JP3061865B2 - 芳香族カルボン酸エステル、その製造および医薬としてのその用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な芳香族カルボン酸エステル、それら
の製造および医薬としてのその用途に関する。特に、本
発明は、ヒドロキシ−を有する芳香族カルボン酸または
メルカプト−ピリジンカルボン酸のエステルおよび下式
I: ［式中、 R¹は、水素またはC_1-6−アルキルを表し； R²は、C_1-6−アルキルまたはアダマンチルを表し； R³は、C_1-6−アルキルまたはヒドロキシを表し；あるい
は R²およびR³は、一緒になって−（CR⁶R⁷）_ｎ−を表し； R⁴は、C_2-8−アルキル、C_2-8−アルケニル、C_2-8−アル
キニル、−OCH₂R⁵−またはC_2-8−アルカノイルを表し；
そしてR³がヒドロキシの場合、水素を表し； R⁵は、C_1-6−アルキル、C_2-6−アルケニルまたはC_2-6−
アルキニルを表し、； R⁶およびR⁷は、水素またはC_1-6−アルキルを表し； Ｙは、酸素または硫黄を表し；そして ｎは、3,4または５を意味する］ の酸エステルおよび式Ｉのカルボン酸の薬学的に使用可
能な塩に関する。

さらに、本発明は、式Ｉの化合物またはそれらの塩に
基づく医薬製剤、式Ｉの化合物の製造方法、および式Ｉ
の化合物の医薬としてのおよび医薬の製造における活性
物質としての使用に関する。

本明細書中で用いられる「C_1-6」、「C_2-6」、および
「C_2-8」という表記は、１−６個、２−６個および２−
８個の炭素原子を有する基を意味する。アルキル残基
は、直鎖状もしくは分枝状であってよい。アルキル残基
R¹は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、およびヘキシルのような直鎖である。アルキ
ル残基R²およびR³は、好ましくはｔ−ブチルのような分
枝状のアルキル残基である。アルキル残基R⁴およびR
⁵は、好ましくは、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルのような直鎖で
ある。アルケニル残基の例は、好ましくは、ビニル、１
−および２−プロペニル、および２−ブテニルのような
直鎖状アルケニル残基である。エチニル、１−および２
−プロピニル、ならびに１−および２−ブチニルは、ア
ルキニル残基の例である。C_2-8アルカノイル残基の例
は、好ましくはアセチル、プロピオニル、ブチリル、ペ
ンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルおよびオクタ
ノイルのような直鎖状のアルカノイル残基である。

本発明の好ましい実施態様においては、式Ｉの化合物
中のピリジン−カルボン酸残基は、ニコチン酸残基であ
り、特に、６−位に結合したニコチン酸残基である。さ
らに、Ｙが酸素である式Ｉの化合物、ならびにR²および
R³が一緒になって−（CR⁶R⁷）_ｎ−を表し（ここでR⁶お
よびR⁷は、別の炭素原子に結合しているR⁶およびR⁷と互
いに異なっていてもよい）、そしてR⁶およびR⁷が水素も
しくはメチルを表す化合物、特に、R²およびR³が一緒に
なって−Ｃ（CH₃）₂CH₂CH₂C（CH₃）_２−、−Ｃ（CH₃）
_２（CH₂）_４−または−Ｃ（CH₃）_２（CH₂）_２−を表す
式Ｉの化合物が好ましい。R⁴は、好ましくはペンチル、
ヘキシル、1E−ヘキセニル、ヘキサノイルまたはブトキ
シである。

好ましい式Ｉの化合物の例は、 ６−（３−ヘキシル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−カルボニルオ
キシ）−ニコチン酸、 ６−（３−ペンチル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−カルボニルオ
キシ）−ニコチン酸、 ６−（３−ヘキシル−5,5−ジメチル−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル−カルボ
ニルオキシ）−ニコチン酸、 ６−（３−ヘキサ−１−エニル−5,5,8,8−テトラメチ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−
カルボニルオキシ）−ニコチン酸、 ６−（６−ヘキシル−3,3−ジメチル−インダン−５−
イル−カルボニルオキシ）−ニコチン酸、 ６−（３−ブトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−カルボニルオ
キシ）−ニコチン酸、 ６−（３−アダマンタン−１−イル−４−ヒドロキシ−
ベンゾイルオキシ）−ニコチン酸、 ６−（３−ヘキサノイル−5,5,8,8−テトラメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−カルボ
ニルオキシ）−ニコチン酸、および６−（３−ヘキシル
−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナ
フタレン−２−イル−カルボニルスルファニル）−ニコ
チン酸、 である。

式Ｉの化合物は、本発明にしたがって、式II ［式中、R²、R³およびR⁴は、上で定義した意味を表し、
そしてヒドロキシル基R³またはR⁴中に含まれているオキ
ソ基は、保護されている形態で存在する］ の化合物を、式III ［式中R^Xは保護基を表し、そしてＹは上で定義した意味
を表す］ の化合物と反応させることにより製造され得る。

式IIの化合物の式IIIによるエステル化は、それ自体
公知の方法を用いて行うことができる。便利には、この
エステル化は、適切な有機溶媒中（例えば、塩化メチレ
ンのようなハロゲン化炭化水素）で、ジシクロヘキシル
カルボジイミド／ジメチルアミノピリジンのような縮合
剤の存在下で行われる。式IIIの化合物中の保護基R^Xお
よび式IIの化合物中に存在してもよいヒドロキシル基R³
の例は、水素化分解的に遷移金属触媒（例えば、P
d⁽⁰⁾）により、あるいはＦ−イオン（例えば、ベンジ
ル、アリル、トリメチルシリルエチル、または４−トリ
メチル−シリル−（Ｅ）−ブタ−２−エニル）での処理
により開裂される保護基である。オキソ保護基の例は、
特に、エチレンジオキシのようなケタール基である。そ
のような保護基の誘導と開裂は、それ自体公知の方法で
行うことができる。

式Ｉのカルボン酸が転換される塩の例は、ナトリウム
塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属
塩、およびアンモニウム塩（例えば、アルキルアミンお
よびヒドロキシアルキルアミンとの塩、あるいは他の有
機塩基、例えば、ジメチルアミン、ジエタノールアミン
およびピペリジンとの塩）である。

出発物質として用いられる式IIおよびIIIの化合物
は、それらが知られていないかまたは以後記載される範
囲においては、公知の方法に類似の方法でまたは以後記
載される方法に類似の方法で調製される。

本発明による化合物は、レチノイン酸γレセプター
（RAR−γ）の選択的なリガンドとして作用する。それ
らは、光および年齢によって損傷を受けた皮膚の治療お
よび予防のために、ならびに創傷治癒、例えば、外科的
創傷のような鋭く切れた傷、火傷により引き起こされた
創傷、および皮膚の外傷により引き起こされたその他の
創傷の治癒の促進のために用いることができる。本発明
による化合物のこの目的への適合性は、Science 237:13
33−1336（1987）およびJ.Pathol.129:601−613（198
7）に記載されたモデルで実証することができる。さら
に、本発明による化合物は、上皮損傷（例えば、座瘡お
よび乾癬）ならびに悪性のおよび前悪性の上皮損傷、
口、舌、喉頭、食道、膀胱、腎臓、頚部、結腸における
腫瘍、粘膜への前腫瘍変化を伴う皮膚病学的障害の治療
および予防のために用いることができる。式Ｉの化合物
は、低い皮膚刺激性効果および低い催奇能により特徴づ
けられる。

式Ｉの化合物およびそれらの塩は、したがって、医薬
製剤の形態で用いることができる。

全身的使用のための製剤は、例えば、式Ｉの化合物ま
たはそれらの塩を活性成分として、このような製剤では
通常の非毒性の不活性な固体または液体担体に添加する
ことにより、製造できる。

この製剤は、腸に、非経口的または局所的に投与する
ことができる。錠剤、カプセル、糖衣錠、シロップ、懸
濁物、溶液および座剤の形態の製剤は、例えば、腸での
投与に適している。点滴もしくは注射用溶液の形態の製
剤は、非経口的投与に適している。

腸からのおよび非経口的投与には、式Ｉの化合物は、
成人に、約１−100mg、好ましくは５−30mg/日の量で投
与することができる。

局所使用には、活性物質は、便利には、軟膏、チンキ
剤、クリーム、溶液、ローション、スプレー、懸濁物な
どの形態で用いられる。軟膏およびクリームならびに溶
液が好ましい。局所使用のために設計されたこれらの製
剤は、活性成分としてのプロセス生成物を、局所処置に
適切でありこのような製剤では通常の非毒性の不活性な
固体または液体担体と混合することにより製造すること
ができる。

局所使用には、約0.001−１％、好ましくは0.3−２％
の溶液、ならびに約0.001−１％、好ましくは0.01−１
％の軟膏またはクリームが好都合に適切である。

所望ならば、抗酸化剤、例えば、トコフェロール、Ｎ
−メチル−γ−トコフェラミンならびにブチル化ヒドロ
キシアニソールまたはブチル化ヒドロキシトルエンをこ
の製剤と混合してもよい。

光により損傷を受けた皮膚の処置における本発明によ
る化合物の効力は、以下に記載される実験手法から明ら
かであろう。

無毛マウスのUV−Ｂによる皮膚損傷の除去 無毛マウス（HRS/J系統、Jackson Labs、実験開始時
５−７週齢）を、８個のWestinghouse照射ランプ（FS4
0）を組み合わせてそのマウスの約20cm上に置いて１週
間に３回照射した。照射用量は市販の光治療制御機器に
より制御した。UV−Ｂの用量は、その用量が0.06J/cm²
をほとんど超えないように、かつ最小の紅斑は起こすが
火傷と瘢痕は生じないように選択した。総用量約3.5J/c
m²の後、組織学的報告から明らかな重大な弾力線維症を
生じ、それは全皮膚中のデスモシンに対するラジオイム
ノアッセイを用いてエラステインを測定することにより
確認された。デスモシン含有量は3.5J/cm²UV−Ｂ照射後
には２〜３倍に増加していた。皮膚の損傷を良くするた
め、UV照射を中断し、動物群を別々に週に３回、アセト
ンに溶解した異なる用量の式Ｉの化合物で処置した。こ
れらの溶液は、投与されるべき用量がアセトン100ml中
に存在し、動物の背中の約10cm²の範囲に局所的に適用
されるように各週毎に新たに調製した。対照群はアセト
ンのみで処置した。

10週間処置した後、動物を屠殺し、皮膚調製物を調製
し、回復の程度をエラスチンのLuna染色およびコラーゲ
ンのVan Gieson染色により定量的に測定した。活性スケ
ールは、この基準に基づいて０（不活性）から４（完
全、全体回復）までの評価を作成した。この実験モデル
でオールトランスレチノイン酸および13−cis−レチノ
イン酸は活性２を示したが、テストした式Ｉの化合物は
活性４を示した。

本発明を以下の実施例により、より詳細に例示する： 実施例１ 6gの３−ヘキシス−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタレン−２−イル−カルボン酸を18
0mlの塩化メチレンに溶解した。塩化メチレン160ml中4.
8gのベンジル６−ヒドロキシニコチネートの溶液および
2.3gの４−ジメチルアミノピリジンを添加した後、この
溶液を０℃にまで冷却し、4.4gのジシクロヘキシルカル
ボジイミドで処理した。反応混合物を０℃で１時間およ
び室温で２時間撹拌し、その後氷冷塩化アンモニウム水
溶液に注ぎ入れ、数回エーテルで抽出し、水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物はほと
んどの部分が結晶であり、シリカゲルで濾過し（溶離
液、ヘキサン／酢酸エチル＝9:1）、ヘキサンから再結
晶化した。母液の結晶化を繰り返した後、全体で5.7gの
ベンジル６−（３−ヘキシル−5,5,8,8−テトラメチル
−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−カ
ルボニルオキシ）−ニコチネートを無色の結晶で得た。
m.p.94−95℃。

このベンジルエステル（5.7g）を450mlの酢酸エチル
に溶解し、2.2gの10％パラジウム炭素を添加した後、大
気圧下で室温で水素を用いて水素化した。40分後水素化
を中断し、溶媒を濾過して除き、濾液を蒸発させ、暗褐
色の残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させた。
2.8gの６−（３−ヘキシル5,5,8,8−テトラメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−カルボ
ニルオキシ）−ニコチン酸を無色の結晶で得た。m.p.14
6−145℃（dec）。

出発物質として用いたカルボン酸は以下のようにして
調製した： 15gの６−ブロモ−７−ヘキシル−1,1,4,4−テトラメ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンを、180mlの
テトラヒドロフランに溶解し、滴下により−78℃でペン
タン中の1.5モルｔ−ブチル−リチウム溶液64.5mlで処
理した。−78℃で１時間撹拌した後、二酸化炭素流を反
応容器に２時間勢いよく導入した。続いて、反応混合物
を190mlの2N塩酸の添加により酸性化し、酢酸エチルで
数回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そ
して蒸発させた。油性の粗生成物をシリカゲルで濾過し
（溶離液、ヘキサン、その後ヘキサン／酢酸エチル＝4:
1）、ヘキサンから再結晶化させた。7.6gの３−ヘキシ
ル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−
ナフタレン−２−イル−カルボン酸を無色の結晶で得
た。m.p.98−99℃。

出発物質として用いたベンジル６−ヒドロキシ−ニコ
チネートは以下のように調製した： 30gの６−ヒドロキシニコチン酸を500mlのベンジルア
ルコールおよび1mlの濃硫酸で処理した。３日間還流煮
沸した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで
数回抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、は
じめにウォーター−ジェット真空で、ついで高真空で蒸
発させた。半結晶残渣をシルカゲルで濾過し（溶離液ヘ
キサン／酢酸エチル＝2:1次いで酢酸エチル）、酢酸エ
チル／ヘキサンから再結晶化させた。19gのベンジル６
−ヒドロキシ−ニコチネートを無色の結晶で得た。m.p.
178−179℃。

実施例２ 980mgの３−ヘキシル−5,5−ジメチル−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン
酸を5mlのCH₂Cl₂に入れ、745mgのベンジル６−ヒドロキ
シ−ニコチネートおよび32mgのDMAPで処理した。738mg
（１当量）のジシクロヘキシルカルボジイミドを０℃で
そこに加え、混合物を反応させるため室温で１時間放置
した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、Merck
Kieselgel 60に吸着させ、蒸発させて、残渣をSiO₂のク
ロマトグラフィーにかけた（ヘキサン／酢酸エチル＝93
/7）。このようにして1.19gのベンジル６−（３−ヘキ
シル−5,5−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
ンゾシクロヘプテン−２−イル−カルボニルオキシ）−
ニコチネートを無色の油状物として単離した。

1.37gのベンジル６−（３−ヘキシル−5,5−ジメチル
−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
−２−イル−カルボニルオキシ）−ニコチネートを26ml
の酢酸エチル中に入れ、137mgのPd/C（５％）で室温で
１気圧のH₂下で４時間水素化した。この混合物を珪藻土
で濾過し、濾液を蒸発乾固し、残渣をヘキサン／酢酸エ
チルから再結晶化させた。このようにして、900mgのベ
ンジル６−（３−ヘキシル−5,5−ジメチル−6,7,8,9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン−２−イル−
カルボニルオキシ）−ニコチン酸を、m.p.119−120℃の
無色の結晶で得た。

出発物質の調製： 3.58gの２−ブロモ−9,9−ジメチル−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン（調製はヨーロッ
パ特許出願第EP410,358A号に記載されている）を、アル
ゴン下で10mlのピペリジンに入れた。160mgの（（Ph）₃
P）₄Pd、47mgのCul、および45mgの（Ph）₃Pを順にそこ
に加え、次いで、4.8ml（３当量）の１−ヘキシンをそ
こに80℃で１時間滴下した。この混合物を反応させるた
め、同じ温度で２時間放置し、次いで、氷/HClに注ぎい
れ、ヘキサンで抽出し、H₂Oで２回洗浄し、Na₂SO₄で乾
燥し、蒸発乾固させた。SiO₂（ヘキサン）のフラッシュ
クロマトグラフィーにより、3.25gの２−（ヘキサ−１
−イニル）−9,9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−
5H−ベンゾシクロヘプテンを無色の油状物として得た
（GC純度:98％）。

このアルキンを30mlの酢酸エチルに溶解し、2gのPd/C
（10％）で室温で１気圧のH₂下で水素化した。珪藻土で
の濾過および溶媒の除去により、3.08gの２−ヘキシル
−9,9−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテンを無色の油状物として得た（GC純度:98
％）。

この3.08gの２−ヘキシル−9,9−ジメチル−6,7,8,9
−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテンを、35mlの
CH₂Cl₂に溶解し、０℃で１スパーテルチップのFe粉末で
処理し、次いで、5mlのCH₂Cl₂中のBr₂（1.1当量）0.67m
l溶液と反応させた。30分後この混合物を氷中に注ぎ、
ジエチルエーテルで抽出し、亜硫酸水素塩溶液およびNa
Cl溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥して蒸発乾固させた。Si
O₂（ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーによ
り、3.21gの２−ブロモ−３−ヘキシル−5,5−ジメチル
−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテン
を無色の油状物として得た（GC純度:82％、さらに、２
％遊離体（ed.）、2.6％位置異性体（regioisomer）、
8.3％ジブロモ化合物およびさらなる生成物）。

この3.21gの２−ブロモ−３−ヘキシル−5,5−ジメチ
ル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテ
ンを、30mlの無水テトラヒドロフランにアルゴン下で入
れ、6.75mlの1.55Mn−BuLi（ヘキサン）（1.1当量）で
−78℃で処理した。金属／ハロゲン交換の後ガスクロマ
トグラフィー（GC）を行った。40分後、大過剰のCO₂ガ
スを導入し、冷却槽を取り除いた。10分後、この混合物
を氷/NH₄Cl溶液に注ぎいれ、ジエチルエーテルで抽出
し、H₂Oで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥して、溶媒を真空下で
除去した。SiO₂のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝8/2）により、2.26gの３−ヘキシル
−5,5−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾ
シクロヘプテン−２−カルボン酸をm.p.74−75℃の白色
結晶として得た。

実施例３ 実施例２と同様にして、５−ブロモ−1,1−ジメチル
−インダン（調製は、Org.Prep.Proced.Int.10、123（1
978）に記載されている）から開始して、６−（６−ヘ
キシル−3,3−ジメチル−インダン−５−カルボニルオ
キシ）−ニコチン酸をm.p.104−105℃の白色結晶として
得た。

実施例４ 805mgの（Ｚ）−３−ヘキサ−１−エニル−5,5,8,8−
テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−
２−カルボン酸を8mlのCH₂Cl₂に溶解し、679mg（１当
量）の４−トリメチルシラニル−（Ｅ）−ブタ−２−エ
ニル６−ヒドロキシ−ニコチネートおよび24mgの４−ジ
メチルアミノピリジンで処理した。581mg（１当量）の
ジシクロヘキシルカルボジイミドを０℃でそこに加え、
この混合物を反応させるため室温で４時間放置した。沈
殿した尿素を濾去し、濾液を蒸発させ、粗生成物をSiO₂
のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝95:5）により精製した。このようにして、971mlの
４−トリメチルシラニル−（Ｅ）−ブタ−２−エニル６
−（３−（Ｚ）−１−ヘキセニル−5,5,8,8−テトラメ
チル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル
−カルボニルオキシ）−ニコチネートを無色のラッカー
として単離した。

970mgの４−トリメチルシラニル−（Ｅ）−ブタ−２
−エニル６−（３−（Ｚ）−１−ヘキセニル−5,5,8,8
−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン
−２−イル−カルボニルオキシ）−ニコチネートを、8m
lのCH₂Cl₂に溶解し、室温で、40mg（２モル％）の（（P
h）₃P）₄Pdで処理した。混合物を、酸素を排除して41/2
時間撹拌し、次いで4.5gのSiO₂を懸濁させておいた100m
lの酢酸エチルに注ぎ入れ、10分間撹拌した。この混合
物を吸引濾過し、濾過物を酢酸エチルで十分洗浄し、濾
液を蒸発乾固した。ヘキサン／酢酸エチルからの３回の
再結晶化により、最終的に、334mgの６−（３−（Ｚ）
−１−ヘキセニル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−
テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−カルボニルオキ
シ）−ニコチン酸を、m.p.133−135℃（dec）の白色結
晶として得た。

４−トリメチルシラニル−（Ｅ）−ブタ−２−エニル
６−ヒドロキシ−ニコチネートを以下のように調製し
た： 1.3gの４−トリメチルシリル−（Ｅ）−ブタ−２−エ
ン−１−オール（合成は、J.Org.Chem.1984,49,4092に
記載されている）1.08gの６−ヒドロキシニコチン酸お
よび178mgの４−ジメチルアミノピリジンを順に30mlの
無水ジメチルホルムアミドに入れた。1.77g（1.1当量）
のジシクロヘキシルカルボジイミドを０℃でそれに加
え、混合物を反応させるため室温で一晩放置した。分離
した尿素を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出し、H₂Oで
２回洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去
した。SiO₂のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝1/1）により782mgの４−トリメチルシラ
ニル−（Ｅ）−ブタ−２−エニル６−ヒドロキシニコチ
ネートをm.p.107−110℃（dec）の白色結晶として得
た。

（Ｚ）−３−ヘキサ−１−エニル−5,5,8,8−テトラ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
ル−カルボン酸を以下のように調製した： 15gの5,5,8,8−テトラメチル−テトラヒドロ−ナフタ
レンを160mlのCH₂Cl₂に溶解し、１スパーテルチップのF
e粉末で処理し、次いで、50mlのCH₂Cl₂中のBr₂（2.5当
量）10.1mlの溶液と反応させた。1/4時間後、混合物を
氷に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出し、亜硫酸水素
アルカリおよびH₂Oで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥して蒸発乾
固させた。SiO₂のカラム濾過により（ヘキサン）、25.3
gの2,3−ジブロモ−5,5,8,8−テトラメチル−テトラヒ
ドロ−ナフタレンを、m.p.117−120℃の帯黄色の結晶と
して得た。

10gの2,3−ジブロモ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,
7,8−テトラヒドロ−ナフタレンを25mlのピペリジンに
入れた。668mgの（（Ph）₃P）₄Pd、211mgのCul、および
291mgの（Ph）₃Pを順にそこに加え、次いで、12mlのピ
ペリジンに溶解した5.16ml（1.59当量）の１−ヘキシン
を75−80℃で21/2時間滴下した。この混合物を反応させ
るため同じ温度で１時間放置し、次いで、氷/HClに注ぎ
入れ、ジエチルエーテルで抽出し、H₂Oで洗浄し、Na₂SO
₄で乾燥して蒸発乾固させた。SiO₂のフラッシュクロマ
トグラフィーにより（ヘキサン）、6.67gの６−ブロモ
−７−ヘキサ−１−イニル−1,1,4,4−テトラメチル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンを、m.p.59−63℃
の帯黄色の結晶として得た。

6.67gの６−ブロモ−７−ヘキサ−１−イニル−1,1,
4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレ
ンを270mlのエタノールに溶解し、40℃、１気圧のH₂で
数日間Lindlar触媒の存在下で水素化した。反応混合物
は反応中非常に樹脂状であった。０時間、24時間、48時
間、その他の後、6.7gの新しい触媒を各時間に添加し
た;5日後、混合物を珪藻土により濾去し、反応を再開し
た。総日数９日後に触媒を再度濾去し、溶媒を減圧下で
除去して残渣をSiO₂のフラッシュクロマトグラフィーに
より（ヘキサン）精製した。GCにより、75％の（Ｚ）−
６−ブロモ−７−ヘキサ−１−エニル−1,1,4,4−テト
ラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンを含む
生成物3.72gを得た。

3.72gの（Ｚ）−６−ブロモ−７−ヘキサ−１−エニ
ル−1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−
ナフタレン（純度75％）を25mlの無水テトラヒドロフラ
ンに入れ、−75℃で8.25mlの1.55Mn−BuLi（ヘキサン）
（1.2当量）で処理した。1/2時間後、CO₂を30分間、定
常的に冷却しながらも−60℃まで上げて溶液に勢いよく
通した。混合物を室温まで暖めるため放置し、氷/HCl溶
液に注ぎいれ、ジエエチルエーテルで抽出し、H₂Oで洗
浄し、Na₂SO₄で乾燥して溶媒を真空下で除去した。SiO₂
の２回のフラッシュクロマトグラフィーにより（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝85/15、次いで9/1）、1.06gの（Ｚ）
−３−ヘキサ−１−エニル−5,5,8,8−テトラメチル−
5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸
を無色の結晶として得た。

実施例５ 実施例１と同様にして、６−ブロモ−1,1,4,4−テト
ラメチル−７−ペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレンをｔ−ブチルリチウムと反応させ、次いで二酸化
炭素ガスを導入することにより、5,5,8,8−テトラメチ
ル−３−ペンチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
−２−カルボン酸（m.p.123−124℃、ヘキサンから）を
調製した。この酸とベンジル６−ヒドロキシニコチネー
トとの反応により、ヘチサンからの再結晶の後ベンジル
６−（３−ペンチル−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8
−テトラヒドロナフタレン−２−イル−カルボニルオキ
シ）−ニコチネートを取得した。m.p.94−95℃ ベンジル保護基を、水素／パラジウム炭素での水素化
により除去して、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶の
後、所望の目的生成物である６−（３−ペンチル−5,5,
8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
−２−イル−カルボニルオキシ）−ニコチン酸を白色結
晶で得た。m.p.139−141℃ 実施例６ 実施例１と同様にして、６−ブロモ−７−ペントキシ
−1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナ
フタレンをｔ−ブチルリチウムでメタル化し（metallat
ing）、二酸化炭素ガスと反応させることにより、３−
ペントキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−カルボン酸を製造した。（m.
p.67−68℃、ヘキサンから）この酸をベンジル６−ヒド
ロキシ−ニコチネートと反応させることにより、ベンジ
ル６−（３−ペントキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,
6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニルオ
キシ）−ニコチネートを無色油状物として得た。続いて
水素化することにより所望の目的化合物である６−（３
−ペントキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−ナフタレン−２−イル−カルボニルオキシ）
−ニコチン酸を白色結晶で得た。m.p.132−133℃（ジエ
チルエーテル／エキサンから） 実施例７ （２−アダマンタン−１−イル−４−ブロモフェノキ
シ）−ｔ−ブチルジメチルシラン9.3gを120mlの無水テ
トラビドロフランに溶解し、ヘキサン中ｎ−ブチルリチ
ウム1.6モル溶液の15.5mlで−78℃での滴下により処理
した。−78℃で1.5時間撹拌した後、二酸化炭素を勢い
よく１時間導入した。次いで、反応混合物をまず氷冷し
た、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎいれ、冷2N塩酸
で注意深くpH3に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。水
で一度洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸
発させた後、白色の結晶状物が得られた。それを酢酸エ
チルから再結晶し、7gの３−アダマンタン−１−イル−
４−（ｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−安息香
酸が得られた。m.p.250−252℃ この酸の770mgを塩化メチレン50mlに溶解した。塩化
メチレン20ml中のアリル６−ヒドロキシニコチネート40
0mgの溶液および４−ジメチルアミノピリジン244mgを添
加した後、溶液を０℃まで冷却して、ジシクロヘキシル
カーボジイミド450mgで処理した。反応混合物を室温で
２日間撹拌し、氷冷塩化アンモニウム水溶液中に注ぎい
れて、酢酸エチルで抽出した。乾燥および蒸発の後に得
られた部分的に結晶質の物質を、まずシルカゲル上で濾
過し（溶離液 ヘキサン/10％酢酸エチル）、次いで中
圧クロマトグラフィー（Lobarカラム、溶離液 ヘキサ
ン/5％酢酸エチル）およびヘキサンからの再結晶により
さらに精製した。300mgのアリル６−［３−アダマンタ
ン−１−イル−４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニル
オキシ）−ベンゾイル−オキシ］−ニコチネートが輝性
小板状物として得られた。m.p.130−132℃ このエステル100mgを無水テトラヒドロフラン5mlに溶
解し、アルゴン下で、104mgのテトラキス−（トリフェ
ニルホスフィン）−パラジウムおよび61mgの水素化トリ
ブチルスズで処理した。室温で30分間撹拌した後、反応
混合物を氷／飽和塩化アンモニウム溶液の上に注ぎ、1N
塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。乾燥および蒸
発の後得られた暗色油状物をクロマトグラフィー（RP18
−LiChroprep、アセトニトリル）および酢酸エチルから
の再結晶により精製した。21mgの６−［３−アダマンタ
ン−１−イル−４−（ｔ−ブチル−ジメチル−シラニル
オキシ）−ベンゾイルオキシ］−ニコチン酸が、無色結
晶で得られた。m.p.188−190℃ 68mgのこの酸を5mlのテトラヒドロフランに溶解し、
フッ素化テトラブチルアンモニウム50mgで処理した。室
温で30分間撹拌した後、反応混合物を氷に注ぎ、0.1N塩
酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。乾燥および溶媒
の蒸発の後に得られた結晶質物質を酢酸エチルから再結
晶した。６−（３−アダマンタン−１−イル−４−ヒド
ロキシ−ベンゾイルオキシ）−ニコチン酸が得られた。

出発物質として用いたアリル６−ヒドロキシ−ニコチ
ネートは、実施例１に記載したベンジル６−ヒドロキシ
−ニコチネートの合成と同様にして、６−ヒドロキシニ
コチン酸をアリルアルコールで酸触媒エステル化するこ
とによい製造した。m.p.112−113℃（酢酸エチル／ヘキ
サンから） 実施例Ａ 硬ゼラチンカプセルは次にように製造できる。成分 mg/カプセル 1.化合物Ｉを75％含有する噴霧乾燥粉末 20 2.ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム 0.2 3.カルボキシメチルセルロースナトリウム 4.8 4.微結晶セルロース 86.0 5.タルク 8.0 6.ステアリン酸マグネシウム 1.0 総量 120 活性成分、ゼラチンおよび微結晶セルロースをベース
とし、平均の活性成分粒子径が＜１μ（オートコーリレ
ーションスペクトロスコピーにより測定）である噴霧乾
燥粉末を、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよ
びジオクチルスルホコハク酸ナトリウムの水溶液で湿潤
化して、練合する。得られた塊を粒状化し、乾燥、篩分
して、得られた粒状物を微結晶セルロース、タルクおよ
びステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物をサイ
ズ０カプセルに充填する。

実施例Ｂ 錠剤は次のように製造できる。成分 mg/錠剤 1.化合物Ｉ（微細に製粉した粉末） 20 2.ラクトース粉末 100 3.白色コーンスターチ 60 4.Povidone K30 ８ 5.白色コーンスターチ 112 6.タルク 16 7.ステアリン酸マグネシウム 4 総量 320 微細に製粉した物質をラクトースおよびコーンスター
チの一部と混合する。混合物をPovidoneK30の水溶液で
湿潤させ、練合して、得られる塊を粒状化して、乾燥篩
分する。粒状物をコーンスターチの残部、タルクおよび
ステアリン酸マグネシウムと混合し、適切なサイズの錠
剤にプレスする。

実施例Ｃ 軟ゼラチンカプセルは次のように製造できる。成分 mg/カプセル 1.化合物Ｉ ５ 2.トリグリセリド 450 総量 455 1gの化合物Ｉを中鎖トリグリセリド90gに不活性ガス
雰囲気および遮光下で撹拌しながら溶解させる。この溶
液をカプセル充填物として活性成分5mgを含む軟ゼラチ
ンカプセルに処理する。

実施例Ｄ ローションは次にように製造できる。成分 1.化合物Ｉ（微粉砕された） 1.0g 2.Carbopol 934 0.6g 3.水酸化ナトリウム q.s.ad pH6 4.エタノール94％ 50.0g 5.脱イオン水 ad 100.0g 活性成分を遮光下94％エタノール／水混合物と合わせ
る。Carbopol934を、ゲル化が完了するまで撹拌して入
れ、pH値を水酸化ナトリウムで調節する。

実施例Ｅ クリームは、それ自体公知の方法で、以下に挙げた成
分から製造できる。

重量％ 式Ｉの化合物 0.1−５ セチルアルコール 5.25−8.75 Arlacel 165（グルセリル/PEG 100ステアレート） 3.75−6.25 Myglyol 818（カプリル酸／カプリン酸／リノレン酸） 11.25−18.75 ソルビトール溶液 3.75−6.25 EDTA Na₂ 0.075−0.125 Carbopol 934P（カルボマー934P） 0.15−0.25 ブチル化ヒドロキシアニソール 0.0375−0.0625 メチルパラベン 0.135−0.225 プロピルパラベン 0.0375−0.0625 NaOH（10％溶液） 0.15−0.25 水q.s. 100.00 実施例Ｆ ゲルは、それ自体公知の方法で、以下に挙げた成分か
ら製造できる。

重量％ 式Ｉの化合物 0.1−５ Pluronic L 101（ポロキサマー331） 10.00 Aerosil 200（二酸化ケイ素） 8.00 PCL液（脂肪酸エステル） 15.00 Cetiol V（オレイン酸デシル） 20.00 Neobeeオイル（中鎖トリグリセリド） 15.00 Euhanol G（オクチルドデカノール）,q.s. 100.00 製剤の物理的特性は、実施例ＥおよびＦの添加剤同士
の比率を変化させることにより変えることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 213/80 Ｃ０７Ｄ 213/80 213/803 213/803 215/48 215/48 (56)参考文献 特表 平６−507178（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−509319（ＪＰ，Ａ) 米国特許5420145（ＵＳ，Ａ) 国際公開94／15902（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/57 C07D 213/00 - 213/803 C07D 215/00 - 215/48 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (20)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 （式中、 R¹は、水素原子またはC_1-6−アルキルを表わし； R²は、C_1-6−アルキルまたはアダマンチルを表わし； R³は、C_1-6−アルキルまたはヒドロキシを表わし；或い
   は R²およびR³は、一緒になって−（CR⁶R⁷）_ｎ−を表わ
   し；ここでR⁶およびR⁷は、別の炭素原子に結合している
   R⁶およびR⁷と互いに異なっていてもよく、R⁴は、C_2-8−
   アルキル、C_2-8−アルケニル、C_2-8−アルキニル、−OC
   H₂R⁵またはC_2-8−アルカノイルを表わし、そしてR³がヒ
   ドロキシの場合は水素を表わし； R⁵は、C_1-6−アルキル、C_2-6−アルケニルまたはC_2-6−
   アルキニルを表わし； R⁶およびR⁷は、水素またはC_1-6−アルキルを表わし； Ｙは酸素または硫黄を表わし；そして ｎは、3,4または５を表わす） で示される化合物または式Ｉのカルボン酸の薬学的に使
   用可能な塩。
2. 【請求項２】Ｙが酸素である請求項１の化合物。
3. 【請求項３】Ｙが硫黄である請求項１の化合物。
4. 【請求項４】R²およびR³が一緒になって−（CR⁶R⁷）_ｎ
   −を表わし、ここでR⁶およびR⁷は、別の炭素原子に結合
   しているR⁶およびR⁷と互いに異なっていてもよい、請求
   項１〜３のいずれかの化合物。
5. 【請求項５】R²およびR³が一緒になって、残基−Ｃ（CH
   ₃）₂CH₂CH₂C（CH₃）_２−、−Ｃ（CH₃）_２（CH₂）_４−ま
   たはＣ（CH₃）_２（CH₂）_２−を表わす請求項４の化合
   物。
6. 【請求項６】R⁴が、C_2-8−アルキルである請求項５の化
   合物。
7. 【請求項７】R⁴が、C_2-8−アルケニルである請求項５の
   化合物。
8. 【請求項８】R⁴が、C_2-8−アルカノイルである請求項５
   の化合物。
9. 【請求項９】R⁴が、−CH₂R₅である請求項５の化合物。
10. 【請求項１０】R²が、アダマンチルである請求項１〜３
    のいずれかの化合物。
11. 【請求項１１】R³がヒドロキシである請求項１〜３のい
    ずれかの化合物。
12. 【請求項１２】６−（３−ヘキシル−5,5,8,8−テトラ
    メチル−ナフタレン−２−イル−カルボニルオキシ）−
    ニコチン酸またはその薬学的に使用可能な塩である請求
    項６の化合物。
13. 【請求項１３】６−（３−ペンチル−5,5,8,8−テトラ
    メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イ
    ル−カルボニルオキシ）−ニコチン酸、６−（３−ヘキ
    シル−5,5−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベ
    ンゾシクロヘプテン−２−イル−カルボニルオキシ）−
    ニコチン酸、または６−（６−ヘキシル−3,3−ジメチ
    ル−インダン−５−イル−カルボニルオキシ）−ニコチ
    ン酸またはその薬学的に使用可能な塩である請求項６の
    化合物。
14. 【請求項１４】６−（３−（Ｚ）−１−ヘキセニル−5,
    5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタ
    レン−２−イル−カルボニルオキシ）−ニコチン酸また
    はその薬学的に使用可能なその塩である請求項７の化合
    物。
15. 【請求項１５】６−（３−ブトキシ−5,5,8,8−テトラ
    メチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−２−イル
    −カルボニルオキシ）−ニコチン酸、または６−（３−
    ペントキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラ
    ヒドロナフタレン−２−イル−カルボニルオキシ）−ニ
    コチン酸または薬学的に使用可能なその塩である請求項
    ９の化合物。
16. 【請求項１６】６−（３−アダマンタン−１−イル−４
    −ヒドロキシ−ベンゾイルオキシ）−ニコチン酸または
    薬学的に使用可能なその塩である請求項10の化合物。
17. 【請求項１７】医薬用の請求項１〜16の化合物。
18. 【請求項１８】請求項１〜16の化合物、および通常の医
    薬用担体および添加剤を含む医薬製剤。
19. 【請求項１９】光および年齢により損傷を受けた皮膚の
    治療および予防用、創傷治癒促進用の、上皮損傷、なら
    びに悪性および前悪性上皮損傷、および口、舌、喉頭、
    食道、膀胱、腎臓、頚部および結腸における粘膜の腫瘍
    および前腫瘍性変化をともなう皮膚病学的障害の治療お
    よび予防用の医薬製造における活性物質としての、請求
    項１〜16の化合物の使用。
20. 【請求項２０】請求項１〜16の化合物の製造方法であっ
    て、式II （式中、R²、R³およびR⁴は、請求項１で定義した意味を
    表わし、ヒドロキシル基であるR³またはR⁴に含まれてい
    るオキソ基は、保護されている形態で存在している。） で示される化合物を、式III （式中、R^Xは、保護基を表わし、Ｙは、請求項１で定義
    した意味を表わす。） で示される化合物と反応させることを含む方法。