JP2807852B2 - 新規キレート化剤、該キレート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、キレート化剤、該キレ
ート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤
に関する。より詳細には、本発明は、金属原子と錯体を
形成しうる新規な金属キレート化剤、該キレート化剤と
金属原子とからなる医療診断に有用な錯化合物、及び該
錯化合物を含む診断剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】病変に関する情報を画像として描写し、
診断する画像診断法は臨床診断上必要不可欠な検査法で
ある。現在、Ｘ線ＣＴは広く用いられている画像診断法
の一つであるが、更にここ十数年に核磁気共鳴映像(Mag
netic Resonance Imaging, MRI)等の新しく傑出した画
像診断技術が開発されており、これらの新技術は画像診
断分野の発展に大きく寄与している。

【０００３】ＭＲＩは近年医療分野に導入され、以来急
速に進歩、普及している。ＭＲＩは従来のＸ線ＣＴと異
なり、放射線を必要としないことから被爆の問題がない
こと、任意の断面を映像化できること、また骨による妨
害のないことなどを特徴とする。ＭＲＩは体内物質の核
磁気共鳴現象［通常は水素原子核の緩和時間（Ｔ₁、
Ｔ₂）など］の違いを信号強度の差として映像化する。
常磁性体はプロトン（水のプロトン）の緩和現象を促進
する緩和効果を有し、映像のコントラストを増強させる
造影剤となる。なかでも希土類金属のＧｄ（３価）は４
ｆ軌道に７個の不対電子を有し、かつ配位座の数（９も
しくは１０）が多いため強い緩和効果を持ち有力な造影
物質となる[R. B. Lauffer, Chem. Rev., 87,901 (198
7)]。しかし、Ｇｄ（３価）は体外へ排出されず毒性が
問題となる。このため、実際は、公知のキレート化剤で
あるＤＴＰＡ(diethylenetriamine-pentaacetic acid)
との錯化合物（Ｇｄ−ＤＴＰＡ）として投与される。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】Ｇｄ−ＤＴＰＡは臨床
診断上での有用性が確認されている。しかしながら、こ
の薬物自身には血中半減期が短く、組織選択性能が乏し
い点、また生理条件下で２価のアニオン錯体として存在
するために高い浸透圧を示す点などの改善すべき点を有
している。これらの問題点を解決すべくキレート化剤に
ついて様々なアプローチがなされているが（特開昭６３
−９３７５８号、特開平１−１３９５号等）、十分に満
足な成果を得るには至っていない。従って、新しい錯化
合物の開発研究、中でもキレート化剤の開発研究の意義
は大きい。

【０００５】本発明の目的は、優れたコントラスト増強
能、組織選択性能、安定性、血中での持続性を示し、高
浸透圧を示さない等の特性を有する錯化合物を形成し得
る新規なキレート化剤、該キレート化剤と金属原子との
錯化合物、及び該錯化合物を含む診断剤を提供すること
にある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決すべ
く、本発明者等はキレート化剤等について種々研究を重
ねてきたところ、下記式[I]で表される化合物と金属原
子とからなる錯化合物が優れたコントラスト増強能、組
織選択性能、安定性、血中での持続性を示し、高浸透圧
を示さない等の特性を有することを見出し、本発明を完
成するに至った。即ち、本発明は、下記一般式[I]で表
される化合物（キレート化剤）、該キレート化剤と金属
原子とからなる錯化合物及び該錯化合物を含む診断剤で
ある。

【０００７】 ［式中、ｍは１から３の整数、Ｒ_１及びＲ_２は、同一又
は異なって、水素原子又は低級アルキル基、Ｒ_３、
Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、同一又は異なって、水酸基又は
基： （式中、ｎは０又は１、Ｘは−ＮＨ−又は−Ｏ−、Ｙは
アルキレン基、Ａは水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン原子又はトリフルオロメチル基、
Ｂはアルキル基又はアルケニル基を示す）を示す。但
し、ＹとＢの炭素数の和は５以上である。Ｒ_３、Ｒ_４、
Ｒ_５、及びＲ_６のうち、水酸基は２又は３個であり、水
酸基が２個の場合にはＲ_３及びＲ_５が共に水酸基である
もの並びにＲ_４及びＲ_６が共に水酸基であるものを除
く。］

【０００８】上記一般式[I]で表される化合物におい
て、低級アルキル基は直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよ
く、炭素数１〜４のもの、具体的にはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル等が例示される。アルキレン基は、
直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチレン、エチレ
ン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、１
−メチルエチレン、１−メチルテトラメチレン、ヘキサ
メチレン、オクタメチレン、デカメチレン等が例示され
る。

【０００９】低級アルコキシ基としては炭素数１〜４の
アルコキシが好ましく、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、tert-ブトキシ等が例示される。アルキ
ル基は直鎖又は分枝鎖状のいずれでもよく、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オク
チル、デシル、ドデシル、テトラデシル、オクタデシル
等が例示される。アルケニル基は直鎖又は分子鎖状のい
ずれでもよく、また二重結合の位置及び数は特に限定さ
れないが、好ましくはヘキセニル、オクテニル、3,7-ジ
メチル-2,6-ジオクタジエニル、9-オクタデセニル等が
挙げられる。ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原
子等が例示される。

【００１０】化合物［Ｉ］において、ＹとＢの炭素数の
和は５以上である。好ましくは、ＹとＢの炭素数の和が
８〜１２の化合物がよい。また、フェニル基上の置換基
であるＡ及びＢの結合位置は特に制限はないが、好まし
くはＢはＹに対してメタ位又はパラ位がよい。本発明の
化合物の塩としては、医薬的に許容される塩が好適に用
いられ、かかる塩としては金属（例えばナトリウム、カ
リウム等）との塩、有機塩基［例えばエタノールアミ
ン、モルホリン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）
等］との塩、アミノ酸（例えばアルギニン、オルニチン
等）との塩が例示される。

【００１１】本発明化合物は種々の方法で製造すること
ができ、例えば下記の反応工程式に示される方法で得る
ことができる。

【００１２】 （式中、ｍ、ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｙ、
Ａ及びＢは前記と同じ、Ｘ₁は−ＮＨ₂又は−ＯＨを示
す。）

【００１３】上記の反応工程において、酸無水物である
化合物[III]は、化合物[II]を、例えば、無水酢酸、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、1,1'-カルボニルジイ
ミダゾール等を用いた公知の脱水反応に付すことより取
得できる。この反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
中、５０〜１００℃程度にて３時間〜３日間程度反応さ
せることにより行うことができる。化合物[I]は化合物
[III]と化合物[IV]とを反応させることにより得られ
る。化合物[III]と化合物[IV]との反応は、酸無水物と
アミノ化合物又はヒドロキシ化合物とを反応させる慣用
の方法に準じて行うことができ、例えば化合物[III]を
N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)等の有機溶媒に溶解し
た溶液に、化合物[IV]を必要なら塩化メチレン、クロロ
ホルム等の有機溶媒に溶解して加え、室温〜９０℃程度
にて３０分〜５日間程度反応させることにより行うこと
ができる。この反応に際して、塩基性化合物、例えばピ
リジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンなど
を添加してもよい。この反応において、化合物[I]のＲ₃
〜Ｒ₆中、水酸基が２個の化合物を調製する場合、化合
物[IV]は化合物[III]に対して2.0から2.3当量用いる。
また、水酸基が３個の化合物を調製する場合、化合物[I
V]は化合物[III]に対して1.0〜1.3当量用いる。この水
酸基が３個の場合、反応後、水約1.0当量を加え、前記
反応条件にて反応を行うことにより、反応しなかった無
水カルボン酸部分に水を付加し、化合物[I]に導く。こ
の無水カルボン酸部分への水の付加反応は、化合物[II
I]と[IV]の反応に先立って、化合物[III]に対して行っ
てもよい。化合物［Ｉ］の塩は、常法に準じて調製する
ことができる。かくして得られた化合物［Ｉ］及びその
塩は、例えば再結晶、再沈殿、カラムクロマトグラフィ
ー等の慣用の方法で、単離、精製することができる。

【００１４】本発明の錯化合物は上記化合物［Ｉ］と金
属原子とからなり、当該錯化合物の調製は当該分野で公
知の方法により行うことができる。例えば、金属のオキ
シド又はハライド化合物を水に加え、等モル量の化合物
［Ｉ］又はその塩で処理すればよい。化合物［Ｉ］及び
その塩は水溶液で加えることができるが、水への溶解度
が危惧される場合にはメタノール、エタノール、アセト
ン、ジメチルスルフォキシド等の有機溶媒を添加しても
よい。また必要に応じて希酸または希塩基を加えること
により、ｐＨの制御が可能である。錯化合物の調製の際
の加熱、冷却は適宜行えばよい。本発明の錯化合物の医
薬的に許容される塩は、前記の調製法において、錯化合
物が依然として溶解状態にある間に、酸（例えば有機
酸、無機酸等）や塩基（例えばアルカリ金属水酸化物、
塩基性アミノ酸等）を用いて錯化合物を中和することに
より製造することができる。

【００１５】本発明の診断剤は上記の錯化合物又はその
塩からなり、錯化合物の金属原子を適宜選択することに
より、ＭＲＩ診断剤、Ｘ線診断剤、核医学診断剤、超音
波診断剤等として使用できる。中でも好ましいのは、Ｍ
ＲＩ診断剤としてである。この場合、錯化合物のための
金属原子として好ましいものは、原子番号２１〜２９、
４２、４４、５７〜７０の元素である。錯化合物の中心
金属イオンは常磁性であることが必要であり、前記金属
原子の二価及び三価イオンが適当である。適当なイオン
としては、例えばクロム(III)、マンガン(II)、鉄(II
I)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジ
ム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)、テルビウ
ム(III)、ジスプロシウム(III)、ホルミウム(III)、エ
ルビウム(III)及びイツテルビウム(III)イオンが挙げら
れる。特にガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジス
プロシウム(III)、ホルミウム(III)、エルビウム(III)
及び鉄(III)イオンが好ましい。核医学診断剤として使
用する場合には、錯化合物の金属原子は放射性であるこ
とが必要であり、例えばガリウム、テクネシウム、イン
ジウム、イットリウム等の元素の放射性同位体が用いら
れる。Ｘ線診断剤として使用する場合には、錯化合物の
金属原子はＸ線を吸収する必要があり、例えばランタニ
ド列の金属、タンタル等が用いられる。また、これらの
錯化合物は超音波診断剤としても使用できる。

【００１６】本発明の診断剤は、水溶液剤、乳剤、リポ
ソーム製剤、これらの凍結乾燥製剤などの形態で提供さ
れ、これらの製剤は前記の錯化合物水溶液を用いて、製
剤上の慣用手段により調製することができる。凍結乾燥
製剤は使用時に適当な希釈剤に溶解・分散して用いられ
る。本発明の診断剤には、生理的に許容しうる緩衝液
［例えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等］
や他の生理的に許容しうる添加物（例えばパラベン類な
どの安定剤等）を添加してもよい。本発明の診断剤は、
従来の診断剤と同様にして使用でき、例えば液剤をヒト
をはじめとする哺乳動物に対して経口的・非経口的に投
与して使用される。投与量も従来の診断剤と実質的に同
様であり、0.001〜5mmol/Kg程度、通常0.005〜0.5mmol/
Kg程度で投与される。

【００１７】

【発明の効果】本発明の化合物と金属原子との錯化合物
は、優れたコントラスト増強能、組織選択性能、安定
性、血中での持続性を示し、高浸透圧を示さない等の特
性を有し、医療診断、特にＭＲＩ診断上で有用である。
本発明の錯化合物は肝臓、脾臓等の各種臓器、腫瘍部、
血管等の造影に対して有利であり、動脈硬化症診断剤と
して有用である。特にアテローム性動脈硬化病変への集
積性が強く、アテローム性動脈硬化病の診断に有用であ
る。また、肝臓腫瘍診断剤としても有用である。さらに
本発明の化合物は分子中にベンゼン環を有している。従
って、ＵＶ吸収（例えば254nm)を指標に該錯化合物の体
内動態や血中濃度の追跡や分析等が容易に行える。ま
た、本発明の化合物は、適度の脂溶性を有していること
から、脂質との親和性がある。従って、本発明の錯化合
物は、脂肪乳剤化、リポソーム化が公知の方法にて容易
に行え、更なる組織選択性の向上が可能である。好まし
い化合物としては、後述する実施例４（ＤＴＰＡ−Ｏ
Ａ）、実施例６（ＤＴＰＡ−ＤｅＡ）、実施例７（ＤＴ
ＰＡ−ＤｏＡ）の化合物が挙げられる。

【００１８】

【実施例】以下、本発明を実施例及び試験例に基づいて
より詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるも
のではない。 実施例１ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジアミド類の合成その
１ （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ
₄＝ｐ-Ｃ₈Ｈ₁₇Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ，Ｒ₅＝Ｒ₆＝ＯＨの化合物、
ＤＴＰＡ−ＤＩＯＡ） ジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物2.05g(5.7mmo
l)を無水ＤＭＦ100mlに溶解する。この溶液に、4-オク
チルアニリン2.36g(11.4mmol)を塩化メチレン10mlに溶
解した溶液を加え、室温にて15時間撹拌する。得られる
結晶を濾取し、エーテルにて洗浄、再結晶(エタノール:
メタノール:ベンゼン=6:1:1)を行い、目的化合物(白色
アモルファス、mp 207.0〜208.5℃)を3.64g(収率82.7%)
で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ： 0.88
(6H, t, J=6.4Hz),1.2〜1.4 (20H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.57 (4H, t, J=7.6Hz), 3.2〜3.4(4H, m), 3.6〜
3.9 (6H, m), 4.33 (4H, s), 4.43 (4H, s), 7.16 (8H,
s) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3350, 1680, 1620 cm^-1

【００１９】実施例２ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジアミド類の合成その
２ （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ
₄＝ｐ-Ｃ₆Ｈ₁₃Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ，Ｒ₅＝Ｒ₆＝ＯＨの化合物、
ＤＴＰＡ−ＤＩＨＡ） ジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物2.02g(5.7mmo
l)を無水ＤＭＦ100mlに溶解する。この溶液に、4-ヘキ
シルアニリン2.02g(11.4mmol)を塩化メチレン10mlに溶
解した溶液を加え、室温にて、15時間撹拌する。溶媒を
留去し、エーテルを用いて結晶化し、再結晶（ＴＨＦ：
メタノール=3:1)を行い、目的化合物(白色アモルファ
ス、mp 207.5〜209.0℃)を3.36g(収率82.8%)で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ： 0.88
(6H, t, J=6.2Hz),1.2〜1.4 (12H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.58 (4H, t, J=7.7Hz), 3.2〜3.4(4H, m), 3.7〜
3.9 (6H, m), 4.34 (4H, s), 4.44 (4H, s), 7.17 (8H,
s) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3330, 1680, 1620 cm^-1

【００２０】実施例３トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸ジアミド類の合成 （化合物[I]において、ｍ＝２，Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ
₄＝ｐ-Ｃ₈Ｈ₁₇Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ，Ｒ₅＝Ｒ₆＝ＯＨの化合物、
ＴＴＨＡ−ＤＩＯＡ） トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸二無水物(トリエ
チレンテトラアミンヘキサ酢酸から、無水酢酸及び無水
ピリジンを用いる常法の脱水反応にて取得した)1.20g
(2.6mmol)を無水ＤＭＦ120mlに溶解する。この溶液に、
4-オクチルアニリン1.04g(5.1mmol)を塩化メチレン10ml
に溶解した溶液を加え、室温にて、４日間撹拌する。得
られる結晶を濾取し、エーテル続いてエタノールにて洗
浄、再結晶（ＴＨＦ：メタノール=3:1)を行い、目的化
合物(白色アモルファス、mp 212.5〜214.0℃)を1.55g
(収率68.0%)で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ： 0.88
(6H, t, J=6.4Hz),1.2〜1.4 (20H, m), 1.5〜1.7(4H,
m), 2.59 (4H, t, J=7.7Hz), 3.4〜3.8(8H, m), 3.8〜
4.1 (8H, m), 4.36 (4H, m), 4.50 (4H, m), 7.19 (8H,
s) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3600〜3200, 1720, 1670 cm^-1

【００２１】実施例４ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の１ （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₃＝ｐ
-Ｃ₈Ｈ₁₇Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ，Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝ＯＨの化合物、
ＤＴＰＡ−ＯＡ） 75℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.00
g(8.4mmol)を無水ＤＭＦ45mlに溶解し、水0.15ml(8.3mm
ol)を滴下した後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレン
トリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液
に、4-オクチルアニリン1.75g(8.3mmol)を滴下し、更に
1時間前記温度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法
(溶出液： 40%含水メタノール)にて精製を行い、目的化
合物(白色アモルファス、mp 164.0〜167.0℃)を1.48g
(収率30.0%)で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ： 0.89
(3H, t, J=6.4Hz),1.1〜1.5 (10H, m), 1.5〜1.7(2H,
m), 2.56 (2H, t, J=7.5Hz),3.1〜3.4 (4H, m), 3.4〜
3.6 (4H, m), 3.6〜3.9 (8H, m), 4.36 (2H, s),7.13
(2H, d, J=8.4Hz), 7.49 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400〜3000, 1680, 1610 cm^-1

【００２２】実施例５ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の２ （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₃＝ｐ
-Ｃ₆Ｈ₁₃Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ，Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝ＯＨの化合物、
ＤＴＰＡ−ＨＡ） 75℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.00
g(8.4mmol)を無水ＤＭＦ45mlに溶解し、水0.15ml(8.3mm
ol)を滴下した後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレン
トリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶液
に、4-ヘキシルアニリン1.47g(8.3mmol)を滴下し、更に
1時間前記温度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法
(溶出液： 20%含水メタノール)にて精製を行い、目的化
合物(微黄色アモルファス、mp 159.0〜160.0℃)を1.74g
(収率38.0%)で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.5H
z), 1.2〜1.5 (6H, m),1.5〜1.8(2H, m), 2.55 (2H, t,
J=7.5Hz), 3.1〜3.5 (8H, m),3.60 (2H, brs), 3.68
(6H, brs), 3.79 (2H, brs),7.11 (2H, d, J=8.4Hz),
7.53 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3380〜3000, 1680, 1610 cm^-1

【００２３】実施例６ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の３ （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₃＝ｐ
-Ｃ₁₀Ｈ₂₁Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ，Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝ＯＨの化合物、
ＤＴＰＡ−ＤｅＡ） 75℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.97
g(11.1mmol)を無水ＤＭＦ60mlに溶解し、水0.20ml(11.1
mmol)を滴下した後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶
液に、4-デシルアニリン2.59g(11.1mmol)を無水塩化メ
チレン5mlに溶解した溶液を滴下し、更に1時間前記温度
にて撹拌する。カラムクロマトグラム法(溶出液： 40%
含水メタノール)にて精製を行い、目的化合物(白色アモ
ルファス、mp 169.0〜172.0℃)を3.06g(収率45.3%)で得
た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.3H
z), 1.2〜1.4 (14H, m),1.5〜1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz), 3.1〜3.4 (8H, m),3.59 (2H, s), 3.63
(4H, s), 3.71 (2H, s), 3.73 (2H, s),7.12 (2H, d, J
=8.3Hz), 7.53 (2H, d, J=8.3Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3500〜3000, 1680, 1620 cm^-1

【００２４】実施例７ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノアミド類の合成そ
の４ （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₃＝ｐ
-Ｃ₁₂Ｈ₂₅Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ，Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝ＯＨの化合物、
ＤＴＰＡ−ＤｏＡ） 75℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物3.97
g(11.1mmol)を無水ＤＭＦ60mlに溶解し、水0.20ml(11.1
mmol)を滴下した後、前記温度にて1時間撹拌しジエチレ
ントリアミンペンタ酢酸一無水物を生成させる。この溶
液に、4-ドデシルアニリン2.91g(11.1mmol)を無水塩化
メチレン5mlに溶解した溶液を滴下し、更に1時間前記温
度にて撹拌する。カラムクロマトグラム法(溶出液： 40
%含水メタノール)にて精製を行い、目的化合物(白色ア
モルファス、mp 171.0〜173.5℃)を2.60g(収率36.7%)で
得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.4H
z), 1.2〜1.4 (16H, m),1.5〜1.7 (2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz), 3.1〜3.4 (8H, m),3.50 (2H, s), 3.61
(2H, s), 3.66 (4H, s), 3.71 (2H, s),7.11 (2H, d, J
=8.4Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3500〜3000, 1680, 1620 cm^-1

【００２５】実施例８トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸モノアミド類の合
成その１ （化合物[I]において、ｍ＝２，Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₃＝ｐ
-Ｃ₈Ｈ₁₇Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ，Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝ＯＨの化合物、
ＴＴＨＡ−ＯＡ） 80℃にてトリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸二無水物
4.63g(10.1mmol)を無水ＤＭＦ55mlに溶解し、水0.18ml
(10mmol)を滴下した後、前記温度にて、30分間撹拌しト
リエチレンテトラアミンヘキサ酢酸一無水物を生成させ
る。この溶液に、4-オクチルアニリン2.3ml(10.1mmol)
を滴下し、更に1時間前記温度にて撹拌する。ＨＰＬＣ
法(溶出液： 35%含水メタノール)にて精製を行い、目的
化合物(褐色アモルファス、mp 182〜184℃)を2.28g(収
率33%)で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.4H
z),1.1〜1.45 (10H, m),1.45〜1.7(2H, m), 2.56 (2H,
t, J=7.5Hz),2.9〜3.25 (6H, m), 3.25〜3.55 (10H,
m), 3.57 (2H, s),3.65〜3.9 (6H, m), 7.11 (2H, d, J
=8.4Hz), 7.55 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1620 cm^-1

【００２６】実施例９トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸モノアミド類の合
成その２ （化合物[I]において、ｍ＝２，Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₃＝ｐ
-Ｃ₆Ｈ₁₃Ｃ₆Ｈ₄ＮＨ，Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝ＯＨの化合物、
ＴＴＨＡ−ＨＡ） 80℃にてトリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸二無水物
500mg(1.1mmol)を無水ＤＭＦ10mlに溶解し、水0.02ml
(1.1mmol)を滴下した後、前記温度にて、1時間撹拌しト
リエチレンテトラアミンヘキサ酢酸一無水物を生成させ
る。この溶液に、4-ヘキシルアニリン0.18g(1.0mmol)を
滴下し、更に1時間前記温度にて撹拌する。カラムクロ
マトグラム法(溶出液： 20%含水メタノール)にて精製を
行い、目的化合物(無色アモルファス、mp 168.0〜170.0
℃)を119mg(収率18.0%)で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ： 0.89 (3H, t, J=6.4H
z), 1.2〜1.5 (6H, m),1.5〜1.7(2H, m), 2.57 (2H, t,
J=7.5Hz), 3.0〜3.3 (6H, m),3.3〜3.5 (6H, m), 3.5
〜3.6 (4H, m), 3.61 (2H, s), 3.7〜3.9 (6H, m),7.11
(2H, d, J=8.4Hz), 7.54 (2H, d, J=8.4Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3380〜3000, 1680, 1610 cm^-1

【００２７】実施例１０ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジエステル類の合成そ
の１ （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ
₄＝ｐ-Ｃ₄Ｈ₉Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂Ｏ，Ｒ₅＝Ｒ₆＝ＯＨの化合
物） 80℃にてジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物1.43
g(4.00mmol)を無水ＤＭＦ24mlに溶解する。この溶液
に、4-ブチルベンジルアルコール1.32g(8.00mmol)を無
水ＤＭＦ12mlに溶解した溶液を加え、前記温度にて16時
間撹拌する。溶媒を留去し、再結晶(クロロホルム−ヘ
キサン)を行い、目的化合物(白色アモルファス、mp 61.
5〜63.5℃)を2.04g(収率74.5%)で得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： 0.90 (6H, t, J=7.2H
z), 1.2〜1.4 (4H, m),1.5〜1.6 (4H, m), 2.56 (4H,
t, J=7.6Hz), 3.0〜3.2 (4H, m),3.3〜3.7 (12H, m),
4.0〜4.2 (2H, m), 5.02 (4H, s),7.10 (4H, d, J=8.1H
z), 7.19 (4H, d, J=8.1Hz) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1730, 1620 cm^-1

【００２８】実施例１１ジエチレントリアミンペンタ酢酸ジエステル類の合成そ
の２ （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₃＝Ｒ
₄＝ｐ-Ｃ₁₃Ｈ₂₇Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂Ｏ，Ｒ₅＝Ｒ₆＝ＯＨの化合
物） 実施例１０において、4-ブチルベンジルアルコールの代
りに4-トリデシルベンジルアルコール（慣用の方法にて
合成）を用い、実施例１０と同様な方法にて目的化合物
（淡黄色アモルファス、mp 157.0〜161.0℃）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ：0.87 (6
H, t, J=6.3Hz),1.2〜1.4 (40H, m), 1.5〜1.7 (4H,
m), 2.56 (4H, t, J=7.4Hz),3.1〜3.9 (10H, m), 4.0〜
4.3 (8H, m), 5.12 (4H, brs), 7.15 (8H, t) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1730, 1700, 1620 cm^-1

【００２９】実施例１２ジエチレントリアミンペンタ酢酸モノエステル類の合成 （化合物[I]において、ｍ＝１，Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ，Ｒ₃＝ｐ
-Ｃ₁₃Ｈ₂₇Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂Ｏ，Ｒ₄＝Ｒ₅＝Ｒ₆＝ＯＨの化合
物、ＤＴＰＡ−ＴＢＥ） 実施例４において、4-オクチルアニリンの代りに4-トリ
デシルベンジルアルコールを用い、実施例４と同様な方
法にて目的化合物（淡黄色アモルファス、 mp194.0〜19
7.0℃）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＦ₃ＣＯＯＤ）δ：0.88 (3
H, t, J=6.6Hz),1.2〜1.4 (20H, m), 1.5〜1.7 (2H,
m), 2.61 (2H, t, J=7.8Hz),3.3〜3.4 (4H, m), 3.6〜
3.8 (4H, m), 3.80 (2H, s), 4.26 (6H, s),4.31 (2H,
s), 5.22 (2H, s), 7.21 (4H, s) ＩＲ（ＫＢｒ）： 3400, 1720, 1700, 1630 cm^-1

【００３０】実施例１３Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ錯化合物の調製 ＤＴＰＡ−ＯＡ5.8ｇを蒸留水800mlに溶解した水溶液
に、0.05MのＧｄＣｌ₃溶液を200ml徐々に加え、0.1N・Na
OH水溶液を加えることによりｐＨを7.0付近に保ちなが
ら撹拌し、室温にて約1時間反応させた。反応後、該反
応液を凍結乾燥し、7.92gのＧｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡを得
た。

【００３１】実施例１４Ｇｄ・ＤＴＰＡ−ＤｅＡ錯化合物の調製 ＤＴＰＡ−ＯＡの代りにＤＴＰＡ−ＤｅＡを用い、実施
例１３と同様の操作により、目的錯化合物を得た。

【００３２】実施例１５脂肪乳剤化錯化合物の調製 精製大豆油100gに精製卵黄リン脂質60g及びＧｄ・ＤＴ
ＰＡ−ＤｅＡ錯化合物40gを加えた後、混合し、これに1
750mlの蒸留水及び20.0gのグリセリンを加え、ホモミキ
サーで均質化処理を行った。次にマントン-ガウリン型
高圧ホモジナイザーを用いて高圧乳化を行い、平均粒子
径が1μm以下の均質化された極めて微細なＧｄ・ＤＴＰ
Ａ−ＤｅＡ脂肪乳剤が得られた。得られたＧｄ・ＤＴＰ
Ａ−ＤｅＡ脂肪乳剤の生理食塩水に対する浸透圧比は約
1.0であった。

【００３３】試験例１本発明の錯化合物を用いたアテロームの診断 動脈硬化モデルウサギを無麻酔下、背位に固定し、実施
例１３で得られたＧｄ・ＤＴＰＡ−ＯＡ水溶液を2ml/分
の速度で耳殻静脈から200μmol/kg持続投与した。投与
後、5分、30分及び6時間後にウサギを薬殺し、胸部大動
脈を取り出し、大動脈外側に付着した脂肪を慎重に取り
除いた後、血管を切り開き、動脈硬化部を切り出した。
切り出した試料を、ＮＭＲ用試料管に入れ、ＭＲＩ撮像
を行った。ＭＲＩシステムは、Siemens Magnetom 1.5T
を用い、コイルはEye coilを使用した。撮像条件は、繰
り返し時間(TR)=500msec、エコー時間(TE)=22msec、ス
ライス厚=1mm、積算回数=8回、マトリックス=128x256と
した。得られた画像には、血管内の動脈硬化部分が極め
て鮮明に描きだされ、また動脈硬化部分と非動脈硬化部
分のコントラストも明瞭であり、ＭＲＩ診断用造影剤と
して有用であることが判明した。

【００３４】試験例２ラット臓器内分布の測定 実施例１３と同様の操作により得られたＧｄ・ＤＴＰＡ
−ＤｏＡ水溶液を尾静脈よりボーラス投与した（投与
量：0.02mmol/kg）。投与後30分、１、２、４、６及び2
4時間して、動物をＣＯ₂ガスで屠殺後、脱血し、各臓器
（肝臓、腎臓及び脾臓）を取り出した。各臓器をホモジ
ナイズした後、エタノールを加え、遠心分離を行って上
清を得、高速液体クロマトグラム法（65％メタノール、
１％トリエチルアミン、pH7.0、Ｃ１８カラム）にて錯
化合物量を測定し、投与量に対する割合（％）を求め
た。その結果を図１に示す。図１に示されるように、肝
臓への優れた集積性が明らかとなった。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明のキレート化剤と金属原子との錯化合物
をラットに投与したときの各臓器（肝臓、腎臓及び脾
臓）に対する集積性を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 237/06 Ｃ０７Ｃ 237/08 237/08 Ｃ０７Ｆ 5/00 Ｄ Ｃ０７Ｆ 5/00 Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８ Ｃ０９Ｋ 3/00 １０８ Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ Ｇ０１Ｒ 33/28 Ｇ０１Ｎ 24/02 Ｂ (72)発明者 村上 和樹 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 新留 正和 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 向井 裕通 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 宮城 育子 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 今川 昂 枚方市招提大谷二丁目25番１号 株式会 社ミドリ十字 中央研究所内 (72)発明者 金 尚元 吹田市五月ケ丘北18−１−301 (72)発明者 丸川 太▲朗▼ 名古屋市昭和区広路本町３−１ ピア３ Ｃ−４ (72)発明者 小塚 ▲隆▼弘 神戸市須磨区関守町２−３−15 (56)参考文献 特開 昭63−93758（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 229/24 A61K 49/00 A61K 51/00 C07C 229/76 C07C 237/04 C07C 237/06 C07C 237/08 C07F 5/00 C09K 3/00 108 G01R 33/28 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式： ［式中、ｍは１から３の整数、 Ｒ_１及びＲ_２は、同一又は異なって、水素原子又は低級
   アルキル基、 Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６は、同一又は異なって、水酸
   基又は基： （式中、ｎは０又は１、 Ｘは−ＮＨ−又は−Ｏ−、Ｙはアルキレン基、 Ａは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
   ロゲン原子又はトリフルオロメチル基、Ｂはアルキル基
   又はアルケニル基を示す）を示す。但し、ＹとＢの炭素
   数の和は５以上である。Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_６のう
   ち、水酸基は２又は３個であり、水酸基が２個の場合に
   はＲ_３及びＲ_５が共に水酸基であるもの並びにＲ_４及び
   Ｒ_６が共に水酸基であるものを除く。］で表される化合
   物又はその塩。
2. 【請求項２】 ＹとＢの炭素数の和が８〜１２であ
   る請求項１記載の化合物又はその塩。
3. 【請求項３】 ＢがＹに対してメタ位又はパラ位で
   ある請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
4. 【請求項４】 Ｎ−（４−ヘキシルフェニルカルバ
   モイルメチル）ジエチレントリアミン−Ｎ，Ｎ’，
   Ｎ”，Ｎ”−テトラ酢酸、Ｎ−（４−オクチルフェニル
   カルバモイルメチル）ジエチレントリアミン−Ｎ，
   Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−テ トラ酢酸、Ｎ−（４−デシルフェ
   ニルカルバモイルメチル）ジエチレントリアミン−Ｎ，
   Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−テトラ酢酸及びＮ−（４−ドデシル
   フェニルカルバモイルメチル）ジエチレントリアミン−
   Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−テトラ酢酸から選ばれる化合物
   又はその塩である請求項１記載の化合物又はその塩。
5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物と金属原子と
   の錯化合物又はその塩。
6. 【請求項６】 金属原子が常磁性金属である請求項
   ５記載の錯化合物又はその塩。
7. 【請求項７】 金属原子が、ガドリニウム（ＩＩ
   Ｉ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩ
   Ｉ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）及
   び鉄（ＩＩＩ）から選ばれる金属イオンである請求項６
   記載の錯化合物又はその塩。
8. 【請求項８】 請求項５〜７の何れかに記載の錯化
   合物又はその塩を含むことを特徴とする診断剤。
9. 【請求項９】 請求項１記載の化合物と常磁性金属
   原子との錯化合物又はその塩を含むことを特徴とする動
   脈硬化症診断用の診断剤。
10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物と常磁性金属
    原子との錯化合物又はその塩を含むことを特徴とする肝
    臓腫瘍診断用の診断剤。