JP3901729B2 - エンドセリンアンタゴニストとしての置換されたフェニル化合物 - Google Patents
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Description
エンドセリンは、内皮細胞により主に合成され、そして放出されるペプチドの一群である。エンドセリン(ET)という用語は、3つの異なるアイソフォーム、ET−1、ET−2、及びET−3において見いだされる相同な21アミノ酸のペプチドの一群をいい、そして、本明細書において、「エンドセリン」という用語は、エンドセリンのアイソフォームのいずれかまたは全てをいうことが意図される。各エンドセリンイソペプチドは、各ヒト遺伝子に対して異なる染色体遺伝子座を有する異なる遺伝子によりコードされる。
エンドセリンに特異的なレセプターサブタイプETA及びETBは、同定されている(H.Arai等、Nature、348、730(1990)及びT.Sakurai等、Nature、348、732、(1990))。ET−1及びET−2は、ET−3より強くETAに結合し、このレセプターサブタイプの刺激は血管収縮を促進する。ET−1、ET−2、及びET−3は、ETBレセプターに等しい親和性で結合し、このレセプターサブタイプの刺激は、血管拡張を引き起こすか、または血管収縮を促進することができる。
従って、エンドセリンは、動脈及び静脈において長く続く効果を生じる重要で強力な血管収縮剤である。その結果、エンドセリンは、心臓血管系、特に、冠状動脈の、腎臓の、腸間膜の、そして脳の循環に対して強い作用を引き起こす。エンドセリンによる他の生物学的活性も見られる。
ラットへのET−1の静脈内注入は、一時的な血圧低下効果及びそれに続く持続した血圧増加を引き起こす。単独では血圧上昇作用のない少量のエンドセリンでさえ、他の血管収縮剤の効果を高める。急性心筋梗塞を含む心筋梗塞、冠状動脈性心疾患、血管痙攣性狭心症を含む不安定狭心症、子癇前症、本態性及び肺高血圧症、並びにうっ血性心不全のような疾患にかかった患者において、著しく上昇した血漿免疫反応性ET−1レベルが報告されている。
腎臓の血管は、ETの血管収縮効果に特に敏感である。糸球体濾過値、尿容量、並びに尿のナトリウム及びカリウム排出の減少を伴い、腎臓の血液の流れの著しい減少を生じる。エンドセリンはまた、メサンギウム細胞に対する分裂促進剤でもある。従って、エンドセリンは、急性腎不全及び慢性腎不全、並びにサイクロスポリン誘発性腎毒性のような多数の腎臓疾患において役割を有する。さらに、エリトロポエチンはエンドセリンの放出を引き起こし、この放出は、透析患者における副作用として生じている腎合併症及び高血圧症において役割を果たす。
エンドセリンは、血管平滑筋細胞において増殖反応を引き起こし、このことは、アテローム性動脈硬化症におけるET−1の上昇した循環レベルの観察と合わせて、エンドセリンがアテローム性動脈硬化症及び関連した疾病の病因に寄与することを示す。エンドセリンのレベルは、血管形成術後にも上昇し、経皮的血管腔(transluminal)血管形成術後の高レベルの再狭窄に関係する。
脳の血管系は、エンドセリンの血圧上昇作用に非常に敏感である。イヌにおけるET−1の単一の髄腔内注入は、脳底動脈の遷延性狭窄を引き起こす。低酸素症及び虚血は、内皮細胞によるエンドセリンの増加した放出に対する有力な刺激剤であり、一方、PGI2のような内因性の血管拡張剤及び内皮由来の弛緩因子の分泌は減少される。従って、エンドセリンは、脳卒中及びクモ膜下出血のような脳の虚血において重要な役割を果たす。
エンドセリンは、ヒト気管支を含む分離した気道組織の強力な収縮剤(contractor)である。加えて、エンドセリンは、エイコサノイドの放出を引き起こし、気道平滑筋に対する分裂促進特性を有し、そして顕著な炎症作用を有することが示されている。これらの作用の全ては、肺の病理生理学における、並びに喘息及び関連した状態におけるエンドセリンの重要な役割を確証する。
エンドセリンレベルは、敗血症性ショック及び播種性血管内凝固のような他の内毒素が誘発する状態、偏頭痛、潰瘍化及び過敏性腸症候群のような胃腸疾患、レイノー病、並びに血管内皮腫の間に上昇する。
正常な骨改変は、破骨細胞及び骨芽細胞機能の連結を伴い、これらの事象の不均衡は病理生理学的骨損失を引き起こす。両方の細胞型が、エンドセリンを生産し、そしてエンドセリンレセプターを有する。従って、エンドセリンの選択された作用のアンタゴニストは、骨粗鬆症のような骨損失の臨床状態の治療において有用である。
エンドセリン−1は、ヒト前立腺において生産され、そしてエンドセリンレセプターは、この組織において同定されている。エンドセリンは前立腺におけるパラクリン収縮性及び増殖性因子であるので、エンドセリンに対して良性前立腺肥大症における役割が示される。
エンドセリンは腫瘍細胞により生産され、その分裂促進特性を考慮に入れると、エンドセリンレセプターアンタゴニストは、癌の化学療法における有用な補助薬である。
神経伝達物質の放出に対するエンドセリンのさらなる作用も観察され、このことは、中枢神経系のある種の疾患における役割を示している。
我々は、今回、エンドセリンアンタゴニストとして作用し、従って、治療において、より詳細には、生理学的に有害な過剰のエンドセリンに関係した疾病状態、またはエンドセリンを阻害することにより和らげられる病状に関係した疾病状態の治療のために有用な新規の化合物群を見いだした。従って、本発明の第一の特徴によれば、我々は、式(I)の化合物、
式中、
R1は、CN、CH2CN、CH=CHCN、CHO、またはCH=CHCO2Hであり、
R2は、アリール及びヘテロアリール部分の各々が場合によっては置換される、アリール低級アルコキシ、ヘテロアリール低級アルコキシ、アリール低級アルキルチオ、またはヘテロアリール低級アルキルチオであり、
R3は、ハロゲンであり、
R4は、場合によっては置換されたアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
R5は、カルボキシまたは酸同配体(isostere)であり、
Xは、酸素または硫黄であり、そして、
Nは、0または1である、並びに、これらのN−酸化物及びプロドラッグ、並びにこれらの製薬学的に許容できる塩を提供する。
上記及び本発明の記述を通して用いられるような、括弧にくくられている以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有すると理解されている。
「酸同配体」は、生理的pHで著しくイオン化される基を意味する。適当な酸同配体の例は、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル、またはN−メトキシカルバモイルを含む。
「アルコキシ」は、アルキル基が本明細書において記述されるように、アルキル−O−基を意味する。好ましいアルコキシ基は、1ないし約3個の炭素原子を有する低級アルコキシ基である。典型的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、及びn−プロポキシを含む。
「アルキル」は、鎖中に1ないし約6個の炭素原子を有する、直鎖であるまたは分岐することのできる脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に1ないし約4個の炭素原子、特に1ないし約2個の炭素原子を有する。分岐するは、メチル、エチル、またはプロピルのような一つまたはそれより多い低級アルキル基が直鎖状のアルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖であるまたは分岐することのできる、鎖中の約1ないし約4個の炭素原子を意味する。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、及びn−ペンチルを含む。
「アリール」は、約6ないし約10個の炭素原子を含んでいる芳香族炭素環式基を意味する。典型的なアリールは、フェニルもしくはナフチル、または同一であるもしくは異なることのできる一つまたはそれより多いアリール基置換基で置換されたフェニルもしくはナフチルを含み、この場合、「アリール基置換基」は、アルキル、好ましくは低級アルキル、ハロゲン、例えば、塩素、臭素、またはフッ素、CF3、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、好ましくは低級アルコキシ、及びヒドロキシを含み、この場合、アルコキシ及びアルキルは本明細書において定義されるとおりである。
「アリール低級アルコキシ」は、アリール及び低級アルキルが先に記述されたように、アリール−低級アルキル−O−を意味する。
「アリール低級アルキルチオ」は、アリール及び低級アルキルが先に記述されたように、アリール−低級アルキル−S−を意味する。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
「ヘテロアリール」は、環系中の一つまたはそれより多い炭素原子が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、または硫黄である。約5ないし約10員の芳香族単環式または多環式炭化水素環系を意味する。「ヘテロアリール」は、一つまたはそれより多いアリール基置換基により置換されることもできる。典型的なヘテロアリール基は、ピリダジニル、ピラゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,3−ベンゾオキサゾリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、インドリル、イソキノリニル、オキサゾリル、及び1,2,4−オキサジアゾリルを含む。好ましいヘテロアリール基は、(2−、3−、または4−)ピリジル、4−イソチアゾリル、1,3−ベンゾジオキソール−5−イル、ピリダジン−4−イル、及び3−チエニルを含む。
「ヘテロアリール低級アルコキシ」は、ヘテロアリール及び低級アルキルが先に記述されたとおりである、ヘテロアリール−低級アルキル−O−を意味する。
「ヘテロアリール低級アルキルチオ」は、ヘテロアリール及び低級アルキルが先に記述されたとおりである、ヘテロアリール−低級アルキル−S−を意味する。
「患者」は、ヒト及び他の哺乳類の両方を含む。
「製薬学的に許容できる塩」は、塩形態の対イオンに起因する副作用により式Iの親化合物の有益な製薬学的特性が損なわれないように、治療効果のある服用量において用いられる場合に、患者に対して比較的無毒である式Iの親化合物の塩形態を意味する。製薬学的に許容できる塩は、式(I)の化合物の双性イオンまたは内部塩を含むこともできる。
「プロドラッグ」は、代謝手段により(例えば、加水分解により)生体内において式Iの化合物に転換できる化合物、例えば、エステルを意味する。
式(I)の化合物、並びにこれらのN−酸化物及びプロドラッグは、遊離塩基もしくは酸の形態において、またはこれらの製薬学的に許容できる塩の形態において有用である。すべての形態が本発明の範囲内であり、そして本発明の化合物に対する本明細書における参照事項は、式(I)の化合物、またはこれらのN−酸化物もしくはプロドラッグを、そのような化合物の製薬学的に許容できる塩と共に含む。
本発明の化合物が塩基性部分で置換される場合、酸付加塩が形成され、これは使用のためのより全く都合のよい形態であり、実際、この塩形態の使用は、本来、遊離塩基形態の使用に等しい。酸付加塩を調製するために用いられることのできる酸は、遊離塩基に本来備わっているエンドセリンに対する有益な阻害効果がアニオンに起因する副作用により損なわれないように、好ましくは、遊離塩基と合わせた時に、製薬学的に許容できる塩、すなわち、これらの塩の製薬学的服用量において患者に対してアニオンが無毒である塩を生じるものを含む。該塩基性化合物の製薬学的に許容できる塩が好ましいけれども、例えば、精製及び同定の目的のためのみに塩が形成される場合、またはイオン交換法により製薬学的に許容できる塩を調製することにおける中間体として塩が使用される場合のように、たとえ特定の塩それ自体が中間生成物としてのみ所望される場合にでも、全ての酸付加塩が遊離塩基形態のもととして有用である。
本発明の範囲内の製薬学的に許容できる塩は、以下の酸、すなわち、塩酸、硫酸、リン酸、及びスルファミン酸のような鉱酸、並びに酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キニン酸などのような有機酸から誘導されるものを含む。対応する酸付加塩は、以下、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、メシラート、イソチオナート及びジ−p−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、並びにキニン酸塩をそれぞれ含んでなる。
本発明の化合物が、酸性部分で置換される場合、塩基付加塩が形成され、これは使用のためのより全く都合のよい形態であり、実際、この塩形態の使用は、本来、遊離酸形態の使用に等しい。塩基付加塩を調製するために用いられることのできる塩基は、遊離酸に本来備わっているエンドセリンに対する有益な阻害効果がカチオンに起因する副作用により損なわれないように、好ましくは、遊離酸と合わせた時に、製薬学的に許容できる塩、すなわち、これらの塩の製薬学的服用量において動物生体に対してカチオンが無毒である塩を生じるものを含む。
本発明の範囲内の、例えば、アルカリ及びアルカリ土類金属の塩を含む製薬学的に許容できる塩は、以下の塩基、すなわち、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどから誘導されるものを含む。
式(I)のある種の化合物が、異性、例えば、幾何異性及び光学異性を示すことができることは、当該技術分野において熟練した者にとって明らかである。幾何異性体は、アルケニル部分を有する本発明の化合物のシス及びトランス形を含む。光学異性体は、非対称中心を含む。これらの非対称中心は、独立して、RまたはS配置のいずれかであることができる。式(I)内の全ての異性体及びこれらの混合物は、本発明の範囲内である。
そのような異性体は、既知の方法の応用または適用、例えば、キラルクロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー技術及びキラルアミン塩(例えば、α−メチルベンジルアミンまたはエフェドリン塩)を介する分割により、それらの混合物から分離されることができ、あるいは、例えば、本明細書において記述される方法の応用または適用により、それらの中間体の適当な異性体から個々に調製される。
上の式(I)内の基R1、R2、及びR3は、ベンゼン環上のあらゆる利用できる位置で結合されることができることが理解されている。R1は、好ましくは、基−X−CHR4R5に対してオルト(すなわち、環の2位)に結合されることができる。R3は、好ましくは、環の3位で結合されることができる。R2は、好ましくは、環の5位(すなわち、好ましいR1の位置に対してパラ)で結合されることができる。
式(I)内の特定のそして好ましい化合物は、個々の部分R1ないしR5、X、及びnが独立して以下の意味を有する化合物を含む。すなわち、
R1が、特に、CNを表すことができる。
R2が、好ましくは、ヘテロアリール低級アルコキシ、より好ましくは、ヘテロアリールメトキシである。典型的なヘテロアリールメトキシ基は、ピリジルメトキシ(例えば、3−ピリジルメトキシまたは特に4−ピリジルメトキシ)、ピリダジニルメトキシ(例えば、ピリダジン−4−イルメトキシ)、チエニルメトキシ(例えば、3−チエニルメトキシ)、イソチアゾリルメトキシ(例えば、4−イソチアゾリルメトキシ)、及び1,3−ベンゾジオキソリルメトキシ(例えば、1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)を含む。
R3が存在する場合、ハロゲン置換基が、好ましくはフッ素であることができる。
R4が、好ましくは、場合によっては置換されたアリールであり、より好ましくは、フェニル、または特に分子の残りの部分へのフェニル基の結合に対してオルトの位置で置換され、そして場合によってはさらに置換されたフェニルである。好ましいフェニル基置換基は、低級アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、塩素または臭素)、CN、低級アルコキシ(例えば、メトキシ)、及びCF3から選択される一つまたはそれより多い(例えば、1、2、または3)置換基を含む。
R5が、特に、カルボキシを表すことができる。
Xが、特に、酸素を表すことができる。
本発明は、本明細書において定義されるような特定のそして好ましい群の全ての組み合わせを含むことが意図されることが理解されなければならない。
本発明の化合物の特定の群は、式(Ia)の化合物、
式中、R1、R2、R3、R4、R5、n、及びXは、先に定義したとおりであり、並びにこれらのN−酸化物及びプロドラッグ、並びにこれらの製薬学的に許容できる塩である。
R1がCNを表す式(Ia)の化合物が、一般的に好ましい。
R2がヘテロアリール低級アルコキシ、より詳細には、ピリジルメトキシ(例えば、3−ピリジルメトキシまたは特に4−ピリジルメトキシ)、ピリダジニルメトキシ(例えば、ピリダジン−4−イルメトキシ)、チエニルメトキシ(例えば、3−チエニルメトキシ)、イソチアゾリルメトキシ(例えば、4−イソチアゾリルメトキシ)、及び1,3−ベンゾジオキソリルメトキシ(例えば、1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)のようなヘテロアリールメトキシ基を表す式(Ia)の化合物も好ましい。
−X−CHR4R5が−O−CHR4R5、より詳細には、式中、R4が場合によっては置換されたアリールであり、そしてR5がカルボキシである、を表す式(Ia)の化合物も好ましい。−O−CHR4R5内において、R4が、好ましくは、R4部分の残りの部分へのフェニル基の結合に対してオルトの位置において、低級アルキル(例えば、メチル)、CF3、または塩素置換基により置換されたフェニルであり、そして場合によっては、一つまたはそれより多いハロゲン、低級アルキル、CN、または低級アルコキシ基によりさらに置換される。
本発明の化合物の好ましい群は、式(Ib)の化合物、
式中、R2、R3、R4、及びnは先に定義したとおりであり、並びにこれらのN−酸化物及びプロドラッグ、並びにこれらの製薬学的に許容される塩である。
特に好ましいのは、R2がヘテロアリールメトキシであり、そしてR4が場合によっては置換されたアリール(例えば、メチルのような低級アルキル、CF3、または塩素によりオルトの位置において置換されたフェニルで、そして場合によってはハロゲン、低級アルキル、CN、及び低級アルコキシから選択される一つまたはそれより多い、例えば、1、2、または3個の置換基によりさらに置換される)である式(Ib)の化合物である。
本発明の特定の化合物は、基−X−CHR4R5内の部分Xに対する炭素原子α、または基−O−CHR4CO2H内の酸素原子に対する炭素原子αと関係したキラル中心が(S)配置を有するものである。
(Ia)及び(Ib)内において、存在する場合、R3が特にフッ素原子を表す。
R2が、ピリジルメトキシ(例えば、3−ピリジルメトキシまたは特に4−ピリジルメトキシ)、ピリダジニルメトキシ(例えば、ピリダジン−4−イルメトキシ)、チエニルメトキシ(例えば、3−チエニルメトキシ)、イソチアゾリルメトキシ(例えば、4−イソチアゾリルメトキシ)、及び1,3−ベンゾジオキソリルメトキシ(例えば、1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)である式(Ib)の化合物が特に好ましい。
本明細書において特許請求され、そして以下に調製されるる化合物の異性体のいくつかを記述する専門用語は、(S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、(−)エフェドリン塩として記述される参照実施例の基−O−CH(2−メチルフェニル)CO2H内の酸素原子に対する炭素原子αのキラル中心に関係した絶対立体化学のX線測定に従って、[個々に調製された鏡像異性体は、特定の条件下で偏光面を回す方向により、右旋性(接頭辞+)として区別される]UK優先権出願GB9504061.4及びGB9509604.6において用いられるものから修正されている。
本発明による使用のための特定の化合物は、以下、すなわち、
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−フェニル酢酸、
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]フェニル酢酸、
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−トリフルオロメチルフェニル)酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−クロロフェニル)酢酸、
(RS)−(2−ブロモフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−(3−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(R)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(S)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]フェニル酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−(2−フルオロフェニル)酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−(2−トリフルオロメチルフェニル)酢酸、
(RS)−(2−ブロモフェニル)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−トリフルオロメチルフェニル)酢酸、
(S)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(ピリダジン−4−イルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(イソチアゾール−4−イルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(3−ピリジルメトキシ)フェノキシ]フェニル酢酸、
(RS)−[2−ホルミル−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]フェニル酢酸、
(RS)−N−{[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]フェニルアセチル}−4−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、
(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、アセトキシメチルエステル、
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−3−フルオロ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−[5−(ベンゾオキサゾール−6−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−クロロフェニル)酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−[2−(3−メチル)チエニル]酢酸、
(RS)−[(2−シアノ−5−(チアゾール−5−イルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−3−フルオロ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−2−[(2−クロロフェニル)−(1H−テトラゾール−5−イル)メトキシ]−4−(4−ピリジルメトキシ)ベンゾニトリル、
(RS)−[3−クロロ−2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−クロロフェニル)酢酸、
(RS)−[5−(ベンゾオキサゾール−6−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(4−(3−フルオロピリジル)メトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−2−[(2−メチルフェニル)−(1H−テトラゾール−5−イル)メトキシ]−4−(4−ピリジルメトキシ)ベンゾニトリル、
(RS)−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−[(2−メチルフェニル)−(1H−テトラゾール−5−イル)メトキシ]ベンゾニトリル、
(RS)−[2−シアノ−3−フルオロ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[5−(ベンゾオキサゾール−6−イルメトキシ)−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[5−(ベンゾオキサゾール−5−イル)メトキシ−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−(5−ベンジルオキシ−2−シアノフェノキシ)−(2−メチルフェニル]酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(フラン−3−イルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−N−メトキシ−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)アセトアミド、及び溶媒和物(例えば、水和物)、及びこれらの製薬学的に許容できる塩から選択される。
本発明の特に好ましい化合物は、
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(S)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、及び溶媒和物(例えば、水和物)、及びこれらの製薬学的に許容できる塩を含む。
本発明のとりわけ好ましい化合物は、
(S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、及び溶媒和物(例えば、水和物)、及びこれらの製薬学的に許容できる塩である。
式(I)の化合物、並びにこれらのN−酸化物及びプロドラッグ、並びにこれらの製薬学的に許容できる塩(以下、「本発明の化合物」という)は、薬理学的活性を示し、従って治療において有用である。より具体的には、これらはエンドセリン阻害剤であり、特にエンドセリンA阻害剤である。本発明の化合物は、製薬学的組成中に含まれ、そしてある種の医学疾患にかかっている患者の治療において用いられる。
従って、本発明は、エンドセリンの阻害剤の投与により改善されることのできる状態にかかっているまたは患っている患者の治療における使用のために、本発明の化合物及び本発明の化合物を含んでいる組成を提供する。例えば、本発明の範囲内の化合物は、病原となるエンドセリンレベルに関係する病因により特徴づけられる、またはそれを有する疾病及び状態の治療のために有用である。本発明の化合物のようなエンドセリンの阻害剤の投与により改善されることのできる疾病状態及び状態の例は、血管虚血、例えば、脳卒中及びクモ膜下出血のような脳の虚血を含む脳血管疾患、急性心筋梗塞を含む心筋梗塞、冠動脈性心疾患、不安定及び血管痙攣性狭心症を含む狭心症、子癇前症、本態性及び肺高血圧症、並びにうっ血性心不全のような冠状動脈疾患、急性腎不全及び慢性腎不全、サイクロスポリン誘発性腎毒性、エリトロポエチン誘発性腎合併症、及び高血圧症ような腎臓疾患、潰瘍及び過敏性腸症候群、クローン病のような胃腸疾患、末梢血管疾患、間欠性跛行及び重症の肢虚血、緑内障、アテローム性動脈硬化症、並びに関連した疾患のような衰えた末梢骨格筋の疾患、高血圧、喘息、肺繊維症、慢性閉塞性肺疾患、偏頭痛、内毒素及び出血性ショック、レイノー病、良性前立腺肥大症、転移性前立腺癌、骨粗鬆症のような骨の損失、血管形成術後の再狭窄、糖尿病性ニューロパシー、並びに器官の機能不全、特に肝臓のような器官の手術または移植により引き起こされる機能不全の治療のためを含む。本発明の化合物は、創傷治癒を促進するための治療として、そして癌の治療における補助薬としても有用である。
本発明のさらなる特徴により、有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含んでいる組成の患者への投与を含んでなる、エンドセリン、特にETAの阻害剤の投与により改善されることのできる状態、例えば、以上に記述されたような状態にかかっているまたは患っているヒトまたは動物患者の治療のための方法が提供される。「有効量」は、エンドセリンを阻害し、従って所望する治療効果を生じることにおいて有効な本発明の化合物の量を表すことを意味する。
本発明は、その範囲内において、製薬学的に許容できるキャリヤーまたは被覆物と会合した本発明の化合物の少なくとも一つを含んでなる製薬学的調整物も含む。実際には、本発明の化合物は、通例、非経口で、直腸に、または経口で投与されることができる。本発明の化合物は、末梢血管疾患を治療するために局所的に投与されることもできる。
本発明による組成は、一つまたはそれより多い製薬学的に許容できる補助剤または添加剤を用いて、通例の方法により調製されることができる。
補助剤は、とりわけ、希釈剤、滅菌した水性の媒質、及び様々な無毒の有機溶媒を含んでなる。これらの組成は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水性の溶剤または懸濁剤、注入できる溶剤、エリキシル剤、クリーム、軟膏剤、あるいはシロップ剤の形態において与えられることができ、そして製薬学的に許容できる調製物を得るために、人工甘味料、香料、着色剤、または安定剤を含んでなる群から選択される一つまたはそれより多い試剤を含むことができる。
賦形剤の選択及び賦形剤中の活性物質の量は、通例、生成物の可溶性及び化学的特性、投与の特定の形態、及び製薬学的業務において守られる規定に従って決定される。例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような添加剤、並びに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びタルクのような潤滑剤と合わせた、澱粉、アルギン酸、及びある種の錯ケイ酸塩のような崩壊剤が、錠剤を調製するために用いられることができる。カプセル剤を調製するために、ラクトース及び高分子量ポリエチレングリコールを使用することは有益である。水性の懸濁剤または溶剤が用いられる場合、これらは、乳化剤、または懸濁もしくは可溶化を促進する試剤を含むことができる。ショ糖、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、及びクロロホルム、またはこれらの混合物のような希釈剤も用いられることができる。
非経口投与のためには、植物油、例えば、ゴマ油、落花生油、もしくはオリーブ油、または水及びプロピレングリコールのような水−有機溶液、オレイン酸エチルのような注入できる有機エステル、並びに製薬学的に許容できる塩の滅菌した水溶液中の、本発明の生成物の乳化剤、懸濁剤、または溶剤が用いられる。本発明の生成物の塩の溶液は、筋肉内または皮下注射による投与のために特に有用である。純粋な蒸留水中の塩の溶液も含んでなる水溶液は、pHが適当に調製され、慎重に緩衝液で処理されそして十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムで等張にされ、そして加熱、放射線照射、または微小濾過により滅菌されるという条件で、静脈内投与のために用いられることができる。
本発明の化合物を含んでいる吸入剤のための適当な組成は、常法により調製されることができる。例えば、本発明の化合物は、噴霧器または懸濁剤またはエアロゾル溶液における使用ために、適当なキャリヤーに溶解または懸濁されることができ、あるいは乾燥粉末吸入器における使用のために、適当な固体のキャリヤー上に吸収または吸着されることができる。
直腸投与のための固形の組成は、既知の方法に従って処方され、少なくとも一つの本発明の化合物を含んでいる座薬を含む。
局所的投与のための組成は、PlastibaseR(商標)(ポリエチレンとゲル化した鉱油)のような局所的キャリヤーのような、既知の方法に従って処方され、少なくとも一つの本発明の化合物を含んでいるクリーム及び軟膏剤を含む。
本発明の組成における活性成分の割合は変えられることができ、適当な服用量が得られるように割合を構成しなければならないことが必要である。明らかに、いくつかの単位服用量の形態がほぼ同時に投与されることができる。用いられる服用量は医師により決定され、そして所望する治療効果、投与経路、及び治療期間、並びに患者の状態による。成人において、服用量は、通例、2ないし4回に分けられた日量の一回(single)において、約0.01から約100mg/kgまで、好ましくは、約0.02から約50mg/kgまで、そしてより好ましくは、約0.1から約25mg/kg体重まで(または約1から約5000mg、好ましくは、約5から約2000mgまで)である。各々の特定の場合において、服用量は、年齢、体重、一般的な健康状態、及び医薬生成物の効力に影響を与えることのできる他の特徴のような、治療される患者に特有の因子により決定される。
本発明の化合物は、所望する治療効果を得るために、必要なだけ頻繁に投与されることができる。ある患者は、より多いまたはより少ない服用量に対して迅速に反応することができ、そしてかなり少ない維持量が適当であると見いだし得る。ある患者に対しては、各特定の患者の生理的要求により、一日当たり1ないし4服用量の割合で長期間の治療を受けることが必要であり得る。一般的に、活性生成物は、一日当たり1ないし4回経口で投与されることができる。ある患者に対しては、一日当たり1または2以下の服用量を処方することが必要であることは言うまでもない。
本発明の化合物は、エンドセリン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト、レニン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、α−及びβ−アドレノセプター(adrenoceptor)アゴニスト及びアンタゴニスト、利尿薬、カリウムチャネル活性化剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、硝酸塩、抗不整脈剤、陽性変力剤、セロトニンレセプターアゴニスト及びアンタゴニスト、血小板活性化因子アンタゴニスト、ヒスタミンレセプターアンタゴニスト、プロトンポンプ阻害剤、抗血栓形成及び血栓溶解剤、脂質低下剤、抗生物質剤、及びホスホジエステラーゼ阻害剤との組み合わせにおいて投与されることもできる。固定した服用量として処方される場合、そのような組み合わせ生成物は、以下に記述される服用量の範囲内の本発明の化合物及び承認された服用量の範囲内の他の製薬学的に活性のある試剤を用いる。本発明の化合物は、アムホテリシンB、サイクロスポリンなどのような抗真菌及び免疫抑制剤と共に処方されることもでき、またはそのような化合物に二次的な高血圧及び腎毒性を相殺するために、これらとの連結において有用であり得る。本発明の化合物は、血液透析と連結して用いられることもできる。
本発明の範囲内の化合物は、文献において記述され、そして本明細書の実施例の項において詳細に報告される試験により、著しい薬理学的活性を示し、これらの試験結果は、ヒト及び他の哺乳類における薬理学的活性に相関関係があると考えられる。
従って、さらなる態様により、我々は、エンドセリン、特にETAの阻害剤の投与により改善されることのできる状態にかかっている、または患っているヒトまたは動物患者の治療における使用のために、本発明の化合物を提供する。
別の態様において、我々は、エンドセリン、特にETAの阻害剤の投与により改善されることのできる状態にかかっている、または患っているヒトまたは動物患者の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
式(I)の化合物は、以前に用いられた、または文献に記述された方法を意味する、既知の方法の応用または適用により調製されることができる。以下の方法において、R1ないしR5、X、及びnは、他に記述されない限り、式(I)において定義されたとおりである。
従って、第一の工程(A)により、式(I)の化合物は、式(II)の化合物、
を式(III)の化合物、
Y−CHR4R5a (III)
式中、Yはハロゲン原子またはアリール−もしくはアルキル−スルホニルオキシ基(例えば、メタン−もしくはp−トルエン−スルホニルオキシ)のような脱離基であり、そしてR5aはカルボン酸アンモニウム塩を含むR5の保護された誘導体である、と反応させ、続いて保護基を除去することにより調製されることができる。
式(Ib)の化合物は、従って、式(IIa)の化合物、
を式(IIIa)の化合物、
Y−CHR4CO2 -N+H2R6R7 (IIIa)
式中、カチオンは古典的なキラル塩基(例えば、エフェドリン)から誘導される、と反応させることにより調製されることができる。O−CHR4CO2H基に関係したキラル中心が(S)配置を有する式(Ib)の特定の化合物は、カチオンN+H2R6R7が(−)−エフェドリンから誘導される式(IIIa)の化合物と式(IIa)の化合物を反応させることにより調製される。
この置換反応は、アルカリ金属の炭酸塩(例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム)、アルカリ金属のアルコキシド(例えば、カリウムt−ブトキシド)、(IIIa)と(IIa)の反応のために特に適した塩基であるアルカリ金属のリン酸塩(例えば、リン酸カリウム)、またはアルカリ金属の水素化物(例えば、水素化ナトリウム)のような適当な塩基の存在下で行われ、続いて、必要な場合、存在するあらゆる保護基が除去される。この反応は、好ましくは、ケトン(例えば、第三級ブチルメチルケトン)、ケトン(例えば、アセトンもしくはメチルエチルケトン)、または極性非プロトン性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)と場合によっては混合されたエーテル(例えば、テトラヒドロフラン)のような不活性溶媒中で行われる。この反応は、約10℃から還流までの温度で都合よく行われる。
R5aがメトキシカルボニルのようなアルキルカルボニル基である場合、カルボキシル基への転化は、都合よく水と混合されたエーテル(例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン)のような有機溶媒の存在下で、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または炭酸カリウム)のような塩基を用いた加水分解により行われることができる。この反応は、ほぼ環境(ambient)から還流までの範囲の温度で都合よく行われることができる。代わりに、例えば、都合よく水と混合されたエーテル(例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン)のような有機溶媒中で、塩酸のような無機酸を用いた、酸加水分解が用いられることができる。この反応は、ほぼ環境ないし約80℃の範囲の温度で都合よく行われることができる。R5aがt−ブトキシカルボニル基である場合、加水分解は、ほぼ周囲温度でトリフルオロ酢酸を用いて都合よく行われることができる。
別の工程(B)により、R1が環の2位で結合したCNである式(I)の化合物は、式(IV)の化合物、
を式(V)の化合物、
HOCHR4R5 (V)
または対応するチオールと反応させることにより調製されることができる。式(V)の化合物は、好ましくは、ジメチルスルホキシドのような不活性溶媒中で、そしてほぼ室温及び約100℃の範囲内の温度で都合よく、(IV)と反応するアルカリ金属塩を形成するために、水素化ナトリウムのような適当な塩基で最初に処理される。チオール誘導体は、都合よく、アルカリ金属のアルコキシド(例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムt−ブトキシド)のような適当な塩基で処理され、そしてほぼ環境から還流までの温度で、適当な溶媒(例えば、メタノールのようなアルコールまたはテトラヒドロフランのようなエーテル)の存在下で(IV)と反応することができる。
Xが酸素であり、そしてR2がアリール低級アルコキシまたはヘテロアリール低級アルコキシである式(I)の化合物を調製するための別の工程(C)は、アルカリ金属の炭酸塩(例えば、炭酸カリウム)またはアルカリ金属の水素化物(例えば、水素化ナトリウム)のような適当な塩基の存在下で、式(VI)の化合物、
式中、R5aは先に定義されたようである、をアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルのハロゲン化物で処理し、続いて、必要な場合、存在するあらゆる保護基を除去することを含んでなる。この置換反応は、好ましくは、ケトン(例えば、アセトンもしくはメチルエチルケトン)のような不活性溶媒またはジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で、ほぼ室温から還流までの温度で都合よく行われる。代わりに、式(VI)の化合物は、トリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン及びアゾジカルボン酸のジイソプロピルまたはジエチルエステルのようなジアルキルエステルの存在下で、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルアルコールで処理され、続いて、必要な場合、存在するあらゆる保護基を除去されることができる。この反応は、好ましくは約0℃からほぼ室温までの温度で、好ましくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で行われる。
R5がカルボン酸等電子体である一般式(I)の化合物は、本明細書において記述される方法論により、または対応する酸から都合よく調製されることができる。例えば、R5がアルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、またはヘテロアリールスルホニルカルバモイルであり、Xが酸素であり、そしてR2がアリール低級アルコキシまたはヘテロアリール低級アルコキシである式(I)の化合物は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、R5がカルボキシである式(I)の化合物を、N,N’−カルボニルジイミダゾールのような活性化剤で処理し、続いてアルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、またはヘテロアリールスルホンアミドのナトリウム塩と反応させ、そして存在するあらゆる保護基を除去することにより調製される。この反応は、好ましくは、ほぼ室温で、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で行われる。
R5がアシロキシアルキルエステルを含むカルボン酸アルキルエステルのようなカルボン酸である一般式(I)の化合物の「プロドラッグ」は、例えば、アルカリ金属の炭酸塩(例えば、炭酸カリウム)またはアルカリ金属の水素化物(例えば、水素化ナトリウム)のような適当な塩基の存在下で、ハロゲン化アシロキシアルキルを含む適当なハロゲン化アルキルとの反応により、対応する酸から都合よく調製されることができる。この反応は、好ましくは、ほぼ室温でジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で行われる。
R2がアリール低級アルコキシまたはヘテロアリール低級アルコキシを表し、そしてXが酸素原子を表す式(II)の中間化合物は、式(VII)の化合物、
式中、R1aはCHOである、を基R2及びR1を都合よくその配列に導入するために処理することにより、都合よく調製されることができる。
基R2は、工程(C)の方法により、アリールもしくはヘテロアリールのハロゲン化物と、またはアリールもしくはヘテロアリールメタノールとの反応により都合よく導入されることができる。
R1がCNである場合、この基は、例えば無水酢酸を用いて、例えば、次に脱水されることのできるオキシムを与えるために、対応するアルデヒドをヒドロキシルアミンまたはその塩(例えば、塩酸塩)で処理することにより、常法により導入されることができる。代わりに、アルデヒドは、JACS 1961、83、2203において記述された方法に従って、好ましくは、酢酸ナトリウムまたはリン酸水素アンモニウムの存在下で、酢酸中のニトロアルカンと反応することができる。代わりに、アルデヒドは、好ましくはアルコール性溶媒(例えば、エタノール水)中で、そしてほぼ室温の温度で都合よく、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸と反応し、続いて、水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属の水酸化物と処理されることができる。
R1がCH2CNである場合、この基は、アルデヒドのCH2OHへの還元、及びそれに続く、無機ニトリルを用いた通例の置換反応により次にCH2CNに転化される、ハロ、アルキルスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシのような適当な脱離基へのヒドロキシ基の通例の転化により、導入されることができる。
R1がCH=CHCNまたはCH=CHCO2Hである場合、これらの基は、対応するアルデヒドに対する通例のウィッティッヒまたはホルナー−エモンス反応、及び必要な場合それに続くあらゆる保護基の除去により導入されることができる。
前述の転化は、Xが硫黄であり、そして/またはR2がアリール低級アルキルチオまたはヘテロアリール低級アルキルチオである化合物を与えるために、式(VII)のヒドロキシル基の一つまたは両方がSHにより置換される化合物にも応用されることができることが理解される。
Yが臭素原子である式(III)の化合物は、ほぼ還流での温度で、クロロホルムのような不活性溶媒中で、N−ブロモスクシンイミド及びアゾビスイソブチロニトリルと、Yが水素である対応する化合物の反応により都合よく調製されることができる。
Yが臭素原子である式(III)の化合物はまた、ほぼ周囲温度での温度で、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと、Yがヒドロキシルである対応する化合物の反応によって調製されることができる。
Yが臭素または塩素原子である式(III)の化合物はまた、ほぼ周囲温度での温度で、トルエンのような不活性溶媒中で、臭化チオニルまたは塩化チオニルと、Yがヒドロキシルである対応する化合物の反応によって調製されることができる。
Yがメタンスルホニルオキシのようなアルキルスルホニルオキシまたはp−トルエンスホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシである式(III)の化合物は、ピリジンのような塩基の存在下で、メタン−またはp−トルエン−スルホニルの塩化物のようなアルキル−またはアリール−スルホニルのハロゲン化物と、Yがヒドロキシルである対応する化合物の反応により都合よく調製されることができる。この反応は、ほぼ周囲温度から還流までの温度で、ハロゲン化炭化水素(例えば、ジクロロメタン)のような不活性溶媒中で行われることができる。
Yが臭素原子であり、そしてカチオンN+H2R6R7が古典的なキラル塩基(例えば、(−)−エフェドリン)から誘導される式(IIIa)の化合物は、ラセミ化増進剤(例えば、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム)の存在下で、適当なキラル塩基(例えば、(−)−エフェドリン)と、Yが臭素原子であり、そしてR5aがカルボキシを表す式(III)の化合物の反応により調製されることができる。この反応は、ほぼ周囲温度での温度で、酢酸エチルのような不活性溶媒中で行われる。
R2がアリール低級アルコキシまたはヘテロアリール低級アルコキシである式(IV)の化合物は、上の工程(C)において記述された方法により、R2がヒドロキシルである対応する化合物から都合よく調製されることができる。フェノール前駆物質は、例えば、S.M.Kelly、Helv.Chim.Acta 1984、第67巻、1572−1579頁により記述された既知の化合物であるか、またはその中に記述された方法に類似した方法により調製されることができるかのいずれかである。対応するチオールも、R2がアリール低級アルキルチオまたはヘテロアリール低級アルキルチオである式(IV)の化合物を調製するために用いられることができる。
式(VIII)の化合物、
を生じるために、炭酸塩(例えば、炭酸カリウム)のような適当な塩基の存在下で、R1aがCHOを表す式(VII)の化合物をハロゲン化アリル(例えば、臭化アリル)と最初に処理することにより、式(VI)の化合物は式(VII)の該化合物から都合よく調製されることができる。
この反応は、ヨウ化カリウム及び臭化テトラブチルアンモニウムの添加により促進される。この反応は、好ましくは、ほぼ室温から還流までの温度で、ケトン(例えば、アセトンまたはメチルエチルケトン)のような不活性溶媒中で行われる。代わりに、この反応は、ほぼ室温から約100℃までの温度で、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中で、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属の水素化物の存在下で行われることができる。
次に、式(VIII)の化合物中の基CHOは、上記の方法を用いて、所望するR1基に転化されることができる。該化合物は、次に、上の工程(A)における方法に従った式(III)の化合物との処理により、式(IX)の化合物、
に転化されることができる。最後に、式(IX)の化合物は、好ましくはアルコール性溶媒(例えば、エタノール水)中で、そしてほぼ室温から還流までの温度で都合よく、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン及び塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)との反応により、式(VI)の化合物に転化されることができる。
式(V)の中間体、これらのチオール誘導体、及びYが水素またはヒドロキシルである式(III)の化合物の中間体は、例えば、J.Med.Chem.、17、34(1974)、Org.Synth.Coll.第I巻、336頁、Ark.Kemi、24B(15)、1947、EP−A−第0617001号、及びTetrahedron Letters、36、1759、(1995)において記述された既知の化合物であるか、またはそれらの中に記述された方法に類似した方法を用いることにより調製されることができるかのいずれかである。
式(V)の中間体もまた、0℃または約0℃の温度で、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、ホウ水素化ナトリウムで還元し、続いて、水と都合よく混合したエーテル(例えば、ジオキサン)のような有機溶媒の存在下で、アルカリ金属の水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム)のような塩基を用いて可水分解することにより、対応するケト−エステルから調製されることができる。この反応は、ほぼ周囲温度から還流までの温度で行われることができる。
式(VII)の化合物は、市販されているものから容易に利用できる既知の化合物である。対応するメルカプタンは、当該技術分野において既知であるか、または常法を用いて式(VII)の化合物から調製されることができるかのいずれかである。
本発明のさらなる特徴により、本発明の化合物の酸付加塩が、既知の方法の応用または適用により、適当な酸と遊離塩基の反応により調製される。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、適当な酸を含んでいる水もしくは水−アルコール溶液または他の適当な溶媒に遊離塩基を溶解し、そしてその溶液を蒸発させることにより塩を単離することにより、あるいは有機溶媒中で遊離塩基及び酸を反応させ、この場合、塩は直接分離するか、またはその溶液の濃縮により得られることができる、のいずれかにより調製される。
本発明の親化合物は、既知の方法の応用または適用により、酸付加塩から再生されることができる。例えば、本発明の親化合物は、重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液のようなアルカリとの処理によりそれらの酸付加塩から再生されることができる。
本発明の化合物の金属塩は、水性または有機溶媒中の選択した金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩、または同様の反応性化合物を、化合物の遊離酸形態と接触させることにより得られることができる。用いる水性溶媒は水であることができ、あるいは有機溶媒、好ましくは、メタノールもしくはエタノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、テトラヒドロフランのような脂肪族エーテル、または酢酸エチルのようなエステルと水の混合物であることができる。そのような反応は、通常、周囲温度で行われるが、所望される場合、加熱しながら行われることができる。
本発明の化合物のアミン塩は、水性または有機溶媒中のアミンを化合物の遊離酸形態と接触させることにより得られることができる。適当な水性溶媒は、水、及びメタノールもしくはエタノールのようなアルコール、テトラヒドロフランのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル、またはアセトンのようなケトンと水の混合物を含む。アミノ酸塩は、同様に調製されることができる。
本発明の親化合物は、既知の方法の応用または適用により、塩基付加塩から再生されることができる。例えば、本発明の親化合物は、塩酸のような酸との処置によりそれらの塩基付加塩から再生されることができる。
当該技術分野において熟練した者にとって自明であるように、本発明の化合物のいくつかは、安定な酸付加塩を形成しない。しかしながら、酸付加塩は、窒素を含んでいるヘテロアリール基を有する本発明の化合物により最も形成されそうである。
本発明の化合物の塩は、活性化合物としてそれら自体において有用であると同時に、例えば、当該技術分野において熟練した者にとってよく知られた技術により、塩、並びに親化合物、副生成物、及び/または開始物質の間の可溶性の違いを利用することによる、化合物の精製の目的のために有用である。
上記のある種の反応を行う場合に、ヒドロキシル基のようなあらゆる不安定な基を保護することが必要であり得ることが理解される。通例の保護及びそれに続く脱保護法が用いられることができる。従って、例えば、ヒドロキシル基は、アシルオキシ基(例えば、アセトキシ)として都合よく保護されることができ、ヒドロキシル基は塩基が触媒する加水分解により再生されることができる。例えば、Theodora W.GreeneによるProtective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons Inc.1991)において記述されたような、他の通例のヒドロキシル保護基も用いられることができる。
以下の実施例は、本発明の化合物の調製を例示し、そして参照実施例は、中間体の調製を例示する。これらの実施例は、単に実例であり、そして本発明をいかようにも制限することが意図されないことが理解されなければならない。
核磁気共鳴(NMR)スペクトルにおいて、化学シフトは、テトラメチルシランに対してppm単位で表される。省略形は、以下の意味、すなわち、s=一重項(singlet)、d=二重線(doublet)、t=三重項(triplet)、q=四重線(quartet)、m=多重線(multiplet)、dd=二重線の二重線(doulet of doublets)、を有する。
254nMでのUV検出で、Chiralpak ADカラム(Diacel)及びヘプタン/イソプロパノール/トリフルオロ酢酸(容量で400/100/1)の移動相を用いて、遊離酸として個々の異性体の鏡像異性体純度を確定するためのキラルHPLC測定が行われた。
実施例1
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]酢酸
ジオキサン(25ml)中の参照実施例7(0.35g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(5ml)で処理し、周囲温度で6時間撹拌した。水(50ml)を加え、この溶液を2N塩酸でpH2に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(25ml)で3回抽出し、合わせた抽出物を食塩水(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を1N水酸化ナトリウム(10ml)に溶解し、この溶液を濃塩酸の添加によりpH2に酸性化した。得られた固体を濾過し、そして水で洗浄して淡黄色の固体を得、これをイソプロパノールから再結晶化し、表題化合物(100mg)、m.p.225−226℃を得た。[元素分析:−C、63.98;H、3.80;N、7.07%、計算上:−C、63.88;H、3.83;N、7.10%]
実施例2
(RS)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−フェニル酢酸
ジオキサン(17ml)中の参照実施例8(600mg)の溶液を1N水酸化ナトリウム(4.74ml)で処理し、室温で1時間撹拌した。この溶液を2N塩酸の添加によりpH7にし、ジオキサンを除くために蒸発させた。残留物を水で希釈し、その溶液をpH1に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をペンタンで研和し、黄色の固体(440mg)として表題化合物を得た。[元素分析:−C、65.7;H、4.40;N、3.69%、計算上:−C、65.7;H、4.14;N、3.83%]
1H NMR(CDCl3):5.0(2H、s)、5.65(1H、s)、6.5(1H、s)、6.6(1H、d)、7.05(1H、d)、7.2−7.4(5H、m)、7.45(1H、d)、7.6(2H、d)
実施例3
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸
ジオキサン(20ml)中の参照実施例11(1.5g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(13ml)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。水(30ml)を加え、この溶液を2N塩酸の添加によりpH1に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(100ml)で4回抽出した。合わせた抽出物を水(50ml)で4回、食塩水(50ml)で4回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留油状物にペンタン(50ml)を加え、続いて蒸発させ、黄色がかった白色の固体を得、これをエーテル(20ml)に溶解し、そしてペンタン(20ml)の添加により再沈殿させ、黄色がかった白色の固体として表題化合物(1.5g)、m.p.68−70℃、を得た。[元素分析:−C、60.29;H、4.47;N、3.26%、C20H14ClNO4S・0.5Et2Oに対して計算上:−C、60.07;H、3.52;N、3.50%]
実施例4
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−フェニル酢酸
ジオキサン(10ml)中の参照実施例16(0.75g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(5.4ml)で処理し、周囲温度で1.5時間撹拌した。水(10ml)を加え、この溶液を2N塩酸の添加によりpH2に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(25ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を食塩水(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、酢酸エチル及び軽石油(bp40−60℃)の混合物(1:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物を含んでいるフラクションを合わせ、蒸発させた。この物質を、最初に軽石油(bp40−60℃)及び酢酸エチルの混合物(5:1、v/v)で、次いで軽石油(bp40−60℃)及び酢酸エチルの混合物(10:3、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色がかった白色の固体として表題化合物(1.5g)、m.p.68−70℃を得た。[元素分析:−C、66.36;H、4.95;N、2.85%、C23H17NO6・0.6H2Oに対して計算上:−C、66.63;H、4.44;N、3.38%]
実施例5
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−トリフルオロメチルフェニル)酢酸
ジオキサン(5ml)中の参照実施例19(0.35g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(2.16ml)で処理し、周囲温度で2時間撹拌した。水(10ml)を加え、この溶液を2N塩酸でpH1に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(20ml)で3回抽出し、合わせた抽出物を食塩水(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、ジクロロメタン及びメタノールの混合物(95:5、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル及びペンタンの混合物で研和し、白色の固体として表題化合物(0.25g)、m.p.137−138℃を得た。[元素分析:−C、61.08;H、3.48;N、3.11%、計算上:−C、61.15;H、3.42;N、2.97%]
実施例6
(RS)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸
ジオキサン(10ml)中の参照実施例22(0.55g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(4.5ml)で処理し、周囲温度で2時間撹拌した。水(10ml)を加え、この溶液を2N塩酸でpH1に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(100ml)で4回抽出した。合わせた抽出物を水(10ml)で2回、食塩水(10ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した桃色の固体をペンタン(20ml)で研和した。この固体を酢酸エチルに溶解し、その溶液をシリカの詰め物を通して濾過した。濾過液を蒸発させ、得られた固体をエーテル(10ml)で研和し、無色の固体として表題化合物(0.28g)、m.p.146−148℃を得た。[元素分析:−C、66.80;H、4.49;N、3.69;S、8.45%、計算上:−C、66.50;H、4.52;N、3.69;S、8.47%]
実施例7
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−クロロフェニル)酢酸
ジオキサン(5ml)中の参照実施例23(0.35g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(2ml)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。水(10ml)を加え、この溶液を2N塩酸でpH1に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(20ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を食塩水(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、酢酸エチル及びメタノールの混合物(4:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテル及びペンタンの混合物で研和し、白色の固体として表題化合物(0.25g)、m.p.144−145℃を得た。[元素分析:−C、61.08;H、3.48;N、3.11%、計算上:−C、61.15;H、3.42;N、2.97%]
実施例8
(RS)−(2−ブロモフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸
ジオキサン(5ml)中の参照実施例28(0.48g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(3.14ml)で処理し、周囲温度で1.5時間撹拌した。水(30ml)を加え、この溶液を2N塩酸でpH2に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した薄い褐色の半固体をペンタンで研和し、白色の固体として表題化合物(0.39g)、m.p.89−98℃を得た。
実施例9
(RS)−(3−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸
ジオキサン(20ml)中の参照実施例31(1g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(9ml)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。水(10ml)を加え、この混合物を濾過し、濾過液を2N塩酸でpH1に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(50ml)で4回抽出した。合わせた抽出物を食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留油状物にエーテル(10ml)を加え、得られた黄色がかった白色の固体を酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をエーテル(10ml)に溶解し、ペンタン(10ml)を加え、無色の固体として表題化合物(0.3g)、m.p.134−136℃を得た。[元素分析:−C、60.72;H、4.62;N、2.98;S、7.08;Cl、7.91%、計算上:−C、60.48;H、4.38;N、3.20;S、7.33;Cl、8.11%]
実施例10
(R)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸及び(R)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸
以下の条件、−Chiracel ODカラム;イソプロパノール/トリフルオロ酢酸/ヘプタン(10:0.25:90、v/v)の移動相;流速1ml/分;温度 環境;270nmでのUV検出を用いたキラルHPLCにより、実施例3の生成物をその(R)及び(S)鏡像異性体に分離した。
実施例11
(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−フェニル酢酸
乾燥ジメチルスルホキシド(10ml)中の(RS)−マンデル酸(0.304g)の撹拌した溶液を、室温で水素化ナトリウム(0.16g、鉱油中に60%分散)で処理した。15分後に参照実施例32(0.457g)を加え、周囲温度で1.25時間、次いで50℃で30分間撹拌を続けた。水(20ml)を加え、この溶液を2N塩酸でpH2.5に酸性化した。少量の塩化ナトリウムを加え、この混合物を酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をペンタンで研和し、その固体をエーテルで洗浄し、そしてエタノールから再結晶化し、淡黄色の固体として表題化合物(0.08g)、m.p.218−220℃を得た。[元素分析:−C、69.77;H、4.43;N、7.74%、計算上:−C、69.99;H、4.48;N、7.78%]
実施例12
(RS)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−(2−フルオロフェニル)酢酸
ジオキサン(6ml)中の参照実施例33(0.66g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(4.98ml)で処理し、周囲温度で1.5時間撹拌した。水(50ml)を加え、この溶液を2N塩酸でpH2に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(30ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を水(10ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した緑色の油状物(0.9g)をペンタン(30ml)で2回研和し、淡黄色の固体として表題化合物、m.p.159−161℃を得た。[元素分析:−C、62.4;H、3.89;N、3.49;S、7.95%、計算上:−C、62.65;H、3.68;N、3.65;S、8.36%]
実施例13
(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸
乾燥ジメチルスルホキシド中の(RS)−α−ヒドロキシ−(2−メチルフェニル)酢酸[7.0g;I.I.Lipkin及びA.V.Ljubimowa Zh.Obschch.Khim 1948、18、701(C.A.1949、43、188)]及び参照実施例32(9.5g)の撹拌した混合物を、1時間にわたって水素化ナトリウム(4.0gの鉱油中に60%w/w分散、100mmol)で少しずつ処理した。この反応物を周囲温度でさらに3時間撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を水(500ml)及び3量のジクロロメタン(20ml)の間で分配させた。水層を濃塩酸でpH2−3に酸性化し、酢酸エチル(1000ml)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして総容量が100mlに減少されるまで蒸気加熱装置上で加熱した。静置すると、白色の固体が沈殿した。イソプロパノールから再結晶化し、白色の固体として表題化合物(10.0g)、m.p.198−201℃を得た。[元素分析:−C、70.42;H、4.79;N、7.56%、計算上:−C、70.58;H、4.85;N、7.48%]
実施例14
(RS)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−(2−トリフルオロメチルフェニル)酢酸
ジオキサン(40ml)中の参照実施例34(0.8g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(5ml)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。水(40ml)を加え、この溶液を2N塩酸でpH1に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(80ml)で4回抽出した。合わせた抽出物を水(10ml)で次いで食塩水(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した粘性物質をジエチルエーテル(20ml)及びペンタン(5ml)の混合物で研和し、得られた固体(0.38g)を酢酸エチルに溶解した。この溶液をシリカの詰め物を通して濾過した。濾過液を蒸発させ、無色の固体として表題化合物(0.18g)、m.p.38−40℃を得た。[元素分析:−C、58.55;H、3.66;N、2.98%、計算上:−C、58.19;H、3.25;N、3.23%]
実施例15
(RS)−(2−ブロモフェニル)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]酢酸
乾燥ジメチルスルホキシド中の(RS)−α−ヒドロキシ−(2−ブロモフェニル)酢酸(0.46g)の撹拌した溶液を、室温で水素化ナトリウム(0.16g、鉱油中に60%分散)で処理した。1時間後に参照実施例32(0.46g)を加え、そして周囲温度で24時間撹拌を続けた。水(50ml)を加え、2N塩酸でこの溶液のpHを3−4に調整し、この混合物を酢酸エチル(75ml)で2回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、最初に酢酸エチルで、次いで酢酸エチル及びメタノールの混合物(4:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留した黄色の油状物を1N水酸化ナトリウム(10ml)に溶解し、この溶液を濾過し、濾過液をpH3に酸性化した。得られた黄色の固体(0.22g)を水でよく洗浄し、イソプパノールから再結晶化し、淡黄色の固体として表題化合物(0.1g)、m.p.171−172℃を得た。[元素分析:−C、57.1;H、4.14;N、6.09%、計算上:−C、57.42;H、3.44;N、6.38%]
実施例16
(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−トリフルオロメチルフェニル)酢酸、一塩酸塩
室温で乾燥ジメチルスルホキシド(40ml)中の(RS)−α−ヒドロキシ−(2−トリフルオロメチルフェニル)酢酸(1.1g;R.Belcher等、Analytica Chimica Acta、1954、10、34)の撹拌した溶液を、水素化ナトリウム(0.4g、鉱油中に60%分散)で少しずつ処理した。周囲温度で0.75時間撹拌後、参照実施例32(1.14g)を加え、撹拌を8時間続けた。この反応混合物を室温で3日間静置し、次に蒸発させた。残留物を水及びジクロロメタンの間で分配させた。水層を濃塩酸でpH3に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をジエチルエーテルで研和し、黄色の固体を生じた。イソプロパノールから再結晶化し、白色の固体として表題化合物(0.1g)、m.p.200℃(dec)を得た。[元素分析:−C、57.22;H、3.24;N、6.10%、C22H15F3N2O4・HClに対して計算上:−C、56.84;H、3.46;N、6.03%]
実施例17
(S)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸
実施例13(6.0g)及び(−)−エフェドリン(3.0g)の混合物をエタノール(50ml)に溶解し、周囲温度で18時間静置させた。得られた固体を集め、そしてエタノールから再結晶化させると、白色の固体(3.3g)を生じた。この固体(0.5g)のサンプルを水(50ml)中に撹拌し、そしてpHが2−3になるまで1N塩酸で処理した。さらに15分撹拌後、この混合物をジクロロメタン(50ml)で2回抽出そた。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結晶化すると、白色のふわふわした固体として表題化合物(0.2g)、m.p.215℃(dec);[α]D 20+125°(c=0.005、ジメチルスルホキシド)を生じた。[元素分析:−C、70.34;H、4.89;N、7.53%、計算上:−C、70.58;H、4.85;N、7.48%]
実施例18
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(ピリダジン−4−イルメトキシ)フェノキシ]酢酸
ジオキサン(6ml)中の参照実施例35(0.2g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(1.47ml)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を40℃で蒸発させ、残留物を水(6ml)で希釈し、そしてこの溶液を2N塩酸でpH3に酸性化した。得られた固体を濾過し、水(5ml)と共に1時間撹拌し、エーテル(6ml)で洗浄し、そして40℃で真空下で乾燥させ、黄色がかった白色の無定形固体として表題化合物(0.048g)、m.p.203−205℃を得た。[元素分析:−C、60.9;H、3.71;N、10.3%、計算上:−C、60.7;H、3.57;N、10.6%]
実施例19
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸
室温で、乾燥ジメチルスルホキシド(100ml)中の(RS)−α−ヒドロキシ−(2−メチルフェニル)酢酸(11g)及び参照実施例36(14.4g)の撹拌した溶液を、1時間にわたって水素化ナトリウム(5.94g、鉱油中に60%分散)で少しずつ処理した。周囲温度で18時間撹拌後、この反応混合物を蒸発させ、残留物を水(500ml)に溶解した。この溶液を酢酸エチル(100ml)で3回洗浄し、水相をpH1.5に酸性化し、そして酢酸エチル(300ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留した褐色の粘性物質を酢酸エチル及びペンタンの混合物(3:2、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物を含んでいるフラクションの三つを合わせ、蒸発させた。残留した淡黄色の固体をジイソプロピルエーテル及びペンタンの混合物で研和し、黄色がかった白色の固体として表題化合物(6.85g)、m.p.125−126℃を得た。[元素分析:−C、69.06;H、4.59;N、3.36%、計算上:−C、68.65;H、4.66;N、3.28%]必要な生成物を含んでいる2つの後ろのフラクションを合わせ、蒸発させた。残留した淡黄色の固体をジイソプロピルエーテル及びペンタンの混合物で研和し、黄色がかった白色の固体としてさらに3.8gの表題化合物、m.p.124−125℃を得た。[元素分析:−C、68.47;H、4.80;N、3.27%、C24H19NO6・0.1H2Oに対して計算上:−C、68.71;H、4.62;N、3.34%]
実施例20
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(イソチアゾール−4−イルメトキシ)フェノキシ]酢酸
ジオキサン(30ml)中の参照実施例37(0.43g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(3ml)で処理し、周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、その残留物に水(10ml)を加え、そしてこの溶液をエーテル(15ml)で洗浄し、次に2N塩酸でpH1に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(40ml)で2回抽出した。合わせた抽出物を水(15ml)で2回、次いで食塩水(15ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した粘性物質をペンタン及びエーテルの混合物(20ml、2:1、v/v)で研和し、白色の固体として表題化合物(0.34g)、m.p.194−197℃を得た。
実施例21
(RS)−[2−シアノ−5−(3−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−フェニル酢酸
ジオキサン(10ml)中の参照実施例38(0.2g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(1.2ml)で処理し、周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を2N塩酸でpH5に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物をペンタン及び酢酸エチルの混合物(3:1、V/V)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色の固体として表題化合物(0.39g)、m.p.201−202℃を得た。
実施例22
(RS)−[2−ホルミル−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−フェニル酢酸
ジオキサン(10ml)中の参照実施例42(0.50g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(3.63ml)で処理し、25℃で2時間撹拌した。この溶液を水(20ml)で処理し、3N塩酸でpH2に酸性化し、そして酢酸エチル(75ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を食塩水(70ml)で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をエーテルで研和し、黄色がかった白色の固体として表題化合物(0.17g)、m.p.172−174℃を得た。[元素分析:−C、64.2;H、4.34%、C20H16O5S・0.33H2Oに対して計算上:−C、64.2;H、4.49%]
実施例23
(RS)−N−{[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]フェニルアセチル}−4−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
乾燥ジクロロメタン(50ml)中の実施例2(0.73g)の溶液をN,N’カルボニルジイミダゾール(0.36g)で処理し、25℃で2時間撹拌し、この時、二酸化炭素の発生が完了した。乾燥ジメチルホルムアミド(20ml)中の4−イソプロピルベンゼンスルホンアミド(0.60g)の溶液を水素化ナトリウム(0.13g、鉱油中に60%分散)で処理し、25℃で2時間撹拌した。この溶液を、次に、上で調製したアシルイミダゾールの溶液を滴下して処理し、25℃で8時間撹拌を続けた。この反応混合物を蒸発させ、残留物を水(50ml)で希釈し、そして酢酸エチルで2回抽出した。これらの抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させると橙色の油状物を生じ、これをエーテルで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留した淡黄色の固体(0.35g)を酢酸エチル及びペンタンの混合物から再結晶化し、無色の結晶として表題化合物(0.20g)、m.p.187−189℃を得た。[元素分析:−C、63.7;H、4.79;N、5.12%、計算上:−C、63.7;H、5.17;N、5.17%]
実施例24
(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、アセトキシメチルエステル
ジメチルホルムアミド(50ml)中の実施例13(0.6g)の混合物を水素化ナトリウム(0.072g、鉱油中に60%分散)でアルゴン下で室温で処理し、30分間撹拌した。酢酸ブロモメチル(0.24ml)を加え、この混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン及びメタノールの混合物(99:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をペンタンで研和し、白色の固体として表題化合物(0.34g)、m.p.127−130℃を得た。[元素分析:−C、67.13;H、.83;N、6.24%、計算上:−C、67.26;H、4.97;N、6.27%]
実施例25
(S)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸ナトリウム
水(195ml)中の実施例17(19.5g)の懸濁液を0.1N水酸化ナトリウム(510ml)で処理し、25℃で15分間撹拌した。この混合物を微量の不溶性の固体から濾過して除き、濾過液を凍結乾燥させた。残留物をエーテルで研和し、50℃/0.1mm/2時間で乾燥させ、25℃/760mm/2日平衡状態に置き、130℃で軟化する、無色の固体として表題化合物(15.0g)、m.p.191−193℃(dec)を得た。[元素分析:−C、63.8;H、4.49;N、6.59;H2O、4.71%、C22H17N2O4Na・H2Oに対して計算上:−C、63.8;H、4.62;N、6.76;H2O、4,35%]
実施例26
(S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸ナトリウム
方法A: 水(50ml)中の実施例35(a)(13.5g)の懸濁液を0.1N水酸化ナトリウム(320ml)で処理し、25℃で30分間撹拌した。この混合物を微量の不溶性の固体から濾過して除き、濾過液を凍結乾燥させ、そしてその固体をブタノールから再結晶化し、白色の固体として表題化合物(8.15g)、m.p.218−222℃を得た。[元素分析:−C、65.5;H、4.15;N、3.38%、計算上:−C、65.6;H、4.20;N、3.19%]
方法B: 酢酸エチル(80ml)中の参照実施例72(a)(8.0g)の懸濁液を約20℃で硫酸(1N;21ml)と10分間撹拌した。2層を分離し、酢酸エチル溶液を水(20ml)で2回洗浄し、濾過し、その濾過液をメタノール(24ml)で希釈した。この溶液がpH紙によりpH8.5−9に達するまで、水酸化ナトリウム水(9N;約1.5ml)を加えた。この溶液を、約85mlの揮発性溶媒の蒸留により濃縮した。酢酸エチル(80ml)を加え、その混合物を、結晶化が始まる(約55mlが蒸留される)までさらに濃縮した。この混合物を約20℃で、次に氷浴冷却しながら結晶化が完了するまで撹拌した。生成物を濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、吸引により、次いで約50℃/300mbarで乾燥させ、表題化合物(4.63g;ee>98%)を得た。
方法C: 酢酸エチル(1100ml)中の参照実施例72(a)(220.0g)の懸濁液を、約20℃で硫酸(2N;282ml)と30分間撹拌した。約5分後、すべての固体が溶解した。2層を濾過した。有機相を分離し、酢酸エチル溶液を水(220ml)次いで塩化ナトリウム水(220ml)で洗浄した。この有機溶液を木炭(11.0g)と共に撹拌し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン(300ml)で処理し、減圧下で濃縮すると、固体として(S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸(157.0g)を生じた。この生成物を温めながらエタノール(785ml)に溶解した。溶液がPH紙によりpH8.5−9に達するまで、水酸化ナトリウム水(9N;約42ml)を加え、次にブタノール(1570ml)及び水(40ml)を加えた。
この溶液を、(415.3g)の参照実施例72(a)から同様にして調製した溶液と合わせ、約80℃に加熱しながら撹拌し、結晶化が始まるまで、ほぼこの温度で蒸留を続けるために必要なように圧力を減少することにより濃縮した。この混合物を約20℃に冷却させ、次に濾過し、ブタノール(350ml)次いでtert−ブチルメチルエーテル(650ml)で洗浄した。生成物を吸引により次いで約70℃/300mbarで乾燥させ、表題化合物(395.5g;ee>99%)を得た。
実施例27
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−3−フルオロ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸
ジオキサン(30ml)中の参照実施例43(0.95g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(25ml)で処理し、周囲温度で4時間撹拌した。この反応混合物をさらなる量の1N水酸化ナトリウム溶液(5ml)で処理し、30分間撹拌を続け、この時までにtlc(ジクロロメタン:メタノール、19:1、v/v)が反応が完了したことを示した。水(100ml)を加え、その溶液をジエチルエーテル(50ml)で洗浄し、次に1N塩酸の添加によりpH1に酸性化した。この混合物をジエチルエーテル(50ml)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した粘性のある黄色の油状物を、酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物から結晶化し、黄色がかった白色の固体として表題化合物(0.55g)、m.p.152−153℃を得た。[元素分析:−C、57.78;H、3.17;N、3.35;S、7.41%、計算上:−C、57.49;H、3.11;N、3.35;S、7.66%]
実施例28
(RS)−[5−(ベンゾオキサゾール−6−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−クロロフェニル)酢酸
ジオキサン(10ml)中の参照実施例47(0.9g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(5ml)で処理し、周囲温度で1.25時間撹拌した。得られた濃い橙色の溶液のpHを2N塩酸の添加により8に調整し、この反応混合物を35℃で減圧下で濃縮した。残留した粘性物質を水(10ml)に溶解し、この溶液を2N塩酸の添加によりpH2.5に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した濃褐色の油状物(1.4g)をペンタン(40ml)次いでジエチルエーテル(20ml)で研和し、黄褐色の固体(0.75g)を得、これをジクロロメタン及びメタノールの混合物(14:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄褐色の固体として表題化合物(0.08g)、m.p.172−178℃を得た。[元素分析:−C、62.70;H、3.63;N、6.25%、C23H15ClN2O5・0.32H2Oに対して計算上:−C、62.7;H、3.58;N、6.36%]
実施例29
(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−[2−(3−メチル)チエニル]酢酸
ジオキサン(50ml)中の参照実施例49(1.14g)及び1N水酸化ナトリウム(5.7ml)の混合物を室温で一晩撹拌した。さらに水酸化ナトリウム(5ml)を加え、室温でさらに3時間撹拌を続けた。澄んだ溶液を乾燥状態まで蒸発させ、残留物をトルエンで繰り返し共沸させた。得られた白色の粉末を、窒素下で無水ジメチルスルホキシド(20ml)に溶解し、この溶液を水素化ナトリウム(0.37g、鉱油中に60%分散)で処理した。この混合物を室温で30分間撹拌し、この時、参照実施例32(1.25g)を一塊で加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチル(100ml)及び5%重炭酸ナトリウム水溶液(100ml)の間で分配させた。水相を酢酸の添加によりpH5に酸性化し、酢酸エチル(100ml)で抽出した。酢酸エチル抽出物を水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結晶化させ、白色の固体として表題化合物(0.26g)、m.p.153−154℃を得た。[元素分析:−C、61.3;H、4.25;N、7.21;S・8.09%、C20H16N2O4S、0.5H2Oに対して計算上:−C、61.7;H、4.37;N、7.20;S、8.23%]
実施例30
(RS)−[(2−シアノ−5−(チアゾール−5−イルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル]酢酸
(RS)−α−ヒドロキシ−(2−メチルフェニル)酢酸(0.44g)を、無水ジメチルスルホキシド(10ml)中の水素化ナトリウム(0.32g、鉱油中に60%分散)の撹拌した懸濁液に少しずつ加えた。参照実施例50(0.62g)を一塊で加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100ml)及び5%炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml)の間で分配させた。水相を酢酸エチル(20ml)で洗浄し、酢酸の添加によりpH5に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。抽出物を水(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物から再結晶化し、表題化合物(0.25g)、m.p.226−227℃を得た。[元素分析:−C、60.5;H、4.28;N、6.85;S、7.35%、C20H16N2O4S・H2Oに対して計算上:−C、60.3;H、4.52;N、7.04;S、8.04%]
実施例31
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−3−フルオロ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]酢酸
ジオキサン(20ml)中の参照実施例51(0.72g)及び1N水酸化ナトリウム(2ml)の溶液を室温で30分間撹拌した。この溶液を水(50ml)で希釈し、ジエチルエーテル(40ml)で洗浄した。水層を1N塩酸の添加によりpH4に酸性化し、ジエチルエーテル(40ml)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の粘性物質をジエチルエーテル及び酢酸エチルの混合物(1:1、v/v)で研和し、黄色がかった白色の固体として表題化合物(0.7g)、m.p.135−139℃を得た。[元素分析:−C、60.93;H、3.70;N、6.64%、計算上:−C、61.09;H、3.39;N、6.79%]
実施例32
(RS)−2−[(2−クロロフェニル)−(1H−テトラゾール−5−イル)メトキシ]−4−(4−ピリジルメトキシ)ベンゾニトリル
窒素下で乾燥ジメチルスルホキシド(20ml)中の参照実施例58(0.6g)の溶液を、水素化ナトリウム(0.23g、鉱油中に60%分散)で処理した。周囲温度で5分間撹伴後、参照実施例32(0.65g)を加え、撹拌を45分間続けた。水(100m)を加え、1N塩酸の添加によりこの混合物をpH4に酸性化し、そして酢酸エチル及びメタノールの混合物(60ml、9:1 v/v)で3回抽出した。いくらかの不溶性物質を溶解するために、この段階で分液漏斗をメタノールで洗浄しなければならなかった。合わせた抽出物及びメタノール洗浄物を濃縮し、残留物を水(100ml)で希釈し、1N塩酸の添加によりこの溶液のpHを4に調整した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、黄色がかった白色の固体として表題化合物(0.91g)、m.p.108−110℃を得た。[元素分析:−C、55.58;H、3.81;N、18.6%、C21H15ClN6O2・1.5H2Oに対して計算上:−C、56.0;H、4.10;N、18.66%]
実施例33
(RS)−[3−クロロ−2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−クロロフェニル)酢酸
ジオキサン(20ml)中の参照実施例60(0.3g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(5ml)で処理し、室温で1時間撹拌した。室温で48時間静置後、この溶液を水(30ml)で希釈し、そしてジエチルエーテル(30ml)で洗浄した。1N塩酸の添加により水層をpH4に酸性化し、メタノール及び酢酸エチルの混合物(40ml、1:9 v/v)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(40ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、黄色がかった白色の固体として表題化合物(0.15g)、m.p.165−167℃を得た。[元素分析:−C、57.85;H、3.59;N、6.29%、C21H14Cl2N2O4・0.5CH3OHに対して計算上:−C、57.97;H、3.39;N、6.79%]
実施例34
(RS)−[5−(ベンゾオキサゾール−6−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸
ジオキサン(10ml)中の参照実施例69(0.9g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(5ml)で処理し、周囲温度で1.25時間撹拌した。得られた濃い橙色の溶液のpHを2N塩酸の添加により8に調整し、この反応混合物を35℃で減圧下で濃縮した。残留した粘性物質を水(10ml)に溶解し、2N塩酸の添加によりその溶液をpH2.5に酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した濃褐色の油状物(1.4g)をペンタン(40ml)次いでジエチルエーテル(20ml)で研和すると、黄褐色の固体(0.75g)を生じ、これをジクロロメタン及びメタノールの混合物(14:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトフラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄褐色の固体として表題化合物、m.p.172−178℃を得た。[元素分析:−C、62.70;H、3.63;N、6.25%、C23H15ClN2O5・0.32H2Oに対して計算上:−C、62.7;H、3.58;N、6.36%]
実施例35
(a)(S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸
酢酸エチル(50ml)中の参照実施例72(a)(0.58g)の撹拌した懸濁液を2N塩酸(20ml)で処理した。周囲温度で40分間撹拌後、有機層を分離し、2N塩酸(20ml)次いで食塩水(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をエーテル及びペンタンの混合物で研和し、ガラス状の白色の固体として表題化合物、m.p.52−56℃、[α]D 20+118°(c=0.005、メタノール)を得た。[元素分析:−C、69.09;H、4.71;N、3.33%、計算上:−C、69.06;H、4.59;N、3.36%]
(b)実施例35(a)と同様に行うが、実施例72(b)を用いて、(S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸を調製することができる。
実施例36
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸
ジオキサン(1000ml)中の参照実施例73(123g)の懸濁液を1N水酸化ナトリウム(600ml)で処理した。室温で2時間撹拌後、この反応混合物を蒸発させ、残留物を水(750ml)で希釈し、そしてその混合物を酢酸エチル(200ml)で洗浄した。濃塩酸の添加により水相をpH1に酸性化し、酢酸エチル(250ml)で2回抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で研和し、ベージュ色の固体として表題化合物(99.6g)、m.p.124−126℃を得た。
実施例37
(RS)−2−シアノ−[5−(4−(3−フルオロピリジル)メトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸
ジオキサン(10ml)中の参照実施例74(0.15g)の溶液を1N水酸化ナトリウム(0.5ml)で処理し、周囲温度で3.5時間撹拌した。さらなる量の1N水酸化ナトリウム(0.5ml)を加え、撹拌を1時間続けた。この反応混合物を水(50ml)で希釈し、2N塩酸の添加によりpHを3に調整し、そしてこの混合物を酢酸エチル(25ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を食塩水(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をジイソプロピルエーテルで研和し、得られた淡黄色の固体をペンタンで洗浄した。酢酸エチル及びペンタンの混合物から再結晶化し、白色の結晶固体として表題化合物(0.75g)、m.p.178−179℃を得た。[元素分析:−C、67.31;H、4.44;N、7.12%、計算上:−C、66.34;H、4.37;N、7.14%]
実施例38
(RS)−2−[(2−メチルフェニル)−(1H−テトラゾール−5−イル)メトキシ]−4−(4−ピリジルメトキシ)ベンゾニトリル
室温で窒素大気下で乾燥ジメチルスルホキシド(10ml)中の参照実施例76(0.42g)の撹拌した溶液を、水素化ナトリウム(0.19g、鉱油中に60%分散)で処理した。周囲温度で30分間撹拌後、参照実施例32(0.5g)を加え、撹拌を5時間続けた。水(50ml)を加え、この混合物をジエチルエーテル(50ml)で洗浄し、そして1N塩酸で水相のpHを4に調整した。得られた固体を水(10ml)で2回洗浄し、黄色がかった白色の固体として表題化合物(0.34g)、m.p.132−133℃を得た。[NMR((CD3)2SO):−2.3(s、3H)、5.2(s、2H)、6.8(dd、1H)、7.0(d、1H)、7.25(m、4H)、7.4(dd、2H)、7.5(dd、1H)、7.7(d、1H)、8.6(dd、2H)]
実施例39
(RS)−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−[(2−メチルフェニル)−(1H−テトラゾール−5−イル)メトキシ]ベンゾニトリル
室温で窒素下で乾燥ジメチルスルホキシド(10ml)中の参照実施例76(0.34g)の撹拌した溶液を、水素化ナトリウム(0.16g、鉱油中に60%分散)で処理した。室温で30分間撹拌後、乾燥ジメチルスルホキシド(5ml)中の参照実施例36(0.5g)の溶液を加え、撹拌を18時間続けた。水(50ml)を加え、この混合物をジエチルエーテル(50ml)で洗浄し、そして1N塩酸の添加により水相のpHを2に調整した。この混合物をジエチルエーテル(50ml)で4回そして酢酸エチル(10ml)で1回抽出した。合わせた有機抽出物を水(50ml)で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物から再結晶化し、白色の固体として表題化合物(0.49g)、m.p.106−109℃を得た。[元素分析:−C、66.04;H、4.64;N、15.47%、計算上:−C、65.30;H、4.34;N、15.86%]
実施例40
(RS)−[2−シアノ−3−フルオロ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸
ジオキサン(20ml)中の参照実施例78(0.64g)の溶液及び1N水酸化ナトリウム(5ml)を室温で30分間撹拌した。この溶液を水(50ml)で希釈し、ジエチルエーテル(50ml)で洗浄した。1N塩酸の添加により水相をpH4に酸性化し、ジエチルエーテル(50ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の粘性物質をジエチルエーテルで研和し、黄色がかった白色の固体として表題化合物(0.10g)、m.p.163−165℃を得た。[NMR{(CD3)2SO}:−2.4(s、3H)、5.3(s、2H)、6.3(s、1H)、6.9(m、2H)、7.3(m、3H)、7.5(m、3H)、8.6(dd、2H)]
実施例41
(RS)−[5−(ベンゾオキサゾール−6−イルメトキシ)−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸
ジオキサン(20ml)中の参照実施例81(0.35g)の溶液及び1N水酸化ナトリウム(3ml)を室温で1時間撹拌し、次に周囲温度で18時間静置した。この反応混合物を少量まで蒸発させ、水(50ml)で希釈し、そしてジエチルエーテル(50ml)で洗浄した。1N塩酸の添加により水相をpH6に酸性化し、酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた橙色の固体をメタノールで研和し、橙色の固体として表題化合物(0.24g)、m.p.193−194℃を得た。[元素分析:−C、65.93;H、4.0;N、5.9%、C24H17N2O5F・0.5CH3OHに対して計算上:−C、66.63;H、4.24;N、6.25%]
実施例42
(Rs)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸
ジオキサン(20ml)中の参照実施例82(1.42g)の溶液及び1N水酸化ナトリウム(5ml)を室温で5時間撹拌した。この混合物を少量まで蒸発させ、水(50ml)で希釈し、そしてジエチルエーテル(50ml)で洗浄した。1N塩酸の添加により水相をpH6に酸性化し、ジエチルエーテル(50ml)で1回そして酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた無色の油状物をペンタンで研和し、黄色がかった白色の固体として表題化合物(0.65g)、m.p.110−117℃を得た。[NMR(CDCl3):−2.5(s、3H)、4.9(s、2H)、5.8(s、1H)、6.0(s、2H)、6.2(m、1H)、6.4(dd、1H)、6.8(m、3H)、7.3(m、3H)、7.6(dd、1H)]
実施例43
(RS)−[5−(ベンゾオキサゾール−5−イル)メトキシ−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸
ジオキサン(10ml)中の参照実施例83(0.12g)の溶液を室温で1N水酸化ナトリウム水(1ml)で処理した。3時間後、水(20ml)を加え、この混合物を酢酸エチル(20ml)で抽出した。得られた水層を濃塩酸の添加によりpH1に酸性化し、酢酸エチル(25ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を食塩水(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチルから再結晶化し、白色の固体として表題化合物(80mg)、m.p.189−191℃を得た。[元素分析:−C、68.03;H、4.49;N、6.34%、C24H18N2O5・0.5H2Oに対して計算上:−C、68.10;H、4.52;N、6.62%]
実施例44
(RS)−(5−(ベンジルオキシ−2−シアノフェノキシ)−(2−メチルフェニル)酢酸
ジオキサン(10ml)中の参照実施例85(0.49g)の溶液を室温で1N水酸化ナトリウム水(3ml)で処理した。30分後、水(20ml)を加え、この混合物を酢酸エチル(20ml)で抽出した。得られた水層を濃塩酸の添加によりpH1に酸性化し、酢酸エチル(25ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を食塩水(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた残留物をメタノール及びジクロロメタンの混合物(1:19,v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテル及びペンタンで研和し、白色の固体として表題化合物(80mg)、m.p.128−130℃を得た。[元素分析:−C、73.91;H、5.26;N、3.69%、計算上:−C、73.98;H、5.13;N、3.75%]
実施例45
(RS)−[2−シアノ−5−(フラン−3−イルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸
ジオキサン(20ml)中の参照実施例86(1.01g)の溶液を室温で1N水酸化ナトリウム水(8ml)で処理した。1時間後、得られた溶液を蒸発させ、残留物を水(10ml)で希釈し、そして2N塩酸水の添加によりpHを2に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(20ml)で2回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、その残留物を1N水酸化ナトリウム水(30ml)に溶解した。この溶液をエーテル(40ml)で2回洗浄し、2N塩酸水の添加によりpH1に調整し、そして酢酸エチル(30ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させると、無色の固体(0.29g)を生じた。ジイソプロピルエーテルから再結晶化すると、無色の結晶として表題化合物(0.18g)、m.p.141−143℃を得た。[元素分析:−C、69.5;H、4.81;N、4.12%、計算上:−C、69.4;H、4.72;N、3.86%]
実施例46
(RS)−N−メトキシ−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)アセトアミド
ジクロロメタン(10ml)中の実施例6(0.37g)の溶液を塩化オキサリル(0.28g)で処理し、3時間還流させた。室温に冷却させた後、反応混合物を濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン(15ml)に再溶解し、トリエチルアミン(0.15ml)及びメトキシルアミン塩酸塩(0.09g)で処理した。室温で2時間撹拌後、反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、水(50ml)で希釈し、そしてこの混合物を酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテルで研和し、白色の固体として表題化合物(0.1g)、m.p.155−156℃を得た。[元素分析:−C、64.69;H、5.13;N、6.61%、計算上:−C、64.69;H、4.94;N、6.86%]
参照実施例1
4−アリルオキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド
メチルエチルケトン(200ml)中の2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(15g)、臭化アリル(9.6ml)、炭酸カリウム(15.4g)、ヨウ化カリウム(18.5g)、及び臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(3.59g)の混合物を還流で1時間加熱した。この反応混合物を濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル(100ml)及び水(100ml)の間で分配させた。有機相を蒸発させ、残留した油状物(20g)をペンタン及び酢酸エチルの混合物(95:5、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、油状物として表題化合物(13.8g)を得た。
参照実施例2
4−アリルオキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム
エタノール(100ml)中の参照実施例1(7.48g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.32g)、及びピリジン(3.12ml)の混合物を還流で1時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル(100ml)及び水(100ml)の間で分配させた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、少量まで蒸発させ、この時、ペンタン(80ml)を加えると、無色の固体として表題化合物(5.5g)、m.p.74−76℃を生じた。
参照実施例3
2−アセトキシ−4−アリルオキシベンゾニトリル
参照実施例2(11.75g)、酢酸ナトリウム(0.2g)、及び無水酢酸(100ml)の混合物を還流で3時間加熱し、冷却し、撹拌しながら水(600ml)で注意深く希釈し、そして酢酸エチル(200ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を水(150ml)で、次いで食塩水(150ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した淡橙色の油状物を、最初酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:9、v/v)で、次いで酢酸エチル及びペンタンの混合物(15:85、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、淡黄色の油状物として表題化合物(13.7g)を得た。
参照実施例4
4−アリルオキシ−2−ヒドロキシベンゾニトリル
メタノール(15ml)及びテトラヒドロフラン(50ml)の混合物中の参照実施例3(13.7g)の溶液を、室温で、水(100ml)中の炭酸カリウム(8.72g)の溶液で処理した。2時間後、この反応混合物を水(100ml)で希釈し、2N塩酸の添加によりpH1に酸性化し、そして酢酸エチル(200ml)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた黄色がかった白色の固体をジイソプピルエーテルから再結晶化し、黄色がかった白色の固体として表題化合物(4.7g)、m.p.134−136℃を得た。
参照実施例5
(RS)−(5−アリルオキシ−2−シアノフェノキシ)−(2−クロロフェニル)酢酸メチル
ジメチルホルムアミド(20ml)中の参照実施例4(3.31g)、参照実施例10(3.31g)、及び炭酸カリウム(2.37g)の混合物を、周囲温度2時間撹拌した。この反応混合物を水(30ml)で希釈し、濃塩酸の添加によりpH2に酸性化し、そして酢酸エチル(40ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:4、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、表題化合物(1.15g)を得た。
参照実施例6
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−ヒドロキシフェノキシ]酢酸メチル
水(5ml)及びエタノール(50ml)の混合物中の参照実施例5(1.15g)の撹拌した溶液を、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.75g)及び塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(0.3g)で処理した。この反応混合物を還流で5時間加熱し、乾燥状態まで蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル(50ml)及び2N塩酸(50ml)の間で分配させた。水相を酢酸エチル(25ml)で抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:2、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色の油状物として表題化合物(0.62g)を得た。
参照実施例7
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]酢酸メチル
アセトン(25ml)中の参照実施例6(0.63g)の溶液を、炭酸カリウム(0.28g)及び塩化4−ピコリル(picolylchloride)塩酸塩(0.36g)で処理し、次に還流温度で24時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(100ml)及び水(75ml)の間で分配させた。有機相を0.1N水酸化ナトリウム(20ml)で2回、次いで食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物を静置しながらゆっくりと凝固させた。この固体を酢酸エチル(30ml)と共に撹拌し、濾過し、そして濾過液を蒸発させ、濃紫色のロウ状の固体として表題化合物(0.35g)を得た。
参照実施例8
(RS)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]フェニル酢酸メチル
ジメチルホルムアミド(14ml)中の参照実施例25(1.0g)の溶液を水素化ナトリウム(鉱油中に60%分散)で処理し、室温で10分間撹拌した。この溶液を(RS)−∝−ブロモフェニル酢酸メチル(1.02g)で処理し、25℃で1時間撹拌した。この溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄し、酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物から再結晶化し、無色の固体として表題化合物(0.91g)、m.p.112−114℃を得た。
参照実施例9
2−クロロフェニル酢酸メチル
1滴の濃硫酸を含んでいるメタノール(100ml)中の2−クロロフェニル酢酸(10.0g)の溶液を還流で2時間加熱した。この反応混合物を半分の容量まで蒸発させ、酢酸エチル(100ml)及び水(100ml)の間で分配させた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、無色の油状物として表題化合物(10.0g)を得た。
参照実施例10
(RS)−α−ブロモ−(2−クロロフェニル)酢酸メチル
メチル乾燥クロロホルム(50ml)中の参照実施例9(5.0g)、N−ブロモスクシンイミド(5.3g)、及びアゾビスイソブチロニトリル(0.38g)の混合物を還流で6時間加熱した。この反応混合物を水(30ml)で3回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(5:95、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、油状物として表題化合物(4.0g)を得た。
参照実施例11
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸メチル
ジメチルホルムアミド(80ml)中の参照実施例25(2.0g)の溶液を水素化ナトリウム(0.22g、鉱油中に60%分散)で処理し、周囲温度で10分間撹拌した。この溶液を参照実施例10(1.7g)で処理し、25℃で1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル(100ml)及び水(100ml)の間で分配させた。有機相を食塩水(100ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物をペンタン(50ml)で研和し、無色の固体として表題化合物(1.75g),m.p.102−104℃を得た。[元素分析:−C、60.97;H、3.88;N、3.31;S、7.16%、計算上:−C、60.94;H、3.89;N、3.38;S、7.74%]
参照実施例12
4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−ヒドロキシベンズアルデヒド
メチルエチルケトン中の2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(22.94g)、塩化3,4−メチレンジオキシベンジル(34g)、炭酸カリウム(34.43g)、ヨウ化カリウム(41.33g)、及び臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(6g)の混合物を還流で3時間加熱した。この反応混合物を濾過し、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル(400ml)及び水(400ml)の間で分配させ、水相を酢酸エチル(200ml)で2回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留したベージュ色の固体をペンタン及び酢酸エチルの混合物(95:5、v/v)で、次いでペンタン及び酢酸エチルの混合物(9:1、v/v)で、そして最後にペンタン及び酢酸エチルの混合物(85:15、v/v)で溶出するシリカ上のフラシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物(14.2g)を得た。
参照実施例13
4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム
エタノール(100ml)中の参照実施例12(3.9g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.99g)、及びピリジン(1.25ml)の混合物を還流で1.5時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル(100ml)及び水(100ml)の間で分配させ、水相を酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。合わせた有機相を1N塩酸(100ml)、食塩水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、白色の固体として表題化合物(2.6g)を得た。
参照実施例14
2−アセトキシ−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)ベンゾニトリル
参照実施例13(2.6g)、酢酸ナトリウム(0.03g)、及び無水酢酸(15ml)の混合物を還流で3.5時間加熱し、室温まで冷却させ、そして3日間静置した。この反応混合物を撹拌しながら水(250ml)で注意深く希釈し、そして濾過した。不溶性物質をジイソプロピルエーテル及び酢酸エチルの混合物から再結晶化し、黄色がかった白色の固体として表題化合物(1.52g)を得た。
参照実施例15
4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−ヒドロキシベンゾニトリル
方法A: メタノール(15ml)及びテトラヒドロフラン(7ml)の混合物中の参照実施例14(1.5g)の溶液を、室温で、水(10ml)中の炭酸カリウム(0.66g)の溶液で処理した。この溶液はゆっくりと赤みがかった褐色に変わり、1時間後に、この反応混合物を水(30ml)で希釈し、そして酢酸エチル(75ml)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、砂色の固体として表題化合物(1.34g)を得た。
方法B: エタノール(7770ml)中の参照実施例12(845.0g)の撹拌した懸濁液を、脱塩水(1110ml)中のヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(470.7g)の溶液で処理した。この反応混合物を25−30℃で約1時間撹拌し、澄んだ溶液を形成した。この溶液を約5℃に冷却し、次に、温度を5℃及び15℃の間に保ちながら、水酸化ナトリウム水(1550ml;9.1N)を約3時間にわたって加えた。次に、薄層クロマトグラフィーにより反応が完了するまで(約1−1.5時間)、この混合物を5℃−15℃で撹拌した。温度を30℃以下に保ちながら、濃塩酸の添加により混合物のpHを1−2に調整した。この混合物を脱塩水(3900ml)で希釈し、25−30℃で30分間撹拌した。生成物を集め、脱塩水(3900ml)で洗浄し、そして吸引により、次いで45−50℃/500ないし750トールで乾燥させ、表題化合物(760.0g)を得た。
参照実施例16
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)1−2−シアノ−フェノキシ]−フェニル酢酸メチル
ジメチルホルムアミド(10ml)中の参照実施例15(1.3g)、(RS)−α−ブロモフェニル酢酸メチル(1.22g)、及び炭酸カリウム(1.0g)の混合物を周囲温度で2時間撹拌した。水(30ml)を加え、濃塩酸の添加によりこの溶液をpH2に酸性化した。この混合物を酢酸エチル(30ml)で3回抽出し、合わせた抽出物を食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。静置すると、表題化合物(0.77g)が白色の固体としてゆっくりと沈殿した。
参照実施例17
2−トリフルオロメチルフェニル酢酸メチル
5滴の濃硫酸を含んでいるメタノール(30ml)中の2−トリフルオロメチルフェニル酢酸(5.0g)の溶液を還流で2時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(100ml)で希釈し、1N水酸化ナトリウム(25ml)次いで食塩水(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、無色の油状物として表題化合物(5.04g)を得た。
参照実施例18
(RS)−α−ブロモ(2−トリフルオロメチルフェニル酢酸メチル
乾燥クロロホルム(40ml)中の参照実施例17(5.0g)、N−ブロモスクシンイミド(4.22g)、及びアゾビスイソブチロニトリル(0.33g)の混合物を還流で18時間加熱した。この反応混合物を水(25ml)で3回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を、酢酸エチル及びぺンタンの混合物(1:3、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色の油状物として表題化合物(5.8g)を得た。
参照実施例19
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−トリフルオロメチルフェニル)酢酸メチル
ジメチルホルムアミド(5ml)中の参照実施例15(0.5g)、参照実施例18(0.58g)、及び炭酸カリウム(0.38g)の混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。この反応混合物を水(20ml)で希釈し、濃塩酸の添加によりpH1に酸性化し、そして酢酸エチル(20ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を食塩水(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の半固体をーで研和し、淡ベージュ色の固体として表題化合物(0.36g)を得た。
参照実施例20
(RS)−α−ヒドロキシ−(2−メチルフェニル)酢酸メチル
2滴の濃硫酸を含んでいるメタノール(80ml)中の(RS)−α−ヒドロキシ−(2−メチルフェニル)酢酸(3.6g)の溶液を還流で2時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残留した油状物を酢酸エチル及び水の間で分配させた。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、無色の油状物として表題化合物(2.5g)を得た。
参照実施例21
(RS)−α−ブロモ−(2−メチルフェニル)酢酸メチル
方法A: 0℃で乾燥ジクロロメタン(30ml)中の参照実施例20(2.0g)の撹拌した溶液に、トリフェニルホスフィン(0.727g)及び四臭化炭素(0.92g)を加えた。この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、そして蒸発させた。得られた油状物をエーテルに溶解し、この溶液をシリカの詰め物を通して濾過し、シリカをエーテルで洗浄した。合わせた濾過液及び洗浄液を蒸発させ、残留した油状物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:4、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、無色の油状物として表題化合物(1.8g)を得た。
方法B: 周囲温度で乾燥トルエン(250ml)中の参照実施例20(63.2g)の撹拌した溶液を、臭化チオニル(27ml)で処理し、この混合物を周囲温度で3日間静置した。反応混合物を、洗浄液が中性になるまで重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、食塩水(100ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、淡黄色の油状物として表題化合物(74.5g)を得た。
参照実施例22
(RS)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸メチル
ジメチルホルムアミド(80ml)中の参照実施例25(0.7g)の溶液を水素化ナトリウム(0.11g、鉱油中に60%分散)で処理し、周囲温度で40分間撹拌した。この溶液を参照実施例21(0.726g)で処理し、周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水の間で分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:4、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、残留した固体をペンタン及びエーテルの混合物で研和し、無色の固体として表題化合物(0.6g)、m.p.102−104℃を得た。
参照実施例23
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−クロロフェニル)酢酸メチル
ジメチルホルムアミド(15ml)中の参照実施例15(1.5g)、参照実施例10(1.62g)、及び炭酸カリウム(1.16g)の混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。この反応混合物を水(30ml)で希釈し、濃塩酸の添加によりpH2に酸性化し、そして酢酸エチル(40ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の半固体を、最初に酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:4、v/v)で、次いで酢酸エチル及びペンタンの混合物(3:10、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、静置するとゆっくりと凝固する、無色の油状物として表題化合物(0.36g)を得た。
参照実施例24
2−ヒドロキシ−4−(3−チエニルメトキシ)ベンズアルデヒド
周囲温度で乾燥ジメチルホルムアミド(150ml)中の2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(31.8g)の撹拌した溶液を、30分の間、少しずつ、水素化ナトリウム(11.96g;鉱油中に60%分散)で処理した。さらに15分の期間の後、この混合物を、ジメチルホルムアミド(50ml)中の3−クロロメチルチオフェン(35g)の溶液で滴下して処理した。この混合物を70℃で2時間撹拌し、冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(200ml)及び0.5N塩酸(200ml)の間で分配させ、水層を酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:4、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、無色の油状物を得、これを静置して結晶化させた。この固体をジイソプロピルエーテルから再結晶化し、白色の固体として表題化合物(8g)を得た。
参照実施例25
2−ヒドロキシ−4−(3−チエニルメトキシ)ベンゾニトリル
参照実施例24(7.7g)、ニトロエタン(4.74ml)、酢酸ナトリウム(5.4g)、及び氷酢酸(6.6ml)の混合物を還流で14時間加熱した。次に、この混合物を冷却し、水(50ml)で希釈し、そして酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、酢酸エチル及びペンタンの混合物(3:7、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、淡黄色の固体として表題化合物(7.6g)を得た。
参照実施例26
2−ブロモフェニル酢酸メチル
6滴の濃硫酸を含んでいるメタノール(80ml)中の2−ブロモフェニル酢酸(5.6g)の溶液を還流で12時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、エーテル(100ml)に溶解し、そして水で洗浄した。エーテル溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、薄橙色の油状物として表題化合物(5.8g)を得た。
参照実施例27
(RS)−α−ブロモ−(2−ブロモフェニル酢酸メチル
乾燥クロロホルム(25ml)中の参照実施例26(2.29g)、N−ブロモスクシンイミド(1.78g)、及びアゾビスイソブチロニトリル(0.145g)の混合物を還流で6時間加熱した。この反応混合物を食塩水で洗浄し、濃縮し、橙色の油状物として表題化合物(2.9g)を得た。
参照実施例28
(RS)−(2−ブロモフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸メチル
ジメチルホルムアミド(10ml)中の参照実施例25(0.693g)の溶液を水素化ナトリウム(0.12g、鉱油中に60%分散)で処理し、周囲温度で15分間撹拌した。この溶液を参照実施例27(1.7g)で処理し、25℃で1時間撹拌した。この反応混合物を水(60ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物をペンタン及びエーテルの混合物(3:2、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をエーテルで研和し、白色の固体として表題化合物(0.52g)、m.p.92−95℃を得た。[元素分析:−C、55.17;H、3.58;N、3.10;S、7.37%、計算上:−C、55.03;H、3.52;N、3.06;S、6.99%]
参照実施例29
3−クロロフェニル酢酸メチル
2滴の濃硫酸を含んでいるメタノール(80ml)中の3−クロロフェニル酢酸(10.0g)の溶液を還流で3時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(100ml)及び水(100ml)の間で分配させた。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、無色の油状物として表題化合物(9.8g)を得た。
参照実施例30
(RS)−α−ブロモ−(3−クロロフェニル)酢酸メチル
乾燥クロロホルム(50ml)中の参照実施例29(5.0g)、N−ブロモスクシンイミド(5.3g)、及びアゾビスイソブチロニトリル(0.38g)の混合物を還流で6時間加熱した。この反応混合物を水(50ml)で4回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(5:95、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによ精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、油状物として表題化合物(4.3g)を得た。
参照実施例31
(RS)−(3−クロロフェニル)−[2−シアノー5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸メチル
ジメチルホルムアミド(80ml)中の参照実施例25(2.0g)の溶液を水素化ナトリウム(0.22g、鉱油中に60%分散)で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。この溶液を参照実施例30(1.7g)で処理し、25℃で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(200ml)及び水(200ml)の間で分配させた。有機相を水(50mI)で2回、次いで食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物を、酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:4、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、表題化合物(1.0g)を得た。
参照実施例32
2−フルオロ−4−(4−ピリジルメトキシ)ベンゾニトリル
メチルエチルケトン(600ml)中の2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(10.96g;S.M.Kelly、Helv.Chim.Acta 1984、第67巻、1572−1579頁)、炭酸カリウム(53.2g)、ヨウ化カリウム(6.64g)、臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(0.4g)、及び塩化4−ピコリル(14.4g)の混合物を還流で3時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして不溶性物質をメチルエチルケトンで洗浄した。合わせた濾過液及び洗浄液を蒸発させ、残留物を酢酸エチル(300ml)及び水(150ml)の間で分配させた。水相を酢酸エチル(100ml)で2回抽出し、合わせた酢酸エチル溶液を食塩水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物から再結晶化し、濃紫色の固体として表題化合物(11.5g)、m.p.132−133℃を得た。
参照実施例33
(RS)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−(2−フルオロフェニル)酢酸メチル
ジメチルホルムアミド(10ml)中の参照実施例25(0.693g)の溶液を水素化ナトリウム(0.12g、鉱油中に60%分散)で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。この溶液を(RS)−α−ブロモ−(2−フルオロフェニル)酢酸メチル(1.8g)で処理し、周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水の間で分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した褐色の油状物(1.8g)をジクロロメタンで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留した固体をペンタン及びエーテルの混合物で研和し、白色の固体として表題化合物(0.75g)、m.p.104−106℃を得た。[元素分析:−C、63.71;H、4.09;N、3.8;S、7.8%、計算上:−C、63.47;H、4.06;N、3.53;S、8.07%]
参照実施例34
(RS)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−(2−トリフルオロメチルフェニル)酢酸メチル
ジメチルホルムアミド(100ml)中の参照実施例25(1.5g)の溶液を水素化ナトリウム(0.24g、鉱油中に60%分散)で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。この溶液を参照実施例18(1.8g)で処理し、周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(100ml)及び水(100ml)の間で分配させた。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物(0.98g)を酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:4、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、残留した固体をペンタン及びエーテルの混合物で研和し、無色の固体として表題化合物(0.8g)、m.p.104−108℃を得た。
参照実施例35
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(ピリダジン−4−イルメトキシ)フェノキシ]酢酸メチル
5℃でジメチルホルムアミド(6ml)中の参照実施例6(0.481g)及び4−クロロメチルピリダジン塩酸塩(0.25g)の撹拌して混合物を、水素化ナトリウム(0.121g;鉱油中に60%分散)で処理した。5℃で1時間撹拌後、この反応混合物を室温まで温め、室温でさらに2時間、次いで60℃で4時間撹拌を続けた。この反応混合物を蒸発させ、残留した油状物を酢酸エチル(50ml)及び水(20ml)の間で分配させた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を食塩水(5ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物(700mg)をジクロロメタン及びメタノールの混合物(99:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物(0.2g)、m.p.136−138℃を得た。[元素分析:−C、61.45;H、3.92;N、10.11%、計算上:−C、61.54;H、3.93;N、10.25%]
参照実施例36
4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−フルオロベンゾニトリル
ジメチルホルムアミド(500ml)中の2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(S.M.Kelly、Helv.Chim.Acta.1984、第67巻、1572−1579頁)(30g)、炭酸カリウム(45.36g)、及び塩化3,4−メチレンジオキシベンジル(42.65g)の混合物を90℃で2時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、その濾過液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(500ml)と共に撹拌し、濾過し、黄色がかった白色の固体として表題化合物(32.1g)、m.p.139−140℃を得た。
参照実施例37
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(イソチアゾール−4−イルメトキシ)フェノキシ]酢酸メチル
−5℃でテトラヒドロフラン中のトリフェニルホスフィン(2.2g)の撹拌した溶液を、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.65ml)で滴下して処理した。5℃で30分間撹拌後、乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中の参照実施例6(1.5g)の溶液、続いて4−ヒドロキシメチルイソチアゾール(0.5g)の溶液を加え、赤色の溶液を形成した。この反応混合物を室温まで温め、次に、室温で18時間静置し、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル(40ml)で処理し、有機相を水(20ml)、次いで食塩水(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した琥珀色の油状物(7g)をエーテル及びペンタンの混合物(1:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。得られた黄色の粘性物質(1.44g)をエーテル(25ml)で研和し、白色の固体として表題化合物(0.44g)を得た。
参照実施例38
(RS)−[2−シアノ−5−(3−ピリジルメトキシ)フェノキシ]フェニル酢酸メチル
ジメチルホルムアミド(25ml)中の参照実施例41(0.5g)、(RS)−α−ブロモフェニル酢酸メチル(0.55g)、及び炭酸カリウム(0.5g)の混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、2N塩酸の添加によりこの溶液のpHを4−5に調整し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物をペンタン及び酢酸エチルの混合物(3:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物(0.52g)を得た。
参照実施例39
2−ヒドロキシ−4−(3−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド
メチルエチルケトン(1000ml)中の2,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(25g)、塩化3−ピコリル塩酸塩(38.2g)、炭酸カリウム(91g)、ヨウ化カリウム(0.5g)、及び臭化テトラ−n−ブチルアンモニウムの混合物を還流で4時間加熱した。この反応混合物を濾過し、蒸発させた。残留物を酢酸エチル及び希薄酢酸の間で分配させた。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、最初にペンタン及び酢酸エチルの混合物(3:1、v/v)で、次いでペンタン及び酢酸エチルの混合物(1:1、v/v)で、そして最後にペンタン及び酢酸エチルの混合物(85:15、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色がかった白色の固体として表題化合物(5g)を得た。
参照実施例40
2−ヒドロキシ−4−(3−ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒドオキシム
エタノール(100ml)中の参照実施例39(5g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.72g)、及びピリジン(2ml)の混合物を還流で1.5時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残留した固体をジエチルエーテルで研和し、表題化合物(2.7g)を得た。
参照実施例41
2−ヒドロキシ−4−(3−ピリジルメトキシ)ベンゾニトリル
参照実施例40(2.5g)、酢酸ナトリウム(0.03g)、及び無水酢酸(10ml)の混合物を還流で1.5時間加熱した。冷却した反応混合物を撹拌しながら水(250ml)で注意深く希釈し、濾過した。得られた褐色の油状物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を蒸発させ、イソプロパノールから結晶化すると、2−アセトキシ−4−(3−ピリジルメトキシ)ベンゾニトリル(2.15g)を生じ、これをメタノール(10ml)及びテトラヒドロフラン(7.5ml)の混合物に溶解し、室温で、水(10ml)中の炭酸カリウム(1g)の溶液で処理した。2時間後、この反応混合物を水(50ml)で希釈し、2N塩酸の添加によりこの混合物のpHを4に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物(1.12g)を得た。
参照実施例42
(RS)−[2−ホルミル−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−フェニル酢酸メチル
ジメチルホルムアミド(50ml)中の参照実施例24(3.00g)、(RS)−α−ブロモフェニル酢酸メチル(3.23g)、及び炭酸カリウム(2.65g)の混合物を25℃で1.5時間撹拌した。この反応混合物を水(50ml)で処理し、濃塩酸の添加によりpH3に酸性化し、そして酢酸エチル(100ml)で5回抽出した。合わせた抽出物を食塩水(100ml)で洗浄し、乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色がかった白色の固体をジエチルエーテルで洗浄し、白色の固体として表題化合物(2.80g)を得た。
参照実施例43
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−3−フルオロ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸メチル
乾燥テトラヒドロフラン(40ml)中の参照実施例44(0.97g)の溶液を水素化ナトリウム(0.17g、鉱油中に60%分散)で処理した。室温で30分間撹拌後、この反応混合物を乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)中の参照実施例10(1.12g)の溶液で処理し、周囲温度で2時間撹拌を続けた。この反応混合物を水(100ml)で希釈し、1N塩酸の添加によりこの溶液のpHを3に調整し、そして酢酸エチル(50ml)で4回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した濃い黄色の油状物を軽石油及び酢酸エチルの混合物(4:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物(0.95g)、m.p.143−144℃を得た。
参照実施例44
2−フルオロ−6−ヒドロキシ−4−(3−チエニルメトキシ)ベンゾニトリル
参照実施例45(1g)、ニトロエタン(0.6g)、酢酸ナトリウム(0.66g)、及び氷酢酸(1ml)の混合物を還流で2時間加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、水(50ml)を加え、その混合物を酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した褐色の油状物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:2、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色の固体として表題化合物(250mg)を得た。
参照実施例45
2−フルオロ−6−ヒドロキシ−4−(3−チエニルメトキシ)ベンズアルデヒド
水素化ナトリウム(0.52g、鉱油中に60%分散)を、0℃でジメチルホルムアミド(50ml)中の参照実施例46(2g)の溶液に30分にわたって少しずづ加えた。0℃で30分間撹拌後、ジメチルホルムアミド(50ml)中の3−クロロメチルチオフェン(1.72g)の溶液を加え、この混合物を60℃で16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル(50ml)及び水(50ml)の間で分配させた。水相をジエチルエーテル(50ml)で4回抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:4、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、淡黄色の固体を得、これをジイソプロピルエーテルで研和し、黄色の固体として表題化合物(1.1g)を得た。
参照実施例46
2,4−ジヒドロキシ−6−フルオロベンズアルデヒド
ジメチルホルムアミド(12.7g)を0℃で激しく撹拌したオキシ塩化リン(14.4g)に加えた。この反応混合物をこの温度で30分間撹拌し、次に、3,5−ジヒドロキシフルオロベンゼン(6g)を加えた。粘着性の赤色のシロップを室温まで温め、2時間撹拌し、次に14時間静置したままにした。水(100ml)を加え、この混合物を酢酸エチル(100ml)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:2、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、橙色の固体を得、これを酢酸エチルで研和し、黄色の固体として表題化合物(2g)を得た。
参照実施例47
(RS)−[5−(ベンゾキサゾール−6−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−クロロフェニル)酢酸メチル
乾燥ジメチルホルムアミド(60ml)中の参照実施例6(3.24g)、参照実施例48(2.17g)、及び炭酸カリウム(1.41g)の混合物を窒素下で室温で18時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、水(60ml)を加え、その溶液を酢酸エチル(60ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を水(40ml)で2回、食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物質をジエチルエーテル及びペンタンの混合物(1:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をペンタンで2回研和し、白色の固体として表題化合物(1.49g)、m.p.157−159℃を得た。[元素分析:−C、64.9;H、3.96;N、6.33;Cl、7.77%、計算上:−C、64.22;H、3.82;N、6.24;Cl、7.89%]
参照実施例48
6−ブロモメチルベンゾオキサゾール
乾燥クロロホルム(100ml)中の6−メチルベンゾオキサゾール(5.0g;J.T.Gupton、K.F.Correia及びB.S.Foster、Synthetic Communications、1986、16、365)、N−ブロモスクシンイミド(7.0g)、及びアゾビスイソブチロニトリル(0.55g)の混合物を還流で1時間加熱した。冷却した反応混合物を水(40ml)で3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した橙色の粘性のある固体をペンタン(50ml)で2回研和し、黄褐色の固体として表題化合物(6.20g)、m.p.52−56℃を得た。
参照実施例49
(RS)−α−ヒドロキシ−[2−(3−メチル)チエニル]酢酸エチル
テトラヒドロフラン(50ml)及び水(2ml)中の2−[2−(3−メチル)チエニル]−2−オキソ酢酸エチル(5.5g)の撹拌した溶液をアセトン/氷浴中で冷却し、ホウ水素化ナトリウム(0.45g)で処理した。氷浴中で約1時間撹拌後、過剰のホウ化水素を破壊するために少量のアセトンを加え、そしてこの混合物を少量まで蒸発させた。残留物を酢酸エチル及び0.1N塩酸の間で分配させた。有機相を5%重炭酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、シリカの短いベッド(bed)を通過させ、最初にジクロロメタン及びシクロヘキサンの混合物(1:1、v/v)で、次いでジクロロメタンで溶出することにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、無色の流動性のある油状物として表題化合物(1.14g)を得た。
参照実施例50
2−フルオロ−4−(チアゾール−5−イルメトキシ)ベンゾニトニル
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(4.0g)を少量の無水テトラヒドロフラン(約10ml)に溶解し、窒素下で0℃で無水テトラヒドロフラン(150ml)中のトリフェニルホスフィン(5.2g)の撹拌した溶液に滴下して加えた。白色の沈殿物が形成される0℃で15分間の撹拌後、5℃またはそれ未満の温度を保ちながら、無水テトラヒドロフラン(20ml)中の2−フルオロ−4−ヒドロキシベンゾニトリル(S.M.Kelly、Helv.Chim.Acta.1984、第67巻、1572−1579頁)(2.0g)及びチアゾール−5−メタノール(2.3g)の混合物を滴下して加えた。この反応混合物を冷却浴中でさらに2時間撹拌し、次に室温までゆっくりと暖める。室温で一晩静置後、この反応混合物を酢酸エチル(200ml)及び飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)の間で分配させた。これらの層を分離し、有機相を水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物(1:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、淡黄色の固体(2.0g)として表題化合物を得た。
参照実施例51
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−3−フルオロ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェニル]酢酸メチル
メチルエチルケトン(30ml)中の参照実施例52(0.6g)、塩化4−ピコリル塩酸塩(0.32g)、炭酸カリウム(1.24g)、ヨウ化カリウム(0.15g)、及び臭化テトラ−n−ブチルアンモニウムの混合物を還流に加熱し、1時間保持した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、10%酢酸(50ml)及び酢酸エチル(50ml)の間で分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(250ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、褐色の油状物として表題化合物(0.72g)を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例52
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−3−フルオロ−5−ヒドロキシフェノキシ]酢酸メチル
エタノール(60ml)及び水(6ml)中の参照実施例53(0.66g)の溶液を通して窒素を20分間泡立たせた。ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(0.04g)及び塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(0.125g)を加え、この混合物を還流に加熱した。4.5時間還流後、この反応混合物を室温に冷却し、1N塩酸(50ml)及び酢酸エチル(50ml)の間で分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(33:67、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色の油状物として表題化合物(0.6g)を得た。
参照実施例53
(RS)−[5−アリルオキシ−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−クロロフェニル)酢酸メチル
窒素下で乾燥ジメチルホルムアミド(30ml)中の参照実施例54(0.52g)の溶液を水素化ナトリウム(0.12g、鉱油中に60%分散)で処理した。この混合物を室温で20分間撹拌し、次に、乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)中の参照実施例10(0.78g)の溶液で滴下して処理した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、水(50ml)でクエンチし、その溶液を1N塩酸の添加によりpH1に酸性化し、そしてジエチルエーテル(40ml)で4回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した赤色の油状物を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(1:5、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、無色の発泡体として表題化合物(1.01g)を得た。
参照実施例54
4−アリルオキシ−2−フルオロ−6−ヒドロキシベンゾニトリル
メタノール(20ml)中の参照実施例55(1.1g)及び10%炭酸カリウム溶液(13.5ml)の混合物を室温で30分間撹拌し、次に少量まで蒸発させた。残留物を水(50ml)及びペンタン(50ml)の間で分配させた。1N塩酸の添加により水層をpH1に酸性化し、ジエチルエーテル(40ml)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した淡桃色の固体をペンタンで研和し、淡桃色の固体として表題化合物(0.87g)、m.p.153−155℃を得た。
参照実施例55
2−アセトキシ−4−アリルオキシ−6−フルオロベンゾニトリル
参照実施例56(0.96g)、酢酸ナトリウム(20mg)、及び無水酢酸の混合物を還流で1.5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(50ml)で希釈し、そしてジエチルエーテル(30ml)で4回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、赤色/桃色の油状物として表題化合物(1.13g)を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例56
4−アリルオキシ−2−フルオロ−6−ヒドロキシベンズアルドキシム
エタノール(50ml)中の参照実施例57(0.92g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.33g)、及びピリジン(0.37g)の混合物を還流で1時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、少量に濃縮し、そして水(50ml)及びジエチルエーテル(50ml)の間で分配させた。水層をジエチルエーテル(50ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、桃色の油状物(0.99g)として表題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例57
4−アリルオキシ−2−フルオロ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド
メチルエチルケトン(100ml)中の参照実施例46(2g)、臭化アリル(0.78g)、炭酸カリウム(0.97g)、及びヨウ化カリウム(0.14g)の混合物を還流で2時間加熱した。この反応混合物を水(200ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(100ml)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した褐色の油状物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(12:88、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、淡黄色の固体として表題化合物(0.92g)を得た。
参照実施例58
(RS)−(2−クロロフェニル)−(1H−テトラゾール−5−イル)メタノール
5℃でアセトニトリル(400ml)及び水(50ml)中の参照実施例59(4.26g)の撹拌した溶液を、硝酸アンモニウムセリウム(IV)(35g)で10分にわたって処理した。この反応混合物を周囲温度まで温め、撹拌を5時間続けた。この反応混合物をジクロロメタン(800ml)で希釈し、水(600ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、固体として表題化合物(1.33g)、m.p.130−132℃を得た。[元素分析:−C、45.93;H、3.35;N、26.0%、計算上:−C、45.62;H、3.35;N、26.6%]
参照実施例59
(RS)−(2−クロロフェニル)−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]メタノール
1−(4−メトキシベンジル)テトラゾール(6.12g;Y.Satoh及びN.Marcopulos、Tetrahedron Letters、1995、36、1759−1762)の溶液、及び窒素下で乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中のN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(10ml)を−95℃に冷却し、15分にわたってn−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M溶液)で滴下して処理した。この反応混合物を−80℃で15分間放置し、この時、反応温度を−80℃またはそれ未満に保ちながら、10分にわたって2−クロロベンズアルデヒド(4.53g)を滴下して加えた。この混合物を−80℃またはそれ未満で30分間撹拌し、室温まで温め、塩化アンモニウム溶液(50ml)でクエンチし、そして有機相を分離した。水相を酢酸エチル(50ml)で3回抽出し、合わせた有機化合物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、最初に酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:1、v/v)で、次いで酢酸エチル及びペンタンの混合物(2:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物(1.33g)、m.p.128−130℃を得た。[元素分析:−C、58.22;H、4.74;N、17.15%、計算上:−C、58.1;H、4.57;N、16.94%]
参照実施例60
(RS)[3−クロロ−2−シアノ− 5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−クロロフェニル)酢酸メチル
メチルエチルケトン(20ml)中の参照実施例61(0.15g)、塩化4−ピコリル塩酸塩(0.15g)、炭酸カリウム(0.59g)、ヨウ化カリウム(70mg)、及び臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(10mg)の混合物を還流で1時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、10%酢酸(30ml)及び酢酸エチル(30ml)の間で分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(30ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、淡緑色の粘性物質(0.3g)として表題化合物(2g)を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例61
(RS)−[3−クロロ−2−シアノ−5−ヒドロキシフェノキシ]−(2−クロロフェニル)酢酸メチル
エタノール(20ml)及び水(2ml)中の参照実施例62(0.66g)の溶液を通して窒素を20分間泡立たせた。ジアゾビシクロ[2,2,2]オクタン(0.021g)及び塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(61mg)を加え、この混合物を還流で2時間加熱した。この反応混合物を1N塩酸(40ml)及び酢酸エチル(40ml)の間で分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(40ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(40ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(33:67、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、無色の油状物として表題化合物(0.3g)を得た。
参照実施例62
(RS)−[5−アリルオキシ−3−クロロ−2−シアノフェノキシ]−(2−クロロフェニル)酢酸メチル
窒素大気下で乾燥ジメチルホルムアミド(20ml)中の参照実施例63(0.37g)の溶液に、水素化ナトリウム(0.76g、鉱油中に60%分散)を加えた。この混合物を室温で20分間撹拌し、次に乾燥ジメチルホルムアミド(5ml)中の参照実施例10(0.51g)の溶液で滴下して処理した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、水(50ml)で希釈し、1N塩酸の添加によりpH1に酸性化し、そしてジエチルエーテル(40ml)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(40ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した黄色の油状物を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(1:4、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物(0.36g)を得た。
参照実施例63
4−アリルオキシ−2−クロロ−6−ヒドロキシベンゾニトリル
メタノール(20ml)及び10%炭酸カリウム溶液(3ml)中の参照実施例64(0.63g)の溶液を室温で30分間撹拌し、少量まで蒸発させた。残留物を水(50ml)及びジエチルエーテル(30ml)の間で分配させた。有機層を分離して除いた。1N塩酸の添加により水層をpH1に酸性化し、ジエチルエーテル(40ml)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、白色の固体として表題化合物(0.37g)、m.p.175−176℃を得た。
参照実施例64
2−アセトキシ−4−アリルオキシ−6−クロロベンゾニトニル
参照実施例65(0.63g)、酢酸ナトリウム(20mg)、及び無水酢酸の混合物を還流で1.5時間加熱した。この反応混合物を水(50ml)で希釈し、ジエチルエーテル(30ml)で4回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40ml)で3回、飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、黄色/褐色の粘性物質(0.75g)として表題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例65
4−アリルオキシ−2−クロロ−6−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム
参照実施例66(0.53g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.17g)、ピリジン(0.2g)、及びエタノール(30ml)の混合物を還流で1時間撹拌した。この混合物を少量に濃縮し、水(50ml)及びジエチルエーテル(50ml)の間で分配させた。水層を分離し、ジエチルエーテル(50ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、白色の固体(0.63g)として表題化合物、m.p.65−66℃を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例66
4−アリルオキシ−2−クロロ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド
メチルエチルケトン(100ml)中の参照実施例67(3.7g)、臭化アリル(1.3g)、炭酸カリウム(1.5g)、及びヨウ化カリウム(200mg)の混合物を還流で2時間加熱した。この反応混合物を水(200ml)に注ぎ、ジエチルエーテル(100ml)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した褐色の油状物を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(1:8、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、淡黄色の結晶固体として表題化合物(0.53g)、m.p.35−36℃を得た。
参照実施例67
2−クロロ−4,6−ジヒドロキシベンズアルデヒド
温度を5℃に保ちながら、塩化ピロホスホニル(19.49g)を20分にわたってジメチルホルムアミド(10.84ml)に滴下して加えた。この粘性のある混合物に、ジメチルホルムアミド(5ml)中の参照実施例68(10.17g)の溶液を加えた。この混合物を室温で7時間激しく撹拌し、さらに18時間静置したままにした。この反応混合物を飽和酢酸ナトリウム溶液(1000ml)で中和し、次に、酢酸エチル(400ml)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(300ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した橙色の油状物をメタノール及びジクロロメタンの混合物(2:98、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色の油状物として表題化合物(3.7g)を得た。
参照実施例68
5−クロロ−1,3−ジヒドロキシベンゼン
−78℃でジクロロメタン(50ml)中の5−クロロ−1,3−ジメトキシベンゼン(20.71g)の溶液を、温度を−78℃に保ちながら、ジクロロメタン(250ml)中の三臭化ホウ素(56ml)の溶液で滴下して処理した。この混合物をゆっくりと室温まで温め、次に周囲温度で48時間放置した。この反応混合物を水(100ml)でクエンチし、(水酸化ナトリウムスクラバー(scrubber)を必要とし)、そして水(1000ml)及びジクロロメタン(1000ml)の間で分配させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン及びメタノールの混合物(500ml、98:2、v/v)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(200ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、黄色/橙色の油状物として表題化合物(10.17g)を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例69
(RS)−[5−(ベンゾオキサゾール−6−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸メチル
乾燥ジメチルホルムアミド(60ml)中の参照実施例70(3.24g)、参照実施例48(2.17g)、及び炭酸カリウム(1.41g)の混合物を窒素下で室温で18時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、水(60ml)を加え、その溶液を酢酸エチル(60ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を水(40ml)で2回、次いで食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物質をジエチルエーテル及びペンタンの混合物(1:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留した固体をペンタン(10ml)で研和し、白色の固体として表題化合物(1.49g)、m.p.157−159℃を得た。[元素分析:−C、64.9;H、3.96;N、6.33;Cl、7.77%、計算上:−C、64.22;H、3.82;N、6.24;Cl、7.89%]
参照実施例70
(RS)−(2−シアノ−5−ヒドロキシフェノキシ)−(2−メチルフェニル)酢酸メチル
メタノール(700ml)中の参照実施例71(17.9g)の撹拌した溶液を、1,4−ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン(11.9g)及び塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(2.45g)で処理し、1時間還流させた。この反応混合物を蒸発させ、残留物を2N塩酸(400ml)で処理した。この混合物を酢酸エチル(200ml)で4回抽出した。合わせた抽出物を水、次いで食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(1/1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をペンタンで研和し、無色の固体として表題化合物(9.5g)、m.p.114−121℃を得た。[元素分析:−C、68.7;H、5.06;N、4.51%、計算上:−C、68.7;H、5.09;N、4.71%]
参照実施例71
(RS)−(5−アリルオキシ−2−シアノフェノキシ)−(2−メチルフェニル)酢酸メチル
乾燥ジメチルホルムアミド(350ml)中の参照実施例4(35.0g)の撹拌した溶液を水素化ナトリウム(8.0g、鉱油中に60%分散)で少しずつ処理した。周囲温度で30分間撹拌後、この混合物を参照実施例21(48.6g)で処理し、撹拌を24時間続けた。この反応混合物を蒸発させ(45℃/0.1mm)、残留物を水(250ml)で処理し、そして酢酸エチル(250ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物をジクロロメタンで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させた。残留物をペンタンで研和し、無色の固体として表題化合物(46.6g)、m.p.98−99℃を得た。[元素分析:−C、71.2;H、5.71;N、4.07%、計算上:−C、71.2;H、5.68;N、4.15%]
参照実施例72
(a)(S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、(−)エフェドリン塩
方法A: ジエチルエーテル(5ml)中の実施例19(0.5g)の溶液を、ジエチルエーテル(10ml)中の(−)エフェドリン(0.2g)の溶液で処理した。周囲温度で30分間撹拌後、この混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物から2回再結晶化し、白色の固体として表題化合物(0.15g、ee99.7%)、m.p.171−173℃を得た。[元素分析:−C、69.92;H、5.89;N、4.87%、計算上:−C、70.09;H、5.88;N、4.81%]
方法B: 約18℃でメチルエチルケトン(200ml)中の参照実施例15(18.62g)及び粉末リン酸カリウム(73.42g)の撹拌した粘性のある白色のスラリーに、参照実施例87(30.0g、73%ee)を3時間にわたって少しずつ(15分ごとに約2.5g)加えた。この反応混合物を周囲温度(約22℃)で2.5時間撹拌した。脱塩水(125ml)を加え、塩酸(比重1.18、約35ml)の添加によりこの混合物のpHを7−7.5に調整した。水層を除き、次に新しい脱塩水(150ml)を加え、留出物の温度が80℃に達するまで、揮発性の有機化合物を蒸留により除いた。エタノール(15ml)を加え、さらに15mlの留出物を集めるまで、蒸留を続けた。残留物を加熱し、反応混合物を均質な沸騰溶液にするために、エタノール(95ml)をゆっくりと加え、次にこれを冷却させながらゆっくりと撹拌した。55℃で生成物の種晶を加え、冷却を5℃まで徐々に続けた。この生成物を濾過により集め、次に脱塩水(100ml)に2回再懸濁することにより洗浄し、そして吸引により乾燥させた。生成物を酢酸エチル(74ml)及びtert−ブチルメチルエーテル(222ml)の混合物に懸濁した。この混合物を、少なくとも5時間、水のディーン及びシュタルク共沸除去で還流下で加熱した。スラリーを約20℃に冷却し、濾過した。生成物をtert−ブチルメチルエーテル(20ml)で洗浄し、次に約50℃で乾燥させ、表題化合物(21.3g、ee97.2%)を得た。
方法C: 16℃及び19℃の間の温度を保ちながら、テトラヒドロフラン(950ml)中の参照実施例87(207.1g、ee78%)及び参照実施例15(94.27g)の撹拌した懸濁液に、テトラヒドロフラン(500ml)中のカリウムtert−ブトキシド(137.5g)の溶液を1時間にわたって少しずつ加えた。次に、この反応混合物を周囲温度(約22℃)で1.5時間撹拌した。脱塩水(1050ml)を5分にわたって加えた。得られた溶液のpHを、塩酸(比重1.18)の添加により7−7.5に調整した。留出物の温度が約92℃に達するまで、この混合物をを蒸留により濃縮し、次にエタノール(200ml)を加えた。留出物が約91℃に達するまで、蒸留を続けた。反応混合物を均質な沸騰溶液にするために、この熱い混合物にエタノール(600ml)を約10分にわたって加えた。加熱を停止し、20℃に冷却させながら、溶液をゆっくりと撹拌した。生成物を濾過し、脱塩水(500ml)に2回再懸濁することにより洗浄し、そして吸引により乾燥させた。次にこの生成物を酢酸エチル(375ml)及びtert−ブチルメチルエーテル(1125ml)の混合物に懸濁した。この混合物を、少なくとも5時間、水のディーン及びシュタルク共沸除去で還流下で加熱した。スラリーを約20℃に冷却し、濾過した。生成物をtert−ブチルメチルエーテル(100ml)で洗浄し、次に約50℃で乾燥させ、表題化合物(107.7g、ee97.2%)を得た。
(b) 方法Aと同様の方法であるが、実施例19を実施例42で置き換えて、(S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノ−3−フルオロフェニノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、(−)エフェドリン塩を調製することができる。
参照実施例73
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸メチル
方法A: ジメチルホルムアミド(650ml)中の参照実施例70(120g)、塩化3,4−メチレンジオキシベンジル(82.4g)、及び炭酸カリウム(83.8g)の混合物を、室温で1.5時間、次いで50℃で1.5時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾過液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル(500ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム(150ml)で2回、次いで食塩水(150ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで研和し、黄色がかった白色の固体として表題化合物(135.5g)、m.p.107−108℃を得た。
方法B: ジメチルホルムアミド(500ml)中の参照実施例15(39.6g)の溶液を水素化ナトリウム(6g、鉱油中に60%分散)で処理した。周囲温度で20分間撹拌後、この混合物をジメチルホルムアミド(50ml)中の参照実施例21(39.4g)の溶液で処理し、撹拌を3時間続けた。この反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル(500ml)及び水(300ml)の間で分配させた。水相を酢酸エチル(200ml)で2回抽出し、合わせた有機相を食塩水(250ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで研和し、白色の固体として表題化合物(57.4g)、m.p.112−114℃を得た。
参照実施例74
(RS)−[2−シアノ−5−(4−(3−フルオロピリジル)メトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸メチル
乾燥ジメチルホルムアミド(5ml)中の参照実施例70(0.26g)の溶液を炭酸カリウム(0.122g)で処理し、この混合物を室温で15分間撹拌した。乾燥ジメチルホルムアミド(1ml)中の参照実施例75(0.18g)の溶液を加え、撹拌を3時間続けた。この反応混合物を水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml)で3回抽出した。合わせた抽出物を食塩水(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した油状物を室温で一晩静置させて結晶化した。ジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物(4:1、v/v)で研和し、白色の固体として表題化合物(0.05g)、m.p.166−167℃を得た。不溶性物質をジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物(9:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、そして黄色の油状物をペンタンで研和し、白色の固体としてさらなる量の表題化合物(0.1g)、m.p.167−168℃を得た。
参照実施例75
4−ブロモメチル−2−フルオロピリジン
クロロホルム(50ml)中の2−フルオロ−4−メチルピリジン(0.5g)の溶液をN−ブロモスクシンイミド(1.35g)及びアゾビスイソブチロニトリル(0.25g)で処理した。この混合物を還流で30時間加熱し、室温まで冷却し、そして水(30ml)で洗浄した。クロロホルム溶液を蒸発させ、得られた褐色の油状物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:9、v/v)で、次いで酢酸エチル及びペンタンの混合物(15:85、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色の油状物として表題化合物(0.18g)を得た。
参照実施例76
(RS)−(2−メチルフェニル)−(1H−テトラゾール−5−イル)メタノール
氷浴中に冷却したアセトニトリル(250ml)及び水(40ml)中の参照実施例77(9.27g)の溶液を、硝酸アンモニウムセリウム(IV)(82.2g)で10分にわたって少しずつ処理した。この反応混合物を室温まで温め、2.5時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(800ml)で希釈し、水(400ml)で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:1、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、黄色がかった白色の固体として表題化合物(4.8g)、m.p.124−126℃を得た。
参照実施例77
(RS)−[1−(4−メトキシベンジル)−1H−テトラゾール−5−イル]−(2−メチルフェニル)メタノール
−85℃で窒素大気下で乾燥テトラヒドロフラン(120ml)及びN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(12ml)の混合物中の1−(4−メトキシベンジル)テトラゾール(7.04g、Tetrahedron Letters、1995、1759−1762頁)の撹拌した溶液を、10分にわたってn−ブチルリチウム(18ml、ヘキサン中の2.5M溶液)で滴下して処理した。−85℃でさらに5分間撹拌後、乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中のo−トルアルデヒド(4.45g)の溶液を10分にわたって滴下して加えた。この反応混合物を−85℃で30分間撹拌し、室温まで温め、次に飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)でクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(100ml)で3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、最初に酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:1、v/v)で、次いで酢酸エチル及びペンタンの混合物(66:34、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物(9.8g)、m.p.91−92℃を得た。[元素分析:−C、65.91;H、5.9;N、18.1%、計算上:−C、65.79;H、5.85;N、18.05%]
参照実施例78
(RS)−[2−シアノ−3−フルオロ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸メチル
メチルエチルケトン(30ml)中の参照実施例79(0.5g)、塩化4−ピコリル塩酸塩(0.29g)、炭酸カリウム(1.11g)、ヨウ化カリウム(130mg)、及び臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(20mg)の混合物を還流で1時間加熱した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、10%酢酸(50ml)及び酢酸エチル(50ml)の間で分配させた。有機相を分離し、水層を酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、黄色の油状物として表題化合物(0.64g)を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例79
(RS)−[2−シアノ−3−フルオロ−5−ヒドロキシフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸メチル
エタノール(100ml)及び水(10ml)の混合物中の参照実施例80(3.1g)の溶液を通して20分間窒素を泡立てた。この溶液を1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.2g)及び塩化トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)(610mg)で処理し、還流で4.5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、1N塩酸(50ml)及び酢酸エチル(50ml)の間で分配させた。有機相を分離し、水層を酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、黄色の粘性物質として表題化合物(3.7g)得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例80
(RS)−[5−アリルオキシ−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸メチル
窒素大気下で、乾燥ジメチルホルムアミド(90ml)中の参照実施例54(3.0g)の撹拌した溶液を水素化ナトリウム(0.68g、鉱油中に60%分散)で処理した。周囲温度で20分間撹拌後、乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)中の参照実施例21(4.15g)の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、次に水(200ml)でクエンチした。この溶液を1N塩酸の添加によりpH1に酸性化し、ジエチルエーテル(50ml)で5回抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した赤色の油状物を酢酸エチル及び石油エーテルの混合物(1:5、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、白色の固体として表題化合物(3.1g)、m.p.100−102℃を得た。
参照実施例81
(RS)−[5−(ベンゾオキサゾール−6−イルメトキシ)−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸メチル
メチルエチルケトン(30ml)中の参照実施例79(0.5g)、参照実施例48(0.37g)、炭酸カリウム(1.11g)、ヨウ化カリウム(130mg)、及び臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(20mg)の混合物を還流で1時間加熱した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、水(50ml)及び酢酸エチル(50ml)の間で分配させた。有機相を分離し、水層を酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留した無色の粘性物質を酢酸エチル及びペンタンの混合物(66:34、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、無色の粘性物質として表題化合物(0.35g)を得た。
参照実施例82
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸メチル
メチルエチルケトン(30ml)中の参照実施例79(0.5g)、塩化3,4−メチレンジオキシベンジル(0.30g)、炭酸カリウム(1.11g)、ヨウ化カリウム(130mg)、及び臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(20mg)の混合物を還流で1時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残留物を水(50ml)及び酢酸エチル(50ml)の間で分配させた。有機相を分離し、水層を酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和食塩水(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させ、褐色の油状物(0.66g)として表題化合物を得、これをさらに精製せずに用いた。
参照実施例83
(RS)−[5−(ベンゾオキサゾール−5−イル)メトキシ−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸メチル
参照実施例70(0.50g)、参照実施例84(0.35g)、炭酸カリウム(0.23g)、及びジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、水(30ml)で希釈し、そして酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。合わせた抽出物を1N水酸化ナトリウム水(20ml)で2回、次いで食塩水(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた残留物を酢酸エチル及びペンタンの混合物(1:4、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、無色の油状物として表題化合物(0.12g)を得た。
参照実施例84
5−ブロモエチルベンゾオキサゾール
N−ブロモスクシンイミド(0.18g)及びアゾイソブチロニトリル(0.05g)を含んでいるクロロホルム(20ml)中の5−メチルベンゾオキサゾール(0.5g)の溶液を2時間還流させた。室温まで冷却させた後、この反応混合物を水(30ml)で処理した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(30ml)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をペンタンで研和し、黄色がかった白色の固体として表題化合物(0.36g)、m.p.90−93℃を得た。
参照実施例85
(RS)−(5−ベンジルオキシ−2−シアノフェノキシ)−(2−メチルフェニル)酢酸メチル
参照実施例70(0.5g)、塩化ベンジル(0.24ml)、炭酸カリウム(0.28g)、及びジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を室温で撹拌した。18時間後、この反応混合物を水(30ml)で希釈し、酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。合わせた有機抽出物を1N水酸化ナトリウム水(20ml)で2回、次いで食塩水(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物をペンタン及び酢酸エチルの混合物で研和し、白色の固体として表題化合物(0.49g)、m.p.134−136℃を得た。
参照実施例86
(RS)−[2−シアノ−5−(フラン−3−イルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸メチル
テトラヒドロフラン(30ml)中のトリフェニルホスフィン(1.04g)の撹拌した溶液を、0℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.78g)で処理した。得られた懸濁液を20分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン(20ml)中の参照実施例70(1.19g)及びフラン−3−メタノール(0.39g)の溶液で処理した。室温で2時間撹拌後、この溶液を蒸発させ、残留物をエーテル(80ml)に溶解した。この溶液を水(20ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。得られた残留物をペンタン及びエーテルの混合物(3:2、v/v)で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。必要な生成物において均質なフラクションを合わせ、蒸発させ、1H NMRによりジカルボン酸ジイソプロピルヒドラジンが混じっていることが示された、無色の固体として表題化合物(1.3g)を得た。
参照実施例87
α−ブロモ−(2−メチルフェニル)酢酸、(−)−エフェドリン塩
20℃及び23℃の間の温度を保ちながら、酢酸エチル(278ml)中のα−ブロモ−(2−メチルフェニル)酢酸(39.7g)及び臭化テトラ−n−ブチルアンモニウム(5.75g)の撹拌した溶液に、酢酸エチル(198ml)中の(−)−エフェドリン(27.17g)の溶液を3時間にわたって滴下して加えた。得られた懸濁液を20−23℃で2時間撹拌し、そして濾過した。濾過液(300−350ml)のいくらかを、フィルターへ反応混合物を移すのを助けるために用いた。生成物を酢酸エチル(100ml)で2回洗浄し、次にtert−ブチルメチルエーテル(100ml)で3回洗浄し、そして35−40℃/40−50トールで乾燥させ、表題化合物(47.2g)を得、254nMでのUV検出で、Chiralpak ASカラム(Diacel)及びヘプタン/イソプロパノール/トリフルオロ酢酸(容量で、960/40/2)の移動相を用いたキラルHPLCにより、(α−ブロモ−(2−メチルフェニル)酢酸に対して)ee78%を測定した。
インビトロ試験
A)ETAレセプターの調製
10%ウシ胎児血清を含んでいるダルベッコ修飾必須培地中で、A10細胞を融合した状態まで生育する。最後の培地交換後2日目にフラスコの底からかき取ることにより細胞を集め、ベンチ遠心機において4℃で1500rpmで10分間遠心分離する。得られたペレットを、塩化カルシウム(1mM)及び塩化マグネシウム(5mM)を含んでいる50mM Hepesバッファー pH7.3中で洗浄し、同バッファーに140,000細胞/mlの密度で再懸濁する。次に、メタノール及び固体二酸化炭素を用いて細胞懸濁液を凍結し、必要になるまで−20℃で保存する。アッセイにおける使用のために、Hepesバッファー pH7.3で必要な密度に細胞を希釈する。
B)ETBレセプターの調製
ラットを頸部の脱臼により殺し、そしてショ糖(0.25M)、エチレンジアミン四酢酸(3mM)、及びプロテアーゼ阻害剤のカクテルを含んでいるよく冷えたトリスバッファー pH7.4に小脳組織を取り除く。ガラス/テフロン手動式ホモジナイザーを用いて均一に分散させた後、サンプルを4℃で1000gで17分間遠心分離し、得られた上清を保持する。この物質を4℃で4000gで35分間遠心分離し、ペレットを50mMトリスバッファー pH7.4に再懸濁し、そして蛋白質濃度を測定する。100mlのアリコートをメタノール及び固体二酸化炭素の混合物中に凍結し、必要になるまで−20℃で保存する。アッセイにおける使用のために、0.1%ウシ血清アルブミンを含んでいるトリスバッファー pH7.4で必要な濃度までサンプルを希釈する。
C)アッセイ方法論
250mlの最終容量において0.22μmフィルターを有するMillipore96穴濾過プレートを用いて、アッセイを行う。0.1%ウシ血清アルブミンを含んでいるバッファーpH7.4中の試験化合物及び[125I]−ET−1(20pM)からなる混合物を、A10細胞または小脳蛋白質のいずれかで処理する。非標識ET−1(100nM)の非存在下及び存在下で、全及び非特異的結合を測定する。ウェル当たり約60,000のA10細胞または5μgの小脳蛋白質を用いる。プレートを37℃で2時間インキュベートし、その後、真空濾過により反応を停止する。プレートを4℃でアッセイバッファーで2回洗浄し、これらのフィルターからガンマカウンティングを引き出した。
D)結果
本発明の範囲内の化合物は、約10-9Mから約10-6Mまで、好ましくは約10-9Mから約10-8Mまでの濃度で、A10細胞のETAレセプターに対する[125I]−ET−1の結合の50%阻害を生じる。本発明の化合物は、ETBレセプターよりETAレセプターに対して、約19,000倍から約50倍まで選択的である。
インビボ試験
ETAアンタゴニストの服用量に依存した効果を、脊髄を傷つけたラットにおいてBQ788の存在下でET−1が介在する血圧上昇反応に関して評価した。オスのSprague Dawleyラット(250−350g)をイソフルランで麻酔にかけ、精髄を傷つけ、そして人工的に呼吸させた。賦形剤または試験化合物の投与、並びに血圧及び心拍数の測定のために、頸静脈及び頸動脈にカニューレを挿入した。ET−1の累積的服用量反応曲線(0.01−10nmol/kg)の10分前に、BQ788(3mg/kg)及び25μmol/kgで化合物を静脈内に与えた。脊髄を傷つけたラットにおいて、本発明の化合物は、賦形剤コントロールから右方向の平行な服用量に依存する移動をもたらした。各ETアンタゴニストに対する賦形剤からの移動を、拡張期血圧において40mm Hgの変化を引き起こすET−1の服用量を用いて計算した。25μmol/kgの静脈内投与で本発明の範囲内の化合物により生じる移動の範囲は、3から80倍までで、好ましい活性は80倍により近くであった。
Claims (18)
- 式(I)
式中、
R1は、CN、CH2CN、CH=CHCN、CHO、またはCH=CHCO2Hであり、
R2は、アリール低級アルコキシ、ヘテロアリール低級アルコキシ、アリール低級アルキルチオ、またはヘテロアリール低級アルキルチオであり、
R3は、ハロゲンであり、
R4は、場合によっては置換されたアリールまたは場合によっては置換されたヘテロアリールであり、
R5は、カルボキシまたは、スルホ、ホスホノ、アルキルスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、アリールスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールスルホニルカルバモイル及びN−メトキシカルバモイルからなる群より選ばれるカルボキシの酸同配体であり、
Xは、酸素または硫黄であり、
上記のアリールは独立して、炭素原子6ないし10個の芳香族炭素環式基を意味し、そして置換されている場合の一つまたはそれより多い置換基はアルキル、ハロゲン、CF 3 、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ及びヒドロキシからなる群より選ばれ、上記のヘテロアリールは独立して環系中の一つまたはそれより多いい炭素原子が窒素、酸素もしくは硫黄で置き換えられている5ないし10員の炭素環式芳香族もしくは多環式炭化水素環を意味し、そして置換されている場合の一つまたはそれより多い置換基はアルキル、ハロゲン、CF 3 、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ及びヒドロキシからなる群より選ばれ、
そして
nは、0または1であり、かつ、
R 1 は2位で結合される、
の化合物またはその製薬学的に許容できる塩。 - R2が環の5位で結合される、請求項1に記載の化合物。
- R3が環の3位で結合される、請求項1または2に記載の化合物。
- R1がCNである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- R2がヘテロアリール低級アルコキシである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- R2がヘテロアリールメトキシである、請求項6に記載の化合物。
- R4が場合によっては置換されたアリールである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- R5がカルボキシである、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- Xが酸素である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R2がピリジルメトキシ、ピリダジニルメトキシ、チエニルメトキシ、イソチアゾリルメトキシ、または1,3−ベンゾジオキソリルメトキシである、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R3がフッ素原子である、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- R4が、低級アルキル、CF3、または塩素により、R4部分の残りの部分へのフェニル基の結合に対してオルトの位置において置換されるフェニルであり、そして場合によっては一つまたはそれより多いハロゲン、低級アルキル、CN、または低級アルコキシによりさらに置換されていてもよい請求項1〜13のいずれかに記載の化合物。
- 基−X−CHR4R5内の部分Xに対する炭素原子α、または基−O−CHR4CO2H内の酸素原子に対する炭素原子αに関係したキラル中心が(S)配置を有する、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物。
- (RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−フェニル酢酸、
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]フェニル酢酸、
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−トリフルオロメチルフェニル)酢酸、(RS)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−クロロフェニル)酢酸、
(RS)−(2−ブロモフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−(3−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(R)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(S)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−フェニル酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−(2−フルオロフェニル)酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−(2−トリフルオロメチルフェニル)酢酸、
(RS)−(2−ブロモフェニル)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−トリフルオロメチルフェニル)酢酸、
(S)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(ピリダジン−4−イルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(イソチアゾール−4−イルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(3−ピリジルメトキシ)フェノキシ]フェニル酢酸、
(RS)−[2−ホルミル−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]フェニル酢酸、
(RS)−N−{[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]フェニルアセチル}−4−イソプロピルベンゼンスルホンアミド、(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、アセトキシメチルエステル、
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−3−フルオロ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−[5−(ベンゾオキサゾール−6−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−クロロフェニル)酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−[2−(3−メチル)チエニル]酢酸、
(RS)−[(2−シアノ−5−(チアゾール−5−イルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−3−フルオロ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(RS)−2−[(2−クロロフェニル)−(1H−テトラゾール−5−イル)メトキシ]−4−(4−ピリジルメトキシ)ベンゾニトリル、(RS)−[3−クロロ−2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−クロロフェニル)酢酸、
(RS)−[5−(ベンゾオキサゾール−6−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、(RS)−[2−シアノ−5−(4−(3−フルオロピリジル)メトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−2−[(2−メチルフェニル)−(1H−テトラゾール−5−イル)メトキシ]−4−(4−ピリジルメトキシ)ベンゾニトリル、(RS)−4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−[(2−メチルフェニル)−(1H−テトラゾール−5−イル)メトキシ]ベンゾニトリル、
(RS)−[2−シアノ−3−フルオロ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[5−(ベンゾオキサゾール−6−イルメトキシ)−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[5−(ベンゾオキサゾール−5−イル)メトキシ−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−(5−ベンジルオキシ−2−シアノフェノキシ)−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(フラン−3−イルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−N−メトキシ−[2−シアノ−5−(3−チエニルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)アセトアミド、及び溶媒和物、及びこれらの製薬学的に許容できる塩から選択される化合物。 - (RS)−(2−クロロフェニル)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]酢酸、
(S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(S)−[2−シアノ−5−(4−ピリジルメトキシ)フェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(RS)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、
(S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノ−3−フルオロフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、及び溶媒和物、及びこれらの製薬学的に許容できる塩から選択される化合物。 - (S)−[5−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメトキシ)−2−シアノフェノキシ]−(2−メチルフェニル)酢酸、またはその溶媒和物もしくは製薬学的に許容できる塩。
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