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JPH0692871A - Nmr画像用造影剤及びペプチド構造からなるキレート化剤 - Google Patents

Nmr画像用造影剤及びペプチド構造からなるキレート化剤

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Publication number
JPH0692871A
JPH0692871A JP3182034A JP18203491A JPH0692871A JP H0692871 A JPH0692871 A JP H0692871A JP 3182034 A JP3182034 A JP 3182034A JP 18203491 A JP18203491 A JP 18203491A JP H0692871 A JPH0692871 A JP H0692871A
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JP
Japan
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contrast agent
complex
formula
paramagnetic metal
agent according
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Pending
Application number
JP3182034A
Other languages
English (en)
Inventor
Kwok W Chiu
クウォク、ワイ、チウ
Wassif Hussain
ワシフ、ユサン
John R Thornback
ジョン、リチャード、ソーンバック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medgenix Group SA
Original Assignee
Medgenix Group SA
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Publication date
Application filed by Medgenix Group SA filed Critical Medgenix Group SA
Publication of JPH0692871A publication Critical patent/JPH0692871A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
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    • Y10T436/24Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry

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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【目的】キレート化剤及び常磁性金属陽イオン間の錯体
で構成されるNMR画像用造影剤を提供する。 【構成】 又はこの錯体の生理学上許容される塩。〔式中:n及び
n´は同一又は異なる1〜4の整数;n及びn´
(R,R)及び(R,R)は各々同一であるか
又は異なり、R及び(R,R)はH、ハロゲン、
アルコキシ、アルキル、アリール、アルケニル、シクロ
アルキル基(可能であればハロゲン、アルコキシ、アル
キル、ニトリル、ニトロ又はアミノで置換されている)
の中から選択され、更に>C(R,R)は>C=O
も表すことができる;3つの置換基Yは、Hあるいは二
価もしくは三価常磁性金属陽イオン又は無機もしくは有
機塩基から誘導される生理学上許容される陽イオンのイ
オン相当物を表す〕

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明はキレート化剤及び常磁性金属陽イ
オン間の錯体から構成されるNMR画像用造影剤に関す
る。本発明は金属錯体を形成しうるペプチド構造のキレ
ート化剤並びに上記造影剤又はキレート化剤の製造方法
にも関する。
【0002】磁気共鳴画像MRIの分野においてある原
子核のスピン緩和を促進するため常磁性イオンを用いる
ことが可能であることはずいぶん以前から知られていた
〔Bloch F.,Hancen W.M.及びPackard N.,Phys.Rev.,194
6,70,474-485〕。NMRの現象が観察できるためには、
検体は磁気モーメントを有する多数の核を含まねばなら
ない;これは水素原子H(水のプロトン)、リン31
及び炭素13Cのケースである。MRIにおいて、試験下
組織の原子核スピンは主磁場においてある方向に向けら
れる。次いでこの方向は既定振動数の電磁場の適用で乱
される(励起プロセス)。第二場が遮蔽された場合、励
起プロセス中に物質に吸収されたエネルギーは核により
復元されるが、その核の磁気モーメントはそれ自体を主
磁場の方向と再び並ぶようにする。歳差エネルギーと称
される放射エネルギーは緩和現象に従い減少する。緩和
は2つのプロセスに分類される: ‐時間定数Tで特徴付けられるスピン‐スピン緩和; ‐時間定数Tで特徴付けられるスピンネットワーク緩
和;放射されるシグナルの強度は特にT及びTに依
存する。したがって、異なる2つの組織間のコントラス
トはこれら2つの組織のT及びT間の差異に依存す
る。MRIにおいて、T又はTにおける秤量された
シグナルの捕捉順序から、研究される器官の形態及び生
理に関して但し更にそれらの組成に関しても情報を得る
ことができる。NMR現象が観察できるためには、検体
は磁気モーメントを有する多数の核を含まねばならな
い;これは特に水素原子H、リン31P及び炭素13Cの
ケースである。
【0003】しかしながら、MRIは感度及びコントラ
ストの問題にぶつかる。常磁性剤はこのコントラストを
増加させることができる:実際に、それらはそれらが蓄
積される組織の核のT及びT、ひいてはこれらの組
織から放射されるシグナルの強度を修正する。解剖学的
情報以外に、常磁性造影剤はそれらが蓄積する組織に関
する機能的情報も与える。このためそれらは医学診断に
有用である。キレート及び常磁性金属の錯体は医学診断
分野のNMR画像で最も頻繁に用いられる造影剤であ
る。シェアリングAG社(Schering AG Company) は米国
特許第4,647,447号明細書においてNMR造影
剤、特にGd(DTPA)2-(ガドリニウムジエチレン
トリアミン五酢酸)の製造及び画像用途について記載し
ていた。この錯体は非常に安定で、低毒性でしかも十分
寛容されるという利点を有する。他方、それはいかなる
生物のいかなる特定標的器官にもアフィニティを示さな
い。それは尿路から排出されるため、特に腎臓試験に用
いることができる。慣用的造影剤としては、デキストラ
ン‐酸化鉄タイプの超常磁性コロイドも挙げられる。こ
れらのコロイドは細網内皮系で速やかに捕捉され、この
ため肝臓及び脾臓レベルにおける診断を可能にする。
【0004】現在まで、可溶性でかつ注射可能な常磁性
キレートが肝臓の画像用のNMR造影剤として記載され
たことはなかった。本発明の目的は、特定器官、特に肝
臓のNMR画像でコントラスト効果を得るため、非経口
で、例えば静脈内注射で投与される水性溶液に可溶な常
磁性キレートタイプの造影剤について提案することであ
る。更に詳しくは、本発明の目的は低用量で投与後に他
の器官に干渉せずかつ副作用をおこさないで特定器官に
おいて水のプロトンの緩和に関し特異的な増加を生じる
造影剤を提供することである。
【0005】本発明のもう1つの目的は、高安定性及び
低毒性の双方を有し、即ち一方で生理的に寛容され、他
方で良好な造影画像上満足できる緩和能及び浸透性の性
質を有する造影剤を提供することである。
【0006】発明の全般的説明 したがって、本発明はキレート化剤及び常磁性金属陽イ
オン間の錯体で構成されるNMR画像用造影剤を提供す
るが、その場合に上記錯体は下記式I:
【化10】 又はこの錯体の生理学上許容される塩〔上記式中:n及
びn′は同一又は異なる1〜4の整数を表す;n及び
n′(R,R)及び(R,R)は各々互いに同
一であるか又は異なり、R、R及びRはH、ハロ
ゲン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、
シクロアルキル、アリールアルキル基(可能であればア
ルコキシ、ハロゲン、アルキル、ニトリル、ニトロ又は
アミノ基で置換されている)の中から選択される;C
(R,R)は更にC=Oも表すことができる;3つ
の置換基Yは同一であるか又は異なり、H又は二価もし
くは三価常磁性金属陽イオンのイオン相当物又は無機も
しくは有機塩基から誘導される生理学上許容される陽イ
オンの陰イオン相当物を表すが、但し置換基Yのうち少
なくとも2つは常磁性金属の陽イオンのイオン相当物を
表す〕に相当することを特徴とする。これらの錯体はキ
レート化剤及び錯体金属陽イオンの各電荷の関数として
中性でも又はイオンであってもよい。キレート化剤の酸
官能基の酸水素原子がすべて常磁性イオンで置き換えら
れない場合には、錯体の溶解性を増加させるために、無
機及び/又は有機塩基、特にアミノ酸に関する生理学的
観点から生理学的に無害の陽イオンで残留水素原子を置
き換えることが好ましい。錯体を塩形で提供すること
が、水相中で錯体の溶解性を増加させる上で通常要求さ
れる。
【0007】本発明によれば、アルキル、アルコキシ基
とはC‐C、好ましくはC‐Cの基である。R
〜RがH、ハロゲン及び可能であれば1以上のハロ
ゲンで置換されたC‐Cのアルキルを表す剤が特に
挙げられる。本発明の造影剤は、常磁性金属が遷移金属
又は常磁性ランタン系列元素の二価又は三価イオンの中
から選択された場合に特に効果的である。更に詳しくは
下記イオンが挙げられる:Co2+、Mn2+、Cu2+、C
3+、Fe2+、Fe3+、Eu2+、Gd3+、Dy3+、Ho
3+ 更に具体的には>C(R)が>C=Oを表す式I
の造影剤が挙げられる。有利には、Yは3つの置換基に
関して三価陽イオンのイオン相当物を表す。即ち、キレ
ート化剤の酸水素原子は常磁性三価イオン相当物で置き
換えられる。
【0008】このため本発明の造影剤の具体的態様にお
いて、その造影剤は下記式II:
【化11】 を有するか又は下記式III の生理学上許容される酸塩:
【化12】 〔上記式中X- は式HXの酸から誘導される陰イオンで
ある;Yは三価常磁性金属イオン相当物を表す;n、
n′、R、R、R、R及びRは前記意味を有
する〕である。好ましくは、陰イオンX- で得られ、陰
イオンがCl- 、Br- 、F- 、I-、C2n+1CO
- 、CCOO- 、C2n+1COO- を表し、
特に水相に可溶である塩が用いられる。本発明の造影剤
の中では、R=Hの造影剤、R=R=R=R
=Hの造影剤及びn=n′=1の造影剤が特に挙げられ
る。同様に、更に具体的にはX- =CFCOO- で得
られた塩が挙げられる。最後に、常磁性金属Gd3+を用
いた造影剤が特に有効である。例えば、R〜R
H、n=n′=1及びX- =CFCOO- である肝臓
用造影剤が挙げられる。
【0009】式IIの造影剤で用いられるペプチド構造の
キレート化剤は新規であり、したがって本発明のもう1
つの面を構成するが、下記式IVに相当する化合物:
【化13】 又はその生理学上許容される塩(上記式中n、n′、R
、R、R、R、R、R及びRは前記意味
を有する)を提供することも目的である。>C(R
)=>C=Oであるキレート化剤が特に挙げられる。
具体的態様において、本発明のキレート化剤は下記式V
の塩形:
【化14】 (X- は前記のようなHX酸から誘導される)で可溶化
される。これら式IV又はVのキレート化剤は1種以上の
放射性又は非常磁性もしくは非金属の陽イオンと錯体を
形成する上で役立つが、それらはNMR造影剤としての
適用以外の用途を有する。
【0010】もう1つの面によれば、本発明によるNM
R画像用造影剤の製造方法を提供することが本発明の目
的であるが、その方法においてはY=Hである式IIのキ
レート化剤又は前記のような生理学上許容される塩が水
に少なくとも中程度に可溶性の前記常磁性金属の化合
物、例えば水溶性常磁性塩(その関連イオンは生理学上
許容されるか又はカーボネートもしくはオキシドであ
り、可能であれば懸濁液に少なくともやや可溶性であ
る)と混ぜられることで特徴付けられる。
【0011】本発明のもう1つの面によれば、本発明の
キレート化剤の製造方法を提供することが目的である
が、その方法においては下記式の化合物:
【化15】 が下記式の化合物:
【化16】 を得るため下記式の化合物:
【化17】 と反応せしめられ、しかる後酸官能基が必要であればア
ンモニウム塩を得るためその化合物を酸と反応させるこ
とで脱保護されることにより特徴付けられる。一般に、
本発明による錯体、造影剤及びキレート化剤は現反応を
用いた方法で製造される。
【0012】好ましくは、本発明による造影剤は生理学
上許容されるビヒクルとして役立つ溶媒、例えば注射用
水に溶解される。本発明による造影剤は生理的pHであ
ることが好ましいことを考慮すれば、その溶液は緩衝剤
も含有できる。本発明による造影剤の投与は、望ましい
NMR画像によるコントラスト効果を付与するために十
分な濃度で常磁性キレートを含有した溶液の静脈内注射
により行われることが好ましい。この点に関して、0.
2〜200mMの濃度で常磁性金属を含有した溶液が適切
である。一方、本発明による造影剤は経口投与に適し
た、例えば溶液、錠剤又はカプセルの形で供与してもよ
い。造影剤は体重kg当たり常磁性金属10-4〜10-1mm
ol範囲内の量で投与されることが都合よい。行われた実
験では、本発明によるキレートが下記例からわかるよう
に本質的に肝臓に対して、但し腎臓に対しても特異性を
有する有効な緩和剤であることを示した。本発明による
キレートでNMRにより得られる画像の質は、文献で発
表されたNMRにより得られる画像の一般的標準よりも
明らかに良い。
【0013】本発明によるキレート及び造影剤は下記の
非限定例で更に説明される。好ましい態様の説明 図1は投与前(左側)及び用量0.1mmol/kg で化合物
の投与後(右側)におけるGd造影剤(MNM‐50)
でMRIによるラットの器官の画像を示す。化合物Gd
(MNM‐50)投与後の画像(右側)は注射10分間
後に撮影された。最良のシグナルは肝臓及び腎臓で得ら
れる。
【0014】例1:合成の全般的経路 本発明による造影剤及びキレートの製造は、例えば>C
(R,R)=>C=Oである場合下記経路に従い行
われる。 1)(1)の製造
【化18】 2)(2)の製造
【化19】 3)(3)の製造
【化20】 4)(4)の製造
【化21】 5) I-1の製造
【化22】 6)II-1の製造
【化23】 7) III-1の製造
【化24】 8)IV-1の製造
【化25】
【0015】例2:式N(CHCONHCHCOO
Bu)の中間体(1)の製造 1)N(CHCOOCH(1)の製造
【化26】 メタノール(160ml)中ニトリロ三酢酸(38.2
g;0.2モル)及びオルトギ酸トリメチル(84.8
g;0.8モル)の攪拌下混合液に室温で塩酸ガス(1
2M HCl30ml及び36N HSO30mlから
製造)を加える。混合液が均一になったとき、反応液を
65℃で12時間しかる後室温で3日間維持する。溶液
をメタノール中水酸化ナトリウム溶液の添加でpH10
にする。真空下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより溶離液として酢酸エチルで精製す
る。ニトリロ酢酸トリメチルが無色液体の形で得られる
(40g;収率90%)。 スペクトル測定データIR:1735cm-1 1H NMR(3
60MHz,CDCl3 ):3.72(3H,s),3.66(2H,s)ppm
【0016】2)N‐ベンジルオキシカルボニルグリシ
ンの製造
【化27】 十分に攪拌されかつ氷冷された水性水酸化ナトリウム
(2N溶液100ml)中グリシン(15g;0.2モ
ル)溶液にベンジルクロロカーボネート(37.4g;
0.22モル)を加え、2N水酸化ナトリウム(110
ml)を混合液の温度が10℃以下に保たれるような速度
で5回に分けて加えた。次いで混合液を室温で18時間
攪拌した。エーテル(100ml毎に4回)で混合液の抽
出後に、エーテルを窒素吹込みで水相から除去した。次
いで溶液を塩酸(5M HCl 44ml)でpH3に酸
性化したところ、油状物が分離して徐々に固化した。固
体物を濾過し、水洗し、真空下五酸化リンで乾燥し、無
色N‐ベンジルオキシカルボニルグリシンを得た(38
g;収率91%)。 スペクトル測定データ 1H NMR(360MHz,CDCl3 ):7.
35(5H),5.25(1H,br),5.15(2H,s),4.05(2H)ppm
【0017】3) tert-ブチルエステル及びN‐ベンジ
ルオキシカルボニルグリシンの製造
【化28】 ジクロロメタン(240ml)中N‐ベンジルオキシカル
ボニルグリシン(24g;0.12モル)の溶液に濃硫
酸(1.5ml)を加えた。110℃で85%リン酸(4
0ml)による tert-ブタノール(110ml)の処理しか
る後−78℃でのトラップから得られたイソブチレンを
攪拌しながら反応混合液に導入した。閉鎖された容器を
室温で3時間攪拌した。溶液を炭酸ナトリウムの水溶液
(15g含有200ml)、水(10ml毎に3回)で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶液を
真空下で濃縮し、無色液体の形で tert-ブチルエステル
及びN‐ベンジルオキシカルボニルグリシンを得た(2
7.5g;収率91%)。 スペクトル測定データ 1H NMR(360MHz,CDCl3 ):7.
35(5H),5.20(1H,br),5.12(2H,s),3.87(2H,d),1.44(9H,
s)ppm
【0018】4) tert-ブチルエステル及びグリシンの
製造
【化29】 無水メタノール(150ml)中 tert-ブチルエステル
(27.5g;0.104モル)及び10%Pd‐C
(2g)の十分攪拌された懸濁液を水素で12時間処理
した。濾過による触媒の除去後、濾液を真空下で濃縮し
た。残渣をエーテル(150ml)に再び溶解し、10%
水性炭酸ナトリウム(50ml毎に2回)で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び真空下で濃縮
後、グリシンの tert-ブチルエステルを無色液体の形で
得た(9.1g;収率67%)。 スペクトル測定データ 1H NMR(360MHz,CDCl3 ):3.
30(2H,s),1.45(9H,s)ppm
【0019】5)N(CHCONHCHCOO
u)の製造 グリシンの tert-ブチルエステル(1.1g;9mmol)
及びニトリロ酢酸のトリメチルエステル(0.58g;
215mmol)の攪拌混合物を130℃に7時間加熱し
た。得られた固体物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより溶離液としてジクロロメタン中5%メタノー
ルを用いて精製し、透明黄色固体物の形で所望のトリエ
ステル(0.82g;63%)を得た。更に精製を塩化
メチレン‐ヘキサンからの再結晶化で行った(m.p.14
5℃)。 スペクトル測定データIR:1740,1680,1645,1530,1155
cm-1 1H NMR(360MHz,CDCl3 ):7.75(eH,t),3.96
(6H,s),3.38(6H,s),1.45(27H,s)ppm;MS:m/z530(M + ,
15),457(15),399(15),287(25),260(100),246(15),145(4
5),57(45)
【0020】例3:中間体(II-1)の製造 〔HN+ (CHCONHCHCOOH)〕CF
COO- (化合物MNM‐50)(II-1) CHCl(24ml)中N(CHCONHCH
OOBu)(I;0.5g;0.93mmol)の溶液
にCFCOOH(24ml)を加えた。反応混合液を2
0℃で18時間攪拌した。揮発性物質を真空下蒸発によ
り除去し、しかる後ジエチルエーテルを残渣に加えて、
白色固体物を沈澱させた。白色固体物を濾取し、エーテ
ル(5mlで5回)で洗浄し、真空下で乾燥させた。収量
=0.38g,86% スペクトル測定データ:1 H NMR(d6 DMSO)=3.58シングレット(2H)N-CH2 3.85ダブレット (2H)NH-CH2 (3jH-H=5.8Hz) 8.58シングレットワイド(1H)NH NMR19F( 1H)(DMSO)=-74.5ppmシングレット
【0021】例4:中間体(III-1) の製造 Gd〔N(CHCONHCHCOO-
(OH)・3HO(III-1) 水(150ml)中Gd(0.256g;0.7mm
ol)の懸濁液に化合物MNM‐50(II;0.57g;
1.57mmol)を加えた。反応混合液を最初80℃で1
時間攪拌し、しかる後温度を100℃に上昇させ、攪拌
を4時間続けた。冷却後、白色固体物を濾取し、水、エ
タノールで洗浄し、しかる後ペンタンを真空下で乾燥さ
せた。収量=0.5g,58%
【0022】例5:錯体塩の製造 Gd〔HN+ (CHCONHCHCOO-
CFCOO-1/2CFCOOH・2HO(IV-1)(G
d MNM‐50) 一部のGd〔N(CHCONHCHCO
- 22(OH)・3HO(III;0.4g;
0.72mmol)を20℃でCFCOOH(0.1M;
100ml)に溶解した。すべての不溶性生成物を濾去
し、濾液を70℃で1時間しかる後20℃で18時間攪
拌した。揮発性物質を真空下蒸発により除去した。油状
残渣をジエチルエーテルで洗浄して白色固体物を得、こ
れを濾過により単離し、ジエチルエーテル(4mlで10
回)で洗浄し、真空下で乾燥させた。収量=0.43
g,83%
【0023】例6:結 果 緩和時間T1は37℃においてブルッチャー・ミニスペ
ク(Brucher Minispec)上20MHz 又はジェオール(Jeol)
上100MHz で測定した。浸透度は21℃、濃度0.0
5Mで浸透圧計〔ウェスカー社(Wescor Inc.)5100
B〕により測定した。研究は下記方法で摘出された組織
について行った。肝臓、脾臓、腎臓、血液サンプルのよ
うな選択された器官は、用量0.1mmol/kg の造影剤(I
V)静脈内注射の15分間後に殺された雌性ウイスター(W
istar)ラットから摘出した。本発明による式IVの化合物
(例5)(Gd MNM‐50)の緩和はミニスペク2
0MHz で測定した。結果は下記表1で示されている。
【0024】 表1 媒体 T(msec) R (mM-1sec)-1 水 86* 11.6 ヒト血清アルブミン(2.5mg/100ml) 42 23.8 酢酸緩衝液pH=5、0.1M 90 11.1 比較として100MHz でT=100msec、R=1
0 (mM-1sec)-1:錯体Gd(DTPA)2-の場合水中で
=180msec、R=5.5 (mM-1sec)-1化合物G
d(MNM‐50)の浸透度は生理溶液(NaCl
0.9%)中において21℃、濃度0.05Mで測定し
た。Gd(MNM‐50)は353mosmol/kg の浸透度
を有する。この結果はGd(DTPA)2-で得られた浸
透度と比較されるが、その浸透度は398mosmol/kg で
あり、その場合にマグネビスト(Magnevist) 0.2mlが
塩水溶液で2mlに希釈された。したがって、Gd(MN
M‐50)の場合における明確に弱い浸透度と同様に錯
体Gd(DTPA)2-の場合よりも顕著に大きな緩和が
本発明の化合物Gd(MNM‐50)で認められた。
【0025】下記表2は注射用量0.1mmol/kg のGd
(MNM‐50)又はGd(DTPA)2-に関するラッ
トから摘出された組織のインビトロにおけるTの測定
値を示す。 表2 化合物 Gd(MNM-50) Gd(DTPA)2- コントロール 器官 msec msec msec 肝臓 139 597 742 血液 138 782 1380 脾臓 330 805 973 腎臓 722 237 1230 図1は投与前及び用量0.1mmol/kg で化合物Gd(M
NM‐50)の投与後におけるラットの組織の写真を示
す。Gd(MNM‐50)の投与後における画像(右
側)は注射10分間後に撮影された。図で示されるよう
に、重要なコントラストが一方で肝臓及び腎臓と他方で
他の組織との間で得られる。造影剤Gd(MNM‐5
0)は更により顕著に肝臓で固定される。
【図面の簡単な説明】
【図1】投与前(左側)及び用量0.1mmol/kg で化合
物の投与後(右側)におけるGd造影剤(MNM‐5
0)でのMRIによるラットの器官の画像を示す生物の
形態写真である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ワシフ、ユサン ベルギー国ウクル、ショーセ、ダルサンベ ール、1031 (72)発明者 ジョン、リチャード、ソーンバック ベルギー国ウクル、アブニュ、ドゥ、ロー ルヌ、37

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】キレート化剤及び常磁性金属陽イオン間の
    錯体で構成されるNMR画像用造影剤であって、 上記錯体が下記式I: 【化1】 又はこの錯体の生理学上許容される塩〔上記式中:n及
    びn′は同一又は異なる1〜4の整数である;n及び
    n′(R,R)及び(R,R)は各々同一であ
    るか又は異なり、R及び(R,R)はH、ハロゲ
    ン、アルキル、アルコキシ、アリール、アルケニル、シ
    クロアルキル、アリールアルキル基(可能であればハロ
    ゲン、アルコキシ、アルキル、ニトリル、ニトロ又はア
    ミノで置換されている)の中から選択され、更に>C
    (R,R)は>C=Oも表すことができる;3つの
    置換基Yは同一であるか又は異なり、H又は二価もしく
    は三価常磁性金属陽イオンの陽イオン相当物又は無機も
    しくは有機塩基から誘導される生理学上許容される陽イ
    オンの陰イオン相当物を表すが、但し置換基Yのうち少
    なくとも2つは常磁性金属の陽イオンのイオン相当物を
    表す〕に相当することを特徴とする造影剤。
  2. 【請求項2】>C(R,R)が>C=Oを表す、請
    求項1に記載の造影剤。
  3. 【請求項3】常磁性金属が遷移金属及びランタン系列元
    素の二価又は三価イオンの中から選択される、請求項1
    又は2に記載の造影剤。
  4. 【請求項4】常磁性金属がCo2+、Mn2+、Cu2+、C
    3+、Fe2+、Fe3+、Eu2+、Gd3+、Dy3+、Ho
    3+の中から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に
    記載の造影剤。
  5. 【請求項5】キレート化剤及び常磁性金属陽イオン間の
    錯体で構成され、造影剤が下記式II: 【化2】 又は下記式の生理学上許容される酸塩: 【化3】 〔上記式中X- は式HXの酸から誘導される陰イオンで
    ある;Yは三価常磁性金属のイオン相当物を表す;n、
    n′、R、R、R、R及びRは前記意味を有
    する〕に相当する、請求項1〜4のいずれか一項に記載
    のNMR画像用造影剤。
  6. 【請求項6】X- がCl- 、Br- 、F- 、I- 、C
    2n+1COO- 、CCOO-、C2n+1COO
    - を表す、請求項5に記載の造影剤。
  7. 【請求項7】R=Hである、請求項1〜6のいずれか
    一項に記載の造影剤。
  8. 【請求項8】R、R、R及びRがH、ハロゲン
    及び可能であればハロゲンで置換されたC‐Cのア
    ルキル基の中から選択される、請求項1〜7のいずれか
    一項に記載の造影剤。
  9. 【請求項9】R=R=R=R=Hである、請求
    項1〜8のいずれか一項に記載の造影剤。
  10. 【請求項10】n=n′=1である、請求項1〜9のい
    ずれか一項に記載の造影剤。
  11. 【請求項11】X- =CFCOO- である、請求項5
    〜10のいずれか一項に記載の造影剤。
  12. 【請求項12】常磁性金属がガドリニウムGd3+イオン
    である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の造影
    剤。
  13. 【請求項13】金属の錯体を形成しうるペプチド構造の
    キレート化剤であって、 下記式: 【化4】 又はその生理学上許容される塩〔上記式中:n及びn′
    は同一又は異なる1〜4の整数である;n及びn′(R
    ,R)及び(R,R)は各々同一であるか又は
    異なり、R及び(R,R)はH、ハロゲン、アル
    キル、アルコキシ、アリール、アルケニル、シクロアル
    キル基(可能であればハロゲン、アルコキシ、アルキ
    ル、ニトリル、ニトロ又はアミノで置換されている)の
    中から選択され、更に>C(R,R)は>C=Oも
    表すことができる〕;に相当することを特徴とするキレ
    ート化剤。
  14. 【請求項14】キレート化剤が下記式: 【化5】 又はその生理学上許容される塩(上記式中n、n′、R
    、R、R及びRは請求項1〜11のいずれか一
    項で示される意味を有する)に相当する、請求項13に
    記載のキレート化剤。
  15. 【請求項15】キレート化剤が下記式: 【化6】 (上記式中X- は請求項2〜11で定義されるようなH
    X酸から誘導される)を有する、請求項14に記載のキ
    レート化剤。
  16. 【請求項16】請求項14又は15によるキレート化剤
    と1種以上の金属陽イオンとで形成される金属錯体。
  17. 【請求項17】請求項1〜12のいずれか一項に記載さ
    れたNMR画像用造影剤の製造方法であって、 キレート化剤が水性溶液中又は請求項13〜15のいず
    れか一項に記載されたその塩の水性溶液中において中度
    可溶性常磁性金属の化合物又は水相中のその懸濁液と混
    ぜられることを特徴とする方法。
  18. 【請求項18】請求項13〜15のいずれか一項に記載
    されたキレート化剤の製造方法であって、 下記式の化合物: 【化7】 を得るため下記式の化合物: 【化8】 を下記式の化合物: 【化9】 と反応させ、しかる後酸官能基が可能であればアンモニ
    ウム塩を得るためその化合物を酸と反応させることで脱
    保護されることを特徴とする方法。
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