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JP2999143B2 - 新規な三環式アミド化合物、その製造方法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規な三環式アミド化合物、その製造方法およびそれらを含有する医薬組成物

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JP2999143B2
JP2999143B2 JP7272750A JP27275095A JP2999143B2 JP 2999143 B2 JP2999143 B2 JP 2999143B2 JP 7272750 A JP7272750 A JP 7272750A JP 27275095 A JP27275095 A JP 27275095A JP 2999143 B2 JP2999143 B2 JP 2999143B2
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formula
compound
naphtho
ethyl
alkyl
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パトリック・ドゥプリュ
ヴェロニク・レクレール
アミド・エ・マンスール
フィリップ・ドゥラグランジュ
ピエール・レナール
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アディール エ コンパニー
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な三環式アミ
ド化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成
物に関する。
【０００２】
【従来の技術】過去１０年間に多くの研究が、サーカデ
ィアンリズム（概日リズム）および内分泌機能の調節に
おけるメラトニン（５−メトキシ−Ｎ−アセチルトリプ
タミン）の根本的な役割を実証し、メラトニンレセプタ
の特性が明らかになり、その場所が確かめられた。
【０００３】概日リズムの障害（J. Neurosurg., 1985,
63, pp.321-341 ）および睡眠障害（Psychopharmacolo
gy, 1990, 100, pp.222-226 ）に対するそれらの有益な
効果に加えて、メラトニン作動系のリガンドが中枢神経
系に関して有利な薬理学的性質、特に抗不安および抗精
神病性（Neuropharmacology of Pineal Secretions,199
0, 8 (3-4), pp.264-272 ）ならびに鎮痛性（Pharmacop
sychiat., 1987, 20,pp.222-223 ）を有し、また、パー
キンソン病（J. Neurosurg., 1985, 63, pp.321-341 ）
およびアルツハイマー病（Brain Research, 1990, 528,
pp.170-174）の治療に有利な薬学的性質を有してい
る。これらの化合物は、ある種のガン（Melatonin - Cl
inical Perspectives, Oxford University Press, 198
8, pp.164-165）、排卵（Science 1987, 227, pp.714-7
20 ）および糖尿病（Clinical Endocrinology, 1986, 2
4, pp.359-364）に対しても同様に活性を示した。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】したがって、メラトニ
ン作動系に作用することができる化合物は、上述の疾病
の治療において臨床医が使用することができる優れた薬
剤である。
【０００５】出願人は、メラトニン作動性レセプタに非
常に高い親和性を示し、相当な薬理学的および治療上の
利点をインビトロおよびインビボで呈する新規な構造の
三環式アミド化合物を新たに見いだした。
【０００６】
【課題を解決するための手段】より詳細には、本発明
は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１０】
【０００８】（式中、Ｒ1 は、非置換であるか、また
は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシカルボニルお
よびカルボキシルから選択される基によって置換されて
いる（Ｃ1 −Ｃ4 ）アルキレン鎖を表し；Ｒ2 は、水素
原子またはアルキルを表し；Ｒ3 は、式Ｒ31：
【０００９】
【化１１】
【００１０】（式中、ｎは、ゼロまたは１〜３の整数を
表し、Ｒ5 は、水素原子、非置換もしくは置換アルキ
ル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置
換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキルまた
は非置換もしくは置換ジシクロアルキルアルキルを表
し、Ｘ′は、酸素または硫黄原子を表す）で示される
基、または式Ｒ32：
【００１１】
【化１２】
【００１２】（式中、Ｘは、酸素または硫黄原子を表
し、ｍは、ゼロまたは１〜３の整数を表し、Ｒ6 は、Ｒ
5 と同じ意味の中から選択される基を表す）で示される
基のいずれかを表し；Ａは、式−Ｏ−Ａ1 −（式中、Ａ
1 は、（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキレン、（Ｃ2 −Ｃ5 ）アル
ケニレンおよび（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキニレンから選択さ
れる鎖状基（ここで、これは、非置換であるか、また
は、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびオキソ
から選択される１個もしくは複数の基によって置換され
ている）である）で示される鎖状基を表し、Ｙは、それ
が結合しているベンゼン環と一緒になって、ナフタレ
ン、部分水素化ナフタレン、ベンゾフラン、部分水素化
ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、部分水素化ベンゾチ
オフェンおよびインドールから選択されるＹ1 基を形成
しており；ここで、「アルキル」、「アルケニル」およ
び「アルキニル」に関して「置換されている」とは、こ
れらの基が、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから
選択される１個または複数の基によって置換されている
ことを意味し、「シクロアルキル」または「ジシクロア
ルキルアルキル」に関して「置換されている」とは、こ
れらの基が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよ
びオキソ基から選択される１個または複数の基によって
置換されていることを意味し、「アルキル」および「ア
ルコキシ」とは、炭素原子１〜６個を含有する基を意味
し、「アルケニル」および「アルキニル」とは、炭素原
子２〜６個を含有する不飽和基を意味し、「シクロアル
キル」とは、炭素原子３〜８個を含有する飽和または不
飽和の基を意味する）で示される化合物、それらのエナ
ンチオマー類もしくはジアステレオ異性体類または医薬
的に許容しうる塩基とのそれらの付加塩に関する。
【００１３】具体的には、本発明は以下の化合物に関す
る。
【００１４】Ｒ1 がエチレン鎖を表す式（Ｉ）の化合
物、Ｒ2 が水素原子を表す式（Ｉ）の化合物、Ｒ3 が式
Ｒ31の基を表す式（Ｉ）の化合物、Ｒ5 がアルキルを表
す式（Ｉ）の化合物、Ｒ5 がシクロアルキル基を表す式
（Ｉ）の化合物、Ｒ3 がＲ32基を表す式（Ｉ）の化合
物、Ｒ6 がアルキルを表す式（Ｉ）の化合物、Ｒ6 がシ
クロアルキルを表す式（Ｉ）の化合物、Ｘ′が酸素原子
である式（Ｉ）の化合物、Ｘ′が硫黄原子である式
（Ｉ）の化合物、Ｘが酸素原子である式（Ｉ）の化合
物、Ｘが硫黄原子である式（Ｉ）の化合物、Ａ1 がエチ
レン鎖である式（Ｉ）の化合物、Ａ1 がトリメチレン鎖
である式（Ｉ）の化合物、Ａ1 がテトラメチレン鎖であ
る式（Ｉ）の化合物、Ａ1 がビニレン鎖である式（Ｉ）
の化合物、Ａ1 がプロペニレン鎖である式（Ｉ）の化合
物、Ｙが、それが結合したベンゼン環とともに、ナフタ
レン基を形成している式（Ｉ）の化合物、Ｙが、それが
結合したベンゼン環とともに、テトラヒドロナフタレン
基を形成している式（Ｉ）の化合物、Ｙが、それが結合
したベンゼン環とともに、インドール基を形成している
式（Ｉ）の化合物。
【００１５】より具体的には、本発明は、式（Ｉ1 ）：
【００１６】
【化１３】
【００１７】（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、式
（Ｉ）に定義したとおりである）で示される化合物およ
び式（Ｉ2 ）：
【００１８】
【化１４】
【００１９】（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、式
（Ｉ）に定義したとおりである）で示される化合物に関
する。
【００２０】例えば、本発明は、式（Ｉ3 ）：
【００２１】
【化１５】
【００２２】（式中、Ａ、Ｒ2 およびＲ3 は、式（Ｉ）
に定義したとおりである）で示される化合物および式
（Ｉ4 ）：
【００２３】
【化１６】
【００２４】（式中、Ａ、Ｒ2 およびＲ3 は、式（Ｉ）
に定義したとおりである）で示される化合物に関する。
【００２５】本発明の化合物と付加塩を形成するのに使
用することができる医薬的に許容しうる塩基の非限定的
な例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムまた
はアルミニウムの水酸化物、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸塩、および有機塩基、例えばトリエチ
ルアミン、ベンジルアミン、ジエタノールアミン、tert
−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびアルギ
ニンを挙げることができる。
【００２６】式（Ｉ）におけるアルキル基は、特に、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec −ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ルまたはヘキシルから選択することができる。
【００２７】式（Ｉ）におけるアルコキシ基は、特に、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec −ブトキシ、te
rt−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシか
ら選択することができる。
【００２８】式（Ｉ）におけるハロゲンは、臭素、塩
素、フッ素およびヨウ素から選択することができる。
【００２９】式（Ｉ）におけるシクロアルキルは、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択
することができる。
【００３０】式（Ｉ）におけるアルキレン基は、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレンおよびペンタメチレ
ンから選択することができる。
【００３１】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製す
る方法であって、式（II）：
【００３２】
【化１７】
【００３３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ａ1 およびＹ
は、式（Ｉ）に定めたとおりであり、Ｚ1 は反応性官能
基を表す）で示される化合物を環化して、対応する式
（Ｉ）
【００３４】
【化１８】
【００３５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＹは、上
記に定義したとおりであり、Ａは、式（Ｉ）に定義した
とおりである）で示される化合物を得て、この式（Ｉ）
の化合物を、所望により、結晶化、シリカゲルクロマト
グラフィー、抽出、ろ過、および木炭もしくは樹脂通過
から選択される１種または数種の精製法によって精製
し、適切であれば、純粋な形態または混合物の形態にお
いて、それらの可能なエナンチオマー類またはジアステ
レオ異性体類に分別するか、または医薬的に許容しうる
塩基によって塩化することができる方法に関する。
【００３６】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製す
る方法であって、式（III ）：
【００３７】
【化１９】
【００３８】（式中、Ａ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＹは、式
（Ｉ）に定義したとおりである）で示される化合物を、 ａ）式（IV）：
【００３９】
【化２０】
【００４０】（式中、ｎおよびＲ5 は、式（Ｉ）に定義
したとおりである）で示される塩化アシルまたは対応酸
無水物（ビスまたは混合）またはギ酸と反応させるか、
または、 ｂ）式（Ｖ）：
【００４１】
【化２１】
【００４２】（式中、Ｘ、ｍおよびＲ6 は、式（Ｉ）に
定義したとおりである）で示されるイソシアネートと反
応させて、それぞれ、 ａ）式（Ｉ／ｂ１）：
【００４３】
【化２２】
【００４４】（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 および
ｎは、上記に定義したとおりである）で示される化合物
または ｂ）式（Ｉ／ｂ２）：
【００４５】
【化２３】
【００４６】（式中、Ａ、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ6 、Ｘお
よびｍは、上記に定義したとおりである）で示される化
合物を得て、この式（Ｉ／ｂ１）および（Ｉ／ｂ２）の
化合物を、所望により、結晶化、シリカゲルクロマトグ
ラフィー、抽出、ろ過、および木炭もしくは樹脂通過か
ら選択される１種または数種の精製法によって精製し、
適切であれば、純粋な形態または混合物の形態におい
て、それらの可能なエナンチオマー類またはジアステレ
オ異性体類に分別するか、または医薬的に許容しうる塩
基によって塩化することができる方法に関する。
【００４７】Ｒ31が−ＣＳ−（ＣＨ2 ）n −Ｒ5 基を表
す式（Ｉ）の化合物はまた、Ｒ31が−ＣＯ−（ＣＨ2 ）
n −Ｒ5 基を表す式（Ｉ）の化合物をチオ化試薬、例え
ばLawesson試薬に付すことから得ることができる。
【００４８】本発明はまた、式（Ｉ／ｃ１）：
【００４９】
【化２４】
【００５０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＹは、式
（Ｉ）に定義したとおりであり、Ａ3は、ヒドロキシル
基によって置換されている（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキレン
鎖、または（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルケニレン鎖を表す）で示
される化合物を調製する方法であって、式（Ｉ／ｃ
０）：
【００５１】
【化２５】
【００５２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＹは、上
記に定義したとおりであり、Ａ2 は、オキソ基によって
置換されている（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキレン鎖を表す）で
示される化合物の制御された還元を実施することよりな
り、この式（Ｉ／ｃ１）の化合物を、所望により、結晶
化、シリカゲルクロマトグラフィー、抽出、ろ過、およ
び木炭もしくは樹脂通過から選択される１種または数種
の精製法によって精製し、適切であれば、純粋な形態ま
たは混合物の形態において、それらの可能なエナンチオ
マー類またはジアステレオ異性体類に分別するか、また
は医薬的に許容しうる塩基によって塩化することができ
る方法に関する。
【００５３】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の具体例
である、式（Ｉ／ｄ）：
【００５４】
【化２６】
【００５５】（式中、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、式
（Ｉ）に定義したとおりであり、Ａ5は、非置換である
か（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基によって置換されている
（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキレン鎖を表す）で示される化合物
を調製する方法であって、式（VI）：
【００５６】
【化２７】
【００５７】（式中、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、上
記に定義したとおりであり、Ａ6 は、非置換であるか
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基によって置換されている（Ｃ
2 −Ｃ5）アルケニル基を表す）で示される化合物を環
化反応に付すことよりなり、この式（Ｉ／ｄ）の化合物
を、所望により、結晶化、シリカゲルクロマトグラフィ
ー、抽出、ろ過、および木炭もしくは樹脂通過から選択
される１種または数種の精製法によって精製し、適切で
あれば、純粋な形態または混合物の形態において、それ
らの可能なエナンチオマー類またはジアステレオ異性体
類に分別するか、または医薬的に許容しうる塩基によっ
て塩化することができる方法に関する。
【００５８】本発明はまた、式（VI）：
【００５９】
【化２８】
【００６０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＹは、式
（Ｉ）に定義したとおりであり、Ａ6は、非置換である
か（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基によって置換されている
（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルケニル基を表す）で示される、合成
の中間体として有用である化合物に関する。
【００６１】上述の式（II）の化合物は、当業者であれ
ば、式（II／ａ）：
【００６２】
【化２９】
【００６３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＹは、式
（Ｉ）に定義したとおりである）で示される化合物と、
式（II／ｂ）：
【００６４】
【化３０】
【００６５】（式中、Ａ1 は、式（Ｉ）に定義したとお
りであり、Ｚ2 は、場合により保護されていてもよい反
応性官能基を表し、Ｚ3 は脱離基、例えばハロゲン原子
またはトシル基を表す）で示される化合物との反応によ
り、得ることができる。例えば、Ｚ2 は、ヒドロキシル
もしくはカルボキシル官能基、二重結合または三重結合
を表す。
【００６６】本発明はまた、式（II）：
【００６７】
【化３１】
【００６８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＡ1 は、
式（Ｉ）に定義したとおりであり、Ｚ1 は反応性官能基
を表す）で示される、合成の中間体として有用である化
合物に関する。
【００６９】上述の方法に使用される出発原料は、市販
されているか、現在の技術水準において公知であるか、
または当業者であれば、文献において周知である方法に
したがって容易に得ることができるものである。一般式
（II）の化合物に関しては、欧州特許ＥＰ４４７，２８
５号および欧州特許出願ＥＰ５３０，０８７号の記載を
具体的に参照されたい。
【００７０】式（Ｉ）の化合物は、臨床医にとって大い
に関心のある薬理学的性質を有している。
【００７１】本発明の化合物およびそれを含有する医薬
組成物は、メラトニン作動系の障害の治療に有用である
ことがわかった。
【００７２】本発明の化合物の薬理学的研究は、これら
の化合物が毒性を持たず、メラトニンレセプタに非常に
高い選択的親和性を有し、中枢神経系に対して有意な活
性を有することを実証した。特に、睡眠障害に対する治
療特性、抗不安、抗精神病および鎮痛特性ならびに微小
循環に対する性質が注目された。これらの性質は、本発
明の生成物がストレス、睡眠障害、不安、季節的うつ
病、心臓血管系疾病、時差による不眠症および疲労感、
精神分裂病、パニック発作、メランコリー、摂食障害、
肥満症、不眠症、精神病性障害、てんかん、パーキンソ
ン病、老人性痴呆、正常なまたは病的な老化に関する種
々の障害、片頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病ならび
に大脳循環障害の治療に有用であることを立証すること
ができる。もう一つの活性分野においては、本発明の生
成物は、排卵抑制および免疫変調特性を有し、抗ガン治
療に使用することができると思われる。
【００７３】これらの化合物は、季節性うつ病、睡眠障
害、心臓血管系疾病、時差による不眠症および疲労感、
摂食障害および肥満症の治療に使用することが好まし
い。
【００７４】例えば、これらの化合物は、季節性うつ病
および睡眠障害の治療に使用される。
【００７５】本発明のもう一つの主題は、式（Ｉ）の化
合物、または、適切であれば、医薬的に許容しうる塩基
とのその付加塩の１種を、１種または数種の医薬的に許
容しうる賦形剤と組み合わせて含有する医薬組成物であ
る。
【００７６】本発明による医薬組成物のうち、経口、非
経口、経鼻、経皮、直腸、舌下、経眼または吸入による
投与に適したものを特に挙げることができ、特に、単純
錠もしくは糖衣錠、舌下錠、chartulas 、パケット、ゼ
ラチンカプセル、グロセット、トローチ、坐剤、クリー
ム、軟膏、皮膚用ゲルおよび服用可能（imbibable ）も
しくは注射可能なバイアルを挙げることができる。
【００７７】用量は、患者の年齢および体重、投与経
路、治療の指示の性質または関連の治療法に応じて異な
り、２４時間あたり１回または２回の投与で０．１mg〜
１ｇ、特に１〜１００mg、例えば１〜１０mgの範囲であ
る。
【００７８】
【発明の実施の形態】以下の実施例によって本発明を説
明するが、本発明を限定するわけではない。
【００７９】調製例１：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシ
メチルオキシ）ナフタ−１−イル〕エチル｝アセトアミ
ド 段階Ａ：Ｎ−｛２−〔７−（エトキシカルボニルメチル
オキシ）ナフタ−１−イル〕エチル｝アセトアミド
【００８０】
【化３２】
【００８１】反応体 Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシナフタ−１−イル）エチ
ル〕アセトアミド７mmol（１．６０ｇ） 無水アセトン３０cm3 炭酸カリウム１４mmol（１．９３ｇ） ブロモ酢酸エチル１０mmol（１．６７ｇ）
【００８２】方法 Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシナフタ−１−イル）エチ
ル〕アセトアミドを無水アセトンに溶解し、炭酸カリウ
ムを加え、混合物を還流状態で３０分間攪拌した。滴下
漏斗を用いてブロモ酢酸エチルを滴下し、混合物を還流
状態で３時間攪拌した。この混合物を放置して冷却し、
沈殿物をろ別し、ろ液の溶媒を蒸発させて乾燥し、残渣
を再結晶した。
【００８３】 性質： 収率 ：８０％ 再結晶溶媒：トルエン／ヘキサン（１／２） 融点 ：９５−９７℃ 分子量 ：Ｃ12Ｈ21ＮＯ4 について３１５．３５５g.mol-1 微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ 理論値 ： ６８．５５ ６．７１ ４．４９ 実測値 ： ６８．２６ ６．５７ ４．７１ 赤外吸収スペクトル： ３，３００ cm-1 νＮ−Ｈ ２，９６０−２，８６０cm-1 νＣ−Ｈアルキル類 １，７３５ cm-1 νＣ＝Ｏエステル １，６２０ cm-1 νＣ＝Ｏアミド NMR(d6-DMSO) 300MHz: 1.25 ppm トリプレット 3H Hf, Jf-e=7.10Hz 1.85 ppm シングレット 3H Hc 3.15 ppm トリプレット 3H Ha, Ja-b=6.80Hz 3.35 ppm マルチプレット 2H Hb 4.20 ppm カルテット 2H He 5.00 ppm シングレット 2H Hd 7.20-7.35 ppm 非分離ピーク 3H H2, H3, H6 7.55 ppm ダブレット 1H H8, J8-6=2.15Hz 7.75 ppm 二重ダブレット 1H H4, J4-3=7.40Hz, J4-2=2.60Hz 7.85 ppm ダブレット 1H H5, J5-6=9.00Hz 8.05 ppm トリプレット 1H N-H アミド
【００８４】段階Ｂ：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメ
チルオキシ）ナフタ−１−イル〕エチル｝アセトアミド
【００８５】
【化３３】
【００８６】反応体 Ｎ−｛２−〔７−（エトキシカルボニルメチルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝アセトアミド５mmol（１．
５７ｇ） １０％水酸化ナトリウム水溶液１０mmol（４０cm3 ）
【００８７】方法 Ｎ−｛２−〔７−（エトキシカルボニルメチルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝アセトアミドおよび１０％
水酸化ナトリウム水溶液をフラスコに導入し、完全に溶
解するまで室温で攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却
し、濃塩酸溶液で酸性化した。沈殿物をろ別し、水で洗
浄し、再結晶した。
【００８８】 性質： 収率 ：７０％ 再結晶溶媒：アルコール／水（２／１） 融点 ：１８１−１８４℃ 分子量 ：Ｃ16Ｈ17ＮＯ4 ＋０．５Ｈ2 Ｏについて２９６．３１１g.mol-1 微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ 理論値 ： ６４．８５ ６．１２ ４．７２ 実測値 ： ６４．８４ ５．７７ ４．８７ 赤外吸収スペクトル： ３，３２０ cm-1 νＮ−Ｈアミド ２，９２０−２，８６０cm-1 νＣ−Ｈアルキル類 ２，５００ cm-1 νＣＯ2 Ｈ １，７００ cm-1 νＣ＝Ｏ酸 １，６１０ cm-1 νＣ＝Ｏアミド NMR(d6-DMSO) 300MHz: 1.80 ppm シングレット 3H Hc 3.10 ppm トリプレット 2H Ha, Ja-b=7.15Hz 3.35 ppm カルテット 2H Hb 4.90 ppm シングレット 2H Hd 7.30 ppm 非分離ピーク 3H H2, H3, H6 7.55 ppm シングレット 1H H8 7.80 ppm ダブレット 1H H4, J4-3=7.15Hz 7.90 ppm ダブレット 1H H5, J5-6=8.60Hz 8.10 ppm シグナル 1H N-H 13.00 ppm シグナル 1H O-H,酸性, D2O で消失
【００８９】調製例２：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギ
ルオキシ）ナフタ−１−イル〕エチル｝アセトアミド
【００９０】
【化３４】
【００９１】反応体 Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシナフタ−１−イル）エチ
ル〕アセトアミド５ｍｍｏｌ（１．１５ｇ） 水素化ナトリウム１８．７５ｍｍｏｌ（０．４５ｇ） プロパギルアルコールのトシラート２０mmol ジメチルホルムアミド３０cm3
【００９２】方法 Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシナフタ−１−イル）エチ
ル〕アセトアミドおよびジメチルホルムアミドを三つ口
の丸底フラスコに導入し、水素化ナトリウムを少量ずつ
加え、反応混合物を窒素下に室温で２時間攪拌した。滴
下漏斗を使用してプロパギルアルコールのトシラートを
滴下し、反応混合物を窒素下に３０分間攪拌した。反応
混合物を攪拌しながら水に注加し、酢酸エチルで抽出
し、抽出物を水で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥し、
ろ過し、溶媒を蒸発させて乾燥し、残渣を再結晶した。
【００９３】 性質： 収率 ：５９％ 再結晶溶媒：ヘキサン／トルエン（２／１） 融点 ：８７−８９℃ 分子量 ：Ｃ17Ｈ17ＮＯ2 について２６７．３１３g.mol-1 微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ 理論値 ： ７６．３７ ６．４１ ５．２４ 実測値 ： ７６．１２ ６．３０ ５．３３ 赤外吸収スペクトル： ３，２７０ cm-1 νＮ−Ｈ ３，２００ cm-1 νＣ≡Ｃ−Ｈ ２，１００ cm-1 νＣ≡Ｃ １，６２０ cm-1 νＣ＝Ｏアミド NMR(d6-DMSO) 300MHz: 1.85 ppm シングレット 3H Hc 3.15 ppm トリプレット 2H Ha, Ja-b=6.70Hz 3.30 ppm マルチプレット 2H Hb 3.60 ppm シングレット 1H He 5.00 ppm シングレット 2H Hd 7.20-7.35 ppm 非分離ピーク 3H H2, H3, H6 7.65 ppm シングレット 1H H8 7.75 ppm ダブレット 1H H4, J4-3=7.40Hz 7.85 ppm ダブレット 1H H5, J5-6=9.00Hz 8.05 ppm シグナル 1H NHアミド
【００９４】同様な方法で処理することにより、以下の
調製物を得た。
【００９５】調製例３：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシ
メチルオキシ）ナフタ−１−イル〕エチル｝プロピオン
アミド 調製例４：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝ブチルアミド 調製例５：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝イソブチルアミド 調製例６：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝トリフルオロアセトア
ミド 調製例７：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝ホルムアミド 調製例８：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝ペンタンアミド 調製例９：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝ヨードアセトアミド 調製例１０：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝シクロプロパンカルボ
キサミド 調製例１１：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝シクロブタンカルボキ
サミド 調製例１２：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝シクロペンタンカルボ
キサミド 調製例１３：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝シクロヘキサンカルボ
キサミド 調製例１４：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝プロペン−１−カルボ
キサミド 調製例１５：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝−Ｎ′−メチル尿素 調製例１６：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝−Ｎ′−エチル尿素 調製例１７：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝−Ｎ′−ｎ−プロピル
尿素 調製例１８：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝−Ｎ′−シクロプロピ
ル尿素 調製例１９：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝−Ｎ′−ｎ−プロピル
チオ尿素 調製例２０：Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキ
シ）ナフタ−１−イル〕エチル｝−Ｎ′−シクロプロピ
ルチオ尿素 調製例２１：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝プロピオンアミド 調製例２２：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝ブチルアミド 調製例２３：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝イソブチルアミド 調製例２４：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝トリフルオロアセトアミド 調製例２５：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝ホルムアミド 調製例２６：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝ペンタンアミド 調製例２７：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝ヨードアセトアミド 調製例２８：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝シクロプロパンカルボキサ
ミド 調製例２９：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝シクロブタンカルボキサミ
ド 調製例３０：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝シクロペンタンカルボキサ
ミド 調製例３１：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝シクロヘキサンカルボキサ
ミド 調製例３２：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝プロペン−１−カルボキサ
ミド 調製例３３：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝−Ｎ′−メチル尿素 調製例３４：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝−Ｎ′−エチル尿素 調製例３５：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝−Ｎ′−プロピル尿素 調製例３６：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝−Ｎ′−シクロプロピル尿
素 調製例３７：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝−Ｎ′−メチルチオ尿素 調製例３８：Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）
ナフタ−１−イル〕エチル｝−Ｎ′−シクロプロピルチ
オ尿素 調製例３９：２−〔７Ｈ−８，９−ジヒドロピラノ
〔３，２−ｅ〕インドリル〕エチルアミン この化合物は、J. Med. Chem., 1992, 35, p.3625-3632
に記載されている。
【００９６】調製例４０：Ｎ−〔２−（８−アリル−７
−ヒドロキシナフタ−１−イル）エチル〕アセトアミド
【００９７】段階Ａ：２−（７−ヒドロキシナフタ−１
−イル）エチルアミンヒドロブロミド
【００９８】
【化３５】
【００９９】反応体 塩酸２−（７−メトキシナフタ−１−イル）エチルアミ
ン５８mmol（１３．８ｇ） ４７％ＨＢｒ水溶液３９０mmol（４６cm3 ）
【０１００】方法 塩酸エチルアミンおよび４７％ＨＢｒ水溶液を２５０cm
3 の丸底フラスコに導入した。この混合物を５時間還流
させた。冷却したのち、反応混合物をろ過した。
【０１０１】 性質： 分子量 ：Ｃ12Ｈ14ＢｒＮＯについて２６８．１６ｇ 外観 ：白色固体 融点 ：１７４−１７５℃ Ｒf ：０．７２ 溶離剤 ：メタノール／２８％アンモニア水（４／１） 収率 ：８０％ 再結晶溶媒：酢酸エチル／ヘキサン（１／３） 赤外吸収スペクトル： ３，２４０−３，４６０cm-1 νＯＨ ３，０４０−３，１００cm-1 νＣ＝Ｃねじれ ２，９５０−３，０６０cm-1 νＣＨ ２，７２０−２，４８０cm-1 νＮＨ3 + NMR(d6-DMSO,δ) 80MHz: 3.0-3.4 ppm 非分離ピーク 4H H2, H3 7.0-7.9 ppm 非分離ピーク 6H H,芳香族プロトン 8.1 ppm シングレット 3H H4 9.8 ppm シングレット 1H H1 微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ 理論値 ： ５３．７５ ５．２６ ５．２２ 実測値 ： ５３．８４ ５．３０ ５．３２
【０１０２】段階Ｂ：Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシナフ
タ−１−イル）エチル〕アセトアミド
【０１０３】
【化３６】
【０１０４】反応体 ２−（７−ヒドロキシナフタ−１−イル）エチルアミン
ヒドロブロミド３．８mmol（１．０２ｇ） 炭酸ナトリウム８．５mmol（０．９０ｇ） 塩化アセチル３．８mmol（０．３０ｇ）
【０１０５】方法 ５０cm3 フラスコ中、炭酸ナトリウムを水５cm3 に溶解
し、ヒドロブロミドを攪拌しながら加えた。得られた懸
濁液に酢酸エチル２０cm3 を加えたのち、塩化アセチル
を滴下した。攪拌を３０分間維持した（溶液は澄明）。
有機相を、洗液が中性になるまで、水で、次いで１N の
ＨＣｌ水溶液で、さらに水で抽出した。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で乾燥した。
【０１０６】 性質： 分子量 ：Ｃ14Ｈ15ＢｒＮＯ2 について２２９．２７ｇ 外観 ：白色固体 融点 ：１２５−１２６℃ Ｒf ：０．３２ 溶離剤 ：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（４／４／２） 収率 ：６０％ 再結晶溶媒：水 赤外吸収スペクトル： ３，３４０ cm-1 νＯＨ ２，９８０ cm-1 νＣＨ １，４６０ cm-1 νＣＨ3 １，６４０ cm-1 νＣＯアミド NMR(CDCl3,δ) 80MHz: 2.0 ppm シングレット 3H H5 3.2 ppm トリプレット 2H H2, J2-3=7.1Hz 3.6 ppm クインテット 2H H3, J3-2=7.1Hz, J3-4=7.1Hz 5.8 ppm シグナル 1H H4 7.0-7.9 ppm 非分離ピーク 6H H,芳香族プロトン 9.8 ppm シングレット 1H H1 微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ 理論値 ： ７３．３４ ６．５９ ６．１１ 実測値 ： ７２．９９ ６．５７ ６．２９
【０１０７】段階Ｃ：Ｎ−〔２−（７−アリルオキシナ
フタ−１−イル）エチル〕アセトアミド
【０１０８】
【化３７】
【０１０９】反応体 Ｎ−〔２−（７−ヒドロキシナフタ−１−イル）エチ
ル〕アセトアミド２０mmol（５ｇ） 炭酸ナトリウム５０mmol（６．６３ｇ） 臭化アリル３０mmol（３．６３ｇ）
【０１１０】方法 前段で得た化合物を無水アセトン１００cm3 に溶解し
た。炭酸ナトリウムを加え、反応混合物を還流状態で３
０分間攪拌した。臭化アリルを滴下した。反応混合物を
攪拌しながら３時間還流させた。冷却したのち、反応混
合物をろ過し、ろ液を減圧下に乾燥させた。得られた油
状物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１１】 性質： 分子量 ：Ｃ17Ｈ19ＮＯ2 について２６９．３３ｇ 外観 ：油状 Ｒf ：０．１９ 溶離剤 ：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（２／３／５） 収率 ：８７％ 赤外吸収スペクトル： ３，２６０ cm-1 νＮＨアミド ２，９２０−２，８４０cm-1 νＣＨ １，６３５ cm-1 νＣＯアミド １，５９０ cm-1 νＣ＝Ｃ NMR(CDCl3,δ) 300MHz: 1.90 ppm シングレット 3H Hg 3.20 ppm トリプレット 2H He Je-d=7.00Hz 3.60 ppm クインテット 2H Hd 4.70 ppm ダブレット 2H Hc Jc-b=5.28Hz 5.30 ppm ダブレット 1H Haシス, Ja-b=10.46Hz 5.50 ppm ダブレット 1H Haトランス, Ja-b=17.30Hz 5.60 ppm シグナル 1H Hf 6.15 ppm マルチプレット 1H Hb 7.15 ppm 二重ダブレット 1H H6 J オルト=8.90 J メタ=2.30 7.25 ppm マルチプレット 2H H2,3 7.40 ppm ダブレット 1H H8 7.65 ppm マルチプレット 1H H3 7.75 ppm ダブレット 1H H5 J オルト=8.30 微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ 理論値 ： ７５．８０ ７．１１ ５．２０ 実測値 ： ７５．７５ ７．１５ ５．２０
【０１１２】段階Ｄ：Ｎ−〔２−（８−アリル−７−ヒ
ドロキシナフタ−１−イル）エチル〕アセトアミド
【０１１３】
【化３８】
【０１１４】反応体 Ｎ−〔２−（７−アリルオキシナフタ−１−イル）エチ
ル〕アセトアミド７．４mmol（２ｇ） Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン７．４mmol（１０cm3 ）
【０１１５】方法 Ｎ−〔２−（７−アリルオキシナフタ−１−イル）エチ
ル〕アセトアミドをＮ，Ｎ−ジメチルアニリンに溶解
し、反応混合物を２時間還流した（２００℃）。冷却し
たのち、エーテル２０cm3 を加え、有機相を１０％水酸
化ナトリウム水溶液で、次いで水で抽出処理した。次に
水相を６N のＨＣｌ水溶液で酸性化し、数分間攪拌し
た。得られた沈殿物をろ取した。
【０１１６】 性質： 分子量 ：Ｃ17Ｈ19ＮＯ2 について２６９．３３g.mol-1 外観 ：淡黄色固体 Ｒf ：０．３８ 溶離剤 ：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（４／４／２） 融点 ：１５７−１５９℃ 収率 ：８４％ 再結晶溶媒：シクロヘキサン 赤外吸収スペクトル： ３，２８０ cm-1 νＮＨアミド ２，８６０−３，０００cm-1 νＣＨ １，６００ cm-1 νＣＯアミド NMR(d6-DMSO,δ) 300MHz: 1.83 ppm シングレット 3H Hh 3.20 ppm シグナル 2H He 3.25 ppm シグナル 2H Hf 3.90 ppm シグナル 2H Hd 4.65 ppm ダブレット 1H Hbトランス, Jb-c=17.2Hz 4.95 ppm ダブレット 1H Hbシス, Jb-c=8.8Hz 6.05 ppm マルチプレット 1H Hc 7.17 ppm シグナル 1H H6 7.18 ppm シグナル 1H H3, J3-2=7.4Hz, J3-4＝4.33Hz 7.21 ppm シグナル 1H H2, J2-3=7.5Hz 7.65 ppm シグナル 1H H4, J4-3=7.4Hz 7.67 ppm シグナル 1H H5, J5-6=8.6Hz 8.08 ppm シグナル 1H Hg 9.60 ppm シングレット 1H Ha, D2O と交換可能
【０１１７】調製例４１：Ｎ−〔２−（８−アリル−７
−ヒドロキシナフタ−１−イル）エチル〕−Ｎ′−メチ
ル尿素
【０１１８】実施例１：２，３−ジヒドロ−３−オキソ
−４−（２−アセトアミドエチル）−１−ナフト〔２，
１−ｂ〕−フラン
【０１１９】
【化３９】
【０１２０】反応体 Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキシ）ナフタ−
１−イル〕エチル｝アセトアミド（調製例１）１０mmol
（２．９ｇ） ポリリン酸３０ｇ
【０１２１】方法 Ｎ−｛２−〔７−（カルボキシメチルオキシ）ナフタ−
１−イル〕エチル｝アセトアミドおよびポリリン酸を、
上部がすりあわせガラスの１００cm3 の丸底フラスコに
導入し、攪拌機を用いて反応混合物を８５℃で２．５時
間攪拌した。反応混合物を１時間攪拌し、氷冷水に注加
した。酢酸エチルで抽出を行い、有機相を１０％炭酸ナ
トリウム水溶液で２回洗浄し、次いで水で洗浄し、塩化
カルシウム上で乾燥し、ろ取し、溶媒を蒸発させて乾燥
した。アセトン／トルエン（１／１）の溶離剤を用い
て、生成物を６０Åシリカゲルのカラム上で精製した。
【０１２２】 性質： 収率 ：３２％ 再結晶溶媒：ヘキサン／トルエン（２／１） 融点 ：１５７−１５８℃ 分子量 ：Ｃ16Ｈ15ＮＯ3 について２６９．２８７ｇ．ｍｏｌ−１ 微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ 理論値 ： ７１．３５ ５．６１ ５．２０ 実測値 ： ７１．３３ ５．４６ ５．１７ 赤外吸収スペクトル： ３，２７０ ｃｍ−１ νＮ−Ｈアミド ２，９２０−２，８６０cm-1 νＣ−Ｈアルキル １，６８５ cm-1 νＣ＝Ｏケトン １，６１０ cm-1 νＣ＝Ｏアミド NMR(d6-DMSO) 300MHz: 1.75 ppm シングレット 3H Hc 3.25 ppm カルテット 2H Hb 3.60 ppm トリプレット 2H Ha, Ja-b=6.60Hz 7.45 ppm 非分離ピーク 3H H5, H6, H9 7.75 ppm シグナル 1H N-H 7.85 ppm ダブレット 1H H7, J7-6=7.40Hz 8.30 ppm ダブレット 1H H8, J8-9=9.00Hz
【０１２３】実施例２：２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−４−（２−アセトアミドエチル）−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕−フラン
【０１２４】
【化４０】
【０１２５】反応体 ２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−アセトアミ
ドエチル）−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン（実施例
１）５mmol（１．３５ｇ） メタノール３０cm3 水素化ホウ素ナトリウム１０mmol（０．３２ｇ）
【０１２６】方法 ２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−アセトアミ
ドエチル）−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フランおよびメ
タノールを、上部がすりあわせガラスの１００cm3 フラ
スコに導入し、水素化ホウ素ナトリウム（５mmol）を少
量ずつ加え、反応混合物を攪拌し続けた。２時間後、水
素化ホウ素ナトリウム（５mmol）を少量ずつ加え、反応
混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物の溶媒を蒸発
させて乾燥し、残渣を水に捕集し、６N の塩酸溶液で酸
性化した。沈殿物をろ別し、洗液が中性になるまで水で
洗浄し、乾燥し、トルエンから再結晶した。
【０１２７】 性質： 収率 ：５１％ 融点 ：１５３−１５６℃ 分子量 ：Ｃ16Ｈ17ＮＯ3 について２７１．３０３g.mol-1 微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ 理論値 ： ７０．８２ ６．３１ ５．１６ 実測値 ： ７０．６１ ６．２８ ５．０４ 赤外吸収スペクトル： ３，２５０ cm-1 νＯ−Ｈ及びＮ−Ｈ １，６２０ cm-1 νＣ＝Ｏアミド NMR(d6-DMSO) 300MHz: 1.80 ppm シングレット 3H Hc 3.00-3.65 ppm 非分離ピーク 4H Ha, Hb 4.50 ppm マルチプレット 2H H2 5.60 ppm ダブレット 1H OH, D2O で消失, J=7.00 5.70 ppm マルチプレット 1H H3 7.20-7.35 ppm 非分離ピーク 3H H5, H6, H9 7.75 ppm ダブレット 1H H7, J7-6=7.85Hz 7.90 ppm ダブレット 1H H8, J8-9=8.80Hz 8.05 ppm シグナル 1H N-H アミド
【０１２８】実施例３：４−（２−アセトアミドエチ
ル）−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン
【０１２９】
【化４１】
【０１３０】反応体 ２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−アセトアミ
ドエチル）−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン（実施例
１）５mmol（１．３８ｇ） メタノール３０cm3 水素化ホウ素ナトリウム２０mmol（０．７６ｇ）
【０１３１】方法 ２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−アセトアミ
ドエチル）−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フランおよびメ
タノールを１００cm3 の丸底フラスコに導入し、水素化
ホウ素ナトリウム１０mmolを攪拌しながら少量ずつ加え
た。２時間後、水素化ホウ素ナトリウム（１０mmol）を
攪拌しながら少量ずつ加えた。反応混合物を室温で攪拌
し続け、６N の塩酸溶液で酸性化し、メタノールを蒸発
させ、残渣を水に捕集し、沈殿物をろ別し、洗液が中性
になるまで水で洗浄し、乾燥し、トルエン／ヘキサンか
ら再結晶した。
【０１３２】 収率 ：８５％ 融点 ：１４２−１４４℃ 分子量 ：Ｃ16Ｈ15ＮＯ2 について２５３．２８７g.mol-1 微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ 理論値 ： ７５．８０ ５．９６ ５．５３ 実測値 ： ７５．５７ ５．９７ ５．４７ 赤外吸収スペクトル： ３，２４０ cm-1 νＮ−Ｈアミド １，６２５ cm-1 νＣ＝Ｏアミド NMR(d6-DMSO) 300MHz: 1.85 ppm シングレット 3H Hc 3.40 ppm マルチプレット 4H Ha, Hb 7.50 ppm マルチプレット 2H H3, H9 7.80-7.95 ppm 非分離ピーク 4H H5, H6, H7, H8 8.20 ppm マルチプレット 2H H2, NH
【０１３３】実施例４：５−（２−アセトアミドエチ
ル）−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン
【０１３４】
【化４２】
【０１３５】反応体 Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）ナフタ−１−
イル〕エチル｝アセトアミド（調製例２）１０mmol
（２．６７ｇ） トリエチレングリコール４０cm3
【０１３６】方法 Ｎ−｛２−〔７−（プロパルギルオキシ）ナフタ−１−
イル〕エチル｝アセトアミドおよびトリエチレングリコ
ールを二つ口の丸底フラスコに導入した。反応混合物を
窒素下に攪拌しながら１６０〜１７０℃で５時間加熱し
た。反応混合物を氷冷水に注加し、酢酸エチルで抽出を
行い、抽出物を水で洗浄し、塩化カルシウム上で乾燥
し、ろ過し、溶媒を蒸発させて乾燥させた。アセトン／
トルエン（１／１）の溶離剤を用いて、生成物を６０Å
シリカゲルカラム上で精製した。
【０１３７】 性質： 収率 ：２３％ 再結晶溶媒：トルエン／ヘキサン 融点 ：１１３℃で分解 分子量 ：Ｃ17Ｈ17ＮＯ2 について２６７．３１３g.mol-1 微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ 理論値 ： ７６．３７ ６．４１ ５．２４ 実測値 ： ７６．１６ ６．４０ ５．５２ 赤外吸収スペクトル： ３，２５０ cm-1 νＮ−Ｈ ２，９６０−２，８４０cm-1 νＣ−Ｈアルキル類 １，６３０ cm-1 νＣ＝Ｏアミド NMR(d6-DMSO) 300MHz: 1.80 ppm シングレット 3H Hc 3.20 ppm トリプレット 2H Ha, Ja-b=6.80Hz 3.40 ppm マルチプレット 2H Hb 4.65 ppm ダブレット 2H H2, J2-3=4.30Hz 5.90 ppm マルチプレット 1H H3 7.10 ppm ダブレット 1H H4, J4-3=8.80Hz 7.30 ppm 非分離ピーク 3H H6, H7, H10 7.70 ppm ダブレット 1H H8, J8-7=7.50Hz 7.80 ppm ダブレット 1H H9, J9-10=9.80Hz 8.10 ppm シグナル 1H N-H アミド
【０１３８】実施例５：３，４，５，６，７，８−ヘキ
サヒドロ−５−（２−アセトアミドエチル）−２Ｈ−１
−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン
【０１３９】
【化４３】
【０１４０】反応体 ５−（２−アセトアミドエチル）−２Ｈ−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕ピラン（実施例４）２mmol（５．３４m
g） メタノール２５cm3 ラネーニッケル数mg
【０１４１】方法 ５−（２−アセトアミドエチル）−２Ｈ−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕ピランをメタノールに溶解し、ラネーニ
ッケルを加え、反応混合物を水素雰囲気下に常圧で室温
で６時間攪拌した。反応混合物をろ過した。ろ液中の溶
媒を蒸発させて乾燥し、残渣を再結晶に付した。
【０１４２】 性質： 収率 ：５５％ 再結晶溶媒：トルエン 融点 ：１１７−１１８℃ 分子量 ：Ｃ17Ｈ23ＮＯ2 について２７３．３６１g.mol-1 微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ 理論値 ： ７４．６８ ８．４８ ５．１２ 実測値 ： ７４．４６ ８．３９ ５．１６ 赤外吸収スペクトル： ３，２４０ cm-1 νＮ−Ｈアミド ２，９８０−２，８００cm-1 νＣ−Ｈアルキル類 １，６１０ cm-1 νＣ＝Ｏアミド NMR(d6-DMSO) 80MHz: 1.30-2.15 ppm 非分離ピーク 11H Ha, Hc, H3, H6, H7 2.35-2.80 ppm 非分離ピーク 5H H4, H5, H8 3.20 ppm マルチプレット 2H Hb 4.00 ppm マルチプレット 2H H2 6.50 ppm ダブレット 1H H10, J10-9=9.20Hz 6.75 ppm ダブレット 1H H9, J9-10=9.20Hz 7.90 ppm シグナル 1H N-H アミド
【０１４３】実施例６：３，４−ジヒドロ−５−（２−
アセトアミドエチル）−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−
ｂ〕ピラン
【０１４４】
【化４４】
【０１４５】反応体 ５−（２−アセトアミドエチル）−２Ｈ−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕ピラン（実施例４）２mmol（５３４mg） メタノール８０cm3 マグネシウム８０mmol（１．３５ｇ）
【０１４６】方法 ５−（２−アセトアミドエチル）−２Ｈ−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕ピランをメタノールに溶解し、氷／塩槽
を用いて反応混合物を冷却した。マグネシウムを少量ず
つ加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。６N の
塩酸溶液３０cm3を攪拌しながら少しずつ加えた。反応
混合物を放置して冷却し、エーテルで抽出し、有機相を
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶
媒を蒸発させて乾燥させた。
【０１４７】 性質： 収率 ：４２％ 再結晶溶媒：エーテル／石油エーテル 融点 ：１３７−１３９℃ 分子量 ：Ｃ17Ｈ19ＮＯ2 ＋１．２５Ｈ2 Ｏについて２９１．８４９g.mol- 1 微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ 理論値 ： ６９．９５ ６．９９ ４．７９ 実測値 ： ７０．００ ６．６３ ４．７５ 赤外吸収スペクトル： ３，２４０ cm-1 νＮ−Ｈアミド ２，９８０−２，８００cm-1 νＣ−Ｈアルキル類 １，６１０ cm-1 νＣ＝Ｏアミド NMR(d6-DMSO) 300MHz: 1.50-2.10 ppm 非分離ピーク 5H H3, Hc 3.10-3.85 ppm 非分離ピーク 6H Ha, Hb, H4 3.95 ppm マルチプレット 2H H2 7.15-7.30 ppm 非分離ピーク 3H H6, H7, H10 7.65 ppm ダブレット 1H H8, J8-7=7.45Hz 7.80 ppm ダブレット 1H H9, J9-10=9.90Hz 8.10 ppm シグナル 1H N-H
【０１４８】実施例７〜１１４ 適切な調製物を使用して実施例１〜６の方法に従うこと
により、以下の実施例の化合物を得た。
【０１４９】実施例７：２，３−ジヒドロ−３−オキソ
−４−（２−プロピオンアミドエチル）−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕フラン 実施例８：２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−
ブチルアミドエチル）−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラ
ン 実施例９：２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２−
イソブチルアミドエチル）−１−ナフト〔２，１−ｂ〕
フラン 実施例１０：２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２
−トリフルオロアセトアミドエチル）−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕フラン 実施例１１：２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２
−ホルムアミドエチル）−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フ
ラン 実施例１２：２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−（２
−ペンタンアミドエチル）−１−ナフト〔２，１−ｂ〕
フラン 実施例１３：２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−〔２
−（ヨ−ドアセトアミド）エチル〕−１−ナフト〔２，
１−ｂ〕フラン 実施例１４：２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−〔２
−（シクロプロパンカルボキサミド）エチル〕−１−ナ
フト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例１５：２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−〔２
−（シクロブタンカルボキサミド）エチル〕−１−ナフ
ト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例１６：２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−〔２
−（シクロペンタンカルボキサミド）エチル〕−１−ナ
フト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例１７：２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−〔２
−（シクロヘキサンカルボキサミド）エチル〕−１−ナ
フト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例１８：２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−〔２
−（プロペン−１−カルボキサミド）エチル〕−１−ナ
フト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例１９：２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
（２−プロピオンアミドエチル）−１−ナフト〔２，１
−ｂ〕フラン 実施例２０：２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
（２−ブチルアミドエチル）−１−ナフト〔２，１−
ｂ〕フラン 実施例２１：２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
（２−イソブチルアミドエチル）−１−ナフト〔２，１
−ｂ〕フラン 実施例２２：２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
（２−トリフルオロアセトアミドエチル）−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕フラン 実施例２３：２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
（２−ホルムアミドエチル）−１−ナフト〔２，１−
ｂ〕フラン 実施例２４：２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
（２−ペンタンアミドエチル）−１−ナフト〔２，１−
ｂ〕フラン 実施例２５：２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
〔２−（ヨードアセトアミド）エチル〕−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕フラン 実施例２６：２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
〔２−（シクロプロパンカルボキサミド）エチル〕−１
−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例２７：２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
〔２−（シクロブタンカルボキサミド）エチル〕−１−
ナフト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例２８：２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
〔２−（シクロペンタンカルボキサミド）エチル〕−１
−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例２９：２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
〔２−（シクロヘキサンカルボキサミド）エチル〕−１
−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例３０：２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−
〔２−（プロペン−１−カルボキサミド）エチル〕−１
−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例３１：４−（２−プロピオンアミドエチル）−１
−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例３２：４−（２−ブチルアミドエチル）−１−ナ
フト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例３３：４−（２−イソブチルアミドエチル）−１
−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例３４：４−（２−トリフルオロアセトアミドエチ
ル）−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例３５：４−（２−ホルムアミドエチル）−１−ナ
フト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例３６：４−（２−ペンタンアミドエチル）−１−
ナフト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例３７：４−〔２−（ヨードアセトアミド）エチ
ル〕−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例３８：４−〔２−（シクロプロパンカルボキサミ
ド）エチル〕−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例３９：４−〔２−（シクロブタンカルボキサミ
ド）エチル〕−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例４０：４−〔２−（シクロペンタンカルボキサミ
ド）エチル〕−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例４１：４−〔２−（シクロヘキサンカルボキサミ
ド）エチル〕−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例４２：４−〔２−（プロペン−１−カルボキサミ
ド）エチル〕−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン 実施例４３：５−（２−プロピオンアミドエチル）−２
Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例４４：５−（２−ブチルアミドエチル）−２Ｈ−
１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例４５：５−（２−イソブチルアミドエチル）−２
Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例４６：５−（２−トリフルオロアセトアミドエチ
ル）−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例４７：５−（２−ホルムアミドエチル）−２Ｈ−
１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例４８：５−（２−ペンタンアミドエチル）−２Ｈ
−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例４９：５−〔２−（ヨードアセトアミド）エチ
ル〕−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例５０：５−〔２−（シクロプロパンカルボキサミ
ド）エチル〕−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例５１：５−〔２−（シクロブタンカルボキサミ
ド）エチル〕−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例５２：５−〔２−（シクロペンタンカルボキサミ
ド）エチル〕−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例５３：５−〔２−（シクロヘキサンカルボキサミ
ド）エチル〕−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例５４：５−〔２−（プロペン−１−カルボキサミ
ド）エチル〕−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例５５：３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
５−（２−プロピオンアミドエチル）−２Ｈ−１−ナフ
ト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例５６：３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
５−（２−ブチルアミドエチル）−２Ｈ−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例５７：３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
５−（２−イソブチルアミドエチル）−２Ｈ−１−ナフ
ト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例５８：３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
５−（２−トリフルオロアセトアミドエチル）−２Ｈ−
１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例５９：３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
５−（２−ホルムアミドエチル）−２Ｈ−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例６０：３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
５−（２−ペンタンアミドエチル）−２Ｈ−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例６１：３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
５−〔２−（ヨードアセトアミド）エチル〕−２Ｈ−１
−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例６２：３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
５−〔２−（シクロプロパンカルボキサミド）エチル〕
−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例６３：３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
５−〔２−（シクロブタンカルボキサミド）エチル〕−
２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例６４：３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
５−〔２−（シクロペンタンカルボキサミド）エチル〕
−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例６５：３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
５−〔２−（シクロヘキサンカルボキサミド）エチル〕
−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例６６：３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
５−〔２−（プロペン−１−カルボキサミド）エチル〕
−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例６７：３，４−ジヒドロ−５−（２−プロピオン
アミドエチル）−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラ
ン 実施例６８：３，４−ジヒドロ−５−（２−ブチルアミ
ドエチル）−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例６９：３，４−ジヒドロ−５−（２−イソブチル
アミドエチル）−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラ
ン 実施例７０：３，４−ジヒドロ−５−（２−トリフルオ
ロアセトアミドエチル）−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−
ｂ〕ピラン 実施例７１：３，４−ジヒドロ−５−（２−ホルムアミ
ドエチル）−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例７２：３，４−ジヒドロ−５−（２−ペンタンア
ミドエチル）−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例７３：３，４−ジヒドロ−５−〔２−（ヨードア
セトアミド）エチル〕−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−
ｂ〕ピラン 実施例７４：３，４−ジヒドロ−５−〔２−（シクロプ
ロパンカルボキサミド）エチル〕−２Ｈ−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例７５：３，４−ジヒドロ−５−〔２−（シクロブ
タンカルボキサミド）エチル〕−２Ｈ−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例７６：３，４−ジヒドロ−５−〔２−（シクロペ
ンタンカルボキサミド）エチル〕−２Ｈ−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例７７：３，４−ジヒドロ−５−〔２−（シクロヘ
キサンカルボキサミド）エチル〕−２Ｈ−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例７８：３，４−ジヒドロ−５−〔２−（プロペン
−１−カルボキサミド）エチル〕−２Ｈ−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕ピラン 実施例７９：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−４−イル）エチ
ル〕−Ｎ′−メチル尿素 実施例８０：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−４−イル）エチ
ル〕−Ｎ′−エチル尿素 実施例８１：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−４−イル）エチ
ル〕−Ｎ′−ｎ−プロピル尿素 実施例８２：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−４−イル）エチ
ル〕−Ｎ′−シクロプロピル尿素 実施例８３：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−４−イル）エチ
ル〕−Ｎ′−ｎ−プロピルチオ尿素 実施例８４：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−４−イル）エチ
ル〕−Ｎ′−シクロプロピルチオ尿素 実施例８５：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−４−イル）
エチル〕−Ｎ′−メチル尿素 実施例８６：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−４−イル）
エチル〕−Ｎ′−エチル尿素 実施例８７：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−４−イル）
エチル〕−Ｎ′−プロピル尿素 実施例８８：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−４−イル）
エチル〕−Ｎ′−シクロプロピル尿素 実施例８９：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−４−イル）
エチル〕−Ｎ′−プロピルチオ尿素 実施例９０：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−４−イル）
エチル〕−Ｎ′−シクロプロピルチオ尿素 実施例９１：Ｎ−〔２−（１−ナフト〔２，１−ｂ〕フ
ラン−４−イル）エチル〕−Ｎ′−メチル尿素 実施例９２：Ｎ−〔２−（１−ナフト〔２，１−ｂ〕フ
ラン−４−イル）エチル〕−Ｎ′−エチル尿素 実施例９３：Ｎ−〔２−（１−ナフト〔２，１−ｂ〕フ
ラン−４−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピル尿素 実施例９４：Ｎ−〔２−（１−ナフト〔２，１−ｂ〕フ
ラン−４−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロピル尿素 実施例９５：Ｎ−〔２−（１−ナフト〔２，１−ｂ〕フ
ラン−４−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルチオ尿素 実施例９６：Ｎ−〔２−（１−ナフト〔２，１−ｂ〕フ
ラン−４−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロピルチオ
尿素 実施例９７：Ｎ−〔２−（２Ｈ−１−ナフト〔２，１−
ｂ〕ピラン−５−イル）エチル〕−Ｎ′−メチル尿素 実施例９８：Ｎ−〔２−（２Ｈ−１−ナフト〔２，１−
ｂ〕ピラン−５−イル）エチル〕−Ｎ′−エチル尿素 実施例９９：Ｎ−〔２−（２Ｈ−１−ナフト〔２，１−
ｂ〕ピラン−５−イル）エチル〕−Ｎ′−ｎ−プロピル
尿素 実施例１００：Ｎ−〔２−（２Ｈ−１−ナフト〔２，１
−ｂ〕ピラン−５−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロ
ピル尿素
【０１５０】実施例１０１：Ｎ−〔２−（２Ｈ−１−ナ
フト〔２，１−ｂ〕ピラン−５−イル）エチル〕−Ｎ′
−プロピルチオ尿素 実施例１０２：Ｎ−〔２−（２Ｈ−１−ナフト〔２，１
−ｂ〕ピラン−５−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロ
ピルチオ尿素 実施例１０３：Ｎ−〔２−（３，４，５，６，７，８−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン
−５−イル）エチル〕−Ｎ′−メチル尿素 実施例１０４：Ｎ−〔２−（３，４，５，６，７，８−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン
−５−イル）エチル〕−Ｎ′−エチル尿素 実施例１０５：Ｎ−〔２−（３，４，５，６，７，８−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン
−５−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピル尿素 実施例１０６：Ｎ−〔２−（３，４，５，６，７，８−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン
−５−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロピル尿素 実施例１０７：Ｎ−〔２−（３，４，５，６，７，８−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン
−５−イル）エチル〕−Ｎ′−プロピルチオ尿素 実施例１０８：Ｎ−〔２−（３，４，５，６，７，８−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン
−５−イル）エチル〕−Ｎ′−シクロプロピルチオ尿素 実施例１０９：Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン−５−イル）エチル〕
−Ｎ′−メチル尿素 実施例１１０：Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン−５−イル）エチル〕
−Ｎ′−エチル尿素 実施例１１１：Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン−５−イル）エチル〕
−Ｎ′−プロピル尿素 実施例１１２：Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン−５−イル）エチル〕
−Ｎ′−シクロプロピル尿素 実施例１１３：Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン−５−イル）エチル〕
−Ｎ′−プロピルチオ尿素 実施例１１４：Ｎ−〔２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン−５−イル）エチル〕
−Ｎ′−シクロプロピルチオ尿素
【０１５１】実施例１１５：Ｎ−〔２−（７Ｈ−８，９
−ジヒドロピラノ〔３，２−ｅ〕インドリル）エチル〕
アセトアミド
【０１５２】
【化４５】
【０１５３】塩化アセチルを用いて調製例３９の化合物
を処理することにより、表題の化合物を得た。
【０１５４】実施例１１６〜１１８ 適切な塩化アシルを使用して実施例１１５の方法に従う
ことにより、以下の実施例の化合物を得た。
【０１５５】実施例１１６：Ｎ−〔２−（７Ｈ−８，９
−ジヒドロピラノ〔３，２−ｅ〕インドリル）エチル〕
プロピオンアミド 実施例１１７：Ｎ−〔２−（７Ｈ−８，９−ジヒドロピ
ラノ〔３，２−ｅ〕インドリル）エチル〕シクロプロパ
ンカルボキサミド 実施例１１８：Ｎ−〔２−（７Ｈ−８，９−ジヒドロピ
ラノ〔３，２−ｅ〕インドリル）エチル〕シクロブタン
カルボキサミド
【０１５６】実施例１１９：２，３−ジヒドロ−２−メ
チル−４−（２−アセトアミドエチル）−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕フラン
【０１５７】
【化４６】
【０１５８】反応体 Ｎ−〔２−（８−アリル−７−ヒドロキシナフタ−１−
イル）エチル〕アセトアミド（調製例４０）３．７mmol
（１ｇ） トリフルオロ酢酸（９９％、ｄ＝１．４８）３２mmol
（２．３３cm3 ）
【０１５９】方法 ５０cm3 のフラスコ中、調製例４０からの化合物をトリ
フルオロ酢酸に溶解し、混合物を８時間還流させた。こ
れを放置して冷却した。媒体を蒸発させて乾燥し、残渣
を水に捕集し、酢酸エチル（３×１０cm3 ）で抽出し
た。有機相を、１０％水酸化ナトリウム水溶液２cm3 で
２回洗浄し、次いで水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4
上で完全に乾燥させた。アセトン／トルエン／シクロヘ
キサンを溶離剤として使用して、生成物をシリカカラム
上で精製した。
【０１６０】 性質： 分子量 ：Ｃ17Ｈ19ＮＯ2 について２６９．３４ｇ 外観 ：白色様固体 融点 ：１３６℃ Ｒf ：０．３２ 溶離剤 ：アセトン／トルエン／シクロヘキサン（４／４／２） 収率 ：７３％ 再結晶溶媒：トルエン／シクロヘキサン（１／３） 赤外吸収スペクトル： ３，２４０及び３，０５０cm-1 νＮＨアミド ２，９６０−２，８４０ cm-1 νＣＨアルキル類 １，６３０ cm-1 νＣＯアミド １，０００−１，５８０ cm-1 νＣ＝Ｏ芳香族 NMR(CDCl3,δ) 300MHz: 1.54 ppm ダブレット 3H Ha, Ja-b=6.30Hz 1.96 ppm シングレット 3H Hg 3.29 ppm マルチプレット 2H Hd 3.40 ppm 二重ダブレット 1H Hc "シス" J=7.6Hz; Jc'-b=7.7Hz; J=c'-c=15.2Hz 3.56 ppm マルチプレット 2H He 3.94 ppm 二重ダブレット 1H Hc "トランス" J=9.2Hz; Jc'-C=15.2Hz 5.05-5.07 ppm 非分離ピーク 1H Hb 5.53 ppm シグナル 1H Hf 7.08-7.23 ppm 非分離ピーク 3H H,芳香族プロトン, H5, H6, H9 7.67-7.70 ppm 非分離ピーク 2H H,芳香族プロトン， Ｈ８， Ｈ７
【０１６１】実施例１２０：Ｎ−〔２−（２，３−ジヒ
ドロ−２−メチル−１−ナフト〔２，２−ｂ〕フラン−
４−イル）エチル〕−Ｎ′−メチル尿素 調製例４１の化合物を出発物質として実施例１１９の方
法に従うことにより、用いて、表題の化合物を得た。 ｍ．ｐ．１６５〜１６９℃
【０１６２】実施例１２１〜１３０ 実施例１２１：Ｎ−〔２−（７Ｈ−８，９−ジヒドロチ
エノ〔３，２−ｆ〕ベンゾピラン−１−イル）エチル〕
アセトアミド
【０１６３】
【化４７】
【０１６４】実施例１２２：Ｎ−〔２−（７Ｈ−８，９
−ジヒドロチエノ〔３，２−ｆ〕ベンゾピラン−１−イ
ル）エチル〕プロピオンアミド 実施例１２３：Ｎ−〔２−（７Ｈ−８，９−ジヒドロチ
エノ〔３，２−ｆ〕ベンゾピラン−１−イル）エチル〕
シクロプロパンカルボキサミド 実施例１２４：Ｎ−〔２−（７Ｈ−８，９−ジヒドロチ
エノ〔３，２−ｆ〕ベンゾピラン−１−イル）エチル〕
シクロブタンカルボキサミド 実施例１２５：Ｎ−〔２−（７Ｈ−８，９−ジヒドロチ
エノ〔３，２−ｆ〕ベンゾピラン−１−イル）エチル〕
トリフルオロアセトアミド
【０１６５】実施例１２６：Ｎ−〔２−（７Ｈ−８，９
−ジヒドロフロ〔３，２−ｆ〕ベンゾピラン−１−イ
ル）エチル〕アセトアミド
【０１６６】
【化４８】
【０１６７】実施例１２７：Ｎ−〔２−（７Ｈ−８，９
−ジヒドロフロ〔３，２−ｆ〕ベンゾピラン−１−イ
ル）エチル〕プロピオンアミド 実施例１２８：Ｎ−〔２−（７Ｈ−８，９−ジヒドロフ
ロ〔３，２−ｆ〕ベンゾピラン−１−イル）エチル〕シ
クロプロパンカルボキサミド 実施例１２９：Ｎ−〔２−（７Ｈ−８，９−ジヒドロフ
ロ〔３，２−ｆ〕ベンゾピラン−１−イル）エチル〕シ
クロブタンカルボキサミド 実施例１３０：Ｎ−〔２−（７Ｈ−８，９−ジヒドロフ
ロ〔３，２−ｆ〕ベンゾピラン−１−イル）エチル〕ト
リフルオロアセトアミド
【０１６８】薬学的研究 実施例Ａ：急性毒性の研究 マウス８匹（２６±２ｇ）の１群に経口投与したのちの
急性毒性を評価した。最初の日および処理後の２週間、
毎日これらのマウスを規則的な間隔で観察した。実験動
物の５０％が死亡する、ＬＤ５０値を評価した。
【０１６９】試験した化合物のＬＤ50は、研究されてき
た化合物の１，０００mg・kg-1 より大きかった。これ
は、本発明の化合物の低い毒性を示す。
【０１７０】実施例Ｂ：メラトニンレセプタに対する結
合の研究 Ｂ１）ヒツジ漏斗部細胞における研究 ヒツジ漏斗部細胞において、従来の方法にしたがって、
本発明の化合物のメラトニンレセプタに対する結合の研
究を実施した。実際に腺下垂体漏斗部は、哺乳類におい
て高いメラトニンレセプタ密度が特徴である（Journal
of Neuroendocrinology, 1, pp. 1-4, 1989 ）。
【０１７１】プロトコル １）ヒツジ漏斗部膜を用意し、飽和実験における標的組
織として、２−（125Ｉ）ヨードメラトニンの結合能力
および親和性を決定するため使用した。
【０１７２】２）２−ヨードメラトニンに対する競合的
結合実験において、ヒツジ漏斗部膜を標的組織として、
種々の被験化合物を試験した。
【０１７３】各実験は３回１セットで実施し、異なる濃
度範囲で各化合物を試験した。
【０１７４】結果は、統計的処理を加え、被験化合物の
結合親和性の判定を行った。
【０１７５】結果 本発明の化合物は、メラトニンレセプタに対して非常に
高い親和性を有するようである。特に、実施例１１９の
化合物は、メラトニンレセプタに対してきわめて強い親
和性を有し、ＩＣ50は６．９×１０-15 M であった。
【０１７６】Ｂ２）ニワトリ（GALLUS DOMESTICUS ）脳
細胞膜に対する研究 動物は１２日齢のニワトリを使用した。ニワトリは、到
着日の１３時と１７時の間に屠殺した。脳をすぐに取り
出し、−２００℃で凍結したのち、−８０℃で貯蔵し
た。YuanおよびPangの方法（Journal of Endocrinolog
y, 128, pp. 475-482, 1991）にしたがって膜を調製し
た。この膜と共に、２−（125 Ｉ）ヨードメラトニンを
緩衝溶液中pH７．４で６０分間、２５℃でインキュベー
トした。インキュベート終了時に、膜懸濁液をろ過した
（Whatman GF/C）。Beckman （登録商標）LS 6000 液シ
ンチレーション計数器を使用して、フィルタ上に残った
放射能を測定した。
【０１７７】使用した物質は、２−（125 Ｉ）ヨードメ
ラトニン、メラトニンおよび本発明の化合物群であっ
た。
【０１７８】第一のスクリーニングにおいて、化合物を
二つの濃度（１０-7および１０-5Ｍ）で試験した。各結
果は、３回の個々の測定値の平均値であった。第一のス
クリーニングに残った活性な化合物に関して、それらの
効力の定量的評価（ＩＣ50）を行った。これらは異なる
１０種の濃度で使用した。
【０１７９】本発明の好ましい化合物に関するＩＣ50値
は、親和性評価値に相当し、試験された化合物の結合が
非常に強力であることを示した。
【０１８０】実施例Ｃ：４プレート試験 本発明の生成物を１群１０匹マウスに食道を介して投与
した。一つの群にはアラビアゴムシロップを与えた。被
験化合物を投与してから３０分後、床が４枚の金属プレ
ートからなる部屋に実験動物を入れた。動物が一つのプ
レートから別のプレートに移動するたびに、弱い電気シ
ョック（０．３５mA）を与えた。一つのプレートから別
のプレートへの移動の回数を１分間記録した。投与後、
本発明の化合物は、一つのプレートから別のプレートへ
の移動の回数を有意に増し、本発明の化合物の抗不安活
性を実証した。
【０１８１】実施例Ｄ：ラット運動活性の概日リズムに
対する本発明の化合物の作用 昼／夜の交替による生理的、生化学的および行動学的概
日リズムの大部分の制御にメラトニンが関与しているこ
とにより、メラトニン作動性リガンド研究のための薬理
学的モデルを作ることが可能になった。
【０１８２】多くのパラメータ、特に、内因性概日リズ
ム時計の活性の信頼しうる指標となる運動活性の概日リ
ズムに対する、化合物の効果を試験した。
【０１８３】この研究では、特定の実験モデル、すなわ
ち一時的孤立状態（permanent darkness: 永久的暗闇）
に置いたラットに対する化合物の効果を評価した。
【０１８４】プロトコル １月齢の雄のロングエバンス系ラットを、実験室に到着
直後から、２４時間あたり光照射１２時間の光サイクル
（ＬＤ１２：１２）に付した。
【０１８５】２〜３週間適応させたのち、ラットを、記
録装置に接続された車輪を具備したケージに入れて、運
動活性相を検出し、このようにして昼夜（ＬＤ）もしく
は概日（ＤＤ）リズムを監視した。
【０１８６】記録されたリズムが光サイクルＬＤ１２：
１２による安定した制御が証明されたならすぐに、ラッ
トを永久的暗闇（ＤＤ）に入れた。
【０１８７】２〜３週間後に自由モード（free mode:内
在性時計のリズムを反映するリズム）が明確に確立され
たとき、化合物を毎日ラットに投与した。
【０１８８】活性リズムを、目で見える形にして、以下
を観察した。 光リズムによる活性リズムの制御 永久的暗闇によるリズム制御の消滅 化合物の連日投与の場合の制御；一過性または継続性の
効果
【０１８９】コンピュータプログラムにより、自由モー
ドおよび薬物投与期間中の実験動物における活性の持続
期間および強さならびにリズムの期間を測定し、場合に
よっては、スペクトル分析により、概日性および非概日
性（例えば超概日性）成分の存在を実証することができ
た。
【０１９０】結果 本発明の化合物がメラトニン作動系を介して概日リズム
に強い影響を及ぼすことが明確になった。
【０１９１】実施例Ｅ：抗不整脈活性 プロトコル （参照文献：Lawson J. W.ら、J. Pharmacol. Expert.
Therap., 160, 22-31, 1968 ）
【０１９２】クロロホルムによる麻酔の３０分前に、試
験物質を一群３匹のマウスに腹腔内投与した。次に、こ
れらの動物を１５分間観察した。２匹の動物に不整脈お
よび２００回／分を超える心拍（対照：４００〜４８０
回／分）が記録されないので、少なくとも有意な防御を
示すものとした。
【０１９３】実施例Ｆ：血小板凝集抑制活性 プロトコル （参照文献：Bertele V.ら、Science, 220, 517-519, 1
983 同書、Eur. J. Pharmacol., 85, 331-333, 1982 ）
【０１９４】本発明の化合物（１００μg/ml）を、血小
板を多く含むウサギ血漿においてアラキドン酸ナトリウ
ム（５０μg/ml）によって誘発される不可逆性の血小板
凝集を抑制する能力に関して試験した。
【０１９５】最大凝集の５０％以上の抑制が本発明の化
合物の有意な活性を示すものとした。
【０１９６】このインビトロでの試験は、本発明の化合
物が心臓血管系疾患、特に血栓症の治療に優れた候補物
質であることを示した。
【０１９７】実施例Ｇ：出血時間の延長 プロトコル （参照文献：Djana E.ら、Thrombosis Research, 15, 1
91-197, 1979Butler K. D.ら、Thromb. Haemostasis, 4
7, 46-49, 1982）
【０１９８】尾の端部の標準的な切開（０．５mm）を施
す１時間前に一群５匹のマウスに試験化合物を経口投与
した（１００mg/kg ）。
【０１９９】マウスをただちに垂直に吊り下げ、それら
の尾を２cm分だけ３７℃の等浸透圧食塩水を含む試験管
に浸漬した。
【０２００】そして、１５秒間、出血が止まるのに要す
る時間を測定した。
【０２０１】対照の動物グループに対して５０％を超え
る出血時間の延長を、本発明の化合物にとって有意であ
るとみなした。
【０２０２】本発明の化合物が出血時間を延長したた
め、このインビボの試験により、心臓血管の疾病の治療
における本発明の化合物の利点を実証された。
【０２０３】実施例Ｈ：低圧低酸素症試験 プロトコル （参照文献：Gotti B.およびDepoortere H. 、Circ. Ce
rebrale, Congres de Circulation Cerebrale 〔Cerebr
al Circulation Congress 〕, Toulouse, 105-107, 197
9 ）
【０２０４】一群３匹のマウスを２０cm Hg の低圧の部
屋に入れる３０分前に、マウスに被験化合物を腹腔内投
与した（１００mg/kg ）。
【０２０５】ビヒクルで処理した動物群に対して１００
％を超える生存時間の延長および中枢神経系に対する抑
制の不在が、本発明の化合物の大脳保護活性を示すもの
とした。
【０２０６】実施例Ｉ：医薬組成物：錠剤 ５−（２−アセトアミドエチル）−２Ｈ−１−ナフト
〔２，１−ｂ〕ピラン５mgを含有する錠剤１，０００個
を調製した。配合は以下のとおりである。 ５−（２−アセトアミドエチル）− ２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン ５ｇ 小麦デンプン ２０ｇ とうもろこしデンプン ２０ｇ ラクトース ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ シリカ １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｈ 25/28 ６２６Ｎ 35/00 ６３５ 37/06 ６３７Ｄ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/34 31/34 31/35 31/35 31/38 31/38 31/41 31/41 Ｃ０７Ｄ 311/92 １０１ Ｃ０７Ｄ 311/92 １０１ 491/044 491/044 491/052 491/052 493/04 １０６ 493/04 １０６Ｃ 495/04 １０１ 495/04 １０１ //(Ｃ０７Ｄ 491/052 309:04 209:14） (Ｃ０７Ｄ 493/04 309:04 307:81） (Ｃ０７Ｄ 495/04 309:04 333:54） (72)発明者 アミド・エ・マンスール フランス国、59100 ルベ、リュ・ダル シメド、122／13 (72)発明者 フィリップ・ドゥラグランジュ フランス国、92130 イスィ−レ−ムラ ノ、アヴニュ・ヴィクトル・クレッソン 52 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、78000 ヴェルサイユ、ア ヴニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン 50 (56)参考文献 特開 平６−49011（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−92926（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−502336（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/92 A61K 31/34 A61K 31/35 A61K 31/38 A61K 31/41 C07D 311/92 101 C07D 491/044 C07D 491/052 C07D 495/04 106 C07D 495/04 101 C07D 491/052

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1 は、非置換であるか、または、アルキル、
    ヒドロキシル、アルコキシカルボニルおよびカルボキシ
    ルから選択される基によって置換されている（Ｃ1 −Ｃ
    4 ）アルキレン鎖を表し； Ｒ2 は、水素原子またはアルキルを表し； Ｒ3 は、式Ｒ31： 【化２】 （式中、ｎは、ゼロまたは１〜３の整数を表し、Ｒ5
    は、水素原子、非置換もしくは置換アルキル、非置換も
    しくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニ
    ル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換も
    しくは置換ジシクロアルキルアルキルを表し、Ｘ′は、
    酸素または硫黄原子を表す）で示される基、または式Ｒ
    32： 【化３】 （式中、Ｘは、酸素または硫黄原子を表し、ｍは、ゼロ
    または１〜３の整数を表し、Ｒ6 は、Ｒ5 と同じ意味の
    中から選択される基を表す）で示される基のいずれかを
    表し； Ａは、式−Ｏ−Ａ1 −（式中、Ａ1 は、（Ｃ2 −Ｃ5 ）
    アルキレン、（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルケニレンおよび（Ｃ2
    −Ｃ5 ）アルキニレンから選択される鎖状基（ここで、
    これは、非置換であるか、または、アルキル、アルコキ
    シ、ヒドロキシルおよびオキソから選択される１個もし
    くは複数の基によって置換されている）である）で示さ
    れる鎖状基を表し； Ｙは、それが結合しているベンゼン環と一緒になって、
    ナフタレン、部分水素化ナフタレン、ベンゾフラン、部
    分水素化ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、部分水素化
    ベンゾチオフェンおよびインドールから選択されるＹ1
    基を形成しており； ここで、「アルキル」、「アルケニル」および「アルキ
    ニル」に関して「置換されている」とは、これらの基
    が、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシから選択され
    る１個または複数の基によって置換されていることを意
    味し、 「シクロアルキル」または「ジシクロアルキルアルキ
    ル」に関して「置換されている」とは、これらの基が、
    アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびオキソ基か
    ら選択される１個または複数の基によって置換されてい
    ることを意味し、 「アルキル」および「アルコキシ」とは、炭素原子１〜
    ６個を含有する基を意味し、 「アルケニル」および「アルキニル」とは、炭素原子２
    〜６個を含有する不飽和基を意味し、 「シクロアルキル」とは、炭素原子３〜８個を含有する
    飽和または不飽和の基を意味する〕で示されることを特
    徴とする化合物、それらのエナンチオマー類もしくはジ
    アステレオ異性体類または医薬的に許容しうる塩基との
    その付加塩。
  2. 【請求項２】 ２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４
    −（２−アセトアミドエチル）−１−ナフト〔２，１−
    ｂ〕フランである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ２，３−ジヒドロ−２−メチル−４−
    （２−アセトアミドエチル）−１−ナフト〔２，１−
    ｂ〕フランである請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ３，４−ジヒドロ−５−（２−アセトア
    ミドエチル）−２Ｈ−１−ナフト〔２，１−ｂ〕ピラン
    である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−〔２−（２，３−ジヒドロ−２−メ
    チル−１−ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−４−イル）エ
    チル〕−Ｎ′−メチル尿素である請求項１記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を調製
    する方法であって、式（II）： 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ａ1 およびＹは、請求項１
    と同義であり、Ｚ1 は、反応性官能基を表す）で示され
    る化合物を環化して、対応する式（Ｉ）： 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＹは、上記に定義した
    とおりであり、Ａは、請求項１と同義である）で示され
    る化合物を得て、この式（Ｉ）の化合物を、所望によ
    り、 結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、抽出、ろ過、
    および木炭もしくは樹脂通過から選択される１種または
    複数の精製法によって精製し、 適切であれば、純粋な形態または混合物の形態におい
    て、それらの可能なエナンチオマー類またはジアステレ
    オ異性体類に分別するか、または医薬的に許容しうる塩
    基によって塩化してもよいことを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】 式（II）： 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＡ1 は、請求項１と同
    義であり、Ｚ1 は、エトキシカルボニルメチル、カルボ
    キシメチル、プロパルギル又はアリル基を表す）で示さ
    れる、請求項６記載の合成法の中間体として有用である
    化合物。
  8. 【請求項８】 式（Ｉ）の化合物の具体例である、式
    （Ｉ／ｄ）： 【化７】 （式中、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、請求項１に定義
    したとおりであり、Ａ5は、非置換または（Ｃ1 −Ｃ
    6 ）アルキル基置換（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルキレン鎖を表
    す）で示される化合物を調製する方法であって、 式（VI）： 【化８】 （式中、Ｙ、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は、上記に定義した
    とおりであり、Ａ6 は、非置換または（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
    ルキル基置換（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルケニル基を表す）で示
    される化合物を環化反応に付して、この式（Ｉ／ｄ）の
    化合物を、所望により、 結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、抽出、ろ過、
    および木炭もしくは樹脂通過から選択される１種または
    数種の精製法によって精製し、 適切であれば、純粋な形態または混合物の形態におい
    て、それらの可能なエナンチオマー類またはジアステレ
    オ異性体類に分別するか、または医薬的に許容しうる塩
    基によって塩化してもよいことを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 式（VI）： 【化９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＹは、請求項１と同義
    であり、Ａ6 は、非置換または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
    基置換（Ｃ2 −Ｃ5 ）アルケニル基を表す）で示され
    る、請求項８記載の合成法の中間体として有用である化
    合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の式（Ｉ）の生成物、ま
    たは、適切であれば、医薬的に許容しうる塩基とのその
    付加塩の１種を、１種または数種の医薬的に許容しうる
    賦形剤と組み合わせて含有する、メラトニン作動系障害
    の治療に有用である医薬組成物。
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