JP2001523247A - レチノイド様化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式(I)（式中、Ｘは-CONH-または-NHCO-である）の化合物、またはそれらの無毒性の医薬上許される塩、生理学上加水分解可能なエステルもしくは溶媒和物に関する。本発明の化合物はレチノイド様性質を示し、こうして慢性皮膚炎症性疾患、例えば、乾癬及びアトピー性皮膚炎用の抗炎症剤、リウマチ疾患、例えば、慢性関節リウマチの治療薬、種々の腫瘍の治療用の抗腫瘍薬、及び非悪性増殖性皮膚症状の治療薬として有益である。

Description

【発明の詳細な説明】 レチノイド様化合物 発明の分野 本発明はレチノイド様活性を有する化合物を提供する。更に詳しくは、本発明 の化合物は慢性皮膚炎症性疾患、例えば、乾癬及びアトピー性皮膚炎の抗炎症剤 、リウマチ疾患、例えば、慢性関節リウマチの治療薬、種々の腫瘍治療用の抗腫 瘍薬、及び非悪性増殖性皮膚症状の治療薬として有益である。 発明の背景 レチノイン酸並びにその天然類似体及び合成類似体は多種の生物学的作用を強 要する。それらは細胞の成長及び分化に影響することが示され、数種の癌の治療 に有望な薬剤である。 米国特許第4,808,631号明細書は炎症性疾患及びリウマチ疾患の治療のための 式 の化合物、及びそれらの医薬上使用し得る塩（R⁶がヒドロキシである場合）を開 示している。 式中、R¹、R²、R³、R⁴、及びR⁵は独立に水素、アルキル、もしくはC_3-7シクロア ルキルであり、または二つの隣接残基R¹〜R⁵はフェニル環の隣接炭素と一緒にな って必要により一つ以上の低級アルキル基により置換されていてもよい5-7員環 を形成し、Ｘは-NR⁷-CO-または-CO-NR⁷-であり、R⁶はヒドロキシ、低級アルコキ シまたは-NR⁸R⁹であり、かつR⁷、R⁸及びR⁹は独立に水素または低級アルキルであ る。 米国特許第4,703,110号明細書は式の化合物を開示している。 式中、R₁、R₂、R₃、R₄、及びR₅は同じであってもよく、また異なっていてもよく 、夫々が水素、中級アルキル及び低級アルキル及び/または3-7個の原子を有する シクロアルキルを表し、但し、夫々が同時に水素であってはならないことを条件 とし、また両方の隣接置換基は互いに合わされて5-12個の炭素原子を有する環を 形成してもよく、R₆はヒドロキシル、低級アルコキシル、式-NR₇'R₈'の低級アル キルアミノ（式中、R₇'及びR₈'は夫々水素または低級アルキルを表す）を表し、 Ｘは式 （式中、R₇及びR₈は水素または低級アルキルを表す） の基を表す。このような化合物は更に増殖することができない形態上かつ機能上 成熟した細胞への前悪性細胞または悪性細胞の分化を誘発することができると言 われており、それ故、前悪性疾患及び悪性疾患の治療に使用し得る。発明の要約 本発明は式（式中、Ｘは-CONH-または-NHCO-である） の新規化合物またはそれらの無毒性の医薬上許される塩、生理学上加水分解可能 なエステルもしくは溶媒和物に関する。本発明の化合物は慢性皮膚炎症性疾患、 例えば、乾癬及びアトピー性皮膚炎の治療用の抗炎症剤、リウマチ疾患、例えば 、慢性関節リウマチの治療薬、種々の腫瘍の治療用の抗腫瘍薬、及び非悪性増殖 性皮膚疾患の治療薬として有益である。 また、本発明により、医薬上許される賦形剤と組み合わせて治療有効量の一種 以上の本発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。 発明の詳細な説明 本発明は式 または の化合物またはそれらの無毒性の医薬上許される塩、生理学上加水分解可能なエ ステル、もしくは溶媒和物に関する。 式Ｉの化合物は、陽イオンが塩の毒性または生物活性に有意に寄与しない医薬 上許される金属塩及びアミン塩を生成してもよい。これらの塩がまた本発明の一 部である。好適な金属塩として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バ リウム塩、亜鉛塩、及びアルミニウム塩が挙げられる。ナトリウム塩またはカリ ウム塩が好ましい。安定な塩グループを生成することができるアミンとして、ト リアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン 、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレ ンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N-エチルピペリジン、ベンジルアミン 、ジシクロヘキシルアミン、または同様の医薬上許されるアミン類が挙げられる 。 式Ｉの化合物はカルボキシ基を含み、こうして生体中で加水分解されて式Ｉの 化合物それ自体を生じることによりプロドラッグとして利用できる生理学上加水 分解可能なエステルを生成し得る。それらは経口投与されることが好ましい。何 とならば、加水分解は多くの場合に主として消化酵素の影響下で起こるからであ る。エステルそれ自体が活性である場合、または加水分解が血液中で起こる場合 には、非経口投与が使用されてもよい。式Ｉの化合物の生理学上加水分解可能な エステルの例として、C_1-6アルキル、ベンジル、4-メトキシベンジル、インダニ ル、フタリジル、メトキシメチル、C_1-6アルカノイルオキシ、C_1-6アルキル、例 えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメ チル、C_1-6アルコキシカルボニルオキシ、C_1-6アルキル、例えば、メトキシカル ボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメ チル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1-3-ジオキソレン- 4- イル)-メチル並びに、例えば、ペニシリン分野及びセファロスポリン分野で使用 されるその他の公知の生理学上加水分解可能なエステルが挙げられる。 本件出願において示される構造式は本発明の化合物の構造を最良に表すものと 考えられる。しかしながら、本発明の範囲内の幾つかの化合物は別の互変異性体 として存在してもよく、この場合、水素原子が分子の別の部分に転移され、その 結果、分子の原子間の化学結合が転位される。構造式は互変異性体が存在し得る 限り全ての互変異性体を表すことが理解されるべきである。 本発明の化合物は当業者に公知の種々の方法により製造し得る。下記の実施例 1-2はそれらの合成の一実施態様を示す。生物活性 抗腫瘍活性 本発明の代表的な化合物、即ち、実施例１の化合物を下記のモデル系でその抗 腫瘍活性について試験した。 HL60細胞をMolecular and Cenular Biology,15,3540-3551(1995)に記載された 方法により分化及びアポトーシスの両方に関するレチノイン酸及び実施例１の化 合物の効果について評価した。細胞を１μMの全トランスレチノイン酸(t-RA)ま たは１μMの実施例１の化合物の存在下で９日までの時間にわたって培養液中で 増殖させた。培養期間の毎日の終了時に、細胞を洗浄し、NBT（ニトロブルーテ トラゾリウム）で染色し、カウントした。NBT染色は核形態の明瞭な変化を明ら かにし、t-RAまたは実施例１の化合物による治療と容易に比較し得る。EC₅₀は細 胞を分化した表現型またはアポトーシスされた表現型に変換するのに必要な培養 日数と定義され、以下に表１に示される。実施例１の化合物はこのアッセイでt- RAに匹敵する。 表１ HL60細胞の分化及びアポトーシス化合物 EC ₅₀ 全トランスレチノイン酸 3.2日 実施例１ 4.0日 表２は全トランスレチノイン酸または実施例１の化合物による治療後の分化し たHL60細胞またはアポトーシスされたHL60細胞の％を示す。 表２ 日数 t-RA 実施例１の化合物 １ 21 11 ２ 23 22 ３ 48 40 ４ 80 50 ５ 95 61 ６ 96 78 ７ 97 85 ８ 98 95 ９ 97 93 こうして、本発明の化合物は哺乳類の腫瘍の治療に有益であることが示される 。 また、本発明の化合物は慢性皮膚炎症性疾患(例えば、乾癬)、リウマチ疾患及 び非悪性増殖性皮膚症状について宿主動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは ヒトを治療するのに有益である。このような場合、治療有効量の式Ｉの化合物ま たはその医薬組成物がその他のレチノイド化合物と同じ方法で前記宿主動物に投 与される。 上記式Ｉの化合物は抗癌剤として、また米国特許第5,618,839号明細書に記載 された皮膚障害及びリウマチ病（慢性関節リウマチを含む）の治療、回復または 予防に局所使用または全身使用し得る。これに関して、それらは前悪性上皮細胞 病変のヒトを含む動物の治療、上皮細胞中の腫瘍プロモーションに対する予防及 び皮膚病、例えば、魚鱗癬、濾胞性疾患、良性上皮疾患及びその他の増殖性皮膚 疾患、例えば、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、非特異性皮膚炎等の治療に使用 し得る。また、それらは皮膚への放射線損傷の作用を反転し、予防するのに使用 し得る。上記目的に使用される場合、それらは通常医薬上許される液体、半固体 または固体のキャリヤーで製剤化されるであろう。医薬上許されるキャリヤーは 無毒性であり、一般に不活性であり、かつ活性成分の機能に悪影響しない物質で ある。このような物質は公知であり、医薬製剤化分野で希釈剤またはビヒクル（ 賦形剤）と時々称される物質を含む。キャリヤーはその性質が有機または無機で あってもよい。式Ｉの化合物を製剤化するのに使用し得る医薬上許されるキャリ ヤーの例は水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、鉱油、ココアバター、デキストロ ース、蔗糖、オルビタール、マンニトール、アカシアゴム、アルギネート、セル ロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリオキシエチレンソルビタンモ ノラウレート、及びその他の普通に使用される医薬キャリヤーである。式Ｉの化 合物及びキャリヤーに加えて、製剤は少量の添加剤、例えば、着香剤、着色剤、 増粘剤またはゲル化剤、乳化剤、湿潤剤、緩衝剤、安定剤、及び酸化防止剤の如 き防腐剤を含んでもよい。 式Ｉの化合物が投与される投薬量及び投薬レジメは投薬形態、投与の様式、治 療される症状及び治療される患者の個体差に応じて変化するであろう。それ故、 最適の治療濃度はルーチン実験により適時かつ適所で最良に決められるであろう 。 皮膚病の治療において、薬剤を局所投与することが一般に好ましいが、或る場 合には経口投与がまた使用されてもよい。本発明の化合物が局所使用される場合 、それらが希釈の非常に広い範囲にわたって良好な活性を示すことがわかるであ ろう。特に、0.0005重量％から２重量％までの範囲の一種以上の活性化合物の濃 度が一般に使用し得る。勿論、更に高い濃度が特別な適用に必要になる場合、こ れを使用することが可能である。しかしながら、活性成分の好ましい濃度は0.00 2重量％から１重量％までである。 局所投与について、式Ｉの化合物は都合よくは軟膏、ゲル、クリーム、軟膏、 粉末、着色組成物、溶液、懸濁液、エマルション、ローション、スプレー、接着 性プラスター及び含浸パッドの形態で用意される。本発明の化合物は局所治療に 適した不活性無毒性の一般に液体またはペースト状のベースと混合し得る。この ような局所製剤の調製が、例えば、Remington's Pharmaceutical Science,17編 ，Mack Pubhshing Company，Easton，Pennsylvaniaに例示されるように医薬製剤 化の分野で詳しく記載されている。その他の薬物が皮膚乾燥の治療、光に対する 保護の提供、皮膚病の治療、感染の予防、刺激、炎症の軽減等のためのその他の 投薬の如き二次目的のためにこのような製剤に添加し得る。 また、本発明の化合物は腸内に使用し得る。経口では、本発明の化合物は体重 1kg当り毎日100μg〜100mgの割合で投与されることが好適である。必要とされる 投薬量が１回以上に分けて投与し得る。経口投与について、好適な形態は、例え ば、錠剤、ピル、糖剤、シロップ、懸濁液、エマルション、溶液、粉末及びグラ ニュールである。好ましい投与の方法は活性物質1mgから約25mgまでを含むピル を使用することにある。 Langらに1989年10月24日に発行された米国特許第4,876,381号はゲル、軟膏、 粉末、クリーム等を構成する製剤の例を提供している。上記米国特許が式Ｉの化 合物を製剤化するための指針として使用でき、参考として本明細書にそのまま含 まれる。 イソトレチノイン（アクタン(登録商標)）及びエトレチネート（テギソン(登 録商標)）が夫々紅皮症型及び全身性膿庖型を含む重度の治療し難い乾癬を臨床 上治療するのに使用されている。それらの使用の様式がMedical Economics Data により発行されたPhysicians's Desk Reference，47編，1993に十分に説明され ている。式Ｉの化合物はまた重度の治療し難い乾癬を治療するのに使用し得る。 そうする際に、本発明の化合物はイソトレチノイン及びエトレチネートと同様の 様式で使用し得る。このように、Physicians's Desk Reference中のイソトレチ ノイン及びエトレチネートに関連した項が過度の実験の必要性を省く好都合の指 針として利用できるであろう。 また、本発明の化合物は静脈内または筋肉内の注入または注射用の溶液または 懸濁液の形態で非経口投与し得る。その場合、本発明の化合物は一般に体重1kg 当り毎日約10μg〜10mgの割合で投与される。好ましい投与の方法は1ml当り活性 物質約0.01mgから1mgまでを含む溶液または懸濁液を使用することからなる。 幾つかのレチノイドは抗腫瘍性を有することがわかった。Roberts,A.B.及びSp om,M.B．“The Retinoids”，Sporm,M.B.，Roberts,A.B.及びGoodman,D.S.編集, 1984,2pp.209-286,Academic Press,New York、Lippman,S.M.,Kessler,J.F及びMe yskens,F.L.，Cancer Treat.Rep.，1987，71，p.391、上記文献p.493を参照のこ と。本明細書に使用される“抗腫瘍”という用語は化学予防（予防または腫瘍プ ロモーション抑制）上の使用及び治療（治癒）上の使用の両方を含む。例えば、 全トランスレチノイン酸は急性前骨髄細胞白血病を治療するのに使用し得る。Hu ang,M.ら，Blood，1988，72，p.567を参照のこと。イソトレチノインは頭部及び 首の扁平上皮癌の第二の原発性腫瘍の予防に有益であることが示されていた。Ho ng,W.K.ら,N.Engl.J.Med.,1990,323,p.795を参照のこと。 式Ｉの化合物は種々の腫瘍を治療（化学予防及び治療の両方）するためにレチ ノイドと実質的に同様の様式で使用し得る。本発明の化合物について、単一投薬 、多投薬または毎日の投薬で投与される抗腫瘍投薬量は、勿論、化合物の効力、 選ばれる投与の経路、レシピエントのサイズ、腫瘍の型、及び患者の症状の性質 が変化するため使用される個々の化合物により変化するであろう。投与される投 薬量は明確な拘束を受けないが、それは通常その所望の薬理学的作用及び生理学 的作用を得るための有効量、または活性薬剤の代謝放出後に投薬製剤から生成さ れる薬理学的活性遊離形態のモル基準で当量であろう。癌治療分野の熟練腫瘍遺 伝子学者は、過度の実験をせずに、例えば、抗腫瘍性を有することが見出された レチノイドに関する先に公表された研究を参考にすることにより、本発明の化合 物の有効投与に適したプロトコルを確かめることができるであろう。例えば、頭 部及び首の扁平上皮癌の式IIの化合物による第二の原発性腫瘍の予防について、 腫瘍遺伝子学者はHong,W.K.らによる研究、N.Engl.J.Med.，1990，323，p.795を 参考にし得る。急性前骨髄細胞白血病の治療について、腫瘍遺伝子学者はHuang, M.らによる研究、Blood,1988,72,p.567を参考にし得る。 特別な実施態様の説明 以下の特別な実施例は本発明の代表的な化合物の合成を示す。これらの操作は 本発明の範囲内にあるが詳しく開示されない化合物を製造するために適当に変化 されてもよい。 全ての温度は明記されていない場合には℃であることが理解される。核磁気共 鳴(NMR)スペクトル特性は基準標準物質としてのテトラメチルシラン(TMS)に対し ppmで表された化学シフト（δ）を表す。プロトンNMRスペクトルデータ中の種々 のシフトについて報告された相対面積は分子中の特別な官能基の水素原子の数に 相当する。多重度についてのシフトの性質はブロード一重線(bs)、ブロード二重 線(bd)、ブロード三重線(bt)、ブロード四重線(bq)、一重線(s)、多重線(m)、二 重線(d)、四重線(q)、三重線(t)、二重線の二重線(dd)、三重線の二重線(dt)、 及び四重線の二重線(dq)として報告される。NMRスペクトルをとるのに使用した 溶媒はDMSO-d₆(ペルジューテロジメチルスルホキシド)、D₂O(重水素化水)、CDCl₃ （ジュウテロクロロホルム）及びその他の通常の重水素化溶媒である。赤外(IR )スペクトルの記載は官能基同定値を有する吸収波数(cm^-1)のみを含む。全ての 融点は修正されなかった。 実施例１ 合成の説明 化合物Ｉ（1,1,3,3-テトラメチルインダン-2-オン）は文献（E.Langhals及びH .Langhals,Tet Lett 1990,31巻,859頁及びHA Brusonら,J Amer Chem Soc1958，8 0巻，3633頁）において公知である。Ｉをエチルオキサリルクロリド／塩化アル ミニウムでアシル化してケト−エステルIIを得、塩基を使用してこれを加水分解 してケト酸IIIを得る。過酸化水素水溶液を使用してIIIを酸化的脱カルボキシル 化して酸IVを得、塩化チオニルを使用してこれをその酸塩化物への変換により活 性化し、次いで市販のメチルp-アミノベンゾエートと縮合してアミド−エステル Ｖを得る。次いで水酸化物塩基を使用してＶを開裂して最終生成物VIを得る。化合物II─エチル2(1',1,3',3-テトラメチル-2-ケト-インダン-5-イル)-2-オキ ソアセテート 塩化メチレン85mL中のAlCl₃ 16.8gの攪拌懸濁液に、エチルオキサリルクロリ ド5mLを添加した。この混合物を室温で1/2時間撹拌し、次いでＩ 2.9gを添加し 、その混合物を室温で更に２時間撹拌し、次いで砕いた氷約1kgの上に注いだ。 氷が融解した後に層を分離し、水層を塩化メチレンで洗浄し、合わせた有機層を 飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られる油を 酢酸エチルに再度溶解し、NaHCO₃溶液で逆抽出し、再度乾燥させ、蒸発させて黄 色／オレンジ色の油(II)2.3gを得た。薄層クロマトグラフィー(10％酢酸エチル ／ヘキサン、シリカゲル）は主成分Rf 0.35を示す。 化合物III--2(1'，1',3',3'-テトラメチル-2'-ケト-インダン-5'-イル)-2-オキ ソ酢酸 化合物II(2.3g)をメタノール200mLに溶解し、1N NaOH50mLを添加した。この混 合物を室温で1/2時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解し、そ の水溶液を酢酸エチルで洗浄した。次ぎにその水相を濃HClで酸性にし、沈殿し た固体を酢酸エチルで抽出した。この有機相を分離し、飽和NaCl溶液で洗浄し、 MgSO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させてIII 1.1gをオレンジ色の油として得、こ れが黄色の固体に固化した。薄層クロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサ ン＋１％ギ酸、シリカゲル）はRf 0.2で主成分を示した。 化合物IV--1,1,3,3-テトラメチル-2-ケト-インダン-5-イル)-カルボン酸 メタノール15mL中のIII 1.1gの溶液に、1N NaOH 90mL及び30％のH₂O₂ 5mLを添加し、次いでその混合物を室温で一夜撹拌した。その溶液を酢酸エチル6 5mLで洗浄し、次いで濃HClで酸性にし、沈殿した酸を酢酸エチルで抽出し、これ を飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色の固体(IV )1gを得た。薄層クロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン＋１％ギ酸、 シリカゲル）はRf 0.4で主成分を示した。 化合物Ｖ─メチル4(1',1',3',3'-テトラメチル-2'-ケト-インダン-5'-カルボキ サミド)ベンゾエート 化合物IV(1.1g)を塩化メチレン25mL中で懸濁させ、塩化オキサリル0.6mLを添 加し、続いて数滴のDMF（ジメチルホルムアミド）を添加した。反応が静まった 後、その反応混合物を室温で数分攪拌し、次いで溶媒を真空で除去し、残渣をピ リジン20mLに溶解し、メチルp-アミノベンゾエート700mgを添加し、その最終混 合物を室温で16時間攪拌した。次いでピリジンを真空で除去し、残渣を水と酢酸 エチルの間に分配した。有機層を1N HCl溶液で６回洗浄し、次いでNa₂CO₃溶液及 び飽和NaClで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残渣を25％酢酸エ チル／ヘキサン中でシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製した 。Rf=0.3を有する主成分を回収してオフホワイトの固体(V)715mgを得た。 化合物VI--4(1',1',3',3'-テトラメチル-2-ケト-インダン-5'-カルボキサミド) 安息香酸 化合物Ｖ(700mg)を温かいメタノール90mLに溶解し、次いで1N NaOH 6mLを添加 し、得られる溶液を４時間にわたって還流した。溶媒を蒸発させてして除き、残 渣を水に溶解し、水溶液をエーテルで洗浄し、次いで濃HClで酸性にし、沈殿し た酸を酢酸エチルで抽出し、飽和NaClで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、蒸 発させ、固体をメタノール／水で再結晶した。収量450mg白色の針状結晶(VI)。 融点267-267.5℃。薄層クロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン＋１％ ギ酸、シリカゲル）はRf 0.25の単一成分を示した。 実施例２ 合成の説明 化合物Ｉ（1,1,3,3-テトラメチルインダン-2-オン）は文献（E.Langhals及びH .Langhals,Tet Lett 1990,31巻,859頁及びHA Brusonら,J Amer Chem Soc 1958 ，80巻，3633頁）において公知である。Ｉをニトロ化してVIIを得、次いでこれ を接触還元してアミンVIIIを得る。VIIIを市販のメチル4-(クロロホルミル)ベン ゾエートと縮合してアミド−エステルIXを得、これを塩基で加水分解して最終化 合物Ｘを得る。化合物VIIＩ─5-ニトロ-1,1,3,3-テトラメチルインダン-2-オン 0℃に冷却した発煙硝酸0.67mL及び酢酸0.25mLの混合物に、Ｉ 255mgを添加し 、その混合物を1.5時間撹拌し、次いで水50mLに徐々に注いだ。その 混合物をNa₂CO₃の添加により中和し、次いで有機成分を酢酸エチルで抽出し、こ れを飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、カラムクロ マトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン、シリカゲル）により精製して白色 の固体(VII)199mgを得た。薄層クロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン ）はRf 0.45の単一成分を示す。 化合物VIII--5-アミノ-1,1,3,3-テトラメチルインダン-2-オン 化合物VII(195mg)を酢酸エチル40mLに溶解し、５時間にわたって10％Pd/C80mg で水素化した(60psiH₂)。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。収量166mgクリーム 色の固体(VIII)。薄層クロマトグラフィー（10％酢酸エチル／ヘキサン）はRf 0 .1の単一成分を示す。 化合物IX─メチル4((1',1',3',3-テトラメチル-2-ケト-インダン-5'-イル-アミ ノ)カルボニル)ベンゾエート 酢酸エチル10mL中のVIII 166mg及びトリエチルアミン0.5mLの溶液に、テレフ タル酸モノメチルエステルクロリド183mgを添加し、その反応液を室温で16時間 撹拌した。沈殿した固体を濾別し、捨てた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル によるカラムクロマトグラフィー（20％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、 Rf0.2の主成分を回収した。収量245mg黄色の固体(IX)。 化合物Ｘ--4((1',1',3',3'-テトラメチル-2'-ケト-インダン-5'-イル-アミノ)カ ルボニル)安息香酸 メタノール25mL中の化合物IX(450mg)の溶液に、1N NaOH 2mLを添加し、その混 合物を20分間還流した。溶媒を蒸発させて除き、残渣を酢酸エチルと水の間に分 配した。水相を分離し、濃HClで酸性にし、沈殿した固体を酢酸エチルで抽出し た。酢酸エチルをMgSO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留固 体をメタノール／水で結晶化して融点261-262℃の淡黄色のフレーク(X)337mgを 得た。薄層クロマトグラフィー（30％酢酸エチル／ヘキサン＋１％ギ酸、シリカ ゲル）はRf 0.25の単一成分を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 235/84 Ｃ０７Ｃ 235/84 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 オストロウスキー ヤチェク アメリカ合衆国 ニューヨーク州 14068 ゲーツヴィル バイウォーター ドライ ヴ 111

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 （式中、Ｘは-CONH-または-NHCO-である） の化合物、またはそれらの無毒性の医薬上許される塩、生理学上加水分解可能 なエステルもしくは溶媒和物。 ２．式 を有する請求の範囲第１項に記載の化合物、またはそれらの無毒性の医薬上許 される塩、生理学上加水分解可能なエステルもしくは溶媒和物。 ３．式 を有する請求の範囲第１項に記載の化合物、またはそれらの無毒性の医薬上許 される塩、生理学上加水分解可能なエステルもしくは溶媒和物。 ４．治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物及び医薬上許される賦形剤 を含むことを特徴とする医薬組成物。 ５．哺乳類宿主に治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与すること を特徴とする哺乳類宿主の腫瘍の治療方法。 ６．炎症性疾患及びリウマチ疾患の治療を要する哺乳類宿主に有効量の請求の範 囲第１項に記載の化合物を投与することを特徴とする炎症性疾患及びリウマチ チ疾患の治療方法。 ７．非悪性増殖性皮膚疾患の治療を要する哺乳類宿主に有効量の請求の範囲第１ 項に記載の化合物を投与することを特徴とする非悪性増殖性皮膚疾患の治療方 法。