JP4555684B2 - Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン - Google Patents

Description

本発明の適用分野
本発明は、製薬産業において医薬品組成物の製造のために使用される新規ピペリジン誘導体に関する。

公知の背景技術
国際特許出願ＷＯ９８／３１６７４号（＝ＵＳＰ６１０３７１８号）、ＷＯ９９／３１０７１号、ＷＯ９９／３１０９０号、ＷＯ９９／４７５０５号（＝ＵＳＰ６２５５３０３号）、ＷＯ０１／１９８１８号、ＷＯ０１／３０７６６号、ＷＯ０１／３０７７７号、ＷＯ０１／９４１３９号、ＷＯ０２／０６４５８４号、ＷＯ０２／０８５８８５号及びＷＯ０２／０８５９０６号は、ＰＤＥ４阻害特性を有するフタラジノン誘導体を開示している。国際特許出願ＷＯ９４／１２４６１号及び欧州特許出願ＥＰ０７６３５３４号には、３−アリール−ピリダジン−６−オン及びアリールアルキル−ジアジノン誘導体が、選択的ＰＤＥ４阻害剤として記載されている。国際特許出願ＷＯ９３／０７１４６号（＝ＵＳＰ５７１６９５４号）は、ＰＤＥ４阻害活性を有するベンゾ及びピリドピリダジノン並びにピリダジンチオン化合物を開示している。

医化学雑誌、３３巻、６号、１９９０年、１７３５〜１７４１頁（the Journal of Medicinal Chemistry,Vol.33,No.6,1990,pp.1735-1741）には、１，４−ビス（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル）ベンゼン誘導体が、強力なホスホジエステラーゼ阻害剤及びイノダイレーターとして記載されている。医化学雑誌、４５巻、１２号、２００２年、２５２０〜２５２５頁、２５２６〜２５３３頁（the Journal of Medicinal Chemistry,Vol.45,No.12,2002,pp.2520-2525,2526-2533)並びに４４巻、１６号、２００１年、２５１１〜２５２２頁及び２５２３〜２５３５頁（Vol.44,No.16,2001,pp.2511-2522,and 2523-2535)には、フタラジノン誘導体が選択的ＰＤＥ４阻害剤として記載されている。

本発明の詳細な説明
ここで、以下に更に詳細に記載するピペリジン誘導体が、驚くべきかつ特に有利な特性を有することが判明した。

従って、本発明は、式１

［式中、Ｒ１及びＲ２は、両方ともに水素であるか、又は一緒に付加的な結合を形成し、
Ｒ３は、式（ａ）又は式（ｂ）

（式中、Ｒ４は、１〜４Ｃ−アルコキシ若しくはフッ素により完全に又は大部分が置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ５は、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、若しくはフッ素により完全に又は大部分が置換された１〜４Ｃアルコキシであり、
Ｒ６は、１〜４Ｃ−アルコキシ若しくはフッ素により完全に又は大部分が置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ７は、１〜４Ｃ−アルキルであり、かつ
Ｒ８は、水素又は１〜４Ｃ−アルキルであるか、
又はＲ７及びＲ８は、一緒にかつこれらが結合している２個の炭素原子を伴い、場合により酸素又は硫黄原子により中断されたスピロ結合された５員環、６員環又は７員環の炭化水素環を形成し、
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イルであり、
ｎは、１〜４の整数である）のフェニル誘導体を示す］の化合物又はこれらの化合物の塩に関する。

Ｒ１及びＲ２が一緒に付加的に結合する場合には、このとき式１の化合物のヘキサヒドロ−フタラジノン環系の６位及び７位の炭素原子は、二重結合により相互に結合する（−＞テトラヒドロフタラジノン環系）。

１〜４Ｃ−アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基である。例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル又はメチル基である。

１〜４Ｃ−アルコキシは、酸素原子の他に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を含有する基である。本明細書中に挙げることができる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ又はメトキシ基である。メトキシ又はエトキシ基が好ましい。

フッ素により完全に又は大部分が置換された１〜４Ｃ−アルコキシは、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ペルフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ又は特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ若しくはジフルオロメトキシ基であり、そのうちジフルオロメトキシ基が好ましい。本文中の“大部分が”とは、１〜４Ｃ−アルコキシ基中の半数を上回る水素原子がフッ素原子により置換されていることを意味する。

３〜７Ｃ−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシを意味し、そのうちシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ又はシクロペンチルオキシが好ましい。

３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ又はシクロヘプチルメトキシを意味し、そのうちシクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ又はシクロペンチルメトキシが好ましい。

場合により酸素又は硫黄原子により中断されたスピロ結合された５員環、６員環又は７員環の炭化水素環としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン又はテトラヒドロチオフェン環を挙げることができる。

式１の化合物の好適な塩は、全種の酸付加塩である。特に、慣用的に調剤に使用される、薬理学的に認容性の無機又は有機酸を挙げることができる。これらの好適なものは、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸との水溶性又は非水溶性の酸付加塩であり、その際これらの酸は塩の調製において、一塩基酸又は多塩基酸に関係するか否か、かつ何れの塩を所望するのかに応じて、等モル量比で又はこれとは異なる比で利用する。

例えば、工業規模で本発明にかかる化合物製造の間にわたるプロセスの生成物として得られる薬理学的に非認容性の塩は、例えば当業者に公知の方法により薬理学的に認容性の塩に変換する。

専門家の知識により、本発明の化合物又はこれらの塩は、例えば結晶質の形態で単離する場合には種々の量の溶剤を含有してもよい。従って、式１の化合物の全種の溶媒化合物、特に全種の水和物又は式１の化合物の塩の全種の溶媒化合物、特に全種の水和物が本発明の範囲内に含まれる。

強調されるべき式１の化合物は、
Ｒ１及びＲ２は、両方ともに水素であるか、又は一緒に付加的な結合を形成し、
Ｒ３は、式（ａ）又は式（ｂ）

［式中、Ｒ４は、１〜２Ｃ−アルコキシ若しくはフッ素により完全に又は大部分が置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ５は、１〜２Ｃ−アルコキシ若しくはフッ素により完全に又は大部分が置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ６は、１〜２Ｃ−アルコキシ若しくはフッ素により完全に又は大部分が置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ７は、メチルであり、かつ
Ｒ８は、水素であるか、
又はＲ７及びＲ８は、一緒にかつこれらが結合している２個の炭素原子を伴い、スピロ結合されたシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピラン環を形成し、
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イルであり、かつ
ｎは、１〜２の整数である］のフェニル誘導体を示す化合物又はこれらの化合物の塩である。

特に強調されるべき式１の化合物は、
Ｒ１及びＲ２は、一緒に付加的な結合を形成し、
Ｒ３は、式（ａ）

［式中、Ｒ４は、１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ５は、１〜２Ｃ−アルコキシであり、
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イルであり、かつ
ｎは、１である］のフェニル誘導体を示す化合物又はこれらの化合物の塩である。

好ましい式１の化合物は、
Ｒ１及びＲ２は、一緒に付加的な結合を形成し、
Ｒ３は、式（ａ）

［式中、Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メトキシであり、
Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ１０であり、
Ｒ１０は、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イルであり、かつ
ｎは、１である］のフェニル誘導体を示す化合物又はこれらの化合物の塩である。

本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が式（ａ）のフェニル誘導体を示す、式１の化合物である。

本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ３が式（ａ）のフェニル誘導体を示し、かつｎが１である、式１の化合物である。

本発明のなおかつ別の特定の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が付加的な結合を形成し、かつＲ３が式（ａ）のフェニル誘導体を示す、式１の化合物である。

本発明の更なる特定の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が付加的な結合を形成し、Ｒ３が式（ａ）のフェニル誘導体を示し、かつｎが１である、式１の化合物である。

本発明のなおかつ更なる特定の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が付加的な結合を形成し、Ｒ３が式（ｂ）のフェニル誘導体を示し、Ｒ６がメトキシであり、Ｒ７がメチルであり、Ｒ８が水素であるか、又はＲ７及びＲ８が、一緒にかつこれらが結合している２個の炭素原子を伴い、スピロ結合されたシクロペンタン又はシクロヘキサン環を形成し、かつｎが１である、式１の化合物である。

式１の化合物は、キラル化合物である。キラル中心は、式１の化合物中の４ａ位及び８ａ位に存在する。Ｒ３が式（ｂ）のフェニル誘導体を示す場合においては、置換基の−Ｒ７と−ＣＨ_２Ｒ８とが同一でなければ、更にもう一つのキラル中心がジヒドロフラン環中に存在する。しかしながら、本文中においては、置換基の−Ｒ７と−ＣＨ_２Ｒ８とが同一であるか、又は一緒にかつこれらが結合している２個の炭素原子を伴い、スピロ結合された５員環、６員環又は７員環の炭化水素環を形成する化合物が好ましい。

従って、本発明は、式１の化合物の、考えられる全種の純粋なジアステレオマー又は純粋なエナンチオマー、若しくは比が自由なこれらの全ての混合物、例えばラセミ体を含むものとする。４ａ位及び８ａ位の水素原子がシス配置をとる、式１の化合物が好ましい。本文中においては、絶対配置（カーン、インゴルド及びプレローグの規則による）が、４ａ位についてはＳであり、かつ８ａ位についてはＲである化合物が特に好ましい。

ラセミ体は、当業者により公知の方法により相応のエナンチオマーに分割できる。好ましくは、ラセミ体混合物は、製造の間に光学活性分割剤を用いて、シクロヘキサンカルボン酸又は１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（例えば、出発化合物Ａ８、Ａ９又はＡ１０）の段階で２種のジアステレオマーに分割する。

分割剤としては、例えば光学活性アミン、例えば（＋）−又は（−）−型の１−フェニルエチルアミン［（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン＝（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン又は（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン＝（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン）若しくはエフェドリン、光学活性アルカロイドのキニン、シンコニン、シンコニジン又はブルシンが挙げられる。

本発明にかかる化合物は、例えば反応式１に記載されているように製造できる。

反応式１は、式１の化合物を、例えば４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから出発して製造できることを示すものであり、その際、第一の反応段階で前記エステルとｔ−ブチルカルバゼートとを反応させて４−（ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ７）を得る。化合物Ａ７を、例えばボランテトラヒドロフラン錯体で還元させて、４−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ６）を得る。化合物Ａ６を濃塩酸で処理すると、ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩（出発化合物Ａ５）が形成する。

ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩と、式４ａ又は式４ｂの、ベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸、ベンゾイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ安息香酸、２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−メタノイル］−シクロヘキサンカルボン酸又は−シクロヘキセンカルボン酸との反応により、式３のピペリジノ誘導体が得られる。

式３のピペリジノ誘導体と、クロロアセチルクロリド（３−クロロプロピオニルクロリド、４−クロロブチリルクロリド又は５−クロロペンタノイルクロリド）との反応により式２の化合物を得て、最終反応段階でこれらについてピロリジン−２，５−ジオンと反応させ、式１の化合物を得る。

式３のピペリジノ誘導体とクロロアセチルクロリド（３−クロロプロピオニルクロリド、４−クロロブチリルクロリド又は５−クロロペンタノイルクロリド）との反応は、例えば不活性溶剤、例えばアセトン又はその類縁物質、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、（ジ−）エチレングリコールエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム又はその類縁物質、エチルアセテート又はピリジン中で、好ましくはアセトン、エチルアセテート又はジクロロメタン中で、好適な有機塩基、例えばピリジン、キノリン、ジメチルアニリン、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、好ましくはトリエチルアミンの存在下で実施する。代替的にこの反応を、上記に列記の溶剤と前記有機塩基の１種を有する水との二相系で、又は上記に列記の溶剤と、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム（又は炭酸カリウム）、炭酸水素ナトリウム（又は炭酸水素カリウム）又は水酸化ナトリウム（又は水酸化カリウム）を含有する水との二相系で、第４級アルキルアンモニウム相間移動触媒、例えば塩化テトラブチルアンモニウム又はこの類縁物質を用いて又は用いることなく実施する。一般的に、反応温度は−３０℃〜＋５０℃であり、好ましい反応温度は約０℃である。

式２の化合物とピロリジン−２，５−ジオンとの反応は、好適な不活性溶剤、例えばアセトン又はその類縁物質、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン若しくはジエチレングリコールエーテル中で、好ましくはジメチルホルムアミド又はブタノン中で、好適な塩基、例えばカリウム、ナトリウム、カルシウム又はバリウムの水酸化物若しくはカリウム又はナトリウムの炭酸塩の存在下で実施し；好ましい塩基は炭酸カリウムである。反応温度は、０〜１５０℃で変えることができ、２０〜１００℃の反応温度が好ましい。

上記した反応条件の選択肢においては、ピロリジン−２，５−ジオンの好適な塩基性塩（例えば、ピロリジン−２，５−ジオンのカリウム又はナトリウム塩）を、これを現場で好適な塩基を反応混合物中のピロリジン−２，５−ジオンに添加して調製する代わりに直接的に使用できる。

代替的合成経路においては、式３の化合物と、１−（２−クロロ−エタノイル）−ピロリジン−２，５−ジオン［１−（３−クロロ−プロパノイル）−ピロリジン−２，５−ジオン、１−（４−クロロ−ブタノイル）−ピロリジン−２，５−ジオン又は１−（５−クロロペンタノイル）−ピロリジン−２，５−ジオン］とを反応させ、式１の化合物を得ることができる。

式３の化合物と、１−（２−クロロ−エタノイル）−ピロリジン−２，５−ジオン［１−（３−クロロ−プロパノイル）−ピロリジン−２，５−ジオン、１−（４−クロロ−ブタノイル）−ピロリジン−２，５−ジオン又は１−（５−クロロ−ペンタノイル）−ピロリジン−２，５−ジオン］との反応は、好適な不活性溶剤、例えばアセトン又はこの類縁物質、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン若しくはジエチレングリコールエーテル中で、好ましくはジメチルホルムアミド又はブタノン中で、好適な塩基、例えばカリウム、ナトリウム、カルシウム又はバリウムの水酸化物若しくはカリウム又はナトリウムの炭酸塩の存在下で実施し；好ましい塩基は炭酸カリウムである。反応温度は、０〜１５０℃で変えることができ、２０〜１００℃の反応温度が好ましい。

上記した方法により製造された式１の化合物は、次いで、所望によりこれらの塩に変換してよく、又は得られた式１の化合物の塩は、次いで、所望により遊離化合物に変換してよい。これに相応の方法は、当業者に知られている。

ベンゾイル−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸、ベンゾイル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ安息香酸、２−［１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−メタノイル］−シクロヘキサンカルボン酸又は−シクロヘキセンカルボン酸の製造方法は、当業者に知られている（例えば、出発化合物又は中間体を見よ）。

１−（２−クロロ−エタノイル）−ピロリジン−２，５−ジオンは、市販されている。１−（３−クロロ−プロパノイル）−ピロリジン−２，５−ジオン、１−（４−クロロ−ブタノイル）−ピロリジン−２，５−ジオン又は１−（５−クロロ−ペンタノイル）−ピロリジン−２，５−ジオンは、当業者に公知の方法；例えばクロロアルカノイルクロリドとピロリジン−２，５−ジオンのナトリウム、カリウム又はリチウム塩とを不活性溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で反応させることにより製造できる。

好適には、この変換は、当業者に自体公知の方法と同様の方法、例えば以下の実施例に記載されている方法により実施する。

本発明にかかる物質は、自体公知の方法、例えば溶剤を真空中で留去させ、かつ得られた残留物を好適な溶剤から再結晶化させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば好適な支持体上でのカラムクロマトグラフィーを行うことにより単離及び精製する。

塩は、遊離化合物を、所望の酸を含有するか又は所望の酸が後で添加される好適な溶剤（例えばケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、又はメチルイソブチルケトン、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、塩素化炭化水素、例えば塩化メチレン又はクロロホルム、若しくは低分子量の脂肪族アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール）に溶解させることにより得られる。塩は、非溶剤を用いて付加塩を濾過、再沈殿、沈殿させるか、又は溶剤を蒸発させることにより得られる。得られた塩は塩基性化により遊離化合物に変換でき、順次、該遊離化合物を塩に変換できる。このように、薬理学的に非認容性の塩を、薬理学的に認容性の塩に変換できる。

以下の実施例は、本発明をより詳細に説明し、本発明を限定するものではない。また、製造方法が明瞭に記載されていない式１の更なる化合物については、同様の方法により又は当業者に公知の方法により慣用の製造方法を使用して製造できる。

実施例中に記載されている化合物及びこれらの塩は、本発明の好ましい化合物である。

実施例においては、ＲＴは室温を、ｈは時間（秒）を、ｍｉｎは分（秒）を、かつＭ．ｐは融点を示すものとする。

実施例
最終生成物
１．１−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−２，５−ジオン

２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、１ｇの出発化合物Ａ１と０．４ｇのスクシンイミドと１ｇの炭酸カリウムとの混合物を、１８時間にわたり室温で撹拌し、その後に該混合物を１００ｍｌのエチルアセテートで希釈する。この混合物を濾過した後に、溶剤を蒸発させ、かつ残留物をクロマトグラフィー（エチルアセテート：メタノール／２：１）により精製する。表題の化合物を、エチルアセテートから結晶化させる。融点は、１７１〜１７３℃である。

代替的合成法：
２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、５ミリモルの出発化合物Ａ２と６ミリモルの１−（２−クロロ−エタノイル）−ピロリジン−２，５−ジオンと２０ミリモルの炭酸カリウムとの混合物を、室温で撹拌する。１８時間後に、１００ｍｌの水及び３００ｍｌのジエチルエーテルをこの混合物に添加する。このエーテル溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶液を濃縮すると、表題の化合物が結晶化した。融点は１７１〜１７３℃である。

更なる代替的方法においては、上記した代替的合成法の後処理において、ジエチルエーテルの代わりにエチルアセテートを使用する。

出発化合物と中間体
Ａ１．（４ａＳ，８ａＲ）−２−［１−（２−クロロ−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン
１００ｍｌのジクロロメタン中の１０ｇのクロロアセチルクロリドの溶液を、１００ｍｌのジクロロメタン中の１０ｇの出発化合物Ａ２及び２０ｍｌのトリエチルアミンの溶液に、０℃でゆっくりと添加する。添加の終了後に、水をこの反応物に添加し、生じた混合物を３０分間にわたり撹拌する。ジクロロメタン層を分離して、かつ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。乾燥及び蒸発後に、化合物をクロマトグラフィー（エチルアセテート：石油エーテル（６０〜８０℃）／１：１）により精製し、かつジエチルエーテルから結晶化させる。融点は、１０４〜１０６℃である。

Ａ２．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
１５０ｍｌの１−プロパノール中の、５０ミリモルの（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンと（シス）−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（出発化合物Ａ８）との塩、５５ミリモルのピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩及び１００ミリモルのトリエチルアミンの溶液を、１８時間にわたり還流させる。室温まで冷却した後に、沈殿物を濾過及び乾燥させる。融点は、２８５〜２８８℃である。

Ａ３．（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジエトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
２−プロパノール中の、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンと（シス）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（出発化合物Ａ９）との塩から、化合物Ａ２についての記載と同様に製造する。融点は、２４８〜２５０℃である。

Ａ４．（シス）−４−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩
１−プロパノール中の、（シス）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸（出発化合物Ａ１０）から、化合物Ａ２についての記載と同様に製造する。溶剤の蒸発後に、残留物をジクロロメタンと炭酸ナトリウム水溶液との間で分離する。ジクロロメタン層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発させる。この残留物をジクロロメタン中に溶解させ、かつエーテル中の塩酸溶液の添加後に、この化合物が沈殿した。融点は２８８〜２９０℃である。

Ａ５．ピペリジン−４−イル−ヒドラジン二塩酸塩
０．１モルの４−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ６）と１５０ｍｌの濃塩酸との混合物を、６０分間にわたり９０℃で加熱し、その後に透明溶液を蒸発させる。残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、真空下で濾過及び乾燥させる。融点は２５６〜２５９℃である。

Ａ６．４−（Ｎ’−ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラジノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素の溶液（１．０モル／ｌ）を、１００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の、０．１２モルの４−（ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（出発化合物Ａ７）の溶液にゆっくりと添加する。添加の終了後に、この混合物を更に３０分間にわたり攪拌し、その後に、１００ｍｌの水を添加し、過剰の水素化ホウ素を分解する。引き続いて、このテトラヒドロフランを蒸発させ、かつ生じた水溶液をジエチルエーテルで抽出する。この溶剤を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、このエーテルを蒸発させる。融点は１１２〜１１５℃である。

Ａ７．４−（ｔ−ブトキシカルボニル−ヒドラゾノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
２５０ｍｌのヘキサン中の、０．１５モルの４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（市販品）と０．１５モルのｔ−ブチルカルバゼートとの混合物を、室温で１８時間にわたり撹拌する。沈殿物を真空中で濾過及び乾燥させる。融点は１７２〜１７４℃である。

Ａ８．（シス）−２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９８／３１６７４号の記載と同様に製造する。

Ａ９．（シス）−２−（３，４−ジエトキシベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９９／４７５０５号の記載と同様に製造する。

Ａ１０．（シス）−２−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−メトキシベンゾフラン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ安息香酸
ＷＯ９９／３１０９０号の記載と同様に製造する。

商業的利用性
本発明にかかる化合物は、これらを工業的に利用可能とする有用な薬理学的特性を有する。選択的環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（特に４型）として、これらは一方で気管支用の療法剤として好適であり（これらの拡張作用によるだけでなく、これらの呼吸速度又は呼吸応答の増大作用による気道閉塞の治療の点で）、かつこれらの血管拡張作用により勃起機能不全の解除に好適であるが、他方では特に、メディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエン又はプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、アルファ、ベータ又はガンマインターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）若しくは酸素フリーラジカル若しくはプロテアーゼにより媒介される炎症性の疾患の治療、例えば気道疾患の治療（喘息の予防）、皮膚、小腸、眼、ＣＮＳ又は関節の疾患の治療に好適である。本文中においては、本発明にかかる化合物は、良好な溶解度、良好な認容性及び経口投与による薬理学的インビボモデル内での高度な効能を特徴とする。

本発明にかかる化合物は、そのＰＤＥ阻害特性のために、ヒト医学又は獣医学において療法剤として利用でき、その際これらを以下の病気の治療又は予防のために使用できる：急性又は慢性の（特に炎症性又はアレルゲン誘発性の）種々の原因の気道疾患（気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、気腫、ＣＯＰＤ）；皮膚病（特に増殖性、炎症性又はアレルギー型）、例えば（尋常性）乾癬、中毒性又はアレルギー性接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼、肛門性器部の掻痒症、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、毛包性又は拡散性膿皮症、内因性又は外因性座瘡、赤鼻、若しくは他の増殖性、炎症性又はアレルギー性皮膚疾患；ＴＮＦ又はロイコトリエンの過剰な放出に基づく疾患、例えば関節炎型の疾患（リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症又は他の関節炎の症状）、免疫系疾患（ＡＩＤＳ、多発性硬化症）、移植片対宿主反応、同種異系移植片拒絶、ショック型（敗血症ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群又はＡＲＤＳ（成人型呼吸窮迫症候群））又は更には胃腸領域の全身性炎症（クローン病又は潰瘍性結腸炎）；上気道領域（咽頭、鼻）又はその隣接領域（副鼻腔、眼）におけるアレルギー性及び／又は慢性の免疫学的な誤反応に基づく疾患、例えばアレルギー性鼻炎／副鼻腔炎、慢性鼻炎／副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎又は鼻ポリープ；更にはＰＤＥ阻害剤により治療できる心臓疾患、例えば心不全、又はＰＤＥ阻害剤の組織弛緩作用により治療できる疾患、例えば勃起機能不全若しくは腎臓結石が関与する腎臓又は尿管の疝痛である。更に、本発明の化合物は、尿崩症若しくは脳代謝の阻害が関与する症状、例えば脳老化、老人性痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病又は多発梗塞性痴呆が関与する記憶障害；更には中枢神経系の疾患、例えば鬱病又は動脈硬化性痴呆の治療に有用である。

更に本発明は、上記の病気の１つを罹患する哺乳動物、例えばヒトの治療方法に関する。本方法は、本発明にかかる化合物の１種以上を、治療的に有効であり、薬理学的に有効かつ認容可能な量で病気の哺乳動物に投与することを特徴とする。

更に本発明は、本発明にかかる化合物の、病気、特に上記した病気の治療及び／又は予防における使用に関する。

また本発明は、本発明にかかる化合物の、上記した病気の治療及び／又は予防に利用される医薬品組成物の製造のための使用に関する。

更に本発明は、本発明にかかる化合物の１種以上を含有する、上記した病気の治療及び／又は予防のための医薬品組成物に関する。

更に本発明は、包装用材料及び前記包装用材料内に収容されている医薬品薬剤を有する製造品であって、該医薬品薬剤は、４型環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）の作用を中和するのに治療的に有効であり、ＰＤＥ４に媒介される疾患の症状を改善し、かつ該包装用材料は、該医薬品薬剤がＰＤＥ４に媒介される疾患の予防又は治療に有用である旨を示すラベル又は添付文書を有し、かつ前記医薬品薬剤は本発明にかかる式１の化合物の１種以上を含有する製造品に関する。包装用材料、ラベル及び添付文書は、他の点では、関連する利用性を有する医薬品用の標準的な包装用材料、ラベル及び添付文書と一般的に見なされているものと同様であるか又は類似するものである。

医薬品組成物は、自体公知かつ当業者に知られている方法により製造する。医薬品組成物として、本発明にかかる化合物（＝有効化合物）をそれ自体で利用するか、又は好ましくは好適な医薬品用助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて、例えば錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、カプレット剤、坐剤、パッチ剤（例えばＴＴＳとして）、乳剤、懸濁剤、ゲル剤又は液剤の形態で利用し、その際、有効化合物含有率を、有利には０．１〜９５％として、かつ助剤及び／又は賦形剤を適切に選択することにより、有効化合物及び／又は所望の作用開始に正確に合致した医薬品投与形態（例えば放出遅延性の形態又は腸溶性の形態）を実現できる。

当業者は、その知識により所望の医薬品製剤に好適な助剤又は賦形剤に精通している。溶剤の他に、ゲル化剤、軟膏基材又は他の有効化合物用の賦形剤、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤、着色剤、錯化剤又は浸透促進剤を使用できる。

本発明にかかる医薬品組成物の投与は、この技術分野で一般的に容認されている利用可能な任意の投与法により実施できる。好適な投与法を例示すると、例えば静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は直腸送達である。経口送達が好ましい。

気道疾患の治療のために、好ましくはまた本発明にかかる化合物をエアロゾル；好ましくは０．５〜１０μｍ、有利には２〜６μｍの直径を有する固体状、液状又は混合組成物のエアロゾル粒子の形態で吸入により投与する。

エアロゾルの発生は、例えば圧力駆動式ジェット噴霧器又は超音波式噴霧器により実施できるが、有利にはエアロゾルを噴射剤の作用により計量供給するか、又は吸入カプセルから超微粉有効化合物を噴射剤を用いることなく投与することにより実施できる。

使用する吸入系に応じて、投与形態は、有効化合物の他に付加的に必要な賦形剤、例えば噴射剤（例えば計量供給されるエアロゾルの場合のＦｒｉｇｅｎ）、界面活性剤、乳化剤、安定剤、保存剤、矯味矯臭剤、充填剤（例えば粉末吸入剤の場合のラクトース）又は場合により、更なる有効化合物を含有する。

吸入の目的のために、患者につきできるだけ正確な吸入技術を使用し、最適の粒度のエアロゾルを発生及び投与できる多くの装置が利用可能である。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋梨形容器（例えばＮｅｂｕｌａｔｏｒ^（Ｒ） ，Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ^（Ｒ））並びに吹付噴霧を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ^（Ｒ））の使用の他に、特に粉末吸入剤の場合において計量供給されるエアロゾルのために、多くの技術的解決法が利用可能であり（例えばＤｉｓｋｈａｌｅｒ^（Ｒ），Ｒｏｔａｄｉｓｋ^（Ｒ），Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ^（Ｒ）又は欧州特許出願ＥＰ０５０５３２１号に記載されている吸入剤）、これらを使用して有効化合物の最適な投与を実現できる。

皮膚病の治療のために、本発明にかかる化合物を特に、局所的適用に好適なこれらの医薬品組成物の形態で投与する。医薬品組成物の製造については、好ましくは本発明にかかる化合物（＝有効化合物）と好適な医薬品用助剤とを混合させ、かつ更に加工して好適な医薬品製剤を得る。好適な医薬品製剤は、例えば粉末剤、乳剤、懸濁剤、噴霧剤、オイル剤、軟膏剤、油脂性軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、ゲル剤又は液剤である。

本発明にかかる医薬品組成物は、自体公知の方法により製造する。有効化合物の投与は、ＰＤＥ阻害剤についての慣用のオーダーで実施する。従って、皮膚病の治療のための局所的適用の形態（例えば軟膏剤）は、有効化合物を例えば０．１〜９９％の濃度で含有する。吸入による投与量は、慣用的には１日につき０．１〜３ｍｇである。全身治療（ｐ．ｏ．又はｉ．ｖ．）の場合における慣用の量は、１日につき０．０３〜３ｍｇ／ｋｇである。

生物学的調査
セカンドメッセンジャーである環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）は、炎症細胞及び免疫担当細胞を阻害することでよく知られている。ＰＤＥ４イソ酵素は、炎症性疾患の誘発及び伝播に関与する細胞内で広く発現し（Ｈ テノーとＣ シュット著“ホスホジエステラーゼ阻害剤”、２１〜４０頁、“免疫薬理学ハンドブック”、学術出版、１９９６年（H Tenor and C Schudt, in “Phosphodiesterase Inhibitors”,21-40,“The Handbook of Immunopharmacology”,Academic Press 1996））、これを阻害すると細胞内のｃＡＭＰ濃度が増加し、かつ従って細胞の活性化が阻害される（（ＪＥ サウネスその他著、免疫薬理学４７号：１２７〜１６２頁、２０００年（JE Souness et al.,Immunopharmaccology 47:127-162,2000））。

種々の動物モデルにおいてインビボのＰＤＥ４阻害剤の抗炎症能が、記載されている（ＭＭ タイザイラ著、ＴｉＰＳ １８号：１６４〜１７０頁、１９９７年（MM Teixeira,TiPS 18:164-170,1997））。細胞レベル（インビトロ）のＰＤＥ４阻害の調査のために、多くの種々のプロ炎症応答を測定できる。例は、好中球顆粒球のスーパーオキシド生成（Ｃ シュットその他著、薬理学書、３４４号：６８２〜６９０頁、１９９１年（C Schudt et al.,Arch Pharmacol 344:682-690,1991））又は好酸球顆粒球のスーパーオキシド生成（Ａ ハツェルマンその他著、英国薬理学雑誌、１１４号：８２１〜８３１頁、１９９５年（A Hatzelmann et al.,Brit J Pharmacol 114:821-831.1995））であり、これらはルミノール増強化学発光として、若しくは単球、マクロファージ又は樹状細胞内での腫瘍壊死因子αの合成として測定できる（ガントナーその他著、英国薬理学雑誌、１２１号：２２１〜２３１頁、１９９７年、肺の薬理学療法、１２号：３７７〜３８６頁、１９９９年（Gantner et al.,Brit J Pharmacol 121:221-231,1997,and Pulmonary Pharmacol Therap 12:377-386,1999））。更に、ＰＤＥ４阻害剤の免疫調節能は、Ｔ細胞応答、例えばサイトカイン合成又は増殖を阻害することから明白である（ＤＭ エッセイアン著、薬理学の生物化学、５７号：９６５〜９７３頁、１９９９年（DM Essayan,Biochem Pharmacol 57:965-973,1999））。前記のプロ炎症性メディエーターの分泌を阻害する物質は、ＰＤＥ４を阻害するものである。従って、本発明にかかる化合物によるＰＤＥ４の阻害は、炎症プロセスの抑制についての中心的な指標である。

ＰＤＥ４活性阻害の測定方法
ＰＤＥ４活性を、トンプソンその他（Thompson et al）（環状ヌクレオチド研究の発展、１０号：６９〜９２頁、１９７９年（Adv Cycl Nucl Res 10:69-92,1979）の記載と同様に、幾つかの変更を行って測定した（バウアーとシュバーベ著、ナウニン−シュミーデベルク薬理学書、３１１号：１９３〜１９８頁、１９８０年（Bauer and Schwabe,Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311:193-198,1980））。２００μｌ（９６ウェルマイクロタイタープレート）の最終アッセイ容量で、アッセイの混合物は２０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．５μＭのｃＡＭＰ、［^３Ｈ］ｃＡＭＰ（約３００００ｃｐｍ／分析物）、評価化合物及び主にＰＤＥ４活性のあるヒト好中球からの細胞質ゾルのアリコートを含有し、これはシュットその他著（Schudt et al.）（ナウニン−シュミーデベルク薬理学書、３４４号：６８２〜６９０頁、１９９１年（Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344:682-690,1991）により記載されているとおりである；混入している血小板に由来するＰＤＥ３活性を抑制するために、ＰＤＥ３特異的阻害剤であるモタピゾン（Ｍｏｔａｐｉｚｏｎｅ）（１μＭ）を添加した。化合物の連続希釈液をＤＭＳＯ中で調製し、かつ更にこれを１：１００（ｖ／ｖ）に分析物中で希釈し、所望の最終濃度の阻害剤を１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ濃度で得て、ＤＭＳＯ濃度それ自体がＰＤＥ４活性にわずかに影響を与えるにすぎないようにした。

５分間にわたる３７℃でのプレインキュベーションの後に、基質（ｃＡＭＰ）の添加により反応を開始させ、かつ分析物を更に１５分間にわたり３７℃でインキュベートした。５０μｌの０．２ＮのＨＣｌを添加し反応を停止させ、かつ分析物を約１０分間にわたり氷上に放置した。２５μｇの５’−ヌクレオチダーゼ（ニシダイヤガラガラヘビ（Ｃｒｏｔａｌｕｓ ａｔｒｏｘ）のヘビ毒）と一緒に、１０分間にわたり３７℃でインキュベーションした後に、分析物をＱＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ａ−２５（ベッド体積は１ｍｌ）上に装填した。カラムを２ｍｌの３０ｍＭのギ酸アンモニウム（ｐＨ６．０）で溶出させ、かつ溶出物の放射能活性を計数した。結果を全放射能活性の５％未満である空試験値（変性タンパク質の存在下で測定）で補正した。加水分解された環状ヌクレオチド量は、元の基質濃度の３０％を超過しなかった。ＰＤＥ４活性の阻害のための本発明にかかる化合物についてのＩＣ_５０値を、濃度−阻害曲線から非線形回帰により測定した。

本発明にかかる化合物について測定された阻害値は、以下の第Ａ表のとおりであり、化合物の番号は実施例の番号に相当する。

第Ａ表
ＰＤＥ４活性の阻害［−ｌｏｇＩＣ_５０（モル／ｌ）として測定］

Claims (16)

1. 式１
   

   

   ［式中、Ｒ１及びＲ２は、両方ともに水素であるか、又は一緒に付加的な結合を形成し、
   Ｒ３は、式（ａ）
   

   

   （式中、Ｒ４は、１〜４Ｃ−アルコキシ若しくはフッ素により完全に又は半数を上回る水素原子が置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、
   Ｒ５は、１〜４Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルメトキシ、若しくはフッ素により完全に又は半数を上回る水素原子が置換された１〜４Ｃ−アルコキシであり、
   Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ１０であり、
   Ｒ１０は、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イルであり、
   ｎは、１〜４の整数である）のフェニル誘導体を示す］の化合物又はこれらの化合物の塩。
2. Ｒ１及びＲ２は、両方ともに水素であるか、又は一緒に付加的な結合を形成し、
   Ｒ３は、式（ａ）
   

   

   ［式中、Ｒ４は、１〜２Ｃ−アルコキシ若しくはフッ素により完全に又は半数を上回る水素原子が置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、
   Ｒ５は、１〜２Ｃ−アルコキシ若しくはフッ素により完全に又は半数を上回る水素原子が置換された１〜２Ｃ−アルコキシであり、
   Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ１０であり、
   Ｒ１０は、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イルであり、かつ
   ｎは、１〜２の整数である］のフェニル誘導体を示す、請求項１に記載の式１の化合物又はこれらの化合物の塩。
3. Ｒ１及びＲ２は、一緒に付加的な結合を形成し、
   Ｒ３は、式（ａ）
   

   

   ［式中、Ｒ４は、１〜２Ｃ−アルコキシであり、
   Ｒ５は、１〜２Ｃ−アルコキシであり、
   Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ１０であり、
   Ｒ１０は、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イルであり、かつ
   ｎは、１である］のフェニル誘導体を示す、請求項１に記載の式１の化合物又はこれらの化合物の塩。
4. Ｒ１及びＲ２は、一緒に付加的な結合を形成し、
   Ｒ３は、式（ａ）
   

   

   ［式中、Ｒ４は、メトキシであり、
   Ｒ５は、メトキシであり、
   Ｒ９は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ１０であり、
   Ｒ１０は、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イルであり、かつ
   ｎは、１である］のフェニル誘導体を示す、請求項１に記載の式１の化合物又はこれらの化合物の塩。
5. ４ａ位及び８ａ位の水素原子がシス配置をとる、請求項１から４までの何れか一項に記載の式１の化合物。
6. 絶対配置が、４ａ位についてはＳであり、かつ８ａ位についてはＲである、請求項１から４までの何れか一項に記載の式１の化合物。
7. 化学式
   

   

   を有する、請求項１に記載の式１の化合物。
8. 化学式
   

   

   を有する、請求項１に記載の式１の化合物又はこの化合物の塩。
9. 化学名１−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−２，５−ジオンを有する、請求項１に記載の式１の化合物。
10. 化学名１−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−２，５−ジオンを有する、請求項１に記載の式１の化合物又はこの化合物の塩。
11. （４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−ピペリジン−４−イル−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン塩酸塩と、１−（２−クロロ−エタノイル）−ピロリジン−２，５−ジオンとを、塩基の存在下で反応させることにより得られる、１−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−オキソ−４ａ，５，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−フタラジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−２，５−ジオン。
12. 請求項１に記載の式１の化合物の１種以上を、慣用の医薬品用助剤及び／又は担体材料と一緒に含有する、医薬品組成物。
13. ＰＤＥ４阻害剤の投与により治療可能な病気の治療用の医薬品組成物の製造のための、請求項１に記載の式１の化合物の使用。
14. 気道疾患の治療用の医薬品組成物の製造のための、請求項１に記載の式１の化合物の使用。
15. ＰＤＥ４阻害剤を投与することにより治療可能な疾患の治療用の医薬品であって、請求項１に記載の式１の化合物を治療的に有効な量で含有する医薬品。
16. 気道疾患の治療用の医薬品であって、請求項１に記載の式１の化合物を治療的に有効な量で含有する医薬品。