Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CZ223697A3 - Substituted phenyl derivatives as endothelin antagonists - Google Patents

Substituted phenyl derivatives as endothelin antagonists Download PDF

Info

Publication number
CZ223697A3
CZ223697A3 CZ972236A CZ223697A CZ223697A3 CZ 223697 A3 CZ223697 A3 CZ 223697A3 CZ 972236 A CZ972236 A CZ 972236A CZ 223697 A CZ223697 A CZ 223697A CZ 223697 A3 CZ223697 A3 CZ 223697A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
acetic acid
cyano
phenoxy
compound
solution
Prior art date
Application number
CZ972236A
Other languages
English (en)
Inventor
Barry Porter
Christopher Smith
Roger John Aitchison Walsh
Tahir Nadeem Majid
Clive Mccarthy
Neil Victor Harris
Peter Charles Astles
Iain Mcfarlene Mclay
Andrew David Morley
Frank Halley
Andrew William Bridge
Sickle Andrew Paul Van
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9501635.8A external-priority patent/GB9501635D0/en
Priority claimed from GBGB9504061.4A external-priority patent/GB9504061D0/en
Priority claimed from GBGB9509604.6A external-priority patent/GB9509604D0/en
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Ltd filed Critical Rhone Poulenc Rorer Ltd
Publication of CZ223697A3 publication Critical patent/CZ223697A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Ό 30í < ~o Γ π C3j CO :<* -< Co CT7 f 5 o o οχ COr ‘^1 > C/i - re 1 oc ' o<
Substituované endothelinu 'enylové deriváty jako antagonisti
Oblast techniky
Tento vynález se týká substituovaných fenylových derivátů, jejich přípravy, farmaceutických přípravků s jejich obsahem a jejich použití při léčbě chorobných stavů v souvislosti s endothelinovými peptiay.
Dosavadní stav technika
Pod pojmem endotheliny se rozumí skupina peptidů, synthetizovaných hlavně v endotheliálních buňkách a z nich uvolňovaných. Výraz Bndothelin (ET) se vztahuje ke skupině homologních peptidů s 21 aminokyselinami, jež byly zjištěny ve třech lišících se isoformách: ET-1, ET-2 a BT-3 a v tomto spise se má za tom že výraz "endothelin" se týká kterékoli!., a isoforem, nebo i všech. Každý z endothelinových isopepti-dů je zakódován zcela přesným genem s přesným chromosomním místern pro každý lidský gen.
Receptorové subtypy ET^ a ET^, spefické pro endothelin, byly identifikovány, viz árai H. a spol., Nátuře 348, 730 (1990) a Sakurai T. a spol., Nátuře 348, 732 (1990). BT-1 a ET-2 se vážou na ETÁ více než ΞΤ-3 a stimulování tohoto receptorového subtypu podporuje vasokonstrikci. ET-1, ET-2 a ΞΤ-3 se vážou se stejnou afinitou na receptory ET^ a stimulování tohoto receptorového subtypu může vyvolat vasodilataci nebo podporovat vasokonstrukci.
Takže je endothelin důležitě potentním vasokonstriktorem, který vyvolává dlouho trvající jevy v arteriích i cévách. V důsledku toho je způsobilý endothelin vyvolat závažné účinky v kardiovaskulárním systému, zvláště koronárním, renálním, a při mesenterické i cerebrální cirkulaci,. Působením endothelinu byly pozorovány i další biologické účinky.
Intravenozní infuze ET-1 krysám vyvolá přechodný hypo-tenzní účinek, který je/ následován trvalým zvýšením krevního -2- tlaku. Dokonce i ve).mi nízké dávky endothelinu, jež samy jako takové jsou bez účinku na tlak, potencují výsledné účinky jiných vasokonstrikčních látek* Podstatně zvýšené plasmové imunoreaktivní ET-1 hladiny byly pozorovány u pacientů s nesnázemi, jako je myokardiální infarkt počítaje v to akutní infarkt myokardu, koronární srdeční onemocnění, anginy, počítaje v to vssospastickou anginu, preeklampsii, plicní hypertenzi a srdeční selhání.
Krevní oběh v ledvinách je zvláště citlivý na vaso-konstrikční účinky ET. Výsledkem je patrné snížení renálního krevního průtoku v důsledku snížení rychlosti glomerulární filtrace, objemu moči a vylučování sodíku i draslíku močí. Bndothelin je rovněž mitogenní pro mesangiální buňky. Takže hraje endothelin roli v četných případech ledvinových svízelí, jako je akutní ledvinová insuficience, chronická ledvinová insuficience a nefrotoxicita, indukovaná cyklosporinem. Dále pak erythropoetin vyvolává uvolňování endothelinu, což hraje úlohu při ledvinových komplikawíh a hypertenzi, což bývává bočními účinky u pacientů s dialyzou*
Endpthelin vyvolává proliferativní odezvu v buňkách vaskulárního hladkého svalstva a to ve spojitosti s pozorováním zy.jýšěné cirkulační hladiny ET-1 při atheroskleroze znamená, že endothelin přispívá k pathogenezi této nemoci, ba i nemocí příbuzných.
Hladina endothelinu se rovněž zvýší po angioplastickém zásahu a projeví se vysokou hladinou restenozy po perkutánním a transluminálním angioplastickém postupu.
Cerebrální vaskulatura je velmi citlivá na tlakové účin·*· ky endothelinu. Jediná intrethekální injekce ET-1 u psů vede k déle trvající konstrikci basilární arterie. Hypoxie a is-chemie mocně stimulují zvýšené uvolňování endothelinu endo-theliálnírai buňkami, zatím se sekrece endogenních vasodilato-rů, jakomje PG±2 a endotheliální odvozený relaxační faktor se sníží. Hraje tedy endothelin důležitou úlohu při cerebrální ischemii, jako je mrtvice a subarachnoidní hemorrhagie. -3-
Endothelin je mohutným kontraktorem vzduchových tkání počítaje v to lidský bronchus. Dále pak se ukázalo, že endo-thelin indukuje eikosanoidní uvolňování, má mitogenní vlastnosti pro hladké svalstvo vzduchových cest a vyznačuje se významnými protizánětlivými účinky„ Všechny tyto účinky potvrzují, že endothelin hraje důležitou úlohu při plicní patho-fyziologii, při astmatu a podobných stavech.
Hlediny endothelinu se #výší v prbšhu septického šoku i dalších stavech, vyvolaných enaotoxiny, jako je disemino-vaná intravaskulární koagulace, migréna, nesnáze gastro-intestinálního traktu, třeba vředy a zánětlivé procesy, Raynaud-ovo onemocnění a haemangioendothelioma. normální remodelování kostí zahrnuje spojení funkcí osteoklastu a osteoblastu s tím, že nerovnováha těchto funkcí vede k pathofysiologickým-i kostním ztrátám. Oba uvedené buněčné typy produkují endothelin a vlastní i endothelinové re-ceptory. Antagonisti určitých zvolených účinků endothelinu by tedy byly žádoucí při klinické léčbě například kostních ztrát, jako je osteoporosa.
Endothelin-1 vzniká za lidské prostrace, tedy při dokonalém’ tělesném vyčerpání a v takové tkáni byly identifikovány endothelinové receptory. Protože endothelin je para-krinním kontraktilním a proliferativním faktorem prostráto-vých žláz, je zde naznačena úloha pro endothelin při benigní prostratické hyperplasis.
Endothelin vzniká v tumorových buňkách a v pojetí jeho mitogenetických vlastností by byl antagonista endothelinového receptoru vhodným pomocníkem při chemotherapii rakoviny.
Byla pozorována další působení endothelinu na neuro-transmisní uvolňování, což svědčí pro jeho úlohu při některých nesnázích centrální nervové soustavy.
Podstata vynálezu
Nyní jsme nalezli/ novou skupinu sloučenin s účinky antagonistů endothelinu a použitelných tedy v chemotherapii, zvláště pak při léčbě chorobných stavů spopených s fyziologicky zhoubným nadbytkem endothelinu, nebo ve spojitosti s chorobnými stavy ve spojitosti s pathologickými podmínkami, -4-
které lze upravit inhidováním endothelinu. Takže podle prvého aspektu tohoto vynálezu se popisují sloučeniny obecného vzorce I
kde
R^ znamená skupinu Cíí, CE^CH, CH=CHCN, CHO nebo CH=CHCOOH R2 znamená nižší arylalkoxylovou skupinu, nižší heteroaryl-alkoxylovou skupinu,,nižší arylalkylthioskupinu nebo nižší heteroalkylthioskupinu s tím, že každá z uvedených arylových nebo heteroarylových částí může být případně dále substi- % tuována, 3 R znamená halogen, 4 R znamená případně substituovanou arylovou nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu, R^ znamená skupinu karboxylovou nebo kyselý isoster, X znamená kyslík nebo síru, a n znamená nulu nebo číslo 1. Týká se to i jejich li-oxidů a výchozích látek, dále vlastních látek a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Jak je to použito zde právě a pak během popisu vynálezu, mají dále uvedené výrazy v uvozovkách, pokud není výslovně uvedeno jinak, tyto významy: "Kyselý isoster" znamená skupinu, jež je významně ionizovaná za fyziologické hodnoty pH. Jako příklady vhodných ky- selých isosterů lze uvést skupiny sulfonové, fosfonové, alkylsulfonylkarbamoylové, tetrazolylovou, arylsulfonyl-karbamoylové, heteroarylsulfonylkarbamoylové nebo N-metho-xykarbamoylovou. "Alkoxylová skupina" je alkyl-O-skupina, kde alkylový zbytek v alkoxylóvé skupině má 1 až 3 atomy uhlíku, a jako příklady lze uvést skupinu methoxylovou, ethoxylovou a n-pro-poxylovou. "Alkylová skupina" je alifatická uhlovodíkovámskupina se řetězcem přímým nebo větveným v řetězci s jedním až asi šesti atomy uhlíku. Jako výhodné alkylové skupiny lze označit ony s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, zvláště s jedním nebo dvěma atomy uhlíku. Větvenou skupinou je míněna ta, kde jedna či více nižších alkylových skupin, jako je skupina methylová, ethylová nebo propylová jsou navázány na přímý alkylový řetězec. "Nižší alkylový řetězec" znamená sestavu jednoho až asi čtyř atomů uhlíku, přímou n^bo větvenou. Příklady alkylových skupin zahrnují skupinu methylovou, ethylovou, n-pro-pylovou, isopropylovou, n-butylovou, terc.-butylovou a n-pen-tylovou. "Arylová skupina" znamená aromatický karbocyklický zbytek s jedním až asi deseti atomy uhlíku. Jako příklady lze uvést skupinu fenylovou nebo naftylovou, případně obě substituované jedním Či více arylovými substituenty, které mohou být totožné nebo různé, jbřičemž případný "substituent na arylové skupině" zahrnuje alkylove skupiny, s výhodou nižší, halogeny, například chlor, brom nebo fluor, dále skupinu tri-fluormethýlovou, nitroskupinu, skupinu kyanovou, alkoxylovou, s výhodou nižší alkoxylovou, dále hydroxylovou, kde alkoxylové a alkylové skupiny mají významy, jak zde již byly uvedeny. "Nižší arylalkoxylová skupina" znamená skupinu, kde rozsah obou částí má významy, jak zde již byly uvedeny. " Nižší arylalkylthioskupina" má rovněž významy, jak zde -6- již byly uvedeny. "Halogen" znamená fluor, chlor, brom či jod. "Heteroarylovou skupinou" je míněna pěti- až asi deseti-členná aromatická monocyklická nebo multicyklická uhlíková cyklická soustavy, kde jeden či více uhlíkových atomů v cyklickém systému je/jsou nahražen/y jinými prvky, například dusíkem, kyslíkem nebo sírou. Taková skupina může být také substituována jedním či více substituenty. Jako příklady heteroarylových skupin lze uvést skupiny pyridazinylovou, pyrazolylovou, 1,3-benzodioxolylovou, 1,3-benzooxazolylovou, furanylovou, thienylovou, pyridylovou, pyrimidinylovou, iso-xazolyoovou, thiazolylovou, isothiazolylovou, chinolinylovou, indolylovou, isochinolinylovou, oxazolylovou a 1,2,4-oxadiazo-lylovou. Jako výhodné heteroarylové skupiny lze označit skupiny (2-, 3- nebo 4—)pyridylovou, 4-isothiazolyoovou, 1,3-benzodi-oxol-5-ylovou, pyridazin-4-ylovou a 3-thienylovou. " Hižší heteroarylalkoxylová skuoina" obsahuje části, jež zde již byly pečlivě popsány. Právě tak "nižší heteroaryl-alkylthioskupina". Výrazem "pacient" je míněn člověk Či jiný živočich. "Farmaceuticky přijatelná sůl" znamená formu soli matečné sloučeniny obecného vzorce I, jež je v podstatě neškodná pro pacienta při použití therapeutických dávek, jež mají blahodárné léčivé účinky, které nejsou nijak ovlivňovány nežádoucími postranními účinky, které by bylo lze připsat na účet iontové formy takové soli. Patří sem i obojaké jj-onty a vnitřní soli sloučenin obecného vzorce I.
Pojem předchozí látka ("prodrug") znamená sloučeninu, třeba ester, jež se mění in vivo meta holickými postupy (třeba hydrolyzou) na sloučeninu obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich lí-oxidy a předchozí látky (prodrugs) jsou tedy použitelné ve formě volných bází nebo kyselin, či ve formě farmaceuticky vhodných solí a všechny takové formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu ve smyslu sloučenin obecného vzorce I, odpovídajícího lí-oxidu, předchozí -7- výchozí látky nebo farmaceuticky vhodné soli.
Pokud je sloučenina dle tohoto vynálezu substituována bázickou skupinou, pak tvoří adiční sůl s kyselinami, a to je jednoduchá a lépe vyhovující forma k použití. V praksi to znamená, že použití takové soli je nedílnou součástí bezprostředního použití volné bázické formy. Kyseliny, kterých lze použít při přípravě odpovídajících adičních soli s kyselinami, zahrnují ty kyseliny, které spolu s použitými bázemi tvoří farmaceuticky přijatelné soli, tedy soli, jejichž anionty nejsou toxické pro pacienta ve farmaceutických dávkách takových solí, takže blahodárný inhibiční účinek na endothelin, jak připadá a konto volné báze, není rušen postranními účinky, které by bylo možno připsat aniontu. Ačkoliv jsou v tomto případě výhodnými farmaceuticky přijatelné soli, mohou se použít všechny adiční soli s kyselinami jako zdroj soli bázické látky, zvláště když v případě té které soli je taková sůl žádoucí pouze jako meziprodukt, jako je tomu například ve formě solí, připravených jen pro účely čistění a identifikování, nebo když se používá jako meziprodukt při přípravě farmaceuticky přijatelné soli iontoměničovým postupem.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, které spadají do rozsahu tohoto vynálezu, se mohou odvozovat od těchto kyselin: z anorganických: kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná a sulfamová, z organických: kyselina octová, citrónová, mléčná, vinná, malonová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensul- i fonová, p-toluensulfonová, cyklohexylaulfamová, chinová a podobné. Takže jako odpovídající kyselé soli lze uvést: hydrohelogenidy, jako jsou hydrochkoridy nebo hydrobrómidy, sírany, fosforečnany, dusičnany, sulfamáty, octany, soli kyseliny citrónové, mléčné, vinné, malonové, oxalové, salicy-lové, propionové, jantarové, fumarové, maleinové, methylen--bis-hyaroxynaftoové,^ dále gentisáty, mesyláty, isothio-náty a di.-p-toluoylvinany, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a -8- soli kyseliny chinové.
Pokud je sloučenina dlě tohoto vynálezu substituována kyselým substituentem, lze připravit adiční soli s bázemi, které se pak dají pohodlně použito V praksi znamená to použít bezprostředně nutné množství báze k vázání kyselé formy předmětné látky. Báze, jichž lze použít pro tvorbu předmětných solí, jsou báze, tvořící adiční soli s kyselinami za vzniku farmaceuticky přijatelných solí, to je takových, kde kationty jsou v podstatě netoxické v dávkách, podávaných živočichům, takže blahodárný účinek se zřetelem na inhibování endothelinu, připadající na vrub volné kyselině, není rušen postranními účinky, které by bylo možno připfeat no účet kationtu.
Jako farmaceuticky přijatelné soli, počítaje v to soli alkalických kovů a kovů žíravých zemin, spadajících do rozsahu tohoto vynálezu, lze uvést ty, které se odvozují od dále uvedených zásad: hydrid sodíku, hydroxid sodný, draselný, vápenatý, hlinitý, lithný, hořečnatý, zinečnatý, amoniak, ethy-lenaiamin, N-methylglukamin, lysin, arginin, ornithin, cho-lin, K,1I '-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, diethanolamin, prokain, IT-benzylfemethylamin, diethylamin, piperazin, tris-(hydroxymethyl)-aminoethan, tetramethylamóniumhydroxid apod.
Obeznámeným na tomto úseku bude ihned zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou být spojeny s isomerií, například geometrickou a optickou. Geometrická isomerie se týká cis a trans forem sloučenin podle tohoto vynálezu s alkenylovou částí. Optické isomery obsahují asymetrická centra. Tato asymetrická centra mohou být nezávisle v uspořádání 'Rs nebo S. Všechny isomery v rozsahu obecného vzorce I, jakož i jejich směsi spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Takové isomery lze oddělit z jejich směsí použitím nebo přizpůsobením známých postupů, třeba chromátografických, jako je chirální chromatografie nebo štěpení cestou chirálních solí aminů (například £x,-methylbenzylaminu nebo efedrinu), nebo se oddělují přípraýou z vhodných isomerů jejich mezi-produktů, například použitím nebo přizpůsobením jinak zde -9- již popsaných postupů.
Je zcela zřejmé, že v souvislosti s obecným vzorcem I nohou být skupiny R , R a připojeny v kterékoli vhodné poloze benzenového kruhu. Přitom R"^ je s výhodou při- 4 5 pojena v poloze ortho ke skupině -X-CHR R (tedy v poloze -2-.) R^ je s výhodou navázána v poloze -3 na kruhu, R může být s výhodou na kruhu v poloze -5-, tedy para k výhodnému postavení r\
Mimořádné a zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují látky, kde jednotlivé substituenty R1 až R^, X a n mají tyto dále uvedené významy: R·*" může zvoáště znamenat skupinu CN, R je s výhodou nižší heteroarylalkoxylová skupina, zvláště výhodně heteroarylmethoxylová skupina a jako příklady hete-roarylmethoxylových skupin lze uvést skupinu pyridylmetho-xylovou (tj. 3-pyriaylmethoxylovou nebo a to zvláště 4-py-ridylraethoxylovou), pyridazinylmethoxylovou (například pyridazin-4-ylmethoxylovou), thienylmethoxylovou (například 3- thienylmethoxylovou), isothiazolylmethoxylcvcu (například. 4- ixothiazolylmethoxylovou), a 1,3-benzodioxolylmethoxylovou (například l,3-benzodioxol-5-ylmethoxylovou). 3
Pokud R znamená halogen jako substituent, pak jde s výhodou o fluor. R^ znamená s výhodou případně substituovaný arylový zbytek, výhodněji fenylový, nebo zvláště fenylový se substitucí v ortho-poloze ve vztahu k navázání fenylové skuúiny na zbytek molekuly, případně dále substituovaný. Výhodné fenylové skupiny obsahují jako substituenty jeden či více i. (například 1, 2 nebo 3) substituenty ze skupiny, kterou tvoří nižší alkylove skupiny (například methylová), halogeny (například chlor nebo brom), skupina nitrilová, nižší alko-xylové skupiny (třeba methosylová) a skupina trifluormethy-lová. 5 -10- R znamená zcela zvláště karboxylovou skupinu, X znamená obzvláště kyslík. Má se za to, že úmyslem tohoto vynálezu je pokrýt všechny kombinace zvláštních a výhodných skupin, jak zde byly definovány.
Zvláštní skupina sloučenin podle tohoto vynálezu jsou látky obecného vzorce la 1
R
(Ia) n a X ma;ji zae jxz dříve uvedené významy, jakož $ jojich K-oxidy a výchozí sloučeniny (prodrugs), také jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli.
Zvláště výhodnými pak jsou sloučeniny obecného vzorce Ia, kde R1 znamená nitrilovou skupinu.
Také jsou výhodnými látkami sloučeninx obecného vzor-2 ce Ia, kde R znamená nižší heteroarylalkoxylovou skupinu, zvláště pak heteroarylmethoxylovou skupinu, jako je skupina i pyridylmethoxylová (například 3-pyridylmethoxylová nebo a to zvláště 4-pyridylmethoxylová), pyridazinylmethoxylová (například pyridazin-4-ylmethoxylová), thienylmethoxylová (například 3-thienylmethoxylová), isothiazolylmethoxylová (například. 4-isothiazolylmethoxylová) a 1,3-benzodioxolyl-methoxylová (například l,3-benzodioxol-5-ylmethoxylová).
Také jsou výhodnými látkami sloučeniny obecného vzorce Ia, kde -X-CHR^R^ znamená skupinu -0-CHR^R^, zvláště -11- pak znamená-li R^ případně substituovaný arylový zbytek a R znamená karboxylovou skupinu· V rámci skupiny -O-CHR^R^ znamená R^ S výhodou fenylovou skupinu, substituovanou v polo-ze ortho k napojení fenylové skupiny na zbytek části R^ nižší alkylovou skupinou (například methylovou), skupinou trifluormethylovou nebo chlorem s tím, že je případně dále ještě substituována jednou či vícekráte halogenem, nižší alkylovou skupinou, skupinou nitrilovou či nižší alkoxylo-vou. Výhodnými látkami sloučenin podle tohoto vynálezu j.-ou sloučeniny obecného vzorce Ib
(Ib) 2 3 4. kde R , R , R a n mají zde již dříve uvedené významy, jejich N-oxidy, předchozí výchozí látky a odpovídající farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláště výhodnými látkami jsou sloučeniny obecného vzorce Ib, kde R znamená heteroarylmethoxylovou skupinu a R^ případně substituovaný arylový zbytek (například; tedy fenylovou skupinu, substituovanou v poloze ortho nižší alkylovou skupinou, jako je skupina methylová, dále skupinou trifluormethylovou nebo chlorem, a případně s další substitucí, jednou Či vícekráte, například jednou, dvakrát či třikrát substituentem ze skupiny, kterou tvoří halogeny, skupiny nižší alkylové, nitrilová a nižší alkoxylové). / / -12-
Zvláště výhodnými sloučeninami dle tohoto vynálezu jsou ty látky, kde chirální centrum navázané d, -uhlíkovým atomem na část X v seskupení -X-CHR^R^, nebo “^-uhlíkovým atomem na kyslíkový atom ve skupině -O-CHR^COOH mají konfiguraci (S). _ 3 V rámci sloučenin obecných vzorců Ia a lb znamená R , pokud je tento substituent přítomný, zvláště fluor«
Také jsou zvláště výhodnými sloučeninami látky obec-ného vzorce Ib, kde R znamená skupinu pyriaylmethoxylovou (například 3-pyridylmethoxylovou nebo a to zvláště 4-pyri-dylmethoxylovou), pyridazinylmethoxylovou (například pyri-dazin-4-ylmethoxylovou), thienyimethoxylovou (například; 3- thienylmethoxylovou), isothiazolylmethoxylovou (například 4- isothiazolylmathoxylovou) a 1,3-benzodioxolylmethoxylovou (například l,3-benzodioxol-5-ylmethoxylovou).
Prosíme o pochopení, že názvosloví některých zde popisovaných isomarů sloučenin, popisovaných a nárokovaných zde, bylo mírně upraveno ve srovnání s názvoslovím, použitým v prioritních přihláškách GB9504061.4 a GB95096Q4.6, kdeže individuálně připravené enantiomery byly označovány jako pravoto čivé (prefix +) ve shodě s tím, jakým směrem za specifikovaných podmínek otáčejí rovinu polarizovaného světla, s následným stanovením absolutní stereochemie pomocí X-paprs ků ve shodě s chirálním centrem uhlíkového atomu v postavení ck- ke kyslíkovému atomu ve skupinq -0-CH-(2-nethylfenyl) GOOH referenčního příkladu, popsaného jako sůl (-)efedrinu a kyseliny (S)-j5-(l,3-benzodióxol-5-ylmethoxy)-2-kyanfeno-xyj|-(2-methylfenyl)-octové.
Zvláště výhodné sloučeniny k použití dle tohoto vynálezu lze zvolit z dále uvedených látek: kyselina (RS)-(2-chlorfenyl)-[2-kyan-5-(4-pyridyl-methoxy)-fenoxy|-octová, kyselina (RS)-Jj-kyan-5-(3-thienylmethoxy)-fenoxyJ-fenyloctová, / -13- kyselina (RS)-(2-chlorfenyl)-j2-kyan-5-(3-thienylmetft-oxy)-fenoxyl-octová, kyselila (RS)-j5-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyano-benzylj-fenyloctová, elina (RS)-£2-kyano-S-(3-thienylmethoxy)-fenoxy^|-(2- ky selina (RS)-jjp-(1,3-be nzod ioxol-5-yIme thoxy)-2-kya no-f e noxy"^- (2 -1r if luorme t hy 1 f e ny 1) - o c t o vá, sys methylfenyl)-octová, kyselina (RS)-jfj>-(l,3-benzodioxol-5-ylinethoxy)-2-kyano-fenox;£J-(2~chlorfenyl)-octová, kyselina (RS)-(3-chlorfenyl)-j2-kyano-5~(3-thienylmeth-oxy)-fenoxy3-octová, kyselina (R)-(2-ch4.orfenyl)-j2-kyano-5-(3-thienylmeth-oxy)-řenoxyJ-octcvá, kyselina (S)-2-chlorfeny1)-[2-kyano-5-(3-thienylmeth-oxy)-fenoxy^-octová, kyselina (RS)- [2-kyano-5-(4-pyridylmethoxy)-fenoxyQ-fenyloctová, kyselina (RS)-j2-kyano-5-(3-thienylmethoxy)-fenoxy]-(2-fluorfenyl)-octová, kyselina (RS)-^2-kyano-5-(4-pyridylraethox^)-fenoxy~J-(2-methylfenyl)-octová, kyselina (RS)-/Í-kyano-5-(3.thienylmethoxy)-fenox^J-(2-trifluormethylfenyl)-octová, kyselina (RS)-(2-bromfenyl)-{2-kyano-5-(4-pyridylmetho-xy)-fenoxy3~octová, kyselina (RS)-[2-ky ano-5-(‘4-pyricylmethoxy )-fenoxjQ-(2-trifluormethylfenyl)-octová, kyselina (S)-]2-kyanó-5-(4-pyridylmethoxy )-fenoxy^J-(2-methylfenyl)-octová, kyselina (RS)-(2-chlorfenyl)-j2-kyano-5-(pyridazin-4-yl-rnethoxy )-fenoxy]-octová, kyselina (RJ5)-(5-( l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyano-fenoxy^-(2-methylfenyl)-octová, kyselina (RS)-(2-chlorfenyl)-[j2-kyano-5-(isothiazol-4-yl-methoxy)-fenoxyJ-octová, -14- kyselina (RS)-^-kyano-5-(3-pyridylmethoxy)-fenoxyJ-feny lo ctová, kyselina (RS)- j2-řormyl-5-(3-thienylmethoxy)-fenoxyJ-fenyloctová, (RS)-R- |£2-kyano-5-(3-thienylmethoxy )-fenoxjTJ-fe nylscetylJ^-4-isopropylbenzensulfonamid, acetoxymethylester kyseliny (RS)-|2-kyano-5-(4-pyridyl-me t boxy) - f e noxyj^- (2 -me t hy 1 f e ny 1) - o c t o ve, kyselina (RS)-(2-chlorfenyl)-(2-kyano-3-fluor-5-(3-thie-nylmetiioxy)-feno xyj-o c t o vók. kyselina (RS)- [^-( benzoxafcol-6-ylmethoxy)-2-kyanofenoxyj -(2-chlorfenyl)-octové, kyselina (RS)-(2-kyano-5-(4-pyridylmethoxy)-fenoxy - 2-(3-methyl)-thienyl3-octová, kyselina (RS)-|j2-kyano-5-(thiazol-5-ylmethoxy)-feno-xy|-(2-methylfenyl)-Octová, kyselina (RS)-(2-chlorfenyl)-j2-kyano“3-fluor-5-(4-py-ridylmethoxy)-fenoxy7-octová, (RS)-2- Q2-chlorfenyl)-(lH-tetrazol-5-yl)-methox5J-4-(4-pyridylmethoxy^-benzonitril, kyselina (RS)-[3-chlor-2-kyano-5-(4-pyridylmethoxy)-fe-noxy3-(2-chlorfenyl)-octová, kyselina (RS)-|B-(Benzoxyzol-6-ylmefchoxy)-2-kyanofeno-xy3“2-methylfenyl)-octová, kyselina (S)-[5-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kysno-fenoxy3~(2-methylfenyl)-octová,* kyselina (S)-Qj-(l,3-benzodioxol-5.=ylmethoxy)-2-kyano- 3- fluorfenoxy3-(2-methylfenyl)-octová, kyselina (RS)-^2-kyano-5-p—(3-fluorpyridyl)-methoxyJ-fenoxy|-(2-nethylfenyloctová, (RS)-2-Q2-methylfenyl)-(lH-tetrazol-5-yl)-methoxy3- 4- (4-pyridylmethoxy)-benzonitril, (RS)-4-(l,3-benzodioxo-5-ylmethoxy -2-£(2_methylfe-nyl)-(lH -te trszol-5-yl)-methoxy^-benzť)nitril, -1 5- kyselina (RS)- j2-kyano-3-fluor-5-(4-pyriáylmethoxy)-fe-noxy^-(2-methylfenyl)-octová, kyselina (RS)-Q>-(benzoxazol-5-ylmethoxy)-2-kyano-3-fluorfenoxy^ -(2*rmethy Ifenyl)-octová, kyselina (RS)-|j?-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyano-3-fluorfenoxyj-(2-methylfenyl)-octová, kyselina (RS)-J^-(benzoxazol-5-yl)-methoxy-2-kyanofeno-xy}-(2-methylfenyl)-octová, kyselina (RS)-(5-benzyloxy-2-kyanofenoxy)-(2-methylfe-nyl)-octová, kyselina (RS)-|2-kyano-5-furan-3-ylmethoxy)fenoxyJ-(2-methylfenyl)-octová, (RS)-K-methoxy-[2-kyano-5-(3-thienylmethoxy)-fenoxyJ-(2-methylfenyl)acetamid jakož j solváty (například hydráty) a odpovídající farmaceuticky vhodné soli.
Mezi zvláště výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu patří: kyselina (RS)-(2-chlorfenyl)-(2-kyano-5-(4-pyridylmetho-xy) - f e noxy^j - oc t ová, kyselina (S)-|5-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyanofe-noxyJ^-methylfenyD-octová, kyselina (RS)-[jj-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyano-fenoxyQ-(2-meth lfenyl)*octová, kyselina (RS)-£2-kyano-5-(4-pyriáylmethoxy)-fenoxyj-(2-methylfenyl)-octová, kyselina (S)-J~2-kyano-5-(4-pyridylmethoxy)-fenoxyl-(2-methylfenyD-octova, ^ kyselina (RS)-[|-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyano-3-fluorfenyí^ -(2-.methylfenyl)-octová, kyselina (S)-^5-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyano-3-fluorfenyox^-(2-methylf enyl)-octová, a jejich solváty (například hydráty a farmaceuticky vhodné soli. ί 16-
Za mimořádně vhodnou sloučeninu dle tohoto vynálezu dlužno označit kyselinu (S)-Jj-(l,3-benzodfcioxol-5-ylmethoxy)-5-kyanofen-oxyJl-CE-msthylfenylJ-octovou, jakož i odpovídající solváty (například hydráty)a dále farmaceuticky vhodné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich k-oxidy, předchozí léčivé látky a farmaceuticky vhodná soli (dále pak označovaný slouborne jako "sloučeniny dle tohoto vynálezu" se vyznačují farmakologickou účinností a podle toho mohou mít použití v lékařství. Zvláště pak jsou antagonisty endothelinu, obzvláště endothelinu A. Sloučeniny dle tohoto vynalezu se upravují do formy farmaceutických přípravků, k použití při léčbě pacientů trpících některými nesnázemi»
Takže výsledkem tohoto vynálezu jsou předmětné sloučeniny a kompozice s jejich obsahem k použití při léčení pacientů, trpících nebo postižených stavy, které lze zlepšit podáváním inhibitoru endothelinu. Takže sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné například při léčení onemocnění a stavů vůbec, které jsou charakterizovány etiologií ve spojitosti s pathogenními hladinami endothelinu. Jako příklady chorobných stavů, které lze vylepšit podáváním enhibitorů endothelinu, jako jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu, lze uvést vaskulární ischemii, například cerebrovaskulární onemocnění čítaje v to cerebrální ischaemii, jako je mrtvice a sub-arachnoidní hemorrhagie, koronární nesnáze, jako je infarkt myokardu čítaje v to akutní myokardiální infarkt, koronární srčení onemocnění, anginu obvyklou i vasospastickou, preeklamp-sii, celkovou i plicní hypertenzi i selhání srdce, ledvinové obtíže, jako je akutní i chronická nedostatečná funkce ledvin, nefrotoxicita vyvolaná cyklosporinem, ledvinové komplikace v souvislosti s erythropoetinem i hypertenze, nesnáze gsstro-intestinálního traktu, jako jsou vředy a zánětlivé procesy střev, Crohn^ova nemoc, obtíže s periferální skeletální sva-lovinou, jako je periferální vaskulární onemocnění, ischemie -17- vůbec, glaukom, atheroskleroza a onemocnění v tomto vztahu, hypertenze, asthma, plicní fibroza, chronické záněty plic, migréna, endotoxinový a hasmorhagický šok, Raymaud*ova nemoc, benigní hyperplasis prostaty, rakovinu prostaty ve stadiu metastáz, ztráty kostní tkáně, jámo je osteoporosis, restenosis po angioplastice, diabetická neuropathie, dále pat: při léčbě hypofunkcí různých orgánů, zvláště způsobených chirurgickými zákroky nebo transplantacemi orgánů, jako jsou třeba játra. Sloučeniny dle tohoto vynálezu jsou i vhodné v lékařství při použití k podpoře hojení se ran i jako pomocné látky při zvládnutí rakoviny*
Podle tohoto vynálezu je tedy popisován způsob léčení pacientů, lidských bytostí či zvířat, postižených stavy, které lze zlepšit podáváníra inhibitorů endothelinu, zvláště ETA, například stavů, jak zde již byly vyjmenovány* Záleží to v podávání pacientovi účinné množství sloučeniny dle tohoto vynálezu nebo kompozice s obsahem takové sloučeniny. Výrazem ‘'účinné množství" se míní takové množství sloučeniny dle tohoto vynálezu, jež inhibuje endothelin s prokázaným požadovaným léčivým účinkem*
Do rozsahu tohoto vynálezu patří i farmaceutické kompozice a přípravky s obsahem nejméně jedné sloučeniny dle tohoto vynálezu spolu s farmaceuticky vhodným nosičem a krycí vrstvou. V praxi lze sloučeniny dle tohoto vynálezu podávat parenterálně, rektálně nebo orálně. Lze je také nanášet topicky při léčení periferálních vaskulárních onemocnění. Přípravky ve smyslu tohoto vynálezu se připraní použitím obvyklých postuúů za použití jednoho čí více farmaceuticky vhodných adjuvantií či excepientií. Sem patří kromě jiných ředidla, sterilní vodná prostředí a četná netoxická organická rozpouštědla* Přípravky se mohou vyrobit vj formě tablet, kapslí, pilulek, granulek, prášků, vodných roztoků či suspenzí, injikovatelných roztoků,, elixírů, krémů, mastí či sirupů a mohou obsahovat dále jedno či více činidel ze skupiny, kterou -18 tvoří sladidla, příchutě, barviva nebo stabilizátory tak, aby se získaly farmaceuticky přijatelné výrobky.
Volba vehikula dána rozpustností a pak se zřetelem ke a obsah aktivní složky v něm je obecně chemickými vlastnostmi produktu, zvláště způsobu podávání a různým opatřením, jak jsou známa z farmaceutické praxe. Jako .excipientia se použijí například laktosa, sodná sůl kyseliny citrónové, uhličitan vápenatý, hydrogenfosřorečnari vápenatý, z áesintegrujících látek třeba škrob, alginové kyseliny a některé komplexní křemičitany ve spojitosti s mazivy, jako je třeba nhořecnatá sůl kyseliny stearové, sodná sůl kyseliny laurylsírové a talek, což jsou látky použitelné při výrobě tablet. Při přípravě kapslí se jeví být výhodným použití laktosy a polyethylengly-kolů o vysoké molekulární hmotnosti. V případě vodných suspenzí či roztoků k použití mohou tyto obsahovat emulzifikující činidla, nebo látky usnadňující suspendování či solubilizaci. Také se mohou použít ředidla, jako je sachatoss, ethsnol, pólyethylenglykol, propylenglykol, glycerol a chloroform či jejich směsi.
Pro parenteralni použití připadají v úvahu emulze, suspenze Či roztoky produktů dle tohoto vynálezu v rostlinném oleji, například sezamovérn, kokosovém Či olivovém, nebo za použití vodne.organických roztoků, jako je směs vody a propy-lenglykolu, mohou se použít injikovatelné organické estery, jako je ethylester kyseliny olejové, jakož i sterilní roztoky vodné isrmaceuticky použitelných a vhodných solí. Roztoky solí sloučenin dle tohoto vynálezů jsou zvláště vhodné k podávaní intramuskularnimi či subkutánními injekcemi! Vodné rozto ky, tedy obsahující soli v čisté destilované vodě, se mohou použít rovněž pro intravenozní podávání za předpokladu, že hodnota jejich pil je příslušně upravena® -o znamená, že jsou nucným způsobem pufrovar.é a isotonické za použití odpovídajícího množství glukosy či chloridu sodného, pochopitelně po sterilizovaní teplém, ozářením či nikrofiltrací. -19-
Pro inhtlování sg připravují vhodné kompozice s obsahem sloučeniny dle tohoto vynálezu běžnými postupx, tak třeba se může sloučenina dle tohoto vynálezu rozpustit či suspendovat ve vhodném nosiči k použití k zamlžení, či se může použít suspenze či roztok jako aerosol, nebo se může absorbovat či adsorbovat na vhodný pevný nosič při použití k inhalování pevného prášku.
Pevné kompozice pro rektální použití jsou čípky, tvarované dle běžných zásad a obsahující nejméně jednu sloučeninu dle tohoto vynálezu.
Kompozicemi pro topická použití jsou krémy a masti, rovněž připravované dle běžných zvyklostí. Jako noci při topičkém použití může sloužit Plastibase (gel minerálního oleje s polyethylenem) a obsahující nejméně jednu sloučeninu dle tohoto vynálezu.
Percentuální obsah účinné složky v kompozici dle tohoto vynálezu může kolísat, je pouze třeba, aby představoval podíl vhodného dávkování. Je samozřejmé, že několik jednotek dávkované formy se může podat skoro současně. Použitou dávku stanoví lékař a je závislá na nutných therapeutických účincích, způsobu podávání, délce doby léčby a samozřejmě na stavu pacienta. U dospělých činí dávka obvykle od asi 0,01 do asi 100 mg/kg s výdou asi 0,02 až asi 50 mg/kg, nejvýhodněji od asi 0,1 až do asi 25 mg/kg hmotnosti těla ( nebo od asi 1 do asi 5000 mg, s výhodou od asi 5 do asi 2000 mg) jednotlivci v dvou až čtyřech denních dávkách. V každ.ém případě bude dávka dána faktory, platnými pro léčený stav, jako je věk, hmotnost, celkový zdravotní stav a další charakteristiky, které mohou ovlivnit účinnost léčebného prostředku a postupu,
Sloučeniny dle tohoto vynálezu lze podávat tak často, jak je to nutno k dosažení potřebného léčebného účinku. Odezva některých pacientů může být rychlá na vyšší či nižší dávku a může nastat případ, že'mnohem nižší dávky budou dostačovat. V případě jiných pacientů může být nutné dlouhotrvající léčení -20- za použití jedné až čtyř dávek denně, to ve shodě s fyziologickými požadavky toho či onoho pacienta. Obecně řečeno se účinná látka múze podávat orálně jednou až čtyřikrát za den.
Je tedy třeba říci na rovinu, že v případě četných pacientů nebude třeba leč předsepsat jednu nebo dvě dávky denně.
Sloučeniny dle tohoto vynálezu lze podávat také v kombinaci s enzymovými inhibitory, měnícími endothelin, s anta-gonisty receptoru angiotensinu II, ledvinovými inhibitory, enzymovými inhibitory konverze angiotensinu, angatonisty oí - a (£> -adrenoneceptoru, jakož i antagonisty, diuretiky, aktivátory draslíkové cesty, antagonisty vápníkové cesty, dusičnany, antiarrhytmickými činidly, pozitivními inotrop-ními činidly antagonisty receptoru serotoninu, jakož i podobnými agnonisty, antagonisty receptoru histaminu, inhibitory protonového čerpání, antithrombotickými a thrombo-lytickými činidly, činidly, snižujícími lipidní podíl, antibiotiky a inhibitory fosfoaiesteráz. Pokud se upraní do definované pevné dávkovači formy, pak takové kombinace použijí sloučeninu dle tohoto vynálezu v dátfkovacím rozsahu, jak je ještě dále popsán spolu s dalšími farmaceuticky aktiv-nimi činidly, použitými ve správném dávkovacím roeeízí. Sloučeniny dle tohoto vynálezu lze formulovat do přípravků spolu s použitelnými antifungálními a imunosupresivními činidly, jako je amfotericin B, cyklosporiny a podobné látky, aby totiž spolupůsobily při potlačování hypertenze a sekundárním nefro-toxicitním jevům, připisovaným těmto sloučeninám. Sloučeniny dle tohoto vynálezu se mohou použít i při haemodialyse.
Sloučeniny v rámci tohoto vynálezu se vyznačují významnými farmakologickými vlastnostmi při použití testů, popsaných v literatuře, jak je to podrobně uvedeno ve stati příkladů. Výsledky testů lze korelovat z hlediska farmakologické účinnosti na lidské bytosti a další savce.
Takže podle dalšího předmětu tohoto vynálezu se popisují sloučeniny dle tohoto vynálezu k použití při léčbě pacienta, člověka či zvířete, trpícího nebo postiženého podmínkami, které lze zlepšit podáváním inhibitoru enaothelinu, zvláště ETA. 21 -ϊ&· A podle dalšího rysu tohoto vynálezu popisujeme použití sloučenin dle tohoto vynálezu při výrobě léků pro léčení pacientů, lidí, Či jiných živočichů, trpících stavy, které lze vylepšit podáváním inhibitoru Bndothelinu, zvláště ETA.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat použitím nebo úpravou známých postupů, což jsou způsoby, již použité a popsané v literatuře, Při dalších postupech znamenají až R , X a n to, co bylo řečeno u obecného vzorce I, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Takže podle prvého postupu (A) se připravuje sloučenina obecného vzorce I reakcí sloučeniny obecného vzorce II
se sloučeninou obecného vzorce III Y-CHR4R5a (III) kde Y znamená odštěpující se skupinu, jako je halogen nebo skupina aryk- nebo alkylsulfonyloxylová (například methan- 5 a Či p-toluensulfonyloxylová), aJR znamená chránící skupinu, čítaje v to amoniové soli karboxylových kyselin, to s následným odstraněním chránících skupin.
Sloučeniny obecného vzorce Ib se mohou taktopřipravo-vat reakcí sloučeniny obecného vzorce Ila
CH
(Ha) (III) -22- de sloučeninou obecného vzorce lila Y-CHR4C00“ ií+h2r6r7 kde kation je odvozen od klasické chirální báze (například efedrinu)· Ty které sloučeniny obecného vzorce Ib, kde chirální centrum v souvislosti se skupinou -0CHR4C00H má konfiguraci (S) se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce Ila se sloučeninou obecného vzorce lila, kde kation l^HgR R7 je odvozen od (-)-efedrinu.
Tato reakce se provádí za přítomnosti vhodné zásady, jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný či česný), alkoxidu alkalického kovu (například kalium-terc.-butoxidu), fosforečnanu alkalického kovu (například fosforečnanu draselného, který je zvláště vhodnou bází pro reakci sloučenin Ila s lila),nebo hydridu alkalického kovu (například hydridu sodíku). Dále se pak odstraňují stávající chránící skupiny. Reakci lze provést s výhodou v prostředí inertního rozppuštědla, jako je některý ether (například tetrahydrofuran),, případně ve směsi s ketonem (například terc.-butylmethylketonem, acetonem nebo methylethylketonem) nebo v prostředí aipolárního aprotického rozpouštědla, jako je například dimethylformamid. Reakci lze provést obvykle za teploty od asi 10°C až do teploty varu pod zpětným chladičem.
Pokud R^a znamená alkoxykarbonylovou skupinu, jako je skupina methoxykarbonylová, pak tu lze převést na skupinu karboxylovou hydrolyzou za použití zásady, jako je hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu (například hydroxid sodný, lithný, draselný nebo uhličitan draselný) za přítomnosti organického rozpouštědla, jako je některý z etherů (třeba dioxan nebo tetrahydrofuran), případně ve směsi s vodou. Reakce se obvykle běžně provádí za teploty v rozmezí od asi teploty místnosti do teploty varu pod zpětným chladičem. Jinak lze využít hydrolyzů v kyselém prostředí za použití například anorganické kyseliny, jako je chlorovodíková, v -23- prostředí organického rozpouštědla, jako je některý ethfer (například aioxan nebo tetrahydrofuran), případně ve směsi s vodou. Re8kce se pohodlně provede obvykle za teploty v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 80°C. Pokud R^a znamená terč.-butoxykarbonylovou skupinu, pak lze hydrolyzu běžně provést použitím kyseliny trifluoroctové za teploty místnosti.
Podle jiného postupu (B) se může připravit sloučenina obecného vzorce I, kde R·^ znamená nitrilovou skupinu vázanou na kruh v poloze -2- reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
CN
(IV) HOCHR4R5 (V) nebo s odpovídajícím thiolem. Na sloučeninu V se nrjprve působí vhodnou bází, jako je hydrid sodíku za vzniku soli alkalického kovu a na tu se působí látkou IV, s výhodou v prostředí inertního rozpouštědla, jako je dimethxlsulfoxid a 3 obvykle za teploty v rozmezí od asi teploty místnosti do asi 100°C. Na thiolový derivát lze běžně působit vhodnou bází, jako je alkoxid alkalického kovu(například methoxid sodíku nebo kalium-terc.-butoxid) s následnou reakcí se sloučeninou IV za přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například některý z alkoholu, třeba methanol, nebo v prostředí etheru, třeba tetrahydrofuranu za teploty &d asi teploty místnosti do teploty varu pod zpětným chladičem.
Jiný způsob (C) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená kyslík a R je nižší arylalkoxylová skupina nebo nižší heteroarylalkoxylová skupina vychází ze sloučeniny obecného vzorce VI (VI) -24-
5a kde R má dříve zde již uvedené významy, a na takovou látku se působí arylalkylhalogenidem nebo heteroarylaiky1-halogenidem za přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan alkalického kovu (třeba uhličitan draselný) nebo hydrid alkalického kovu, třeba hydrid sodíku) s následujícím odstraněním případné jakékoli chránící skupiny. Reakce se s výhodou provádí v prostředí inertního rozpoušzědla,, jako je některý keton (například aceton nebo methylethylketon), nebo v prostředí dopolarního aprotického rozpouštědla,, jako je dimethylformamid gg.ááteploty od asi 20°C do teploty varu pod zpětným chladičem. Jinak lze působit na sloučeninu vzorce VI arylalkylalkoholem nebo heteroarylaikylalkoholem za přítomnosti triarylfosfinu, jako je třeba trifenylfosfin a dialkylesteru kyseliny azodi-karboxyl&vé, jako je odpovídající diisopropylester nebo di-ethylester s následným odstraněním jakékoli případně přítomné chránící skupiny. Reakce se provádí s výhodou v prostředí inertního rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, s výhodou za teploty od asi 0°C do teploty místnosti. v 5
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená isoster karboxylové kyseliny, se mohou připravovat zde již popisovanými postupy, nebo z odpovídajících kyselin. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ znamená skupinu alkyl-sulfonylkarbamoylovou, arylsulfonylkarbamoylovou nebo hetero-arylsulfonylkarbamoylovou, X znamená kyslík a R znamená nižší arylalkoxylovou skupinu nebo nižší heteroarylalkoxylovou skupi-nu, se připravují ze sloučenin obecného vzorce I, kde R^ zněměná karboxylovou skupinu reakcí s aktivizujícím činidlem, jako je ^-karbonyIdiiraidazol;'v prostředí inertního rozpouštědla, jako je dichlormethan s následnou reakcí se sodnou solí alkyl- -25- sulfonamidu, arylsulfonamidu nebo heteroarylsulfonamidu s následným odstraněním chránících skupin. Takovou reakci lze pohodlně provádět v prostředí dipolárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid, zhruba za teploty místnosti. Předchozí látky (prodrugs) sloučenin obecného vzorce I, c kde R5 znamená karboxylovou skupinu, tedy třeba odpovídající alkylestery počítaje v to acyloxyalkylestery, se mohou běžně připravovat reakcí s odpovídajícím alkylhalogenidem, počítaje v to i acyloxyalkylhalogenidy, to za přítomnosti vhodné báze, jako je uhličitan alkalického kovu (například uvličitan draselný) nebo hydrid alkalického kovu (například hydrid sodíku). Taková reakce se s výhodou provádí v prostředí dipolárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid za teploty místnosti.
Meziprodukty obecného vzorce II, kde R znamená nižší arylalkoxylovou či nižší heteroarylalkoxylovou skupinu a X znamená kyslík, lze snadno připravit ze sloučenin obecného vzorce VII
R^ právě v uvedeném sledu.
Skupinu R lze pohodlně zavést deakcí s arylhalogenidem nebo heteroarylhalogenidem, nebo s arylmethanolem či hete-roarylmethanolem podle způsobu postupu C.
Pokud R^· znamená nitrilovou skupinu, pak tu lze zavést běžnými postupy, například reakcí odpovídajícího aldehydu s hydroxylaminem nebo odpovídající solí (třeba hydrochloridem) -26- za vzniku odpovídajícího oximu, který pak lze dehydratovat, třeba reakcí s anhydridem kyseliny octové. Jinak lze na aldehyd působit nitroalkanem v prostředí octové kyseliny, s výhodou za přítomnosti octahu sodného nebo hydrogenfosforeč-nanu amonného podle postupu, jak byl popsán v J.Amer.Chem.
Soc. 83, 2203 (1961). Dále pak je možno působit na aldehyd kyselinou hydroxylamin-O-sulfonovou s výhodou v alkoholickém prostředí (třeba vodném ethanolu) za teploty · asi 20°C s následnou reakcí s hydroxidem alkalického kovu, jako je hydroxid sodný.
Znamená-li skupinu -Cí^CN, pak tu lze zavést redukcí aldehydické funkce na skupinu CP^OH s následnou záměnou hyd-roxylové skupiny za vhodnou odštěpující se skupinu, jako je halogen, skupina alkylsulfonyloxylová či arylsulfonyloxylová, která se pak zamění za skupinu -CHgClí běžnými postupy za použití anorganického kyanidu.
Pokud R^ znamená skupiny CH=CHCN nebo CH=CHC00H, pak ty lze zavést použitím běžné reakce Wittig-ovy nebo Horner-Smmonsovy reakcí odpovídajícího aldehydu s následným odstrahěním jakékoli chránící skupiny, je-li to třeba.
Je samozřejmé, že výše uvedené reakce lze provést také se sloučeninami, kde se jedna nebo obě hydroxylové,skupiny sloučeniny vzorce VII nahrazují skupinou -SH za vzniku látky, kde X znamená síru a/nebo R znamená nižší arylalkylthioskupi-nu či nižší heteroarylálkylthioskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde Y znamená brom, se mohou pohodlně připravovat reakcí odpovídající sloučeniny, kde Y znamená vodík, s N-bromderivátem imidu jantarové kyseliny a azobisisobutyronitrilem v prostředí inertního rozpouštědla za teploty přibližně varu pod zpětným chladičem. Sloučeniny obecného vzorce III, kde Y znamená brom, lze také připravit reakcí odpovídající sloučeniny, kde Y znamená skupinu hydroxylovou, s bromidem uhličitým a trifenylfosfinem v ihertním rozpouštědl^, jako je dichlormethan zhruba za teplo- -27- ty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde Y znamená brom nebo chlor, lze také připravit z odpovídajících sloučenin, kde Y znamená hydroxylovou skupinu, reakcí s thionylbromidem či thionylchloridem v prostředí inertního rozpouštědla, jako je toluen, opět zhruba za teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde Y znamená alkyl-sulfonyloxylovou skupinu, jako je methansulfonyloxylová nebo arylsulfonyloxylová, jako je p-toluensulfonyloxylová, se dají běžně připravit reakcí odpovídající sloučeniny, kde Y znamená hydroxylovou skupinu, s alkylsulfonylhalogenidem nebo arylsulfonylhalogenidem, jako jsou methansulfonylchlorid nebo p-toluensulfonylchlorid za přítomnosti báze, třeba pyridinu. Reakce se provede v inertním rozpouštědle, jako je některý halogenovaný uhlovodík, třeba dichlormethan za teploty v rozmezí od asi 20°C do teploty varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce lila, kde Y znamená brom a kation Nmí^R ^ je odvozen od klasické chirální báze (např. (-)-efedrinu) lze připravit ze sloučenin obecného vzorce III, 5 a kde Y znamená brom a R znamená karboxylovou skupinu, reakcí s vhodnou chirální bází, třeba právě (-)-efsdrinem, za přítomnosti činidla, urychlujícího racemizování, jako je například tetra-n-butylamoniumbromid. Reakce se provádí v prostředí inertního rozpouštědla, jako je ethylester kyseliny octové zhruba za teploty místnosti»»
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde R znamená nižší arylalkoxylovou či nižší heteroarylalkoxylovou skupinu, se 2 hladce připravují ze sloučenin odpovídajícího typu, ^de R znamená hydroxylovou skupinu ve shodě s postupy, popsanými u způsobu C zde již dříve o Použitými látkami typu fenolů v jsou buá běžně známé látky, k tomu viz například Kelly S.M., Helv.Chim.Acta 67., 1572-1579 (1984) nebo je lze připravit použitím postupů, podobných tamže popsaným. Odpovídající thioly se mohou také použít při přípravě sloučenin vzorce IV, -28- kde R inamená nižší arylaikylthioskupinu nebo nižší hetero-arylalkylthioskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce VII, kde R·1,0 znamená aldehydickou skupinu, a to nejprve reakcí uvedené sloučeniny vzorce VII s allylhalogenidem, třeba allylbromidem za přítomnosti vhodné báze, jako je některý z uhličitanů, třeba draselný, za vzniku sloučeniny vzorce VIII
Průběh reakce se urychlí přidáním jodidu draselného a tetrabutylamoniumbromidu. Provádí se obvykle v prostředí inertního rozpouštědla, jako je některý z ketonů (třeba aceton nebo methylethylketon) za teploty v rozmezí od asi 20°C do teploty varu pod zpětným chladičem. Jinak lze reakci provést za přítomnosti hydridu alkalického kovu, jako je hydrid sodíku v dipolárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid za tpploty od asi 20°C až do asi 100°C.
Skupinu aldehydickou sloučeniny vzorce VIII lze potom převést na potřebnou skupinu R1 použitím zde již výše popsaných postupů Potom lze látku převést na sloučeninu vzorce IX
-29- reakcí se sloučeninou vzorce III podle postupu, popsaného u způsobu A zde výše. Posléze je možno převést sloučeninu vzorce IX na sloučeninu vzorce VI reakcí s 1,4-diazabicyk-lo\2 .2,2j| oktanem a tris(trifenylfosfin)rhodiumchloridem, s výhodou v alkoholickém rozpouštědla, třeba vodném ethanolu, za teploty od asi 20°G do teploty varu pod zpětným chladičem.
Meziprodukty obecného vzorce V, odpovídající thiolové deriváty a látky vzorce III, kde Y znamená vodík nebo hydro- v xylovou skupinu, jsou bud známými popsanými sloučeninami, viz například J.Med.Chem. 17, 34 (1974); Org.Synth., Coll.
Vol. I, 336; Ark.Kemi 24B (15 (1947), EP-A-0 617 001 a Tetrah.Letters 36, 1789 (1995) nebo je lze připravit postupy obdobnými těm, jak zde byly uvedeny.
Meziprodukty obecného vzorce V se mohou rovněž připravovat z odpovídajících ketoesterů redukcí hydridem boritosod-ným v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran za teploty 0°C nebo blízko kolem s následnou hydrolyzou působením báze, jako je hydroxid alkalického kovu, třeba sodný v prostředí organického rozpouštědla, jako je některý z etherů, třeba dioxan, případně za přidání vody. Reakci lze provést za teploty od asi 20°C až do teploty varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny vzorce VII jsou známými látkami, snadno dostupným v obchodní síti. Oapovídající merkaptany či lépe thioly v jsou bud známými látkami, nebo se mohou připravovat ze sloučenin vzorce VII použitím běžných postupů. řodle dalšího předmětu tohoto vynálezu se připravují adiční soli s kyselinami ze sloučenin dle tohoto vynálezu reakcí volné báze s vhodnou kyselinou, to za použití běžně známých postupů, lak například se taková adiční sůl s kyselinou a sloučeninou dle tohoto vynálezu připraví buď rozpuštěním volné báze ve vodném či vodně-alkoholickém prostředí či jiném prostředí, obsahujícím uvažovanou kyselinu a vzniklá sůl se oziluje zahuštěním roztoku, nebo se provede reakce vohné báze s kyselinou v organickém rozpouštědle a v tom případě -30- se sůl bud sama vysráží nebo se získá zahuštěním r&ztoku.
Matečné sloučeniny dle tohoto vynálezu lze regenerovat z odpovídajících adičních solí s kyselinami použitím nebo uzpůsobením známých postupů. Tak například lze takovou izilaci matečné sloučeniny provést reakcí odpovídající soli s kyseli-nou použitím alkalického činidla, jako je vohný rozok hydtro-genuhličitanu sodného nebo vodný roztok amoniaku.
Soli kovů a sloučenin dle tohoto vynálezu lze připravit reakcí s hydridem, hydroxidem, uhličitanem nebo podobnou látkou odpovídajícího vhodného kovu reakcí volné kyselé formy sloučeniny v roztoku vodném či v organickém rozpouštědle. Vodným roztokem může být voda nebo i směs vody s organickým rozpouštědlem, s výhodou s některým z alkoholů, jako je methanol či ethanol, nebo ketonů, jako je třeba aceton. Může to být také ether, jako je tetrahydrofuran, nebo ester, jako je ethylester kyseliny octové. Reakce proběhne za teploty místnosti, nicméně, je-li to vhodné, třeba i za zahřívání.
Soli aminů a sloučenin dle tohoto vynálezu se mohou připravit působením aminu a volné kyseliny v prostředí vodném či organického rozpouštědla, s tím, že vhodnými vodnými prostředími je voda a směsi vody s alkoholy, jako je methanol či ethanol, z etherů třeba tetrahydrofuran, mohou se použít nitrily, jako je acetonitril mebo ketony, třeba aceton. Podobně lze připravit soli aminokyselin.
Matečné sloučeniny dle tohoto vynálezu lze regenerovat ze solí s bázemi použitím zcela známých postupů. Tak například lze regenerovat matečnou látku 2 její solí s bází působením kyseliny, třeba chlorovodíkové.
Odborníkům bude zcela jasné, že některé ze sloučenin dle tohoto vynálezu nevytvoří stálé adiční soli s kyselinami. Nicméně adiční soli s kyselinami se budou nejpravděpodobněji připravovat ze sloučenin dle tohoto vynálezu s obsahem hetero-arylové skupiny, obsahující dusík. -31
Je zcela jasné, že při použití těchto sloučenin co aktivní látky budou jejich odpovídající soli vhodné při čistění těchto látek, například za využití rozdílů, v rozpustnosti soli a matečné látky, při odstraňování vedjelších produktů a/nebo i výchozího materiálu. Postupy jsou obecně známé.
Je také zcela jasném že může být někdy třeba chránit labilní skupinu, jako je třeba hydroxylová, před prováděním některé reakce, jak je zde výše popisována 0 ti o ho u se použít známé postupy zavedení takové ochranné skupiny i její odstranění. Lze tedy například chránit hydroxylovou skupinu formou acyloxylové skupiny, třeba acetoxylové a hydroxylovou skupinu lze pak obnažit bázicky katalyzovanou hydrolyzou. Mohou se použít i další ochranné skupiny pro hydroxylovou funkci, viz například popis v "Protective Groups in Organic Synthesis", Green T.W. (John Wiley and Sons, lne, 1991). Příklady provedení vynálezu V dalších příkladech je doložena příprava sloučenin dle tohoto vynálezu, v referenčních příkladech je popisována příprava meziproduktů. Je jasné, že příklady jsou pouze ilustrativní a není zde úmysl právě těmito příklady rozsah vynálezu jakkoli omezovat. NMR spektra jsou používána obvykle za vyjadřování pomocí ppm vztažmo k tetramethylsilanu. Zkratky použité: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dulblet duble tů
Chirální vysokotlakové kapalinové chromatografické stanovování ke zjištění enántiomerní čistoty jednotlivých izomezů -32-
ve formě volných kyselin bylo prováděno použitím kolony Chiralpak AD (Diacel) s mobilní fází heptan/isopropylalko-hol/kyselina trifluoroctová, 400/100/1 obj. Detekce DV 254 nM Příklad 1
Kyselina (RS)-(2-chkorfebyl)-[2-kyano-5-(4-pyridylmethoxy)-fenoxyp-octová
Roztok 0,35 g látky z referenčního příkladu 7 v 25 ml dioxanu se smíchá s 5 ml 1 K roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 6 hodin za teploty místnosti. Po přidání 50 ml vody se roztok okyselí přidáním 2 H roztoku kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 2 a provede se trojnásobná extrakce vždy do 25 ml ethylesteru kyseliny octové. Extrakt se spojí, promyje se použitím 25 ml solanky, a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se filtrát zahustí. Zbytek se rozpustí v 10 ml 1 1T roztoku hydroxidu sodného, roztok se okyselí na hodnotu pH 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, vyloučený pevný podíl,., se odfiltruje a po promytí vodou se získá takto bledě žlutá pevná látka a další krysta-lizací z isopropylalkoholu se izoluje 100 mg sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, t.t. 225 až 226°C.
Analýza: pro:?
vypočteno: 63,88 % C, 3,83 % H, 7,10 % H nalezeno? 63,98 % C, 3,80 c/o H, 7,07 % ΪΊ Příklad 2
Kyselina (RS)-^2-kyano-5-(3-thienylmethoxyfenoxyl-fenylocto-vá K roztoku 600 mg látky z referenčního příkladu 8 v 17 ml dioxanu se přidá ^-,74 ml 1 K roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá hodinu za teploty místnosti. Přidáním 2 K roztoku kyseliny chlorovodíkové se pH roztoku upraví -33- ηε hodnotu 7, destilací se odstraní dioxan, zbytek se zředí vodou a pH roztoku se upraví na hodnotu 1. Směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, roztok v tomto rozpouštědle se promyje vodou, po vysušení se zahustí. Triturováním zbytku s pentanem se získá takto sloučenina, uvedená v nadpise ve formě žluté pevné látky, výtěžek 440 mg. Analýza:
vypočteno: 65,7 > C, 4,14 % H, 3,83 % li nalezeno: 65,7 % C, 4,40 % H, 3,69 5¾ N
(2H, d). Příklad 3
Kyselina (RS)-(2~chlorfenyi)-£2*-kyano~5-(3-thienylmethoxy)-
octová K roztoku 1,5 g látky z referenčního příkladu 11 v 20 ml \ * dioxanu se přidá 13 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného a reakční ním 30 ml vody se roztok okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou na pH hodnoty 1 a směs se extrahuje čtyřikráte do 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Organicjý spojený roztok se promyje čtyřikráte vodou (vždy 50 ml) čtyřikiáte solankou (po 50 ml) a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se filtrát zahustí. Ke zbylému oleji se přidá 50 ml pen-tanu; po zahuštění zbude krémově zbarvená pevná látka, jež se rozpustí v 20 ml etheru a vysrážením za použití 20 ml penta-nu se izoluje 1,5 g sloučeniny, jak je její složení uvedeno v nadpise, jako krémově zbarvená pevná látka, t.t. 68-70°C,
Analýza: pro C20H14£11I04S.O,5 Et20
vypočteno: 60,07 % C, 3,52 % H, 3,50 % N naázeno: 60,29 % C, 4,47 % H, 3,26 % N -34- Příklad 4
Kyselina (RS)-[5-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyanfe noxy í"| -řenyloctová K roztoku 0,75 g sloučeniny z příkladu referenčního l6 v 10 ml dioxanu se přidá 5,4 ml 1 lí roztoku hydroxidu sodného, reakční směs se míchá 90 minut za teploty místnosti, a po zředění přidáním 10 ml vody se roztok okyselí na hodnotu pH 2 přidáním 2 ií roztoku kyseliny chlorovodíkové. Dále se směs extrahuje třikráte do vždy 25 ml eřhylesteru kyseliny octové, spojený organický extrakt se promyje použitím 25 ml solanky, vysusi se bezvoaym síranem hořečnatým a po filtraci se iiltrat zahusti. Zbylý zluty olej se čistí bleskovou chro-matografií na silikagelu za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a petroletheru (b.v. 40-60°C), 1 : 1 obj/obj, Prakce, obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí. Získaná látá se dále čistí bleskovou chromátografií na silikagelu za eluování nejprve pněsí petroletheru (b.v. 40 až 60°C) a ethylesteru kyseliny octové, 5 : 1, obj/obj) a dále pak směsí téhož petroletheru a ethylesteru kyseliny octové, 10 : 3 obj/obj. Homogenní frakce s obsahem požadovaného produktu se spojí a zahuštěním se takto získá sloučenina, jak je uvedena v nadpise, výtěžek 1,5 g ve formě krémově zbarvené pevném látky, t.t. 68 až 70°C.
Analýza: pro Ο^^χγΚΟ^. H2°
vypočteno: 66,63 % C, 4,44 % H, 3,38 % N nalezeno: 66,36 % C, 4,95 % H, 2,85 % N Příklad 5
Kyselina (RS)T(5-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyanofeno- xyl-(2Trtrifluormethylfenyl)-rOctová J* i K roztoku 0,35 g 'sloučeniny z referenčního příkladu 19 v 5 ml dioxanu se přidá 2,16 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného, -35- a reakční směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Po přidání 10 ml vody se roztok okyselí 2 H roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1, vzniklá směs se extrahuje třikrát vždy do 20 ml ethylesteru kyseliny octové, spojený organický extrakt se po promytí solankou (20 ml) vysuší bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Zbylý žlutý olej se čistí bleskovou chromatografjí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu 95 : 5 obj/obj, homogení frakce s očekávaným produktem se spojí a zahustí. Zbytek se trituruje se směsí diisopropyletheru a pentanu, tím se získá sloučenina, jak je její složení uvedeno v nadpise, ve výtěžku 0,25 g jako bílá pevná látka, t.t. 137 až 138°C.
Analýza:
vypočteno 6l,15 % C, 3,42 % H, 2,97 % N nalezeno: 61,08 % C, 3,48 % H, 3,11 % N Příklad 6
Kyselina (RS)-j2-ky fenyl$.-octová ano-5-(3-thie nyIme thoxy)fe noxyJ-(2-methy1- K roztoku 0,55 g sloučeniny z referenčního příkladu 22 v 10 ml dioxanu se přidají 4,5 ml 1 Έ roztoku hydroxidu sodného, reakční směs se míchá za teploty místnosti po 2 hodiny, zředí se přidáním 10 ml vody a vzniklý roztok se okyselí 2 II roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH hodnoty 1. Reqkční směs se extrahuje čtyřikráte do 100 ml ethylesteru kyseliny octové, spojený organický extrakt se promyje dvakrát vždy použitím 10 ml vody, dvakrát 10 ml solanky, a po vysušení bezvodým síranem horečnatým se po filtraci filtrát zahustí. Růžová pevná látka se trituruje s 20 ml pentanu, vzniklý pevný podíl se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové a roztok se filtruje vrstvou silikagelu. Zahuštěním filtrátu a trituro-váním zbytku s etherem (10 ml) se získá 0,28 g sloučeniny, jak je uvedena v názvu, to ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 146 až 148°C. -36-
Analyza:
vypočteno: 66,50 % C, 4,53 % H, 3,69 % 1Ί, 8,47 % S nalezeno: 66,80 % C, 4,49 % H, 3,69 % N, 8,45 % S Příklad 7
Kyselina (RS)-j£-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyanofenoxy^-(2-rchlorfenyl)-octová K roztoku 0,35 g sloučeniny z referenčního příkladu 23 v 5 rul dioxanu se přidají 2 ml 1 H roztoku hydroxidu sodné* ho, reakční směs se míchá hodinu za obvyklé teploty, zředí se dále přidáním 10 ml vody a okyselí se 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1. Po trojnásobné extrakci vždy do 20 ml ethylesteru kyseliny octové se spojený organický extrakt promyje použitím 20 ml solanky a po sušení bezvodým síranem hořečnatým se zahuštěním filtrátu získá žlutý olej. Ten se čistí bleskovou chromatografjjí na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a methanolu, 4 : 1, obj/obj. Homogenní>frakce s očekávaným produktem se spojí, a po zahuštění se získaný zbytek trituruje se směsí d|isopropyletheru a pentanu. Získá se tak 0,25 g sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, pevná bílá látka, t.t. 144 až 145°C.
Analýza:
vypočteno: 61,15 % C, 3,42 % H, 2,97 % H nalezeno: 6l,08 % C, 3,48 % H, 3,11 % N Příklad 8
Kyselina (RS)-(2-bromfenyl)-{2-kyano-5-(3-thienylmethoxy)-fenmxyjoctová K roztoku 0,48 g sloučenihy z referenčního příkladu 28 v 5 ml dioxanu se přidá 3,14 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného, reakční směs se míchá 90 minu fca teploty místnosti, zředí dále přidáním 30 ml vody a roztok se okyselí přidáním 2 H roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 2, Směs se dále extra- -37- huje třikrát vždy do 50 ml ethylesteru kyseliny octové, extrakt se spojí, promyje vodou, vysuší bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se zahuštěním filtrátu získá lehce nahnedlá polotuhá látka, jež se trituruje s pentanem za vzniku 0,39 g látky, jejíž složení je uvedeno v nadpise, bílá pevná látka, t.t. 83 až 98°C. Příklad 9
Kyselina (RS)-(3-chlorfenyl)-Í2-kyano-5-(3-thienylmethoxy)-fenoxy]!-octová K roztoku 1 g látky z referenčního příkladu 31 v 20 ml dioxanu se přidá 9 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného, reakční směs se po míchání hodinu za teploty místnosti zředí přidáním 10 ml vody, filtruje se a filtrát se okyselí na pH 1 2 roztokem kyseliny chlorovodíkové, ueakční směs se extrahuje čtyřikrát vždy do 59 ml ethylestaru kyseliny octové, spojený organický extrakt se promyje použitím 59 ml solanky, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním získá zbytek ve formě oleje, který se zředí přidáním 10 ml etheru. Tzniklý krémově zbarvený pevný produkt se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování ethyl-esterem kyseliny octové. Homogenní frakce s očekávaným produktem se spojí a zahustí. Zbytek se rozpustí v 10 ml etheru a zředěním roztoku po přidání 10 ml pentanu se vyloučí 0,3 g sloučeniny, uvedené v nadpise, bezbarvá pevná látka, t.t. 134 až 136°C.
Analýza vypočteno; 60,48 % C, 4,38 % H, 3,20 % N, 7,33 % S, 8,11 & Cl nalezeno; 60,72 % C, 4,62 % H, 2,98 % N, 7,08 % S, 7,91 % Cl / -38- Příklad 10
Kyselina (R)-(2-chlorfenyl)~j_2-kyano-5-(3-thienylmethoxy)- fenoxy]-octová a kyselina (S)-(2-chlorfenyl)-[2-kyano-5-(3- thienylmethoxy)-fenoxy]-octová «/
Produkt z příkladu 3 se dělí na odpovídající (R) a (S) enantiomery chirální vysokotlakovou kapalinovou chroma-tografií za dále uvedených podmínek: kolona Chracel OD, mobilní fáze isopropylalkohol/kyselina trifluoroctová/heptan 10 : 0,25 : 90, objemově, průtoková rychlost 1 ml/min, teplota míptnosti, UV: 270 nm. Příklad 11
Kyselina (RS)- j2-kyano-5-(4-pyridylmethoxy)-fenoxy^-fenyl-octová K roztoku 0,304 g kyseliny (RS)-mandlové v 10 ml suchého dimethylsulfoxidu se přidá 0,l6 g 60%ní disperze hydridu sodí&u v minerálním oleji, to za tsploty místnosti.
Za 15 minut se dále přidá 0,457 g produktu z referenčního příkladu 32 a v míchání se pokračuje za teploty místnosti 1,25 hodin, dále pak 30 minut při 50°C. Po přidání 20 ml vody se roztok okyselí na hodnotu pH 2,5 přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a po přidání malého množství chloridu sodného se směs extrahuje třikráte vždy použitím 50 ml ethylesteru kyseliny chlorovodíkové. Spojený extrakt se pro-myje solankou, a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se trituruje s pentanem, pevný podíl se promyje etherem a krystalováním z ethylalkoholu se takto získá předmětná sloučenina (viz nadpis) ve výtěžku 0,08 g jako bledě žlutá látka, t.t. 218 až 220°C.
Analýza:
vypočteno: 69,99 % C, 4,48 % H, 7,78 % H nalezeno: 69,77 % C, 4,43 % H, 7,74 % N / / -39- Příklad 12
Kyselina (RS)~|2-kyan-5-(3-thienylraethoxy)fenoxy^}-(2--fruor-fenyl)-octová K roztoku 0,66 g produktu z referenčního příkladu 33 v 6 ml dioxanu se přidá 4-,98 ml 1 lí roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 90 minut za teploty místnosti. Po dalším přidání 50 ml vody se reakční směs okyselí na pH 2 přidáním 2ΙΊ roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se extrahuje třikráte do 30 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený organický extrakt se promyje dvakrát vodou (10 ml) a po vysušení bezvodýrn síranem horečnatým a filtraci se filtrát zahustí. Zbylý zeleně zbarvený olejíček (0,9 g) se trituruje dvakrát s 30 ml pentanu a získá se tak sloučenina, uvedená v nadpise, to ve formě bledě žluté pevné látky, t.t* 159 až l6l°C.
Analýza:
vypočteno: $2,65 % C, 3,68 % H, 3,65 % K, 8,36 % S nalezeno: 62,4- % C, 3,89 % H, 3,49 % K, 7,95 % S Příklad 13
Ky se li na (RS) -^~ky ano-5 -( 4-pyr idy lme thoxy) -f e noxyJ,-( 2 -me thy 1-fenyl)-octová
Do míchané směsi 7,0 g kyseliny (RS)~ck-hydroxy-(2-met-hylfenyl)-octové, viz Lipkin I.I. a Ljubimowo C.A., Ž.Obšč. Chim. 18, 701 (1948), Chem.lbstr. 43., 188 (1949) a 9,5 g produktu z referenčního příkladu 32 v suchém dimethyIsulfoxidu se přidává po částech 4,0 g 60% hmot.disperze hydridu sodíku v minerálním oleji, celkem 100 rnmol a to během hodiny. Reakční směs se dále míchá 3 hodinx za teploty místnosti, zahustí se za sníženého tlaku a zbytek se rozděluje mezi vodu (500 ml) a tři podíly dichlormethanu (po 200 ml). Vodný podíl se potom okyselí na pH 2 až 3 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, následuje extrakce do 1000 ml ethylesteru kyseliny -40- octové. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořeČ-natým a zahřívá se potom na parní lázni, až se celkový objem sníží na 100 ml. Stáním se vyloučí pevná bílá látka a překrys-talováním z isopropylalkoholu se získá 1θ,ϋ g sloučeniny, uvedené v nadpise, co bílá pevná látka, t.t. 198-2ol°C.
Analýza:
vypočteno: 70,58 % C, 4,85 % H, 7,48 % Έ nalezeno: 70,42 % G, 4,79 % H, 7,56 $9 II Příklad 14
Kyselina (RS)- ^2-kyano-5-(3-thienylmethoxy)-fenoxy\-(2-tri-fluormethylřenyl)-octová X K eoztoku 0,8 g sloučeniny z referenčního příkladu 34 v 40 ml dioxanu se přidá 5' ml IR roztoku hydroxidu sodného, reakční směs se míchá hodinu za teploty místnosti, zředí se vodou a směs se okyselí na pH 1 přidáním 2K roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po čtyřnásobné extrakci vždy do 80 ml ethyl-esteru kyseliny octové se spojený exkrakt promyje vodou a Solankou, ( vždy po 10 ml, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Zbylý gumovitý produkt se trituruje se směsí 20 ml diethyletheru a 5ml pentanu, zbylý pevný podíl (0,38 g) se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové. Roztok se filtruje vrstvou silikagelu, a zahuštěním filtrátu se získá 0,18g sloučeniny složení, jak je uvedeno v nadpise, to ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 38 až 40°C. Analýza:
vypočteno: 58,19 % C, 3,25 % H, 3,23 % K nalezeno: 58,55 % C, 3,66 % H, 2,98 % II Příklad 15
Kyselina (RS)-(2-bromfenyl)-\2-kyano-(4-pyridylmethoxy)-fen-oxy^-octová
Do míchaného roztoku 0,46 g kyseliny (RS)-/ -hydroxy- -41- (2-*bromfenyl)-octové v 15 ml suchého dimethylsulfoxidu se
díku v minerálním pleji, za hodinu se dále vnese 0,46 g látky z referenčního příkladu 32 a reakční směs se míchá 24 hodin za teploty místnosti. Po přidání 50 ml vody se pH roztoku
vodíkové, provede se dvojí extrakce vždy do 75 ml ethyl-esteru kyseliny octové, spojený extrakt se po vysušení bez-
ehromatografií na oxidu křemičitém za eluování zprvu ethyl-esterem kyseliny octové a potom směsí této látky s methanolem, 4 : 1, obj. Homogenní frakce očekávaného produktu se spojí, zahustí a zbylý žlutý olej se rozpustí v 10 ml IR roztoku hydroxidu sodného, po filtraci se hodnota pH filtrátu uprací okyselením na 3. Získaný podíl 0,22 g pevné íluté látky se po dobrém promytí vodu překrystaluje z isopropylalkoholu a získá se tím 0,lg sloučeniny, jak je její složení uvedeno v nadpise, ve formě bledě žluté pevné látky, t.t. 171 až 172°EÍ Analýza:
vypočteno: 57,42 % C, 3,44 % H, 6,38 % N nalezeno: 57,1 % C, 4,14 % H, 6,09 % N Příklad l6
Monohydrochlorid kyseliny (RS)-j[2-kyano-5-(4-pyridylmetho-xy)-fenoxyJ-(2-trifluoemethylfenyl)-octové
Do míchaného roztoku 1,1.g kyseliny (RS)-oC-hydroxy-(2-trifluormethylfenyl)-octové, viz Belcher R. a spol., Anal.Chim.Acta 10, 34 (1954) v 40 ml suchého aimethylsulf-oxidu se přidává po částech za teploty místnosti 0,4 g 60%ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji, reakční směs se míchá 45 minut za teploty místnosti, načež se přidá 1,14 g sloučeniny z referenčního příkladu 32 a v míchání se pokračuje 8 hodin. Dále se ponechá reakční směs stát 3 dny za teploty -42- místnosti, zahustí se a zbytek se rozděluje mezi vodu a dichlormethan. Oddělená vodní fáze se okyselí na pH 3 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou, následuje trojí extrakce do ethylesteru kyseliny octové, spojený organický extrakt se vysuší bezvodým síranem horečnatým a zbytek po zahuštění filtrátu se trituruje s diethyletherem za vzniku žluté pevné látky. Krystalováním z isopropylalkoholu se takto izoluje 0,1 g sloučeniny, uvedené v nadpise, bílá pevná látka, t.t. 200°C (rozlil.)
Analýza: pro 022^1^3^2^4.1101
vypočteno: 56,84 % C, 3,46 % H, 6,03 % K nalezeno: 57,22 % C, 3,24 % H, 6,10 % I Příklad 17
Kyselina (S)- ^2-kyano-5-(4-pyridylmethoxy )-fenoxy”\-(2-met-hylfenyl)-octová
Roztok 6,0 g směsi z příkladu 13 a 3,0 g (-)-efedri-nu v 50 ml ethanolu se ponechá stát za teploty místnosti 18 hodin, vzniklý pevný podíl se odsaje a krystalováním z ethanolu se získá 3,3 g pevné bílé látky. Její vzorek (0,5 g) se rozmíchá do 50 ml vody a po přidání 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové až do pH hodnoty 2-3 se vše míchá 15 minut; potom se reakční směs extrahuje dvakrát do vždy 50 ml dichlor-mathanu, spojený organický roztok se vysuší bezvodým síranem horečnatým, po filtraci zahustí a krystalováním zbytku z i ethylesteru kyyeliny octové se získá 0,2 g sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, ve formě bílé látkx, velmi lehounké, t.t. 215°G, [^1° + 125° (6 = 0,005 diethylsulfoxid).
Analýza:
vypočteno 70,58 % C, 4,85 % H, 7,48 % N
nalezeno: 70,34 % C, 4,89 % H, 7,53 % N -43- Příklad 18
Kyselina (RS)-(2-chlorfenyl)-|2-kyano-5-(pyridazin-4-yl-methoxy )-fenoxy^(-octová K roztoku 0,2 g sloučeniny z referenčního příkladu 35 v 6 ml dioxanu se přidá 1,47 ml llí roztoku hydroxidu sodného, reskční směs se míchá hodinu za teploty místnosti, dále se zahustí ve vakuu za teploty 40°C, zbytek se zředí přidáním 6 ml vody s následným okyselením směsi 2ΙΊ roztokem kyseliny Chlorovodíkové až na pH 3. Vyloučený pevný podíl se po filtraci promyje vodou (5ml), s tou se míchá hodinu, po odfiltrování se pevný podíl promyje použitím 6 ml etheru a suší se ve vakuu za teploty 40°C. Získá se tak 0,048 g sloučeniny, jak je uvedena v nadpise ve formě takřka bílé amorfní pevné látky, t.t. 203 až 205°Co Analýza: vypočteno 60,7 % C, 3,57 % H, 10,6 % II nalezeno: 60,9 % C, 3,71 % H, 10,3 % l·! Příklad 19
Kyselina (RS)-j5-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyanofenoxyJ-(2-methylfenyl)-octová
Roztok 11 g kyseliny (RS)~č>l-hydroxy-(2~methylfen^l)-octové a 14,4 g sloučeniny z referenčního příkladu 36 v 100 ml suchého dimethylsulfoxidu se míchá za teplotymmístnosti, a přidává se pomalu 5,94 g 60%ní disperze hydridu sodníhku v minerálním oleji. Celkově během1hodiny. Po dalším míchána 18 hodin za teploty místnosti se reakční směs zahustí, zbytek se rozpustí v 500 ml vody, roztok se promyje třikrát vždy za použití 100 ml ethylesteru kyseliny octové, potom se vodný podíl okyselíana hodnotu pH 1,5 s následnou extrakcí třikrát do 300 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený extrakt se po vysušení bezvodým síranem hořečnatým a s tím spojených postupech zahustí. Zbylý hnědý gumovitý produkt se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a pentanu 3 " 2, obj. Tři z frakcí, které -44- obsahují očekávaný produkt, se spojí a celek se zahustí. Zbylý bledě žlutý pevný produkt se trituruje se směsí di-isopropyletheru a pentanu. Získá se tím 6,85 g sloučeniny, uvedené v nadpise, jako krémově zbarvená pevná látka, t.t. 125 až 126°C.
Analýza:
vypočteno: 68,65 % C, 4,66 % H, 3,28 % ΙΊ nalezeno: 69,06 fó C, 4,59 5ί· H, 3,36 % N
Dve další frakce, obsahující očekávaný produkt se spojí a bledě žlutá pevná látka, jak se získá jbo zahuštění, se trituruje se směsí diisopropylatheru a pentanu za vzniku dalšího podílu 3,8 g sloučeniny, uvedené v nadpise, jako krémově zbarvená pevná látks, t.t. 124 až 125°C.
Analýza: pro ^24^19^^6 * ^2^ vypočteno: 68,71 % C, 4,62 % H, 3,34 % 1Ί nalezeno: 68,47 % C, 4,80 % H, 3,27 % lí Příklad 20
Kyselina (RS)-(2-chlorfenyl)-[2-kyano-5-(isothiazol-4-yl~ V* methoxy)-fenoxy^f -octová K roztoku 0,43 g sloučeniny z referenčního příkladu 37 v 30 ml dioxanu se přidává IR roztok hydroxidu sodného (3ml) a vše se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Po zahuštěhí směsi se ke zbytku přidá 10 ml vody, a vzniklý roztok se pro- a myje použitím 15 ml etheru. Dále se vodný podíl okyselí na pH hodnoty 1 přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, okyselený podíl se extrahuje dvakrát vždy do 40 ml ethylesteru kyseliny octové, spojený organický extrakt se promyje dvakrát použitím vždy 15 ml vody, potom 15 ml solanky, načež se po vysušení bezvodým síranem horečnatým a filtraci filtrát zahustí. Triturováním zbylého gumovitého produktu s 20 ml směsi -45- pentanu a etheru (2:1, obj.) se získá sloučenina jak je uvedena v nadpise ve výtěžku 0,34 g jako pevná bílá látka, t.t. 194 až 197°C. Příklad 21 /J-fenyl-
Kyselina (RS)-|2-kyano-5-(3-pyriaylmethoxy)-řenoxy octová. / K roztoku 0,2 g látky z referenčního příkladu 38 v 10 ml dioxanu se přidá 1,2 ml Ir! roztoku hydroxidu sodného, reakční směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti, okyselí se potom přidáním 2 1! roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 5 a vše se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové. Organický extrakt se promyje solankou, a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se po filtraci filtrát zahustí; zbytek se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí pentanu a ethylesteru kyseliny octové (3 : 1, obj.). Homogenní frakce s obsahem očekávaného produktu se spojí a zahuštěním se získá 0,33 g sloučeniny, uvedené v nadpise, pevná žlutá látka, t.t. 201 až 202°C« * Příklad 22
Kyselina (RS)-j|2-formy 1-5-(3-thienylmethoxy)-fenoxy \-fenyl- octová K roztoku 0,51 g látky z referenčního příkladu 42 v 10 ml dioxanu se přidá 3,63 ml 11! roztoku hydroxidu sodného,
40 ml vody a okyselí na pH 2 31! roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po trojí extrakci do vždy 75 ml ethylesteru kyseliny octové se organický roztok promyje použitím 70 ml solanky, po vysušení se zahustí a triturováním zbytku s etherem se získá 0,17 g sloučeniny uvedené v nadpise, jako krémově zbarvená pevná látka, t.t. 172 až 174°C.
-46-
vypočteno: 64,2 % C, 4,49 í Η nalezeno? 64,2 $ C, 4,34 % H Příklad 23 (RS) -II- ^[ž-Kj/ano-S-(3-thie nylme thoxy) -f e noxy]-f e nyla ce ty ijj -4-isopropylbenzensulfonarniá ^ K roztoku 0,73 g sloučeniny z příkladu 3 v 50 ml suchého dichlormethanu se přidá 0,36 g Η,ϊΙ '-karbonyldiimidazolu a reakční směs se míchá 2 hodiny za teploty 25°C. Vývoj oxidu uhličitého <5ou dobou ustane. K roztoku 0,60 g 4-isopropyl-benzensulfonamidu v 20 ml suchého dimethylformamidu se přidá 0,13 g 60%ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji, reakční směs se míchá při 25°G po 2 hodiny, a potom se tento roztok přikapává do roztoku výše uvedeného acylimidazolu a vše se dále míchá při 25°C po 8 hodin. Reakční směs se pak zahustí, zbytek se zředí přidáním 50 ml vody s následnou extrakcí dvakrát vždy do ethylesteru kyseliny octové.
Spojený organický extrakt se promyje vodou, a po vysušení a zahuštění zbude oranžový olej, který se čistí bleskovou chromátografií pa oxidu křemičitém za eluování etherem.
Frakce homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí, vše se zahustí a jako zbytek se izoluje 0,35 g bledě žluté pevné látky a jejím krystalováním ze směsi ethylesteru kyseliny octové a pentanu se získá 0,20 g sloučeniny, uvedené v nadpise. Bezbarvé krystalky, t,t. 187 až 189°C.
Analýza:
vypočteno 63,7 í C, 5,17 % H, 5,17 ίο N nalezeno: 63,7 % C, 4,79 % H, 5,12 % II Příklad 24
Acetoxymethylester kyseliny (RS)-|2-kyan-5“(4-pyridylmetho-xy )-fenoxý^-(2Tinethylfehyl)-octové K roztoku 0,6 g produktu z příkladu 13 v 50 ml dimet- -47- -47- hylformamidu se přidává za teploty místností a pod argonem 0,072 g 60%ni disperze hydridu sodíku v minerálním oleji a vse se mícha 30 minut· Po přidaní 0,24 ml brommethylesteru kyseliny octové se v míchání pokračuje 2 hodiny, reakční směs se potom zahustí a zbytek se čistí bleskovou chromatogra-fií na oxidu křemičitém za použití směsi dichlormethanu a methanolu, 99 : 1, obj. Frakce homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí, zahustí a zbytek se trituruje s pentanem. Získá se tak sloučenina, uvedená v nadpise jako bílá pevná látka, výtěžek 0,34 g, t.t. 127 až 130°C.
Analýza: vypočteno: 67,26 % C, 4,97 % H, 6,27 % N nalezeno: 67,13 % C, 4,83 % H, 6,24 % N Příklad 25
Sodná sůl kyseliny (S)-j2-kyano-5-(4-pyridylmethoxy)-feno-zy\-(2-methylfenyl)-octové y K suspenzi 19,5 g látky z příkladu 17 v 195 ml vody se přidá 510 ml Q,1 N roztoku hydroxidu sodného a vše se míchá 15 minut za teploty 25°G. Odfiltrují se stopy nerozpustných podílů a filtrát se lyofilizuje. Triturování zbytku s etherem se získá zbytek, který se suší 2 hodiny při 50°G(0,1 mm a uvede do rovnováhy 2 dny při 25°C za norm. tlaku. Získá se tak 15,0 g sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, to jako bezbarvá pevná látka, t.t. 191 až 193°C (zo rozkladu) s měknutím od 130°G.
Analýza: pro 022^7^2^4^9
vypočteno: 63,8 % C, 4,62 % H, 6,76 % 11 nalezeno: 63,8 % C, 4,49 % H, 6,59 % H Příklad 26 /
Sodná sůl kyseliny (S)-t5-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyanofenoxy) -(2-methylfenyl)-octové -48-
Postup A: K suspenzi 13,5 g sloučeniny z přikladu 35(a) v 50 ml vody se přidá 320 ml 0,1 N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 30 minut za teploty 25°C. Stopy nerozpuštěných podílů se odfiltrují, filtrát se lyofilizuje a zbylý pevný podíl se překrystaluje z butanolu. Získá se tak 8,15 g sloučeniny, uvedené v nadpise ve formě bílé pevné látky, t.t. 218 až 222°C.
Analýza: vypočteno: 65,6 % C, 4,20 % H. 3,19 % 1Ϊ nalezeno: 65,5 % C, 4,15 % H, 3,38 % 1*
Postup B:
Suspenze 8,0 g sloučeniny z referenčního příkladu 72(a) v 80 ml ethylesteru kyseliny octové se míchá 10 minut za přidání 21 ml 1 N roztoku kyseliny sírové při asi 20°C. Obě vrstvy se oddělí, roztok v ethylesteru kyseliny octové se promyje dvakrát použitím vždy 20 ml vody, a po filtraci se filtrát zředí přidáním 24 ml methanolu. K vzniklému*roztoku se přidává vodný 9N roztok hydroxidu sodného (asi 1,5 ml) až hodnota pH roztoku dosáhne 8^.5 až 9 při testování papírkem. Destilací se roztok zbaví asi 85 ml těkavých podílů, přidá se 80 ml ethylesteru kyseliny octové a směs se dále destilací zahuštuje až začne spontánně krystalovat (objem destilátu asi 55 ml). Pak se směs míchá za teploty asi 20°C, až po chlazení v ledové lázni je krystali-zace skončena. Produkt se odfiltruje, promyje terc.-butyl-methyletherem a suší odsáváním, potom ještě při asi 50°C za tlaku 300 mbar a tiská se tak sloučenina, uvedená v nadpise, výtěžek 4,63 g, tj. nad 98%.
Postup C:
Suspenze 220,0 g/sloučeniny z referenčního příkladu 72(a) v 1100 ml ethylesteru kyseliny octové se míchá po přidání 282 ml 2 11 roztoku kyseliny sírové 30 minut za teploty asi 20°C. Během asi 5 minut se všechny pevné podíly -49- rozpustí, obě vrstvy se oddělí a po filtraci se organická fáze ethylesteru kyseliny octové promyje použitím asi 220 ml vody a potom použitím 220 ml vodného roztoku chloridu sodného. Organický roztok se rozmíchá s 11,0 g aktivního uhlí a po filtraci se filtrát zahustí za sníženého tlaku.
Ke zbytku se přidá 300 ml toluenu a zahuštěním za sníženého tlaku se získá v pevné formě 157,0 g kyseliny (S)-^5-(l,3-benzodiaxol-5-ylmethoxy)-2-kyanofenoxyJ-(2-methylfenyl)-octové. Za zahřívání se rozpustí tento produkt v 785 ml ethanolu a přidává se vodný 9 K roztok hydroxidu sodného (asi 42 ml) až dle papírku dosáhne hodnota pH rozmezí 8,5 až 9, potom se přidá 1570 ml butanolu a 40 ml vody.
Tento roztok se spojí s roztokem, připraveným obdobně z 415,3 g produktu z referenčního příkladu 72(a), reakční směs se míchá za aahřívání asi na 80°C, zahustí se za sníženého tlaku až do okamžiku, kdy začne směs krystalovat. Potom se ponechá směs vychladnout asi na 20°C, filtruje se a pevný podíl se promyje použitím 350 ml butanolu a 650 ml terc.-butylmethyletheru. Produkt se suší odsáváním, dále při asi 70°C/300 mbsr a získá se tím sloučenina, uvedená v· nadpise, výtěžek 395,5 g, tj. nad 99%. Příklad 27
Kyselina (RS)-(2-chlorfenyl)-^2-kyano-3-(f«luor-5-(3-thie-nylmethoxy)-fenoxy^-octová. K roztoku 0,95 g produktu z referenčního příkladu 43 v 30 ml dioxanu se přidá 25, ml 1 II roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti. Po přidání dalšího podílu 5 ml 1 1Ϊ roztoku hydroxidu sodného se v míchání pokračuje ještě 30 minut, kdy chromá tograf ováním na tenké vrstvě (dichlormethan/methanol, 19 : 1, obj.) lze zjistit, že reakce je skončena. Po přidání 100 ml vody g»e roztok protřepá s 50 ml diethýletheru a vodný podíl se okyselí na pH hodnoty 1 přidáním 1N roztoku kyseliny chlo- -50- rovodíkové. Reakční směs se poté extrahuje třikrát vždy použitím 50 ml diethyletheru, spojeny organický roztok se promyje použitím 50 ml solanky, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Zbylý viskoz^ní žlutý olej krystaluje ze směsi ethylesteru kyseliny octové a cyklohexanu za vzniku sloučeniny, uvedené v nadpise, ve výtěžku 0,55 g; krémově zbarvená pevná látka, t.t, 152 až 153°C. A na ly za:
vypočteno: 57,49 % C, 3,11 /- H, 3,35 % K, 7,66 % S nalezeno: 57,78 % C, 3,17 % H, 3,35 % N, 7,41 £ S Příklad 28
Kyselina (RS ) - (5 - ( b e n zo xa zol-6 -y Irae t hoxy ) -2 - ky a no f e no ±y] - ( 2 -chlorfenyl)-octová K roztoku 0,5 g sloučeniny z referenčního příkladu 47 v 10 ml dioxanu se přidá 5 ml 1K roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 1,25 hodin za teploty místnosti.
Vznikne temně oranžový roztok, jeho pH se upraví na hodnotu 8 přidáním 2 H roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se zahustí za sníženého tlaku při teplotě 35°C. Získaný gumovitý produkt se rozpustí v 10 ml vody, přidáním 2 K roztoku kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 2,5 s následnou extrakcí do ethylesteru kyseliny octové. Spojené extrakty se promyjí vodou, solankou a po vysušení bezvodým síranem hořeč-natým se filtrát zahustí. Získá, se tak 1,4 g temně hnědého olejovitého zbytku, který se trituruje nejprve s 40 ml pen-tanu, poté 20 ml diethyletheru zs vzniku žlutavé pevné látky ve výtěžku 0,75 g. 'Ta. se čistí bleskovou chromátografií na oxidu křemičitém za použití směsi dichlormethanu a methanolu (14 : 1, obj.). Gomogenní frakce očekávaného produktu se spojí a jejich zahuštěním se zídká 0^08 g sloučeniny, jak je uvedena v nadpise ve formě nažloutlé plivne látky , t.t. 172 až -51- 178°c. A naIv za: pro .0,32 H20
vypočteno: 62,7 % 0, 3,58 l,'j H, 6,36 % IJ nalezeno: 62,7 % C, 3,63 % H, 6,25 % N Příklad 29
Kyselina (RS)-|[2-kyano-5-(4-pyridylmethoxy )-fenoxyJí- |2 — (3 — methyl )-thieny^| -octová
Begkční směs 1,14 g produktu z referenčního příkladu 49 a 5,7 ml 1N roztoku hydroxidu sodného se míchá v prostředí dioxanu (50 rnl)přes noc za teploty místnosti. Po přidání dalšího podílu 5 ml roztoku hydroxidu sodného se v míchání za teploty místnosti pokračuje 3 hodiny, čirý roztok se potom zahustí do sucha a zbytek se opakovaně destiluje azeo-tropně s toluenem. Zbylý bílý prášek se rozpustí v 20 ml bezvodého dimethylsulfoxidu pod dusíkem a k roztoku se přidá 0,37 g 60%ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji. Dále se reakční směs míchá za teploty místnosti 30 minut, přidá se k ní 1,25 g produktu z referenčního příkladu 32 najednou, a po míchání hodinu za teploty místnosti se reakční směs roz-třepává mezi 100 ml ethylesteru kyseliny octové a 2l00 ml 5%ního vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Oddělený výdný podíl se okyselí přidáním octové kyseliny na pH 5, vše se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, extrakt se promyje použitím 50 ml vody, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Krystalizací zbytku z ethylesteru kyseliny octové se získá sloučenina, jak je uvedena v nadpise, výtěžek 0,26 g bílé pevné látky, t.t. 153 až 154°C. Analýza pro C20H16W.0,5 H20
vypočteno: 61,7 % C, 4,37 % H, 7,20 % W, 8,23 % S
nalezeno: 61,3 % C, 4,25 % H, 7,21 % ΪΊ, 8,09 % S / -52- Příklad 30
Kyselina (RS)- j2-kyano-5-(thiazol-5-ylmethoxy^í“enox^-(2-methylfenyl)-octová Přidává se 0,44 g kyseliny (RS)-cL-hydroxy-(2-methylfenyl)-octové po částech do míchané suspenze 0,32 g 60%ní suspenze hydridu sodíku v minerálním oleji v prostředí 10 ml bezvodého dimethylsulfoxidu. Dále se v jedné dávce přidá 0,62 g produktu z referenčního příkladu 50 a směs se míchá hodinu za teploty místnosti. Roztřepává se potom do 100 ml ethylesteru kyseliny octové a 100 ml 5%ního vodného roztoku hydrogenuhliči-tanu sodného. Vodný podíl se promyje použitím 20 ml ethylesteru kyseliny octové, dále se okyselí na hodnotu pH 5 přidáním kyseliny octové s následnou extrakcí do ethylesteru kyseliny octové. Tento extrakt se promyje použitím 10 ml vody, a po vysušení se zahustí .Krystalováním zbytku ze směsi ethylésteru kyseliny octové a cyklohexanu se získá sloučenina, jak je uvedena v nadpise, výtěžek 0,25 g, t.t. 226 až 227°C.
Analýza: pro C£qHi£IÍ2°4S*H20
vypočteno:,60,3 % C, 4,52 % H, 7,04 % ΪΊ, 8,04 % S nalezeno: 60,5 % C, 4,28 % H, 6,85 % N, 7,35 % S Příklad 31
Kyselina (RS)-(2-chlorfenyl)- |2-kyano-3-fluor-5-(4-pyridyl-methoxy )-f enoxy^J -octová
Roztok 0,72 g látky z referenčního příkladu 51 ve směsí 20 ml dioxanu a 2 ml 1K roztoku hydroxidu sodného se míchá za teploty místnosti 30 minut. Směs se dále zředí přidáním 50 ml vody, po promytí použitím 40 ml diethyletheru se vodný podíl okyselí na pH 4 přidáním IR roztoku kyseliny chlorovodíkové a následuje trojí extrakce do vždy 40 ml diethyletheru. Organické roztoky se spojí, a po vytřepání použitím 50 ml nasycené solanky a vysušení bezvodým síranem hořečnatým s následnou filtrací se zahuštěním získá žlutý -53- gumovitý produkt a jeho triturováním se směsí diethyl-etheru a ethylesteru kyseliny octové, 1 : 1, obj., 0,7 g sloučeniny, uvedené v nadpise, krémově zbarvená pevná láska, t.to 135 až 139°C.
Analýza vypočteno: 61,09 % C, 3,39 % H, 6,79 % I nalezeno: 60,93 % G, 3,70 % H, 6,64 % 1 Příklad 32 (RS)-2~|^2-Chlorfenyl)-(lH-tetrazol-5-yl)-methoxyl-4-(4-pyridylmethoxy)-benzonitril ' K roztoku 0,6 g sloučeniny z referenčního příkladu 58 v 20 ml suchého dimethylsulfoxidu se pod dusíkem přidává 0,23 g 60%ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji, reakční směs se míchá za obvyklé teploty 5 minut, načež se přidá 0,65 g produktu z referenčního příkladu 32 a v míchání se pokračuje 45 minuto Po zředění přidáním 100 ml vody se směsi okyselí llí roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 4 s následnou extrakcí třikrát do směsi ethylesteru kyseliny octové a methanolu, vědy 60 ml, 9 : 1 obj. Dělicku je třeba v této fázi vymýt methanolem k případnému rozpuštění nerozpustných podílů. Spojené extrakty, jakož i methanol z omývání se společně zahustí, zbytek se zředí přidáním 100 ml vody, pH roztoku pe upraví na hodnotu 4 přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, vyloučený pevný podíl se odsaje a jeho sušením se izoluje 0,91 g sloučeniny, uvedené v nadpise, takřka bílá látka, t.t. 108 ažJH0°G.
Analýza:
pro C21H15C1N692.1,5 HgO vypočteno: 56,% C, 4,10 % H, 18,66 % 17 nalezeno: 55,58 % C, 3,81 % H, 18,8 % Ϊ! / -54- Příklad 33
Kyselina (RS)-|3-chlor-2-kyano-5-(4~pyridylmethoxy)-fenoxyj (2*rchlorfenyl)-octová K roztoku 0,3 g sloučeniny z referenčního příkladu 60 v 20 ml dioxanu se přidá 5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá hodinu za teploty místnosti, ponechá se stát za téže teploty ještě 48 hodin, potom se zředí přidáním 30 ml vody a protřepá s 30 ml diethyletheru. Dále se vodný podíl okyselí na hodnotu pH 4 přidáním llí roztoku kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát směsí methanolu a ethylesteru kyseliny octové 1:9, obj., vždy použitím 40 ml. Spojený organický extrakt se promyje použitím 40 ml nasycené solanky, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahuštěním filtrátu izoluje 0,15 sloučeniny, uvedené v nadpise, jako kiémově zbarvená pevná látka, t.t. 165 až 167°G.
Analýza: pro C2iHi4C12H204 ·°>5 CH30H vypočteno: 57,97 % C, 3,39 % H, 6,79 % ΪΤ nalezeno: 57,85 55 C, 3,59 % H, 6,29 % N. Příklad 34
Kyselina (RS)- |5-(benzoxazol-6-ylmethoxy)-2-kyanofenoxyJ-(2-me thyIfe nyl)-octová K roztoku 0,9 g sloučeniny z referenčního příkladu 69 v 10 ml dioxanu se přidá 5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného, reakční směs se míchá 1,25 hodin za teploty místnosti, načež se hodnota pH vznikého oranžového roztoku upraví na 8 přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se zahustí ve vakuu za teploty 35°C. Vzniklý gumovitý produkt se rozpustí v 10 ml vody, přidáním 21Ί roztoku kyseliny chlorovodíkové se ^pH u]braví na 2,5 s následnou extrakcí do ethylesteru kyseliny octové. Extrakt se promyje vodou, so- 55- lankou a po vysušení bezvodým síranem horečnatým, filtraci se filtrát zahustí. Ja..o zbytek se získá 1,4 g temně hnědého oleje, který se trituruje s 40 ml pentanu, dále s 2ID ml diethyletheru za vzniku 0,75 g nažloutle zbarvená látky, a ta se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi dichlormethanu a methanolu, 14 : 1, obj. Homogenní frakce z hlediska očekávaného produktu se spojí a jejich zahuštěním se izoluje nažloutlá pevná látka složení, jak je uvedeno v nadpise, t.t0 172 až 178°G,
Analýza: pro C23H15CUÍ205. 0,32 H20 vypočteno: 62,7 % C, 3,58 % H, 6,36 ^ H nalezeno: 62,70 % G, 3,63 % H, 6,25 % Έ Příklad 35 (a) Kyselina (S)-|^5-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyanofenpxy|-*(2-methylfenyl)-octová
Do míchané suspenze 0,58 g sloučeniny z referenčního příkladu 72(a) v 50 ml ethylesteru kyseliny octové se přidá 20 ml 2II roztoku kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se míchá 40 minut za teploty místnosti, organická vrstva se potom oddělí, promyje použitím 20 ml 2II roztoku kyseliny chlorovodíkové, dále použitím 20 ml solanky, a po vysušení bezvodým síranem horečnatým a s tím spojených operací se zahustí. Triturováním zbytku se směsí etheru a pentanu se získá 0,24 g sloučeniny složení, uvedeného v nadpise, to ve formě sklovité bílé pevné látky, t.t. 52 až 56°C + 118° (c = 0,025 methanol).
Analýza:
vypočteno: 69,06 % C, 4,59 H, 3,36 % H nalezeno: 69,09 % C, 4,71 % H, 3,33 % N
I -56- (b) Podobným postupem, jak to bylo popsáno v příkladu 35(a), ale za použití sloučeniny z referenčního příkladu 72(b) se může připravit kyselina (S)- fc-d ,3-benzodioxol-5-y Ime t ho xy) -2 - ky a no-3 - f luor f e noxy! -(2-methylfenyl)-octová Příklad 36
Kyselina (RS)-jjp-(l,3-benzodioxol-5~ylmethoxy)-2-kyanoienoxy"}- (2yme thy 1 f e ny 1) - o c t o vá K suspenzi 123 g sloučeniny z referenčního příkladu 73 v 1000 ml dioxanu se přidá 600 ml 1 H roztoku hydroxidu sodného a po míchání 2 hodiny za teploty místnosti se reakční směs zahustío Zbytek se přidá do 750 ml vody a vzniklá reakční směs se promyje použitím 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Vodní podíl se okyselí na pH 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkóvée, následuje dvojí extrakce do vždy 250 ml ethylesteru kyseliny octové, organické extrakty se spojí a zbytek, získaný jejich zahuštěním, se trituruje se směsí ethylesteru kyseliny octové a cyklohexanu. Získá se tím 99,6 g sloučeniny, jak je uvedena v "nadpise, jako bezově zbarvená pevná látka, t.t. 124 až 126°C. Příklad 37
Kyselina (RS)-2-kyano-^5-£4-(3-^1 luorpyridyl)-methoxy"l-fenoxy 2-methylfenyl)-octová K roztoku 0,15 g sloučeniny z referenčního příkladu 74 v 10 ml dioxanu se přidá 0,5 ml llí roztoku hydroxidu sodného, reakční směs se míchá za teploty místnosti 3,5 hodin, přidá se další podíl 0,5 ml 1 lí roztoku hydroxidu sodného a v míchání se pokračuje hodinu0 Dále se reakční směs zředí přidáním 50 ml vody, její pH se upraví na hodnotu 3 přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se extrahuje třikrát vždy do 25 ml/ ethylesteru kyseliny octové. Organický -57- spojeny roztok se po promytí solankou (25 ml) a vysušení bezvodým síranem hořečnatým zahustí a zbytek se trituruje s diisopropylatheremj získaná bledě žlutá pevná látka se promyje pentanen. Překrystalováním ze směsi ethylesteru kyseliny octové a pentanu se izoluje 0,75 g sloučeniny složení, uvedeného v nadpise ve formě bílé krystalické látky, t.t. 178 až 179°C. Analýza:
vypočteno: 66,34 % C, 4,37 % H, 7,14 £ N nalezeno: 67,31 % C, 4,44 % H, 7,12 % N Příklad 38 (RS)-2- \{2-Me thylfeny 1) -(1H-1etra zol-5 - y 1) -methoxy^-4-(4-pyridylmetboxy)-benzonitril K míchanému roztoku 0,42 g sloučeniny z referenčního příkladu 76 v 10 ml suchého dimethylsulfoxidu se pod dusíkem přidá za teploty místnosti 0,19 g 60%ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji . Po míchání reakční směsi 30 minut za teploty místnosti se přidá 0,5 g sloučeniny z referenčního příkladu 32, v míchání se pokračuje 5 hodin, dále se přidá 50 ml vody a reakční směs se promyje použitím 50 ml diethyl-etheru. Přidáním 1ΙΊ roztoku kyseliny chlorovodíkové se pH vodného podílu upraví na hodnotu 4, vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje dvakrát použitím vždy 10 ml vody a získá se tak 0,34 sloučeniny, uvedené v nadpise ve formě krémově zbarvené pevné látky, t.t. 132 až 133°C. ÍÍMR v(CD3)2S0: 2,3 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 6,8 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,4 (dd, 2H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,6 (dd, 2H). Příklad 39 (RS)-4-(l,3-benzodioxol~5-ylmethoxy)-2-j(2-methylfenyů)-(1H-tetrazol-5-yl)-methoxy^-benzonitrii K míchanému roztoku 0,34 g sloučeniny z referenčního -58- příkladu 76 v 10 ml suchého dimethylsulfoxidu se přidá za teploty místnosti a pod dusíkem 0,16 g 60%ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji a po míchání 30 minut za teploty místnosti dále roztok 0,5 g z referenčního příkladu 36 v 5 ml suchého dimethylsulfoxidu, načež se v míchání pokračuje 18 hodin. Po přidání 50 ml vody se reakční směs propláchne použitím 50 ml diethyletheru a pH vodné fáze se upraví na hodnotu 2 přidáním IR roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje čtyřikráte do 50 ml diethyletheru, jednou do 10 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické extrakty se promyjí třikrát použitím vždy 50 ml vody, a roztok se po vysušení bezvodým síranem horečnatým zahustí. Krystalováním zbytku ze směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá 0,4-8 g sloučeniny, jak je její složení uvedeno v nadpise, jako bílá pevná látka, t.t. 106 až 109°C.
Analýza:
vypočteno: 65,30 % G, 4,34- % H, 15,86 % TI nalezeno: 66,04 % C, 4,64 % H, 15,47 % IJ Příklad 40
Kyselina (RS)-j2-kyano-3-fluor-5-(4-pyridylmethoxy)-feno--(2-methylfenyl)-octová
Roztok 0,64 g sloučeniny z referenčního příkladu 78 v 20 ml dioxanu a 5 ml 1 I roztoku hydroxidu sodného se míchá 30 minut za teploty místnosti. Po zředění roztoku přidáním 50 ml vody a promytí použitím 50 ml diethyletheru se hodnota pH vodné fáze upraví na 4 přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové s následnou extrakcí dvakrát do 50 ml diethyletheru. Organické extrakty se po spojení promyjí nasycenou solankou (50 ml) a po vysušení bebvodým síranem horečnatým se roztok zahustí. Triturováním žlutého gumovitého produktu s diethyl-etheren se získá takto ,0,10 g sloučeniny, uvedené v nadpise -59- ve formě krémově zbarvené pevné látky, t.t. 163 až l65°C, KMR-spektrum (CD^SO : 2,4 (s, 3H), 5?i3 (s, 2H), δ,3 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 3H), 8,6 (dd, 2H). Bříklad 41
Kyselina (RSy]3 -benzoxazol-6-ylmethoxy)-2-kyano-3-fluorfee-noxyJ-(2-methylfenyl)-octová
Roztok 0,35 g sloučeniny z referenčního příkladu 81 v 20 ml dioxanu a 3 ml 1K roztoku hydroxidu sodného se míchá hodinu za teploty místnosti a potom se nechá za téže teploty stát 18 hodin0 Po zahuštění reakční směsi na malý objem se přidá 50 ml vody a směs se protřepe s 50 ml diethyl-etheru. Voaný podíl se okyselí na pH 6 přidáním 1K roztoku kyseliny chlorovodíkové, následuje trojí extrakce vždy do 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Organický spojený roztok se promyje použitím 50 ml nasycené solanky a po vysušení besvodým síranem hořečnatým se zahustí. Triturováním zbylé oranžové pevné látky s methanolem se získá 0,24 g sloučeniny, uvedené v nadpise ve formě oranžového pevného zbytku, t.t. 193 až 194°C.
Analýza
pro Cg^H^^KgO^P .0,5 CH^O vypočteno: 66,63 % C, 4,24 % H, 6,25 % N nalezeno: 65,93 % C, 4,00 % H, 5,9 % lí Příklad 42
Kyselina (RS)-(5-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyano-3-fluorfenoxy}-(2-methylfenyl)-octová
Roztok 1,42 g produktu z referenčního příkladu 82 v 20 ml dioxanu se smíchá s 5 ml 11Ί roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 5 hodin za teploty místnosti, zahustí se na malý objem a zředí vodou(50 ml). Po protřefjání s 50 ml diethyletheru se vodný .podíl okyselí na pH 6 přidáním 1N roz- -60- toku kyseliny chlorovodíkové a tento roztok pe extrahuje jednou do 50 ml diethyletheru a dvakrát do 50 ml ethyl-esteru kyseliny octové. Organické roztoky se spojí, promyjí použitím 50 ml nasycené solanky a po vysušení bezvodým síranem horečnatým se zahuštěním filtrátu získá bezbarvý olej, který se trituruje s pentanem. Ve formě krémově zbarvené pevné látky se takto připraví 0,65 g látky, uvedené v nadpise, t.t. 110 až 117°C. IMR (CDC13): 2,5 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,2 (m, 1H), 6,1 (dd, 1H), 6,8 (m, 3H), 7,3 (m, 3H), 7,6 (dd, 1H). 43 Příklad nofenoxýj -
Kyselina (RS)-1^5-(benzoxyzol-5-yl)-methoxy-2-kya (2-methylfenyl)-octová
Do roztoku 0,12 g látky z referenčního příkladu 83 v 10 ml dioxanu se za teploty místnosti přidá 1 ml 1H vodného roztoku hydroxidu sodného, po 3 hodinách pak 20 ml vody a směs se extrahuje do 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Zbylý vodný podíl se okyselí na pH 1 přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny, následuje trojí extrakce vždy do 25 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený organický roztok se promyje použitím 25 ml solanky a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se zahustí. Krystalováním zbytku z ethylesteru kyseliny octové se izoluje 80 mg sloučeniny, uvedené v nadpise, ve formě bílé pevné látky, i.t. 189 až 191°C.
Analýza: pro ^24^18¾^5 5 ^0 vypočteno: 68,10 % C, 4,52 % H, 6,62 % K nalezeno: 68,03 % C, 4,49 % H, 6,34 % Έ Příklad 44
Kyselina (RS)-(5-benzylo^;y-2-kyanofenoxy)-(2-methylfenyl)-octová K roztoku 0,49 g látky z referenčního příkladu 85 v 10 ml -61- dáioxanu se za teploty místnosti přidají 3 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného, po 30ti minutách 20 ml vody a směs se extrahuje do 20 ml ethylesteru kyseliny octové.
Vodný podíl se okyselí na pH 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, a po trojnásobné extrakci vždy do 25 ml ethylesteru kyseliny octové se spojený organický roztok promyje použitím 25 ml solanky, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromátografií na oxidu křemičitém za eluování směsí methanolu a dichlormethanu 1:19, obj. Homogenní frakce spojí a zahustí. Trituro-ntanem se získá 80 mg jako bílá pevná látka, s obsahem očekávaného produktu se váním zbytku s diethyletherem a pe sloučeniny, uvedené v nadpise, to t.t. 128 až 130°C.
Analýza: vypočteno: 73,98 % C, 5,13 % H, 3,75 % N nalezeno: 73,91 % C, 5,26 % H, 3,69 % H Příklad 45
Kyselina (RS)-[2-ky a no-5-(fur a n-3-ylme t hoxy)-fe noxy]- (2 -methylfenyl)-octová K roztoku 1,01 g sloučeniny z referenčního příkladu 86 v 20 ml dioxanu se přidá za teploty místnosti 8 ml 1H vodného roztoku hydroxidu sodného, za hodinu se roztok zahustí, zbytek se zředí přidáním 10 ml vody a jeho hodnota pH se upraví na 2 přidáním 211 vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto připravená reakční směs se extrahuje dvakrát do 20 ml ethylesteru kyseliny octové, spojený extrakt se promyje vodou, po vysušení bezvodým síranem horečnatým se zahustí a zbytek se rozpustí v 30 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto připravený roztok se promyje dvěma podíly po 40 ml etheru, jeho hodnota pH se upraví na 1 přidáním 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, následuje trojí extrakce do vždy 30 ml ethylesteru -62- kyseliny octové. Spojený organický extrakt se po vysušení bezvodým síranem horečnatým zahustí ve vakuu a získá se tím ^,29 g bezbarvé pevné látky. Překrystalováním z diiso-propyletheru se takto izoluje 0,18 g sloučeniny, uvedené v nadpise, to ve formě bezbarvých krystalků, t.t. 141 až
Příklad 46 (RS)-N-Methoxy-j2-kyano-5-(3-thienylmethoxy)-fenoxyl -(2-methylfe ny1)-a ce tarnid K roztoku 0,37 g látky z .příkladu 6 v 10 ml dichlor-methanu se přidá 0,28 g chloridu kyseliny oxalové a reakční směs se zahřívá 3 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Po vychlazení ha teplotu místnosti se reakční směs zahustí, zbytek se znovu rozpustí v 15 ml dichlormethanu a po přidání 0,15 ml triethylaminu a 0,09 hydrochloridu methoxylaminu se reakční směs míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Po zahuštění do sucha se zbytek zředí přidáním 50 ml vody, roztok se extrahuje dvakrát vždy do 50 ml ethylesteru kyseliny octové, spojený organicmý roztok se promyje použitím 30 ml solanky a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromátografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a pentanu, 1 : 1, obj., frakce s očekávaným produktem se spojí a zbytek získaný zahuštěním se trituruje s diethyletherem. Jako bílá pevná látka se tím získá ve výtěžku 0,1 g sloučenina, uvedená v nadpise., t.t. 155 až 156°C.
Analýza
vypočteno 64,69 % C, 4,94 % H, 6,86 % N nalezeno: 64,69 % C, 5,13 % H, 6,6l % N -63-
Referenční příklad 1 4-Allyloxy~2-hydroxybenzaldehyd
Směs 15 g 2,4-dihydroxybenzaldehydu, 9,6 ml allylbro-midu, 15,4 g uhličitanu draselného, 18,5 g jodidu draselného a 3,59 g tetra-n-butylamoniumbromiau se zahřívá v prostředí 200 ml methylethylketonu hodinu do varu pod zpětnými chladičem.Po filtraci se reakční směs odpaří a zbytek se rozděluje mezi 100 ml ethylesteru kyseliny octové a 10d ml vody0
Po zahuštění oddělené organické fáze se čistí 20 g zbylého olejovitého produktu bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém zs použití směsi pentanu a ethylesteru kyseliny octové, 95 : 5, obj., frakce hogogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí a zahuštěním se získá 13,8 g látky, jak je uvedena v nadpise, ve formě oleje.
Referenční příklad 2
Oxim 4-allyloxy-2-hydroxybenzaldehydu.
Směs 7,48 g látky z referenčního příkladu 1, 3,32 g hydrochloridu hydroxylaminu a 3,12 ml pyridinu se v prostředí 100 ml ethanolu zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem, potom se zahustí a zbytek se rozděluje mezi 100 ml ethylesteru kyseliny octové a 10o ml vody0 Po vysušení organické fáze bezvodým síranem horečnatým se organický roztok zahustí na malý objem a přidáním 80 ml pentanu se izoluje 5,5 g sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, bezvarvá pevná látka, t.t. 74 až 76°G.
Referenční příklad 3 2-ácětoxy-4-allyloxybenzonitril
Směs 11,75 g sloučeniny z referenčního příkladu 2, 0,2 g octanu sodného a 100 ml,anhydridu kyseliny octové se zahřívá -64 3 hodiny do varu pod zpětným chladičem, po ochlazení se za míchání opatrně přidá 600 ml vody s následnou extrakcí třikrát vždy do 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, roztok se promyje použitím 150 ml vody, téhož objemu solanky a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se filtrát zahustí. Zbylý bledě oranžový olej se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křeničitém zprvu za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a pentanu, 1 : 9, obj., potom srnšsi techže látek 15 : 85, obj., frakce, obsahující očekávaný produkt se spojí a jejich zahuštěním se získá látka, uvedená v nadpisr, výtěžek 13,7 g, bledě žlutý olej.
Referenční příklad 4 4-Allyloxy-2-hydroxybenzonitril
Roztok 13,7 g sloučeniny z referenčního příkladu 3 ve směsi 15 ml metnanolu a 50 ml tetrahydrofuranu se smíchá za teploty místnosti s roztokem 8,72 g uhličitanu draselného v 10° ml vody o Po dvou hodinách se reakční směs zředí přidáním 100 ml vody, dalším přidáním 2 H roztoku kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH upraví na 1 s následnou extrakcí do 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Tato látka v množství 200 ml se použije třikrát, spojený extrakt se promyje použitím 200 ml solanky e po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se zahustí. Krystalováním takřka bílé pevné látky z diiso-propyletheru se izoluje 4,7 g sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, takřka bílá pevná látka, t.t. 134 až 136°C.
Referenční příklad 5
Methylester kyseliny (RS)-(5-allyloxy-2-kyanofenoxy)-(2-chlcr-fenyl)-octové
Směs 3,31 g látky z referenčního příkladu 4, 3,31 g látky z referenčního příkladu 10 a 2,37 g uhličitanu draselného se v orostředí 20 .ml dimethylformamidu míchá za teploty -65- místnosti 2 hodiny, zředí se potom přidáním 30 ml vody, koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH 2 a extrahuje se třikrát vždy do 40 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený organický roztok se promyje použitím 30 ml solanky a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se filtrát zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a pentanu, 1:4, obj., frakce homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí a jejich zahuštěním se izoluje 1,15 g látky složení uvedeného nr nadpise.
Referenční příklad 6
Methylester kyseliny (RS)-(2-chlorfenyl)-(2-kyano-5-hydroxy-fenoxy)-octové K míchanému roztoku 1,15 g látky z referenčního příkladu 5 ve směsi 5 ml vody a 50 ml ethanolu se přidá 0,75 g l,4-diazabicyklo\2.2.£] oktanu a 0,3 g tris-(trifenylfosfin)-rhodium^-chloridu a reakční směs-se zahřívá 5 hodin do varu pod zpětným chladičem; po zahuštění do sucha se zbytek rozděluje mezi 50 ml ethylesteru kyseliny octové a 50 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, vodná fáze se extrahuje do 25 ml ethylesteru kyseliny octové, celkový organický roztok se promyje solankou a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se filtrát zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a pentanu, 1:2, obj. Frakce s očekávaným produktem se spojí a jejich zahuštěním se izoluje 0,62 g sloučeniny, jak je její složené uvedeho v nadpise, ve formě žlutého oleje·
Referenční příklad 7
Methylester kyseliny (RS)-(2“chlorfenyl)-|2-kyano-5-(4-pyi,i-dylmethoxy)-fenoxy^-octové
Do roztoku 0,63 g sloučeniny z referenčního příkladu 6 -66- v 25 ml acetonu se přidá 0,28 g uhličitanu draselného a 0,36 g hydrochloridu 4_pikolylchloridu, reakční směs se zahřívá 24 hodin do varu pod zpětným chladičem a po zahuštění se zbytek rozděluje mezi 100 ml ethylesteru kyseliny octové a 75 ml vody. Organická fáze se promyje dvakrát vždy za použití 20 ml 0,1 U roztoku kyseliny chlorovodíkové, dále použitím 50 ml solanky a po vysušení bezvodým síranem hořečnazým se filtrát zahustí. Zbylý olej stáním pomalu tuhne. Pevná látka se rozmíchá do 30 ml ethylesteru kyseliny octové a po filtraci se zahuštěním filtrátu izoluje o,35 g sloučeniny, uvedené v nadpise ve formě voskovitě, třešňově zbarvené pevné látky o
Referenční příklad 8
Methylester kyseliny (RS)-j2-kyano-5-(3-thienylmethoxy)-fenoxyJ fenyloctové K roztoku 1,0 g látky z referenčního příkladu 25 v 14 ml dimethylformamidu se přidá 60$ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji a vše se míchá 10 minut za teploty místnosti. K roztoku se dále přidá 1,02 g methylesteru kyseliny (RS)q[-bromfenyloctové, po hodinovém míchání při 25°C se reakční směs zředí vodou a extrahuje se do ethylesteru kyseliny octové. Extrakt se promyje solankou, vysuší se a zahustí.
Zbytek se promyje etherem a kfystalováním ze směsi ethylepteru kyseliny octové a cyklohexanu se získá látka, uvedená v nadpise jako bezbarvá pevná látka, výtěžek 0,91 g, t.t. 112 až 114°C.
Referenční příklad 9
Methylester kyseliny 2-chlorfenyloctové
Roztok 10,0 g kyseliny 2-chlorfenyloctové v 100 ml methanolu se po přidání .kapky koncentrované kyseliny sírové / -67- zahřívá 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem, potom se reakční směs zahustí na polovinu objemu a následuje rozdělovaní mezi 100 ml ethylesteru kyseliny octové a 100 ml vody. Organická fáze se po vysušení bezvodým síranem horečnatým zanustí, čímž se izoluje 10,0 g sloučeniny, uvedené v nadpise jako bezbarvý olej.
Referenční příklad 10
Hethylester kyseliny (RS)- oí.-brom~(2-ch 1 orřenypoctové
Směs 5,0 g vzorku z referenčního příkladu 9, 5,3 g H-bromimidu kyseliny jantarové a 0,38 g azobisisobutyronitri-lu se v prostředí 50 ml suchého chloroformu zahřívá 6 hodin do varu pod zpětným chladičem, dále se reakcní směs po vychladnutí promyje třikrát vždy 30ti ml vody, organická fáze se po vysušení bezvodým síranem horečnatým zahustí. Zbylý olej se čistí bleskovou ohromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a pentanu, 5 : 95, obj. Homogenní frakce s očekávaným produktem se spojí a zahuštěním se získá sloučenina, uveaená v nadpise, 4,0 g, olej.
Referenční příklad 11
Methylester kyseliny (RS)-(2-chlorfenyl)-[2-kyano-5-(3-thienyl-me thoxy) -f e noxyjj -octové K roztoku 2,0 g látky z referenčního příkladu 25
Q A mT dimethylformamidu se přidá 0,22 g 60%ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji, reakční směs se míchá 10 minut za teploty místnosti, načež se přidá 1,7 g látky z referenčního příkladu 10 a v míchání za teploty 25°C se ookra-čuje hodinu. Reakční směs se potom roztěepává mezi 100 ml ethylesteru kyseliny octové a 100 ml vody, organický podíl se promyje dvěma dávkami solanky po 100 ml a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se zahuštěním získá olej, který se trituruje s 50 ml pentanu. Jako bezbarvá pevná látka se -68- takto získá 1,75 sloučeniny, jak je její složení uvedeno v nadpise, t.t. 102 až 104°C.
Analýza:
vypočteno: 60,94 % 0, 3,89 % H, 3,38 % ΙΊ, 7,74 % S nalezeno: 60,97 % C, 3,88 % H, 3,31 % H, 7,l6 % S
Referenční příklad 12 4-(l,3*-Benzodioxol-5-ylmethoxy )-2-hydroxy benzaldehyd.
Směs 22,94 g 2,4-dihydroxybenzaldehydu, 3,4-methylen-dioxybenzylchloridu, 34,43 g uhličitanu draselného, 41,33 g jodidu draselného a 6 g tetra-n-butylamoniumbromidu se v prostředí methylethylketonu zahřívá 3 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se po filtraci zahustí, zbytek se rozděluje mezi 400 ml ethylesteru kyseliny octové a týž objem vody, vodná fáze se dále extrahuje dvakrát vždy do 200 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické fáze se spojí, celek se vysuší bezvodým síranem hořačnatým a po filtraci zahustí. Jako zbytek se získá béžové zbarvená pevná látka a ta se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém ze eluování zprvu směsí pentanu a ethylesteru kyseliny octové 95 : 5, obj., později téže směsi, ale 9 : 1, obj, posle směsí těchže dvou rozpouštědel 85 : 15, obj. Homogenní frakce s očekávaným produktem se spojí a zajuštěním se takto připraví 14,2 g sloučeniny, uvedené v nadpise, jako bílá pevná látka.
Referenční příklad 13 t
Oxim 4-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-hydroxybenzaldehydu
Směs 3,9 g vzorku z referenčího příkladu 12, 0,99 g hydrochloricm hydroxylaminu a 1,25 ml pyridinu se v prostředí 100 ml ethanolu zahřívá.90 minut do varu pod zpětným chladičem. -69-
Reakční směs se potom roztřepává mezi 100 ml ethylesteru kyseliny octové a 10° ml vody, vodný podíl se extrahuje dvěma dávkami po 100 ml ethylesteru kyseliny octové, všechny organické podíly se spojí a jako celek promyjí použitím 3)o 100 ml 1ΪΊ roztoku kyseliny chlorovodíkové a solanky, načež se po vysušení bezvodým síranem horečnatým získá zahuštěním filtrátu 2,6 g sloučeniny, uvedená v nadpise jako bílá pevná látka.
Referenční příklad 14 2-Acetoxy-4-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-benzonitril
Směs 2,6 g sloučeniny z referenčního příkladu 13, 0,03 g octanu sodného a 15 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá 3,5 hodin do varu pod zpětným chladičem, po vychladnutí na teplotu místnosti se směs odstaví na 3 dny. Dále se opatrně zředí přidáním 250 ml vody za míchání, nerozpustný materiál se odfiltruje a překrystaluje ze směsi diisopropyletheru a ethylesteru kyseliny octové za vzniku 1,J>2 g sloučeniny, uvedené v nadpise, krémově zbarvená pevná látka.
Referenční příklad 15
4-(l,3-Benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-hydroxybenzonitril postup AA
Roztok 1,5 g sloučeniny^ z referenčního příkladu 14 ve směsi 15 ml methanolu a 7 ml tetrahydrofuranu se smíchá zs teploty místnosti s roztokem 0,66 g uhličitanu draselného v 10 ml vody. Roztok se pomalu barví červenovo-hnšdě, za hodi nu se zředí přidáním 30 ml vody a vše se extrahuje třikrát vždy do 75 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí, a po promytí solankou (30 ml) a vysušení bezvodým síranem hořečnatým se zahuštěním filtrátu získá předmětná sloučenina ve výtěžku 1,34 g jako pískově zbarvená pevná látka. -70- postup B: K míchané suspenzi 845,0 g sloučeniny z referenčního příkladu 12 v 7770 ml ethanolu se přidá roztok 470,7 g kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové v 1110 ml destilované vody. Hodinovým mícháním za teploty 25 až 30°C vznikne čirý roztok, ten se ochladí asi na 5°C a během 3 hodin se přikapává 1550 ml 9,1H roztoku hydroxidu sodného za udržování teploty v rozmezí 5 až 15°C, Za této teploty se směs míchá, až dle vyhodnocení ohromatografií na na, zhruba za 1 až 1,5 hodin.
tenké vrstvě .je reakce skonče-Za udržování teploty pod 30°G se pH upraví na hodnotu 1 až 2 přidáváním koncentrované kyse liny chlorovodíkové, né vody, míchá se za směs se teploty zředí přidáním 3900 ml destilova-25 až 30°C 30 minut, vyloučený produkt se odsaje, promyje použitím 3900 ml destilované vody a suší se při 45 až 50°C ve vakuu 500 až 750 torr za vzniku 760,0 g sloučeniny, uvedené v nadpise.
Referenční příklad 16
Methylester kyseliny (RS)- |5-(l,3-benzodioxol-5-ymmethoxy)-2-kyanofenoxy^-fenyloctové
Směs 1,3 g sloučeniny z referenčního příkladu 15, 1,22 g methylestěru kyseliny (RS)-dC-bromfenyloctové a 1,0 g uhličitanu draselného se v prostředí 10 ml diraethylformamidu míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Po přidání 30 ml vody se roztok okyselí na. pH 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom extrahuje třikrát vždy do 30 ml ethyl-esteru kyseliny octové, extrakt se spojí a po promytí použitím 30 ml solanky a vysušení bezvodým síranem hořečnatým se filtrát zahustí. Stáním se pomalu vyloučí jako bílá pevná látka 0,77 g sloučeniny, uvedené v nadpise.
Referenční příklad 17
Methylester kyseliny 2-trifluormethylfenyloctové
Roztok 5,0 g kyseliny 2-trifluormethylfenyloctové v 30 ml methanolu se po přidání 5 kapiček koncentrované kyseliny síro- -71- vé zahřívá do varu pod zpětným chladičem 2 hodiny. Reskční směs se zahustí, zbytek se zředí přidáním 100 ml ethylesteru kyseliny octové, tento roztok se promyje pomocí 25 ml Iři roztoku hydroxidu sodného, dále 25 ml solanky, vysuší,' se bezvodým síranem hoře onatým a zahuštěním filtrátu se izoluje takto 5,04 g sloučeniny, uvedené v nadpise, jako bezbarvý olej.
Referenční příklad 18 Líethylester kyseliny (RS)- brom-(2-1rifluormet hy 1 f e ny 1) - octové
Směs 5,0 g sloučeniny z referenčního příkladu 17, 4,22 g N-bromimidu jantarové kyseliny a 0,33 g azobisisobu-tyronitrilu se v prostředí 40 ml suchého chloroformu zahřívá 18 hodin do varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom promyje třikrát vždy použitím 25 ml vody, roztok v rozpouštědle se dále vysuší bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí. Zbylý žlutý olej se čistí dále bleskovou chroma-togrsfií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a pentanu, 1:3, obj. Homogenní frakce se zřetelem na očekávaný produkt se spojí a zahuštěním se získá 5,8 g sloučeniny, uvedené v nadpise, ve formě žlutého oleje.
Referenční příklad 19 Líethylester kyseliny (RS)-jj5-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyanofenp%yJ-(2-trifluormethylfenyl)-octové
Srngš 0,5 g sloučeniny z referenčního příkladu 15, 0,58 g z referenčního příkladu 18 a 0,38 g uhličitanu draselného se míchá v prostředí 5 ml dimethylformamidu 1,5 hodin za teploty místnosti. Ro zředění přidáním 20 ml vody se reakční směs okyselí na pH 1 přidáním koncentrovaná kyseliny chlorovodíkové, a kyselý roztok se extrahuje třikrát vždy do 20 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické extrakty se spojí a po pro-mytí 20 ml solanky a vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se získá žlutá polopevná látka. Jejím triturováním -72- s etherem se izoluje 0,36 g sloučeniny, uvedené v nadpise, jako bledě béžově zbarvená pevná látka·
Referenční příklad 20
Ifethylester kyseliny (RS]- «L-hydroxy-(2-methylfenyl)-octové Roztok 3,6 g kyselinx (RS)-cL-hydroxy-(2-mathylfenyl)-octové v 80 ml methanolu, obsahující 2 kapky koncentrované kyseliny sírové se zahřívá 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění reakční směsi se zbylý olej ovitý podíl roztřepává mezi ethylester kyseliny octové a vodu, organická fáze se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se zahuštěním filtrátu získá 2,5 g sloučeniny, uvedené v nadpise, jako bezbarvý olej.
Referenční příklad 21
Kethylester kyseliny (RS)- <Á-brom-(2-methylfenyl)-octové postup A:
Do míchaného roztoku 2,0 g sloučeniny z referenčního příkladu 20 v 30 ml suchého dichlormethanu se za teploty 0°C přidá 0,727 g trifenylfosfinu a 0,92 g bromidu uhličitého, reakční směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti, zahustí se, získaný olej se rozpustí v etheru a roztok se filtruje vrstvičkou oxidu křemičitého s promytím této vrstvy etherem. Spojené podíly z filtrace a promývání se zahustí a zbylý olej se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a pentanu, 1 : 4, obj. Homogenní frakce s přihlédnutím k očekávanému produktu se spojí a jejich zahuštěním se získá 1,8 g sloučeniny, uvedené v nadpise, jako bezbarvý olej. postup B: * K míchanému roztoku 63,2 g látky z referenčního příkladu 20 v 250 ml suchého toluenu se přidá za teploty místnosti 27 ml thionylbr.omidú·.·, reakční směs se ponechá stát 3 dny za teploty místnosti a/promývá se roztokem hydrogenuhličitanu -73- sodného, až podíly 2 promývání reagují neutrálně, následuje dvojí promytí solankou vždy za použití 100 ml, dále vysušení besvodým síranem horečnatým. Zahuštěním po filtraci se získá 74,5 g sloučeniny uvedené v nadpise ve formě bledě žlutého oleje.
Referenční příklad 22
Hethylester ky seliny (RS)-[2-kya no-5-(3-thie nylme tboxy)-fe-noxyJ-(2-methylfenyl)-octové
K roztoku 0,7 g sloučeniny 2 referenčního příkladu 25 v 60 ml dimethylformamidu se přidá 0,11 g 60%ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji a reakční směs se míchá 40 minut za teploty místnosti. K ooztoku se potom přidá 0,726 g sloučeniny z referenčního příkladu 21, v míchání za teploty místnosti se pokračuje 2 hodiny, dále se pak reakční směs zahustí a roztřepává mezi ethylester kyseliny octové s vodu. Organická fáze po promytí solankou se vysuší besvodým síranem horečnatými, filtrát se zahustí a zbylý olej se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylestcru kyseliny octové a pentanu, 1 : 4, obj. Homogenní frakce se zřetelem na očekávaný produkt se spojí, zahuštěním získaný zbylý pevný podíl se tri-turuje se směsí pentanu a etheru za vzniku 0,6 g sloučeniny, uvedené v nadpise, bezbarvá pevná látka t.t. 102 až 1G4°G
Referenční příklad 23 r
Methylester kyseliny (RS)-^5-('l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-ky a nořeny li -(2-chlor fenyl)-octové
Směs 1,5 g sloučeniny z referenčního příkladu 15, 1,62 g z referenčního příkladu 10 a 1,16 g uhličitanu draselného se v přodtředí 15 ml dimethylformamidu míchá 90 minut za teploty místnosti. Po zředění reakční směsi přidáním 30 ml vody a okyselením na pH 2 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vše extrahuje třikrát vždy do 40 ml ethyl- -74- esteru kyseliny octové, spojený extrakt se po promytí 30 ml s°hanky a vysušení bezvodým síranem horečnatým i filtraci zahustí. Zbylá žlutá polopená hmota se čistí dále bleskovou chr-omstografií na oxidu křemičitém zprávu použitím směsi e^^ylesteru kyseliny octové a pentanu 1 : 4, obj., potom I f τβζ9 směsi 3 : 10, obj. Homogenní frakce s obsahem očekávaného produktu se spojí a zahuštěním se získá látka, uvedená v nsdpise, výtěžek 0,36 g, bezbarvý olej, pomalu tuhnoucí sts-dím. S^ferenční oříklad 24 2“Hydroxy-4-(3-thienylmethoxy J-benzaldehyd. K míchanému roztoku 31,8 g 3,4-ďihydroxybenzaldehydu. se v prostředí 150 ml dirae thylformaldehyáu přidává po částech behem 30 minut za teploty místnosti 11,96 g 6θ£ηί disperze hybridu sodíku v minerálním oleji, Fo dalších 15ti minutách se d0 reakční směsi přikapává roztok 35 g 5-chlormethylthio-fenu v 50 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá 2 hodiny pri 7c C, Fo ochlazení a oddestilování rozpouštědla se zbytek rozděluje mezi 200 ml ethylesteru kyseliny octové a 200 ml 0,5H roztoku kyseliny chlorovodíkové, vodný podíl se extrahuje dvakrát do vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený organický roztok se po promytí solankou (100 rul) a vysušení bezvodým síranem horečnatým i filtraci zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi ethylesteru kyseliny octdvé a pentanu, 1 : 4, obj, a získá še tak bezvarvý olej, krystalující stáním. Tato látka se překrystaluje z diisopiopyletheru a izoluje se takto 8 g sloučeniny, uvedené v nadpise ve formě bílé pevné látky.
Referenční příklad 25 2-Hydroxy-4-(3-thien-ylmethoxy )-benzonitril
Směd 7,7 g iátky z Referenčního příkladu 24, 4,74 ml nitroethanu, 5,4 g octanu sodného a 6,6 ml ledové kyseliny -75- octové se zahřívá 14 hodin do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zředí vodou (50 ml) a vše se extrahuje třikrát vždy do 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený organický extrakt se promyje pomocí 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým s po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromátografií na oxidu křemičitém za octové a pentanu, 3 : niny uvedené v nadpise eluování směsí ethylesteru kyseliny 7, obr. Získá se tak 7,6 g slouČe-bledě žlutá pevná látka.
Referenční příklad 26
Methylester kyseliny 2-bromfenyloctové
Roztok 5,6 g kyseliny 2-bromfenyloctové a 80 ml methanolu se po přidání 6 kapek končentrhováné kyseliny sírové zahřívá do varu pod zpětným chladičem 12 hodin.
Reakční směs se potom zahustí, zbytek se rozpustí v 100 ml etheru, roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí za vzniku 5,8 g sloučeniny, uvedené v nadpise, lehce oranžový olej.
Referenční příklad 27
Methylester kyseliny (RS)-c4a-brom-(2-bromfenyl)-octové
Směs 2,29 g sloučeniny z referenčního příkladu 26, 1,78 g lí-bromimidu kyseliny jantarové a 0,145 g azobisisobutyro nitrilu se v prostředí 25 ml XHEkilsh suchého chloroformu zahřívá 6 hodin do vseu pod zpětným chladičem. Po promytí solankou se zahuštěním organického roztoku získá takto 2,9 g sloučeniny uvedené v nadpise ve formě oranžového oleje0
Referenční příklad 28
Methylester kyse1iny (RS)-(2-bromfeny 1) - 12 - ky a no-5 - ( 3 -1 hi e-nylmethoxy)-fenoxyJ-octové
Do roztoku.0,693 g sloučeniny z referenčního příkladu 25 v prostředí 10 ml dimethylformamidu se přidává 0,12 g 60%ní disperze hydriau sodíku v minerálním oleji a reakční směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. Potom se přidá 1,7 g sloučeniny z referenčního příkladu 27, v míchání za teploty 25°C se pokračuje hodinu, reakční směs se potom zředí přidáním 60 ml vody a extrahuje se ethyleste-rem kyseliny octové. Po promytí organického extraktu vodou a solankou i vysušení bezvodým síranem hořečnatým a filtraci se zahuštěním roztoku získá olej, který se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí pen-tanu a etheru 3 : 2, obj.. Homogenní řrfekce s obsahem očekávaného produktu se spojí, zahustí a triturováním zbytku s etherem se získá 0,52 g sloučeniny, uvedené v nadpise, bílá pevná látka, t.t, 92 až 95°C.
Analýza:
vypočteno: 55,03 % G, 3,52 % H, 3,06 % H, 6,99 % S nalezeno: 55,17 % C, 3,58 % H, 3,10 % H, 7,37 % S
Referenční příklad 29
Methylester kyseliny 3-chlorfenyloctové
Roztok 10,0 g kyseliny 3-chlorfenyloctové v 80 ml methanolu se po přidání 2 kapek koncentrované kyseliny sírové zahřívá 3 hodiny do varu pod zpětným chladičem, reakční gsměs se zahustí a zbytek se roztřepává mezi 100 ml vždy ethyl-esteru kyseliny octové a vody. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním filtrátu se izoluje 9,8 g sloučeniny, uvedené v nadpise, to ve formě bezbarvého oleje.
Referenční příklad 30
Methylester kyseliny (RS)-J,-brom-(3-chlorfenyl)-octové Reakční směs 5,0 g látky z referenčního příkladu 29, 5,3 g N-bromimidu kyseliny jantarové a 0,38 g azobisisobuty-ronitrilu se v prostředí 50 ml suchého chloroformu zahřívá 6 -77- hodin do varu pod zpětným chladičem.Po čtyřnásobném promytí vždy použitím 50 ml vo$y se organický roztok vysuší bezvoaým síranem horečnatým, po filtraci se filtrát zahustí a zbylý olej se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a pentanu 5 : 95, obj. Homogenní frakce s očekávaným produktem se spojí a jejich zahuštěním se isoluje 4,3 g sloučeniny, uvedené v nadpise v olejovité formě.
Referenční příklad 31
Methylester kyseliny (RS)-(3-chlorfenyl)-j2-kyano-5-(3*thie-nylmethoxy )-fenoxyýi-octové K roztoku 2,0 g látky z referenčního příkladu 25 v 80 ml dimethylformamidu se přidá 0,22 g 60%ní disperze hydriau sodíku v minerálním oleji, reakční směs se míchá hodinu za teploty místnosti, do roztoku se dále přidá 1,7 g látky z referenčního příkladu 30 a reakční směs se míchá 2 hodiny za teploty 25°C. Po zahuštění reakční směsi se zbytek roztřepává mezi 200 ml ethylesteru kyseliny octové a týž objem vody, organifeká fáze se promyje dvakrát vodou a jednou solankou, vždy po 50 ml, po vyučení bezvodým síranem hořečnatým se filtrát zahustí a zbylý olej se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a pentanu 1 : 4, obj. Prakce, z hlediska očekávaného produktu se spojí a jejich zahuštěním se získá 1,0 g sloučeniny, jak je její složení uvedeno v nadpise.
Referenční příklad 32 2-Fluor-4~(4-pyridylmethoxy)-benzonitril
Směs 10,96 g 2-fluor-4-hydroxybenzonitrilu, viz Kelly S.K., Helv.Chim.Acta 67» 1572-1579 (1984), 53,2 g uhličitanu draselného, 6,64 g jodidu draselného, 0,4 g tetra-n-butylamoniumbromidu a 14,4 - 4-pikolylchloridu se v prostředí 600 ml methylethyl-ketonu zahřívá za mícháhí 3 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Po filtraci se nrrozpustný podíl promypy methylethyl- -78- ketonem, původní filtrát se spojí s podílem z promývání, celek se zahustí a zbytek se roztřepává mezi 300 ml ethyl-esteru kyseliny octové a 150 ml vody, vodný podíl se extrahuje dvakrát vždy do 100 ml etjaylesteru kyseliny octové a spojený organický roztok v tomto rozpouštědle se promyje použitím 100 ml solanky. Po vysušení bezvodým síranem horečnatým a zahuštění se zbytek krystaluje ze směsi ethyl-esteru kyseliny octové a pentanu s výtěžkem 11,5 g slouče- v niny, uvedené v nadpise ve formě třešňově zbarvené pevné látky, t.t. 132 až 133°C.
Referenční příklad 33
Methylester kyseliny (RS)-j2-kyano-5-(3-thienylmethoxy)-fe-noxy} -(2-fluorfenyl)-octové
Do roztoku 0,693 g sloučeniny z referenčního příkladu 25 v 10 ml dimethylforraamidu se přidá 0,12 g 60%ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji ε reakční směs se potom míchá 30 minut za teploty místnosti. Po dalším přidání 1,8 g methyle steru kyselin^ (RS)-cJl-brom-(2-f luorf enyl)-octové se v míchání za teploty místnosti pokračuje 2 hodiny, reakční směs se za,hustí a roztřepává mezi eth-ylester kyseliny octové a vodu. Organický roztok se promyje solankou a po vysušení bezvodým síranem sodným se filtrát zahustí. Zbylý hnědý olej (1,8 g) se čistí bleskovou chromátografií na oxidu křemičitém za eluování dichlormethanem. Frakce homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí a zahuštěním se získá pevná látka, v která se trituruje se směsí pentanu a etheru, ýsledkem je 0,75 g sloučeniny, uvedené v nadpise jako bílá pevná látka, t.t. 104 až 106°C.
Analýza
vypočteno 63,67 % G, 4,06 % H, 3,53 % N, 8,07 % S nalezeno: 63,71 % C, 4,09 % H, 3,8 % N, 7,8 % S
Referenční příklad 34
I
Methylester kyseliny (R^)-^2-kyano-5-(3-thienylmethoxy)-feno xyJ-(2 -trifluormethylfenyl)-octové
Do roztoku 1,5 g sloučeniny z referenčního příkladu 25 -79- v 100 ml dimethylformamidu se přidá 0,24 g 60%ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji a reakční směs se míchá 30 minut za teploty místnosti, po následném přidání 1,8 g sloučeniny z referenčního příkladu 18 pokračuje míchání za teploty místnosti další dvě hodiny, reakční směs se zahustí a zbytek se roztřepává do vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové a 100 ml vody. Organický roztok se promyje solankou a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se filtrát zahustí. Zbylý olej (0,98 g) se Čistí bleskovou ehromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a pentanu, 1 : 4, obj. Frakce, z hledivSka očekávaného produktu homogenní se spojí a dalším odpařením se získá pevná látka a jejím triturováním se směsí pentanu a etheru 0,8 g sloučeniny, uvedené v nadpise, to ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 104 až 108°C.
Referenční příklad 35
Methylester kyseliny (RS)-(2-chlorfenyl)- |2-kyano-5-(pyrida-zin-4-ylmethoxy )-fenoxy"j-octové
Do míchaného roztoku 0,481 g sloučeniny z referenčního příkladu 6 a 0,25 g hydrochloridu 4-chlormethylpyrida-zinu v 6 ml dimethylformamidu se za teploty 5°C přidá 0,121g 60%ní disprze hybridu sodíku v minerálním oleji, reakční směs se míchá hodinu při 5°0, nechá se vy temperovat na teplotu místnosti, za té se dále míchá 2 hodiny, potom 4 hodiny za teploty 60°C, zahustí se a zbylý olej se roztřepává mezi 50 ml ethylesteru kyseliny octové a 20 ml vody. “Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy do ethylesteru kyseliny octové, spojený roztok v tomto,rozpouštědle se promyje použitím 5 ml solanky, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí. Zbylý olej hmotnosti 700 mg se čistí bleskovou ehromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi aichlormethanu a methanolu, 99 : 1, obj, Frekce, homogehní z hlediska očekávaného produktu se spojí a zahuštěním se získá 0,2 g sloučeniny uvedené v nadpise, jako bílá -80- pevná látka, t.t. 136 až 138°C.
Analýza: vypočteno: 61,54 % C, 3,93 % H, 10,25 % κ nalezeno: 61,45 % 0, 3,92 % H, 10,11 % jj
Referenční příklad 36 4-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-fluorbenzonitril
Směs 30 g 2-fluor-4-hydroxybenzonitrilu, viz Kelly S.M., Helv.Chim.Acta 67, 1572-1575 (1984), 45,36 g uhličitanu draselného a 42,65 g 3,4—methylendioxy'oenzylchloridu se míchá v prostředí 500 ml dimethylformamidu 2 hodiny za teploty 90°C. Po filtraci se filtrát zahustí, zbytek se rozmíchá do 500 ml ethylesteru kyseliny octové a filtrací se získá 32,1 g sloučeniny, uvedené v nadpise, jako krémově zbarvená pevná látka, t.t. 139 až 140°C.
Referenční příklad 37
Methylester ky seli ný (RS)-(2-chlorfeny1)- |2-kyano-5-(i so thia zol-4-ylmethoxy )-fenoxyl-octové
Do míchaného roztoku 2,2 g trifenylfosfinu v tetra-hydrofuranu se za teploty -5°G přikapává 1,65 ml diisopropyl-azodikarboxylátu, reakční směs se míchá 30 minut při 5°C a přidá se roztok 1,5 g látky z referenčního příkladu 6 v 5 ml suchého tetrahydrofuranu, dále ještě 0,5 g 4-hydroxy-methylisothiazolu s výsledkem tvorby červeně zbarveného roztoku. Teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 20°C, takto ponechá 18 hodin a zahustí se. Ke zbytku se přidá 40 ml ethylesteru kyseliny octové, organická fáze se promyje dvakrát vodou a potom solankou vždy po 20 ml, po vysušení bezvodým síranem horečnatým se filtrát zahustí. 7 g zbylého ambrově / -81- zbarveného produktu se čistí bleskovou chromátografií na oxidu křemičitém za eluování směsí etheru a pentanu 1 : 1, obj., frakce, homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí, a zahuštěním se získá 1,44 g žluté gumy a jejím triturováním s 25 ml etheru se izoluje sloučenina, uvedená v nadpise, jako bílá pevná látka.
Referenční příklad 38
1.1 d bJ ; hv1e s t e r kyseliny (RS)-|2-ky a no-5 -(3-pyr io yImet ho xy) - f e -noxyj-fenyloctové
Směs 0,5 g látky z referenčního příkladu 41, 0,55g methylesteru kyseliny (RS)-o( -bromfenyloctové a 0,5 g uhličitanu draselného se v prostředí 25 ml dimethylformamidu míchá za teploty místnosti 1,5 hodin. Reakční směs se potom zředí vodou, pH roztoku se upraví na hodnotu 4 až 5 přidáním 2ΙΊ roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje do ethyl-esteru kyseliny octové. Organický extrakt se promyje solgnkou, a po vysušení bezvodým síranem horečnatým a filtraci se zahuštěním získá olej, který se čistí bleskovou chromatografií na silikegelu za eluování směsí pentanu a ethylesteru kyseliny octové 3 : 1, obj o Frakce, homogenní z hlediska očeká-r váného produktu se spojí a jejich zahuštěním se získá 0,52 g sloučeniny, uvedené v nadpise: bílá pevná látka.
Referenční přiklad 39 2-Hydroxy-4-(3-pyridylmethoxy)-benzalaehyd
Směs 25 g 2,4-dihydroxybenzaldehydu, 38,2 g hydrochloridu 3-pikolylchloridu, 91 g uhličitanu draselného, 0,5 g jpdidu draselného a 0,5 g tatra-n-butylamoniumbromidu se v prostředí 1000 ml methylethylketonu zahřívá 4 hodiny do varu pod zpětným chladičem, po filtraci se reakční směs zahustí. Zbytek se roztřepává mezi ethylester kyseliny octové a vodu, okyelenou kyselinou octovou, organická fáze se promyje vodou, vysuší se -82- bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se zahuštěním filtrátu získá zbytek, který se Čistí bleskovou ehromatografií da oxidu křemičitém za eluování zprvu směsí pentanu a ethyl-esteru kyseliny octové 3 : 1, obj., později směsi těchže látek t : 1, obj., posléze směsí těchže látek 85 : 15, obj. Frakce, homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí a zahuštěním se izoluje sloučenina, uvedená'v nadpise, výtěžek 5 g takřka bílé látky. £jeferenční příklad 4-0
Oxim 2-hydroxy-4—(3-pyridylmethoxy)-benzaldehydu
Směs 5 g sloučeniny z referenčního příkladu 39, 1,72 g hydrochloridu hydroxylaminu a 2 ml pyridinu se v prostředí 100 ml ethanolu zahřívá 1,5 hodin do varu pod zpětném chladičem. Po zahuštění reakční směsi se triturováním zbylého oleje s diethyletherem získá sloučenina, uvedená v nadpise, výtěžek 2,7 g.
Referenční příklad 41 2-Hydroxy-4-(3-pyridylmethoxy)-benzonitril
Směs 2,5 g sloučeniny z referenčního příkladu 40 , 0,03 g octanu sodného a 10 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá 90 minut do varu pod zpětným chladičem, po ochlazení se opatrně zředí přidáním 250 ml vody za míchání, filtruje se a do ethylesteru kyseliny octové se extrahuje hnědý olej. Zahuštěním organického extraktu s následnou krystalizací z isopropylalkohol# se izoluje 2,15 g 2-acetoxy-4-(3-pyridyl-methoxy)-benzonitrilu, který se rozpustí v 10 ml methanolz a po přidání 7,5 ml tetrahydrofuranu se za teploty místnoti přidá roztok 1 g uhličitanu draselného v 10 ml vody. Po dvou -83- hodinách se reakční směs zředí přidáním 50 ml vody, pH se upraví na hodnotu 4 přidáním 2 11 roztoku kyseliny chlorovodíkové, směs se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, spojený extrakt se po promytí solankou a vysušení bezvodým sírabem horečnatým zahustí. Jako zbytek se získá takto 1,12 g sloučeniny, uvedené v nadpise, jako bílá pevná látka.
Referenční příklad 42
Methylester kyseliny (R3)-|?-formyl“5-(3-thienylmethoxy)-fe- n o xy^ - f e n y 1 o c t o v é
Směs 3,00 g sloučeniny z referenčního příkladu 24, 3,23 g methylesteru kyseliny (RS)- -bromfenyloctové a 2,65 g uhličitanu draselného se v prostředí 50 ml dimethyl-formamidu míchá 90 minut při 25°C, Poté se přidá do reakční směsi 50 ml vody, vše se okyselí na pH 3 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové s následnou extrakcí pětkrát vždy do 100 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený organický extrakt se ^romyje použitím 100 ml solanky, vysuší se a zahustí. Zbylá krémově zbarvená látka se promyje diethyl-
I etherem a získá se tak 2,80 g sloučeniny, uvedené v nadpise, jako bílá pevná látka.
Referenční příklad 43
Methylester kyseliny (RS)-(2-chlorienyl)-j2-kyano-3-fluor-5-(3-thienylmethoxy)-fenoxyl -octové y i
Do roztoku 0,97 g sloučeniny z referenčního příkladu 44 v 40 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá 0,17 g 60?Sní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji, reakční směs se míchá 30 minut za teploty místnosti, kdy se přidá do reakční směsi roztok 1,12 g sloučeniny z referenčního příkladu 10 v 10 ml suchého dimethylformamidu a v míchání reakční směsi se pokračuje za teploty místnosti 2 hodiny. Potom se reakční směs zředí přidáním 100 ml vody, pH roztoku se upraví na hodnotu 3 přidáním 1ΙΊ roztoku kyseliny chlorovodíkové -84- a okyselený roztok se extrahuje čtyřikrát do 50 ml ethyl-esteru kyseliny octové. Spojený organický extrakt se pro-myje použitím 50 ml solanky, po vysušení bezvodým síranem horečnatým se filtrát zahustí. Zbylý temna žlutý olejovitý produkt se přečistí bleskovou chromátografií na oxidu křemičitém za použití směsi petroletheru a ethylesteru kyseliny octové, 4 : 1, obj0 Frakce, homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí a zahuštěním se získá 0,95 g sloučeniny, uvedené v nadpise, ve forma bílé pevné látky, t.t. 141 až 144°G.
Referenční příklad 44 2-Fluor-6-hydroxy-4-(3-thienylmethoxy)-benzonitril
Směs 1 g sloučeniny z referenčního příkladu 45, 0,6 g nitroethanu, 0,66 g octanu sodného a 1 ml ledové kyseliny octové se zahřívá 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem. j?o ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá 50 ml vody, a reakční směs se extrahuje třikrát do 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený organický extrakt se promyje použitím 50 ml nasyceného roztoku solanky, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a o filtraci se zahustí. Zbylý hnědý olej se čistí bleskovou chromátogrsfií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a pentanu, 1:2, obj. Frakce, homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí a zahuštěním se získá 250 mg sloučeniny, uvedené v nadpise, jako žlutá pevná látka.
Referenční příklad 45 2-Fluor-6-hydroxy-4-(3-thienylmethoxy)-benzaldehyd
Do roztoku 2 g látky z referenčního příkladu 46 v 50 ml dimethylformamidu se přidává po částech během 30 minut 0,52 g 60%ní disperze hydridu sodníku v minerálním oleji za chlazení na 0°C. Za péto teploty se reakční směs míchá 30 minut, přidá se roztok 1,72 g 3-chlormethylthiofenu v 50 ml dimethylformamidu a reakční směs se míchá l6 hodin -85- -85- nahustí a zbytek za teploty 60°C. Potom se reakční se rozděluje mezi 50 ml diethyletheru a 50 ml vody, Vodný podíl,se extrahuje čtyřikrát použitím vždy 50 ml diethyletheru, organický roztok se spojí, pronyje se použitím 50 ml solanky a po vysušení bezvodým síranem horečnatým se zahustí, Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a pentanu, 1 : 4, obj, Frakce, homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí a zahuštěním se získá bledě žlutá pevná látka, ta se trituruje s diisopropyletherem a získá se tím 1,1 g sloučeniny, uvedené v nadpise: žlutá pevná látka.
Referenční ořiklad 46 2,4-Dihy dr oxy-6-fluor be n zgld ehy d
Do energicky míchaného fosforoxychloridu (14,4 g) se při chlazení na 0°C dnese 12,7 g dimethylformamidu s reakční směs se míchá za uvedené teploty 30 minut, a potom se do ní přidá 6 1 3,5-dihydroxyfluorbenzenu. Vzhikne lepkavý červeně zbarvený sirup, teplota se nechá vystoupit na 20°G a v míchání se pokračuje 2 hodiny, načež se reakční směs ponechá stát 14 hodin. Po přidání 100 ml vody se reakční směs extrahuje třikrát použitím vždy 100 ml ethylesteru kyseliny octové, spojený organický roztok se promyje solankou v množství 100 ml, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí.1 Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a pentanu, 1:2, obj. Homogenní frakce se zřetelem na očekávaný produkt se spojí a jejich zahuštěním se získá oranžově zbarvená látka a jejím triturováním s ethyl-esterem kyseliny octové se izolují 2 g sloučeniny, uvedené v nadpise ve formě žluté pevné látky. -86-
Referenční příklad 47
Methylester kyseliny (RS)-jj>-(benzoxazol-6-yimethoxy)-2-kyanofenoxyj-(2-chlorfenyl)-octové
Směs 3,24 g sloučeniny z referenčního příkladu 6, 1, 2,17 g sloučeniny z referenčního příkladu 48 a 1,41 g uhličitanu draselného se v prostředí 60 ml suchého cimethyl-formamidu míchá pod dusíkem za teploty místnosti 18 hodin. Po zahuštění reakční směsi se ke zbytku přidá 60 ml vody, získaný roztok se extrahuje třikráte vždy do 60 ml ethyl-esteru kyseliny octové, spojené extrakty se promyjí dvakrát vodou (40 ml), dále použitím 50 ml solanky a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se filtrát zahustí. Zbylý rnate-riál se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém, to za použití k eluování směsi diethyletheru a pentanu, 1 : obj. Frakce, homogennímse zřetelem na očekávaný produkt se spojí a zahuštěním se izoluje zbytek, který se trituruje dvakráte s 10 ml pentanu, získá se tím 1,49 g sloučeniny složení uvedeného v nadpise ve formě bílé pevné látky, t.t. 157 až 159°C.
Analýza: vypočteno: 64,22 £ C, 3,82 % H, 6,24 % R, 7,89 % Cl nalezeno: 64,9 % C, 3,96 % H, 6,33 R, 7,77 % Cl
Referenční příklad 48 6-Brommethylbenzoxazol
Směs 5,0 g 6-methylbenzoxazolu, viz Gupton J.T., Correis K.F. a Poster B.S., Synthe.Communications 16, 365 Ή (1986), 7,0 g R-bromimidu kyseliny jantarové a 0,55 g azabisisobutyronitrilu se v prostředí 100 ml suchého chloroformu zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se promyje třikráte vodou vždy po 40 ml, a po vysušení bezvodým/síranem hořečnatým se filtrát zahust -87-
Zbylá oranžové zbarvená viskozní pevná látka se trituruje dvakráte s 50 ml pentanu, čímž se získá 6,20 g sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, jako nehnšdle zbarvená pevná látka, t.t. 52 až 56°C.
Referenční příklad 49
Bthylester kyseliny (RS)- «Uhydroxy- jŠ-O-methylJthienyí] -octové Míchaný roztok 5,5 g ethylesteru kyseliny 2 — ^2—(3 —met— hyl)-thienyl]-2-oxooctové v 50 ml tetrahydrofuranu se po přidání ✓ 2 ml vody ochladí v lázni z acetonu a ledu, vnese se 0,45 g hybridu boritosodného, reakení směs se míchá hodinu v ledové lázni a přidáním malého množství acetonu se rozruší nadbytek hydridu^boritosodného. Směs se potom silně zahustí a zbytek se rozt^pává mezi ethylester kyseliny octové a 0,1 li roztok kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se promyje 5%ním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se čistí průchodem krátkým ložem oxidu křemičitého s vymýváním zprvu směsí dichlormethanu a cyklohexa-nu 1 : 1, obj., potom přímo dichlormethanein, Frakce homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí a zahuštěním se získá očekávaná látka se složením, uvedeným v nadpise, výtěžek 1,14 g bezbarvého pohyblivého oleje. i
Referenční příklad 50 2-Fluor-4-(thiazol-5-ylmethoxy)-benzonitril V malém množství (asi 10 ml) bezvodého tetrahydrofuranu se rozpustí 4,0 g diisopropylazodikarboxylátu a získaný roztok se přikapává do míchaného roztoku 5,2 g trifenylfosfinu v 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu pod dusíkem a za chlazení na 0°C. Reakční směs se při 0°G míchá 15 minut a během té doby se vyloučí bílá sraženina, do které se přidává po kapkách směs 2~fluor~4~hydroxybenzonitrilu v množství 2,0 g -88- viz Kelly S.M., Helv.Chira.Acta 67, 1572-1579 (198¾) a 2,3 g thiazol-5-methanolu v 20 ml bezvodého tetrahydrořura-nu za udržování teploty na 0°C či lépe níže. Reakční směs se míchá v chladící lázni ještě delší dvě hodiny, teplota se nechá vystoupit na iO°C a po stání za této teploty přes noc se reakční směs roztřepává mezi 200 ml ethylesteru kyseliny octové a 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po ddolem se organická vrstva promyje použitím 100 ml vody, a po vysušení bezvodým síranem hořecnatým a filtraci se zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromato-grafií na oxidu křemičitém s eluováním směsí ethylesteru kyseliny octové a cyklohexanu, 1 : 1, obj. Frakce, homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí a zahuštěním se izoluje sloučenina složení uvedeného v nadpise, jako bledě žlutá pevná látka, výtěžek 2,0 g.
Referenční příklad 51
Hethylester kyseliny (RS)~(2~chlorfenyl)-j2~kyano-3-fluor-5-(4-pyridylmethoxy )-fenoxy"\-octové
Směs 0,6 g produktu z referenčního příkladu 52, 0,32 g hydrochloridu 4-pikolylchloridu, 1,24 g uhličitanu draselného, 0,15 g jodidu draselného a 20 mg tetra-n-butylamoniumbromidu se v prostředí 30 ml methylethylketonu zahřívá k varu pod zpětným chladičem hodinu. Po zahuštění směsi se zbytek rozděluje mezi 50 ml lOýSního roztoku kyseliny octové a 50 ml ethylesteru kyseliny octové, organická vrstva se oddělí a vodný podíl se extrahuje dvakrát vždy do 250 ml ethylesteru kyseliny octové. Organické podíly §e spojí, celek se promyje použitím 50 ml nasycené solanky a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se zahuštěním filtrátu získá 0,72 g látky složení, jak je uvedeno v nadpise ve formě hnědého oleje, který se dále použije bez jakéhokoli Čistění. -89-
Referenční příklad 52
Methylester kyseliny (RS)-(2-chlorfenyl)-(2-kyano-3-fluor-5-hydroxyfenoxy)-octové
Roztokem 0,66 g sloučeniny z referenčního příkladu 53 ve směsi 60 ml ethanolu a 6 ml vody se 20 minut probublává dusík, vnese se 0,04 g diazsbicyklo (2.2.2! oktanu a 0,125 g tris-(trifenylfosfin)-rhodiuin chloridu a směs se vyhřeje do varu pod zpětným chladičem. Zahřívá se takto 4,5 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a rozděluje mezi 50 ml llí roztoku kyseliny chlorovodíkové a 50 ml ethylesteru kyseliny octové.
Po oddělení organické vrstvy se vodný podíl protřepává dvakráte vždy s 50 ml ethylesteru kyseliny octové, spojen;? organický roztok se promyje použitím 50 ml nasycené solanky, a po vysušení bezvodým síranem horečnatým se filtrát zahustí. Zbylý olejovitý produkt se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a petroletheru 33 : 67, objo Prskce homogenní se zřetelem na očekávaný produkt ye spojí a zahuštěním se získá sloučenina složení uvedeného .v nadpise, žlutý olej: 0,6 gc
Referenční příklad 53
Methylester kyseliny (R3)-(5-allyloxy-2-kyano-3-fluorfenoxy ) -(2 -chlor fenyl) -octové K roztoku 0,52 g produktu z referenčního příkladu 54 v 30 ml suchého dimethylformamídu se pod dusíkem přidá 0,12 g 60%ní disperze hybridu sodíku v minerálním oleji, reakční směs se míchá za teploty místnosti 20 minut, načež se do ní přikapává roztok 0,78 g sloučeniny z referenčního příkladu 10 v 10 ml suchého aimethylformamidu. Vzniklý roztok se míchá hodinu za teploty místnosti, rozsahu se přidáním 50 ml vody, vzniklý roztok se okyselí na hodnotu pH 1 přidáním 1 N roztoku -90- kyseliny chlorovodíkové s následující extrakcí čtyřikráte do $0 ml diethyletheru. Organické extrakty se spojí a po promytí použitím 50 ml nasycené solanky a vysušení bezvodým síranem horečnatým se filtrát odpaří. Zbylý červený olej se čistí bůeskovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylasteru kyseliny octové a petroletheru 1 : 5, obj. Frakce homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí a zahuštěním se získá 1,01 g sloučeniny, uvedené v nadpise, ve formě bezbarvé pěny,, •Rp-fp-rpnňn-Γ příklad 54 4-M|yloxy-2-fliaor-6-hydroxybenzonitril
Směs 1,1 g produktu z referenčního příkladu 55, 20 ml methanolu a 13,5 ml 10%ního roztoku uhličitanu draselného se míchá za teploty místnosti 30 minut s následným zahuštěním na skutečně malý objem. Zbytek se rozděluje maži 50 ml vody a 50 ml pentanu, vodný podíl se okyselí na pH 1 přidáním Iři roztoku kyseliny chlorovodíkové s následnou extrakcí třikrát vždy do 40 ml diethyletheru. Získaný spojený organický extrakt se promyje použitím 50 ml nasycené solanky, vysuší se bezvodým síranem hořecnatým a po filtraci se zahustí. Zbylá., slabé narůžovělá pevná látka se trituruje s pentanem a získá se tím sloučenina, uvedená v nadpisu, výtěžek 0,87 g, slabě narůžovělá pevná látka, t.t. 153 až 155°C,
I til c c c -91-
Keferenční přiklaď 55 2-Acetoxy-4-allyloxy-6-fluorbenzonitril
Směs 0,96 g látky z referenčního příkladu 56, 20 mg octěnu sodného a anhydridu kyseliny octové se zahřívá 90 minut do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční snes zředí přidáním 50 ml vody s následnou extrakcí čtyřikráte do vždy 30 ml diethyletheru, Spojený organický extrakt se promyje pomocí 50 ml nasycené solanky a po vysušení bezvodým síranem horečnatým a filtraci se zahuštěním čirého roztoku získá 1,13 g sloučeniny, uvedené v nadpise ve formě červeno/růžového oleje, kter2? se dále použije bez jakéhokoli čistění.
Referenční příklad 56 4-Allylo xy-2-fluor-6-hydroxybenzald oxim
Reakční směs 0,92 g látky z referenčního příkladu 57, 0,33 g hydrochloridu hydroxylaminu, 0,37 g pyridinu se v prostředí 50 ml ethanolu zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem, směs se potom nechá vychladnout na teplotu místnosti, zahustí se na malý objem s následným roztře-páváním raezi 50 ml vody a 50 ml diethyletheru. Voáný podíl se extrahuje dvakráte do vždy 50 ml diethyletheru. spojený organický extrakt se promyje použitím 50 ml nasycené solanky, vysuší se bezvodým síranem horečnatým a zahuštěním filtrátu se získá sloučenina, uvedená v nadpise, to ve formě růžového oleje, výtěžek 0,99 g, a tato látka se dále použije bez jakéhokoli čistění.
Referenční příklad 57 4-Allyloxy-2-fluor-6-hydroxybenzaldehyd
Směs 2g látky z referenčního příkladu 46, 0,78 g ailyl-bromidu, 0,97 g uhličitanu draselného a 0ml4 g jodidu draselného se v prostředí 100 ml methylethylketonu zahřívá do varu -92- pod zpětným chladičem po 2 hodiny. Reakční směs se potom vlije do 200 ml vody s následnou extrakcí třikrát do 100 ml dietfeyletheru. Spojené organické extrakty se po promytí použitím 200 ml nasycené solanky a vysušení bezvodým síranem hořecnatým zahustí a zbylý hnědý olej se čistí bleskovou chromátogr^fií na oxidu křemičitém zs eluování směsí ethyl-esteru kyseliny octové a pentanu 12 : 88, obj. Frakce, homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí a zahuštěním se získá 0,92 sloučeniny složení, uvedeného v nadpise, ve formě bledě žlutého oleje0
Referenční příklad 58 (RS)-(2-Chlorfenyl)-(lH-tetrazol-5-yl)-methanol
Do míchaného roztoku 4,26 g sloučeniny z referenčního příkladu 59 ve směsi 400 ml acětonitrilu a 50 ml vody se vnáší během 10ti minut 35 g dusičnanu ceričitoamonného za chlazení na teplotu 5°C. Ta se nechá vystoupit na 20°C, v míchání se pokračuje 8 hodin, reakční směs se zředí přidáním 800 ml dichlormethanu, roztok se promyje použitím 600 ml vody.
Po vysušení oddělené organické fáze bezvodým síranem horečnatým se tato zahustí a zbytek se čistí bleskovou chromato-grafií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a pentanu, 1 : 1, obj. Frakce, homogenní z hle diska připravovaného produktu se spojí a zahuštěním se izoluje 1,33 g slohčeniny, uvedené v nadpise, jako pevná látka, t.t. 130 až 132°C.
Analýza: pxs vypočteno: 45,62 % C, 3,38 % H, 26,6 % 1Ί
nalezeno: 45,93 % C, 3,35 % H, 26,0 % N
Referenční přiklad 59 (RS)-(2-Chlorfenvl)-jl-C4-methoxybenzyl)-lH-tetrazol-5-ylJ-methanol /
Pod dusíkem se ochladí na -95°C roztok 6,12 g l-(4rmetho· 93- xybentyl)-tetrazolĚL, viz Satoh Y a Marcopulos M, Tetrah. Letters ^36, 1759-1762,(1995), a 10 ml ΙΤ,ΊΤ,ϊί ,ϊί rtetramethylen-diaminu v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a bohem 15 minut se vkapává 2,lví roztoku n-butyllithia v hexanu.
Re'koní směs se ponechá za chlazení na -80°C 15 minut a dále se za udržování téže teploty či pod -80°C přikapává během 10ti minut 4,53 g 2-chlorbenzaldehydu. Za uvedené teploty -80°C či níže se reakční směs míchá 30 minut, potom se její teplota nechá vystoupit na 20°C ε po rozhašení směsi přidáním 50 ml roztoku chloridu amonného se organická fáze oddělí. Vodný podíl se extrahuje třikrát vždy do 50 ml ethylesteru kyseliny octové, spojené organické roztoky se vysuší bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromstografií na oxidu křemičitém za eluování zprvu směsí ethylesteru kyseliny octové a pentanu, 1 : 1, obj., potom směsi teehže rozpouštědel 2 : 1, obj., frakce, homogenní z hlediska připravovaného produktu se spojí a zahuštěním se izoluje sloučenina, jak je uvedena v nadpise, 1,33 g, bílá pevná látka, t.t. 128 až 130°C.
Analýza vypočteno: 58,1 C, 4,57 % H, 16,94 % 1Ί nalezeno: 58,22 % C, 4,74 % H, 17,15 % Ti
Referenční příklad $0 ivlethylester kyseliny (RS)- j3-chlor-2-kyano~5-(4-pyridylmetho-xy)-fenpxy^-(2-chlorfenyl)-octové
Směs 0,15 g sloučeniny z referenčního příkladu 6l, o,15 g hydrochloridu 4-pikolylchloridu, 0,59 g uhličitý, nu draselného, 70 mg jodidu draselného a 10 mg tetra-n-butylamoniumbromidu se v prostředí 20 ml methylethylketonu zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladipem. Pozohuštění se zbytek roztřepává -94- použitím 30 ml 10%ní kyselin?/ octové & 30 ml ethylesteru kyseliny octové, po oddělení organické vrstvy se vod ny podíl extrahuje ještě dvakrát do 30 ml ethylesteru kyseliny octové.
Spojený organický extrak se promyje nasycenou solankou (30 ml), a pc vysušení bezvodý filtrátu získá sloučenina, síranem horečnatým se zahuštěním uváděná v nadpise ve formě bledě zelené gumocite hmoty ve výtěžku 0,3 g. Tento produkt se použije dále bez jakéhokoli čistění,
Referenční příklad 6l
Ke thylester kyseliny (RS)-(3-c hlor-2-ky a no-5-hydroxyfeny1)--(2-chlor fe by1)-o c t ove
Roztokem 0,66 g sloučeniny z referenčního příkladu 62 ve směsi 20 ml ethanolu a 2 ml vody se 20 minut probublává dusík, přidá se 0,021 g aiazabicyklo^2.2,2^-oktanu a 6l mg tris4(trifenylfosfinj-rhodium^-chloridu a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 2 hodiny. Ráslecuje roz-třepávání do 40 ml 11J roztoku kyseliny chlorovodíkové a 40 ml ethylesteru kyseliny octové, organická vrstva se oddělí, vodný podíl se extrahuje ještě dvakrát použitím vždy 40 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený organický roztok se promyje nasycenou solankou (40 ml), a po vysušení bezvo-dým síranem horečnatým se filtrát zahustí. Zbylý žlutý olej se čistí bleskovou chromátografix na oxidu křemičitém za eluo-vání směsí ethylesteru kyseliny octové a petroletheru, 33 : 67, obj., homogenní frakce se spojí a tedpařením se získá 0,3 g sloučeniny, uvedené v nadpise, jako bezbarvý olej.
Referenční nříklad 62
Methylester kyseliny (RS)-5-allyloxy-3-chlor-2-kyanofenoxy)-(2-chlorfenyl)-octové
Do roztoku 0,37 g-'sloučeniny z referenčního příkladu 63 v 20 ml suchého dimethylformamidu se přidává pod dusíkem -95- ů 0,76 g 60%ní dispřze hydridu sodíku v minerálním oleji. Reakční směs se míchá za teploty místnosti po 20 minut, načež se přikapává roztok 0,51 g sloučeniny z referenčního příkladu 10 v 5 ml suchého dimethylformamidu. Takto připravená směs ^e míchá za teploty místnosti hodinu, zředí se přidáním 50 ml vody, okyselí se na pH hodnoty 1 přidáním 1IT roztoku kyseliny chlorovodíkové s následnou extrakcí třikrát vždy dm 40 ml diethyletheru. Organický roztok se promyje použitím 40 ml nasycené solanky, vysuší se bezvo-dým síranem horečnatým, zahustí a zbylý žlutý olej se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a petroletheru, 1 : 4, obj., Frekce homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí a zahuštěním roztoku se získá 0,36 g sloučeniny, uvedené v nadpise, jako bílá pevná látka.
Referenční příklad 63 4-Allyloxy-2-chlor-6-hydroxybenzonitril
Roztok 0,63 g sloučeniny z referenčního příkladu 64 v 20 ml methanolu se za přítomnosti 3 ml 10%ního roztoku uhličitanu draselného míchá 30 minut za teploty místnosti, zahustí se dále na malý objem a tento podíl se roztřepává mezi 50 ml vody a 30 ml diethyletheru. Organická vrstva po oddělení není k potřebě, vodný podíl se okyselí na pH 1 přidáním 111 roztoku kyseliny chlorovodíkové a tento roztok se extrahuje čtyřikráte vždy do '40 ml diethyletheru. Spojený organický roztok se pr orný je použitím 30 ml nasycené solanky, a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se zahuštěním získá 0,37 g sloučeniny, uvedené v nadpise, bílá pevná látka, t.t. 175 až 176°C.
Referenční příklad 64 2-Acetoxy-4-allyloxy-6-chlorbenzonitril
Směs 0,63 g sloučeniny z referenčního příkladu 65, 20 mg -96- octanu sodného a anhydridu kyseliny octové se zahřívá 90 minut do varu pod spatným chladičem, po vychladnutí se reakční směs zředí přidáním 50 ml vody, vše se extrahuje čtyřikráte do 30 ml diethyletheru, spojený organický roztok se promyje třikrát vždy použitím 40 ml n-syceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, dále 50 ml nasycené solanky, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním filtrátu se izoluje sloučenina, uvedená v nadpise, 0,75 g žlutohnědé gumovité látky, jež se použije dále bez jakéhokoli čistění.
Referenční příklad 65
Oxim 4-allyloxa-2-chlor-6-hydroxvbenzaldehydu
Směs 0,53 g sloučeniny z referenčního příkladu. 66, 0,17g hydrochloridu hydroxylaminu, 0,2 g pyridinu a 30 ml ethanolu se míchá za varu pod zpětným chladičem hodinu. Po zahuštění na malý objem se zbytek roztřepává mezi 50 ml vody a 50 ml diethyletheru, vodný podíl se oddělí a extrahuje dvakráte vždy do 50 ml diethyletheru. Spojený organický roztok se promyje použitím 5® ml nasycené solanky a po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se zahuštěním filtrátu získá sloučenina, jak je uvedena v nadpise, bilá pevná látka, 0,63 g, t.t. 65 až 66°C.
Referenční příklad 66 4-Allyloxy-2-chlor-6-hydroxybenzaldehyd
Směs 3,7 g sloučeniny z referenčního příkladu 67, 1,3 g allylbromidu, 1,5 g uhličitanu draselného a 200 mg jodidu draselného se v prostředí 100 ml methylethylketonu zahřívá 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Dále se reakční směs vlije do 200 ml vody s následnou extrakcí třikráte vždy do 100 ml diethyletheru. Spojený organický roztok se ibromyje nasycenou solankou (200 ml) a po vysušení bezvodým síranem -97- hořečnafcým, filtrací a zahuštění filtrátu se zbylý hnědý olej čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a petroletheru, 1 : 8, obj. Homogenní frakce se spojí a zahuštěbím celku se získá 0,53 g sloučeniny, uvedené v nadpise, jako bledě žlutá krystalická látka, t.t. 35 a z 36°C.
Referenční příklad 67 2 - C hl o r - 4,6 - d i h y d r o xy b e n z a 1 d e hy d Během 20 minut se přikapává do 10,84 ml dimethylform-amidu 19,49 g pyrofosfonylchloridu za udržování teploty při 5 C. Do viskozní směsi se potom, přidá roztok 10,17 g sloučeniny z referenčního příkladu 68 v 5 ml čimethylformamidu a směs se energicky míchá za teploty místnosti 7 hodin, odstaví na dalších 18 hodin, neutralizuje se ibotom přidáním 1000 ml nasyceného vodného roztoku octanu sodného s následnou extrakcí třikráte vždy do 400 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený organický extrakt se promyje použitím 300 ml nasycené solanky s „po vysušení bezvodým síranem horečnatým se filtrát zahustí. Zbylý oranžové zbarvený olej se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi methanolu a dichlormethanu, 2 : 98, obj. Homogenní frakce se spojí a zahuštěním se izoluje 3,7 g sloučeniny, uvedené v nadpise, to ve formě žlutého oleje»
Referenční příklad 68 5-Chlor-l,3-dihydroxybenze n
Do roztoku 20,71 g 5-chlor-l,3-dimethoxybenzenu v 50 ml dichlormethanu se za chlazení na -78°C přikapává 56 ml roztoku bromidu boritého v 250 ml dichlormethanu za stálého udržováni uvedené teploty0 Teplota směsi se nechá pomalu vystoupit na 20°C, smes^/se takto ponechá 48 hodin, rozhasí se přidáním 100 ml vody (je třeba použít hy/droxidu sodného) -98- a potom se reakční směs roztřepává do 100 ml vody a 1000 ml dichlormethanu. Po oddělení organické vrstvy se vodný podíl extrahuje dvakrát směsí dichlormetha.nu a methanolu, vždy 500 ml S8 : 2, obj. Spojený organický roztok se promyje použitím 200 ml nasycené solanky a po vysušení bezvodým síranem horečnatým se zahuštěním filtrátu takto získá 10,17 g sloučeniny, uvedené v nadpise, ve formě žlutooranžového oleje, který e Použije dále bez jakéhokoli čistění.
Referenční příklad 69
Methylester kyseliny (RS)- |5-( benzoxazol~6-ylmethoxy)-2-kyano-fenoxyl-(2-methylfenyl)-octové
Smeá 3,24 g sloučeniny z referenčního příkladu 70, 2,17 g z referenčního příkladu 48 a 1,41 g uhličitanu draselného se v prostředí 60 ml suchého dimethylformamidu míchá pod dusíkem za tepláty místnosti 18 hodin. Po zahuštění se zbytek zředí přidáním 60 ml vody, roztok se extrahuje třikráte vždy dá 60 ml ethylesteru kyseliny octové, organický spojený roztok se promyje dvakráte vodou (po 40 ml) jednou použitím 50 ml solanky a po vysušení bezvodým síranem horečnatým se filtrát zahustí. Zbylá látka se čistí bleskovou chromátografií na oxidu křemičitém za použití směsi diethyl-etheru a pentanu, 1 : 1, obj., a frakce, homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí.Koncentrováním se takto získá zbytek, a ten se trituruje dvakrát vždy s 10 ml pentanu<> Výsleč kem je 1,49 g sloučeniny, uvedené v nadpise, bílá pevná látka, t.t. 157 až 159°Go
Analýza: i vypočteno: 64,22 % G, 3,82 % H, 6,24 % N, 7,89 % 01 nalezeno: 64,9 % C, 3,96 % H, 6,33 CA N. 7,77 % ¥1
Referenční příklad 70
Methyle ster kyseliny ^'(RS)-(2-kyano-5-hydroxyfenoxy )-(2-met~ hylfenyl)-octové
Do míchaného roztoku 17,9 g sloučeniny z referenčního -99- příkladu 71 v 700 ml methanolu se vnese 11,9 g diazabicyk-1ο*[2.2ο2^ oktanu a 2,45 g tris^( trifenylfosfin)rhodiumIchlo-ridu a reakení snes se zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem, zahustí se a ke zbytku se přidá 400 ml 2 i! roztoku kyseliny chlorovodíkové. Následuje čtyřnásobná extrakce vždy do 200 ml ethylesteru kyseliny octové, organický roztok po suojení se promyje vodou, solankou, vysuší se besvodým síranem horečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Zbylý olej se čistí bleskovou chromátografií na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a pentanu, 1 : 1, obj. Frakce, homogenní se zřetelem na očekáváný produkt se spojí, zahustí a zbytek se trituruje s pentanem.
Takto se připraví 9,5 g sloučeniny, uvedené v nadpise, bezbarvá pevná látka, t.t. 114 as 121°G.
Analýza:
vypočteno: 68,7 % C, 5,09 % H, 4,71 % N
nalezeno: 68,7 % C, 5,06 % H, 4,51 % N
Referenční -příklad 71
Li e t hj1e stěr kyseliny (RS)-(5-allyloxy-2-kyanofenoxy)-(2-m e t h y 1 f e n y 1) - o c t o v é K míchanému roztoku 35,0 g sloučeniny z referenčního příkladu 4 v 350 ml suchého dimethylformamidu se přidává no částech 8,0 g 60%ní disperze , hydridu sodíku v minerálním oleji, reakení směs se míchá za obvyklé teploty místnosti 30 minut, a po přidání 48,6 g sloučeniny z referenčního příkladu 21 se v míchání pokračuje 24 hodin. Dále se reakční smos zahustí vé vakuu 0,01 mm při 45°C a ke zbytku se p^idá 250 ml vody, následuje trojí extrakce vždy do 250 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený organický podíl se po promytí vodou vysuší bezvodým síranem hořecnatým, po filtraci se zahustí a zbylý olej se Čisti bleskovou chromátografií na oxidu křemičitém s eluovářiím do ctichlormethanu. Homogenní frakce se zřetelem na očekávaný produkt se spojí a zahusti. -100-
Triturováním zbytku s pentanem se získá 46,6 g sloučeniny, uvedené v nadpise ve formě bezbarvé bílé látky, t,t. 98 až 99°C.
Analýza: vypočteno: 71,2 % C, 5,71 R H, 4,07 % ΙΊ nalezeno: 71,2 % C, 5,71 % H, 4,07 % Έ
Referenční oříklad 72 (a) Sůl (-)-efedrinu a kyseliny (S)-^-(l,3-benzodioxol-5-yIme t hoxy)-2-ky a no fe noxy]-(2-methylfenyl)-cctov é
Metoda A: K roztoku 0,5 g sloučeniny z příkladu 19 v 5 ml diethyl-etheru se přidá roztok (-)-efedrinu (0,2 g) v 10 ml oiethyl-etheru, reakční směs se míchá 30 minut za teploty místnosti, zahustí se a zbytek se překrystaluje dvakráte ze směsi ethyl-esteru kyseliny octové a pentanu a získá se tak 0,15 g(99,7%) sloučeniny, uvedené v nadpise, bílá pevná látka, t.t. 171 až 173°C.
Analýza: » vypočteno: 70,09 % C, 5,88 % H, 4,81 % li nalezeno: 69,92 % C, 5,89 9c H. 4,87 % 11
Metoda B:
Po částech se přidává 30,Og sloučeniny z referenčního příkladu 87 (73%) sledem vždy asi 2,5 g každých 15 minut bohem 3 hodin do míchané, husté bílé suspenze 18,62 g sloučeniny z príklacm 15 a 73j42 g práškovaného fosforečnanu draselného v 200 ml methylethylketonu za teploty asi 18°C. Reakční směs se míchá za teploty místnosti (asi 22°C) po dobu 2,5 hodin, po přidání 125 ml destilované vody se upraví pH směsi na hodnotu 7 až 7,5 přidáním asi 1,18 il roztoku kyseliny chlorovodíkové (cca 35 ml). Vodná vrstva se oddělí, -101- přidá se 150 ml čerstvé destilované vody a těkavé organické podíly se odstraní destilací, až destilaení teplota dosáhne 80°C. Po přidání 15 ml ethanolu se v destilaci pokračuje, až objem destilátu dosáhne 15 ml. Zbytek se vyhřeje a pomalu se přidává 95 ml ethanolu, až se reakční směs uvede do stavu homogenně ''/roučího roztoku, který se potom míchá pomalu za ochlspování. Za teploty 55°G se přidají očkovací semínka a v chlazení se pokračuje až do 5°C. Produkt se odfiltruje, promyje se suspendováním dvakrát do 100 ml destilované vody a vysuší se odsáváním. Takto získaný produkt se suspenduje ve směsi 74 ml ethylesteru kyseliny octové a 222 ml terc.-butylinethyletheru, směs se potom zahřívá do varu pod zpětným chladičem s azeotropním odnímáním vody (D^an a Stark) nejméně 5 hodin. Suspenze se ochladí asi na 20°C a filtruje, pevný produkt se promyje použitím 20 ml terč.-butylmethyletheru a následným sušením asi při 50°C se získá 2l,3 g (97,2%) sloučeniny, uvedené v nadpise.
Metoda G:
Roztok 137,5 g kalium-terc.-butoxidu v 500 ml tetrahydro furanu se přikapává během hodiny go míchané suspenze 207,1 g (cca 78%) sloučeniny z referenčního příkladu 87 a 94,27 g sloučeniny z referenčního příkladu 15 v 950 ml tetrahyd.ro-furanu za udržování teploty v rozmezí 16 až 19°C. Reakční směs se míchá asi za teploty 22°C po 90 minut, během 5ti minut se zředí přidáním 1050 ml destilované vody, pH roztoku se upraví na hodnotu 7 až 7,5 přidáním kyseliny chlorovodíkové (asi 1,8 !I) a směs se zahuštuje destilací, až teplota destilátu dosáhne asi 92°C, potom se přidá 200 ml ethanolu a v destilaci se pokračuje, až teplota destilátu dosáhne asi 91°C, Během asi 10 minut se přidá do horké reakční směsi 600 ml ethanolu, takže reakční směs tvoří homogenní vroucí roztok, zahřívání se přeruší a roztok se nechá pomalu chladnout za míchání až na.20°C. Vyloučený produkt se odsaje, promyje tak, že se dvakrát resuspenduje v 500 ml destilované -102- -102- . Potom kyseliny fíraěs se vody, odsaje a sáním suší směsí 375 ml ethylesteru tylmethyletheru a reakční se produkt suspenduje ve octové a 1125 ml terc.-bu-sahřívá do varu pod spat vody (nástavec Dean suspenze no 20°C promyje použitím ným chladičem za aseotropního odnímání a Stark) nejméně 5 hodin. Po ochlazení se tato filtruje, produkt na filtru se 100 ml tere.-butylmethyletheru) a sušením za teploty asi 50°C se získá sloučenina, uv děná výše v nadpisu, výtěžek 107,7 g, (asi 97,2¾). b)
Podobným postupem jako při metodě A), ale za náhrady produktu dle příkladu 19 produktem dle příkladu 42 se může připravit sůl (-)-aiedrinu a kyseliny (S)-\jj-(l,3-henzo-d ioxol-5 -y Ime t hoxy) -2 -ky a no-l-f luor f e noxyjj - (2 -ne thy l?e ny 1) -octové.
Referenční příklad 73
Methylester kyseliny (RS)-j5-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyanofenoxy]-(2„raethylfenyl)-octové
Metoda A:
Smčs 120 g sloučeniny z referenčního příkladu 70, 82,4 g 3,4-methylendioxybensylchloricu a 83,8 g uhličitanu draselného se v prostředí 650 ml dimethylformamidu míchá za teploty místnosti 90 minut, potom dalších 90 minut za teploty 50°C. Po filtraci se filtrát zahustí, zbytek se rozpustí v 500 ml ethylesteru kyseliny octové, roztok se promyje použi tím 150 ml llí roztoku hydroxidu sodného, dále 150 ml solanky, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a filtrát se zahustí. Triturováním zbytku s diethyletherem se získá takto 135,5g sloučeniny, uvedené v nadpise jako krémové zbarvená pevná látka, t.t. 107 až 108°C. / / -103-
Letoda B: K roztoku 39,6 g sloučeniny z referenčního příkladu 15 v 500 ml dimethylformamidu se přidá 6 g 60%ní disperze hycridu sodíku v minerálním oleji, reakční směs se míchá zs teploty místnosti 20 minut, načež se po přidání roztoku 39,4 g sloučeniny z referenčního příkladu 21 v 50 ml di-methylformamidu pokračuje v míchání 3 hodiny. Potom se reakční směs zahustí a rozděluje se mezi 500 ml ethylesteru kyseliny octové a 30u ml vody, vodný podíl se extrahuje dvakráte vždy do 200 ml ethylesteru kyseliny octové, organické roztoky se spojí a vše se po promytí působením 250 ml solanky a vysušení bezvodýn síranem hořečnatým zahustí. Tritur ováním zbytku s diethyletherem se získá 75,4 g sloučeniny, uvedené v nadpise, ve formě bílé pevné látky, t.t. 112 až 114°C,
Referenční příklad 74 tlethylester kyše: bt me thoxy] -f e noxy^ líny (RS)-Í2-kyano-5-£4-(3-fluorpyridyl)~ -(2-me thyIfeny1)-octové
Do roztoku 0,26 g produktu z referenčního příkladu 70 v 5 ml suchého dimethylformamidu se přidá 0,122 g uhličitanu draselného a reakční směs se máchá za teploty místnosti 15 minut. Přidá se roztok 0,18 g sloučeniny z referenčního příkladu 75 v 1 ml suchého dimethylformamidu a v míchání se pokračuje 3 hodiny. Reakční směs se zředí přidáním 100 ml vody a vše se extrahuje třikfáte do 20 ml etijylesteru kyseliny octové. Spojený extrakt se prámyje použitím 25 ml solanky, po vysušení bezvodým síranem horečnatým se filtrát zahustí. Zbylý olej krystaluje stáním po dobu noci za teploty místnosti. Triturováním se směsí dichiormethanu a ethylesteru kyseliny octové, 4 : 1, obj., se získá 0,05 g sloučeniny složení, uvedeného v nadpise, jako bílá pevná látka, t.t. 166 až l67°c. -104-
Rozpustný materiál se čistí bleskovou chromátografií na oxidu křemičitém za eluování směsí dichlormethanu a ethyl-esteru octové kyseliny, 9 s l, obj. Frakce, homogenní 2 hlediska očekávaného produktu se spojí a zahuštěním a£Pkaný žlutý olej poskytuje triturováním s pentanem další podíl 0,1 g sloučeniny, uvedené v nadpise, jako bílá pevná látka t.t. 167 a·. 168°C.
Referenční příklad 75 4 -Jbr omme t hy 1-2 - f luor py r i d i n K roztoku 0,5 g 2-fluor-4-methylpyric.inu v 50 rnl chlořoformu se přidá 1,35 g K-bromimidu kyseliny jantarové a 0,25 g azobisisobutyronitrilu a reakční směs se zahřívá do varu pod zpětným chladičem 30 hodin, po ochlazení na teplotu místnosti se promyje použitím 30 ml vody0 Chloroformový roztok se zahustí a takto připravený hnědý olej se čistí bleskovou chromátografií na oxidu křemičitém za eluování zprvu směsí ethylesteru kyseliny octové o pentanu 1:9, obj., potom obdobnou směsí těchže látek 15: 85, obj0 Frakce, homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí a zahuštěním se izoluje 0,18 g sloučeniny, jak je uvedena v nadpise, jako žlutý olej.
Referenční příklad 76 (RS) -(2-Icíe thy If e ny 1) - (1H-1 e tr a zol-5~y 1) -me tha nol
Ro roztoku 9,27 g sloučeniny z referenčního příkladu 77 ve směsi 250 ml acetonitrilu a 40 ml vody se po vychlazení v ledové lázni přidává během 10ti minut 82,2 g dusičnanu ceričitoamonného, teplota reakční směsi se nechá vystoupit na 20oy směs se míchá 2,5 hodin, zředí přidáním 800 ml di-chlormethanu a tento roztok se promyje použitím 400 ml vody. Organická fáze se po vysušení bezvodým síranem horečnatým a filtraci zahustí, zbytek se čistí bleskovou ohromatografií -105- na oxidu křemičitém za eluování směsí ethylesteru kyseliny octové a pentanu, 1 : 1, obj., frakce homogenní z hle-oiska očekávaného produktu ase spojí a jejich zahuštěním se získá 4,8 g sloučeniny, uvedené v nadpise, jako krémově zbarvená látka, t.t. 124 až 126°C. referenční příklad 77 (RS) - Jl- ( 4-rne t ho xy be n zy 1) - 1H-1 e tr a zo 1-5 -y iTj - (2 -me t hy 1 feny 1)-met hano 1
Do míchaného roztoku 7,04 g l-(4.mathoxyeenzyl)-tetra-zolu, viz Tetrah.Letters 1995, 1759-1762 ve směsi 120 ml suchého tetrahydrofuranu a 12 ml Ιί,ΙΊ,ι! ^-tetramethylethy-londiaminu se pod dusíkem a za chlazení na -85°C přikapává 18 ml 2,5h roztoku n-butyllithia v hexanu během 10ti minut.
Za uvedeného chlazení se po pětiminutovém míchání přikapává během 10ti minut roztok 4,4 g o-tolualdehydu v 20 ml suchého tetrahydrofuranu, reakční smě se za nepřerušovaného chlazení míchá 30 minut, teplota se potom ponechá vystoupit na teplotu místnosti, reakční směs se rozruší přidáním 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a organická fáze se oddělí. Vodný podíl se extrahuje třikráte použitím 100 ml ethylesteru kyseliny octové, spojený organický extrakt se po vysušení bezvodým síranem hořečnatýrn zahustí. Zbytek se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém za eluování zprvu ertssí ethylesteru kypeliny octové a pentanu, 1 : 1, obj., potom podobné směsi 66 : 34, obj., frakce, homogenní z hlediéka připravovaného produktu se spojí a jejich zahuštěním se izoluje takto 9,8 g slohčeniny, uvedené v nadpise, bílá pevná látka, t.t. 90 až 92°G.
Analýza:
vypočteno: 65,79 % C, 5,85 % H, 18,05 % Έ nalezeno: 65,91 % C, 5,9 % H, 18,1 % I -106-
Referenční příklad 78
Methylester kyseliny (RS)-J2-kyano-3-fluor-5-(4-xy)-fenoxyj -(2-methylfenylJ-octové pyridylmetho-
Smes 0,5 g sloučeniny z řeferenčního příkladu 79, 0,29 g hydrochloridu 4-pikolylchloridu, 1,11 g uhličitanu draselného, 130 mg jodidu draselného a 20 mg tetra-n-butyl-amoniumbromidu se v prostředí 30 ml methylethylketonu zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem a po zahuštění směsi se zbytek roztšepává mezi 50 ml IGjiního roztoku kyseliny octové a 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Po oddělení organické fáze se vodný podíl promyje dvakrát po 50 ml ethylesteru kyseliny octové, spojený organický roztok se po promytí 50 ml nasycené solanky vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěním filtrátu se izoluje 0,64 g sloučeniny, uvedené v nadpise, jako žlutý olej a ten se použije dále bez jakéhokoli čistění.
Referenční příklad 79
Methýlester (2-methylfe kyseliny (RS)~ |2-kyano-3-fluor-5-hydro nyl)-octové cyfenoxy^-
Roztokem 3,1 g sloučeniny z referenčního příkladu 80 ve směsi 100 ml ethanolu a 10 ml vody se probublává 20 minut dusík, do roztoku se potom přidá 0,2 g 1,4-azabicyklo Í2 .2 ,Ól - T w ✓ oktanu a 6l0 mg tris-(trifenylfosfin)-rhodiuni -chloridu a reakcní směs se zahřívá 4,5 hodin do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti následuje rozdělován mezi 50 ml lil roztoku kyseliny chlorovodíkové a 50 ml ethylesteru kyseliny octové, organická vrstva se oddělí, vodný podíl se extrahuje třikráte vždy do 50 ml ethylesteru kyseliny octové, organické roztoky se spojí a po promytí nasycenou solankou (5o ml) a vysušení bezvodým síranem hořečnatým se zahuštěním filtrátu získá 3,7 g sloučeniny, uvedené v nadpise -107- ve formě žluté gumovité látky, jež se dále použije bez jakéhokoli cistěnÉo
Referenční příklad 80 tl e t hy 1 e s t e r ky s e li ny (RS) - jjj - a 1 ly loxy -2 - ky a no_3 - f luo r f e noxyV (2-methylfenyl)-octové
Do míchaného roztoku 3,0 g sloučeniny z referenčního příkladu 54 v 90 ml suchého dimethylformamidu se přidá pod dusíkem 0,68 g 60£>ní disperze hydridu sodíku v minerálním oleji, reakční směs se míchá 20 minut za teplcty místnosti a pak se přikapává roztok 4,15 g látky z referenčního příkladu 21 v 10 ml suchého dimethylformamidu. Po 3 hodinách míchání za teploty místnosti se reakční směs rozruší přidáním 200 ml vody, přidáním roztoku lil kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH upraví na 1 s následnou extrakcí pětkráte vždy do 50 ml diethyletheru. Spojený etherový roztok se promyje nasycenou solankou (50 ml) a po vysušení bezvodým síranem horečnatým a filtraci se filtrát zahustí. Zbylý červený olej se Čistí bleskovou chromátografií na oxidu křemičitém za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru, 1 : 5, obj. Frakce homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí a zahuštěním se získá sloučenina, uvedená v nadpise, 3,1 g bílé pevné látky, t.t. 100 až 102°C.
Referenční příklad 81
Methylester kyseliny (RS)-^5-(benzoxazol-6-ylmethoxy)-2-kyano-3-fluorfe noxyl - (2„me thy1fe ny1)-o c tové
Směs 0,5 g sloučeniny z referenčního příkladu 79, 0,37 g látky z referenčního příkladu 48, l,llg uhličitanu draselného, 130 mg joclidu draselného a 20 mg tetra-n-butylamoniumbromidu se zahřívá v prostředí 30 ml methylethylketonu hodinu do varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění do sucha se zbytek rozdě- -108- luje mezi 50 ml vody a 50 ml ethylesteru kyseliny octové, vodný podíl se po odstraněný organické fáze extrahuje dvakráte vždy do 50 ml ethylesteru kyseliny octové, spojený organický roztok se po promytí solankou (50 ml) a vysušením bezvodým síranem sodným s následnou filtrací zahustí. Zbylý bezbarvý gumovitý produkt se čistí bleskovou chroma-tografií na oxidu křemičitém ze použití směsi ethylesteru kyseliny octové o pantanu, 66 : 34, obj. Frakce, homogenní z hlediska připravovaného produktu se spojí a zahuštěním se připraví 0,35 g sloučeniny, uveden/· v nadpise, jako bebarvá gumovitá látka»
Referenční příklad 82 *»
Methylester kyseliny (RS)-|5*-(l,3-benzoáioxol-5-yliaethoxy)-2-kyano-3-fluorfenoxy^-(2-methylfenyl)-octové
Směs 0,5 g sloučeniny z referenčního příkladu 73, 0,30 g 3,4-methylendioxybenzylchloridu, 1,11 g uhličitanu draselného, 130 mg jodidu draselného a 20 mg tetra-n-fbutylamoniumbromidu se v prostředí 30 ral methylethylketonu zahřívá hodinu do varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění reakční směsi se zbytek rozděluje mezi 50 ml vody a 50 ml ethylesteru kyseliny octové, organický podíl se oddělí e vodný extrahuje dvakráte vždy do 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený organický roztok se promyje použitím 50 ml nas ceně solanky, vysuší
Tf se bezvodým síranem horečnatým a po filtraci se filtrát zahustí. Výsledkem je 0,66 g sloučeniny, tivedené v nadpise, ve formě hnědého oleje» Ten se dále použije bez jakéhokoli čistem.
Referenční příkladς 83
Methylester kyseliny (RS)= 5-(benzoxazol-5-yl)-methoxy-2-kya-nofenoxy -(2-methylfenyl)-octové
Směs 0,50 g sloučeniny z referenčního příkladu 70, 0,35 g -109- látky.z referenčního příkladu 84, 0,23 g uhličitanu draselného s 10 ml dimethylformamidu se míchá 90 minut sa teploty
V místnosti. Po zahuštění reakční směsi se zbytek zředí přidáním 30 ml vody s následnou extrakcí dvakráte vady do 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Spojený organický extrakt se promyje dvakráte použitím vždy 20 ml IR vodného roztoku hydroxidu sodného, stejným objemem solanky a po vysušení bezvodýn síranem horečnatým s filtraci se zahuštěním získá zbytek, který se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém s eluováním směsí ethylesteru kyseliny octové a penta-nu, 1 : 4, obj0 Prskce, homogenní z hlediska očekávaného produktu se spojí a zahuštěním se izoluje takto 0,12 g sloučeniny, uvedené v nadpise, ve formě bezbarvého oleje.
Referenční příklad 84 5-Brommethylbenzoxazol
Roztok 0,5 g 5-methylbenzoxazolu v 20 ml chloformu s obsahem 0,18 g lí-bromimidu kyseliny jantarové a 0,05 g azo-isobutyronitrilu se zahřívá 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá 30 ml vody, organický roztok se oddělí a vodný podíl se extrahuje do 30 ml dichlormethanu. Spojené organické roztoky se po promytí 30 ml solanky vysuší bezvodým síranem horečnatým, filtrát se zahustí a zbytek se trituruje s pentanem. Připraví se tak sloučenina, uvedená v nadpise, výtěžek 0,36 g takřka bílé látky, pevné, t.t. 90 až 93°C.
Referenční příklad 85
Methylester kyseliny (RS-(5-benzyloxy-2-kyanofenoxy)-(2-met-hylfenyl)-octové
Směs 0,50 g sloučeniny z referenčního příkladu 70, 0,24 ml benzylchloridu,/0,28 g uhličitanu draselného a 10 ml dimethylfornamidu se míchá 18 hodin za teploty místnosti,potom se zředí přidáním 30 ml vody s následnou extrakcí dvakráte -110- vždy do 50 ml ethylesteru kyseliny octové, Organický spojený roztok se promyje dvakrát použitím 1 H vodného roztoku hydroxidu sodného (vady 20 ml), stejným objemem solanky, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a po zahuštění filtrátu se zbytek trituruje se směsí pentanu a ethylesteru kyseliny octové. Izoluje se tak 0,49 g sloučeniny složení, jak je uvedeno v nadpise, bílá pevná látka, t.t. 134 až 136°C.
Referenční příklad 86
Methylester kyseliny (RS) -12 - ky a n o -5 - (f ur a n-3 -yImethoxy)-feno xyj-(2-ms thyIfe ny1)-o c t ové
Do míchaného roztoku 1,04 g triřenylfosfinu v 30 ml tetrahydrofuranu se přidá za chlazení na 0°C 0,78 g di-isopropylazodikarboxylátu a získaná suspenze se míchá po 20 minut. Přidá se k ní 1,19 g roztoku sloučeniny z referenčního příkladu 70 a 0,39 g furan-3-methanolu v 20 ml tetrahydrofuranu, reakční směs se míchá ze teploty místnosti po 2 hodiny, reakční směs se zahustí a zbytek se rozpustí v 80 ml etheru. Po dvojím promytí tohoto roztoku vždy použitím 20 ml vody a vysušení bezvodým síranem horečnatým se filtrát zahustí. Získaný zbytek se čistí bleskovou chromatografií na oxidu křemičitém s eluováním směsí pentanu a etheru, 3:2, obj. Frakce, homogenní se zřetelem na připravovaný produkt, se spojí a jejich zahuštěním se získá sloučenina, uvedená v nadpise, výtěžek 1,3 g, bezbarvá pevná látka, znečistěná dle HiTMR diisopropylhydrazindikarboxylátem.
Referenční příklad 87 Sůl (-)-efedrinu a kyseliny d\r br orn- (2 -methylfenyl)-octové
Roztok 27,17 g (-)-efedrinu v 198 ml ethylesteru kyseliny octové se přikapává behern 3 hodin do míchaného roztoku 39,7 g kyseliny o[-brom-(2-methylfenyl)-octové a 5,75 g tetra-n-butyůamoniumbroraidu v 278 ml ethylesteru kyseliny octové za zdržování teploty v rozmezí 20 až 23°C. Takto -111- připravená suspenze se míchá pri 20 az 23 C 2 hodiny, filtruje se a určitý podíl filtrátu, asi 300 až 350 ml se použije k dalšímu přenosu reakční směsi na filtr. Produkt se promyje dvakráte použitím vždy 100 ml etnylesteru kyseliny octové, následuje trojnásobné promytí vždy použitím 100 ml terc·—butyl—methyletheru a susenim pri 35/40 C ve vakuu 40 až 50 torr se získá 47,2 g sloučeniny, uvedené v nadpise, tj. 78% dle stanovení chirální vysokotlakovou kapalinovou chromátografií za použiti kolony Chiralpak Aa (Diacel) s mobilní fátí heptan/isopropylalkohol/kyselina t r 1 f 1 uo r o c t o v a S60/40/2 dle objemu, detekce UF 254 nl.i
Testy jn, vitro
A) Příprava receptorů BIA
Buňky A10 se ponechají růst za přítomnosti Dulbecco-modifikováného prostředí s obsahem 10% hovězího sera. Dva dny po sklizni buběk z konečného prostředí se buňky odškrábnou z ochranné nádobky a odstředuji se za 1500 otacek/10 minut při 4°C v odstředivce. Získané destičky se promyjí použitím 50 mM Hepes-ova pufru, pH 7,3 s obsahem ImM chloridu vápenatého a 5 mM chloridu hořečnatého s resuspendováním za hustoty 140.000 buněk/ml v téraže prostředí.
Suspenze buněk se potom zmrazí za užití směsí methanolu a pevného oxidu uhličitého s uskladněním ha teploty -20°C jak je to třeba. K použití při testech se buňky ředí na potřebnou hustotu Repes-ovým oufrem, pH 7,3. B) Příprava ET-^ Receptorů
Usmrtí se krysy přetnutím šíjw a mozková tkán se vnese do ledem vychlazeného Tris-pufru, pH 7,4 s obsahem 0,25 M sacharosy, 3 mM kyseliny ethylendiamintetraoctové a malého množství inhibitorů proteás. Po hornogenizování za použití homogenizátoru ze skla a" teflonu se vzorky odstřeďují za teploty 4°C po 17 minut'za lOOOg, vzniklá horní kapalina se zachová. -112-
Tento podíl se odstřeďuje 35 minut/40C0g při 4°C a peletky $e resuspendují v 50mM tris-pufru, pH 7,4, změří se koncentrace proteinu. Alikvotní podíly po 100 ml se zmrazí ve směsí methanolu a pevného oxidu uhličitého s uskladněním při -20°C, jak je to třeba. Pro použití se vzorek testované látky ředí na potřebnou koncentracu tris-pufrem, pil 7,4, s obsahem 0,1$ albuminu s hovězího sera. C) Testovací postupy
Byly provedeny testy za použití filtrace na noliporních destičkách ’S 96 žlábky s filtry 0,22 pm v konečném objemu 250 ml. Směsi obsahující testovanou látku a (12^I)-BT-1 (20pM) v pufru hodnoty 7,4 s obsahem 0,1$ albuminu hovězího séra se smísí buď s buňkami A10 nebo .-mozkovým proteinem. Celkové a nespecifické vazby se zmaří za nepřítomnosti či přítomnosti neznačené látky ET-l (100 nM). Ha jednu vlnku se použije asi 60.000 buněk A10 nebo 5pig mozkového proteinu. Destičky se inkubují na 2 hodiny pri 37°C dříve než se reakce zakončí filtrací ve vakuu. Destičky se prornyjé dvakráte při 4°C testovaným pufrem a filtry se použijí pro ^-počítání. D) Výsledky
Sloučeniny dle tohoto vynálezu se vyznačují 50%ním
Ί p C inhibováním vazby ( 3I)-ET-1 na A10 buňky ET. receptorů
-9 A v koncentraci od asi 10 "11 až asi do 10 M, s výhodou od asi 10 .¾ až asi do 10 M. Sloučeniny dle tohoto vynálezu jsou selektivnějšími od asi 19.000 násobku do asi 50ti násobku pro receptory ET^ nebo receptory ET-g.
Testy in vivo líčinek ET^ antagonistů v závislosti na dáávce byl výhod· nocen na tlakové odezvě vyvolané ET-l za přítomnosti BQ 788 / “113- u připoutané krysy. Samci krys (Sprague Dav/ley), hmotnost 250 až 250 g byli isofluranem anestetiaováni, připoutáni a zaveno umělé dýchánío Krční žíla a karotida byly kanulovány pro podávání vehikula nebo testované látky, měřen byl krevní tlak i rychlost srdečních tepů. Byly podávány BQ 788 (3mg/kg) a testované sloučeniny 25 pmol/kg, a to intrsvenosně 10 minut před kumulativní duvkovou odezvovou křivkou BT-1 (0,01 as 10 nmol/kg). U látek podle tohoto vynálezu u připoutaných krys byly pozorovány paralelní posuny směrem vpravo od kontroly vehikula v závislosti na dávce0 Posun od vehikula pro každou antagonistickou látku ET byl propočten použitím dávky ΞΤ-1, jež způsobila změnu 40 mm Hg diastolického krevního tlaku. Rozmezí posunů, vyvolaných sloučeninami v rámci tohoto vynálezu za intravenozní dávky 25 piol/kg byl v rozmezí od 3 do 80, přičemž výhodná účinnost byla blíže k osmdesátinosábku. / /
,i)v í)V,/VINI XaNCELAB •;K.4 A PARTNEŘI
ÍPOLECN VŠF.TF

Claims (17)

  1. -114- < -a r- τα 03 M 2 G Zl < to 2 " > ooO tn· o CD cn* CO ' **nJ -#& yc jt* rx 1. P A T B II T 0 V á !i í R O κ Y Sloučeniny obecného vzorce I
    V x-ir4r1 (H3) n (I) kde R1 znamená skupinu Clí, CH0CH, CH=CHCR, CHO nebo CH=CHCOQH 2 ^ R znamená nižší arylalkoxylovou nebo nižší heteroarylalko-xylovou skupinu, nižší arylalkylthioskupinu nebo nižší he-teroarylalkylthioskupinu, kdy každý z arylových nebo hete-roarylových zbytků je případně substituován, 3 R znamená halogen, 4 R znamená případně substituovanou arylovou nebo případně substituovanou heteroarylovou skupinu, R3 znamená kar boxylevou skupinu nebo kyselý isoster, a znamená kyslík či síru, a n znamená nulu nebo číslici 1, dále jejich ií-oxidy, výchozí látky a odpovídající farmaceuticky přijatelné soli,
  2. 2, Sloučenina podle nároku 1, kde R^ na navazan na kruh v poloze -2-,
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R je navázán na kruh v ooloze 5 *
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích ná- 3 roků, kde R je navázán na kruh v poloze 3· 1 o Sloučenina obecného vzorce Ia -115- -115-
    (Ia) kde obecné symboly R , R^, R , R , R , n a X mají významy, jak byly uvedeny v nároku 1, jejich R-oxidy a výchozí látky, jakož i fa r rna c e u t i c ky 6. Sloučenina nároků, kde R^ znamená 7. Sloučenina ků, kde „2 - .v R známe na mzi s. Sloučenina z prscicnozic h pinu heterosrylmethoxylovou
    R pinu. 4 Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích znamená případné substituovanou arylovou ná- sku- 10. ' Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích ná- 5 roků, kde R znamená skupinu karboxylovou. llo Sloučenina podle kteréhokoli z předchozích nároků, kde X znamená kyslík.
  5. 12. Sloučenina obecného vzorce Ib CR
    R (Ib) kde R2, R , R a n mají významy, jak jsou uvedeny v kterémkoli přináležejícím předchozím nároku, jejich lí-oxidy a výchozí látky, jakož i odpovídající farmaceuticky přija- -116- telné soli,
  6. 13. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde R znamená skupinu pyridylmethoxylovou, pyrida-z i nyIm e t ho xy 1 o vo u, t hie ny Ime t hoxy lovou, iso t hia zoly Irae t ho xy-lovou nebo 1,3-benzodioxolylmethoxylovou.
  7. 14. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících o nároků, kde RJ znamená fluor.
  8. 15. Sloučenina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, Vale ΡΛ znamená feny lovou skupinu, substituovanou v poloze ortho lc feny love skupině vztažmo ke zbytku se skupinou R , nižší alkylovou skupinou, skupinou trifluormethylovou nebo chlorem s případnou ještě další substitucí jednou či vícekráte halogenem, nižší alkylovou či nižší alkoxylovou skupinou či nitrilovou skupinou.
  9. 16. Slouč enina podle kteréhokoli z předcházejících nároků, kde chirélní centrum, navázané na uhlíkový atom v poloze Xk částici X ve skupině -X-CHR^R^, nebo na uhlíkový atom v poloze ke kyslíkovému atomu ve skupině -OCHR^COOH má konfiguraci (S).
  10. 17. Sloučenina ze skupiny, kterou tvoří: selina (RS)-|2-kyano-5-j['3-thienylmethoxy )-fenoxy^-fenylocto- kyselina (RS)-(2-ciilorfenyl)-|2-kyano-5-(4-pyridylmethoxy)-fenoxy!-octová, ky “ * ^ va. kyselina (RS)-(2<rchlorfenyl)-|2-kyano-5-(3-thienylmethoxy)-fenoxy^j-octová, kyselina (RS)-^5-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyanofenoxyJ-fenyloctová, kyselina (RS)-|5-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyanofenoxyj-(2Ttrifluormethylfenyl)-octová, kyselina (RS)-j2-kyano-5-(3-thienylmethoxy)-fenoxyJ-(2-methyl-fenyl)-octová, kyselina (RS)-jj5-(i>3-.benzodioxol-5-ylmethoxy )-2-kyanofenoxy^-(2-chlorfenyl)-octová, -117“ kyselina (RS)-(2-bromfenyl)~j2-kyano-5-(3-thienylmethoxy)-fenoxy^-octová, kyselina (RS)-03-chlorfenyl)-j2-kyano-5-(3-thienylmethoxy)-fenoxy^J-octová, kyselina (R)-(2-chlorfenyl)-[2-kyano~5-(3-thienylinethoxy)-fenoxy~J-octová, kyselina (S)-(2-chlorfeny1)-J2-kyano-5-(3-1hienyImethoxy)-fenoxy^-octová, ky selina (RS) - [2 -ky a no-5 - (4-pyridy Ime thoxy) - f e noxy^J-f e ny 1-octová, kyselina (RS)-J2-ky a no-5-(3-1 hi e nyIme t ho xy)-fe n oxyj-(2▼fluor-fenyl)-octová, kyselina (RS ) -^2 - ky a no-5 - (4-py r id y Ime t hoxy ) - f e noxy J-(2-me t-hylfenyl)-octová, kyselina (RS)-j2-kyano-5-(3-thienylmethoxy)-fenoxy^-(2-tri-fluormethylfenyl)-octová, kyselina (RS)-(2-bromfenyl)-£2-kya no-5-(4-pyridy Ime thoxy )-fenoxy"^-octová, kyselina (RS)-[2-kyano-5-(4-pyridylmethoxy)-fenoxy^-(2-tri-fluormethylfenyl)-octová, kyselina (S)-[2-kyano-5-(4-pyr idy Ime thoxy )-fenoxy^j-(2_met-hylfenyl)-octová, kyselina (RS)-(2-chlorfenyl)-{2-kyano-5-(pyridazin-4ryl-methoxy)-fenoxyQ-octová, kyselina (RS)-[5-(l,3-benzodioxol-5-ylinethoxy)-2-kyanofeno-xy^-(2-raethylfenyl)-octová, kyselina (RS)-(2-clilorfenyl)-[2—kyano-5-(isothiazol-4-ylmetho- xy)-fenoxy]-octová, kyselina (RS)-{Í-kyano-5-C3-pyridyImethoxy)-xenoxyJ-fenyl-octová, ky selina (RS) - [2-formy 1-5 τ (3 -1 hie ny Ime thoxy ) - f e noxy^j-f e ny 1-octová, (RsJ-ΐΤ- j[2-kyano-5-$3-thienylmethoxy)-fenoxyJ-fenylacetyll- 4-isopropylbenzensulfonamid, acetoxymethylester kyseliny (RS)ky a no-5-(4-pyridy Ime thoxy )-fenoxyJ-( 2-methylfeny l)-octové, -118- kyselina (RS)-(2-chlorfenyl)-j2-kyano-3-fluor-5~(3-thienyl-me t ho xy) - f e noxyoctová, kyselina (RS)-|jj-( benzoxazol-6-ylnethoxy)-2-kyanofenoxyJ-(2-chloifenyl)-octová, kyselina (ES)-{2-kyano-5-(4-pyridylnethoxy)-fenoxy}-j2-(3-methyl)-thienyl"\-octová, ky s e li na (RS) - J^- l;y a no-5-(thia zol-5 -y Ime t hoxy) - f e noxy] - (2 -me t hy1fe ny1)-o c t o vá, kyselina (ES)-(2-chlorfenyl)- j2-kyano-3”fluor-5~(5-pyridyl-methoxy)-fenoxy^-octová, (RS)-2- [(2-chloffeny1)-(IH-t etra zol-5-y1)-ne thox£]-4-(4- py r idy Irae t ho xy) - b e n z o ni tr il, kyselina (RS)-Q-chlor-2-kyano-5-(4-pyridylmethoxy) -fenoxyj (2-c hlor fe ny1)-o c t ová, kyselina (RS)-j5-(benzoxazol-6-ylnethoxy)-2-kyanofenoxyJ-(2 rne t hy lf e ny 1) - o c t o vá, kyselina (S)-|l>-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyanofeno-xyQ-(2-msthylfenyl).octová, kyselina (S)-[5-(1,3-benzoclioxol-5-ylnethoxy)-2 -ky a no-3-f luor f e noxyj - (2_me thy lf e ny 1) -o c t ové, kyselina (SS)-íj?-kyano-5“(4~(3-fluorpyridy l)-methoxy -fenoxy]]- (2-ne thy1fe nylo c t ová, (RS)-2-[(2-m e thy líe ny 1)-(1H-1 e tra zol-5-yl)-niethoxy^]-4-(4“py ridylmethoxy)-benzonitril, (RS)-4-(1,3-be nzoaioxol-5-ylne thoxy)-2-Q 2-ne thylfe ny1)-(1H tetrazol-5-yl)-methoxy]}-benzo ni trii, ky selina (RS) - [2-kya no-3-fluor-5 -(4-py r idgclme thoxy) ~fenoxy] (2-methylfe ny1)-o c t ová, , kyselina (RS )-(3-( benzoxa zol-6 -ylne thoxy) -2 - ky a no-3 -f luor-fenoxy^-(2-nethylfenyl)-octová, kyselina (RS)-{_5-(l,3-benzoaioxol-5-ylmethoxy)-2-kyano-3-(fluor fe no xy3 -(2-ne t hylfe ny1)-o c t ová, kyselina (R-A)-5-feenzyloxy-2-kyanofenoxy )-(2^nethylfenyl)- / octová, / -119- kyselina (RS)-|2-kyano-5-(f'uran-3-yImethoxy)-fenoxyj -(2-me t hylfenyl)-octová, ( RS) -II -ne tiioxy- \Z-,y a no-5 - ( 3 -1 hie ny Ime t hoxy)-fe no xy L·(2-me t hylfenyl)-acetamid, a farmaceuticky přijatelné jejich solváty, -fyapříklad hydráty adiční soli. 18 o Sloučenina ze skupiny, kterou tvoří Kyjeelina (RS)-(2-chlorřeny 1) - [2-ky ie no xy] -octová, kyselí na (s)-£§-(1,3-be nzodioxol-5 (2 -m e t hy 1 f e ny 1) - o c t o vá, a no-5-(4-pyridylne thoxy)--ylmethoxy)-2-kya nofe noxy^· kyselina (RS)- jj?~(1,3-benzodioxol-5-ylnethoxy)-2-kya nofeno_ xy]-(2-methylfenyl)-octová, kyselina (RS|- j2-kyano-5-(4-pyridylnethoxy )-fenoxyj -(2-met-hylfenyl)-octová, kyselina (S)- |£-kyano-5-(4-pyridy lne thoxy )-fenoxy_3-(2-inethvl-fe nyl)-octová, kyselina (RS)-jj5-( 1,3-be nzod ioxol-5-ylmethoxy)-2-kyano-3- fluorfenoxy3-(2-methylfenyl)-octová, kyselina (S)-|j)-(l,3-benzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyano-3~ fluorfenoxy)-2-methylfeny lj-octová, a odpovídající s^lvátyn hapříklad hydráty a odpovídající farmaceuticky přijatelhé soli. 19o Kyselina (S)-H5-(l,3-banzodioxol-5-ylmethoxy)-2-kyanofenoxy]-(2-methylfenyl)-octová, její solváty, například hydráty a odpovídající farmaceutické vhodné soli.
  11. 20. Farmaceutický přípravek, obsahující sloučeninu podle nároku 1 spolu s farmaceuticky vhodným nosičem či excipienso
  12. 21. Farmaceutický přípravek k použitá při léčbě chorobného stavu ve spojitosti se zhoubné nadměrným množstvím endothelinu nebo stavem onemocnění spojeným s patholo-gickými podmínkami, která lze modulovat inhibováním endothelinu s tím, že přípravek obsahuje účinné množství sloučeniny dle nároku 1. -120-
  13. 22. Sloučenina dle národu 1 k použití v lékařství.
  14. 23. Použití sloučeniny dle nároku 1 k výrobě léku při ošetřování chorobného stavu ve spojitosti s fysiolo-gickým nadbytkem endothelinu nebo chorobného stavu ve spojitosti s pathologickými podmínkemi, které lze modulovat in-hibováním endothelinu.
  15. 24. Použití sloučeniny dle nároku 1 v kombinační therapii s jedním či více inhibitory konverze endothelinu, antagonistů receptoru angiotensinu II, ledvinových anhibi-torů, inhibitorů, enzymů přeměňujících angiotensin, agonistů - a (^-adrenoreceptorů a antagonistů, diuretik, aktivátoru draslíkové cesty, antagonistů cesty vápníku, dusičnanů, anti-arythmických činidel, pozitivních inotropních činidel, agonistů receptorů serotoninu i odpovídajících antagonistů, antagonistů faktoru aktivujících destičky, antagonistů receptoru histaminu, inhibitorů protonového čerpání, činidel antithrombo* tických a thrombolytických, činidel snižujících lipidy, anti-biotických činidel a inhibitorů fosfodiesteras.; při léčbě chorovných stavů ve spojitosti s fyziologicky hhoubným nadbytkem endothelinu nebo onemocněními, spojenými s pathologickými stavy, jež lze modulovat inhibováním endothelinu. 2?« Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I dle bodu 1, vyznačující se tím, že se A) působí na sloučeninu obecn.ého vzorce II
    (III) -121- Y-CHR4R5a kďe Y znamená odštěpující se skupinu, jako je halogen nebo skupině aryl- či alkylsulfonyloxylová, například methansulfonyloxylová či p-toluensulionyloxylová a R zna-mená chráněný derivát E , počítaje v to amoniové soli kar-boxylových kyselin, to s následním odstraněním chránících skupin, nebo B), pokud R·*· znamená nitrilovou skupinu, vázanou na cyklus sloučeninu obecného vzorce IV v polo:
    HOCHR^R^ (IV) (IV) (V) nebo odpovídajícím thiolem, nebo nižší arylalkoxylová či , působí se na sloučeninu 2 C) pokud X znamená kyslík a R‘ je nižší heteroarylalkoxylová skupina obecného vzorce VI
    heteroarylalkylhalogenidem za přítomnosti vhodné báze kde R nebo -122- s následným odstraněním jakékoli chránící skupiny, pokud je přítomna, to za tvorby soli nebo výchozí látky s konverzi na ásoster karboxyIhvé kyseliny jako případný další stupen.
  16. 26. Způsob léčení chorobných stavů schopných zlepšení při podávání inhibitoru endothelinu, záležející v tom, ze se podává postiženému pacientovi účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  17. 27. S O 1/ Γ; 1 fú p -ú Sloučenina, jak je zde v podstatě popsané r>'1-cl Cl ΠΛ7 „
    SPOLEČNÁ aftvOivÁTN! KANCELÁŘ všeteCka a partneři Málkovu 3
    / / / / i
CZ972236A 1995-01-27 1996-01-22 Substituted phenyl derivatives as endothelin antagonists CZ223697A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9501635.8A GB9501635D0 (en) 1995-01-27 1995-01-27 Chemical compounds
GBGB9504061.4A GB9504061D0 (en) 1995-03-01 1995-03-01 Chemical compounds
GBGB9509604.6A GB9509604D0 (en) 1995-05-11 1995-05-11 Chemical compounds
PCT/GB1996/000120 WO1996022978A1 (en) 1995-01-27 1996-01-22 Substituted phenyl compounds as endothelin antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ223697A3 true CZ223697A3 (en) 1997-12-17

Family

ID=27267564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ972236A CZ223697A3 (en) 1995-01-27 1996-01-22 Substituted phenyl derivatives as endothelin antagonists

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0805802B1 (cs)
JP (1) JP3901729B2 (cs)
KR (1) KR19980701690A (cs)
AT (1) ATE195516T1 (cs)
AU (1) AU706940B2 (cs)
BR (1) BR9606961A (cs)
CA (1) CA2211646C (cs)
CZ (1) CZ223697A3 (cs)
DE (1) DE69609812D1 (cs)
EA (1) EA000061B1 (cs)
FI (1) FI973111A (cs)
HU (1) HUP9801938A3 (cs)
IL (1) IL116907A0 (cs)
MX (1) MX9705649A (cs)
NO (1) NO973441L (cs)
NZ (1) NZ298853A (cs)
PL (1) PL184060B1 (cs)
WO (1) WO1996022978A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6030975A (en) * 1997-03-14 2000-02-29 Basf Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
CN1187050C (zh) 1997-09-26 2005-02-02 克诺尔有限公司 内皮素拮抗剂和血管紧张肽原酶－血管紧张肽系统抑制剂的联合体系
DE19743142A1 (de) * 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
DE19743143A1 (de) 1997-09-30 1999-04-01 Knoll Ag Pharmazeutische Kombinationspräparate
WO1999048530A1 (en) * 1998-03-23 1999-09-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
US6410554B1 (en) 1998-03-23 2002-06-25 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of benign prostatic hyperplasia
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
MXPA04011019A (es) * 2002-05-07 2005-01-25 Altana Pharma Ag Combinacion de un inhibidor de la bomba de protones y un agente respiratorio, para el tratamiento de trastornos de las vias respiratorias.
US20050222193A1 (en) * 2002-05-07 2005-10-06 Guido Hanauer Novel combination for the treatment of airway disorders

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0617001B1 (en) * 1993-03-19 2000-01-26 Merck & Co. Inc. Phenoxyphenylacetic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9801938A2 (hu) 1999-05-28
ATE195516T1 (de) 2000-09-15
NZ298853A (en) 1998-07-28
AU4454196A (en) 1996-08-14
FI973111A0 (fi) 1997-07-25
PL184060B1 (pl) 2002-08-30
NO973441D0 (no) 1997-07-25
EA199700147A1 (ru) 1997-12-30
CA2211646C (en) 2008-09-09
EP0805802B1 (en) 2000-08-16
BR9606961A (pt) 1997-11-04
JPH10513158A (ja) 1998-12-15
AU706940B2 (en) 1999-07-01
FI973111A (fi) 1997-09-25
KR19980701690A (ko) 1998-06-25
DE69609812D1 (de) 2000-09-21
PL321545A1 (en) 1997-12-08
CA2211646A1 (en) 1996-08-01
EA000061B1 (ru) 1998-04-30
MX9705649A (es) 1998-07-31
HUP9801938A3 (en) 1999-10-28
NO973441L (no) 1997-09-15
EP0805802A1 (en) 1997-11-12
WO1996022978A1 (en) 1996-08-01
IL116907A0 (en) 1996-05-14
JP3901729B2 (ja) 2007-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200456B (cs)
JP5764555B2 (ja) 治療組成物および関連する使用方法
AU778819B2 (en) 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
BR112021007222A2 (pt) moduladores de receptor de androgênio e métodos para seu uso
CN101641346B (zh) 作为mglur2拮抗剂的吡啶和嘧啶衍生物
CN101675040A (zh) 作为钠通道调节剂的2-吡啶甲酰胺衍生物
KR20060111494A (ko) 심혈관 장애 치료용 산화질소 공여 유도체
NL2000336C2 (nl) Spirocyclische derivaten.
CN103502237A (zh) Faah抑制剂
CN101356169A (zh) 吡嗪衍生物
CN102325771B (zh) 作为jnk调节剂的咪唑并[1,2-a]吡啶类
CA3143334A1 (en) Glycolate oxidase inhibitors for the treatment of disease
JP7025555B2 (ja) 一過性受容体電位ａ１イオンチャネルの阻害
CZ223697A3 (en) Substituted phenyl derivatives as endothelin antagonists
CN102724975A (zh) IRE-1α抑制剂
JP2019510744A (ja) 置換オキサジアゾール系化合物、当該化合物を含む組成物およびその応用
FR2684672A1 (fr) Derives de pyrimidine, utiles pour le traitement d'etats tels que l'hypertension et l'insuffisance cardiaque, et procede pour leur preparation.
US6048893A (en) Substituted phenyl compounds with a substituent having A 1,3-benzodioxole ring
US6140362A (en) Method for inhibiting the growth of mammalian cells
JP2005527518A (ja) 新規なカルコン（ｃｈａｌｃｏｎｅ）誘導体とその使用
SK125299A3 (en) Novel carboxylic acid derivatives, their preparation and use in treating cancer
PL190265B1 (pl) Sposób wytwarzania związków 2-arylo-3-arylopirydynowych
JP4828142B2 (ja) 新規な融合ピラゾリル化合物
TW200418844A (en) Large conductance calcium-activated k channel opener
CA2511596A1 (en) New phosphoramide derivatives