JP4774192B2 - １，２−ジクロロエタンを含まないゾニサミドの結晶の製造方法およびゾニサミドの高純度結晶 - Google Patents

Description

本発明は、抗てんかん薬として有用なゾニサミド（化学名：１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホンアミド）の高純度結晶の製造方法、すなわち残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶を効率的に製造する方法および該方法によって得られる１，２−ジクロロエタンを含まないゾニサミドの結晶に関する。

ゾニサミドは日本、米国および韓国において抗てんかん剤として広く臨床で使用されている。ゾニサミドおよびその製造方法は後記特許文献１〜３に開示されている。また、後記非特許文献１には、１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸のスルホン化および脱炭酸反応によって得られた１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸クロリドを中間体としてゾニサミドが実生産されていることが開示されている。そして、上記スルホン化および脱炭酸反応の溶媒には、後記非特許文献１ではジクロロメタン、後記特許文献１では１，２−ジクロロエタンを用いることが開示されている。

原薬の製造工程で使用される溶媒は実生産工程で用いられている通常の技術では完全に除去できない。したがって、複数の工程が最終工程まで連続している原薬の製造においては、それぞれの工程で用いられた溶媒が原薬に残留している可能性がある。そして、通常は原薬に残留する溶媒が治療に役立つことはなく、逆に、残留溶媒の種類と濃度によっては患者の安全に問題が生じる可能性がある。医薬品の安全性を一層高めるとの観点から、日米ＥＵ三極医薬品承認審査ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）において「医薬品の残留溶媒ガイドライン」（後記非特許文献２）が作成された。

溶媒は、収率を向上させたり、結晶形、純度、溶解性といった原薬の物性を決める重要な役割を果たしているため、それが毒性を有することが知られていても、リスク−ベネフィットの観点から原薬の製造においてその使用が避けられない場合がしばしば起こる。このような場合、このガイドラインは原薬の残留溶媒濃度を毒性学的に許容し得る限度値以下にすべきことを規定している。

ゾニサミドの中間体である１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸クロリドの製造に用いる溶媒は、ジクロロメタンよりも１，２−ジクロロエタンが好ましい。なぜならば、１，２−ベンズイソキサゾール−３−酢酸のスルホン化後に行われる脱炭酸反応にはジクロロメタンの沸点より高い温度である約６０℃の加熱が必要だからである。また、１，２−ジクロロエタンは１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸クロリドとアンモニアを反応させてゾニサミドを製造する工程でも使用することができる。しかし、１，２−ジクロロエタンを用いてゾニサミドを製造する場合は、前記の「医薬品の残留溶媒ガイドライン」に従えば、その残留濃度を５ｐｐｍ以下にしなければならない。本ガイドラインはすでに販売されている医薬品には適用されないが、その基準に合致する原薬を製造することは医薬品に対する安全性の観点から極めて重要である。

一般的な残留溶媒の除去は乾燥によって行われる。しかし、実生産工程で通常用いられている乾燥方法では、吸蔵された溶媒を完全に除去することは難しい。後記特許文献４には、水中で溶融させたビスフェノールから遊離する吸蔵された溶媒を蒸留で除去する方法が開示されている。この方法はビスフェノールが水中で加熱されると溶融して吸蔵された溶媒を遊離する特性を利用している。一方、ゾニサミドは水と共に加熱しても溶融しないので、この方法をゾニサミドの結晶中に吸蔵された溶媒の除去に適用することはできない。

特開昭５３−７７０５７号公報

米国特許第４,１７２,８９６号明細書

特開昭５４−１６３８２３号公報

米国特許第４,５３３,７４６号明細書

薬学雑誌，１９９６年，第１１６巻，第７号，ｐ．５３３−５４７

「医薬品の残留溶媒ガイドラインについて」，厚生省医薬安全局審査管理課長通知，医薬審第３０７号，平成１０年３月３０日

本発明者らは、上記ガイドラインに沿った安全性の高いゾニサミドの結晶の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、高濃度の１，２−ジクロロエタンが残留するゾニサミドの結晶からでも、その結晶に含水Ｃ_２−４アルコールを加えて蒸留および結晶化を行うことにより、既存の製造設備に新たな装置を取り付けたり再結晶を繰り返したりすることもなく簡便に、かつ結晶の収量に影響を与えることなく、残留１，２−ジクロロエタンの濃度が意外にも５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶が得られることを見出し、本発明の完成に至った。

本発明によれば、ゾニサミドの高純度結晶を製造する方法、殊に残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶を製造する方法が提供される。さらに、本発明によれば、ゾニサミドの高純度結晶、すなわち１，２−ジクロロエタンを含まないゾニサミドの結晶、更に詳しくは残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶が提供される。

本発明は以下の態様を含む。

１．残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍを超える、通常５ｐｐｍを超え２０００００ｐｐｍ以下である、ゾニサミドの結晶に含水Ｃ_２−４アルコールを加えた後、この混合物から共沸蒸留により１，２−ジクロロエタンを除去し、共沸蒸留後の残留混合物から残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下である結晶を取得することからなる、残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶を製造する方法。

２．下記工程（ａ）、工程（ｂ）、工程（ｃ）および工程（ｄ）からなる、残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶を製造する方法：
（ａ）残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍを超えるゾニサミドの結晶を含水Ｃ_２−４アルコールに溶解した後この混合物の蒸留を開始し；
（ｂ）１，２−ジクロロエタンの共沸終了後に蒸留を中止し；
（ｃ）上記工程（ｂ）で得られる残留混合物を冷却し；
（ｄ）上記工程（ｃ）で析出したゾニサミドの結晶を濾取し、乾燥する。

３．前記工程（ａ）および工程（ｂ）、並びに下記工程（ｃ１）および工程（ｄ１）からなる、残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶を製造する方法：
（ｃ１）上記工程（ｂ）で得られる残留混合物に工程（ａ）で用いた同じＣ_２−４アルコールおよび／または水を加え、この混合物を加熱して蒸留中に析出した結晶を溶解した後冷却する；
（ｄ１）上記工程（ｃ１）で析出したゾニサミドの結晶を濾取し、乾燥する。

４．含水Ｃ_２−４アルコールが含水イソプロパノールである前記１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。

５．含水Ｃ_２−４アルコールが３５〜６５ｖｏｌ％含水イソプロパノールである前記１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。

６．蒸留を中止するときの温度が７８℃〜１００℃である前記２または３に記載の製造方法。

７．残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶。

８．残留１，２−ジクロロエタンの濃度が１ｐｐｍ未満であるゾニサミドの結晶。

９．残留１，２−ジクロロエタンを含有するゾニサミドの結晶であって、残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶。

１０．前記１〜６のいずれか一項に記載の製造方法で製造されたゾニサミドの結晶。

本発明で用いられる原料と反応条件および本発明の製造方法の工程を以下に詳しく説明する。

「残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍを超えるゾニサミドの結晶（以下、「ゾニサミドの原結晶」称することもある）」は、その１，２−ジクロロエタン濃度の上限は特に限定されないが、５ｐｐｍを超え２０００００ｐｐｍ以下の残留１，２−ジクロロエタンを含有するゾニサミドの結晶を意味する。通常、「残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍを超えるゾニサミドの結晶」は、８〜１５００００ｐｐｍの残留１，２−ジクロロエタンを含有するゾニサミドの結晶である。

「含水Ｃ_２−４アルコール」とは水とＣ_２−４アルコールの混合物を意味し、「Ｃ_２−４アルコール」の具体例としては、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよび２−ブタノールが挙げられる。「含水Ｃ_２−４アルコール」は含水エタノール、含水プロパノールまたは含水イソプロパノールが好ましく、その中では含水イソプロパノールが最も好ましい。

１，２−ジクロロエタンを共沸蒸留により除去する工程は、通常、ゾニサミドの原結晶を含水Ｃ_２−４アルコールに溶解する工程から連続して行われる。ゾニサミドの原結晶を溶解する温度は特に限定されないが、通常３０℃以上用いられるＣ_２−４アルコールの沸点以下である。

ゾニサミドの原結晶はゾニサミドの原結晶１重量当り５〜１５倍容量の含水Ｃ_２−４アルコールと混合される。言い換えれば、ゾニサミド乾燥重量１ｇと含水Ｃ_２−４アルコール５〜１５ｍｌが混合される。好ましくは、ゾニサミドの原結晶はゾニサミドの原結晶１重量当り５．２〜１０．４倍容量の含水Ｃ_２−４アルコールと混合される。

好ましい含水Ｃ_２−４アルコールは、通常、３５〜６５ｖｏｌ％含水Ｃ_２−４アルコールであり、更に好ましいものは４０〜６０ｖｏｌ％含水Ｃ_２−４アルコールであり、更に一層好ましいものは４５〜５５ｖｏｌ％含水Ｃ_２−４アルコールである。この明細書において、例えば、５５ｖｏｌ％含水Ｃ_２−４アルコールとは５５容量部の水と４５容量部のＣ_２−４アルコールの混合物を意味する。

蒸留は常圧または減圧のいずれでも行うことができるが、常圧で行うのが好ましい。蒸留を開始する温度は、通常、１，２−ジクロロエタン−Ｃ_２−４アルコール−水の共沸点である。例えば、１，２−ジクロロエタン−エタノール−水の共沸点は６６．７℃であり、１，２−ジクロロエタン−イソプロパノール−水の共沸点は６９．７℃であるが、これらの沸点は、本工程実施時の気圧、モル沸点上昇などの影響を受けて変動する。蒸留を中止するときの温度は含水Ｃ_２−４アルコールの種類によって異なるが、通常７８℃〜１００℃であり、好ましくは８５℃〜１００℃であり、さらに好ましくは９０℃〜１００℃である。

蒸留中止後は残留混合物をそのまま冷却すると残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶が析出する。それに加えて、蒸留の途中で結晶が析出することがある。したがって、蒸留中止後の残留混合物に結晶が析出している場合は、蒸留中止後の残留混合物に蒸留で用いたＣ_２−４アルコールおよび／または水を加え、再度加熱して結晶を溶解した後、冷却することによっても残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶が析出する。例えば、蒸留に含水イソプロパノールを用いた場合は、蒸留後の残留混合物の水とイソプロパノールの比率が３５：６５〜６５：３５の範囲、好ましくは４０：６０〜６０：４０の範囲、更に好ましくは４５：５５〜５５：４５の範囲になり、水およびイソプロパノールの総量が乾燥状態のゾニサミドの原結晶重量１当り２〜２０倍容量、好ましくは８〜１４倍容量になるように水および／またはイソプロパノールを加え、得られた混合物を再度加熱した後、冷却する。この工程において活性炭による精製を合わせて行うことは好ましい。

結晶化したゾニサミドを常法により濾取・乾燥すると、残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶が得られ、多くの場合、残留１，２−ジクロロエタンの濃度が検出限界未満であるゾニサミドの結晶が得られる。濾取したゾニサミドの結晶は６０〜１００℃、好ましくは７０〜９０℃の温度で８〜２４時間、好ましくは１２〜１８時間乾燥する。真空乾燥はさらに好ましい。

本製法に用いるゾニサミドの原結晶は、前記特許文献１の実施例１で用いられている溶媒を除き、前記特許文献１の参考例３および実施例１に記載の方法に準じて製造できる。すなわち、１，２−ジクロロエタンを溶媒として１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸クロリドとアンモニアを反応させ、反応混合物を濃縮して得られた残留物に水を加えて結晶を濾取すると、含量約８５％の湿ったゾニサミドの結晶が得られる。

上記方法で得た含量約８５％の湿ったゾニサミドの結晶を５０％含水イソプロパノールから常法に従って再結晶した後、４０〜８０℃で１８時間真空乾燥して得たゾニサミドの結晶は、残留１，２−ジクロロエタンの濃度が８〜１４ｐｐｍであった。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。ゾニサミドの結晶に残留する１，２−ジクロロエタンの量はガスクロマトグラフ法で測定した。

実施例１−−
前記特許文献１の参考例３および実施例１に記載の方法において１，２−ジクロロエタンを用いて製造された含量約８５％の湿ったゾニサミドの結晶（６０ｇ）に５０％含水イソプロパノール（５００ｍｌ）を加え、撹拌下溶媒を７６〜１００℃で３２０ｍｌ留去した。残留物に水（１０ｍｌ）、イソプロパノール（２００ｍｌ）および活性炭（８ｇ）を加え、加熱溶解した。活性炭を濾去し、５０％含水イソプロパノール（８０ｍｌ）で活性炭を洗浄した。濾液および洗液を合わせて冷却した。析出結晶を濾取し、水（１００ｍｌ）で洗浄後、８０℃で１６時間乾燥して、ゾニサミドの結晶（４８.５ｇ）を得た。この結晶中の１，２−ジクロロエタン濃度は１ｐｐｍ未満（検出限界未満）だった。

実施例２〜３−−
実施例１の製法を含水イソプロパノールの含水濃度および使用量を変更して同様に行った。実験の結果を表１に示す。

実施例４−−
含量約８５％の湿ったゾニサミドの結晶（６０ｇ）に５０％含水イソプロパノール（３００ｍｌ）、水（７.５ｍｌ）および１，２−ジクロロエタン（８.８ｇ）を加え、撹拌下溶媒を７９〜１００℃で２１０ｍｌ留去した。残留物を冷却した後に析出した結晶を濾取し、湿ったゾニサミドの結晶（５６.７ｇ）を得た。この湿った結晶中の１，２−ジクロロエタン濃度は１ｐｐｍ未満（検出限界未満）だった。湿った結晶を８０℃で１６時間乾燥し、乾燥したゾニサミドの結晶（４９.９ｇ）を得た。

実施例５−−
乾燥したゾニサミドの結晶（５０．０ｇ）に５５％含水イソプロパノール（２６０ｍｌ）を加え、さらに１，２−ジクロロエタン（７．５ｇ）と水（７．５ｇ）を加えて、撹拌速度２２０ｒｐｍで撹拌した。その後、混合物の内温が１００℃になるまで加熱して１６０ｍｌの溶媒を留去した。混合物を冷却し、水（１４５ｍｌ）、イソプロパノール（２３０ｍｌ）および活性炭（９．１ｇ）を加えて８０〜８３℃で１時間加熱した。活性炭を濾過し、５０％含水イソプロパノール（１７５ｍｌ）で活性炭を洗浄後、濾液および洗液を合わせて冷却した。約８℃に冷却後、析出した結晶を濾取し、水（１３６ｍｌ）で洗浄した。１００℃で１６時間送風乾燥し、乾燥したゾニサミドの結晶（４７．１ｇ）を得た。

通常の再結晶では１，２−ジクロロエタンを用いて製造したゾニサミドの原結晶から残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶を得ることはできなかった。これに対し、本発明の実施例の製造方法で得られるゾニサミドの結晶の残留１，２−ジクロロエタンの濃度は５ｐｐｍよりも遥かに低い１ｐｐｍ未満（検出限界未満）であった。実施例４に示すとおり、本製造方法はゾニサミドの原結晶に大量の１，２−ジクロロエタンが残留していても有効な方法である。また、実施例５に示すとおり、ゾニサミドの結晶の収率を低下させることもほとんどない。

以上のことより、本製造方法によって、１，２−ジクロロエタンを使用して製造したゾニサミドの原結晶から残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶を効率よく製造することができる。

Claims (5)

1. １，２−ジクロロエタンを溶媒として１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸クロリドとアンモニアを反応させ、反応混合物を濃縮して得られた残留物に水を加えて濾取した、残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍを超える、ゾニサミドの結晶に含水イソプロパノールを加えた後、この混合物から共沸蒸留により１，２−ジクロロエタンを除去し、共沸蒸留後の残留混合物から残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下である結晶を取得することからなる、残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶を製造する方法。
2. 下記工程（ａ）、工程（ｂ）、工程（ｃ）および工程（ｄ）からなる、残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶を製造する方法：
   （ａ）１，２−ジクロロエタンを溶媒として１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸クロリドとアンモニアを反応させ、反応混合物を濃縮して得られた残留物に水を加えて濾取した、残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍを超えるゾニサミドの結晶を含水イソプロパノールに溶解した後この混合物の蒸留を開始し；
   （ｂ）１，２−ジクロロエタンの共沸終了後に蒸留を中止し；
   （ｃ）上記工程（ｂ）で得られる残留混合物を冷却し；
   （ｄ）上記工程（ｃ）で析出したゾニサミドの結晶を濾取し、乾燥する。
3. 下記工程（ａ）、工程（ｂ）、工程（ｃ１）および工程（ｄ１）からなる、残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍ以下であるゾニサミドの結晶を製造する方法：
   （ａ）１，２−ジクロロエタンを溶媒として１，２−ベンズイソキサゾール−３−メタンスルホン酸クロリドとアンモニアを反応させ、反応混合物を濃縮して得られた残留物に水を加えて濾取した、残留１，２−ジクロロエタンの濃度が５ｐｐｍを超えるゾニサミドの結晶を含水イソプロパノールに溶解した後この混合物の蒸留を開始し；
   （ｂ）１，２−ジクロロエタンの共沸終了後に蒸留を中止し；
   （ｃ１）上記工程（ｂ）で得られる残留混合物にイソプロパノールおよび／または水を加え、この混合物を加熱して蒸留中に析出した結晶を溶解した後冷却する；
   （ｄ１）上記工程（ｃ１）で析出したゾニサミドの結晶を濾取し、乾燥する。
4. 含水イソプロパノールが３５〜６５ｖｏｌ％含水イソプロパノールである請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
5. 蒸留を中止するときの温度が７８℃〜１００℃である請求項２または３に記載の製造方法。