JP3551977B2 - 安定なビタミンａ類及びビタミンｅ類可溶化点眼剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類を可溶化した点眼剤に関し、更に詳しくは、濁り，沈澱を生じることなく外観が安定で、かつ両ビタミン類ともに経時で分解せずに安定である点眼剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステルなども含めてビタミンＡ類は、脂溶性ビタミンの一種であり、人間または動物に対する視覚、粘膜などの正常維持機能を有し、その欠乏により夜盲症、角結膜乾燥症などを引き起こすため、眼には欠くことのできない物質である。また、ビタミンＥ類は、血液循環障害、毛細血管内の血流滞留の改善、眼の水晶体などの酸化抑制機能を持ち、ビタミンＡ類と同様に眼には有用なビタミンである。
一方、このように眼に有用性の高いビタミンＡ類、ビタミンＥ類は、脂溶性であるため水に対する溶解性が著しく低く、水性点眼剤として用いる場合は、非イオン界面活性剤等により可溶化することが不可欠である。
しかし、水溶液においては、ビタミンＡ類は極端に酸化され易いため、極めて不安定であることが知られている。
従来、その安定化技術としては、乳化系または粉末系にジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ），ノルジヒドログアヤレチック酸（ＮＤＧＡ）、トコフェロール（ビタミンＥ）類などの脂溶性抗酸化剤、アスコルビン酸，ヒドロキノン，システインなどの水溶性抗酸化剤または双方の抗酸化剤を添加または混合する方法（特開昭４８−４８６１７号公報、特開昭５８−４１８１３号公報）、ビタミンＡ類をゼラチン，カゼイン，デキストリンなどを用いて被覆し、粒状または粉末状として空気との接触を断って安定化する方法（特開昭６１−２１２３２２）などがある。さらに、水溶液においては、高級脂肪酸を用いて安定化する方法（特公昭３９−３０４４号公報），グルコースオキシダーゼ及びカタラーゼによる方法（特公昭４０−２１９９８号公報）等が考案されている。
しかし、何れの場合にもビタミンＡ類の安定性は満足のいくものではなく、また長期にわたって分解させることなく安定に保つことは極めて困難であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類を可溶化した点眼剤の外観の安定性の向上のみならず、両ビタミン類の経時での分解を抑制し、安定に保つことを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等の非イオン界面活性剤を可溶化剤としたビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤の安定化について鋭意研究を行った結果、ビタミンＡ類，ビタミンＡ類に対し特定量のビタミンＥ類、及び特定の高分子を特定量配合することにより、長期にわたって外観が透明で、かつビタミンＡ類及びビタミンＥ類がともにほとんど分解することなく安定である可溶化点眼剤が得られること、更に、点眼剤のｐＨを４．５〜８．５に調整することにより、一層向上することを見い出した。即ち、本発明の安定なビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤は、ビタミンＡ類、ビタミンＡ類に対し１００重量％以上のビタミンＥ類、及びビタミンＡ類に対し１００〜５０００重量％の、分子量３００００以上を有するポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースから選ばれる少なくとも１種以上の高分子を含有し、かつｐＨを４．５〜８．５に調整することを特徴とする。また、本発明の透明な点眼剤中におけるビタミンＡ類安定化方法は、ビタミンＡ類を含有し、ｐＨが４．５〜８．５である点眼剤に、（Ｂ）ビタミンＡ類に対し１００重量％以上のビタミンＥ類と、（Ｃ）ビタミンＡ類に対し１００〜５０００重量％の、分子量３００００以上を有するポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースから選ばれる少なくとも１種以上の高分子とを配合することを特徴とする。
【０００５】
【発明の実施態様】
本発明の第一の必須要件であるビタミンＡ類とは、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体なども含まれる。
具体的には、日本ロシュ株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国際単位（Ｉ．Ｕ．）が挙げられる。通常点眼剤組成物中に０．００３〜０．１重量％配合することができ、好ましくは、０．０１〜０．０５重量％の範囲である。
【０００６】
本発明の第二の必須成分であるビタミンＥ類としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール等が挙げられる。 具体的には、理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテートαが挙げられる。
ビタミンＥ類は、ビタミンＡ類に対して１００重量％以上、好ましくは１５０〜１０００重量％配合される。この配合量が１００重量％未満であると、ビタミンＡ類の経時での安定性を改善することができない。ビタミンＥ類は、通常点眼剤組成物中に０．００５〜０．２重量％配合することができ、好ましくは、０．０１〜０．１重量％の範囲である。
【０００７】
本発明の第三の必須成分である、分子量３００００以上を有するポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースは、具体的には日本合成化学工業株式会社製ゴーセノール、ダイセル化学工業株式会社製ＨＥＣダイセル、信越化学工業株式会社製メトローズ等が挙げられる。これらの分子量３００００以上を有する高分子は、ビタミンＡ類に対して１００〜５０００重量％配合される。通常、点眼剤組成物中にポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースは０．０１〜５．０重量％、好ましくは０．０５〜１．０重量％の範囲で配合することができる。また、これらの高分子を２種以上配合することにより、ビタミンＡ類の安定性はより一層向上する。高分子の配合量が１００重量％未満では、ビタミンＡ類の安定性を著明に改善することができない。また分子量が３００００に満たない高分子では、ビタミンＡ類の安定性向上のためには多量を要するため眼刺激性が強くなる、等の問題を生じる。
【０００８】
本発明のビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤のｐＨは４．５〜８．５の範囲に調整されるが、より好ましくは５．０〜８．０である。
点眼剤のｐＨが上記４．５〜８．５の範囲を外れると、脂溶性ビタミン類、特にビタミンＡ類の安定性が著しく低下する。
【０００９】
また、本発明のビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤には必要に応じて、他のビタミン類、イプシロン−アミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ナファゾリン、アスパラギン酸カリウム、硫酸亜鉛、スルファメトキサゾール、アラントイン、塩化リゾチームなどの薬剤；塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウムなどの防腐剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの等張化剤；クエン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤；希塩酸、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤；マンニトールなどの糖類；ｌ−メントールなどの香料等を配合することができる。
【００１０】
本発明のビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤の調製方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡ及びビタミンＥを、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート等の非イオン界面活性剤により水に可溶化する。
ついで、分子量が３００００以上のポリビニルアルコールを加え、必要に応じてマレイン酸クロルフェニラミン等の薬剤、ホウ酸などの緩衝剤、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤を加えて、ｐＨを４．５〜８．５に調製することにより、安定なビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤を得ることができる。
【００１１】
【発明の効果】
本発明によれば、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類を含有する点眼剤において、ビタミンＡ類に対し１００重量％以上のビタミンＥ類、及び１００〜５０００重量％の、分子量３００００以上を有するポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースから選ばれる少なくとも１種以上の高分子を配合し、更にｐＨを４．５〜８．５に調整することにより、可溶化点眼剤中での脂溶性ビタミン、特にビタミンＡ類の経時での分解を抑制するとともに、長期にわたって外観を安定に維持することができる。
【００１２】
【実施例】
実施例１〜３及び比較例１〜５
表１に示す処方の点眼剤を調製し、容器に充填し、７０℃に１週間保存した後、外観の安定性及びビタミンＡパルミテート，ビタミンＥアセテートの残存率を調べ、表１に結果を示した。
尚、ｐＨはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムで５．５に、浸透圧はプロピレングリコールで２９０ｍ０ｓｍにそれぞれ調整した。
また、点眼剤中のビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの含量は、高速液体クロマトグラフ法を用い測定した。
【００１３】
【表１】
【００１４】
実施例３
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロプルメチルセルロース（分子量：４１０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８７％，９９％であった。
【００１５】
比較例６
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）０．２ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であったが、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ６２％，９６％であった。
【００１６】
比較例７
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）５０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、白濁，沈澱を生じ、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ３３％，５２％であった。
【００１７】
比較例８
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：２６０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であったが、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ６９％，９７％であった。
【００１８】
実施例４
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにポリビニルアルコール（分子量：７００００）１６ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８５％，９６％であった。
【００１９】
実施例５
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにメチルセルロース（分子量：６３０００）３ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８７％，１００％であった。
【００２０】
実施例６
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．２ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、パンテノール０．２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸ピリドキシン１ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８８％，９９％であった。
【００２１】
実施例７
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．２ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）３ｇ、ポリビニルピロリドン（分子量：１６００００）６ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、パンテノール０．２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸ピリドキシン１ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ９４％，１００％であった。
【００２２】
比較例９
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．１ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．２ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、パンテノール０．２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸ピリドキシン１ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であったが、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ５５％，９１％であった。
【００２３】
実施例８
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．２５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．１ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）４ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、クロロブタノール２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１ｇ、ｌ−メントール０．２ｇ、プロピレングリコール５ｇ、Ｌ−アスパラギン酸カリウム１０．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸ピリドキシン１ｇ、アミノエチルスルホン酸５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８９％，９９％であった。
【００２４】
実施例９
ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−１００）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．２５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．１ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）４ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、クロロブタノール２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１ｇ、ｌ−メントール０．２ｇ、プロピレングリコール５ｇ、Ｌ−アスパラギン酸カリウム１０．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸ピリドキシン１ｇ、アミノエチルスルホン酸５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８７％，９７％であった。
【００２５】
比較例１０
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロプルメチルセルロース（分子量：４１０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを９．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であったが、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ６８％，９４％であった。
【００２６】
比較例１１
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロプルメチルセルロース（分子量：４１０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを４．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であったが、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ６３％，９８％であった。
【産業上の利用分野】
本発明は、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類を可溶化した点眼剤に関し、更に詳しくは、濁り，沈澱を生じることなく外観が安定で、かつ両ビタミン類ともに経時で分解せずに安定である点眼剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステルなども含めてビタミンＡ類は、脂溶性ビタミンの一種であり、人間または動物に対する視覚、粘膜などの正常維持機能を有し、その欠乏により夜盲症、角結膜乾燥症などを引き起こすため、眼には欠くことのできない物質である。また、ビタミンＥ類は、血液循環障害、毛細血管内の血流滞留の改善、眼の水晶体などの酸化抑制機能を持ち、ビタミンＡ類と同様に眼には有用なビタミンである。
一方、このように眼に有用性の高いビタミンＡ類、ビタミンＥ類は、脂溶性であるため水に対する溶解性が著しく低く、水性点眼剤として用いる場合は、非イオン界面活性剤等により可溶化することが不可欠である。
しかし、水溶液においては、ビタミンＡ類は極端に酸化され易いため、極めて不安定であることが知られている。
従来、その安定化技術としては、乳化系または粉末系にジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ），ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ），ノルジヒドログアヤレチック酸（ＮＤＧＡ）、トコフェロール（ビタミンＥ）類などの脂溶性抗酸化剤、アスコルビン酸，ヒドロキノン，システインなどの水溶性抗酸化剤または双方の抗酸化剤を添加または混合する方法（特開昭４８−４８６１７号公報、特開昭５８−４１８１３号公報）、ビタミンＡ類をゼラチン，カゼイン，デキストリンなどを用いて被覆し、粒状または粉末状として空気との接触を断って安定化する方法（特開昭６１−２１２３２２）などがある。さらに、水溶液においては、高級脂肪酸を用いて安定化する方法（特公昭３９−３０４４号公報），グルコースオキシダーゼ及びカタラーゼによる方法（特公昭４０−２１９９８号公報）等が考案されている。
しかし、何れの場合にもビタミンＡ類の安定性は満足のいくものではなく、また長期にわたって分解させることなく安定に保つことは極めて困難であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類を可溶化した点眼剤の外観の安定性の向上のみならず、両ビタミン類の経時での分解を抑制し、安定に保つことを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等の非イオン界面活性剤を可溶化剤としたビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤の安定化について鋭意研究を行った結果、ビタミンＡ類，ビタミンＡ類に対し特定量のビタミンＥ類、及び特定の高分子を特定量配合することにより、長期にわたって外観が透明で、かつビタミンＡ類及びビタミンＥ類がともにほとんど分解することなく安定である可溶化点眼剤が得られること、更に、点眼剤のｐＨを４．５〜８．５に調整することにより、一層向上することを見い出した。即ち、本発明の安定なビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤は、ビタミンＡ類、ビタミンＡ類に対し１００重量％以上のビタミンＥ類、及びビタミンＡ類に対し１００〜５０００重量％の、分子量３００００以上を有するポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースから選ばれる少なくとも１種以上の高分子を含有し、かつｐＨを４．５〜８．５に調整することを特徴とする。また、本発明の透明な点眼剤中におけるビタミンＡ類安定化方法は、ビタミンＡ類を含有し、ｐＨが４．５〜８．５である点眼剤に、（Ｂ）ビタミンＡ類に対し１００重量％以上のビタミンＥ類と、（Ｃ）ビタミンＡ類に対し１００〜５０００重量％の、分子量３００００以上を有するポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースから選ばれる少なくとも１種以上の高分子とを配合することを特徴とする。
【０００５】
【発明の実施態様】
本発明の第一の必須要件であるビタミンＡ類とは、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体なども含まれる。
具体的には、日本ロシュ株式会社製パルミチン酸レチノール１７０万国際単位（Ｉ．Ｕ．）が挙げられる。通常点眼剤組成物中に０．００３〜０．１重量％配合することができ、好ましくは、０．０１〜０．０５重量％の範囲である。
【０００６】
本発明の第二の必須成分であるビタミンＥ類としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール等が挙げられる。 具体的には、理研ビタミン株式会社製理研Ｅアセテートαが挙げられる。
ビタミンＥ類は、ビタミンＡ類に対して１００重量％以上、好ましくは１５０〜１０００重量％配合される。この配合量が１００重量％未満であると、ビタミンＡ類の経時での安定性を改善することができない。ビタミンＥ類は、通常点眼剤組成物中に０．００５〜０．２重量％配合することができ、好ましくは、０．０１〜０．１重量％の範囲である。
【０００７】
本発明の第三の必須成分である、分子量３００００以上を有するポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースは、具体的には日本合成化学工業株式会社製ゴーセノール、ダイセル化学工業株式会社製ＨＥＣダイセル、信越化学工業株式会社製メトローズ等が挙げられる。これらの分子量３００００以上を有する高分子は、ビタミンＡ類に対して１００〜５０００重量％配合される。通常、点眼剤組成物中にポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースは０．０１〜５．０重量％、好ましくは０．０５〜１．０重量％の範囲で配合することができる。また、これらの高分子を２種以上配合することにより、ビタミンＡ類の安定性はより一層向上する。高分子の配合量が１００重量％未満では、ビタミンＡ類の安定性を著明に改善することができない。また分子量が３００００に満たない高分子では、ビタミンＡ類の安定性向上のためには多量を要するため眼刺激性が強くなる、等の問題を生じる。
【０００８】
本発明のビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤のｐＨは４．５〜８．５の範囲に調整されるが、より好ましくは５．０〜８．０である。
点眼剤のｐＨが上記４．５〜８．５の範囲を外れると、脂溶性ビタミン類、特にビタミンＡ類の安定性が著しく低下する。
【０００９】
また、本発明のビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤には必要に応じて、他のビタミン類、イプシロン−アミノカプロン酸、グリチルリチン酸二カリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ナファゾリン、アスパラギン酸カリウム、硫酸亜鉛、スルファメトキサゾール、アラントイン、塩化リゾチームなどの薬剤；塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウムなどの防腐剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの等張化剤；クエン酸、ホウ酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸などの緩衝剤；希塩酸、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤；マンニトールなどの糖類；ｌ−メントールなどの香料等を配合することができる。
【００１０】
本発明のビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤の調製方法は特に問わないが、例えば、ビタミンＡ及びビタミンＥを、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート等の非イオン界面活性剤により水に可溶化する。
ついで、分子量が３００００以上のポリビニルアルコールを加え、必要に応じてマレイン酸クロルフェニラミン等の薬剤、ホウ酸などの緩衝剤、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤を加えて、ｐＨを４．５〜８．５に調製することにより、安定なビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤を得ることができる。
【００１１】
【発明の効果】
本発明によれば、ビタミンＡ類及びビタミンＥ類を含有する点眼剤において、ビタミンＡ類に対し１００重量％以上のビタミンＥ類、及び１００〜５０００重量％の、分子量３００００以上を有するポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースから選ばれる少なくとも１種以上の高分子を配合し、更にｐＨを４．５〜８．５に調整することにより、可溶化点眼剤中での脂溶性ビタミン、特にビタミンＡ類の経時での分解を抑制するとともに、長期にわたって外観を安定に維持することができる。
【００１２】
【実施例】
実施例１〜３及び比較例１〜５
表１に示す処方の点眼剤を調製し、容器に充填し、７０℃に１週間保存した後、外観の安定性及びビタミンＡパルミテート，ビタミンＥアセテートの残存率を調べ、表１に結果を示した。
尚、ｐＨはリン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムで５．５に、浸透圧はプロピレングリコールで２９０ｍ０ｓｍにそれぞれ調整した。
また、点眼剤中のビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの含量は、高速液体クロマトグラフ法を用い測定した。
【００１３】
【表１】
実施例３
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロプルメチルセルロース（分子量：４１０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８７％，９９％であった。
【００１５】
比較例６
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）０．２ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であったが、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ６２％，９６％であった。
【００１６】
比較例７
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）５０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、白濁，沈澱を生じ、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ３３％，５２％であった。
【００１７】
比較例８
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：２６０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であったが、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ６９％，９７％であった。
【００１８】
実施例４
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにポリビニルアルコール（分子量：７００００）１６ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８５％，９６％であった。
【００１９】
実施例５
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにメチルセルロース（分子量：６３０００）３ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８７％，１００％であった。
【００２０】
実施例６
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．２ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、パンテノール０．２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸ピリドキシン１ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８８％，９９％であった。
【００２１】
実施例７
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．２ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）３ｇ、ポリビニルピロリドン（分子量：１６００００）６ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、パンテノール０．２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸ピリドキシン１ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ９４％，１００％であった。
【００２２】
比較例９
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．１ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．２ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、パンテノール０．２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸ピリドキシン１ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であったが、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ５５％，９１％であった。
【００２３】
実施例８
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．２５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．１ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）４ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、クロロブタノール２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１ｇ、ｌ−メントール０．２ｇ、プロピレングリコール５ｇ、Ｌ−アスパラギン酸カリウム１０．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸ピリドキシン１ｇ、アミノエチルスルホン酸５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８９％，９９％であった。
【００２４】
実施例９
ポリオキシエチレン（１００）硬化ヒマシ油（ニッコールＨＣＯ−１００）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．２５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．１ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロピルメチルセルロース（分子量：４１０００）４ｇ、塩酸ナファゾリン０．０３ｇ、１０％塩化ベンザルコニウム液１ｇ、クロロブタノール２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１ｇ、ｌ−メントール０．２ｇ、プロピレングリコール５ｇ、Ｌ−アスパラギン酸カリウム１０．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、塩酸ピリドキシン１ｇ、アミノエチルスルホン酸５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０２５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを５．５に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であり、しかもビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ８７％，９７％であった。
【００２５】
比較例１０
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロプルメチルセルロース（分子量：４１０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、水酸化ナトリウムでｐＨを９．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であったが、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ６８％，９４％であった。
【００２６】
比較例１１
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ニッコールＴＯ−１０）３ｇ、ビタミンＥアセテート０．５ｇ、ビタミンＡパルミテート（１７０万国際単位）０．４ｇを加温溶解する。これにヒドロキシプロプルメチルセルロース（分子量：４１０００）５ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．５ｇ、塩化ベンゼトニウム０．１ｇ、メチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベン０．０１ｇ、ｌ−メントール０．０５ｇ、プロピレングリコール５ｇ、アラントイン１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．３ｇ、イプシロン−アミノカプロン酸１０ｇ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム０．０５ｇを混合し、希塩酸でｐＨを４．０に調整した後、精製水で全量を１０００ｍｌとし、無菌ろ過し点眼容器に充填して点眼剤とする。本製剤は、４０℃の加速試験３ヶ月の結果、濁り及び沈澱を生じることなく外観は安定であったが、ビタミンＡパルミテート及びビタミンＥアセテートの残存率は、それぞれ６３％，９８％であった。
Claims (3)
- （Ａ）ビタミンＡ類，（Ｂ）ビタミンＡ類に対し１００重量％以上のビタミンＥ類，（Ｃ）ビタミンＡ類に対し１００〜５０００重量％の、分子量３００００以上を有するポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースから選ばれる少なくとも１種以上の高分子を含有し、かつｐＨが４．５〜８．５であることを特徴とする透明なビタミンＡ類及びビタミンＥ類可溶化点眼剤。
- さらに、非イオン界面活性剤を含有することを特徴とする請求項１記載の点眼剤。
- （Ａ）ビタミンＡ類を含有し、ｐＨが４．５〜８．５である点眼剤に、（Ｂ）ビタミンＡ類に対し１００重量％以上のビタミンＥ類と、（Ｃ）ビタミンＡ類に対し１００〜５０００重量％の、分子量３００００以上を有するポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースから選ばれる少なくとも１種以上の高分子とを配合することを特徴とする透明な点眼剤中におけるビタミンＡ類安定化方法。
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