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JP3292457B2 - ８−置換−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン誘導体 - Google Patents

８−置換−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン誘導体

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JP3292457B2
JP3292457B2 JP01371198A JP1371198A JP3292457B2 JP 3292457 B2 JP3292457 B2 JP 3292457B2 JP 01371198 A JP01371198 A JP 01371198A JP 1371198 A JP1371198 A JP 1371198A JP 3292457 B2 JP3292457 B2 JP 3292457B2
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シュテファン・レーヴァー
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化６】
【０００３】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、水
素、低級アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ3は、場合
により低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキシ又はハロ
ゲンにより置換されている、フェニルであり；そしてＲ
4は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キルカルボニル、ベンゾイル、ベンゾイル−低級アルキ
ル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、ジ（低
級アルコキシカルボニル）−低級アルキル、ヒドロキシ
−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、２，
２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル−低級ア
ルキル、又はベンジルであり；Ｒ5及びＲ6は、互いに独
立に、水素、フェニル、低級アルキル、若しくはジ−低
級アルキルであるか、又はＲ5及びＲ6が環Ａの２個の隣
接する環原子にそれぞれ結合している場合、Ｒ5及びＲ6
は、これらの２個の隣接する環原子と一緒になってフェ
ニル環を形成してもよく；Ｒ5と、Ｒ1又はＲ2の一方
が、環Ａ及びフェニル環によって共有されていない環原
子であって、共有されている２つの環原子のうちの一方
で同一の環原子に隣接する環原子にそれぞれ結合してい
る場合、Ｒ5と、Ｒ1又はＲ2の一方は、それらが結合し
ている環原子、並びに環Ａ及びフェニル環によって共有
されている環原子と一緒になって６員の芳香族又は脂環
式の炭素環を形成してもよく；Ａは、Ｏ及びＳから選択
されるヘテロ原子を含んでもよい、フェニル環と縮合し
ている部分の二重結合以外においては飽和している４〜
７員の炭素環である〕で示される化合物、及び薬学的に
許容しうるその酸付加塩に関する。
【０００４】式（Ｉ）の化合物及びその塩は、有用な治
療的性質を特徴とする。驚くべきことに、本発明の化合
物は、オーファニンＦＱ（Orphanin FQ 、ＯＦＱ）受容
体のアゴニスト及び／又はアンタゴニストであることが
見い出された。したがって、これらは、精神障害、神経
障害及び生理学的障害の治療、特に、不安及びストレス
障害、抑鬱、外傷性障害、アルツハイマー病又は他の痴
呆症による記憶喪失、癲癇及び痙攣の症候、急性及び／
又は慢性疼痛症状、薬物耽溺からの禁断症状、水分バラ
ンスの制御、Ｎａ+ 排泄、動脈血圧障害及び肥満症のよ
うな食餌障害の改善（これらに限定されない）において
有用であろう。
【０００５】
【従来の技術】１７アミノ酸長のペプチド（Ｆ−Ｇ−Ｇ
−Ｆ−Ｔ−Ｇ−Ａ−Ｒ−Ｋ−Ｓ−Ａ−Ｒ−Ｋ−Ｌ−Ａ−
Ｎ−Ｑ）であるオーファニンＦＱは、ラット脳から単離
されており、そして脳組織に高レベルで見い出されるＧ
タンパク質結合受容体（ＯＦＱ−Ｒ）の天然リガンドで
ある。
【０００６】ＯＦＱは、インビトロ及びインビボの両方
で、ＯＦＱ−Ｒにおいてアゴニスト作用を示す。
【０００７】Julius（Nature 377, 476,〔1995〕) は、
このペプチドが、オピオイド受容体の確立した内因性リ
ガンドであるダイノルフィンＡ（dynorphin A)と最も大
きな配列類似性を共有することに言及して、ＯＦＱの発
見を論じている。ＯＦＱは、培養しているＣＨＯ（ＬＣ
１３２+)細胞においてアデニレートシクラーゼを阻害
し、そしてマウスに脳室内投与すると痛覚過敏を誘導す
る。この結果のパターンは、このヘプタデカペプチド
が、ＬＣ１３２受容体の内因性アゴニストであり、侵害
受容促進性（pro-nociceptive properties）を有すると
考えられることを示している。マウスに脳室内注射する
と、ＯＦＱは運動活動を衰えさせ痛覚過敏を誘導したこ
とが報告された。ＯＦＱは、侵害受容及び運動挙動を調
節するための脳内神経伝達物質として作用するであろう
ことが結論された。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的
に許容しうるその付加塩、ラセミ混合物及び対応するそ
のエナンチオマー、上述の化合物の製造法、これらを含
む医薬及びその製造法、ならびに、疾患、特に前述の種
類の疾患及び障害の制御又は予防における上述の化合物
の用途、又は対応する医薬の製造におけるその用途であ
る。
【０００９】本説明中に使用される一般用語の以下の定
義は、その問題の用語が単独で現れるか組合せて現れる
かに関係なく適用される。
【００１０】本明細書に使用される「低級アルキル」と
いう用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖
アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−
ブチルを意味する。
【００１１】「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ
素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１２】「低級アルコキシ」という用語は、アルキ
ル残基が、上記と同義であり、そしてこれが、酸素原子
を介して結合している基を意味する。
【００１３】「薬学的に許容しうる酸付加塩」という用
語は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フ
マル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無
機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００１４】好適な化合物の例は、Ｒ1 及び／又はＲ2
が、水素又は塩素である化合物、例えば、以下の化合物
である： （−）−８−（５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ナフチル−２）−１−フェニル−１，３，
８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン、 ８−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フチル−２）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オン、 １−フェニル−８−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
ナフチル−１）−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン ８−インダン−１−イル−１−フェニル−１，３，８−
トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン。
【００１５】好適な化合物の例はまた、Ｒ5 と、Ｒ1 又
はＲ2 の一方が、一緒になって飽和６員環を形成する化
合物、例えば、以下の化合物である： （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェ
ニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オン （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−３−メチ
ル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン （ＲＳ）−８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン
−１−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オン （Ｒ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェニ
ル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−
４−オン ８−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−フェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，３，８
−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン及び （ＲＳ）−８−（５−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オ
ン。
【００１６】式（Ｉ）の本化合物及び薬学的に許容しう
るその塩は、当該分野で公知の方法、例えば、以下に記
載される方法により調製することができるが、この方法
は、 ａ）下記式：
【００１７】
【化７】
【００１８】〔式中、Ｒ1〜Ｒ6は、上記と同義であり、
そしてＡ′は、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含
んでもよい、フェニル環と縮合している部分の二重結合
以外において二重結合を有する５〜７員の炭素環であ
る〕で示される化合物中の二重結合を水素化して式
（Ｉ）の化合物にするか、又はｂ）Ｒ4が水素である式
（Ｉ）の化合物を、アルキル化、アルケニル化、ベンジ
ル化又はアシル化して式（Ｉ）〔ここで、Ｒ4は、低級
アルキル、低級アルケニル、低級アルキルカルボニル、
ベンゾイル、ベンゾイル−低級アルキル、低級アルコキ
シカルボニル−低級アルキル、ジ（低級アルコキシカル
ボニル）−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、
低級アルコキシ−低級アルキル、２，２，２−トリフル
オロ−１−ヒドロキシエチル−低級アルキル、又はベン
ジルである〕の化合物にするか、又はｃ）式（III)：
【００１９】
【化８】
【００２０】で示される化合物を式（IV）：
【００２１】
【化９】
【００２２】で示される化合物により還元的にアミノ化
して式（Ｉ）：
【００２３】
【化１０】
【００２４】〔式中、Ａ及びＲ1 〜Ｒ6 は、上記と同義
である〕で示される化合物にするか、又は ｄ）光学的に純粋な化合物の製造のため、ラセミ混合物
をそのエナンチオマー成分に変換し、そして ｅ）必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的
に許容しうる酸付加塩に変換する、ことを含む。
【００２５】方法ａ）により、式（II）の化合物は、従
来法、例えば、水素化ホウ素化合物のような金属水素化
物、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリエチルシラ
ンにより、プロトン性溶媒（例えば、メタノール又はエ
タノール）中で、及び／又は塩化メチレン中のトリフル
オロ酢酸のようなプロトン性試薬の存在下で水素化する
ことができる。この反応は、通常室温で行われる。
【００２６】別の方法は、パラジウム担持炭素、白金又
はルテニウムのような少なくとも１つの水素化触媒の存
在下で、不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノール
若しくは酢酸エチル又はそれらの混合物）中での水素化
である。この反応は、１〜１，０００気圧の圧力及び２
５〜２５０℃の温度で行われる。
【００２７】方法ｂ）により、Ｒ4 が水素である式
（Ｉ）の化合物は、従来法、例えば、ヨウ化メチル、臭
化アリル、臭化ベンジル、臭化エチル、塩化アセチル、
ブロモ酢酸メチルなどのような、対応するアルキル−、
アルケニル−、ベンジル−又はアシル−ハロゲン化物の
存在下で、アルキル化、アルケニル化、フェニル化、ベ
ンジル化又はアシル化することができる。この反応は、
水素化ナトリウムのような金属水素化物の存在下で、約
６０〜１００℃の温度で行われる。
【００２８】方法ｃ）による、式（IV）のアミンでの式
（III)のケト化合物の還元的アミノ化は、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、メタノール若しくはエタノールのよ
うな溶媒、又は適切なアルコールとＴＨＦとの混合物中
で、かつシアノ水素化ホウ素Ｎａのような還元剤の存在
下で、従来法で行われる。
【００２９】別の方法は、J. Org. Chem., 55, 2552-5
4, 1990に記載されている。この方法による本反応は、
Ｔｉ（IV）−イソプロポキシド及びシアノ水素化ホウ素
Ｎａの存在下での、ケトンとアミンとの反応により行わ
れる。
【００３０】方法ｅ）による塩形成は、それ自体既知で
あり、かつ当業者にはよく知られている方法で、室温で
行われる。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も考
慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ク
エン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などは、この
ような塩の例である。
【００３１】出発物質として使用される化合物は、例え
ば、反応スキーム１及び２、及び例ａａ〜ａｖにより調
製することができる。
【００３２】更に、例４４に記載される化合物の出発物
質は、J. Org. Chem., 1995, 60, 4324-4330及びJ. Me
d. Chem., 1996, 39, 3169 により調製することができ
る。
【００３３】
【化１１】
【００３４】〔ここで、置換基は、上記と同義であ
る〕。
【００３５】
【化１２】
【００３６】〔ここで、置換基は、上記と同義であ
る〕。
【００３７】式（II）の化合物は、式（III)の適切なケ
トンを第二級アミンで処理して水の喪失によりエナミン
にすることで得られる。この反応は、可逆的であるた
め、水は共沸により又は乾燥剤により除去する必要があ
る。この反応は、ベンゼン又はトルエンのような不活性
溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸又は硫酸のような酸
触媒の存在下で行うか、あるいは、乾燥剤（例えば、モ
レキュラーシーブ）を用い約８０〜１２０℃の温度で行
われる。
【００３８】上述の式（II）の化合物はまた、ヘキサ
ン、ベンゼン又は１，２−ジクロロエタンのような不活
性溶媒中で、室温又は８０℃までの高温で、ルイス酸と
しての例えば四塩化チタン及び乾燥剤の存在下で、成分
を撹拌することにより調製することができる。次に式
（Ｉ）の化合物を、方法ａ）により得ることができる。
【００３９】スキーム２により、式（IIａ）の化合物が
得られる。式（Ｖ）の化合物は、メタノール、エタノー
ル、水又はこれらの混合物のような不活性溶媒に溶解し
て、ＮＨ2 ＯＨ及びＮａＯＡｃと共に還流する。得られ
たオキシムは、ジエチルエーテルのような不活性溶媒に
溶解する。水中でＨ2 ＳＯ4 の存在下でのＮａＮＯ2と
の反応後、式（VI）の化合物が得られる。この化合物
は、アセトニトリルのような不活性溶媒に溶解して、対
応する式（IV）の化合物及びモレキュラーシーブと共に
撹拌して、式（IIａ）の化合物を得る。
【００４０】次に式（Ｉａ）の化合物を、方法ａ）によ
る水素化によって得ることができる。
【００４１】式（III)及び（Ｖ）のケトン又はアルデヒ
ド、及び式（IV）の化合物は、既知化合物であるか、あ
るいはそれ自体既知の方法により調製することができ
る。
【００４２】前述のように、式（Ｉ）の化合物及び薬学
的に利用しうるその付加塩は、有用な薬力学的性質を有
する。本発明の化合物が、ＯＦＱ受容体のアゴニスト及
び／又はアンタゴニストであり、そして不安、ストレス
障害、抑鬱、外傷性障害、アルツハイマー病又は他の痴
呆症による記憶喪失、癲癇及び痙攣、急性及び／又は慢
性疼痛症状、薬物耽溺からの禁断症状、水分バランスの
制御、Ｎａ+ 排泄、動脈血圧障害及び肥満症のような食
餌障害などの、精神障害、神経障害及び生理的障害の動
物モデルにおいて有効であることが見い出された。
【００４３】後述の試験により本化合物を検討した：
【００４４】ＯＦＱ−Ｒ結合アッセイの方法 細胞培養 懸濁培養に適合したＨＥＫ−２９３細胞（２９３ｓ）
を、２％ ＦＢＳを加えたＨＬ培地で培養した。細胞
を、発現ベクターｐＣＥＰ４（Invitrogen、サンジエ
ゴ、カリフォルニア州、米国）にクローン化したラット
ＯＦＱ受容体ｃＤＮＡ（ＬＣ１３２）（FEBS Lett. 34
7, 284-288, 1994)でリポフェクチン（Life Technologi
es 、ベセスダ、メリーランド州、米国）を用いてトラ
ンスフェクションした。トランスフェクションした細胞
を、ハイグロマイシン（１，０００U/ml）（Calbioche
m、サンジエゴ、カリフォルニア州、米国）の存在下で
選択した。耐性細胞のプールは、〔 3Ｈ〕−ＯＦＱ（Am
ersham PLC、バッキンガムシア、英国）の結合によりＯ
ＦＱ−Ｒ発現について試験した。これらの細胞（２９３
ｓ−ＯＦＱ−Ｒ）は、大規模培養及び膜調製のために増
やした。
【００４５】膜調製 ２９３ｓ−ＯＦＱ−Ｒ細胞は、遠心分離により回収し、
リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、次に緩衝
液Ａ（５０mMトリス−ＨＣｌ、pH７．８、５mMＭｇＣｌ
2 、１mM ＥＧＴＡ）に再懸濁して、組織ホモジナイザ
ー（３０秒、設定４、Ｐｔ２０、Kinematica、Kriens-L
ucern 、スイス）で粉砕した。全膜画分は、４℃で４
９，０００×ｇでの遠心分離により得た。この手順を２
回繰り返し、ペレットを緩衝液Ａに再懸濁した。アリコ
ートを−７０℃で保存して、製造業者の奨めに従いＢＣ
Ａ（登録商標）プロテインアッセイ試薬（Protein Assa
yReagent)（Pierce、ロックフォード、イリノイ州）を
用いてタンパク質濃度を測定した。
【００４６】結合アッセイ 〔Ｈ3 〕−ＯＦＱ競合試験は、０．１％ ＢＳＡ及び
０．０１％バシトラシン（Boehringer-Mannheim 、マン
ハイム、ドイツ）を加えた緩衝液Ａ ０．５mlの最終ア
ッセイ容量中の膜タンパク質７７μg で室温で１時間行
った。非特異的結合を明確にするために５０nM非標識Ｏ
ＦＱを使用した。アッセイは、０．３％ポリエチレンイ
ミン（Sigma 、セントルイス、ミズーリ州、米国）及び
０．１％ＢＳＡ（Sigma)で１時間前処理したWhatman Ｇ
Ｆ／Ｃフィルター（Unifilter-96、Canberra Packard
S.A. 、チューリッヒ、スイス）の濾過により終了させ
た。このフィルターを氷冷５０mMトリス−ＨＣｌ（pH
７．５）１mlで６回洗浄した。Microscint 40(Canberra
Packard) ４０μl の添加後、残った放射活性をPackar
d Top-Count マイクロプレートシンチレーションカウン
ターで計測した。化合物の効果は、三重測定で少なくと
も６濃度を用いて測定し、２回確認した。ＩＣ50値は、
曲線に当てはめて求めて、これらの値をCheng とPrusof
f の方法（Biochem. Pharmacol., 22, 3099, 1973)によ
りＫi 値に変換した。
【００４７】ｐＫi として与えられるＯＦＱ−受容体に
対する親和性は、６．６〜９．６の範囲にある。例え
ば、例８及び１５のｐＫi 値は、各々７．９及び８．０
である。 ８ ３−ベンジル−８−（５，８−ジクロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル−２）−１−
フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４，５〕デ
カン−４−オン １５ ３−アセチル−８−（５，８−ジクロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル−２）−１−
フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４，５〕デ
カン−４−オン。
【００４８】式（Ｉ）の化合物及び薬学的に利用しうる
その酸付加塩は、例えば、医薬製剤の形で、医薬として
使用することができる。本医薬製剤は、例えば、錠剤、
コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル
剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤型で、経口投与すること
ができる。しかし投与はまた、例えば、坐剤の剤型で直
腸内に、又は例えば注射液の剤型で非経口により行うこ
とができる。
【００４９】式（Ｉ）の化合物及び薬学的に利用しうる
酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラ
チンカプセル剤の製造のため、薬学的に不活性な、無機
又は有機賦形剤と共に処理することができる。乳糖、ト
ウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリ
ン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼ
ラチンカプセル剤のためのこのような賦形剤として使用
することができる。
【００５０】軟ゼラチンカプセル剤のための適切な賦形
剤は、例えば、植物油、ロウ、脂質、半固体及び液体ポ
リオールなどである。
【００５１】液剤及びシロップ剤の製造のための適切な
賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転
化糖、グルコースなどである。
【００５２】注射液のための適切な賦形剤は、例えば、
水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油な
どである。
【００５３】坐剤のための適切な賦形剤は、例えば、天
然又は硬化油、ロウ、脂質、半液体又は液体ポリオール
などである。
【００５４】更に、本医薬製剤は、保存料、可溶化剤、
安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸
透圧を変化させる塩、緩衝化剤、マスキング剤又は抗酸
化剤を含んでもよい。これらはまた、更に他の治療的に
有用な物質を含んでもよい。
【００５５】用量は、広い範囲で変化させることがで
き、そして当然各特定の症例における個々の要求に適合
させられる。一般に、経口投与の場合に、１人に約１０
〜１，０００mgの１日用量の一般式（Ｉ）の化合物が適
切であろうが、必要と考えられるときは、上記の上限を
超えてもよい。
【００５６】以下の例は、本発明を例示するものである
が、本発明を何ら限定するものではない。全ての温度
は、摂氏度で与えられる。
【００５７】例１ ８−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フチル−２）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩 ６−クロロ−２−テトラロン（２２．７mmol）をトルエ
ン（２１０ml）に溶解した。１−フェニル−１，３，８
−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン（２２．
７mmol）及びモレキュラーシーブ（１０ｇ）を加えて、
混合物を６時間還流した。冷却後、モレキュラーシーブ
を濾過により除去して、塩化メチレンで洗浄した。瀘液
から溶媒を留去して、残渣を得て、これをＴＨＦ（９０
ml）及びメタノール（１０ml）に溶解した。シアノ水素
化ホウ素ナトリウム（２２．７mmol）をこの溶液に加え
て、pHを４に調整した。混合物を室温で４時間撹拌し
た。酢酸エチルを加えて、有機相を２N 水酸化ナトリウ
ム及び食塩水で洗浄した。有機相を濃縮して、シリカゲ
ルのクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付した。酢酸
エチル／エタノール中の生成物の溶液にエタノール中の
ＨＣｌを加えて、８−（６−クロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ナフチル−２）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（４．０ｇ、４１％）を無色の固体として得た
（融点２８８〜２９０℃）。
【００５８】例２ ８−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フチル−２）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩 標題化合物（融点２８６〜２９０℃）は、８−クロロ−
２−テトラロン及び１−フェニル−１，３，８−トリア
ザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから例１の一般法
により調製した。
【００５９】例３ ８−（５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ナフチル−２）−１−フェニル−１，３，８−トリ
アザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩 標題化合物（融点２９０〜２９３℃）は、５，８−ジク
ロロ−２−テトラロン及び１−フェニル−１，３，８−
トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから例１の
一般法により調製した。
【００６０】例４ ８−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フチル−２）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８
−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩 ＤＭＦ中の８−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ナフチル−２）−１−フェニル−１，３，８−
トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
（０．４７mmol）及び水素化ナトリウム（６０mg、６０
％）の懸濁液を８０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチ
ル（４０ml、０．４７mmol）を加えて、更に３０分間撹
拌を続けた。混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ml）
を加えて、炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水（各５０
ml）で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を
プールし、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。
酢酸エチル中の残渣の溶液にエタノール中のＨＣｌを加
えて、８−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ナフチル−２）−３−メチル−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（０．１７ｇ、８２％）を無色の固体として得た
（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ／ｅ＝４１
０．２（Ｍ＋Ｈ+)）。
【００６１】例５ ８−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フチル−２）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８
−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝４１０．４（Ｍ＋Ｈ+)）は、８−（８−クロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１−
フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デ
カン−４−オン及びヨウ化メチルから例４の一般法によ
り調製した。
【００６２】例６ ８−（５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ナフチル−２）−３−メチル−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝４４４．７、４４６．６（Ｍ＋Ｈ+)）は、８−
（５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン及びヨウ化メチル
から例４の一般法により調製した。
【００６３】例７ ３−アリル−８−（５，８−ジクロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ナフチル−２）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝４７０．４、４７２．４（Ｍ＋Ｈ+)）は、８−
（５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン及び臭化アリルか
ら例４の一般法により調製した。
【００６４】例８ ３−ベンジル−８−（５，８−ジクロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ナフチル−２）−１−フェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝５２０．３、５２２．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、８−
（５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン及び臭化ベンジル
から例４の一般法により調製した。
【００６５】例９ ８−（５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ナフチル−２）−３−エチル−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝４５８．３、４６０．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、８−
（５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン及び臭化エチルか
ら例４の一般法により調製した。
【００６６】例１０ １−フェニル−８−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
ナフチル−２）−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３６２．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、２−テトラロン及び
１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕
デカン−４−オンから例１の一般法により調製した。
【００６７】例１１ １−フェニル−８−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
ナフチル−１）−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩 ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフチル−１−オキシム
（２．９８mmol）をエーテル（６ml）に溶解して、水
２．５ml中の亜硝酸ナトリウム（５mmol）の溶液を加え
た。溶液を不活性雰囲気（Ａｒ）下で１時間撹拌した。
次に１N Ｈ2 ＳＯ4 （５ml）を加えて、溶液を３時間撹
拌した。有機相を分離して、ＮａＨＣＯ3 ５mlで２回洗
浄した。水相をエーテル５mlで洗浄した。プールした有
機相から溶媒を留去して、残渣を得て、これをアセトニ
トリル（１０ml）に溶解し、この溶液に０℃でアセトニ
トリル（３０ml）中の１−フェニル−１，３，８−トリ
アザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン（１１．９mm
ol）の懸濁液を加えた。この混合物とモレキュラーシー
ブ（１０ｇ）を不活性雰囲気（Ａｒ）下で室温で約４０
時間撹拌した。有機相を濃縮して、アセトニトリル（２
０ml）で２回洗浄した。瀘液から溶媒を留去後、残渣を
ＴＨＦ（９０ml）及びエタノール（１０ml）に溶解し
た。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９０mg）をこの
溶液に加えて、pHを４に調整した（ＨＣｌ／ＥｔＯ
Ｈ）。混合物を室温で１０５分間撹拌した。溶媒の留去
及び精製（例１に記載される）により、１−フェニル−
８−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル）
−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４
−オン塩酸塩を得た（融点＞２５０℃、及び質量スペク
トル：ｍ／ｅ＝３６１（Ｍ+)）。
【００６８】例１２ ８−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フチル−２）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３９６．２、３９８．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、７−ク
ロロ−２−テトラロン及び１−フェニル−１，３，８−
トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オンから例１
の一般法により調製した。
【００６９】例１３ ８−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナ
フチル−２）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３９６．４、３９８．４（Ｍ＋Ｈ+)）は、５−ク
ロロ−２−テトラロン及び１−フェニル−１，３，８−
トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オンから例１
の一般法により調製した。
【００７０】例１４ ８−（５，７−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−ナフチル−２）−１−フェニル−１，３，８−トリ
アザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３８９（Ｍ+)）は、５，７−ジメチル−２−テト
ラロン及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
〔４．５〕デカン−４−オンから例１の一般法により調
製した。
【００７１】例１５ ３−アセチル−８−（５，８−ジクロロ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−ナフチル−２）−１−フェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝４７２．３、４７４．４（Ｍ＋Ｈ+)）は、８−
（５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ
−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン及び塩化アセチル
から例４の一般法により調製した。
【００７２】例１６ 〔８−（５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−ナフチル−２）−４−オキソ−１−フェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカ−３−イ
ル〕−酢酸メチルエステル塩酸塩 標題化合物（融点１８５〜１８７℃）は、８−（５，８
−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン及びブロモ酢酸メチルから
例４の一般法により調製した。
【００７３】例１７ （−）−８−（５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ナフチル−２）−１−フェニル−１，３，
８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸
塩 標題化合物（融点＞２５０℃、質量スペクトル：ｍ／ｅ
＝４３０．５、４３２．５（Ｍ＋Ｈ+)、及び〔α〕D 20
＝−５４．９）は、８−（５，８−ジクロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１−フェニル
−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４
−オンから（＋）−２，２′−（１，１′−ビナフチ
ル）−リン酸との共結晶化により調製した。
【００７４】例１８ （＋）−８−（５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−ナフチル−２）−１−フェニル−１，３，
８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸
塩 標題化合物（融点＞２５０℃、質量スペクトル：ｍ／ｅ
＝４３０．５、４３２．５（Ｍ＋Ｈ+)、及び〔α〕D 20
＝＋５３．２）は、８−（５，８−ジクロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１−フェニル
−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４
−オンから（−）−２，２′−（１，１′−ビナフチ
ル）−リン酸との共結晶化により調製した。
【００７５】例１９ （ＲＳ）−３−ベンゾイル−８−（５，８−ジクロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点２２０℃分解）は、８−（５，８−ジ
クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及び塩化ベンゾイル
から例４の一般法により調製した。
【００７６】例２０ （ＲＳ）−２−〔８−（５，８−ジクロロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−４−
オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカ−３−イル〕−マロン酸ジメチルエステ
ル塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点１９１〜１９２℃分解）は、８−
（５，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ
スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及びブロモマ
ロン酸ジメチルから例４の一般法により調製した。
【００７７】例２１ （ＲＳ）−８−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−オキソ−
２−フェニル−エチル）−１−フェニル−１，３，８−
トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝５１４．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、８−（８−クロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１−
フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オン塩酸塩及び臭化フェナシルから例４の一般
法により調製した。
【００７８】例２２ （ＲＳ）−８−（５，８−ジメチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェニル
−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４
−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３９０．５（Ｍ＋Ｈ+)）は、３，４−ジヒドロ−
５，８−ジメチル−１（２Ｈ）−ナフタレノン及び１−
フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オンから例１の一般法により調製した。
【００７９】例２３ （ＲＳ）−８−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−（２−ヒドロキ
シ−エチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点２４４℃分解、及び質量スペクトル：
ｍ／ｅ＝４３９（Ｍ+)）は、８−（８−クロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１−フェ
ニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−
４−オン塩酸塩及び２−クロロエトキシ−トリメチルシ
ランから例４の一般法により調製した（その場での脱保
護）。
【００８０】例２４ （ＲＳ）−８−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−メトキシメチル
−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２２７〜２２９℃分解、及び質量ス
ペクトル：ｍ／ｅ＝４４０．６（Ｍ＋Ｈ+)）は、８−
（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩及びクロロメチル−
メチルエーテルから例４の一般法により調製した。
【００８１】例２５ １−フェニル−８−〔（Ｒ）−及び−〔（Ｓ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−
３−〔（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロ
キシ−ブチル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）の混合物 標題化合物（融点＞２４５℃分解、及び質量スペクト
ル：ｍ／ｅ＝４８８．５（Ｍ＋Ｈ+)）は、８−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１−フェ
ニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−
４−オン塩酸塩及び（Ｓ）−１−（４−メチルベンゼン
スルホナート）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−
ブタンジオールから例４の一般法により調製した。
【００８２】例２６ （ＲＳ）−８−インダン−１−イル−１−フェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３４８．４（Ｍ＋Ｈ+)）は、２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インデン−１−オンオキシム及び１−フェニル−
１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オ
ンから例１１の一般法により調製した。
【００８３】例２７ １−フェニル−８−〔（Ｒ）−及び−〔（Ｓ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル〕−
３−〔（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロ
キシ−ブチル〕−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）の混合物 標題化合物（融点＞２４６℃分解、及び質量スペクト
ル：ｍ／ｅ＝４８８．５（Ｍ＋Ｈ+)）は、８−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１−フェ
ニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−
４−オン塩酸塩及び（Ｒ）−１−（４−メチルベンゼン
スルホナート）−４，４，４−トリフルオロ−１，３−
ブタンジオールから例４の一般法により調製した。
【００８４】例２８ （ＲＳ）−８−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３
−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２３５℃分解、及び質量スペクト
ル：ｍ／ｅ＝３５０．４（Ｍ＋Ｈ+)）は３（２Ｈ）−ベ
ンゾフラノン及び１−フェニル−１，３，８−トリアザ
スピロ〔４．５〕デカン−４−オンから例１の一般法に
より調製した。
【００８５】例２９ （ＲＳ）−８−（８−ブロモ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃分解、及び質量スペクト
ル：ｍ／ｅ＝４４０．４、４４２．４（Ｍ＋Ｈ+)）は、
８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−ナフタレ
ノン及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
〔４．５〕デカン−４−オンから例１の一般法により調
製した。
【００８６】例３０ （１ＲＳ，３ＲＳ）−及び（１ＲＳ，３ＳＲ）−１−フ
ェニル−８−（３−フェニル−インダン−１−イル）−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩（１：１）の混合物 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝４２４．４（Ｍ＋Ｈ+)）は、２，３−ジヒドロ−
３−フェニル−１Ｈ−インデン−１−オン及び１−フェ
ニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−
４−オンから例１の一般法により調製した。
【００８７】例３１ （１ＲＳ，３ＲＳ）−及び（１ＲＳ，３ＳＲ）−８−
（３−メチル−インダン−１−イル）−１−フェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩（１：１）の混合物 標題化合物（融点＞２４４〜２４６℃分解、及び質量ス
ペクトル：ｍ／ｅ＝３６１（Ｍ+)）は、２，３−ジヒド
ロ−３−メチル−１Ｈ−インデン−１−オン及び１−フ
ェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン
−４−オンから例１の一般法により調製した。
【００８８】例３２ ８−（インダン−２−イル）−１−フェニル−１，３，
８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸
塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３４８．４（Ｍ＋Ｈ+)）は、１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インデン−２−オン及び１−フェニル−１，３，
８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから例
１の一般法により調製した。
【００８９】例３３ （ＲＳ）−１−フェニル−８−（３，３，６−トリメチ
ル−インダン−１−イル）−１，３，８−トリアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オンメタンスルホン酸塩
（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３９０．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、２，３−ジヒドロ−
３，３，６−トリメチル−１Ｈ−インデン−１−オン及
び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．
５〕デカン−４−オンから例１の一般法により調製し
た。
【００９０】例３４ （ＲＳ）−１−フェニル−８−（６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩（１：１） ６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘ
プテン−５−オン（３．１mmol）をＴＨＦ（１０ml）に
溶解した。１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
〔４．５〕デカン−４−オン（３．１mmol）及びオルト
チタン酸テトライソプロピル（３．１mmol）を加えて、
混合物を室温で２２時間撹拌した。溶媒の留去により、
残渣を得て、これをエタノール（５ml）に溶解した。シ
アノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１mmol）をこの溶液
に加えて、混合物を室温で２日間撹拌した。水を加え
て、沈殿物をセライト（登録商標）の濾過により除去し
てエタノールで洗浄した。瀘液をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し
て濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ヘキサン、５０：５０）により、目的生成物を得
て、これをそのＨＣｌ塩として塩化メチレン／エタノー
ルから結晶化した。無色の固体として（ＲＳ）−１−フ
ェニル−８−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ベンゾシクロヘプテン−５−イル）−１，３，８−トリ
アザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１）０．１ｇ（８％）（融点＞２５０℃、及び質量スペ
クトル：ｍ／ｅ＝３７６．４（Ｍ＋Ｈ+)）が得られた。
【００９１】例３５ （ＲＳ）−８−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、５−クロロ−３，４
−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンオキシム及び１
−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デ
カン−４−オンから例１１の一般法により調製した。
【００９２】例３６ （ＲＳ）−８−（７−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１−フェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３８０．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、７−フルオロ−３，
４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンオキシム及び
１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕
デカン−４−オンから例１１の一般法により調製した。
【００９３】例３７ （ＲＳ）−８−（５−クロロ−インダン−１−イル）−
１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３８２．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、５−クロロ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン及び１−フェニ
ル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４
−オンから例３４の一般法により調製した。
【００９４】例３８ （ＲＳ）−８−（７−クロロ−５−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１−
フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デ
カン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、７−クロロ−５−フ
ルオロ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
オキシム及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オンから例１１の一般法によ
り調製した。
【００９５】例３９ （ＲＳ）−８−（４−メチル−インダン−１−イル）−
１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３６２．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、２，３−ジヒドロ−
４−メチル−１Ｈ−インデン−１−オン及び１−フェニ
ル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４
−オンから例３４の一般法により調製した。
【００９６】例４０ ８−（インダン−２−イル）−３−メチル−１−フェニ
ル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−
４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３６２．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、８−（インダン−２
−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１）及びヨ
ウ化メチルから例４の一般法により調製した。
【００９７】例４１ （ＲＳ）−８−（７−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、７−クロロ−３，４
−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンオキシム及び１
−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デ
カン−４−オンから例１１の一般法により調製した。
【００９８】例４２ （ＲＳ）−３−メチル−１−フェニル−８−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点２３２〜２３４℃）は、１−フェニル
−８−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル−
１）−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オン塩酸塩（１：１）及びヨウ化メチルから例４
の一般法により調製した。
【００９９】例４３ （ＲＳ）−８−（インダン−１−イル）−３−メチル−
１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点２００〜２０３℃、及び質量スペクト
ル：ｍ／ｅ＝３６２．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、（ＲＳ）−８
−（インダン−１−イル）−１−フェニル−１，３，８
−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
（１：１）及びヨウ化メチルから例４の一般法により調
製した。
【０１００】例４４ （Ｒ）−８−（インダン−１−イル）−１−フェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩（１：１） ホルムアミド（１５ml）に懸濁した（Ｒ）−１−インダ
ン−１−イル−４−フェニルアミノ−ピペリジン−４−
カルボン酸アミド（２．９mmol）を２００℃で２時間撹
拌した。混合物を冷却し、冷水（１５０ml）に注ぎ入れ
て塩化メチレンで抽出した。有機相をプールし、硫酸ナ
トリウムで乾燥して濃縮し、（Ｒ）−８−（インダン−
１−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−ス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オンと（Ｒ）−８−（イン
ダン−１−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカ−２−エン−４−オンの混合
物を得た。この混合物をメタノール（６０ml）に溶解し
て水素化ホウ素ナトリウム（４．２mmol）を加えた。混
合物を６０℃で１時間撹拌し、冷却して濃縮した。飽和
塩化アンモニウム溶液及び塩化メチレンを残渣に加え
た。水相を塩化メチレンで抽出した。有機相をプール
し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。シリカゲルの
クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール、９
８：２）により目的生成物を得た。これをそのＨＣｌ塩
として酢酸エチル／エタノールから結晶化した。（Ｒ）
−８−（インダン−１−イル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１）０．２７ｇ（２４％）（融点＞２５０
℃、及び質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３４８．４（Ｍ＋Ｈ
+)）。
【０１０１】例４５ （ＲＳ）−８−（６−クロロ−チオクロマン−４−イ
ル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン 標題化合物（融点１６４〜１６６℃分解、及び質量スペ
クトル：ｍ／ｅ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、６−クロ
ロ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−
４−オンオキシム及び１−フェニル−１，３，８−トリ
アザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから例１１の一
般法により調製した。
【０１０２】参考例４６ （ＲＳ）−８−（６−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１−フェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点２３５〜２３６℃、及び質量スペクト
ル：ｍ／ｅ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、３，４−ジヒ
ドロ−６−メトキシ−１（２Ｈ）−ナフタレノンオキシ
ム及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
〔４．５〕デカン−４−オンから例１１の一般法により
調製した。
【０１０３】参考例４７ （ＲＳ）−８−（５−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１−フェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３９２．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、３，４−ジヒドロ−
５−メトキシ−１（２Ｈ）−ナフタレノンオキシム及び
１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕
デカン−４−オンから例１１の一般法により調製した。
【０１０４】例４８ （Ｓ）−８−インダン−１−イル−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃分解、及び質量スペクト
ル：ｍ／ｅ＝３４８．４（Ｍ＋Ｈ+)）は、（Ｓ）−１−
（インダン−１−イル）−４−フェニルアミノ−ピペリ
ジン−４−カルボン酸アミドから例４４の一般法により
調製した。
【０１０５】例４９ （ＲＳ）−８−（６−クロロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、６−クロロ−３，４
−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンオキシム及び１
−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デ
カン−４−オンから例１１の一般法により調製した。
【０１０６】例５０ １−フェニル−８−（６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イル）−１，３，８
−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３７６．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、５，６，８，９−テ
トラヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン及
び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．
５〕デカン−４−オンから例１の一般法により調製し
た。
【０１０７】例５１ （ＲＳ）−８−（６−フルオロ−クロマン−４−イル）
−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３８２．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、６−フルオロ−２，
３−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンオキ
シム及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
〔４．５〕デカン−４−オンから例１１の一般法により
調製した。
【０１０８】例５２ （ＲＳ）−８−（６−クロロ−クロマン−４−イル）−
１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３９８．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンオキシ
ム及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
〔４．５〕デカン−４−オンから例１１の一般法により
調製した。
【０１０９】例５３ （Ｒ）−１−フェニル−８−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３６２．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、（Ｒ）−４−フェニ
ルアミノ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフ
タレン−１−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミ
ドから例４４の一般法により調製した。
【０１１０】例５４ （Ｓ）−１−フェニル−８−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１，３，８−トリア
ザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：
１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３６２．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、（Ｓ）−４−フェニ
ルアミノ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフ
タレン−１−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミ
ドから例４４の一般法により調製した。
【０１１１】例５５ （ＲＳ）−８−（４−クロロ−インダン−１−イル）−
１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（白色の固体、融点＞２３０℃、及び質量ス
ペクトル：ｍ／ｅ＝３８２．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、４−ク
ロロ−インダン−１−オン及び１−フェニル−１，３，
８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから例
３４の一般法により調製した。
【０１１２】例５６ （ＲＳ）−８−（クロマン−４−イル）−１−フェニル
−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４
−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（白色の固体、融点２４０℃（分解）、及び
質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３６３（Ｍ+)）は、４−クロ
マノンオキシム及び１−フェニル−１，３，８−トリア
ザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから例１１の一般
法により調製した。
【０１１３】参考例５７ （ＲＳ）−８−（５−メトキシ−インダン−１−イル）
−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（白色の固体、融点＞２２０℃、及び質量ス
ペクトル：ｍ／ｅ＝３７８．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、５−メ
トキシ−インダン−１−オン及び１−フェニル−１，
３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンか
ら例３４の一般法により調製した。
【０１１４】参考例５８ （ＲＳ）−８−（４−メトキシ−インダン−１−イル）
−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（淡黄色の固体、融点＞２２０℃、及び質量
スペクトル：ｍ／ｅ＝３７８．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、４−
メトキシ−インダン−１−オン及び１−フェニル−１，
３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンか
ら例３４の一般法により調製した。
【０１１５】例５９ （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェ
ニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン
−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（淡黄色の固体、融点＞２２０℃、及び質量
スペクトル：ｍ／ｅ＝３８４．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、２Ｈ
−アセナフチレン−１−オン及び１−フェニル−１，
３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンか
ら例３４の一般法により調製した。
【０１１６】参考例６０ （ＲＳ）−８−（５−メトキシ−インダン−１−イル）
−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．
５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（淡黄色の固体、融点＞２２０℃、及び質量
スペクトル：ｍ／ｅ＝３７８．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、５−
メトキシ−インダン−１−オン及び１−フェニル−１，
３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンか
ら例３４の一般法により調製した。
【０１１７】例６１ （ＲＳ）−８−（５−イソプロピル−インダン−１−イ
ル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（オフホワイト色の固体、融点＞２２０℃、
及び質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３９０．２（Ｍ＋Ｈ+)）
は、５−イソプロピル−インダン−１−オン及び１−フ
ェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン
−４−オンから例３４の一般法により調製した。
【０１１８】例６２ ８−（３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
ナフタレン−１−イル）−１−フェニル−１，３，８−
トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
（１：１）（ジアステレオマーのラセミ化合物の混合
物） 標題化合物（白色の固体、融点２０３℃、及び質量スペ
クトル：ｍ／ｅ＝４３８．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、３−フェ
ニル−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンオ
キシム及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
〔４．５〕デカン−４−オンから例１１の一般法により
調製した。
【０１１９】参考例６３ （ＲＳ）−８−（７−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１−フェニル−
１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−
オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（白色の固体、融点＞２２０℃、及び質量ス
ペクトル：ｍ／ｅ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、７−メ
トキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
オキシム及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オンから例１１の一般法によ
り調製した。
【０１２０】例６４ （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−３−メチ
ル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（淡褐色の固体、融点＞１８５℃（分解）、
及び質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３９８．３（Ｍ＋Ｈ+)）
は、（ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−
フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オン塩酸塩（１：１）及びヨウ化メチルから例
４の一般法により調製した。
【０１２１】例６５ ８−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｃ〕シ
クロヘプテン−６−イル）−１−フェニル−１，３，８
−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
（１：１） 標題化合物（白色の固体、融点＞２２０℃、及び質量ス
ペクトル：ｍ／ｅ＝４２４．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、５，７
−ジヒドロ−ジベンゾ〔ａ，ｃ〕シクロヘプテン−６−
オン及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
〔４．５〕デカン−４−オンから例１の一般法により調
製した。
【０１２２】例６６ ８−（１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロ−アセ
ナフチレン−１−イル）−１−フェニル−１，３，８−
トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
（１：１）（ジアステレオマーのラセミ化合物の混合
物） 標題化合物（淡褐色の固体、融点２９３℃（分解）、及
び質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３８８．２（Ｍ＋Ｈ+)）
は、２ａ，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−アセナフ
チレン−１−オン及び１−フェニル−１，３，８−トリ
アザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンから例３４の一
般法により調製した。
【０１２３】例６７ （ＲＳ）−８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン
−１−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−
スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（淡褐色の固体、融点２５１℃、及び質量ス
ペクトル：ｍ／ｅ＝３９８．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、４−フ
ェニルアミノ−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナ
レン−１−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリルか
ら、中間体アミドを単離することなく、例ａａ及び４４
の一般法により調製した。
【０１２４】例６８ （Ｓ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェニ
ル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−
４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（淡褐色の固体、融点２５３℃、及び質量ス
ペクトル：ｍ／ｅ＝３８４．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、（Ｓ）
−４−フェニルアミノ−１−（アセナフテン−１−イ
ル）−ピペリジン−４−カルボニトリルから、中間体ア
ミドを単離することなく、例ａａ及び４４の一般法によ
り調製した。
【０１２５】例６９ （Ｒ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェニ
ル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−
４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（白色の固体、融点２７０℃、及び質量スペ
クトル：ｍ／ｅ＝３８４．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、（Ｒ）−
４−フェニルアミノ−１−（アセナフテン−１−イル）
−ピペリジン−４−カルボニトリルから、中間体アミド
を単離することなく、例ａａ及び４４の一般法により調
製した。
【０１２６】例７０ ８−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−フェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，３，８
−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩
（１：１） 標題化合物（白色の固体、融点２４６℃、及び質量スペ
クトル：ｍ／ｅ＝４０２．４（Ｍ＋Ｈ+)）は、２，３，
３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−フェナレン−１−オ
ンオキシム及び１−フェニル−１，３，８−トリアザス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オンから例１１の一般法に
より調製した。
【０１２７】例７１ ８−（フルオレン−９−イル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１） 標題化合物（白色の固体、融点２８５℃、及び質量スペ
クトル：ｍ／ｅ＝３９６．１（Ｍ＋Ｈ+)）は、４−フェ
ニルアミノ−１−（フルオレン−９−イル）−ピペリジ
ン−４−カルボニトリルから、中間体アミドを単離する
ことなく、例ａａ及び４４の一般法により調製した。
【０１２８】例７２ （ＲＳ）−８−（５−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１−フェニル−１，
３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン
塩酸塩（１：１） 標題化合物（融点＞２５０℃、及び質量スペクトル：ｍ
／ｅ＝３７６．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、５−メチル−３，４
−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンオキシム及び１
−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デ
カン−４−オンから例１１の一般法により調製した。
【０１２９】例７３ （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−（３
−クロロ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピロ
〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（白色の固体、融点２７２℃、及び質量スペ
クトル：ｍ／ｅ＝４１８．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、（ＲＳ）
−１−（アセナフテン−１−イル）−４−（３−クロロ
−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル
から、中間体アミドを単離することなく、例ａａ及び４
４の一般法により調製した。
【０１３０】例７４ （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−（ｍ
−トリル）−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕
デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（白色の固体、融点２６８℃、及び質量スペ
クトル：ｍ／ｅ＝３９８．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、（ＲＳ）
−１−（アセナフテン−１−イル）−４−（ｍ−トリル
アミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリルから、中間
体アミドを単離することなく、例ａａ及び４４の一般法
により調製した。
【０１３１】例７５ （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−（ｐ
−トリル）−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕
デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（白色の固体、融点２６６℃、及び質量スペ
クトル：ｍ／ｅ＝３９８．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、（ＲＳ）
−１−（アセナフテン−１−イル）−４−（ｐ−トリル
アミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリルから、中間
体アミドを単離することなく、例ａａ及び４４の一般法
により調製した。
【０１３２】例７６ （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−（３
−メトキシ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（白色の固体、融点２７４℃、及び質量スペ
クトル：ｍ／ｅ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、（ＲＳ）
−１−（アセナフテン−１−イル）−４−（３−メトキ
シ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリ
ルから、中間体アミドを単離することなく、例ａａ及び
４４の一般法により調製した。
【０１３３】例７７ （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−（４
−メトキシ−フェニル）−１，３，８−トリアザ−スピ
ロ〔４．５〕デカン−４−オン塩酸塩（１：１） 標題化合物（白色の固体、融点２６２℃、及び質量スペ
クトル：ｍ／ｅ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、（ＲＳ）
−１−（アセナフテン−１−イル）−４−（４−メトキ
シ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリ
ルから、中間体アミドを単離することなく、例ａａ及び
４４の一般法により調製した。
【０１３４】中間体の合成 例ａａ （Ｓ）−１−インダン−１−イル−４−フェニルアミノ
−ピペリジン−４−カルボン酸アミド （Ｓ）−１−インダン−１−イル−４−フェニルアミノ
−ピペリジン−４−カルボニトリル（２７mmol）を、無
水酢酸とギ酸（各４０ml）の混合物に室温で滴下した。
混合物を室温で１６時間撹拌した。水酸化ナトリウム溶
液を加えて（pH＝７）、混合物を酢酸エチルで抽出し
た。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮
した。シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル）
により、ホルミル酸化アミンを得て、これをｔ−ブタノ
ール（６０ml）に溶解した。アンモニア（２８％、１０
ml）、水（１０ml）及び過酸化水素溶液（水に３３％、
５ml）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌し、冷
水（５０ml）で冷却して塩化メチレンで抽出した。有機
相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。シ
リカゲルのクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノ
ール、９８：２）により、目的生成物を固体として得
た。（Ｓ）−１−インダン−１−イル−４−フェニルア
ミノ−ピペリジン−４−カルボン酸アミド１．０ｇ（１
１％）（融点１９４〜１９５℃、及び質量スペクトル：
ｍ／ｅ＝３３６．２（Ｍ＋Ｈ+)）。
【０１３５】例ａｂ （Ｓ）−１−インダン−１−イル−４−フェニルアミノ
−ピペリジン−４−カルボニトリル （Ｓ）−１−インダン−１−イル−ピペリジン−４−オ
ン（３１mmol）を酢酸（２８ml）に溶解した。アニリン
（３３mmol）及びトリメチルシリルシアニド（３１mmo
l）を加えて、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応
混合物を冷アンモニア溶液（水／２８％アンモニア、５
０ml／３０ml）中に注ぎ入れた。溶液をpH１０に調整し
て塩化メチレンで抽出した。有機相をプールし、硫酸ナ
トリウムで乾燥して濃縮した。ジエチルエーテルから結
晶化して、目的生成物を固体として得た。（Ｓ）−１−
インダン−１−イル−４−フェニルアミノ−ピペリジン
−４−カルボニトリル８．１ｇ（８０％）（融点１５７
〜１６０℃、及び質量スペクトル：ｍ／ｅ＝３１８．３
（Ｍ＋Ｈ+)）。
【０１３６】例ａｃ （Ｓ）−１−インダン−１−イル−ピペリジン−４−オ
ン （Ｓ）−１−アミノインダン（３７mmol）をエタノール
（６５ml）に溶解した。水（３０ml）に溶解した炭酸カ
リウム（３．７mmol）及びヨウ化１−エチル−１−メチ
ル−４−オキソ−ピペリジニウム（５６mmol）を加え
て、混合物を３０分間還流した。水を加え、真空下でエ
タノールを除去して、残渣を酢酸エチルで抽出した。有
機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。
シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル）によ
り、目的生成物を油状物として得た。（Ｓ）−１−イン
ダン−１−イル−ピペリジン−４−オン７．１ｇ（９０
％）（質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２１６．４（Ｍ＋
Ｈ+)）。
【０１３７】例ａｄ （Ｒ）−１−インダン−１−イル−４−フェニルアミノ
−ピペリジン−４−カルボン酸アミド 標題化合物（融点１９３〜１９５℃、及び質量スペクト
ル：ｍ／ｅ＝３３６．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、（Ｒ）−１−
インダン−１−イル−４−フェニルアミノ−ピペリジン
−４−カルボニトリルから例ａａの一般法により調製し
た。
【０１３８】例ａｆ （Ｒ）−１−インダン−１−イル−４−フェニルアミノ
−ピペリジン−４−カルボニトリル 標題化合物（融点１５８〜１５９℃、及び質量スペクト
ル：ｍ／ｅ＝３１８．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、（Ｒ）−１−
インダン−１−イル−ピペリジン−４−オン、アニリン
及びトリメチルシリルシアニドから例ａｂの一般法によ
り調製した。
【０１３９】例ａｇ （Ｒ）−１−インダン−１−イル−ピペリジン−４−オ
ン 標題化合物（質量スペクトル：ｍ／ｅ＝２１６．４（Ｍ
＋Ｈ+)）は、（Ｒ）−１−アミノインダン及びヨウ化１
−エチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウムか
ら例ａｃの一般法により調製した。
【０１４０】例ａｈ （Ｒ）−４−フェニルアミノ−１−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−
４−カルボン酸アミド 標題化合物（融点１８２〜１８４℃、及び質量スペクト
ル：ｍ／ｅ＝３５０．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、（Ｒ）−４−
フェニルアミノ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−４−カルボニ
トリルから例ａａの一般法により調製した。
【０１４１】例ａｉ （Ｒ）−４−フェニルアミノ−１−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−
４−カルボニトリル （Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル
アミン（１６mmol）をエタノール（３０ml）に溶解し
た。水（３０ml）に溶解した炭酸カリウム（９．３mmo
l）及びヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソ−
ピペリジニウム（２３mmol）を加えて、混合物を１時間
還流した。水を加えて、真空下でエタノールを除去し、
残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、硫酸
ナトリウムで乾燥して濃縮した。シリカゲルのクロマト
グラフィー（酢酸エチル）により（Ｒ）−１−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−
ピペリジン−４−オンを得て、これを酢酸（１１ml）に
溶解した。アニリン（１４mmol）及びトリメチルシリル
シアニド（１３mmol）を加えて、混合物を室温で１．５
時間撹拌した。反応混合物を冷アンモニア溶液（水／２
８％アンモニア、７０ml／３０ml）中に注ぎ入れた。溶
液をpH１０に調整して、塩化メチレンで抽出した。有機
相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。ジ
エチルエーテルからの結晶化により目的生成物を固体と
して得た。（Ｒ）−４−フェニルアミノ−１−（１，
２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−
ピペリジン−４−カルボニトリル８．１ｇ（８０％）
（融点１５２〜１５３℃、及び質量スペクトル：ｍ／ｅ
＝３３２．３（Ｍ＋Ｈ+)）。
【０１４２】例ａｊ （Ｓ）−４−フェニルアミノ−１−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−
４−カルボン酸アミド 標題化合物（融点１８６〜１８７℃、及び質量スペクト
ル：ｍ／ｅ＝３５０．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、（Ｓ）−４−
フェニルアミノ−１−（１，２，３，４−テトラヒドロ
−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−４−カルボニ
トリルから例ａａの一般法により調製した。
【０１４３】例ａｋ （Ｓ）−４−フェニルアミノ−１−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペリジン−
４−カルボニトリル 標題化合物（融点１５２〜１５３℃、及び質量スペクト
ル：ｍ／ｅ＝３３２．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、（Ｓ）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミンから例
ａｉの一般法により調製した。
【０１４４】例ａｌ （ＲＳ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−
イル−アミン ２，３−ジヒドロ−フェナレン−１−オン（１．３２
ｇ、７．２４mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．
８５ｇ、１２．２mmol）及び水（６ml）の撹拌混合物に
７５℃でＭｅＯＨ（７．５ml）、及び次に水（４ml）中
の酢酸ナトリウム（２．５８ｇ、１９．０mmol）の溶液
を滴下した。１．５時間にわたり撹拌を続けて、水（２
０ml）を加え、冷却（氷浴）後に固体を濾過により回収
した。真空下で乾燥後、粗生成物を３．５N ＮＨ3 ／Ｍ
ｅＯＨ（１００ml）に溶解して、ラネーニッケル（０．
５ｇ、ＭｅＯＨで洗浄）で室温で１７時間水素化した。
触媒を濾過して、真空下で溶液から溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメ
タン／ＭｅＯＨ、９：１）により精製して、（ＲＳ）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル−アミ
ン（０．９５ｇ）を褐色の油状物として得た。
【０１４５】例ａｍ （ＲＳ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン
−１−イル）−ピペリジン−４−オン 標題化合物（褐色の油状物）は、（ＲＳ）−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル−アミン及びヨウ
化１−エチル−１−メチル−４−オキソ−ピペリジニウ
ムから例ａｃの一般法により調製した。
【０１４６】例ａｎ （ＲＳ）−４−フェニルアミノ−１−（２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−ピペリジン−４−
カルボニトリル 標題化合物（淡褐色の油状物）は、（ＲＳ）−１−
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−
ピペリジン−４−オンから例ａｂの一般法により調製し
た。
【０１４７】例ａｏ （Ｒ）−アセナフテン−１−イル−アミン トルエン（１７．５ml）中の（Ｓ）−アセナフテノール
（１．７４ｇ、１０．２mmol）及びジフェニル−ホスホ
リルアジドの冷却（０℃）した撹拌溶液に、ＤＢＵ
（１．８６ml、１２．３mmol）を加えて、室温で２０時
間にわたって撹拌を続けた。反応混合物をトルエン（２
×５０ml）で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4)して真空下で溶媒を留去した。粗生成物
をＥｔＯＨ（１２０ml）に溶解して、室温でＰｔＯ2
（０．２４ｇ）で水素化した。触媒を濾過し、真空下で
溶液から溶媒を留去して、残渣をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、９：
１）により精製して、（Ｒ）−アセナフテン−１−イル
−アミン（１．５６ｇ）を淡紅色の油状物として得た
（質量スペクトル：ｍ／ｅ＝１６９（Ｍ+)）。
【０１４８】例ａｐ （Ｓ）−アセナフテン−１−イル−アミン 標題化合物（淡黄色の油状物、質量スペクトル：ｍ／ｅ
＝１６９（Ｍ+)）は、（Ｒ）−アセナフテノールから例
ａｏの一般法により調製した。
【０１４９】例ａｑ （Ｒ）−１−（アセナフテン−１−イル）−ピペリジン
−４−オン 標題化合物（赤褐色の油状物、質量スペクトル：ｍ／ｅ
＝２５２．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、（Ｒ）−アセナフテン−
１−イル−アミン及びヨウ化１−エチル−１−メチル−
４−オキソ−ピペリジニウムから例ａｃの一般法により
調製した。
【０１５０】例ａｒ （Ｓ）−１−（アセナフテン−１−イル）−ピペリジン
−４−オン 標題化合物（赤褐色の油状物、質量スペクトル：ｍ／ｅ
＝２５２．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、（Ｓ）−アセナフテン−
１−イル−アミン及びヨウ化１−エチル−１−メチル−
４−オキソ−ピペリジニウムから例ａｃの一般法により
調製した。
【０１５１】例ａｓ （Ｒ）−４−フェニルアミノ−１−（アセナフテン−１
−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリル 標題化合物（淡黄色の泡状物、質量スペクトル：ｍ／ｅ
＝３５４．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、（Ｒ）−１−（アセナフ
テン−１−イル）−ピペリジン−４−オンから例ａｂの
一般法により調製した。
【０１５２】例ａｔ （Ｓ）−４−フェニルアミノ−１−（アセナフテン−１
−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリル 標題化合物（淡黄色の油状物、質量スペクトル：ｍ／ｅ
＝３５４．３（Ｍ＋Ｈ+)）は、（Ｓ）−１−（アセナフ
テン−１−イル）−ピペリジン−４−オンから例ａｂの
一般法により調製した。
【０１５３】例ａｕ １−（フルオレン−９−イル）−ピペリジン−４−オン 標題化合物（赤褐色の固体、融点１３５℃、質量スペク
トル：ｍ／ｅ＝２６３（Ｍ+)）は、フルオレン−９−イ
ル−アミン及びヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オ
キソ−ピペリジニウムから例ａｃの一般法により調製し
た。
【０１５４】例ａｖ ４−フェニルアミノ−１−（フルオレン−９−イル）−
ピペリジン−４−カルボニトリル 標題化合物（白色の固体、融点１６５℃、質量スペクト
ル：ｍ／ｅ＝３６６．１（Ｍ＋Ｈ+)）は、１−（フルオ
レン−９−イル）−ピペリジン−４−オンから例ａｂの
一般法により調製した。
【０１５５】例ａｗ （ＲＳ）−１−（アセナフテン−１−イル）−４−（３
−クロロ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カルボ
ニトリル 標題化合物（淡褐色の泡状物、質量スペクトル：ｍ／ｅ
＝３８８．１（Ｍ＋Ｈ+)）は、３−クロロ−アニリン及
び（ＲＳ）−１−（アセナフテン−１−イル）−ピペリ
ジン−４−オンから例ａｂの一般法により調製した。
【０１５６】例ａｘ （ＲＳ）−１−（アセナフテン−１−イル）−４−（ｍ
−トリルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル 標題化合物（淡褐色の泡状物、質量スペクトル：ｍ／ｅ
＝３６８．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、ｍ−トルイジン及び（Ｒ
Ｓ）−１−（アセナフテン−１−イル）−ピペリジン−
４−オンから例ａｂの一般法により調製した。
【０１５７】例ａｙ （ＲＳ）−１−（アセナフテン−１−イル）−４−（３
−メトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カル
ボニトリル 標題化合物（淡褐色の泡状物、質量スペクトル：ｍ／ｅ
＝３８４．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、３−メトキシ−アニリン
及び（ＲＳ）−１−（アセナフテン−１−イル）−ピペ
リジン−４−オンから例ａｂの一般法により調製した。
【０１５８】例ａｚ （ＲＳ）−１−（アセナフテン−１−イル）−４−（４
−メトキシ−フェニルアミノ）−ピペリジン−４−カル
ボニトリル 標題化合物（淡褐色の泡状物、質量スペクトル：ｍ／ｅ
＝３８４．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、４−メトキシ−アニリン
及び（ＲＳ）−１−（アセナフテン−１−イル）−ピペ
リジン−４−オンから例ａｂの一般法により調製した。
【０１５９】例ｂａ （ＲＳ）−１−（アセナフテン−１−イル）−４−（ｐ
−トリルアミノ）−ピペリジン−４−カルボニトリル 標題化合物（淡褐色の泡状物、質量スペクトル：ｍ／ｅ
＝３６８．２（Ｍ＋Ｈ+)）は、ｐ−トルイジン及び（Ｒ
Ｓ）−１−（アセナフテン−１−イル）−ピペリジン−
４−オンから例ａｂの一般法により調製した。
【０１６０】例Ａ 下記組成の錠剤を通常法で製造した： mg／錠剤 活性物質 ５ 乳糖 ４５ トウモロコシデンプン １５ 微結晶セルロース ３４ ステアリン酸マグネシウム １ 錠剤重量 １００
【０１６１】例Ｂ 下記組成のカプセル剤を製造した： mg／カプセル 活性物質 １０ 乳糖 １５５ トウモロコシデンプン ３０ タルク ５ カプセル充填重量 ２００ 活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを最初にミキ
サー、次に粉砕機で混合した。この混合物をミキサーに
戻して、タルクをここに加えて完全に混合した。混合物
を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１６２】例Ｃ 下記組成の坐剤を製造した： mg／坐剤 活性物質 １５ 坐剤基剤 １，２８５ 合計 １，３００ 坐剤基剤をガラス又は鋼製容器中で融解し、完全に混合
して４５℃に冷却した。そして直ちに微粉化した活性物
質をここに加えて、これが完全に分散するまで撹拌し
た。この混合物を適切なサイズの坐剤の型に注ぎ入れ、
放置して冷却し、次に型から坐剤を取り出して、パラフ
ィン紙又は金属ホイルに個別に包装した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/08 25/08 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 アンドレア・セスラ スイス国、ツェーハー−4056 バーゼ ル、クリンゲルベルクシュトラーセ 37 (72)発明者 グウィード・ガレイ ドイツ連邦共和国、デー−79618 ライ ンフェルデン、カッツェンブッケヴェー ク 14 (72)発明者 フランソワ・ジェンク フランス国、エフ−68400 リディシム、 リュ・ジョーファ 32 (72)発明者 フレデリック・モンスマ アメリカ合衆国、ニュージャージー 07940、マディソン、マグノリア・コー ト ２ビー (72)発明者 シュテファン・レーヴァー ドイツ連邦共和国、デー−79594 イン ツリンゲン、シュロスシュトラーセ 15 (72)発明者 ユルゲン・ヴィッヒマン ドイツ連邦共和国、デー−79585 シュ タイネン、イム・ヴォルフィシュビュー ル 32 (56)参考文献 特開 平１−153662（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−12171（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−139384（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/10 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1及びＲ2は、互いに独立に、水素、低級アルキル、又
    はハロゲンであり； Ｒ3は、場合により低級アルキル、ＣＦ3、低級アルコキ
    シ又はハロゲンにより置換されている、フェニルであ
    り；そしてＲ4は、水素、低級アルキル、低級アルケニ
    ル、低級アルキルカルボニル、ベンゾイル、ベンゾイル
    −低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アル
    キル、ジ（低級アルコキシカルボニル）−低級アルキ
    ル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級
    アルキル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ
    エチル−低級アルキル、又はベンジルであり； Ｒ5及びＲ6は、互いに独立に、水素、フェニル、低級ア
    ルキル、若しくはジ−低級アルキルであるか、又はＲ5
    及びＲ6が環Ａの２個の隣接する環原子にそれぞれ結合
    している場合、Ｒ5及びＲ6は、これらの２個の隣接する
    環原子と一緒になってフェニル環を形成してもよく； Ｒ5と、Ｒ1又はＲ2の一方が、環Ａ及びフェニル環によ
    って共有されていない環原子であって、共有されている
    ２つの環原子のうちの一方で同一の環原子に隣接する環
    原子にそれぞれ結合している場合、Ｒ5と、Ｒ1又はＲ2
    の一方は、それらが結合している環原子、並びに環Ａ及
    びフェニル環によって共有されている環原子と一緒にな
    って６員の芳香族又は脂環式の炭素環を形成してもよ
    く； Ａは、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含んでもよ
    い、フェニル環と縮合している部分の二重結合以外にお
    いては飽和している４〜７員の炭素環である〕で示され
    る化合物、又は薬学的に許容しうるその酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 及びＲ2 が、ハロゲンである、請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 及びＲ2 が、クロロである、請求項
    ２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 （−）−８−（５，８−ジクロロ−１，
    ２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル−２）−１−フェ
    ニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４，５〕デカン
    −４−オンである、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 及びＲ2 の一方が、水素であり、か
    つもう一方が、ハロゲンである、請求項１記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 又はＲ2 が、クロロである、請求項
    ５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ８−（８−クロロ−１，２，３，４−テ
    トラヒドロ−ナフチル−２）−１−フェニル−１，３，
    ８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オンであ
    る、請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 及びＲ2 が、水素である、請求項１
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 １−フェニル−８−（１，２，３，４−
    テトラヒドロ−ナフチル−１）−１，３，８−トリアザ
    −スピロ〔４．５〕デカン−４−オン又は８−インダン
    −１−イル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−ス
    ピロ〔４．５〕デカン−４−オンである、請求項８記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ5と、Ｒ1又はＲ2の一方が、一緒に
    なってフェニル環と縮合している部分の二重結合以外に
    おいては飽和している６員の脂環式の炭素環を形成す
    る、請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 以下の群： （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェ
    ニル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン
    −４−オン （ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−３−メチ
    ル−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ
    〔４．５〕デカン−４−オン （ＲＳ）−８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン
    −１−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−
    スピロ〔４．５〕デカン−４−オン （Ｒ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェニ
    ル−１，３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−
    ４−オン ８−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ
    −フェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，３，８
    −トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン及び
    （ＲＳ）−８−（５−メチル−１，２，３，４−テトラ
    ヒドロ−ナフタレン−１−イル）−１−フェニル−１，
    ３，８−トリアザ−スピロ〔４．５〕デカン−４−オン から選択される、請求項１０記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、 ａ）下記式： 【化２】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ6は、請求項１と同義であり、そして
    Ａ′は、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含んでも
    よい、フェニル環と縮合している部分の二重結合以外に
    おいて二重結合を有する５〜７員の炭素環である〕で示
    される化合物中の二重結合を水素化して式（Ｉ）の化合
    物を製造するか、又は ｂ）Ｒ4が水素である式（Ｉ）の化合物を、アルキル
    化、アルケニル化、ベンジル化又はアシル化して式
    （Ｉ）〔ここで、Ｒ4は、低級アルキル、低級アルケニ
    ル、低級アルキルカルボニル、ベンゾイル、ベンゾイル
    −低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アル
    キル、ジ（低級アルコキシカルボニル）−低級アルキ
    ル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級
    アルキル、２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ
    エチル−低級アルキル、又はベンジルである〕の化合物
    を製造するか、又は ｃ）式（III)： 【化３】 で示される化合物を式（IV）： 【化４】 で示される化合物により還元的にアミノ化して式
    （Ｉ）： 【化５】 〔式中、Ａ及びＲ1〜Ｒ6は、請求項１と同義である〕で
    示される化合物にするか、又は ｄ）光学的に純粋な化合物の製造のため、ラセミ混合物
    をそのエナンチオマー成分に変換し、そして ｅ）必要であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的
    に許容しうる酸付加塩に変換する、ことを特徴とする方
    法。
  13. 【請求項１３】 請求項１２記載の方法により調製され
    る、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2170446T3 (es) * 1997-12-05 2002-08-01 Hoffmann La Roche Derivados de 1,3,8-triaza-espiro(4,5)decan-4-ona.
SI0921125T1 (en) * 1997-12-05 2002-04-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,3,8-Triazaspiro(4,5)decan-4-on derivatives
US6166209A (en) * 1997-12-11 2000-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
US6277991B1 (en) 1998-05-18 2001-08-21 Novo Nordisk A/S 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes
DE69902606T2 (de) * 1998-06-12 2003-04-24 F. Hoffmann-La Roche Ag, Basel Spiro(piperidin-4,1'-pyrrolo(3,4-c)pyrrole)
ES2194402T3 (es) * 1998-06-12 2003-11-16 Hoffmann La Roche Derivados de di - o triaza-espiro(4,5)decano..
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
ID29137A (id) * 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
CO5150201A1 (es) * 1998-09-07 2002-04-29 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina
ES2237047T3 (es) * 1998-10-23 2005-07-16 Pfizer Inc. Compuestos de 1,3,8-triazaespiro(4,5)decanona como agonistas del receptor orl1.
AU1185300A (en) * 1998-11-20 2000-06-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-oxoimidazole derivatives
GB9900078D0 (en) * 1999-01-05 1999-02-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914024D0 (en) * 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU1382901A (en) * 1999-11-17 2001-05-30 Novo Nordisk A/S Novel triazaspirodecanones with high affinity for opioid receptor subtypes
US6686370B2 (en) 1999-12-06 2004-02-03 Euro-Celtique S.A. Triazospiro compounds having nociceptin receptor affinity
US6794389B2 (en) 2000-03-31 2004-09-21 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Quinazoline derivatives and drugs
CA2443868C (en) * 2001-04-10 2011-01-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders
WO2003004034A1 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Omeros Corporation Method for inducing analgesia comprising administration alternatively of an opioid receptor agonist and an opioid receptor like receptor 1 agonist for and an implantable infusion pump
US20030040479A1 (en) * 2001-07-02 2003-02-27 Omeros Corporation Rotational intrathecal analgesia method and device
JP4056977B2 (ja) 2002-03-29 2008-03-05 田辺三菱製薬株式会社 睡眠障害治療薬
US6995168B2 (en) 2002-05-31 2006-02-07 Euro-Celtique S.A. Triazaspiro compounds useful for treating or preventing pain
EA009369B1 (ru) * 2002-09-09 2007-12-28 Янссен Фармацевтика, Н.В. Производные гидроксизамещенного 1,3,8-триазинспиро[4,5]декан-4-она, полезные для лечения расстройств, опосредованных orl-рецептором
ZA200510329B (en) * 2003-05-23 2007-04-25 Zealand Pharma As Triaza-spiro compounds as nociceptin analogues and uses thereof
SA04250305B1 (ar) 2003-09-25 2008-06-02 سولفاي فارماسوتيكالز بي . في مشتقات بنزيميدازولون cenzimidazolone وكينازولينون quinazolinone كمساعادات على مستقبلات ORL1 البشرية
US20060178390A1 (en) * 2004-08-02 2006-08-10 Alfonzo Jordan 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
DE102006046745A1 (de) * 2006-09-29 2008-04-03 Grünenthal GmbH Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz
US8703948B2 (en) * 2006-11-28 2014-04-22 Janssen Pharmaceutica Nv Salts of 3-(3-amino-2-(R)-hydroxy-propyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-8-(8-methyl-naphthalen-1-ylmethyl)-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one
JP5313865B2 (ja) * 2007-03-01 2013-10-09 田辺三菱製薬株式会社 ベンゾイミダゾール化合物およびその医薬用途
US8741916B2 (en) * 2007-04-09 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3,8-trisubstituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives as ligands of the ORL-1 receptor
TW201016675A (en) * 2008-09-16 2010-05-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Crystalline benzoimidazole compound and salt thereof
US10112924B2 (en) 2015-12-02 2018-10-30 Astraea Therapeutics, Inc. Piperdinyl nociceptin receptor compounds
EP3383390A4 (en) * 2015-12-02 2019-11-20 Astraea Therapeutics, LLC PIPERIDINYL COMPOUNDS FOR NOCICEPTIN RECEPTOR
CN106397225A (zh) * 2016-09-04 2017-02-15 王际菊 一种手性化合物的制备方法
CN106467476A (zh) * 2016-09-04 2017-03-01 王际菊 一种左旋胺基化合物的合成方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US488082A (en) * 1892-12-13 Automatic gut-off for gas bxxenees
JPS5212171A (en) * 1975-07-17 1977-01-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Process for preparation of cyclohexane derivatives
US4076821A (en) * 1976-02-27 1978-02-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof
US4126687A (en) * 1976-05-17 1978-11-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Antiemetic, 1-(benzimidazolyl-alkyl)-piperidine derivatives
US4329353A (en) * 1980-10-22 1982-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof
SU1095878A3 (ru) * 1980-10-22 1984-05-30 Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) Способ получени производных 1-(4-арилциклогексил)пиперидина или их фармацевтически пригодных солей или их стереоизомерных форм
US4374245A (en) * 1982-04-09 1983-02-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 8-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one
JPS6012357B2 (ja) * 1984-01-23 1985-04-01 吉富製薬株式会社 脂環式誘導体
US4707484A (en) * 1986-11-25 1987-11-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives
US5153225A (en) * 1986-12-10 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft Substituted basic 2-aminotetralin in pharmaceuticals
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
US5039804A (en) * 1989-12-13 1991-08-13 Glaxo Inc. Preparation of substituted alkali metal piperidine-4-carboxylates
DE4135473A1 (de) * 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag Triazaspirodecanon-methylchromane
DE4405178A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Substituierte 1,3,8-Triaza-spiro(4,5)-decan-4-on-Derivate als Vorstufen zur Herstellung von Pharmazeutika

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Publication number Publication date
TW457238B (en) 2001-10-01
CA2226058C (en) 2008-01-29
ES2158622T3 (es) 2001-09-01
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NZ329627A (en) 1999-11-29
CO4920223A1 (es) 2000-05-29
GR3036523T3 (en) 2001-12-31
EA199800108A1 (ru) 1998-10-29
US6071925A (en) 2000-06-06
IL123036A0 (en) 1998-09-24
CN1191862A (zh) 1998-09-02
DE69800896T2 (de) 2002-03-28
DK0856514T3 (da) 2001-09-17
ZA98570B (en) 1998-07-30
CA2226058A1 (en) 1998-07-30
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EA001357B1 (ru) 2001-02-26
AU5280998A (en) 1998-08-06
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AU730147B2 (en) 2001-03-01
HRP980043B1 (en) 2001-12-31
PT856514E (pt) 2001-10-31
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IL123036A (en) 2000-12-06
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EP0856514B1 (en) 2001-06-13

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