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ａ−２）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^２）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ａ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^２）＝Ｎ−ＣＨ＝ （ａ−４）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ^２）＝ＣＨ−Ｎ＝ （ａ−５）；
−ＣＨ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^２）＝Ｎ−ＣＨ＝ （ａ−６）；または
−Ｎ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^２）＝ＣＨ−ＣＨ＝ （ａ−７）；
の二価の基を表し、
−ｂ^１＝ｂ^２−ｂ^３＝ｂ^４−は、式
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−１）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−２）；
−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ− （ｂ−３）；
−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ− （ｂ−４）；または
−Ｎ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｂ−５）；
の二価の基を表し、
−Ｃ−Ｄ−は、式
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ^１７− （ｃ−１）；または
−ＮＲ^１７−ＣＨ＝Ｎ− （ｃ−２）
の二価の基を表し、
ｍは１、２、３の値の整数を表し、そして−ｂ^１＝ｂ^２−ｂ^３＝ｂ^４−が（ｂ−１）である場合、ｍは４であることもでき；
Ｒ^１は水素；アリール；ホルミル；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；場合によりホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；またはＣ_１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルカルボニルを表し、
Ｒ^２はシアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル；場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されたＣ_２−６アルケニル；またはシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されたＣ_２−６アルキニル−を表し、
Ｘ_１は−ＮＲ^５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_１−４アルカンジイル、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−、−Ｘ_２−Ｃ_１−４アルカンジイル−または−Ｃ_１−４アルカンジイル−Ｘ_２−を表し、
Ｘ_２は−ＮＲ^５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−を表し、
Ｒ^３はＮＨＲ^１３；ＮＲ^１３Ｒ^１４；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ^１３；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１３Ｒ^１４；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１６；シアノ；ハロ；Ｃ_１−６アルキル；ポリハロＣ_１−６アルキル；各々がシアノ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルまたはＲ^７から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル；ヒドロキシ、およびシアノ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルまたはＲ^７から選択される第２の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル；場合により各々がシアノ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルまたはＲ^７から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル；場合により各々がシアノ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルまたはＲ^７から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシ；場合により各々がハロ、シアノ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルまたはＲ^７から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルケニル；場合により各々がハロ、シアノ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルまたはＲ^７から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^８）−Ｃ_１−４アルキル；Ｒ^７または−Ｘ_３−Ｒ^７を表し、
Ｘ_３は−ＮＲ^５−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−、−Ｘ_４ｂ−Ｃ_１−４アルカンジイル−、−Ｃ_１−４アルカンジイル−Ｘ_４ａ−、−Ｃ_１−４アルカンジイル−Ｘ_４ｂ−Ｃ_１−４アルカンジイル、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^８）−Ｃ_１−４アルカンジイル−であり、
Ｘ_４ａは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−であり、そして
Ｘ４_ｂは−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｐ−であり、
各Ｒ^４は独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノまたはＲ^７を表し、
Ｒ^５は水素；アリール；ホルミル；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；場合によりホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニルまたはＣ_１−６アルキルカルボニルオキシで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；またはＣ_１−６アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキルカルボニルであり、
Ｒ^６はＣ_１−４アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノまたはポリハロＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^７は単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和または芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和または芳香族複素環であり、ここで該各炭素環式または複素環式環系は可能な場合は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^８）、Ｒ^７ａ、−Ｘ_３−Ｒ^７ａまたはＲ^７ａ−Ｃ_１−４アルカンジイル−から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されることができ、
Ｒ^７ａは、単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和または芳香族炭素環、または単環式、二環式もしくは三環式の飽和、部分飽和または芳香族複素環を表し、ここで該各炭素環式または複素環式環系は可能の場合は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノもしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、ホルミル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、アミノカルボニルまたは−ＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^８）から独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されることができ、
Ｒ^８は水素、場合によりアリールで置換されてもよいＣ_１−４アルキル、またはアリールであり、
Ｒ^９およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素；Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルキルカルボニル；Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル；−ＣＨ（＝ＮＲ^１１）またはＲ^７であり、ここで前記の各Ｃ_１−６アルキル基は場合により、そして各々ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキルオキシ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノ、ポリハロＣ_１−４アルキル、ポリハロＣ_１−４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１−４アルキルチオ、−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）_ｐＲ^６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^６、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｒ^６、Ｒ^７から独立して選択される１もしくは２個の置換基で個別に置換されることができるか；あるいは
Ｒ^９およびＲ^１０は一緒になって式
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−１）
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−２）
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−３）
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−４）
−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＲ^１２−ＣＨ_２−ＣＨ_２− （ｄ−５）
−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２− （ｄ−６）または
＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ−７）
の二価もしくは三価の基を形成することができ；
Ｒ^１１はシアノ；場合によりＣ_１−４アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−４アルキル；Ｃ_１−４アルキルカルボニル；Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルを表し、
Ｒ^１２は水素またはＣ_１−４アルキルを表し、
Ｒ^１３およびＲ^１４は各々独立して、場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_２−６アルケニル；場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_２−６アルキニルを表し、
Ｒ^１５はシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されたＣ_１−６アルキルを表し、
Ｒ^１６は場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；またはＲ^７を表し、
Ｒ^１７は水素；Ｃ_１−６アルキル；またはアリールで置換されたＣ_１−６アルキルを表し、
ｐは１または２であり、
アリールはフェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、アミノＣ_１−６アルキル、モノ−もしくはジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシ、Ｃ_１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキルオキシ、アミノカルボニル、Ｒ^７または−Ｘ_３−Ｒ^７からそれぞれ独立して選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されたフェニルを表す］
の化合物、そのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体である。

本発明の第２１に興味深い態様は、Ｒ^２がアミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルを表す時、Ｒ^３が−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１５；−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^１６；シアノ；各々がシアノ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルまたはＲ^７から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル；ヒドロキシ、およびシアノ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルまたはＲ^７から選択される第２の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル；場合により各々がシアノ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルまたはＲ^７から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル；各々がシアノ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルまたはＲ^７から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルオキシ；場合により各々がハロ、シアノ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルまたはＲ^７から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルケニル；場合により
各々がハロ、シアノ、ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルまたはＲ^７から独立して選択される１もしくは複数の置換基で置換されてもよいＣ_２−６アルキニル；−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^８）−Ｃ_１−４アルキル；Ｒ^７または−Ｘ_３−Ｒ^７を表すことを条件とする上記定義の式（Ｉ’）の化合物である。

本発明の第２２に興味深い態様は、Ｒ^３がＲ^７、ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１５、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ^１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^８）−Ｃ_１−４アルキル、シアノで置換されたＣ_１−６アルキル、シアノで２回置換されたＣ_１−６アルキル、ＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシおよびシアノで置換されたＣ_１−６アルキル、ヒドロキシおよびＲ^７で置換されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、シアノで置換されたＣ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、Ｒ^７で置換されたＣ_２−６アルケニル、シアノで置換されたＣ_２−６アルケニル、シアノで２回置換されたＣ_２−６アルケニル、シアノおよびＲ^７で置換されたＣ_２−６アルケニル、シアノおよび−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１−６アルキルで置換されたＣ_２−６アルケニル、シアノおよびハロで置換されたＣ_２−６アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_２−６アルケニル、ハロで置換されたＣ_２−６アルケニル、ハロで２回置換されたＣ_２−６アルケニル、またはＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_２−６アルケニルである式（Ｉ）の化合物、または上記定義のそのサブグループである。

本発明の第２３に興味深い態様は、Ｒ^３がシアノ；アミノカルボニル；場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−６アルキル；場合によりシアノまたはアミノカルボニルで置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシ；シアノまたはアミノカルボニルで置換されたＣ_２−６アルケニルである式（Ｉ）の化合物、または上記定義のそのサブグループである。

本発明の第２４に興味深い態様は、Ｒ^３がシアノ；Ｃ_１−６アルキル；シアノで置換されたＣ_１−６アルキル；場合によりシアノで置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシ；シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_２−６アルケニルである式（Ｉ）の化合物、または上記定義のそのサブグループである。

本発明の第２５に興味深い態様は、ｍが２でり、そして各Ｒ^４が独立してハロ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルオキシを表す式（Ｉ）の化合物、または上記定義のそのサブグループである。

本発明の第２６に興味深い態様は、Ｒ^１７が水素を表す式（Ｉ）の化合物、または上記定義のそのサブグループである。

本発明の第２７に興味深い態様は、Ｒ^１７がＣ_１−６アルキル、またはヒドロキシ、シアノまたはアリールで置換されたＣ_１−６アルキルを表す上記定義の式（Ｉ）の化合物である。

本発明の第２８に興味深い態様は、環Ｆが２，４，６−三置換フェニルである式（Ｉ）の化合物、または上記定義のそのサブグループである。

本発明の第２９に興味深い態様は、以下の定義：
環Ｅがフェニルを表し、
環Ｆがフェニルを表し、
ｍが２であり、
Ｒ^１が水素を表し、
Ｒ^２がシアノ、アミノカルボニルまたはＣ_１−６アルキル、特にシアノまたはＣ_１−６アルキル；より特別にはシアノを表し；
Ｒ^３がシアノ；Ｃ_１−６アルキル；シアノで置換されたＣ_１−６アルキル；場合によりシアノで置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシ；シアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^９Ｒ^１０で置換されたＣ_２−６アルケニルを表し、
各Ｒ^４が独立してハロ、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルオキシを表し、
Ｘ_１が−ＮＲ^５または−Ｏ−を表し、
Ｒ^５が水素を表し、
Ｒ^９およびＲ^１０が各々独立して水素またはＣ_１−６アルキルであるか；あるいはＲ^９およびＲ^１０が一緒になって式−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−（ｄ−３）の二価の基を形成することができ；
Ｒ^１７が水素；場合によりヒドロキシ、シアノ、アミノカルボニル、Ｃ_１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリールで置換されてもよいＣ_１−６アルキルであり、
アリールがＣ_１−６アルキルオキシで置換されたフェニルである、
を適用する式（Ｉ）の化合物、または上記定義のそのサブグループである。

本発明の第３０に興味深い態様は、以下の定義：
Ｒ^１が水素であり、
Ｒ^２がシアノまたはアミノカルボニル、特にシアノであり、
Ｒ^３がシアノで置換されたＣ_２−６アルケニル；シアノで場合により置換されてもよいＣ_１−６アルキルオキシ；シアノ；場合によりシアノで置換されてもよいＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^４がＣ_１−６アルキル、ハロ、Ｃ_１−６アルキルオキシであり、
Ｘ_１が−ＮＨまたはＯであり、
環Ｅがフェニルであり、
環Ｆがフェニルであり、
ｍが２である、
を適用する上記定義の式（Ｉ−Ａ）または（Ｉ−Ｂ）の化合物である。

式（Ｉ）の好適な化合物は化合物１３、２６、１９、５４、５５、４５、４６、７２、６４、５３、６２、５２、４８、５０、６３、４９、３４、２、６、３１、３２、７３、７０および４７（表１、２、３および４を参照にされたい）、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンおよびそれらの立体化学的異性体である。

一般にＲ^１７が場合によりアリールで置換されてもよいＣ_１−６アルキルを表し、該Ｒ^１７がＲ^１７ｂにより表される式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）により表される）は、Ｗ_１が例えばハロゲン、例えばクロロ等のような適切な脱離基を表す式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）の中間体を、式（ＩＩＩ）の中間体と、例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３等のような適切な触媒、例えば（＋）および（−）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル混合物のような適切なリガンド、例えばＣｓ_２ＣＯ_３またはＮａ_３ＰＯ_４のような適切な塩基、および例えばトルエンまたはジオキサンのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。

式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物は、Ｗ_１が例えばハロゲン、例えばクロロ等のような適切な脱離基を表す式（ＩＩ’−ａ）または（ＩＩ’−ｂ）の中間体を、式（ＩＩＩ’）の中間体と、例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３等のような適切な触媒、例えば（＋）および（−）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル混合物のような適切なリガンド、例えばＣｓ_２ＣＯ_３またはＮａ_３ＰＯ_４のような適切な塩基、および例えばトルエンまたはジオキサンのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。

式（Ｉ）の化合物は、さらに式（Ｉ）の化合物を技術的に知られている変換反応に従い互いに転換することにより調製できる。

式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシド形に転換するための技術的に知ら
れている手順に従い、対応するＮ−オキシド形に転換することができる。該Ｎ−オキシド化反応は、一般に式（Ｉ）の出発材料を適当な有機または無機ペルオキシドと反応させることにより行うことができる。適当な無機ペルオキシドは、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ペルオキシド、例えばナトリウムペルオキシド、カリウムペルオキシドを含んでなり；適当な有機ペルオキシドは、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔｅｒｔ．ブチルヒドロ−ペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は例えば、水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。

例えばＲ^３がシアノを含んでなる式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^３がアミノカルボニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物に、塩酸のような適切な酸の存在下でＨＣＯＯＨを用いた反応により転換することができる。さらにＲ^３がシアノ含んでなる式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^３がテトラゾリルを含んでなる式（Ｉ）の化合物に、塩化アンモニウムおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下でアジ化ナトリウムを用いた反応により転換することができる。

Ｒ^３がアミノカルボニルを含んでなる式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^３がシアノを含んでなる式（Ｉ）の化合物に、適切な脱水剤の存在下で転換することができる。脱水は、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによる「包括的な有機変換。官能基調製のガイド（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ．Ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）」、ジョン
ウィリー＆サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）社、１９９９、第１９８３−１９８５頁（これは引用により本明細書に編入する）に記載されている方法のように、当業者には周知の方法に従い行うことができる。例えばＳＯＣｌ_２、ＨＯＳＯ_２ＮＨ_２、ＣｌＳＯ_２ＮＣＯ、ＭｅＯ_２ＣＮＳＯ_２、ＮＥｔ_３、ＰｈＳＯ_２Ｃｌ、ＴａＣｌ、Ｐ_２Ｏ_５、（Ｐｈ_３ＰＯ_３ＳＣＦ_３）Ｏ_３ＳＣＦ_３、ポリリン酸エステル、（ＥｔＯ）_２ＰＯＰ（ＯＥｔ）_２、（ＥｔＯ）_３ＰＩ_２、２−クロロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、２，２，２−トリクロロ−２，２−ジヒドロ−１，３，２−ジオキサホスホラン、ＰＯＣｌ_３、ＰＰｈ_３、Ｐ（ＮＣｌ_２）_３、Ｐ（ＮＥｔ_２）_３、ＣＯＣｌ_２、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ_３、ＣｌＣＯＣＯＣｌ、ＣｌＣＯ_２Ｍｅ、Ｃｌ_３ＣＣＯＣｌ、（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ、Ｃｌ_３ＣＮ＝ＣＣｌ_２、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン、ＮａＣｌ．ＡｌＣｌ_３、ＨＮ（ＳｉＭｅ_２）_３、Ｎ（ＳｉＭｅ_２）_４、ＬｉＡｌＨ_４等のような種々の適切な試薬が該文献には列挙されている。該刊行物中に列挙されたすべての試薬を引用により本明細書に編入する。

Ｒ^３が場合により置換されてもよいＣ_２−６アルケニルを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^３が場合により置換されてもよいＣ_１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物に、例えばＨ_２のような適切な還元剤の存在下、例えば活性炭担持パラジウムのような適切な触媒の存在下、そして例えばアルコール、例えばメタノールのような適切な溶媒の存在下で還元することにより転換することができる。

Ｒ^３がＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^１６を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^３がＣ（＝Ｏ）−Ｒ^１６表す式（Ｉ）の化合物に、Ｊｏｎｅ試薬を用いた反応により例えば２−プロパノンのような適切な溶媒の存在下で転換することができる。

Ｒ^３がＣ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−Ｒ^１６ａを表す式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１６ａはシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ（Ｃ_１−４アルキル）アミノカルボニルを表す）は、Ｒ^３がＣ（Ｃｌ）＝ＣＨ−Ｒ^１６ａ表す式（Ｉ）の化合物に、ＰＯＣｌ_３を用
いた反応により転換することができる。

Ｒ^３が単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環；単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和複素環；または単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し；ここで各環系はホルミルにより置換され得る（Ｉ）の化合物は、Ｒ^３が単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環；単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和複素環；または単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し；各環系はＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^８）で置換されている（Ｉ）の化合物に、ＮＨ_２ＯＲ^８を用いた反応により、例えば水酸化ナトリウムのような適切な塩基および例えばアルコール、例えばエタノール等のような適切な溶媒の存在下で転換することができる。Ｒ^３が単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環；単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和複素環；または単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し；各環系はＣＨ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^８）により置換されている（Ｉ）の化合物は、Ｒ^３が単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環；単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環；単環式、二環式もしくは三環式の部分飽和複素環；または単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環を表し；各環系はＣＮで置換されている（Ｉ）の化合物に、カルボジイミドを用いた反応により、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で転換することができる。

Ｒ^４がニトロを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^４がアミノである式（Ｉ）の化合物に、例えばＨ_２のような適切な還元剤の存在下、例えばラニーニッケルのような適切な触媒の存在下、そして例えばアルコール、例えばメタノールのような適切な溶媒の存在下で転換することができる。

Ｒ^１が水素を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１がＣ_１−６アルキルである式（Ｉ）の化合物に、例えばヨード−Ｃ_１−６アルキルのような適切なアルキル化剤を用いた反応により、例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基、および例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で転換することができる。

式（Ｉ−ａ）または（Ｉ−ｂ）の化合物は、Ｒ^１７が水素を表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）により表される）に、例えばトリフルオロ酢酸のような適切な酸を用いた反応により転換することができる。

式（Ｉ−ｃ）の化合物は、Ｒ^１７が場合によりシアノまたはＣ_１−４アルキルオキシカルボニルで置換されてもよいＣ_１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物（該Ｒ^１７は式Ｒ^１７ｃにより表され、そして該化合物は式（Ｉ−ｅ）により表される）に、式Ｒ^１７ｃ−Ｗ_２の中間体（式中、Ｗ_２は例えばブロモ、ヨード等のような適切な脱離基を表す）を用いた反応により、例えばＫ_２ＣＯ_３のような適切な塩基、および例えばアセトニトリルのような適切な溶媒の存在下で転換することができる。

Ｒ^１７ｃがＣ_１−４アルキルオキシカルボニルで置換されたＣ_１−６アルキルを表す式（Ｉ−ｅ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｅ−１）により表される）は、Ｒ^１７がアミノカルボニルＣ_１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｆ）により表される）に、テトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノールのような適切な溶媒の存在下でＮＨ_３を用いた反応により転換することができる。また式（Ｉ−ｅ−１）の化合物は、Ｒ^１７がヒドロキシＣ_１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｇ）により表される）に、例えばテトラヒドロフラン、アルコール、例えばエタノールのような適切な溶媒の存在下でＮａＢＨ_４を用いた反応により転換することもできる。

式（Ｉ−ｆ）の化合物は、Ｒ^１７がシアノＣ_１−６アルキルを表す式（Ｉ）の化合物（該化合物は式（Ｉ−ｈ）により表される）に、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下でＰＯＣｌ_３を用いた反応により転換することができる。

本発明において式（Ｉ）の化合物の幾つか、および中間体の幾つかは、不斉炭素原子を含むことができる。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、技術的に知られている手順を応用することにより得ることができる。例えばジアステレオマーは、選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィー等の方法のような物理的方法により分離することができる。エナンチオマーはラセミ混合物から得ることができ、これは最初に該ラセミ混合物を例えばキラルな酸のような適当な分割剤を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合物に転換し；次でジアステレオマー塩または化合物の該混合物を、例えば選択的な結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィー等の方法により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩または化合物を、対応するエナンチオマーに転換する。純粋な立体化学的異性体は、介入する反応が立体特異的に起こるならば、適切な中間体の純粋な立体化学的異性体および出発材料から得ることもできる。

式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形の代替的分離様式には、液体クロマトグラフィー、特にキラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーが関与する。

幾つかの中間体および出発材料は既知の化合物であり、そして市販されているか、または既知の手順に従い調製することができるか、あるいは式（Ｉ）の化合物の幾つかまたは記載する中間体は、国際公開第９９／５０２５０号、同第００／２７８２５号および同第０３／０１６３０６号パンフレットに記載されている手順に従い調製することができる。

式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）の中間体は、式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）の中間体（式中、Ｗ_１は上記定義の通りである）を、式（ＩＩＩ’）の中間体と、例えばアルコール、例えば２−ブタノール、アルコールと水との混合物、例えばＥｔＯＨおよび水、またはテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下、場合により例えばＫ_２ＣＯ_３、ＫＯｔｅｒｔＢｕ、コリジン（ｃｏｌｌｉｄｉｎｅ）のような適切な塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。

式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）の中間体（式中、Ｒ^３はアミノカルボニルで置換されたＣ_２−６アルケニルを表す）は、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）の中間体（式中、Ｒ^３はシアノで置換されたＣ_２−６アルケニルを表す）に、ＰＯＣｌ_３の存在下で転換することができる。

式（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ−ｂ）の中間体（式中、Ｂは式（ｂ）の基を表し、そしてＸ_１はＮＲ^５を表し、該中間体は式（ＩＩ−ａ−１）および（ＩＩ−ｂ−１）により表される）は、式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）の中間体を、式（Ｖ）の中間体と、例えばテトラヒドロフラン、ｔ−アミルＯＨまたは１，２−ジメトキシエタンのような適当な溶媒の存在下、そして例えばＫ_２ＣＯ_３のような適切な塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。

式（ＩＩ’−ａ）および（ＩＩ’−ｂ）の中間体（式中、Ａは式（ａ）の基を表し、Ｒ^１は水素を表し、該中間体は式（ＩＩ’−ａ−１）および（ＩＩ’−ｂ−１）により表される）は、式（ＩＶ−ａ）または（ＩＶ−ｂ）の中間体を、式（ＶＩ’）の中間体（式中、Ｗ_１ａは例えば、ハロゲン、例えばヨード、クロロ等のような適切な脱離基を表す）と、例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２のような適切な触媒、例えば（＋）および（−）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル混合物のような適切なリガンド、例えばＣｓ_２ＣＯ_３のような適切な塩基、および例えばトルエンまたはジオキサンのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。

式（ＩＶ−ａ）および（ＩＶ−ｂ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体（式中、Ｗ_１は上記定義の通りである）を、式（ＶＩＩＩ）の中間体（式中、Ｗ_３は例えばハロゲン、例えばクロロ、ヨード等のような適切な脱離基を表す）と、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような適切な溶媒、および例えばＫ_２ＣＯ_３のような適切な塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。

式（ＶＩ−ａ）および（ＶＩ−ｂ）の中間体は、式（ＩＸ）の中間体を、式（ＶＩＩＩ）の中間体と、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのような適切な溶媒、および例えばＫ_２ＣＯ_３のような適切な塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。

式（Ｖ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体を無水トリフルオロ酢酸と、例えば１，２−ジメトキシエタンのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。

式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）の中間体（式中、それぞれＡ、Ｂが式（ｂ）の基を表し、式中、Ｒ^３が置換されたＣ_２−６アルケニルを表し、該Ｒ^３はＣ_２−６アルケニル−Ｒ^３ａにより表され、そして該中間体は式（ＸＩ）の式により表される）は、式（ＸＩＩ）の中間体（式中、Ｗ_４は例えばハロゲン、例えばブロモ等のような適切な脱離基を表す）を、式（ＸＩＩＩ）の中間体と、例えばＰｄ（ＯＡＣ）_２のような適切な触媒、例えばトリス（２−メチルフェニル）ホスフィンのような適切なリガンド、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような適切な塩基および例えばＭｅＣＮのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。

式（ＸＩ）の中間体（式中、Ｒ^３ａは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２を表す）は、式（ＸＩ）の中間体（式中、Ｒ^３ａはＣＮを表す）に、場合によりジクロロメタンの存在下でＰＯＣｌ_３を用いた反応により転換することができる。

式（ＸＩ）の中間体（式中、Ｒ^３はＣ_２−６アルケニル−ＣＮを表す）は、式（ＸＩ）の中間体（式中、Ｒ^３はＣ_２−６アルキル−ＣＮを表す）に、例えば活性炭担持パラジウムのような適切な触媒の存在下、および例えばアルコール、例えばエタノールのような適切な溶媒の存在下でＨ_２を用いた反応により転換することができる。

Ｒ^３がハロを表す式（ＸＩ）の中間体は、Ｒ^３がＣ（＝Ｏ）−ＣＨ_３を表す式（ＸＩ）の中間体に、ｎ−ブチルビニルエステルを用いた反応により、例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２のような適切な触媒、例えば１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンのような適切なリガンド、例えばＫ_２ＣＯ_３のような適切な塩基、および例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＨ_２Ｏのような適切な溶媒の存在下で転換することができる。

Ｒ^３がそれぞれＣ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_３を表す式（ＸＩ）の中間体は、Ｒ^３がそれぞれＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−ＣＮを表す式（ＸＩ）の中間体に、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステルを用いた反応により、例えばナトリウムメタノレートのような適切なアルコラートおよび例えばアルコール、例えばメタノールのような適切な溶媒の存在下で転換することができる。

Ｗ_４がブロモを表す式（ＸＩＩ）の中間体（該中間体は式（ＸＩＩ−ａ）により表される）は、式（ＸＩＶ）の中間体をＢｒ_２と例えば酢酸のような適切な酸およびアルコール、例えばメタノールのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。

それぞれＡ、Ｂが式（ｂ）の基（式中、Ｘ_１はＮＨを表す）を表す式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）の中間体（該中間体は式（ＸＶ）により表される）は、式（ＸＶ’）の中間体を例えばＦｅのような適切な還元剤の存在下、ＮＨ_４Ｃｌおよび例えばアルコール／水の混合物、例えばＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：２）のような適切な溶媒の存在下で還元することにより調製することができる。

Ｒ^３が置換されたＣ_１−６アルキルオキシを表し、該Ｒ^３がＲ^３ａ−Ｃ_１−６アルキルオキシにより表される式（ＸＶ’）の中間体（該中間体は式（ＸＶ’−ａ）により表される）は、式（ＸＶＩ）の中間体を、式（ＸＶＩＩ）の中間体（式中、Ｗ_５は例えばハロゲン、例えばクロロ等のような適切な脱離基を表す）と、ＮａＩ、Ｋ_２ＣＯ_３のような適切な塩基および例えばアセトンのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。

式（ＸＶＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体をＮａＮＯ_３と例えばＭｅＳＯ_３Ｈのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。

それぞれＡ、Ｂが式（ｂ）の基（式中、Ｘ_１はＯを表す）の式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ’）の中間体（該中間体は式（ＸＩＸ）により表される）は、式（ＸＸ）の中間体（式中、Ｐは例えば−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_３のような適切な保護基、または第７章のＴ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｙｔｓによる「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（ジョンウィリー＆サンズ社）、１９９１に挙げられているような保護基を表す）を、４−メチルベンゼンスルホン酸および例えばアルコール、例えばメタノールのような適切な溶媒の存在下で脱保護することにより調製することができる。

Ｒ^３がそれぞれＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−ＣＮを表す式（ＸＸ）の中間体（該中間体はそれぞれ式（ＸＸ−ａ）、（ＸＸ−ｂ）により表される）は、それぞれ式（ＸＸＩ−ａ）、（ＸＸＩ−ｂ）の中間体を、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステルと、例えばナトリウムメタノレートのような適切なアルコラートおよび例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒の存在下で反応させることにより調製することができる。

それぞれ式（ＸＸＩ−ａ）、（ＸＸＩ−ｂ）の中間体は、式（ＸＸＩＩ）の中間体を式（ＸＸＩＩＩ）の中間体（式中、Ｗ_６は例えばハロゲン、例えばクロロ等のような適切な脱離基を表し、そしてＰは上記定義の通りである）と、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適切な溶媒および例えばジイソプロピルエタンアミンのような適切な塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。

当業者は、上記の工程において中間化合物の官能基を保護基によりブロックする必要があり得ると考えるだろう。

保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸がある。ヒドロキシの適切な保護基には、トリアルキルシリル基（例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、ベンジルおよび
テトラヒドロピラニルがある。アミノの適切な保護基にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルがある。カルボン酸の適切な保護基にはＣ_１−６アルキルまたはベンジルエステルがある。

官能基の保護および脱保護は、反応工程の前後に行うことができる。

保護基の使用は、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」Ｊ Ｗ ＦＭｃＯｍｉｅ編集、プレナム（Ｐｌｅｎｕｍ）出版（１９７３）、および「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第２版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ Ｇ Ｍ Ｗｕｔｚ、ウィリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）（１９９１）に完全に記載されている。

式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループは、特にヒトの後天的免疫不全症候群ウイルス（ＡＩＤＳ）の病原であるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に対する抗ウイルス特性（逆転写酵素阻害特性）を表す。ＨＩＶウイルスはヒトＴ−４細胞に優先的に感染し、そしてそれらを破壊するか、またはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を変化させる。その結果、感染した患者はＴ−４細胞数が常に減少し、これはさらに異常に挙動する。故に免疫学的防御系は感染および新生物を防除することができず、そしてＨＩＶ感染個体は通常、肺炎のような日和見感染により、またはガンにより死亡する。ＨＩＶ感染に関連する他の状態には、血小板減少症、カポジ肉腫、および痴呆、および進行性の構言障害、運動失調および失見当のような症状を生じる進行性の脱髄を特徴とする中枢神経系の感染を含む。またＨＩＶ感染はさらに末梢ニューロパシー、進行性の全身性リンパ節症（ＰＧＬ）およびＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）にも関連してきた。

また本化合物は、（多）剤耐性ＨＩＶ株、特に（多）剤耐性ＨＩＶ−１株に対する活性も示し、さらに詳細には本化合物はＨＩＶ株、特に１または複数の技術的に知られている非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビターに対する耐性を獲得したＨＩＶ−１株に対する活性を示す。技術的に知られている非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビターは、本化合物以外であり、そして特に大量販売用の非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビターである。本化合物はヒトα−１酸性糖タンパク質に対する結合親和性がほとんど無いか、または無く；ヒトα−１酸性糖タンパク質は本化合物の抗ＨＩＶ活性に影響を及ぼさないか、わずかに弱い影響を及ぼすだけである。

式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループ、それらのＮ−オキシド、その製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体は、それらの抗レトロウイルス特性、具体的にはそれらの抗−ＨＩＶ特性、特にそれらの抗−ＨＩＶ−１活性により、ＨＩＶに感染した個体の処置に、そしてこれらの感染の予防に有用となり得る。一般に本発明の化合物は、ウイルスの存在が酵素の逆転写酵素により媒介されるか、または依存するウイルスに感染した温血哺乳動物の処置に有用となり得る。本発明の化合物で防止または処置することができる状態、特にＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルスに関係する状態には、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ関連複合体（ＡＲＣ）、進行性の全身性リンパ節症（ＰＧＬ）、ならびに例えばＨＩＶが媒介する痴呆および多発性硬化症のようなレトロウイルスにより引き起こされる慢性の中枢神経系疾患を含む。

したがって本発明の化合物またはその任意のサブグループは、上に挙げた状態に対する薬剤として使用することができる。処置の薬剤または方法としての該使用は、ＨＩＶ−感染個体に、ＨＩＶおよび他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１に関連する状態を防除する（ｃｏｍｂａｔ）ために有効な量を投与することを含んでなる。特に式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループ、それらのＮ−オキシド、その製薬学的に許容され得
る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体は、ＨＩＶ感染を処置または防止する薬剤の製造に使用することができる。

式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループの用途の観点では、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染に罹患しているヒトを含む温血哺乳動物を処置する方法、またはヒトを含む温血哺乳動物のウイルス感染、特にＨＩＶ感染を防ぐ方法を提供する。該方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループ、そのＮ−オキシド形、その製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは可能な立体異性体を、ヒトを含む温血哺乳動物に投与、好ましくは経口投与することを含んでなる。

また本発明は、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループ、それらのＮ−オキシド、その製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体、および製薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含んでなるウイルス感染を処置するための組成物を提供する。

本発明の化合物またはその任意のサブグループは、投与を目的とする種々の製薬学的形態に配合することができる。適切な組成物として、全身的に投与する薬剤に通常使用されるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製するために、有効成分として任意に付加塩の形態である特定化合物の有効量が、製薬学的に許容される担体との完全な混合物に合わせられ、この担体は投与に望ましい調製物の形態に依存して様々な広い形態を取ることができる。これらの製薬学的組成物は、特に経口で、直腸に、皮下に、または非経口的注入による投与に適する望ましい単位剤形である。例えば経口剤形の組成物の調製では、懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶剤のような経口用の液体調製物の場合に、例えば水、グリコール、油、アルコール等のような任意の通常の製薬学的媒質を；あるいは粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等のような固体担体を使用することができる。錠剤およびカプセルの投与し易さから、それらは最も有利な経口単位剤形を表し、この場合、固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口用の組成物には担体は通常、滅菌水を少なくとも大部分で含んで成るが、他に成分も例えば溶解性を目的として含むことができる。注入可能な溶剤は、例えば担体が塩溶液、グルコース溶液または塩およびグルコース溶液の混合物を含んで成るように調製することができる。注入可能な懸濁液も調製することができ、この場合、適当な液体担体、沈殿防止剤等を使用することができる。また含まれるのは、使用直前に液体形の調製物に転換されることを意図する固体形の調製物である。皮下投与に適する組成物では、担体は場合により浸透強化剤および／または適当な湿潤剤を、場合により任意の性質の適当な添加剤をわずかな比率で組み合わせて含んで成り、この添加剤は皮膚に対して有意な有害効果を引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にし、かつ／または所望の組成物を調製するために役立つことができる。これらの組成物は、種々の方法、例えば経皮的パッチとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として投与することができる。

本発明の化合物は、吸入または通気を介して投与するために当該技術分野で使用されている方法および製剤により、吸入または通気を介して投与してもよい。このように一般に本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の状態で肺に投与することができる。経口または鼻による吸入または通気を介する溶液、懸濁液または乾燥粉末の送達のために開発された任意のシステムが、本化合物の投与に適している。

式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループの溶解性を援助するために、適当な成分、例えばシクロデキストリンを組成物に含むことができる。適切なシクロデキストリンは、α−、β−、γ−シクロデキストリンまたはそのエーテルおよび混合エーテルであり、ここでシクロデキストリンのアンヒドログルコース単位の１または複数のヒドロキシ基がＣ_１−６アルキル、特にメチル、エチルもしくはイソプロピルで（例えば無作為にメチル化されたβ−ＣＤ）；ヒドロキシＣ_１−６アルキル、特にヒドロキシエチル、ヒドロキシ−プロピルもしくはヒドロキシブチルで；カルボキシＣ_１−６アルキル、特にカルボキシメチルもしくはカルボキシ−エチルで；Ｃ_１−６アルキルカルボニル、特にアセチルで置換されている。コンプレクサント（ｃｏｍｐｌｅｘａｎｔ）および／または可溶化剤として特に注目すべきものは、β−ＣＤ、無作為にメチル化されたβ−ＣＤ、２，６−ジメチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤおよび（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ、そして特に２−ヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（２−ＨＰ−β−ＣＤ）である。

用語、混合エーテルは、少なくとも２つのシクロデキストリンのヒドロキシ基が、例えばヒドロキシ−プロピルおよびヒドロキシエチルのような異なる基でエーテル化されたシクロデキストリン誘導体を表す。

平均モル置換（ａｖｅｒａｇｅ ｍｏｌａｒ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ：Ｍ．Ｓ．）は、１モルのアンヒドログルコースあたりのアルコキシ単位の平均モル数の尺度である。平均置換度（ａｖｅｒａｇｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｄｅｇｒｅｅ：Ｄ．Ｓ．）は、アンヒドログルコース単位あたりの置換されたヒドロキシルの平均数を指す。Ｍ．Ｓ．およびＤ．Ｓ．値は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、質量分析（ＭＳ）および赤外線分光法（ＩＲ）のような種々の分析技術により測定することができる。使用する技術に依存して、１つの所定のシクロデキストリン誘導体に関してわずかに異なる値が得られるかもしれない。好ましくは質量分析により測定した時、Ｍ．Ｓ．が０．１２５〜１０の範囲であり、そしてＤ．Ｓ．が０．１２５〜３の範囲である。

経口または直腸投与に適する他の組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループおよび１または複数の適切な製薬学的に許容され得る水溶性ポリマーを含んでなる固体分散物からなる粒子を含んでなる。

これから使用する用語「固体分散物」は、式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループおよび水溶性ポリマーの場合、少なくとも２つの成分を含んでなる固体状態の系（液体またはガス状態に対して）と定義し、ここで１つの成分がもう１つ、または複数（一般に技術的に知られているさらなる可塑剤、保存剤等のような製薬学的に許容され得る配合剤が含まれる場合）の成分に事実上、均一に分散している。成分の該分散物は、系が全体的に化学的および物理的に単一（ｕｎｉｆｏｒｍ）または均一（ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ）であるか、あるいは熱力学的に１相からなると定義されるような時、そのような固体分散物は「固溶体（ｓｏｌｉｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）」と呼ばれる。固溶体は、中の成分が投与される生物に対して通常直ちに生物学的利用性となるので好適な物理系である。この利点は恐らく、該固溶体が胃腸液のような液体媒質と接触した時に液体溶液を容易に形成できることにより説明することができる。溶解の容易さは、少なくとも一部は固溶体からの成分の溶解に必要なエネルギーが、結晶または微結晶の固体相から成分が溶解するために要するエネルギーよりも少ないという事実に起因し得る。

また用語「固体分散物」は、固溶体よりも全体的に均一性が低い分散物も含んでなる。そのような分散物は全体的に化学的および物理的に均一でないか、あるいは１より多くの相を含んでなる。また例えば用語「固体分散物」は、無定形、微結晶もしくは結晶の式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループ、または無定形、微結晶もしくは結晶の水溶性ポリマー、または両方が、水溶性ポリマー、または式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループを含んでなる別の相、あるいは式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループおよび水溶性ポリマーを含んでなる固溶体に事実上、均等に（ｅｖｅｎｌｙ）分散しているドメインまたは小領域を有する系に関する。該ドメインは、幾つかの物理的特徴、小さいサイズにより明らかに示され、そして均等におよび無作為に固体分散物全体に分布している固体分散物内の領域である。

溶融押出、噴霧乾燥および溶液蒸発（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）を含め、固体分散物を調製するための様々な技法が存在する。

溶液蒸発法は、以下の工程を含んでなる：
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループおよび水溶性ポリマーを適切な溶媒に、場合によっては高温で溶解し；
ｂ）ａ）点で生じる溶液を、場合により真空下で溶媒が蒸発するまで加熱する。溶液は薄いフィルムを形成し、そしてそこから溶媒を蒸発させるように大きな表面に注ぐことができる。

また噴霧乾燥技法では、２つの成分を適当な溶媒に溶解し、そして次に生成した溶液を噴霧乾燥機のノズルを通して噴霧し、続いて生じた液滴から高温で溶媒を蒸発させる。

固体分散物を調製するための好適な技法は、以下の工程を含んでなる溶融押出法である：
ａ）式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループおよび適切な水溶性ポリマーを混合し；
ｂ）場合により添加剤をこのように得られた混合物とブレンドし；
ｃ）このように得られたブレンドを均一なメルトが得られるまで加熱および配合し；
ｄ）このように得られたメルトを１または複数のノズルに通し；そして
ｅ）メルトを凝固するまで冷却する。

用語「メルト」および「溶融する」は、広く解釈されるべきである。これらの用語は固体状態から液体状態への変化を意味するだけでなく、ガラス状態からゴム状態への転移も指すことができ、そしてここで混合物中の１つの成分がもう１つの成分に事実上、均一に包埋されることが可能である。特定の場合では、１つの成分が溶融し、そして他の成分（１つまたは複数）がメルトに溶解し、これにより溶液が形成され、これは冷却すると有利な溶解性を有する固溶体を形成することができる。

上に記載したように固体分散物を調製した後、得られた生成物を場合により挽き、そしてふるいにかけることができる。

固体分散生成物は、６００μｍ未満、好ましくは４００μｍ未満、そして最も好ましくは１２５μｍ未満の粒子サイズを有する粒子に挽くか、または粉砕することができる。

上に記載したように調製された粒子は、次いで通例の技術により錠剤およびカプセルのような製薬学的剤形に製剤され得る。

当業者は、最も適切な溶媒、操作温度、使用する装置の種類、噴霧乾燥速度、溶融押出機における処理速度のような上に記載した固体分散物調製技術のパラメーターを至適化することができると考えるだろう。

粒子中の水溶性ポリマーは、２０℃で２（重量／容量）％の水溶液に溶解した時に、１〜５０００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは１〜７００ｍＰａ．ｓ、そして最も好ましくは１〜１００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を有するポリマーである。例えば適当な水溶性ポリマーにはアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースのアルカリ
金属塩、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、澱粉、ペクチン、キチン誘導体、ジ−、オリゴ−およびトリハロースのようなポリサッカリド、アルギン酸またはそのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラゲーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアガム、グアガムおよびキサンタンガム、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンの組み合わせ、ポリアルキレンオキシドおよびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーを含む。好適な水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

また国際公開第９７／１８８３９号パンフレットに開示されているように、１または複数のシクロデキストリンを水溶性ポリマーとして、上に挙げた粒子の調製物中に使用することができる。該シクロデキストリンには製薬学的に許容され得る、非置換および置換された当該技術分野で知られているシクロデキストリン、より詳細にはα、βまたはγシクロデキストリンまたはその製薬学的に許容され得る誘導体を含む。

上記の粒子を調製するために使用することができる置換されたシクロデキストリンには、米国特許第３，４５９，７３１号明細書に記載されたポリエーテルを含む。さらに置換されたシクロデキストリンは、１または複数のシクロデキストリンのヒドロキシ基の水素がＣ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、カルボキシＣ_１−６アルキルまたはＣ_１−６アルキルオキシカルボニルＣ_１−６アルキルまたはその混合エーテルで置換されたエーテルである。特にそのような置換シクロデキストリンは、１または複数のシクロデキストリンのヒドロキシ基の水素がＣ_１−３アルキル、ヒドロキシＣ_２−４アルキルまたはカルボキシＣ_１−２アルキルで、またはより詳細にはメチル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルで置換されたエーテルである。

中でも具体的な用途は、β−シクロデキストリンエーテル、例えばＭ．Ｎｏｇｒａｄｉ（１９８４）によりＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．８，ｐ．５７７−５７８に記載されたジメチルβ−シクロデキストリンであり、およびポリエーテル、例えばヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシエチルβ−シクロデキストリンが例である。そのようなアルキルエーテルは、約０．１２５〜３、例えば約０．３〜２の置換度を有するメチルエーテルであり得る。そのようなヒドロキシプロピルシクロデキストリンは、例えばβ−シクロデキストリンとプロピレンオキシドとの間の反応から形成され、そして約０．１２５〜１０、例えば約０．３〜３のＭＳ値を有することができる。

別の種類の置換シクロデキストリンはスルホブチルシクロデキストリンである。

水溶性ポリマーに対する式（Ｉ）の化合物の比率は、広く変動することができる。例えば１／１００〜１００／１の比率を適用することができる。シクロデキストリンに対する式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループの興味深い比率は、約１／１０〜１０／１の範囲である。さらに興味深い比率は、約１／５〜５／１の範囲である。

さらに式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループは都合よく、１０００ｎｍ未満の効果的な平均粒子サイズを維持するために十分な量で、表面に吸着する表面改質剤を有するナノ粒子の状態に配合することができる。有用な表面改質剤は、式（Ｉ）の化合物の表面に物理的に付いているが、該化合物に化学的に結合していない表面改質剤を含むと考えられる。

適切な表面改質剤は好ましくは、既知の有機および無機の製薬学的賦形剤から選択されることができる。そのような賦形剤には種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物および表面活性剤を含む。好適な表面改質剤には、非イオン性およびアニオン性表面活性剤を含む。

式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループを配合するさらに別の興味深い方法には製薬学的組成物が関与し、これにより式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループが親水性ポリマーに包含され、そしてこの混合物をコートフィルムとして多くの小ビーズ上に適用し、すなわち都合良く製造でき、そして経口投与用の製薬学的剤形を調製するために適する組成物を生じる。

該ビーズは中心に、丸い、または球状の芯、親水性ポリマーのコーティングフィルムおよび式（Ｉ）化合物またはその任意のサブグループおよび場合によりシール−コーティング層（ｓｅａｌ−ｃｏａｔｉｎｇ ｌａｙｅｒ）を含んでなる。

ビーズの芯として使用するために適する材料は、該材料が製薬学的に許容され、そして適切な寸法および堅さを有する限り多種多様である。そのような材料の例は、ポリマー、無機物質、有機物質およびサッカリドおよびその誘導体である。

前記の製薬学的組成物は、投与の容易さおよび投薬容量の均一性から、単位剤形に配合することが特に有利である。本明細書で使用する単位剤形は、単位投薬用量として適当な物理的に分かれた単位を称し、各単位は必要な製薬学的担体と一緒に所望する治療効果を生成するように計算された予め定めた量の有効成分を含む。そのような単位剤形の例は錠剤（刻み目付き、またはコート錠剤を含む）、カプセル、ピル、粉末小袋、カシェ剤、座薬、注入可能な溶液または懸濁液等、およびそれらが多数に分けられたものである。

ＨＩＶ感染の処置における当業者は、本明細書に提示する試験結果から有効な毎日の量を決定することができる。一般に、有効な毎日の量は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重となることを企図している。必要な用量を２、３、４またはそれ以上の副（ｓｕｂ）用量として１日を通して適当な間隔で投与することも適当かもしれない。該副用量は例えば単位剤形あたり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの有効成分を含む単位剤形として配合することもできる。

投与の正確な投薬用量および頻度は、当業者には知られているように、使用する特定の式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループ、処置する特定の状態、処置する状態の重篤度、特定の患者の年齢、体重および一般的な身体状態、ならびに個体が摂取し得る他の薬剤に依存する。さらに該有効な毎日の量は、処置する個体の応答に依存して、かつ／または本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して減らしても、増やしてもよい。したがって上に挙げた有効な毎日の量の範囲は単に指針であり、そして本発明の範囲または使用をどのようにも限定することを意図していない。

式（Ｉ）の本化合物またはその任意のサブグループは単独で、またはウイルス感染を処置するための抗ウイルス剤、抗生物質、免疫調節物質またはワクチンのような他の治療薬と組み合わせて使用することができる。またそれらは単独で、またはウイルス感染を防止するための他の予防薬と組み合わせて使用することができる。本化合物はワクチンに、および長期間にわたりウイルス感染に対して個体を保護するための方法に使用することができる。化合物はそのようなワクチンに単独で、または本発明の他の化合物と一緒に、または他の抗ウイルス剤と一緒に、ワクチン中の逆転写酵素インヒビターの通例の使用に合致した様式で採用することができる。すなわち本化合物は、ワクチンに従来から使用されて
いる製薬学的に許容され得るアジュバントと組み合わせ、そしてＨＩＶ感染に対して長期間にわたり個体を保護するための予防に有効な量で投与することができる。

また１または複数のさらなる抗レトロウイルス化合物と、式（Ｉ）の化合物との組み合わせも薬剤として使用することができる。このようにまた本発明は、抗ＨＩＶ処置に同時、別個または順次に使用するために組み合わせた調製物として、（ａ）式（Ｉ）の化合物またはその任意のサブグループおよび（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する生成物に関する。種々の薬剤を、製薬学的に許容され得る担体と一緒に単一の調製物に組み合わせることができる。該他の抗レトロウイルス化合物は、スラミン（ｓｕｒａｍｉｎｅ）、ペンタミジン（ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ）、サイモペンチン（ｔｈｙｍｏｐｅｎｔｉｎ）、カスタノスペルミン（ｃａｓｔａｎｏｓｐｅｒｍｉｎｅ）、デキストラン（硫酸デキストラン）、フォスカルネット（ｆｏｓｃａｒｎｅｔ）−ナトリウム（ホスホノギ酸三ナトリウム）；ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター、例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）（３’−アジド−３’−デオキシチミジン、ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）（２’，３’−ジデオキシイノシン；ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（ジデオキシシチジン、ｄｄＣ）またはラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）（２’−３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン、３ＴＣ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン、ｄ４Ｔ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）等；ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（１１−シクロプロピル−５，１１−ジヒドロ−４−メチル−６Ｈ−ジピリド−［３，２−ｂ：２’，３’−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−オン）、エファビレンズ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−１２５、４−［［４−［［４−（２−シアノエテニル）−２，６−ジメチルフェニル］−アミノ［−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾニトリル等のような非ヌクレオシド系逆転写酵素インヒビター；ホスフォネート系逆転写酵素インヒビター、例えばテノホビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）等；ＴＩＢＯ（テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−オンおよびチオン）型の化合物、例えば（Ｓ）−８−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−５−メチル−６−（３−メチル−２−ブテニル）イミダゾ−［４，５，１−ｊｋ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−２（１Ｈ）−チオン）；α−ＡＰＡ（α−アニリノフェニルアセトアミド）型の化合物、例えばα−［（２−ニトロフェニル）アミノ］−２，６−ジクロロベンゼン−アセトアミド等；ＴＡＴ−インヒビター、例えばＲＯ−５−３３３５のようなトランス活性化タンパク質のインヒビター、またはＲＥＶインヒビター等；プロテアーゼインヒビター、例えばインジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−３７８）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、ＴＭＣ−１２６、ＢＭＳ−２３２６３２、ＶＸ−１７５等；融合インヒビター、例えばＴ−２０、Ｔ−１２４９等；ＣＸＣＲ４レセプターアンタゴニスト、例えばＡＭＤ−３１００等；ウイルスインテグラーゼのインヒビター；ヌクレオチド様逆転写酵素インヒビター、例えばテノホビル等；リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、例えばヒドロキシウレア等のような既知の抗−レトロウイルス化合物であることができる。

本発明の化合物を、ウイルスの生活環における異なる出来事を標的とする他の抗ウイルス剤とともに投与することにより、これら化合物の治療効果を強化することができる。上記の併用療法は、組み合わせた各成分がＨＩＶ複製の異なる部位に作用するので、ＨＩＶ複製の阻害に相乗的効果を発揮する。そのような組み合わせの使用は、その薬剤が単一療法として投与される時と比べて、所望の治療的または予防的効果に必要となる所定の通常の抗レトロウイルス剤の投薬用量を下げることができる。これらの組み合わせは、薬剤の抗ウイルス活性を妨害せずに、通例の単一の抗レトロウイルス療法の副作用を下げるか、または排除することができる。これらの組み合わせは、単一の薬剤療法に対する耐性の可
能性を下げると同時に、付随する毒性を最小にする。またこれらの組み合わせは、付随する毒性を増加せずに通例の薬剤の効力を増すこともできる。

また本発明の化合物は、免疫調節剤、例えばレバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）、ブロピリミン（ｂｒｏｐｉｒｉｍｉｎｅ）、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、メチオニン エンケファリン、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン（ｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）等；抗生物質、例えばペンタミジンイセチオレート等；コリン作用薬、例えばタクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）等；ＮＭＤＡチャンネルブロッカー、例えばＨＩＶ感染に関連する感染および疾患、またはＡＩＤＳおよびＡＲＣのようなＨＩＶ感染に関連する症状、例えば痴呆を防ぎ、または防御するためのメマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）と組み合わせて投与することができる。また式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の別の化合物と組み合わせることができる。

本発明はＨＩＶ感染の防止または処置のための本化合物の使用に焦点をあてているが、本化合物はウイルスの生活環における必須な出来事が同様の逆転写酵素に依存する他のウイルスの阻害剤としても使用することができる。

以下の実施例は、本発明を具体的に説明する。

実験の部
今後、“ＤＭＦ”はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義し、“ＤＭＥ”は１，２−ジメトキシエタンと定義し、“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランと定義し、“ＢＩＮＡＰ”は（＋）および（−）［１，１−ビナフタレン］−２，２−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］の混合物と定義し、”ＴＦＡ”はトリフルオロ酢酸と定義し、“ＴＦＡＡ”は無水トリフルオロ酢酸と定義し、“ＤＣＥ”は１，２−ジクロロエタンと定義し、そして“ＤＩＰＥＡ”はジイソプロピルエタンアミンと定義する。
Ａ．中間化合物の調製
実施例Ａ１
ａ）中間体１の調製

２−メトキシ−６−メチルベンゼンアミン（１２．１２ｇ）を、１００ｍｌのＭｅＯＨおよび１０ｍｌのＨＯＡｃに溶解した。温度を０℃に下げた。１４．１２ｇのＢｒ_２溶液（５０ｍｌのＭｅＯＨ中）を慎重に温度を制御しながら加えた。添加後、溶媒を蒸発させ、そして残渣を３００ｍｌのジエチルエーテルおよび１００ｍｌの２Ｍ ＮａＯＨに溶解した。層が分離した。エーテル層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。収量：１８．６８ｇの中間体１（４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルベンゼンアミン）（９８％）。
ｂ）中間体２の調製

０．１当量のＰｄ（ＯＡｃ）_２（１．２３ｇ）、０．３当量のトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（５．０ｇ）、１．５当量のＥｔ_３Ｎ（８．３１ｇ）、４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルベンゼンアミン（中間体１）（１１．８３ｇ）および２−プロペンアミド（１．５当量、５．８４ｇ）を１５０ｍｌのＭｅＣＮ中で一緒にし、そしてＮ_２を少なくとも２０分間、懸濁液に通気した。次いでクーラーを窒素雰囲気下できっちりと取り付けた。反応物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、そして７００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し（２×１００ｍｌ）、そしてブラインおよびＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残渣をｉＰｒ_２Ｏでトリチュレートし、濾過し、そして風乾した。収量：１１．６５ｇの中間体２（９９％）。
ｃ）中間体３の調製

中間体２（１１．６５ｇ）を５０ｍｌのＰＯＣｌ_３に２０℃で溶解した。反応混合物を２０℃で撹拌し、そしてＴＬＣでチェックした。反応混合物を５００ｍｌのジイソプロピルエーテルに滴下した。沈殿を濾過し、残渣を３５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２５０ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）に加えた。層が分離した。水層を１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。収量：９．５５ｇの中間体３（８５％）。
実施例Ａ２
中間体４の調製

０．１当量（３３５ｍｇ）のＰｄ（ＯＡｃ）_２、０．２当量（９０８ｍｇ）のトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、１．５当量（３．１１ｍｌ）のＥｔ_３Ｎ、４−ブロモ−２，６−ジメチルフェノール（３．００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−２−プロペンアミド（１．５当量、２．３１ｍｌ）を１００ｍｌのＭｅＣＮ中で一緒にし、そしてＮ_２を少なくとも２０分間、懸濁液に通気した。次いでクーラーを窒素雰囲気下できっちりと取り付けた。反応物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、そして５００ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し（２×１００ｍｌ）、そしてブラインおよびＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残渣をｉＰｒ_２Ｏ中で超音波処理し、そして濾過した。収量：２．２６ｇの中間体４（６９％）。
実施例Ａ３
ａ）中間体６の調製

中間体５

（Ａ１ｂに従い調製した）（６．８１ｇ）を、２６ｍｌのＰＯＣｌ_３に２０℃で溶解した。反応混合物を２０℃で撹拌し、そしてＴＬＣでチェックした。反応混合物を５００ｍｌのジイソプロピルエーテルに滴下した。沈殿を濾過し、残渣を２５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび１５０ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）に加えた。層が分離した。水層を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。収量：５．３７ｇの中間体６（８７％）。
ｂ）中間体７の調製

Ｐ＝Ｐ^０で、０．０５当量（０．８８ｇ）の５％Ｐｄ／Ｃ（１．４０グラムの中間体６を含む２００ｍｌのＥｔＯＨ中）を使用した水素化。４時間後、Ｐｄ／Ｃを濾過し、そして濾液を蒸発させ、そして５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２でストリップした。収量：１．３５ｇの中間体７（９３％）。
実施例Ａ４
中間体８の調製

中間体３（３．８１ｇ）を１００ｍｌの１．２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）に０℃で懸濁し、そして激しく撹拌した。０℃で、ＴＦＡＡ（２．０当量、８．４８ｇ）の溶液（ＤＭＥ中）を滴下した。０℃で３０分間、激しく撹拌した後、反応混合物を２０℃で激しく撹拌し、そしてＴＬＣによりチェックした。反応は４００ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）を加えることにより止めた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を停止した反応混合物に加えた。層が分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。収量：５．７７ｇの中間体８（９８％）。
実施例Ａ５
ａ）中間体９の調製

３，５−ジメチルフェノール（５０ｇ）を２００ｍｌのＭｅＳＯ_３Ｈに溶解し、そして０℃に冷却した。１当量（３４．８ｇ）のＮａＮＯ_３を０℃で数部に分けて加えた。１８時間後、反応混合物を４リットルの氷−Ｈ_２Ｏに激しく撹拌しながら注いだ。水を捨てた。残渣を４００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し（２×２００ｍｌ）、ブラインおよびＮａ_２ＳＯ_４を使用して乾燥させ、そしてＥｔＯＡｃおよびｎ−ヘプタンの混合物（４：１）を使用してシリカゲルで精製した。収量：７．８６ｇの中間体９（１１％）。
ｂ）中間体１０の調製

中間体９（１．４０ｇ）を４０ｍｌのアセトンに溶解した。続いてＫ_２ＣＯ_３（２．０当量、２．３１ｇ）およびＮａＩ（０．１当量、１．２６ｍｇ）を加え、続いてＣｌＣＨ_２ＣＮ（１．５当量、０．９５ｇ）を加えた。反応が完了した後（ＧＣ）、反応混合物を濾過し、そして濃縮した。残渣を１００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し（２×２００ｍｌ）、ブラインおよびＮａ_２ＳＯ_４を使用して乾燥させた。収量：１．９１ｇの中間体１０（９９％）。
ｃ）中間体１１の調製

５当量（１．３０ｇ）のＮＨ_４Ｃｌを２０ｍｌのＨ_２Ｏに溶解し、そして３当量（０．８１ｇ）のＦｅを加えた。中間体１０（１．００ｇ）を４０ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。この溶液を水溶液に加えた。反応物を５０℃で撹拌し、そしてＴＬＣによりチェックした。反応混合物を熱いまま濾過した。濾液を２００ｍｌのＥｔＯＡｃに注いだ。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し（２×２００ｍｌ）、ブラインおよびＮａ_２ＳＯ_４を使用して乾燥させた。収量：０．９２ｇの中間体１１（１００％）。
実施例Ａ６−１
ａ）中間体１２の調製

４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（２．００ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．０当量、２．８４ｇ）を、２５ｍｌのＤＭＦに溶解した。クロロ（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシラン（１．１当量、１．８２ｇ）の溶液（１０ｍｌのＤＭＦ中）を滴下した。１８時間後、反応混合物を１５０ｍｌの水に注ぎ、次いでエチルエーテルで抽出した（２×１００ｍｌ）。有機層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。収量：２．９１ｇの中間体１２（９７％）。
ｂ）中間体１３および１４の調製

ＮａＯＭｅ（２．０当量、０．７３ｇ）を２０ｍｌのＴＨＦに懸濁した。中間体１２（２．００ｇ）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。１５分間撹拌した後、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（１．０当量、１．２０ｇ）の溶液を滴下した。１８時間撹拌した後、反応物は０．５ＭのＨＣｌをｐＨが１未満になるまで加えることにより止めた。停止した反応混合物を１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。層が分離した。水層を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。残渣をエチルエーテル（５０ｍｌ）に溶解した。ヘプタンを加えることにより、反応からの主生成物（トランス異性体、中間体１３）が沈殿した。母液はシス−およびトランス異性体の両方を含んだ。収量：０．５８ｇの中間体１３（２７％）。
ｃ）中間体１５の調製

中間体１３（５８０ｍｇ）を１５ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（０．０５当量、２０ｍｇ）を加えた。６０℃で４０時間後、脱保護が完了した。反応混合物を５０ｍｌの水に注ぎ、そして１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。層が分離した。水層を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を１５０ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。収量：０．３３ｇの中間体１５（８９％）。
実施例Ａ６−２
ａ）中間体４１の調製

４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン（４．０グラム）、ｎ−ブチルビニルエーテル（３．０当量、６．０グラム）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．２当量、３．３２グラム）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３当量、１３５ｍｇ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．６６当量、０．５４グラム）を、２５ｍｌのＤＭＦおよび３ｍｌのＨ_２Ｏに溶解し、そして懸濁液に少なくとも２０分間、Ｎ_２を通気した。８０℃で２４時間後、同量のパラジウムおよび１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを加えた。続いて反応混合物を８０℃に１６時間維持した。反応混合物を１５０ｍｌのＥｔ_２Ｏに溶解し、そして５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌを加えた。１時間撹拌した後、酸の水性層を２ＮのＮａＯＨで塩基性とした。層が分離した。水層を５０ｍｌのＥｔ_２Ｏでもう１回洗浄した。合わせたＥｔ_２Ｏ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。収量：２．７２ｇｒの中間体４１。
ｂ）中間体４２および４３の調製

ＮａＯＭｅ（３．０当量、０．３３ｇ）を２０ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。中間体４１（０．３３ｇ）を１回で加えた。１５分間撹拌した後、シアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（１．５当量、０．５３ｇ）を滴下した。２０℃で３日間撹拌した後、さらに別のシアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（１．５当量、０．５３ｇ）を滴下した。２０℃で４日間撹拌した後、別のシアノメチルホスホン酸ジエチルエステル（１．５当量、０．５３ｇ）、次いでＮａＯＭｅ（１．５当量、０．１７ｇ）を滴下した。全体で７日後、反応混合物を濃縮した。残渣を１５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび１００ｍｌの水性ＮａＨＣＯ_３（飽和）に溶解した。層が分離した。水性層を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、中間体４２および０．２４ｇ（６５％）の中間体４３（Ｅ）を得た。
実施例Ａ７−１
中間体３３および４０の調製

２，６−ジクロロプリン（５．０グラム）、ヨウ化メチル（１．１当量、１．８１ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．２当量、４．３９グラム）を、２００ｍＬのＭｅＣＮに溶解した。２０℃で７０時間撹拌した後、ＭｅＣＮを蒸発させた。両異性体はＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９０／１０）を使用したカラムクロマトグラフィーにより分離した。収量：３．５５ｇ（６６％）の中間体３３および１．６１ｇ（３０％）の中間体４０。
実施例Ａ７−２
中間体１６および１７の調製

２，６−ジクロロ−１Ｈ−プリン（１８．３２ｇ）およびｐ−メトキシベンジルクロライド（１．０当量、１５．７２ｇ）をＫ_２ＣＯ_３（１．０当量、１５ｇ）と、１００ｍｌのＤＭＦ中で混合した。反応混合物を激しく撹拌し、そしてＴＬＣによりチェックした。溶媒を除去し、そして残渣を５００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび０．１ＭのＮａＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した。層が分離した。ＥｔＯＡｃ層を０．１ＭのＮａＯＨで洗浄し（２×１００ｍｌ）、乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。残渣は溶出液としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。第１画分から１４．３９ｇの中間体１６、第２画分から８．５４ｇの中間体１７を得た。
実施例Ａ８
ａ）中間体１８の調製

中間体８（Ａ４に従い調製した）（２．３２ｇ）および中間体１６（Ａ７−２に従い調製した）（１．０当量、２．５２ｇ）をＫ_２ＣＯ_３（３．０当量、３．３８ｇ）と、５０ｍｌのＤＭＥ中で混合した。反応混合物を８０℃で激しく撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。有機溶媒を除去し、そして残渣を３００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび１００ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）に溶解した。層が分離した。水層を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄し、続いて１５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で２回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そしてＥｔＯＡｃ洗浄物からの残渣と合わせた。残渣は１００ｍｌのエタノールでのトリチュレートにより精製した。収量：２．６９ｇの中間体１８（７２％）。ｂ）中間体２０の調製

中間体１９

（１．０当量；５．８１ｇ）（Ａ４に従い調製した）および中間体１６（Ａ７に従い調製した）（１．０当量、２．５２ｇ）を、Ｋ_２ＣＯ_３（３．０当量、３．３８ｇ）と、１００ｍｌのＴＨＦ中で混合した。反応混合物を８０℃で激しく撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。反応混合物を４００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび１００ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）に溶解した。層が分離した。水層を１００ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。残渣はエタノールのトリチュレートにより精製した。収量：０．２４ｇの中間体２０（５４％）。
ｃ）中間体２２の調製

中間体２１

（１．０当量；２９０ｍｇ）（Ａ４に従い調製した）および中間体１６（Ａ７に従い調製した）（１．０当量、２．５２ｇ）を、Ｋ_２ＣＯ_３（３．０当量、３．３８ｇ））と、１５ｍｌのｔ−アミル−ＯＨ中で混合した。反応混合物を８０℃で激しく撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。有機溶媒を除去し、そして残渣を２００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）に溶解した。層が分離した。水層を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。残渣は溶出液としてｎ−ヘプタン／ＭｅＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ（２／３）を使用して調製用ＴＬＣにより精製した。収量：０．１０ｇの中間体２２（２０％）。
実施例Ａ９
ａ）中間体２３の調製

中間体１６（Ａ７に従い調製した）（５０ｍｇ）および中間体７（Ａ３ｂに従い調製した）（５当量、１４４ｍｇ）をＥｔＯＨおよび水（３：１、４ｍｌ）に溶解した。反応混合物を８０℃で撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。有機溶媒を除去し、そして残渣を１００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌの水に溶解した。層が分離した。水層を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を１ＭのＨＣｌ（２×５０ｍｌ）、５０ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した、残渣は溶出液としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１／１）を使用して調製用ＴＬＣにより精製した。収量：０．０４ｇの中間体２３（４９％）。
ｂ）中間体２４の調製

中間体１７（Ａ７−２に従い調製した）（１５０ｍｇ）および４−エトキシ−２，６−ジメチルベンゼンアミン（５当量、２４１ｍｇ）を、ＥｔＯＨおよび水（３：１、８ｍｌ）に溶解した。反応混合物を８０℃で激しく撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。有機溶媒を除去し、そして残渣を１５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌの水に溶解した。層が分離した。水層を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を１ＭのＨＣｌ（２×５０ｍｌ）、５０ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した、残渣は溶出液としてｎ−ヘプタン／ＭｅＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ（２／３）を使用して調製用ＴＬＣにより精製した。収量：０．１５ｇの中間体２４（６３％）。
実施例Ａ１０
ａ）中間体２６の調製

中間体２５

（Ａ２に従い調製した）（１１３ｍｇ）を１０ｍｌのＴＨＦに２０℃で懸濁し、そして撹拌したＫＯｔＢｕ（１．０当量、６０ｍｇ）を１回で加えた。２０℃で３０分間撹拌した後、中間体１７（Ａ７−２に従い調製した）（１．０当量、１５０ｍｇ）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。反応混合物を２０℃で撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／Ｍ
Ｓによりチェックした。有機溶媒を除去し、そして残渣を１５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２および５ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）に溶解した。層が分離した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。残渣は溶出液としてｎ−ヘプタン／ＭｅＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ（２／３）を使用して調製用ＴＬＣにより精製した。収量：０．１４ｇの中間体２６（４６％）。
ｂ）中間体２８の調製

中間体２７

（Ａ２に従い調製した）（８４．５ｍｇ）を１０ｍｌのＴＨＦに２０℃で懸濁し、そして撹拌したＫＯｔＢｕ（１．０当量、３６．３ｍｇ）を１回で加えた。２０℃で３０分間撹拌した後、中間体１６（Ａ７−２に従い調製した）（１．０当量、１００ｍｇ）の溶液（１０ｍｌのＴＨＦ中）を滴下した。反応混合物を２０℃で撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。反応混合物を１００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）に溶解した。層が分離した。水層を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。残渣はジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過し、そして風乾した。収量：０．１７ｇの中間体２８（９６％）。
ｃ）中間体２９の調製

４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（１４３ｍｇ）および中間体１６（Ａ７−２に従い調製した）（１．０当量；３００ｍｇ）を、Ｋ_２ＣＯ_３（３．０当量、４０２ｍｇ）と、１０ｍｌの２−ＢｕＯＨ中で混合した。反応混合物を１００℃で撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。有機溶媒を除去し、そして残渣を１００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）に溶解した。層が分離した。水層を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。残渣は１０ｍｌのエタノールでトリチュレートすることにより精製した。収量：０．２６ｇの中間体２９（６４％）。
実施例Ａ１１
ｃ）中間体３１の調製

中間体３０

（１００ｍｇ）（Ａ１０ａに従い調製した）を、２０℃で３ｍｌのＰＯＣｌ_３に溶解した。反応混合物を２０℃で撹拌し、そしてＴＬＣによりチェックした。反応混合物を２００ｍｌジイソプロピルエーテルに滴下した。沈殿を濾過し、そして２００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２００ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）に溶解した。層が分離した。水層を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。収量：０．０８ｇの中間体３１（８７％）。
実施例Ａ１２
ｃ）中間体３２の調製

中間体１６（（Ａ７−２に従い調製した）（３．０９グラム）、４−シアノアニリン（１．３当量、１．５４グラム）およびコリジン（２．３当量、３．０３ｍｌ）を、ＥｔＯＨおよび水（３：１、１５０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を８５℃で撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。１５０時間後、反応物を周囲温度に冷却し、そして固体を濾過した。収量：１．８４ｇの中間体３２（４７％）。
実施例Ａ１３
ａ．中間体３４および３５の調製

２−アミノ−６−クロロプリン（５．８８グラム）、ヨウ化メチル（１．０当量、２．３９ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．０当量、４．８８グラム）を、１００ｍｌのＤＭＦに溶解した。２０℃で２０時間撹拌した後、固体物質を濾過し、そしてＤＭＦを蒸発させた。残渣はＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９５／５）を使用したカラムクロマトグラフィーに使用した。収量：２．７７ｇｒ（４３％）の中間体３４および混合画分。この混合画分は、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９５／５をゆっくりと９／１に上げて使用したフラッシュクロマトグラフィーに使用した。収量：０．３９グラム（６％）の中間体３４および０．６０ｇ（９％）の中間体３５。中間体３４の総収量：３．１６ｇ（４９％）、中間体３５の総収量：０．６０ｇ（９％）。
ｂ．中間体３６の調製

中間体３４（Ａ１３．ａに従い調製した）（３７０ｍｇ）、４−ヨードベンゾニトリル（１．３当量、６００ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．１５当量、６８ｍｇ）およびＢＩＮＡＰ（０．３当量、３８０ｍｇ）をＣｓ_２ＣＯ_３（１．４当量、９２０ｍｇ）と３５ｍｌのジオキサン中で混合し、そして少なくとも２０分間、懸濁液にＮ_２を通気した。反応混合物を密閉反応容器中、９５℃で４８時間激しく撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。ついでジオキサンを蒸発させ、そして残渣はＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９９／１を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：１５１ｍｇの中間体３６（２６％）。
実施例Ａ１４
ａ．中間体３７および３８の調製

２−アミノ−６−クロロプリン（５．４７グラム）、ｐ−メトキシベンジルクロライド（１．０当量、５．０５グラム）およびＫ_２ＣＯ_３（１．１当量、４．９０グラム）を、７５ｍＬのＤＭＦに溶解した。２０℃で２０時間撹拌した後、固体物質を濾過し、そしてＤＭＦを蒸発させた。両異性体をＥｔＯＡｃを用いたトリチュレートにより分離した。収量：６．７３グラム（７２％）の中間体３７および０．４８グラム（５％）の中間体３８。
ｂ．中間体３９の調製

中間体３７（Ａ１４．ａに従い調製した）（１．８６グラム）、４−ブロモベンゾニトリル（１．３当量、１．５２グラム）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３当量、４３ｍｇ）およびＢＩＮＡＰ（０．０６当量、２４０ｍｇ）をＣｓ_２ＣＯ_３（１．４当量、２．９３グラム）と３７０ｍｌのトルエン中で混合し、そして少なくとも２０分間、懸濁液にＮ_２を通気した。反応混合物を密閉反応容器中、８０℃で８０時間激しく撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。ついでトルエンを蒸発させ、そして残渣はＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９７．５／２．５）を使用したカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：０．６７グラムの中間体３９（２７％）。
Ｂ．最終化合物の調製
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の調製

中間体２６（Ａ１０ａに従い調製した）（１１７ｍｇ）、４−シアノアニリン（１．５当量、４８ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０６当量、６．１ｍｇ）およびＢＩＮＡＰ（０．１２当量、３４ｍｇ）をＣｓ_２ＣＯ_３（１．２当量、１０７ｍｇ）と２０ｍｌのトルエン中で混合し、そして少なくとも２０分間、Ｎ_２を懸濁液に通気した。反応混合物を密閉反応容器中、８０℃で激しく撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。反応混合物を１５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）に溶解した。層が分離した。水層を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。残渣は溶出液としてｎ−ヘプタン／ＭｅＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ（２／３）を使用した調製用ＴＬＣにより精製した。収量：０．１１ｇの化合物１（８２％）。
ｂ）化合物２の調製

中間体１８（Ａ８ａに従い調製した）（２．６９ｇ）、４−シアノアニリン（１．５当量、１．０３ｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０５当量、６６ｍｇ）およびＢＩＮＡＰ（０．１０当量、３６３ｍｇ）をＣｓ_２ＣＯ_３（１．２当量、２．４７ｇ）と７５ｍｌのトルエン中で混合し、そして少なくとも２０分間、アルゴンを懸濁液に通気した。反応混合物を密閉反応容器中、８０℃で激しく撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。反応混合物を濾過した。残渣を２５ｍｌのトルエンで１回洗浄し、そして３００ｍｌのＥｔＯＡｃおよび１００ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）に溶解した。層が分離した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。残渣は５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２５：１）に溶解し、次いで５００ｍｌのジイソプロピルエーテルに溶解した。沈殿を濾過し、そして風乾した。収量：２．０５ｇの化合物２（６５％）。
ｃ）化合物３の調製

中間体２０（Ａ８ｂに従い調製した）（２４２ｍｇ）、４−シアノアニリン（１．５当量、９６ｍｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０３当量、１５ｍｇ）およびＢＩＮＡＰ（０．０６当量、２０ｍｇ）をＣｓ_２ＣＯ_３（１．２当量、２１２ｍｇ）と２０ｍｌのトルエン中で混合し、そして少なくとも２０分間、Ｎ_２を懸濁液に通気した。反応混合物を密閉反応容器中、８０℃で撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。反応混合物を１５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）に溶解した。層が分離した。水層を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。残渣は溶出液としてｎ−ヘプタン／ＭｅＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ（２／３）を使用して調製用ＴＬＣにより精製した。収量：０．１３ｇの化合物３（４６％）。
ｄ）化合物４の調製

中間体３１（Ａ１１に従い調製した）（８０ｍｇ）、４−シアノアニリン（１．５当量、３２ｍｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０７当量、１２ｍｇ）およびＢＩＮＡＰ（０．１４当量、１６ｍｇ）をＣｓ_２ＣＯ_３（１．２当量）と２０ｍｌのトルエン中で混合し、そして少なくとも２０分間、Ｎ_２を懸濁液に通気した。反応混合物を密閉反応容器中、８０℃で撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。反応混合物を１５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）に溶解した。層が分離した。水層を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。残渣は溶出液としてｎ−ヘプタン／ＭｅＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ（２／３）を使用して調製用ＴＬＣにより精製した。収量：０．０８ｇの化合物４（８４％）。
ｅ）化合物７３の調製

中間体３２（Ａ１２に従い調製した）（１５０ｍｇ）、中間体６（Ａ３．ａに従い調製した）（１．５当量、９９ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０７当量、６ｍｇ）およびＢＩＮＡＰ（０．１４当量、３３ｍｇ）を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２当量、１５０ｍｇ）と１５ｍｌのトルエン中で混合し、そして少なくとも２０分間、Ｎ_２を懸濁液に通気した。反応混合物を密閉反応容器中、８０℃で激しく撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。反応混合物を１５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌのＮａＨＣＯ_３（飽和）（水性）に溶解した。層が分離した。水層を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで１回洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。残渣は溶出液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９５：５）を使用して調製用ＴＬＣにより精製した。収量：０．１２ｇの化合物７３（５９％）。
ｆ）化合物５７の調製

中間体３６（４０ｍｇ）（Ａ１３．ｂに従い調製した）、中間体４３（１．３当量、３
４ｍｇ）（Ａ６−１．ｂに従い調製した）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．２０当量、６．３ｍｇ）およびＢＩＮＡＰ（０．４０当量、３５ｍｇ）を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．３当量、６０ｍｇ）と２５ｍｌのジオキサン中で混合し、そして少なくとも４０分間、アルゴンを懸濁液に通気した。反応混合物を密閉反応容器中、９５℃で激しく撹拌した。２０時間後、反応混合物を濃縮した。残渣はＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９９：１を使用したフラッシュクロマトグラフィーに使用した。収量：２３ｇの化合物５７（３８％）。
実施例Ｂ２
ａ）化合物５の調製

化合物１（１００ｍｇ）を２ｍｌのＴＦＡに溶解した。反応混合物を４０℃で撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。反応混合物を１５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そしてＫ_２ＣＯ_３（２００ｍｌ）の濃縮した水溶液に滴下し、ｐＨを連続的にチェックした。すべての物質を溶解するために過剰なＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）を加えた。層が分離した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして約５ｍｌまで濃縮した。沈殿した固体を濾過し、そして５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で１回洗浄した。収量：０．０１ｇの化合物５（１５％）。
ｂ）化合物６の調製

化合物２（１．７９ｇ）を８ｍｌのＴＦＡに溶解した。反応混合物を６０℃で撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。反応混合物を２ＭのＮａＯＨ水溶液（４００ｍｌ）に滴下し、ｐＨを連続的にチェックした。ＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）を加えてすべての物質を溶解した。層が分離した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和
）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。残渣は溶出液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９５：５）を使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物は５００ｍｌのジイソプロピルエーテルを用いたトリチュレーションにより単離した。沈殿を濾過し、そして風乾した。収量：０．７１ｇの化合物６（５１％）。
ｂ）化合物７０の調製

化合物７３（Ｂ１．ｅに従い調製した）（１０８ｍｇ）を２ｍｌのＴＦＡに溶解した。反応混合物を６０℃で撹拌し、そしてＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳによりチェックした。反応混合物を１５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして濃縮したＫ_２ＣＯ_３水溶液（２００ｍｌ）に滴下し、ｐＨを連続的にチェックした。すべての物質を溶解するために過剰なＣＨ_２Ｃｌ_２を加えた。層が分離した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして約５ｍｌまで濃縮し、溶出液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９５／５）を使用して調製用ＴＬＣにより精製した。収量：０．０３４ｇの化合物７０（４４％）。
実施例Ｂ３
ａ）化合物４９の調製

化合物６（Ｂ２．ｂに従い調製した）（３０ｍｇ）を２０ｍｌのＭｅＣＮに溶解し、そしてヨウ化イソプロピル（１．０当量、１２ｍｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（３当量、２９ｍｇ）を加えた。２０℃で１７日間撹拌した。ＭｅＣＮを蒸発させ、そして残渣は溶出液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９／１）を使用して調製用ＴＬＣにより精製した。収量：１２ｍｇの化合物４９（３４％）。
ｂ）化合物６０の調製

化合物６（Ｂ２．ｂに従い調製した）（３０ｍｇ）を２０ｍｌのＭｅＣＮに溶解し、そしてヨウ化アセトニトリル（１．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（３当量、２９ｍｇ）を加えた。２０℃で１７日間撹拌した。ＭｅＣＮを蒸発させ、そして残渣は溶出液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９／１）を使用して調製用ＴＬＣにより精製した。収量：化合物６０（５２％）。
ｃ）化合物４８の調製

化合物６（Ｂ２．ｂに従い調製した）（３０ｍｇ）を２０ｍｌのＭｅＣＮに溶解し、そしてヨウ化エチル（１．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（３当量、２９ｍｇ）を加えた。２０℃で１７日間撹拌した。ＭｅＣＮを蒸発させ、そして残渣は溶出液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９／１）を使用して調製用ＴＬＣにより精製した。収量：化合物４８（６７％）。
実施例Ｂ４
ａ．化合物７５の調製

最終化合物６（Ｂ２．ｂに従い調製した）（２１４ｍｇ）を６０ｍｌのＭｅＣＮに溶解し、そして２−ブロモ酢酸メチル（１．０当量、４８マイクロリットル）およびＫ_２ＣＯ_３（３当量、２１０ｍｇ）を加えた。２０℃で１００時間拌した。ＭｅＣＮを蒸発させ、そして残渣は勾配溶出液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ：９９／１〜９６／４を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。収量：１３９ｍｇの化合物７５（５６％）。
ｂ．化合物５０の調製

化合物７５（Ｂ４ａに従い調製した）（５０ｍｇ）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、そして５０ｍｌのＥｔＯＨおよび３部の０．２０グラムのＮａＢＨ_４を最初の３０分毎に加えた。０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１Ｎ ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、そして乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮し、そして残渣は溶出液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９５／５）を使用して調製用ＴＬＣにより精製した。収量：１５ｍｇの化合物５０（３２％）。
実施例Ｂ５
ａ．化合物５１の調製

化合物７５（Ｂ４ａに従い調製した）（１５ｍｇ）を、２ｍｌのＴＨＦに溶解し、そして７ＮのＮＨ_３（１ｍｌのＭｅＯＨ中）を加えた。２０℃で１００時間拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をｉ−Ｐｒ_２Ｏ中で撹拌し、そして濾過した。収量：１５ｍｇの化合物５１（９９％）。
ｂ．化合物５２の調製

化合物５１（Ｂ５．ａに従い調製した）（２７ｍｇ）を２ｍｌのＴＨＦに溶解し、そしてＰＯＣｌ_３（４ｍｌ）を加えた。５０℃で１２０時間拌した。反応混合物をｉ−Ｐｒ_２Ｏで希釈した；油がフラスコの底に形成された。ｉ−Ｐｒ_２を捨て、そして油を２ＮのＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃと撹拌した。ＥｔＯＡｃ画分を乾燥させ（ＮａＣｌ（飽和）およびＮａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮し、そして残渣は溶出液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９５／５）を使用して調製用ＴＬＣにより精製した。収量：１５ｍｇの化合物５２（６０％）。

表１〜４は、上記の実施例の１つに従い調製された式（Ｉ）の化合物を列挙する。

Ｃ．分析データ
表５は、式（Ｉ）の化合物の^１ＮＭＲデータを列挙する。スペクトルは特に言及しない限りＤＭＳＯ−ｄ６中で記録した（３００ＭＨｚ）。シフト（δ）はＴＭＳに対してのｐｐｍである。括弧内は、Ｈの数、ピーク形およびＨｚでのカップリング（Ｊ）を示す。以
下の略号を使用した：ｓ：単重項、ｂｓ：広い単重項、ｄｓ：２つの単重項、ｄ：二重項、ｄｄ：２つの二重項、ｔ：三重項、ｄｔ：２つの三重項、ｑ：４重項、ｄｑ：２つの４重項、ｈ：５重項、ｍ：多重項

Ｄ．薬理学的実施例
本化合物のインビトロの薬理活性は、以下の迅速な、感度のある、そして自動化されたアッセイ法の１つを使用して調査した。
方法Ａ
以前に（Ｋｏｙａｎａｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３６，４４５−４５１，１９８５）ＨＩＶ感染に対して高度に感受性で、しかも寛容であると示された、ＨＩＶ−１が形質転換したＴ４−細胞株であるＭＴ−４を、標的細胞株として使用した。ＨＩＶが誘導する細胞病理学上の効果の阻害を終点として使用した。両ＨＩＶおよびモック感染細胞の生存能は、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）のその場での減少を介して分光光学的に評価した。５０％の細胞傷害濃度（ＣＣ_５０、Ｍで）は、モック感染した対照サンプルの吸収が５０％まで減少する化合物の濃度と定めた。ＨＩＶ感染細胞で化合物によりなされる保護のパーセントは、以下の式により算出した：

ここで（ＯＤ_Ｔ）_ＨＩＶは、ＨＩＶ感染細胞における所定濃度の試験化合物で測定される光学密度であり；（ＯＤ_Ｃ）_ＨＩＶは、対照の未処置ＨＩＶ感染細胞について測定される光学密度であり；（ＯＤ_Ｃ）_ＭＯＣＫは、対照の未処置モック感染細胞について測定される光学密度であり；すべての光学密度値は、５４０ｎｍで測定された。上記式に従い５０％保護を達成する用量を、５０％有効濃度（ＥＣ_５０、Ｍで）と定めた。ＣＣ_５０対ＥＣ_５０の比は、感受性指数（ＳＩ）と定めた。
方法Ｂ
以前に（Ｋｏｙａｎａｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，３６，４４５−４５１，１９８５）ＨＩＶ感染に対して高度に感受性で、しかも寛容であると示された、ＨＩＶ−１が形質転換したＴ４−細胞株であるＭＴ−４を、標的細胞株として使用した。これらの細胞では、ＧＦＰ（およびＨＩＶ−特異的プロモーター）を用いて操作して、進行中のＨＩＶ感染を蛍光的に測定した。同細胞で細胞傷害性も測定するが、構成的プロモーター下のＧＦＰを用いて操作した。ＨＩＶ感染細胞の感染（またはその阻害）およびモック感染細胞の蛍光は、２つの上に挙げた細胞株が生成する蛍光ＧＦＰシグナルにより評価した。

５０％有効濃度（ＥＣ_５０、Ｍで）は、ＨＩＶ感染細胞の蛍光を５０％まで下げる化合物の濃度と定めた。５０％細胞傷害濃度（ＣＣ_５０、Ｍで）は、モック感染細胞の蛍光を５０％まで下げる化合物の濃度と定めた。ＣＣ_５０対ＥＣ_５０の比は、感受性指数（ＳＩ）と定めた。

式（Ｉ）の化合物はＨＩＶ−１を効果的に阻害することが示された。特にＥＣ_５０、ＣＣ_５０およびＳＩ値をこれから表６に列挙する。

表６は、式（Ｉ）の化合物に関する値であるｐＥＣ_５０（−ｌｏｇＥＣ_５０）、ｐＣＣ_５０（−ｌｏｇぉＣ_５０）およびｐＳＩ（ｐＣＣ_５０−ｐＥＣ_５０）を列挙する。例えば１０^−９ＭのＥＣ_５０値、すなわちｐＥＣ５０＝９、そして１０^−５ＭのＣＣ_５０値、すなわちｐＣＣ_５０＝５、を有する化合物は、１０^−５Ｍ／１０^−９Ｍ＝１０．０００のＳＩ、すなわち５−９＝−４のｐＩＣ値を有する。

*

Claims (6)

1. 

   

   

   の化合物、またはそのＮ−オキシド、製薬学的に許容され得る付加塩、四級アミンまたは立体化学的異性体から選択される化合物。
2. 薬剤として使用するための請求項１に記載の化合物。
3. 製薬学的に許容され得る担体および有効成分として治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
4. 治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を、製薬学的に許容され得る担体と完全に混合することを特徴とする、請求項３に記載の製薬学的組成物の調製法。
5. ＨＩＶ感染の処置において、同時、別個または順次に使用するための組み合わせ調製物としての、（ａ）請求項１に定義する化合物、および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含有する製品。
6. 製薬学的に許容され得る担体、および有効成分として（ａ）請求項１に定義する化合物、および（ｂ）別の抗レトロウイルス化合物を含んでなる製薬学的組成物。