JP3269770B2

JP3269770B2 - 再分散性の優れたイオン性高分子配合水性懸濁点眼剤

Info

Publication number: JP3269770B2
Application number: JP07104996A
Authority: JP
Inventors: 章吾宮城; 和幸西岡
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-03-02
Filing date: 1996-03-01
Publication date: 2002-04-02
Anticipated expiration: 2016-03-01
Also published as: JPH08295622A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はイオン性高分子およ
び金属陽イオンを配合し粘度が１００ｃＰ以下である難
溶性薬物を主薬とした水性懸濁型点眼剤に関するもので
あって、その水性懸濁型点眼剤は薬物の優れた再分散性
を示すことを特徴としている。

【０００２】

【従来の技術】水に対する溶解度の低い薬物を点眼用と
して製剤化する場合、薬物を懸濁させた水性懸濁型点眼
剤とすることが考えられる。水性懸濁型点眼剤の市販製
品として、例えばフルオロメトロン点眼剤がある。

【０００３】一方、点眼剤中の薬物を眼瞼内に滞留させ
ることを主眼として、カルボキシビニルポリマー（以
下、ＣＶＰとする）を用いて特定の粘度を有する製剤、
いわゆるゲル状製剤とすることが報告されている（特開
昭５４−６７０２１号、特開昭５４−１１０３１２号、
特開平２−５０３２０１号公報）。

【０００４】ＣＶＰを水溶液にするとゲル状になり、高
い粘度を呈する。この高粘度の特性により、ゲルは角膜
上に長時間滞留することができ、そのゲルが少しずつ崩
壊することにより薬物が徐放化し、吸収量が増加すると
考えられている。したがって、上記記載の技術もその粘
度が少なくとも１０００ｃＰ以上のものが求められてお
り、この高い粘度が徐放化作用のために必要であると考
えられていた。

【０００５】また、超音波照射装置等で剪断処理したニ
ュートン型粘性を示すＣＶＰを用いると、吸収促進作用
を有する粘度が１００ｃＰ以下の点眼液を調製できるこ
とが知られている（特開平５−２４７３０８号公報）。

【０００６】しかしながら、いずれの公報にも、主薬を
懸濁させた水性製剤についての具体的な記載はない。さ
らに、懸濁させた主薬の再分散性についての記載もな
い。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】水性懸濁型点眼剤は長
時間放置すると薬物が沈降するため、点眼時には容器を
振とうし再分散して用いなければならない。しかしなが
ら、沈降した薬物がケーキング等の２次凝集をおこすと
容易に再分散しなくなり、点眼時に長時間振とうしなけ
ればならない。再分散性をよくする方法の一つとして薬
物の粒子サイズを大きくすることが考えられるが、点眼
剤の場合、大きな粒子は眼に対する異物感が生じるとい
う欠点がある。

【０００８】また、ＣＶＰを点眼剤に１００００ｃＰ以
上の粘度になるように配合すると眼軟膏状となるため、
点眼瓶より一定量点眼することはもちろん患者自身で点
眼することが困難となり、医師の手で結膜嚢内に塗布し
てもらう必要が生じる。さらに、点眼剤を調製する際、
溶液中に気泡が噛んで脱気しにくいことやろ過滅菌でき
ない等、困難な点がいくつかある。

【０００９】このため、粘度が低く、再分散性に優れた
水性懸濁型点眼剤を検討する必要があった。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、粘度が低
くかつ再分散性の優れた難溶性薬物の水性懸濁型点眼剤
の探索を行った結果、ＣＶＰやカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム（以下、ＣＭＣ．Ｎａとする）等のイオ
ン性高分子とナトリウムイオンやカリウムイオン等の金
属陽イオンを配合し粘度を１００ｃＰ以下とすることに
より、難溶性薬物の再分散性に優れている水性懸濁型点
眼剤（以下、本発明点眼剤とする）が得られることを見
いだした。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明点眼剤に用いられるイオン
性高分子とは、ＣＶＰ、ＣＭＣ．Ｎａ、コンドロイチン
硫酸、ヘパリン硫酸等の陰イオン性高分子が好ましく、
特に合成高分子であるＣＶＰやＣＭＣ．Ｎａがより好ま
しい。

【００１２】イオン性高分子の使用濃度は適宜選択でき
るが、ＣＶＰであれば、０．００１〜０．２％（ｗ／
ｖ）、特に０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）が好まし
く、ＣＭＣ．Ｎａであれば、０．０１〜０．１％（ｗ／
ｖ）が好ましい。

【００１３】また、本発明点眼剤に用いられる金属陽イ
オンとは、１価または２価の金属陽イオンを示すが、ナ
トリウムイオン、カリウムイオン等の１価の金属イオン
が好ましい。金属陽イオンの濃度が高くなりすぎると薬
物の再分散性が悪くなり、濃度が低すぎると点眼剤の粘
度が高くなり、所望の点眼剤は得られなくなる。その使
用濃度範囲は、２０〜２００ｍＭ、特に１００〜１５０
ｍＭが好ましい。金属陽イオンは、例えば塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸ナトリウム、
硫酸カリウム、硫酸カルシウム、リン酸二水素ナトリウ
ム、リン酸水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸カルシウム、酢酸ナトリウム、エデト酸ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム等を用いることによって
供給できる。

【００１４】また、ｐＨは点眼剤の粘度に影響を与え
る。すなわち、ｐＨが高くなるにつれ粘度も高くなり、
ｐＨが低くなるにつれ粘度も低くなる。さらに、ｐＨは
眼刺激性にも影響を与え、高すぎても低すぎても好まし
くない。本発明点眼剤に好適に用いられるｐＨの範囲は
４．０〜８．０、より好ましくは４．５〜７．５であ
る。

【００１５】本発明点眼剤に用いられる難溶性薬物と
は、酪酸クロベタゾン、フルオロメトロン、酢酸ハイド
ロコーチゾン、デキサメサゾン、インドメタシン等水に
対する溶解度の低いものを示す。特にフルオロメトロン
点眼剤に本発明の技術が好適に応用できる。

【００１６】難溶性薬物の使用濃度は適宜選択できる
が、フルオロメトロンであれば、０．００２〜０．１％
（ｗ／ｖ）、特に０．０２〜０．１％（ｗ／ｖ）が好ま
しい。

【００１７】本発明点眼剤の粘度はイオン性高分子や金
属陽イオンの使用濃度で１００ｃＰ以下であるが、２０
ｃＰ以下の粘度のものがより好ましい。

【００１８】本発明点眼剤の有用性を調べるべく、本発
明点眼剤の再分散性について検討した。その結果、詳細
なデータについては後述の再分散性試験の項で述べる
が、本発明点眼剤は粘度が１００ｃＰ以下で、かつ優れ
た再分散性を有し、難溶性薬物、特にフルメオロトロン
を有効成分とする水性懸濁型点眼剤として有用であるこ
とが認められた。本発明の効果は、高分子による立体的
保護効果ならびに静電気的な保護効果によって達成され
ると考えられる。

【００１９】本発明点眼剤の一般的な調製法としては次
のものがあげられる。滅菌精製水にイオン性高分子を加
え、撹拌しながら等張化剤、緩衝化剤などを加える。そ
こへ、薬物および界面活性剤の滅菌精製水懸濁液を加
え、さらに激しく撹拌した後、分散させて本発明点眼剤
を得る。

【００２０】上記の等張化剤とは塩化ナトリウム、濃グ
リセリン等を、緩衝化剤とはリン酸ナトリウム、酢酸ナ
トリウム等を、界面活性剤とはポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレート（以下、ポリソベート８０とする）
等を示し、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等
の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐
剤などを必要に応じて必要量加えることができる。

【００２１】以下に、本発明点眼剤の製剤処方例および
再分散性試験の結果を示すが、これらの例は本発明をよ
りよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定
するものではない。

【００２２】

【実施例】［製剤例］実施例１（製剤１）滅菌精製水（４０ｍｌ）にＣＶＰ（５ｍｇ）を加え、撹
拌しながら塩化ナトリウム（８００ｍｇ）、リン酸二水
素ナトリウム２水和物（２０ｍｇ）、リン酸水素二ナト
リウム１２水和物（２００ｍｇ）を加える。そこへフル
オロメトロン（１００ｍｇ）およびポリソルベート８０
（３０ｍｇ）の滅菌精製水（４０ｍｌ）件懸濁液を加
え、さらに激しく撹拌した後、滅菌精製水を加えて全量
を１００ｍｌとして、ｐＨ５．０、粘度０．９３ｃＰ、
金属陽イオン濃度１４０ｍＭの０．１％（ｗ／ｖ）フル
オロメトロン点眼剤を調製する。

【００２３】実施例２フルオロメトロン、ポリソルベート８０、塩化ナトリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム２水和物およびリン酸水素
二ナトリウム１２水和物の濃度を実施例１と同様に、イ
オン性高分子を表１のように設定し、０．１％（ｗ／
ｖ）フルオロメトロン点眼剤を調製する。なお、イオン
性高分子を配合しない製剤（参考製剤１）および非イオ
ン性高分子であるポリビニルアルコール（以下、ＰＶＡ
とする）を配合した製剤（参考製剤２）についても記
す。各製剤のｐＨは５．０、金属陽イオン濃度は１４０
ｍＭである。表中の各成分の数字は重量％（ｗ／ｖ）を
示す。

【００２４】

【表１】

【００２５】実施例３（製剤７）滅菌精製水（４０ｍｌ）にＣＶＰ（５ｍｇ）を加え、撹
拌しながら塩化ナトリウム（８００ｍｇ）、リン酸二水
素ナトリウム２水和物（２０ｍｇ）、リン酸水素二ナト
リウム１２水和物（２００ｍｇ）、エデト酸ナトリウム
（１０ｍｇ）、塩化ベンザルコニウム（５ｍｇ）を加え
る。そこへフルオロメトロン（２０ｍｇ）およびポリソ
ルベート８０（３０ｍｇ）の滅菌精製水（４０ｍｌ）件
懸濁液を加え、さらに激しく撹拌した後、滅菌精製水を
加えて全量を１００ｍｌとして、ｐＨ７．３、粘度１０
０ｃＰ以下、金属陽イオン濃度１４０ｍＭの０．０２％
（ｗ／ｖ）フルオロメトロン点眼剤を調製する。

【００２６】実施例４フルオロメトロン、ポリソルベート８０、塩化ナトリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム２水和物、リン酸水素二ナ
トリウム１２水和物、エデト酸ナトリウムおよび塩化ベ
ンザルコニウムの濃度を実施例３と同様に、フルオロメ
トロンおよびイオン性高分子を表２のように設定し、フ
ルオロメトロン点眼剤を調製する。なお、各製剤のｐＨ
は７．３、粘度は１００ｃＰ以下、金属陽イオン濃度は
１４０ｍＭである。表中の各成分の数字は重量％（ｗ／
ｖ）を示す。

【００２７】

【表２】

【００２８】［再分散性試験］均一に分散するまでの回転数によって、懸濁液における
再分散性を評価するＭａｔｔｈｅｗｓらの方法が知られ
ている（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，５７，５６９−５７
３（１９６８））。そこで、この文献に記載された方法
に準じて、本発明点眼剤の再分散性を検討した。

【００２９】（実験方法）懸濁液５０ｍｌを試験管に入れ室温で２週間静置した
後、均一に分散するまで一定速度（２ｃｙｃｌｅｓ／ｓ
ｅｃ）で１８０°反転させ再分散性を観察した。

【００３０】（結果）表３に実験結果の一例として、フルオロメトロンを主成
分とした製剤のうちで、ＣＶＰを含んだ処方の製剤（製
剤１、製剤２、製剤３）およびＣＭＣ．Ｎａを含んだ処
方の製剤（製剤４、製剤５、製剤６）における、均一に
再分散するのに要した反転回数を示す。また、フルオロ
メトロンを主成分とした、高分子を含まない処方の製剤
（参考製剤１）および非イオン性の高分子であるＰＶＡ
を含んだ処方の製剤（参考製剤２）についても同様に示
した。

【００３１】

【表３】

【００３２】表３に示したように、イオン性高分子と金
属陽イオンを配合することで、優れた再分散性が認めら
れ、その程度はイオン性高分子の配合濃度に依存してい
た。また、これら各製剤の粘度は、いずれも２０ｃＰ以
下と非常に低いものであった。

【００３３】

【発明の効果】上記の再分散性試験の結果から、本発明
点眼剤は優れた再分散性を有しており、難溶性薬物、特
にフルオロメトロンを有効成分とする点眼剤として有用
であることが見いだされた。

フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/10 A61K 47/30

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】イオン性高分子であるカルボキシビニル
ポリマーを０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）および金属
陽イオンを１００〜１５０ｍＭ配合し、ｐＨが４．５〜
７．５かつ粘度を２０ｃＰ以下とすることにより、難溶
性薬物の再分散性を高めたことを特徴とする難溶性薬物
の水性懸濁型点眼剤。
【請求項２】イオン性高分子であるカルボキシビニル
ポリマーを０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）および金属
陽イオンを１００〜１５０ｍＭ配合し、ｐＨが４．５〜
７．５かつ粘度を２０ｃＰ以下とすることにより、再分
散性を高めたことを特徴とするフルオロメトロンの水性
懸濁型点眼剤。