JPH11279159A - 光学活性なピペラジンカルボン酸エステルの製造方法 - Google Patents
光学活性なピペラジンカルボン酸エステルの製造方法Info
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- JPH11279159A JPH11279159A JP10095385A JP9538598A JPH11279159A JP H11279159 A JPH11279159 A JP H11279159A JP 10095385 A JP10095385 A JP 10095385A JP 9538598 A JP9538598 A JP 9538598A JP H11279159 A JPH11279159 A JP H11279159A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 好収率で光学活性なピペラジンカルボン酸エ
ステルの製造方法を提供する。 【解決手段】 （Ｓ）−１，４−ビス（フェニルメチ
ル）−２−ピペラジンカルボン酸−Ｌ−メンチルエステ
ルまたは該エステルを塩基存在下、加熱する事でラセミ
化させた後、光学分割することにより（Ｒ）−１，４−
ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン酸−
Ｌ−メンチルエステルを好収率で製造する。
ステルの製造方法を提供する。 【解決手段】 （Ｓ）−１，４−ビス（フェニルメチ
ル）−２−ピペラジンカルボン酸−Ｌ−メンチルエステ
ルまたは該エステルを塩基存在下、加熱する事でラセミ
化させた後、光学分割することにより（Ｒ）−１，４−
ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン酸−
Ｌ−メンチルエステルを好収率で製造する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は式（III)で示される
光学活性の（Ｒ）−１，４−ビス（フェニルメチル）−
２−ピペラジンカルボン酸−Ｌ−メンチルエステルの工
業的に有用な製造方法に関するものである。式（Ｖ）で
示される（Ｒ）−４−（３−ホスホノ−２−プロペニ
ル）−２−ピペラジンカルボン酸は、スイスサンド社で
開発された優れた抗欝病、抗アルツハイマー病薬（特開
昭６３−２０３６９１）であり、式（III)で表される化
合物は（Ｖ）の中間体として有用である。
光学活性の（Ｒ）−１，４−ビス（フェニルメチル）−
２−ピペラジンカルボン酸−Ｌ−メンチルエステルの工
業的に有用な製造方法に関するものである。式（Ｖ）で
示される（Ｒ）−４−（３−ホスホノ−２−プロペニ
ル）−２−ピペラジンカルボン酸は、スイスサンド社で
開発された優れた抗欝病、抗アルツハイマー病薬（特開
昭６３−２０３６９１）であり、式（III)で表される化
合物は（Ｖ）の中間体として有用である。
【０００２】
【化５】
【０００３】
【化６】
【０００４】
【従来の技術】従来、式（III)で表される（Ｒ）−１，
４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン
酸−Ｌ−メンチルエステル（Ｒ体）の合成法は、１，４
−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン酸
低級アルキルエステルとＬ−メントールとのエステル交
換反応を行わせた後、得られたジアステレオマー化合物
の溶解度差により、ジアステレオマーを分割し、Ｒ体
（III)を得ていた。その際、母液の主成分である式
（Ｉ）で表される（Ｓ）−１，４−ビス（フェニルメチ
ル）−２−ピペラジンカルボン酸−Ｌ−メンチルエステ
ル（Ｓ体）は不要となり、収率も低かった（特開昭６３
−２０３６９１）。
４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン
酸−Ｌ−メンチルエステル（Ｒ体）の合成法は、１，４
−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン酸
低級アルキルエステルとＬ−メントールとのエステル交
換反応を行わせた後、得られたジアステレオマー化合物
の溶解度差により、ジアステレオマーを分割し、Ｒ体
（III)を得ていた。その際、母液の主成分である式
（Ｉ）で表される（Ｓ）−１，４−ビス（フェニルメチ
ル）−２−ピペラジンカルボン酸−Ｌ−メンチルエステ
ル（Ｓ体）は不要となり、収率も低かった（特開昭６３
−２０３６９１）。
【０００５】
【化７】
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】以上のことから、不要
となったＳ体（Ｉ）を再利用する方法の開発が望まれて
いた。本発明は不要なＳ体（Ｉ）をラセミ化させ、Ｒ，
Ｓ混合物とし、さらにその混合物からＲ体（III)を取り
出し、収率の向上を計る事を目的とするものである。
となったＳ体（Ｉ）を再利用する方法の開発が望まれて
いた。本発明は不要なＳ体（Ｉ）をラセミ化させ、Ｒ，
Ｓ混合物とし、さらにその混合物からＲ体（III)を取り
出し、収率の向上を計る事を目的とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
について検討した結果、本発明を完成するに至った。
について検討した結果、本発明を完成するに至った。
【０００８】即ち本発明はＳ体またはＳ体を主成分とす
る溶液を塩基存在下、加熱し、Ｒ，Ｓ混合物（II）とし
た後、光学分割することを特徴とするＲ体（III)の製造
方法である。
る溶液を塩基存在下、加熱し、Ｒ，Ｓ混合物（II）とし
た後、光学分割することを特徴とするＲ体（III)の製造
方法である。
【０００９】
【化８】
【００１０】本発明の塩基存在下の塩基とは、有機塩基
及び無機塩基であり、好ましくは無機塩基類で、例えば
ソジウムハイドライド、ソジウムメチラート、ｔ−ブト
キシカリウムが挙げられる。
及び無機塩基であり、好ましくは無機塩基類で、例えば
ソジウムハイドライド、ソジウムメチラート、ｔ−ブト
キシカリウムが挙げられる。
【００１１】本発明の塩基の使用量は、Ｓ体（Ｉ）に対
して、理論的には等モルであるが、触媒量でも反応が進
行し、例えば、（Ｉ）に対して１０〜２０ｍｏｌ％でも
よい。
して、理論的には等モルであるが、触媒量でも反応が進
行し、例えば、（Ｉ）に対して１０〜２０ｍｏｌ％でも
よい。
【００１２】本発明の溶媒については反応に不活性な溶
媒が好ましく、例えばベンゼンやトルエンである。
媒が好ましく、例えばベンゼンやトルエンである。
【００１３】本発明の反応温度については温度を加えた
方が良く、好ましくは、１１０〜１２０℃で反応する。
方が良く、好ましくは、１１０〜１２０℃で反応する。
【００１４】本発明の反応時間については短時間で進行
するが、好ましくは２〜３時間反応する。
するが、好ましくは２〜３時間反応する。
【００１５】本発明の晶析条件は、塩酸水溶液に有機溶
剤を加えて、晶析することを、何度か繰り返す。これに
よって、より純度のよいＲ体（III)を得る事ができる。
剤を加えて、晶析することを、何度か繰り返す。これに
よって、より純度のよいＲ体（III)を得る事ができる。
【００１６】本発明の晶析条件の有機溶剤とは極性溶媒
であり、例えばエーテルやエタノールである。
であり、例えばエーテルやエタノールである。
【００１７】本発明のＳ体（Ｉ）をラセミ化させ、Ｒ体
（III)を得る方法は、何度でもリサイクル可能である。
（III)を得る方法は、何度でもリサイクル可能である。
【００１８】本発明の製造方法を工業的に行なうために
は次の２つの方法が可能である。
は次の２つの方法が可能である。
【００１９】（１）Ｓ体（Ｉ）またはＳ体（Ｉ）を主成
分とする溶液を式（IV）で表されるＮ，Ｎ′−ジベンジ
ルピペラジン−２−カルボン酸低級アルキルエステルと
Ｌ−メントールとの反応液に加え、エステル交換反応を
行なわせながらラセミ化させた後、光学分割を行なう。
分とする溶液を式（IV）で表されるＮ，Ｎ′−ジベンジ
ルピペラジン−２−カルボン酸低級アルキルエステルと
Ｌ−メントールとの反応液に加え、エステル交換反応を
行なわせながらラセミ化させた後、光学分割を行なう。
【００２０】（２）Ｓ体（Ｉ）を加熱し、ラセミ化した
後、この溶液を式（IV）で表される化合物とＬ−メント
ールとを反応させて得られたジアステレオマー化合物溶
液に加え同時に光学分割を行なう。
後、この溶液を式（IV）で表される化合物とＬ−メント
ールとを反応させて得られたジアステレオマー化合物溶
液に加え同時に光学分割を行なう。
【００２１】以上いずれの方法を採用した場合でも、前
記述べたとおり、何度でもリサイクル可能である。
記述べたとおり、何度でもリサイクル可能である。
【００２２】以下に実施例を挙げ本発明を詳細に説明す
る。
る。
【００２３】
【実施例】（Ｒ）−１，４−ビス（フェニルメチル）−
２−ピペラジンカルボン酸−Ｌ−メンチルエステルの合
成：Ｎ，Ｎ′−ジベンジルピペラジン−２−カルボン酸
メチルエステル３６．７ｇ（１１４ｍｍｏｌ）をトルエ
ン１００ｍｌを溶媒として用いて撹拌し、室温でＬ−メ
ントール２６．１ｇ（１６７ｍｍｏｌ）を加え、ディー
ンスタークトラップを用いて３０分加熱還流を行い、ト
ルエンを脱水した。反応液を冷却後、ＮａＨ（分散物、
５５〜６０％）１ｇ（２６ｍｍｏｌ）を添加し、３時間
加熱還流を行った。この時、６０ｍｌのトルエンを留去
し、新しいトルエン６０ｍｌを加えるという方法で、脱
メタノールを行った。反応液を冷却した後、２Ｎ ＨＣ
ｌ ６０ｍｌ、エーテル１５０ｍｌを加え、２０〜２５
℃で１時間、撹拌をすると結晶が析出し、その結晶をろ
取し、乾燥することにより、（Ｒ）−１，４−ビス（フ
ェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン酸−Ｌ−メン
チルエステル−塩酸塩−水和物３２．４ｇ（ジアステレ
オマー純度６５．８％ｄ．ｅ．）を得た。
２−ピペラジンカルボン酸−Ｌ−メンチルエステルの合
成：Ｎ，Ｎ′−ジベンジルピペラジン−２−カルボン酸
メチルエステル３６．７ｇ（１１４ｍｍｏｌ）をトルエ
ン１００ｍｌを溶媒として用いて撹拌し、室温でＬ−メ
ントール２６．１ｇ（１６７ｍｍｏｌ）を加え、ディー
ンスタークトラップを用いて３０分加熱還流を行い、ト
ルエンを脱水した。反応液を冷却後、ＮａＨ（分散物、
５５〜６０％）１ｇ（２６ｍｍｏｌ）を添加し、３時間
加熱還流を行った。この時、６０ｍｌのトルエンを留去
し、新しいトルエン６０ｍｌを加えるという方法で、脱
メタノールを行った。反応液を冷却した後、２Ｎ ＨＣ
ｌ ６０ｍｌ、エーテル１５０ｍｌを加え、２０〜２５
℃で１時間、撹拌をすると結晶が析出し、その結晶をろ
取し、乾燥することにより、（Ｒ）−１，４−ビス（フ
ェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン酸−Ｌ−メン
チルエステル−塩酸塩−水和物３２．４ｇ（ジアステレ
オマー純度６５．８％ｄ．ｅ．）を得た。
【００２４】さらにこの混合物を０．２Ｎ ＨＣｌ ６
０ｍｌ、ＥｔＯＨ １００ｍｌで再結晶を行い、最終的
に（Ｒ）−１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペ
ラジンカルボン酸−Ｌ−メンチルエステル−塩酸塩−水
和物２０．２ｇ（収率３５％、ジアステレオマー純度９
８．８％ｄ．ｅ．）を得た。
０ｍｌ、ＥｔＯＨ １００ｍｌで再結晶を行い、最終的
に（Ｒ）−１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペ
ラジンカルボン酸−Ｌ−メンチルエステル−塩酸塩−水
和物２０．２ｇ（収率３５％、ジアステレオマー純度９
８．８％ｄ．ｅ．）を得た。
【００２５】この時、得られた２回分のろ液に２８％Ｎ
ａＯＨを適量加え、ｐＨ１２としてトルエン３０ｍｌで
３回抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮乾固し、オイル３８．７ｇ（Ｒ／Ｓ＝２／７）を得
た。このオイルにトルエン１００ｍｌを加え、ディーン
スタークを用いて３０分加熱還流を行い、トルエンを脱
水した。反応液を冷却後、ＮａＨ（分散物、５５〜６０
％）１ｇ（２６ｍｍｏｌ）を添加し、３時間加熱還流を
行った。（この時、反応液をチェックすると、（Ｒ／Ｓ
＝１／１）にラセミ化していた。）反応液を冷却した
後、２Ｎ ＨＣｌ６０ｍｌ、エーテル１５０ｍｌを加
え、２０〜２５℃で１時間、撹拌すると結晶が析出し、
その結晶をろ取し、乾燥することにより、（Ｒ）−１，
４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン
酸−Ｌ−メンチルエステル−塩酸塩−水和物１７．６ｇ
（ジアステレオマー純度７５．０％ｄ．ｅ．）を得た。
ａＯＨを適量加え、ｐＨ１２としてトルエン３０ｍｌで
３回抽出した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮乾固し、オイル３８．７ｇ（Ｒ／Ｓ＝２／７）を得
た。このオイルにトルエン１００ｍｌを加え、ディーン
スタークを用いて３０分加熱還流を行い、トルエンを脱
水した。反応液を冷却後、ＮａＨ（分散物、５５〜６０
％）１ｇ（２６ｍｍｏｌ）を添加し、３時間加熱還流を
行った。（この時、反応液をチェックすると、（Ｒ／Ｓ
＝１／１）にラセミ化していた。）反応液を冷却した
後、２Ｎ ＨＣｌ６０ｍｌ、エーテル１５０ｍｌを加
え、２０〜２５℃で１時間、撹拌すると結晶が析出し、
その結晶をろ取し、乾燥することにより、（Ｒ）−１，
４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン
酸−Ｌ−メンチルエステル−塩酸塩−水和物１７．６ｇ
（ジアステレオマー純度７５．０％ｄ．ｅ．）を得た。
【００２６】さらにこの混合物を０．２Ｎ ＨＣｌ ６
０ｍｌ、ＥｔＯＨ １００ｍｌで再結晶を行い、最終的
に（Ｒ）−１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペ
ラジンカルボン酸−Ｌ−メンチルエステル−塩酸塩−水
和物１２．０ｇ（収率２１％、ジアステレオマー純度９
６．１％ｄ．ｅ．）を得た。この結果、ラセミ化リサイ
クル１回を加えたトータル収率はＹ＝５６．２％（３
２．２ｇ）と向上した。
０ｍｌ、ＥｔＯＨ １００ｍｌで再結晶を行い、最終的
に（Ｒ）−１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペ
ラジンカルボン酸−Ｌ−メンチルエステル−塩酸塩−水
和物１２．０ｇ（収率２１％、ジアステレオマー純度９
６．１％ｄ．ｅ．）を得た。この結果、ラセミ化リサイ
クル１回を加えたトータル収率はＹ＝５６．２％（３
２．２ｇ）と向上した。
【００２７】
【発明の効果】本発明の製造法は優れた抗欝病、抗アル
ツハイマー病薬（特開平７−２３３８７）の医薬品の中
間体として有用な光学活性な（Ｒ）−１，４−ビス（フ
ェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン酸−Ｌ−メン
チルエステルを効率良く製造できる工業的に優れた製造
方法である。
ツハイマー病薬（特開平７−２３３８７）の医薬品の中
間体として有用な光学活性な（Ｒ）−１，４−ビス（フ
ェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン酸−Ｌ−メン
チルエステルを効率良く製造できる工業的に優れた製造
方法である。
Claims (3)
- 【請求項１】 式（Ｉ）で表される（Ｓ）−１，４−ビ
ス（フェニルメチル）−２−ピペラジンカルボン酸−Ｌ
−メンチルエステルまたは該エステルを主成分とする溶
液を塩基存在下加熱し、式（II）で表される（Ｒ）−と
（Ｓ）−１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラ
ジンカルボン酸−Ｌ−メンチルエステル混合物とした
後、光学分割することを特徴とする式（III)で表される
（Ｒ）−１，４−ビス（フェニルメチル）−２−ピペラ
ジンカルボン酸−Ｌ−メンチルエステルの製造方法。 【化１】 【化２】 【化３】 - 【請求項２】 式（Ｉ）で表される化合物または該化合
物を主成分とする溶液を式（IV）で表されるＮ，Ｎ′−
ジベンジルピペラジン−２−カルボン酸低級アルキルエ
ステルとＬ−メントールとの反応液に加え、エステル交
換反応を行ないながら式（II）で表される化合物とし、
化学分割を行う請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 式（Ｉ）で表される化合物または該化合
物を主成分とする溶液を塩基存在下加熱し、式（II）で
表される化合物とした後、式（IV）で表される化合物と
Ｌ−メントールとのエステル交換反応を行なわせた反応
液に加え、同時に光学分割する請求項１記載の製造方
法。 【化４】 （式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10095385A JPH11279159A (ja) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | 光学活性なピペラジンカルボン酸エステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10095385A JPH11279159A (ja) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | 光学活性なピペラジンカルボン酸エステルの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11279159A true JPH11279159A (ja) | 1999-10-12 |
Family
ID=14136191
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10095385A Withdrawn JPH11279159A (ja) | 1998-03-24 | 1998-03-24 | 光学活性なピペラジンカルボン酸エステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11279159A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002040457A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-23 | Biovitrum Ab | Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-ht2 receptor |
| US6756377B2 (en) | 2000-11-20 | 2004-06-29 | Biovitrum Ab | Compounds and their use |
| JP2010529187A (ja) * | 2007-06-11 | 2010-08-26 | ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． | ベポタスチンの製造方法及びそれに用いられる中間体 |
-
1998
- 1998-03-24 JP JP10095385A patent/JPH11279159A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002040457A1 (en) * | 2000-11-20 | 2002-05-23 | Biovitrum Ab | Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-ht2 receptor |
| US6756377B2 (en) | 2000-11-20 | 2004-06-29 | Biovitrum Ab | Compounds and their use |
| JP2010529187A (ja) * | 2007-06-11 | 2010-08-26 | ハンミ ファーム． シーオー．， エルティーディー． | ベポタスチンの製造方法及びそれに用いられる中間体 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20050607 |