JP4170990B2 - 光学的に活性であるセリン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は光学的に活性であるセリン誘導体の製造方法に関するもので、さらに詳しくにはドロキシドパと知られた光学的に活性であるセリン誘導体またはその塩の製造方法、及びその製造中間体に関する。
ドロキシドパまたはその塩は、循環系及び中枢神経系に活性を有し、パーキンソン病、憂鬱症、末梢起立性低血圧などの治療剤として有用な薬物である。ドロキシドパは、光学的に活性であるセリン誘導体であって、その化学名は、Ｌ−スレオ−（２Ｓ,３Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）セリンであり、下記化学式１ａの構造を有する。
特許文献１（特許文献２、３、４）は、４種の異性体からドロキシドパを含むそれぞれの異性体を分離する方法を開示している。しかし、４種の異性体から分離を行うことによって、最大収率が２５％を超過できないという問題点がある。
また、特許文献５は、ドパ（ＤＯＰＡ）から得られたＮ−アセチルドパ誘導体からドロキシドパを製造する方法を開示している。しかし、この方法は、高価な試薬であるドパを使用することによって、高い製造コストが所要される短所がある。
特許文献６は、キラルジオール誘導体を合成した後、アジド基を導入しかつ還元させて、ドロキシドパを製造する方法を開示しており、特許文献７及び８は、ベンズアルデヒド誘導体を出発物質として使用してスレオ−Ｎ−フタロイル−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）セリンを製造した後、ドロキシドパを製造する方法を開示している。しかし、商業的な規模の量産及び収率の側面で新たな製造方法の開発が当業界に要求される。
一方、非特許文献１は、アルデヒド及びケトンをグリシンと縮合してジアステレオ及びエナンチオ選択性β−ヒドロキシ−α−アミノ酸の製造方法を開示している。すなわち、下記の構造式を有するグリシン及び金属のキラル錯物を、アルデヒド及びケトンと反応させてＤ−スレオ−（２Ｒ,３Ｓ）−β−フェニルセリン誘導体を製造する方法を開示している。
また、非特許文献２は、前記キラル錯物を利用して側鎖にフッ素原子を有するβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸の製造方法を開示している。
しかし、前記先行技術（すなわち、非特許文献１または２）を利用して光学的に活性であるセリン誘導体を製造しようとする場合、Ｄ−スレオ−（２Ｒ,３Ｓ）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）セリンが主に得られ、ドロキシドパであるＬ−スレオ−（２Ｓ,３Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）セリンは、純粋に得るのが非常に困難である。さらに、前記先行技術によってドロキシドパを製造する場合、トリエチルアミンとメタノールとの混合溶媒での反応時間が３日以上かかり、スレオ−（２Ｓ,３Ｒ）型及びエリトロ−（２Ｓ,３Ｓ）型の１：１〜２：１混合物が生成され、（２Ｒ,３Ｓ）及び（２Ｒ,３Ｒ）の混合物も５〜２０％生成されることによって、純粋な目的化合物であるＬ−スレオ−（２Ｓ,３Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）セリン、すなわち、ドロキシドパの製造のための商業的な適用は非常に難しいという問題点がある。
また、前記先行技術によってドロキシドパを製造する場合、フェニル環に存在する２個のヒドロキシ基によって反応（すなわち、アルドール縮合反応）自体が進められないという問題点がある。
米国特許第３,９２０,７２８号公報
米国特許第５,７３９,３８７号公報
特開平第９−０３１０３８号公報
特開平第９−３０１９６１号公報
特開平第８−２３１５１８号公報
特開平第９−２４９６２６号公報
特開昭第６１−２７５２５４号公報
特開平第５−２３９０２５号公報
Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.１０７，４２５２−４２５９，１９８５
Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ.１，３１４３−３１５４，１９９３
本発明は、高い光学的純度を有するドロキシドパを高い収率で製造できる新たな製造方法及びその中間体を提供する。すなわち、本発明は、Ｌ−スレオ−（２Ｓ,３Ｒ）−β−ヒドロキシ−α−アミノ酸の立体化学を有するドロキシドパを高い純度と高い収率とで製造する立体選択的な製造方法及びその中間体として有用なキラル金属錯物を提供する。
したがって、本発明は、ドロキシドパの製造方法を提供することを目的とする。
また、本発明の目的は、ドロキシドパの製造中間体として有用な中間体を提供することを含む。
本発明の一様相は、化学式２の化合物を極性有機溶媒中で酸で分解させて化学式１ｂの化合物を得る段階と、前記化学式１ｂの化合物のヒドロキシル化反応を行う段階と、を含むＬ−スレオ−（２Ｓ,３Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）セリンまたはその塩の製造方法を提供する。
式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立的に、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−トリフロオロベンジル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、ＭはＣｕ2+、Ｎｉ2+、またはＺｎ2+である。
本発明の他の様相は、下記化学式２の化合物を提供する。
式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＭは、前記の通りである。
本発明は、本発明のさらに他の様相は、下記の化学式３の化合物を提供する。
式中、Ｍは、前記の通りである。
本発明の製造方法は、低価の反応試薬を使用して高純度及び高収率でＬ−スレオ−（２Ｓ,３Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）セリンまたはその塩を製造でき、化学式２及び／または化学式３の化合物は、ドロキシドパの製造中間体として有用に使用されうる。
本発明の一態様によって、化学式２の化合物を極性有機溶媒中で酸で分解して化学式１ｂの化合物を得る段階と、前記化学式１ｂの化合物のヒドロキシル化反応を行う段階と、を含む、ドロキシドパ（すなわち、Ｌ−スレオ−（２Ｓ,３Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）セリン）またはその塩の製造方法が提供される。
式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立的に、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、ｐ−トリフルオロベンジル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシＣ1〜Ｃ4アルキル、またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｍは、Ｃｕ2+、Ｎｉ2+、またはＺｎ2+である。
本発明の製造方法において、Ｒ1及びＲ2が何れもベンジルである場合、ヒドロキシル化反応を容易に進めうるので望ましい。
本発明の製造方法において、前記極性有機溶媒としては、Ｃ1〜Ｃ7のアルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、及びこれらの混合溶媒よりなる群から選択され、望ましくはメタノールを使用しうる。また、化学式１ｂの化合物の製造に使われる前記酸としては、無機酸及び有機酸をいずれも使用でき、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、またはトリフルオロ酢酸を使用でき、望ましくは塩酸を使用できる。
前記酸の使用量は、使用する酸の種類によって異なるが、化学式２の化合物１当量に対して、約２０当量以上、望ましくは約３０当量を使用できる。前記化学式２の化合物の分解反応は−１０〜１００℃、望ましくは約５０℃で行え、約１０分〜５時間、望ましくは約１時間行える。
分解反応後に残る中間体、すなわち、Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）
アミノ］ベンゾフェノンは９０％以上回収が可能であり、ラセミ化が発生せず、次の反応に継続的に使用が可能であるので、経済的に非常に有利である。
アミノ］ベンゾフェノンは９０％以上回収が可能であり、ラセミ化が発生せず、次の反応に継続的に使用が可能であるので、経済的に非常に有利である。
前記ヒドロキシル化反応は、通常のヒドロキシル化反応を使用でき、望ましくはＰｄ／Ｃ、Ｐｔなどの金属及び酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒなど）存在下で水素を加えることによって行われうる。また、溶媒は、前記のような極性有機溶媒（例えば、エタノール）を使用して−１０〜１００℃、望ましくは約２０℃で反応を行える。
本発明の製造方法で、前記化学式２の化合物は、化学式３の化合物と化学式４の化合物とを、塩基存在下で反応させて製造しうる。
式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＭは、前記の通りである。
前記塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カリウム及び水酸化バリウムのようなアルカリ土金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；ＮＨＲ3Ｒ4（Ｒ3及びＲ4は、同一または相異なり、それぞれＣ1〜Ｃ7のアルキルである）；ＮＨ2Ｒ5（Ｒ5はＣ1〜Ｃ9のアルキルである）；テトラブチルアンモニウムヒドロキシド及びベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドのような４級アミン水酸化物；ＮａＨ；及びＮａＮＨ2よりなる群から選択されうる。このうち、立体選択性を最大限増大させるために、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）、ＮａＨ、またはＮａＮＨ2を望ましく使用できる。前記塩基の使用量は、使用する塩基の種類によって異なるが、化学式３の化合物１当量に対して、約３当量以上、望ましくは約７当量を使用できる。
化学式３の化合物と化学式４の化合物との反応は、非対称アルドール縮合反応であり、極性有機溶媒（例えば、前記極性有機溶媒、望ましくはメタノール）中で約１時間反応させて行える。化学式３の化合物１当量に対する化学式４の化合物の使用量は約１当量が望ましい。しかし、化学式４の化合物が相対的に低価であるので、化学式３の化合物に対して過量で使用することが望ましい。
前記化学式３の化合物は、Ｄ−プロリンとベンジルクロライドとを反応させてＤ−Ｎ−ベンジルプロリンを製造する段階と、前記Ｄ−Ｎ−ベンジルプロリンと２−アミノベンゾフェノンとを反応させてＤ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾ
フェノンを製造する段階と、前記Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベ
ンゾフェノン、Ｍ（すなわち、Ｃｕ2+、Ｎｉ2+、またはＺｎ2+）を含む塩またはその水和物、及びグリシンを反応させる段階と、を含む方法で製造されうる。前記化学式３の化合物の製造方法を反応式で要約すれば、反応式１の通りである。
フェノンを製造する段階と、前記Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベ
ンゾフェノン、Ｍ（すなわち、Ｃｕ2+、Ｎｉ2+、またはＺｎ2+）を含む塩またはその水和物、及びグリシンを反応させる段階と、を含む方法で製造されうる。前記化学式３の化合物の製造方法を反応式で要約すれば、反応式１の通りである。
Ｄ−プロリンとベンジルクロライドとを反応させてＤ−Ｎ−ベンジルプロリンを製造する段階は、水酸化カリウムなどの塩基存在下で、イソプロピルアルコールなどのアルコール中で行える。前記反応は、約４０℃で約６時間で完了する。
前記Ｄ−Ｎ−ベンジルプロリンと２−アミノベンゾフェノンとを反応させてＤ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノンを製造する段階は、塩化チ
オニル（ＳＯＣｌ2）存在下でジクロロメタンなどの通常の有機溶媒を使用して行える。すなわち、Ｄ−Ｎ−ベンジルプロリンのジジクロロメタン溶液を約−２０〜−３０℃に維持しつつ塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）をゆっくり滴加した後、２−アミノベンゾフェノンを徐々に加えることによって反応を行える。
オニル（ＳＯＣｌ2）存在下でジクロロメタンなどの通常の有機溶媒を使用して行える。すなわち、Ｄ−Ｎ−ベンジルプロリンのジジクロロメタン溶液を約−２０〜−３０℃に維持しつつ塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）をゆっくり滴加した後、２−アミノベンゾフェノンを徐々に加えることによって反応を行える。
また、前記Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン、
Ｍ（すなわち、Ｃｕ2+、Ｎｉ2+、またはＺｎ2+）を含む塩またはその水和物、及びグリシンを反応させる段階は、水酸化カリウムなどの塩基存在下でメタノールなどのアルコールを溶媒として使用して約４０〜５０℃で行える。前記Ｃｕ2+、Ｎｉ2+、またはＺｎ2+を含む塩としては、硝酸塩形態（例えば、Ｎｉ（ＮＯ3）2など）、ハロゲン塩形態（例えば、ＮｉＣｌ2、ＮｉＢｒ2など）、アセテート形態（例えば、Ｎｉ（ＯＡｃ）2など）、または硫酸塩形態（例えば、ＮｉＳＯ4など）でありうる。また、前記Ｃｕ2+、Ｎｉ2+、またはＺｎ2+を含む塩の水和物としては多様な形態の水和物を使用でき、望ましくはＮｉ（ＮＯ3）2・６Ｈ2Ｏを使用できる。
Ｍ（すなわち、Ｃｕ2+、Ｎｉ2+、またはＺｎ2+）を含む塩またはその水和物、及びグリシンを反応させる段階は、水酸化カリウムなどの塩基存在下でメタノールなどのアルコールを溶媒として使用して約４０〜５０℃で行える。前記Ｃｕ2+、Ｎｉ2+、またはＺｎ2+を含む塩としては、硝酸塩形態（例えば、Ｎｉ（ＮＯ3）2など）、ハロゲン塩形態（例えば、ＮｉＣｌ2、ＮｉＢｒ2など）、アセテート形態（例えば、Ｎｉ（ＯＡｃ）2など）、または硫酸塩形態（例えば、ＮｉＳＯ4など）でありうる。また、前記Ｃｕ2+、Ｎｉ2+、またはＺｎ2+を含む塩の水和物としては多様な形態の水和物を使用でき、望ましくはＮｉ（ＮＯ3）2・６Ｈ2Ｏを使用できる。
本発明の製造方法を、化学式３の化合物を出発物質として全体的な反応式で表すと、下記の反応式２に要約しうる。
本発明の他の態様によって、ドロキシドパの製造用中間体として有用な化学式２の化合物及び／または化学式３の化合物を提供する。
式中、Ｒ1、Ｒ2、及びＭは、前記の通りである。
以下、本発明を実施例を通じてさらに詳細に説明する。しかし、これら実施例は、本発明を例示するためのものであって、本発明が実施例によって限定されるものではない。
〔実施例１．Ｄ−Ｎ−ベンジルプロリンの製造〕
Ｄ−プロリン（１１５ｇ，１ｍｏｌ）、水酸化カリウム（１６８.３ｇ，３ｍｏｌ）、及びイソプロピルアルコール（１Ｌ）の懸濁液を４０℃で攪拌した。懸濁液が透明になった後、ベンジルクロライド（１３７.３ｇ，１.１ｍｏｌ）を徐々に添加して４０℃で６時間攪拌した。反応液を０〜５℃に冷却した後、濃塩酸（１４５ｍＬ）でｐＨを５〜６に調節した。この反応液をクロロホルム（３Ｌ）で希釈して１８時間攪拌した後、生成された塩化カリウムを濾過して除去した。濾液を濃縮してアセトンで再結晶して表記化合物１６１.８ｇ（収率７９％）を製造した。
Ｄ−プロリン（１１５ｇ，１ｍｏｌ）、水酸化カリウム（１６８.３ｇ，３ｍｏｌ）、及びイソプロピルアルコール（１Ｌ）の懸濁液を４０℃で攪拌した。懸濁液が透明になった後、ベンジルクロライド（１３７.３ｇ，１.１ｍｏｌ）を徐々に添加して４０℃で６時間攪拌した。反応液を０〜５℃に冷却した後、濃塩酸（１４５ｍＬ）でｐＨを５〜６に調節した。この反応液をクロロホルム（３Ｌ）で希釈して１８時間攪拌した後、生成された塩化カリウムを濾過して除去した。濾液を濃縮してアセトンで再結晶して表記化合物１６１.８ｇ（収率７９％）を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,ｐｐｍ）：δ７.２〜７.４（ｍ,５Ｈ）、４.０〜４.４（ｄｄ,２Ｈ）、３.８（ｄｄ,１Ｈ）、３.６〜３.７（ｍ,１Ｈ）、２.８（ｄｄ,１Ｈ）、１.８〜２.４（ｍ,４Ｈ）
［α］D 25＝＋２８.４（ｃ＝１,ＥｔＯＨ）
融点＝１７４〜１７５℃
〔実施例２．Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン
の製造〕
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のＤ−Ｎ−ベンジルプロリン（１００ｇ，４８７ｍｍｏｌ）溶液を−２０〜−３０℃に維持しつつ塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）（３５.５ｍＬ,４８７ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。この反応液が透明になるまで−１０℃を維持しつつ攪拌した後、２−アミノベンゾフェノン（８６.５ｇ,４３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液を−３０℃に維持しつつ徐々に滴加した。塩化アシルが反応上で消耗されたことが確認された後、０℃に冷却して炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この反応液をジクロロメタンで抽出して蒸溜水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をエタノールで再結晶及び濾過して表記化合物１２６ｇ（収率７４％）を製造した。
［α］D 25＝＋２８.４（ｃ＝１,ＥｔＯＨ）
融点＝１７４〜１７５℃
〔実施例２．Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン
の製造〕
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のＤ−Ｎ−ベンジルプロリン（１００ｇ，４８７ｍｍｏｌ）溶液を−２０〜−３０℃に維持しつつ塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）（３５.５ｍＬ,４８７ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。この反応液が透明になるまで−１０℃を維持しつつ攪拌した後、２−アミノベンゾフェノン（８６.５ｇ,４３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液を−３０℃に維持しつつ徐々に滴加した。塩化アシルが反応上で消耗されたことが確認された後、０℃に冷却して炭酸ナトリウム水溶液を加えた。この反応液をジクロロメタンで抽出して蒸溜水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をエタノールで再結晶及び濾過して表記化合物１２６ｇ（収率７４％）を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,ｐｐｍ）：δ７.０〜８.６２（ｍ,１４Ｈ）、３.６〜４.０（ｄ,２Ｈ）、３.４（ｄｄ,１Ｈ）、３.１〜１.８（ｍ,６Ｈ）
［α］D 25＝＋１３３.１（ｃ＝０.５,ＭｅＯＨ）
融点＝１００〜１００.５℃
〔実施例３．グリシン−Ｎｉ−Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノンの製造〕
Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン（６０ｇ,１５６ｍｍｏｌ）、Ｎｉ（ＮＯ3）2・６Ｈ2Ｏ（９１ｇ，３１２ｍｍｏｌ）、グリシン（５８.５ｇ，７８０ｍｍｏｌ）をメタノール（６００ｍＬ）に溶かした。温度を４０〜５０℃に加温して反応混合物が緑色に変わった後、水酸化カリウム（６１.３ｇ，１.１ｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶かした溶液を滴加した。温度を４５〜５５℃に維持しつつ１時間攪拌した後、温度を１０℃に下げ、酢酸（５５ｍＬ）をゆっくり滴加した。水を加えて反応混合物を２.５Ｌにし、６時間攪拌した。生成された固体を濾過して水で洗浄して表記化合物５８ｇ（収率７５％）を製造した。
［α］D 25＝＋１３３.１（ｃ＝０.５,ＭｅＯＨ）
融点＝１００〜１００.５℃
〔実施例３．グリシン−Ｎｉ−Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノンの製造〕
Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン（６０ｇ,１５６ｍｍｏｌ）、Ｎｉ（ＮＯ3）2・６Ｈ2Ｏ（９１ｇ，３１２ｍｍｏｌ）、グリシン（５８.５ｇ，７８０ｍｍｏｌ）をメタノール（６００ｍＬ）に溶かした。温度を４０〜５０℃に加温して反応混合物が緑色に変わった後、水酸化カリウム（６１.３ｇ，１.１ｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍＬ）に溶かした溶液を滴加した。温度を４５〜５５℃に維持しつつ１時間攪拌した後、温度を１０℃に下げ、酢酸（５５ｍＬ）をゆっくり滴加した。水を加えて反応混合物を２.５Ｌにし、６時間攪拌した。生成された固体を濾過して水で洗浄して表記化合物５８ｇ（収率７５％）を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,ｐｐｍ）：δ８.２〜６.６（ｍ,１４Ｈ）、４.４（ｄ,１Ｈ）、３.６８（ｓ,２Ｈ）、３.５（ｄ,１Ｈ）、３.９〜１.８（ｍ,７Ｈ）
［α］D 25＝−２００５（ｃ＝０.５，ＭｅＯＨ）
〔実施例４．１−ヒドロキシ−１−（３,４−ジベンジルオキシフェニル）グリシン−Ｎｉ−Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノンの製造〕
［方法１］乾燥されたフラスコに窒素気流下で、３,４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド（１８.４ｇ,５８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（２０ｍＬ ２８％ ｉｎ ＭｅＯＨ,９０ｍｍｏｌ）、グリシン−Ｎｉ−Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン（２０ｇ,４０ｍｍｏｌ）、及びメタノール（５０ｍＬ）を入れて攪拌した。１時間攪拌して反応が完結したことを確認した後、濾過して溶けていない３,４−ジベンジルオキシベンズアルデヒドを除去した。濾液を２０％の酢酸（４０ｍＬ）にゆっくり滴加した後、生成される固体を濾過した。得られた固体を水で洗浄した後、乾燥して赤色の表記化合物２６.８ｇ（収率８２％）を製造した。
［α］D 25＝−２００５（ｃ＝０.５，ＭｅＯＨ）
〔実施例４．１−ヒドロキシ−１−（３,４−ジベンジルオキシフェニル）グリシン−Ｎｉ−Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノンの製造〕
［方法１］乾燥されたフラスコに窒素気流下で、３,４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド（１８.４ｇ,５８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（２０ｍＬ ２８％ ｉｎ ＭｅＯＨ,９０ｍｍｏｌ）、グリシン−Ｎｉ−Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン（２０ｇ,４０ｍｍｏｌ）、及びメタノール（５０ｍＬ）を入れて攪拌した。１時間攪拌して反応が完結したことを確認した後、濾過して溶けていない３,４−ジベンジルオキシベンズアルデヒドを除去した。濾液を２０％の酢酸（４０ｍＬ）にゆっくり滴加した後、生成される固体を濾過した。得られた固体を水で洗浄した後、乾燥して赤色の表記化合物２６.８ｇ（収率８２％）を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,ｐｐｍ）：δ８.６〜６.０（ｍ,２７Ｈ）、５.２〜３.５（ｄ,８Ｈ）、４.６〜１.４（ｍ,７Ｈ）
［α］D 25＝＋５６３.２（ｃ＝０.５，ＣＨＣｌ3）
［方法２］リチウム（０.１８ｇ，２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素気流下の室温でグリシン−Ｎｉ−Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン（５ｇ，１０ｍｍｏｌｅ）を加えた。１０分間攪拌した後、３,４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド（６.４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濾過して溶けていない３,４−ジベンジルオキシベンズアルデヒドを除去した。濾液を２０％の酢酸（１０ｍＬ）にゆっくり滴加した後、生成される固体を濾過した。得られた固体を水で洗浄した後、乾燥して赤色の表記化合物６.５３ｇ（８０％）を得た。
［α］D 25＝＋５６３.２（ｃ＝０.５，ＣＨＣｌ3）
［方法２］リチウム（０.１８ｇ，２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素気流下の室温でグリシン−Ｎｉ−Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン（５ｇ，１０ｍｍｏｌｅ）を加えた。１０分間攪拌した後、３,４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド（６.４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を濾過して溶けていない３,４−ジベンジルオキシベンズアルデヒドを除去した。濾液を２０％の酢酸（１０ｍＬ）にゆっくり滴加した後、生成される固体を濾過した。得られた固体を水で洗浄した後、乾燥して赤色の表記化合物６.５３ｇ（８０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3,ｐｐｍ）：δ８.６〜６.０（ｍ,２７Ｈ）、５.２〜３.５（ｄ,８Ｈ）、４.６〜１.４（ｍ,７Ｈ）
［α］D 25＝＋５６３.２（ｃ＝０.５，ＣＨＣｌ3）
〔実施例５．Ｌ−スレオ−（２Ｓ,３Ｒ）−３−（３,４−ジベンジルオキシフェニル）セリンの製造〕
１−ヒドロキシ−１−（３,４−ジベンジルオキシフェニル）グリシン−Ｎｉ−Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン（５ｇ，６ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）と５Ｎ−塩酸（３７.５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、５０℃に加温した。１時間攪拌した後、反応が完結したことを確認した。反応混合物中のメタノールを濃縮し、アンモニア水でｐＨを６.６とした。生成された固体を濾過して水で洗浄した。固体を完全に乾燥した後、アセトンに懸濁させ, 濾過した。得られた固体を乾燥して表記化合物２.２ｇ（収率９３％）を製造した。
［α］D 25＝＋５６３.２（ｃ＝０.５，ＣＨＣｌ3）
〔実施例５．Ｌ−スレオ−（２Ｓ,３Ｒ）−３−（３,４−ジベンジルオキシフェニル）セリンの製造〕
１−ヒドロキシ−１−（３,４−ジベンジルオキシフェニル）グリシン−Ｎｉ−Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ'−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン（５ｇ，６ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）と５Ｎ−塩酸（３７.５ｍＬ）の混合溶媒に懸濁させ、５０℃に加温した。１時間攪拌した後、反応が完結したことを確認した。反応混合物中のメタノールを濃縮し、アンモニア水でｐＨを６.６とした。生成された固体を濾過して水で洗浄した。固体を完全に乾燥した後、アセトンに懸濁させ, 濾過した。得られた固体を乾燥して表記化合物２.２ｇ（収率９３％）を製造した。
融点＝１１９.５〜１２０.４℃
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6,ｐｐｍ）：δ７.２５−６.８（ｍ,１３Ｈ）、５.１（ｓ,４Ｈ）、５.０（ｄ,１Ｈ）、３.２５（ｄ,１Ｈ）
〔実施例６．Ｌ−スレオ−（２Ｓ,３Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）セリンの製造〕
Ｌ−スレオ−３−（３,４−ジベンジルオキシフェニル）セリン（７ｇ，１８ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍＬ）に懸濁させ、濃塩酸（１００ｍＬ）と１０％のＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を加えた後、１〜２気圧、室温で水素添加分解を行った。反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮した。得られた反応混合物をエタノールに溶かし、ジエチルアミンとエタノールとの混合溶液でｐＨを５に調節した。反応混合物を０℃で２４時間放置し、生成された固体を濾過した後、エタノールとエーテルとで洗浄して表記化合物３.１６ｇ（収率８５％）を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6,ｐｐｍ）：δ７.２５−６.８（ｍ,１３Ｈ）、５.１（ｓ,４Ｈ）、５.０（ｄ,１Ｈ）、３.２５（ｄ,１Ｈ）
〔実施例６．Ｌ−スレオ−（２Ｓ,３Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）セリンの製造〕
Ｌ−スレオ−３−（３,４−ジベンジルオキシフェニル）セリン（７ｇ，１８ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍＬ）に懸濁させ、濃塩酸（１００ｍＬ）と１０％のＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を加えた後、１〜２気圧、室温で水素添加分解を行った。反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮した。得られた反応混合物をエタノールに溶かし、ジエチルアミンとエタノールとの混合溶液でｐＨを５に調節した。反応混合物を０℃で２４時間放置し、生成された固体を濾過した後、エタノールとエーテルとで洗浄して表記化合物３.１６ｇ（収率８５％）を製造した。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ／ＮａＯＨ,ｐｐｍ）：δ６.５（ｄｄ,２Ｈ）、６.４（ｄ,１Ｈ）、４.７（ｄ,１Ｈ）
［α］D 25＝−３９（ｃ＝１,１ＮＨＣｌ）
融点＝２３２〜２４３℃
［α］D 25＝−３９（ｃ＝１,１ＮＨＣｌ）
融点＝２３２〜２４３℃
本発明の製造方法は、Ｌ−スレオ−（２Ｓ,３Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）セリンまたはその塩の製造に使用され、化学式２及び／または３の化合物は、Ｌ−スレオ−（２Ｓ,３Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）セリンまたはその塩の製造での中間体として有用に活用される。
Claims (9)
- 化学式２の化合物を極性有機溶媒中で酸で分解して化学式１ｂの化合物を得る段階と、
前記化学式１ｂの化合物のヒドロキシル化反応を行う段階と、を含むＬ−スレオ−（２Ｓ,３Ｒ）−３−（３,４−ジヒドロキシフェニル）セリンまたはその塩の製造方法：
Ｍは、Ｎｉ2+ である。 - Ｒ1及びＲ2が何れもベンジルであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- 前記極性有機溶媒がＣ1〜Ｃ7のアルコール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、及びこれらの混合溶媒よりなる群から選択されたものであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- 前記酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、またはトリフルオロ酢酸であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
- 前記ヒドロキシル化反応が金属及び酸存在下で水素を加えることによって行われることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
- 前記化学式２の化合物が、化学式３の化合物と化学式４の化合物とを塩基存在下で反応させて得られたものであることを特徴とする請求項１〜５のうち何れか１項に記載の製造方法：
- 前記塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ土金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、ＮＨＲ3Ｒ4（Ｒ3及びＲ4は同一または異なってもよい、Ｃ1〜Ｃ7のアルキルである）、ＮＨ2Ｒ5（Ｒ5はＣ1〜Ｃ9のアルキルである）、４級アミン水酸化物、ＮａＨ、及びＮａＮＨ2よりなる群から選択されることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
- 前記化学式３の化合物は、
Ｄ−プロリンとベンジルクロライドとを反応させてＤ−Ｎ−ベンジルプロリンを製造する段階と、
前記Ｄ−Ｎ−ベンジルプロリンと２−アミノベンゾフェノンとを反応させてＤ−２−［Ｎ−（Ｎ’−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノンを製造する段階と、
前記Ｄ−２−［Ｎ−（Ｎ’−ベンジルプロリル）アミノ］ベンゾフェノン、Ｍ（Ｎｉ2+
）を含む塩またはその水和物、及びグリシンを反応させる段階と、を含む方法で製造されたものであることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。 - 下記化学式２の化合物：
及びＭは、Ｎｉ 2+ である。
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