JP2894879B2 - 診断用造影剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は診断用造影剤、特に多核
型金属錯体化合物を含む診断用造影剤に関する。
型金属錯体化合物を含む診断用造影剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ジエチレントリアミンペンタ酢酸−Ｇd
（ＤＴＰＡ−Ｇdと略す。）は、核磁気共鳴診断用造影剤
として知られた、現時点における唯一の実用的薬剤であ
って［特開昭５８−２９７１８号公報]、脳・脊髄領域
の診断用造影剤としての用途はほぼ確立されたものと考
えてもよい。しかしながら、その画像表示尺度を示す緩
和度は、錯化されているがために、Ｇdそのもの自体よ
りも低値（約１／２）となってしまう。従って、この低
下した緩和度を投与量の増加により補うことが必要であ
る。また本薬剤は、投与後、速やかに尿中へ排泄される
ため［吉川宏起ら、画像診断、６、９５９〜９６９頁
（１９８６年)]、単回投与で身体の幾つかの部位を血流
に反映（病巣の血管走行、血流分布、分布容積、浸潤性
など）して造影させることは、その分布特性も併せて極
めて不利な条件となる。
（ＤＴＰＡ−Ｇdと略す。）は、核磁気共鳴診断用造影剤
として知られた、現時点における唯一の実用的薬剤であ
って［特開昭５８−２９７１８号公報]、脳・脊髄領域
の診断用造影剤としての用途はほぼ確立されたものと考
えてもよい。しかしながら、その画像表示尺度を示す緩
和度は、錯化されているがために、Ｇdそのもの自体よ
りも低値（約１／２）となってしまう。従って、この低
下した緩和度を投与量の増加により補うことが必要であ
る。また本薬剤は、投与後、速やかに尿中へ排泄される
ため［吉川宏起ら、画像診断、６、９５９〜９６９頁
（１９８６年)]、単回投与で身体の幾つかの部位を血流
に反映（病巣の血管走行、血流分布、分布容積、浸潤性
など）して造影させることは、その分布特性も併せて極
めて不利な条件となる。
【０００３】ＤＴＰＡ−Ｇdに認められる上記のような
問題を解決するための試み（緩和度の向上）として、単
核錯体の繰り返しによる多核化が日本特開昭６３−４１
４６８号公報あるいは日本特開平２−１９６７７６号公
報などに記載されているが、せいぜい２核化もしくは３
核化までが限界であって、緩和度の向上は余り認められ
ない。
問題を解決するための試み（緩和度の向上）として、単
核錯体の繰り返しによる多核化が日本特開昭６３−４１
４６８号公報あるいは日本特開平２−１９６７７６号公
報などに記載されているが、せいぜい２核化もしくは３
核化までが限界であって、緩和度の向上は余り認められ
ない。
【０００４】その後、担体としての高分子材料に複数の
金属錯体を導入した多核型金属錯体化合物を診断用造影
剤として使用する試みが検討された。その結果、プロト
タイプの造影剤として、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡと
略す。）［Ｏgan ＭＤら、Ｉnvest．Ｒadiol.、２２、
６６５〜６７１頁（１９８７年)]、デキストラン［Ｂra
sch ＲＣら、Ｒadiology、１７５、４８３〜４８８頁
（１９９０年)]、デンプン[日本特開昭６１−５０１５
７１号公報]、ポリリジン［日本特開昭６４−５４０２
８号公報］などを担体として使用した核磁気共鳴診断用
造影剤が登場し、緩和度を向上させることに成功した。
これらの高分子多核型金属錯体化合物は、投与直後より
一定時間血管内に局在し、しかも、血管内に比較的長く
滞留するという共通的な分布特性を有しており、ＤＴＰ
Ａ−Ｇdの急速な排泄性および拡散性をも改善する。
金属錯体を導入した多核型金属錯体化合物を診断用造影
剤として使用する試みが検討された。その結果、プロト
タイプの造影剤として、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡと
略す。）［Ｏgan ＭＤら、Ｉnvest．Ｒadiol.、２２、
６６５〜６７１頁（１９８７年)]、デキストラン［Ｂra
sch ＲＣら、Ｒadiology、１７５、４８３〜４８８頁
（１９９０年)]、デンプン[日本特開昭６１−５０１５
７１号公報]、ポリリジン［日本特開昭６４−５４０２
８号公報］などを担体として使用した核磁気共鳴診断用
造影剤が登場し、緩和度を向上させることに成功した。
これらの高分子多核型金属錯体化合物は、投与直後より
一定時間血管内に局在し、しかも、血管内に比較的長く
滞留するという共通的な分布特性を有しており、ＤＴＰ
Ａ−Ｇdの急速な排泄性および拡散性をも改善する。
【０００５】しかしながら、これらの多核型金属錯体化
合物のバックボーンとなり得る高分子担体は、天然であ
ると合成であるとを問わず、その分子量は単分散ではな
く、幾らかの分布幅を持った平均値として扱われる不均
一な化合物であるため、製剤学的な均一化が図れないと
いう問題点を有している。このため、導入する金属イオ
ン数を一定に制御することは甚だ困難であり、必然的に
目的とする物理化学的作用効果には不均質性が生じる。
更に、何れも分子量が数万以上の高分子化合物であるが
故に、血中滞留性が１０数時間〜数日と不必要に長く、
また体内残留性、抗原性など生物学的な認容性の点でも
問題がある。
合物のバックボーンとなり得る高分子担体は、天然であ
ると合成であるとを問わず、その分子量は単分散ではな
く、幾らかの分布幅を持った平均値として扱われる不均
一な化合物であるため、製剤学的な均一化が図れないと
いう問題点を有している。このため、導入する金属イオ
ン数を一定に制御することは甚だ困難であり、必然的に
目的とする物理化学的作用効果には不均質性が生じる。
更に、何れも分子量が数万以上の高分子化合物であるが
故に、血中滞留性が１０数時間〜数日と不必要に長く、
また体内残留性、抗原性など生物学的な認容性の点でも
問題がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、高分子多核
型金属錯体化合物の診断用造影剤に認められる上記の問
題を克服し、金属イオンが任意の個数で安定に複数導入
された、均質であって、良好な可溶性を有し、生理学的
に許容でき、しかも画像診断に適切な血中滞留性を示
す、多核型金属錯体化合物の診断用造影剤を提供するこ
とを目的とする。
型金属錯体化合物の診断用造影剤に認められる上記の問
題を克服し、金属イオンが任意の個数で安定に複数導入
された、均質であって、良好な可溶性を有し、生理学的
に許容でき、しかも画像診断に適切な血中滞留性を示
す、多核型金属錯体化合物の診断用造影剤を提供するこ
とを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記の目的を達成するた
めに種々研究を重ねた結果、キトサンオリゴ糖あるいは
ガラクトサミノオリゴ糖をバックボーンとする多核型金
属錯体化合物がその様な要望を充足し、かつ臨床上有効
と考えられる血中滞留性を有する事実を見い出した。
めに種々研究を重ねた結果、キトサンオリゴ糖あるいは
ガラクトサミノオリゴ糖をバックボーンとする多核型金
属錯体化合物がその様な要望を充足し、かつ臨床上有効
と考えられる血中滞留性を有する事実を見い出した。
【０００８】たとえば、ガラクトサミノペンタマー（Ｇ
ＰＥＮと略す。）に二官能性配位子として１−(p−イソ
チオシアネートベンジル)−ＤＴＰＡ［Ｍartin ＷＢ
ら、Ｉnorg．Ｃhem.、２５、２７７２〜２７８１頁（１
９８６年)](ＤＴＥＳと略す。)が化学結合し、更に金属
イオンとしてＧdが配位した多核型金属錯体化合物（Ｇ
ＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇdと略す。）について、イン・ビト
ロおよびイン・ビボにおける緩和度および造影効果を調
べた。その結果、水中でのＴ1緩和度(磁場強度:６.３５
Ｔ、２５℃)は７.６(mＭ・Ｓ)-1、ＤＴＰＡ−Ｇdの約２
倍と顕著に増加したことが確認された。また、ラットに
投与後、１時間を経過した心臓における造影効果（磁場
強度: １.５Ｔ、スピンエコー法によるＴ1強調像）は、
同一条件下で撮影されたＤＴＰＡ−Ｇdのそれよりも約
１.８倍も増強されたことが確認された。なおまた、放
射性金属イオンであるＩn−１１１にて標識されたＧＰ
ＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｉn−１１１は、ラット体内分布試験
において約５５分の血中半減期を示し、これはＤＴＰＡ
−Ｉn−１１１のそれよりも十分に長いものであって、
血中滞留性が良好であることを理解せしめる。
ＰＥＮと略す。）に二官能性配位子として１−(p−イソ
チオシアネートベンジル)−ＤＴＰＡ［Ｍartin ＷＢ
ら、Ｉnorg．Ｃhem.、２５、２７７２〜２７８１頁（１
９８６年)](ＤＴＥＳと略す。)が化学結合し、更に金属
イオンとしてＧdが配位した多核型金属錯体化合物（Ｇ
ＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇdと略す。）について、イン・ビト
ロおよびイン・ビボにおける緩和度および造影効果を調
べた。その結果、水中でのＴ1緩和度(磁場強度:６.３５
Ｔ、２５℃)は７.６(mＭ・Ｓ)-1、ＤＴＰＡ−Ｇdの約２
倍と顕著に増加したことが確認された。また、ラットに
投与後、１時間を経過した心臓における造影効果（磁場
強度: １.５Ｔ、スピンエコー法によるＴ1強調像）は、
同一条件下で撮影されたＤＴＰＡ−Ｇdのそれよりも約
１.８倍も増強されたことが確認された。なおまた、放
射性金属イオンであるＩn−１１１にて標識されたＧＰ
ＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｉn−１１１は、ラット体内分布試験
において約５５分の血中半減期を示し、これはＤＴＰＡ
−Ｉn−１１１のそれよりも十分に長いものであって、
血中滞留性が良好であることを理解せしめる。
【０００９】本発明はこのような知見に基づいて完成さ
れたものであって、その要旨は、式ＩまたはＩＩ：
れたものであって、その要旨は、式ＩまたはＩＩ：
【化３】
【化４】 ［式中、Ｘは水素原子または二官能性配位子を表わす
が、少なくとも１つは二官能性配位子であり、mまたはn
は１〜６の整数を表わす。］で表わされる多核型化合物
の少なくとも１つの二官能性配位子部に、原子番号２１
〜２９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４、４９お
よび５６〜８３の金属から選ばれた少なくとも１種の金
属イオンが配位して成る化合物を含むことを特徴とする
診断用造影剤にある。なお、本明細書において、「多核
型」なる用語は、単位分子当りに金属イオンが錯化剤を
介して複数導入された構造を指すものである。
が、少なくとも１つは二官能性配位子であり、mまたはn
は１〜６の整数を表わす。］で表わされる多核型化合物
の少なくとも１つの二官能性配位子部に、原子番号２１
〜２９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４、４９お
よび５６〜８３の金属から選ばれた少なくとも１種の金
属イオンが配位して成る化合物を含むことを特徴とする
診断用造影剤にある。なお、本明細書において、「多核
型」なる用語は、単位分子当りに金属イオンが錯化剤を
介して複数導入された構造を指すものである。
【００１０】本発明において、多核化のバックボーンと
して使用される化合物はアミノオリゴ糖であり、具体的
にはキトサンオリゴ糖あるいはガラクトサミノオリゴ糖
である。特に、構成単糖の繰り返し単位が３〜６のオリ
ゴマー（式ＩまたはＩＩ中のmまたはnが１〜４）を使用
するのが有利である。キトサンオリゴ糖は、Ｄ−グルコ
サミンがβ−１,４結合したオリゴマーで、たとえば天
然の蟹甲殻より調製したキトサンを塩酸水解あるいは酵
素分解することによって得られるものが使用される。ま
た、ガラクトサミノオリゴ糖は、Ｄ−ガラクトサミンが
α−１,４結合によって重合した構造を有し、たとえば
不完全菌ペシロミセス（Ｐaecilomyces)類によって生産
される天然ポリガラクトサミンを酸や酵素によって加水
分解したものが使用される。何れも構成単糖の２位の位
置に反応性の高いアミノ基を有した反応性分子であるこ
とから、配位子との結合において繁雑な誘導体化が不要
であり、その結果、二官能性配位子との反応を１段階で
完了することも可能である。
して使用される化合物はアミノオリゴ糖であり、具体的
にはキトサンオリゴ糖あるいはガラクトサミノオリゴ糖
である。特に、構成単糖の繰り返し単位が３〜６のオリ
ゴマー（式ＩまたはＩＩ中のmまたはnが１〜４）を使用
するのが有利である。キトサンオリゴ糖は、Ｄ−グルコ
サミンがβ−１,４結合したオリゴマーで、たとえば天
然の蟹甲殻より調製したキトサンを塩酸水解あるいは酵
素分解することによって得られるものが使用される。ま
た、ガラクトサミノオリゴ糖は、Ｄ−ガラクトサミンが
α−１,４結合によって重合した構造を有し、たとえば
不完全菌ペシロミセス（Ｐaecilomyces)類によって生産
される天然ポリガラクトサミンを酸や酵素によって加水
分解したものが使用される。何れも構成単糖の２位の位
置に反応性の高いアミノ基を有した反応性分子であるこ
とから、配位子との結合において繁雑な誘導体化が不要
であり、その結果、二官能性配位子との反応を１段階で
完了することも可能である。
【００１１】各アミノオリゴ糖はクロマトグラフィーに
より重合度に応じて純度良く分画されたものが市販され
ており、分子量の均一なものが入手可能である。従っ
て、導入する二官能性配位子および金属イオン数を明確
にコントロールし得るので、製剤学上、均質な多核型金
属錯体化合物の調製が可能である。加えて、何れも生体
適合性が高く、生理学的に認容性を有する。
より重合度に応じて純度良く分画されたものが市販され
ており、分子量の均一なものが入手可能である。従っ
て、導入する二官能性配位子および金属イオン数を明確
にコントロールし得るので、製剤学上、均質な多核型金
属錯体化合物の調製が可能である。加えて、何れも生体
適合性が高く、生理学的に認容性を有する。
【００１２】二官能性配位子には、バックボーンとして
のアミノオリゴ糖の２位アミノ基と結合し得る架橋鎖部
分を有する、鎖式あるいは環式のポリアミノポリカルボ
ン酸が使用されてよい。好ましくは、配位部分構造とし
て、ＤＴＰＡまたはその誘導体化された骨格あるいは
１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,
１０−テトラ酢酸(ＤＯＴＡと略す。)またはその誘導体
化された骨格を有する二官能性配位子である。また、ア
ミノオリゴ糖の反応性官能基である２位アミノ基と結合
し得る二官能性配位子の架橋鎖部分の反応性基として
は、活性ハロゲン、アルコキシエステル、スクシンイミ
ジエステル、イソチオシアネート、酸無水物などが好ま
しい。具体的には、１−(p−イソチオシアネートベンジ
ル)−ＤＴＰＡ［Ｍartin ＷＢら、Ｉnorg．Ｃhem．、
２５、２７７２〜２７８１頁（１９８６年)]、無水ＤＴ
ＰＡ、２−(p−イソチオシアネートベンジル)−１,４,
７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,１０−
テトラ酢酸［アメリカ特許第４６７８６６７号明細書］
などが例示される。
のアミノオリゴ糖の２位アミノ基と結合し得る架橋鎖部
分を有する、鎖式あるいは環式のポリアミノポリカルボ
ン酸が使用されてよい。好ましくは、配位部分構造とし
て、ＤＴＰＡまたはその誘導体化された骨格あるいは
１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,
１０−テトラ酢酸(ＤＯＴＡと略す。)またはその誘導体
化された骨格を有する二官能性配位子である。また、ア
ミノオリゴ糖の反応性官能基である２位アミノ基と結合
し得る二官能性配位子の架橋鎖部分の反応性基として
は、活性ハロゲン、アルコキシエステル、スクシンイミ
ジエステル、イソチオシアネート、酸無水物などが好ま
しい。具体的には、１−(p−イソチオシアネートベンジ
ル)−ＤＴＰＡ［Ｍartin ＷＢら、Ｉnorg．Ｃhem．、
２５、２７７２〜２７８１頁（１９８６年)]、無水ＤＴ
ＰＡ、２−(p−イソチオシアネートベンジル)−１,４,
７,１０−テトラアザシクロドデカン−１,４,７,１０−
テトラ酢酸［アメリカ特許第４６７８６６７号明細書］
などが例示される。
【００１３】アミノオリゴ糖と二官能性配位子との結合
は、自体公知の方法によって行えばよい。たとえば、二
官能性配位子の架橋鎖末端が酸無水物［Ｈnatowich Ｄ
Ｊら、Ｉnt．Ｊ．Ａppl．Ｒad．Ｉsot．、３３、３２７
〜３３２頁(１９８２年)]、イソチオシアネート[Ｅsteb
an ＪＭら、Ｊ．Ｎucl．Ｍed．、２８、８６１〜８７
０頁(１９８７年)]、アルコキシエステル[Ｗashburn
ＬＣら、Ｎucl．Ｍed．Ｂiol．、１８、３１３〜３２１
頁(１９９１年)]あるいは活性ハロゲン[ＦourieＰＪ
ら、Ｅur．Ｊ．Ｎucl．Ｍed．、４、４４５〜４４８頁
（１９７９年)]である二官能性配位子とアミノオリゴ糖
との反応は引用した公知文献の記載に準じて行うことが
できる。
は、自体公知の方法によって行えばよい。たとえば、二
官能性配位子の架橋鎖末端が酸無水物［Ｈnatowich Ｄ
Ｊら、Ｉnt．Ｊ．Ａppl．Ｒad．Ｉsot．、３３、３２７
〜３３２頁(１９８２年)]、イソチオシアネート[Ｅsteb
an ＪＭら、Ｊ．Ｎucl．Ｍed．、２８、８６１〜８７
０頁(１９８７年)]、アルコキシエステル[Ｗashburn
ＬＣら、Ｎucl．Ｍed．Ｂiol．、１８、３１３〜３２１
頁(１９９１年)]あるいは活性ハロゲン[ＦourieＰＪ
ら、Ｅur．Ｊ．Ｎucl．Ｍed．、４、４４５〜４４８頁
（１９７９年)]である二官能性配位子とアミノオリゴ糖
との反応は引用した公知文献の記載に準じて行うことが
できる。
【００１４】本発明の金属イオンは、原子番号２１〜２
９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４、４９および
５６〜８３の金属から画像診断の用途に従って選択され
る。本発明の多核型金属錯体化合物が核磁気共鳴診断に
使用される場合には、金属イオンは常磁性でなければな
らず、原子番号２６および５７〜７０のランタノイド系
元素のイオンからなる群から選択され、好ましくはＧ
d、Ｄy、Ｔb、Ｈo、ＥrまたはＦeである。また、Ｘ線診
断に使用される場合には、金属イオンは原子番号５７〜
７０のランタノイド系元素のイオンや５６、７６、８２
および８３の元素のイオンからなる群から選択され、Ｂ
i、ＰbまたはＯsが好適である。なおまた、放射性診断
剤として使用される場合には、金属イオンは放射性でな
ければならず、Ｃo、Ｃu、Ｇa、Ｇe、Ｓr、Ｙ、Ｔc、Ｉ
n、Ｓm、Ｇd、Ｙb、ＲeまたはＩrの放射性金属イオンが
適当である。使用する金属イオンは、金属自体またはそ
の無機化合物(たとえば、塩化物、酸化物)であってよ
い。錯化は常法により行われる。
９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４、４９および
５６〜８３の金属から画像診断の用途に従って選択され
る。本発明の多核型金属錯体化合物が核磁気共鳴診断に
使用される場合には、金属イオンは常磁性でなければな
らず、原子番号２６および５７〜７０のランタノイド系
元素のイオンからなる群から選択され、好ましくはＧ
d、Ｄy、Ｔb、Ｈo、ＥrまたはＦeである。また、Ｘ線診
断に使用される場合には、金属イオンは原子番号５７〜
７０のランタノイド系元素のイオンや５６、７６、８２
および８３の元素のイオンからなる群から選択され、Ｂ
i、ＰbまたはＯsが好適である。なおまた、放射性診断
剤として使用される場合には、金属イオンは放射性でな
ければならず、Ｃo、Ｃu、Ｇa、Ｇe、Ｓr、Ｙ、Ｔc、Ｉ
n、Ｓm、Ｇd、Ｙb、ＲeまたはＩrの放射性金属イオンが
適当である。使用する金属イオンは、金属自体またはそ
の無機化合物(たとえば、塩化物、酸化物)であってよ
い。錯化は常法により行われる。
【００１５】かくして得られた多核型金属錯体化合物
は、キトサンオリゴ糖あるいはガラクトサミノオリゴ糖
に、少なくとも１個以上、好ましくは２個以上の二官能
性配位子が化学結合し、この配位子部分に金属イオンが
錯化結合している。
は、キトサンオリゴ糖あるいはガラクトサミノオリゴ糖
に、少なくとも１個以上、好ましくは２個以上の二官能
性配位子が化学結合し、この配位子部分に金属イオンが
錯化結合している。
【００１６】かかる多核型金属錯体化合物は、常法によ
り医薬上許容される任意の添加成分と混合し、任意の形
態の診断用造影剤とすることができるが、好ましくは生
理学的に許容できる水性溶剤に溶解させ、溶液形態の診
断用造影剤とする。
り医薬上許容される任意の添加成分と混合し、任意の形
態の診断用造影剤とすることができるが、好ましくは生
理学的に許容できる水性溶剤に溶解させ、溶液形態の診
断用造影剤とする。
【００１７】本発明の多核型金属錯体化合物を診断用造
影剤として使用する場合、その使用量は画像診断の用途
に応じて選択する。たとえば、核磁気共鳴診断用造影剤
として使用するためには、金属イオン量として一般に
０.０００１〜１０ミリモル／kg、好ましくは０.００５
〜０.５ミリモル／kgの量で投与する。また、Ｘ線診断
用造影剤として使用するためには、金属イオン量として
０.０１〜２０ミリモル／kg、好ましくは０.１〜１０ミ
リモル／kgの量で投与する。更に、放射性診断剤として
使用するためには、３７０〜１８５００ＭＢqの放射能
量を投与する。通常は静脈内に投与するが、場合により
経口的あるいは動脈内に投与してもよい。
影剤として使用する場合、その使用量は画像診断の用途
に応じて選択する。たとえば、核磁気共鳴診断用造影剤
として使用するためには、金属イオン量として一般に
０.０００１〜１０ミリモル／kg、好ましくは０.００５
〜０.５ミリモル／kgの量で投与する。また、Ｘ線診断
用造影剤として使用するためには、金属イオン量として
０.０１〜２０ミリモル／kg、好ましくは０.１〜１０ミ
リモル／kgの量で投与する。更に、放射性診断剤として
使用するためには、３７０〜１８５００ＭＢqの放射能
量を投与する。通常は静脈内に投与するが、場合により
経口的あるいは動脈内に投与してもよい。
【００１８】本発明の多核型金属錯体化合物は、血中滞
留性が臨床上有効と考えられる範囲（血中半減期として
０.５〜５時間）にあり、アミノオリゴ糖の重合度を適
切に選択することによって磁場強度が多様化する核磁気
共鳴装置に見合った造影剤の組合せが可能となる。たと
えば低磁場核磁気共鳴装置の場合、造影剤によるプロト
ン緩和効果の収集効率を上げるため、比較的長い血中滞
留性を有する診断用造影剤の使用が好ましい。また、本
発明の多核型金属錯体化合物は、単位量あたりの造影効
率が高いことも有利に作用する。たとえば、金属イオン
としてＧdを含有する場合、分子当りの緩和時間の短縮
効果がＤＴＰＡ−Ｇdよりも優位に強度であるから、核
磁気共鳴診断用造影剤として有利に使用され得る。この
ことは、上記のようにプロトン緩和効果の収集効率が低
い低磁場核磁気共鳴装置による診断では、別の意味の検
出効率が向上し、撮影時間の短縮化も可能となる。更
に、同一磁場強度の装置においてＤＴＰＡ−Ｇdと同一
の造影効果を得たい場合には、本発明の多核型金属錯体
化合物のほうがＤＴＰＡ−Ｇdよりも低用量で済み、安
全性の面でも有利となる。逆に、同一投与量であれば、
本発明の多核型金属錯体化合物のほうがより多く生体情
報を提供することになり、臨床的な有用性が向上する。
従って、本発明により、核磁気共鳴装置の磁場強度ある
いは撮影条件にマッチした適切な血中滞留性と有効な造
影効果を有する造影剤が提供されることとなった。
留性が臨床上有効と考えられる範囲（血中半減期として
０.５〜５時間）にあり、アミノオリゴ糖の重合度を適
切に選択することによって磁場強度が多様化する核磁気
共鳴装置に見合った造影剤の組合せが可能となる。たと
えば低磁場核磁気共鳴装置の場合、造影剤によるプロト
ン緩和効果の収集効率を上げるため、比較的長い血中滞
留性を有する診断用造影剤の使用が好ましい。また、本
発明の多核型金属錯体化合物は、単位量あたりの造影効
率が高いことも有利に作用する。たとえば、金属イオン
としてＧdを含有する場合、分子当りの緩和時間の短縮
効果がＤＴＰＡ−Ｇdよりも優位に強度であるから、核
磁気共鳴診断用造影剤として有利に使用され得る。この
ことは、上記のようにプロトン緩和効果の収集効率が低
い低磁場核磁気共鳴装置による診断では、別の意味の検
出効率が向上し、撮影時間の短縮化も可能となる。更
に、同一磁場強度の装置においてＤＴＰＡ−Ｇdと同一
の造影効果を得たい場合には、本発明の多核型金属錯体
化合物のほうがＤＴＰＡ−Ｇdよりも低用量で済み、安
全性の面でも有利となる。逆に、同一投与量であれば、
本発明の多核型金属錯体化合物のほうがより多く生体情
報を提供することになり、臨床的な有用性が向上する。
従って、本発明により、核磁気共鳴装置の磁場強度ある
いは撮影条件にマッチした適切な血中滞留性と有効な造
影効果を有する造影剤が提供されることとなった。
【００１９】また、本発明の多核型金属錯体化合物は適
当な血中滞留性を示すことから、血管分布像（ヴァスキ
ュラリティー）の評価を可能にする。従って、本発明の
診断用造影剤は、近年進歩が著しいＭＲアンジオグラフ
ィー用に特別なパルスシーケンスを使用せずとも血管が
画像化できるため、経静脈用の診断用造影剤としても有
用である。
当な血中滞留性を示すことから、血管分布像（ヴァスキ
ュラリティー）の評価を可能にする。従って、本発明の
診断用造影剤は、近年進歩が著しいＭＲアンジオグラフ
ィー用に特別なパルスシーケンスを使用せずとも血管が
画像化できるため、経静脈用の診断用造影剤としても有
用である。
【００２０】本発明の多核型金属錯体化合物は、良好な
水溶性を有するから、それ自体で高濃度溶液の調製が可
能である。従って、溶液調製時に必ずしも溶解剤の使用
を必要としない。また、多核化合物であることから、単
核化合物に比較して調製溶液の全体のモル数を減少させ
ることができ、浸透圧の低下につながる。これらのこと
は、生体内投与の際に、循環系の容量あるいは体液平衡
に対する負荷を軽減させ、安全性の上で有利となる。
水溶性を有するから、それ自体で高濃度溶液の調製が可
能である。従って、溶液調製時に必ずしも溶解剤の使用
を必要としない。また、多核化合物であることから、単
核化合物に比較して調製溶液の全体のモル数を減少させ
ることができ、浸透圧の低下につながる。これらのこと
は、生体内投与の際に、循環系の容量あるいは体液平衡
に対する負荷を軽減させ、安全性の上で有利となる。
【００２１】
【実施例】次に、実施例および試験例を挙げて本発明を
さらに説明するが、本発明の技術的範囲がこれらに限定
されるものではない。なお、略称は以下の意義を有す
る: ＧＰＥＮ: ガラクトサミノペンタマー ＧＴＲＩ: ガラクトサミノトリマー ＣＰＥＮ: キトサンペンタマー ＣＨＥＸ：キトサンヘキサマー ＤＴＰＡ: ジエチレントリアミンペンタ酢酸 ＤＴＥＳ: １−(ｐ−イソチオシアネートベンジル)−ジ
エチレントリアミンペンタ酢酸 ＤＯＴＡ: １,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン
−１,４,７,１０−テトラ酢酸 ＩＣＢ−ＤＯＴＡ: ２−(ｐ−イソチオシアネートベン
ジル)−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−
１,４,７,１０−テトラ酢酸
さらに説明するが、本発明の技術的範囲がこれらに限定
されるものではない。なお、略称は以下の意義を有す
る: ＧＰＥＮ: ガラクトサミノペンタマー ＧＴＲＩ: ガラクトサミノトリマー ＣＰＥＮ: キトサンペンタマー ＣＨＥＸ：キトサンヘキサマー ＤＴＰＡ: ジエチレントリアミンペンタ酢酸 ＤＴＥＳ: １−(ｐ−イソチオシアネートベンジル)−ジ
エチレントリアミンペンタ酢酸 ＤＯＴＡ: １,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン
−１,４,７,１０−テトラ酢酸 ＩＣＢ−ＤＯＴＡ: ２−(ｐ−イソチオシアネートベン
ジル)−１,４,７,１０−テトラアザシクロドデカン−
１,４,７,１０−テトラ酢酸
【００２２】実施例１（ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳの合成） ＧＰＥＮ（０.３９g；０.４３mmol）を０.１Ｍ燐酸緩衝
液（pＨ７.０)(２ml）に溶解させた後、ＤＴＥＳ（０.
７０g；１.３mmol）を加えた。ここに１０規定水酸化ナ
トリウムを適量加え、pＨを約１２に調整した後、室温
下で２４時間撹拌反応させた。本反応液に７規定塩酸を
適量加えて中和し、粗ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳを得た。
液（pＨ７.０)(２ml）に溶解させた後、ＤＴＥＳ（０.
７０g；１.３mmol）を加えた。ここに１０規定水酸化ナ
トリウムを適量加え、pＨを約１２に調整した後、室温
下で２４時間撹拌反応させた。本反応液に７規定塩酸を
適量加えて中和し、粗ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳを得た。
【００２３】ここで本反応液のうち５０μlを分取し、
ここに０.１Ｍのクエン酸緩衝液（pＨ５.９)(１００μ
l）および塩化インジウム（Ｉn−１１１）溶液（５０μ
l）を加えて混和した。薄層クロマトグラフィーにより
ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｉn−１１１とＤＴＥＳ−Ｉn−１
１１との割合を調べた結果、ＧＰＥＮ１分子当り１.４
分子のＤＴＥＳが結合していることが確認された。
ここに０.１Ｍのクエン酸緩衝液（pＨ５.９)(１００μ
l）および塩化インジウム（Ｉn−１１１）溶液（５０μ
l）を加えて混和した。薄層クロマトグラフィーにより
ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｉn−１１１とＤＴＥＳ−Ｉn−１
１１との割合を調べた結果、ＧＰＥＮ１分子当り１.４
分子のＤＴＥＳが結合していることが確認された。
【００２４】上記反応液を濃縮後、分取用薄層クロマト
グラフィー（シリカゲル）にて精製し、ＧＰＥＮ−ＤＴ
ＥＳ（０.２４g）を得た。
グラフィー（シリカゲル）にて精製し、ＧＰＥＮ−ＤＴ
ＥＳ（０.２４g）を得た。
【００２５】プロトン−核磁気共鳴スペクトル（溶媒／
Ｄ2Ｏ，２７０ＭＨz)：２.１０〜３.３７ppm(１０Ｈ,
m, ＣＨ2)、３.４９〜４.５５ppm、４.８８〜５.５９pp
m（m，ＣＨ，ＣＨ2およびＮＨ)、４.２２ppm(１Ｈ, bs,
Ｎ−ＣＨ)、７.０７〜７.４０ppm(４Ｈ, m, ベンゼン
環)。
Ｄ2Ｏ，２７０ＭＨz)：２.１０〜３.３７ppm(１０Ｈ,
m, ＣＨ2)、３.４９〜４.５５ppm、４.８８〜５.５９pp
m（m，ＣＨ，ＣＨ2およびＮＨ)、４.２２ppm(１Ｈ, bs,
Ｎ−ＣＨ)、７.０７〜７.４０ppm(４Ｈ, m, ベンゼン
環)。
【００２６】赤外吸収スペクトル（臭化カリウム錠
法)：８１０cm-1（ベンゼン環のＣＨ)、１１００cm
-1（ＯＨ)、１４００cm-1（ＣＨ2)、１５９０cm-1（Ｃ
ＯＯＨ)。
法)：８１０cm-1（ベンゼン環のＣＨ)、１１００cm
-1（ＯＨ)、１４００cm-1（ＣＨ2)、１５９０cm-1（Ｃ
ＯＯＨ)。
【００２７】実施例２（ＧＴＲＩ−ＤＴＥＳの合成) ＧＴＲＩ（６.４mg；０.０１mmol）を０.１Ｍ燐酸緩衝
液（pＨ７.０)(１ml）に溶解させた後、ＤＴＥＳ（１
７.４mg；０.０３mmol）を加えた。ここに１０規定水酸
化ナトリウムを適量加え、pＨを約１２に調製した後、
室温下で２４時間撹拌反応させた。本反応液に７規定塩
酸を適量加えて中和し、粗ＧＴＲＩ−ＤＴＥＳを得た。
液（pＨ７.０)(１ml）に溶解させた後、ＤＴＥＳ（１
７.４mg；０.０３mmol）を加えた。ここに１０規定水酸
化ナトリウムを適量加え、pＨを約１２に調製した後、
室温下で２４時間撹拌反応させた。本反応液に７規定塩
酸を適量加えて中和し、粗ＧＴＲＩ−ＤＴＥＳを得た。
【００２８】ここで本反応液のうち５０μlを分取し、
ここに０.１Ｍのクエン酸緩衝液（pＨ５.９)(１００μ
l）および塩化インジウム（Ｉn−１１１）溶液（５０μ
l）を加えて混和した。薄層クロマトグラフィーにより
ＧＴＲＩ−ＤＴＥＳ−Ｉn−１１１とＤＴＥＳ−Ｉn−１
１１との割合を調べた結果、ＧＴＲＩ１分子当り３分子
のＤＴＥＳが結合しているとが確認された。
ここに０.１Ｍのクエン酸緩衝液（pＨ５.９)(１００μ
l）および塩化インジウム（Ｉn−１１１）溶液（５０μ
l）を加えて混和した。薄層クロマトグラフィーにより
ＧＴＲＩ−ＤＴＥＳ−Ｉn−１１１とＤＴＥＳ−Ｉn−１
１１との割合を調べた結果、ＧＴＲＩ１分子当り３分子
のＤＴＥＳが結合しているとが確認された。
【００２９】上記反応液を濃縮後、分取用薄層クロマト
グラフィー（シリカゲル）にて精製し、ＧＴＲＩ−ＤＴ
ＥＳ（１１.０mg）を得た。
グラフィー（シリカゲル）にて精製し、ＧＴＲＩ−ＤＴ
ＥＳ（１１.０mg）を得た。
【００３０】プロトン−核磁気共鳴スペクトル（溶媒／
Ｄ2Ｏ，２７０ＭＨz)：２.２０〜３.５８ppm（１０Ｈ,
m, ＣＨ2)、３.５８〜４.６３ppm、４.９５〜５.６５pp
m（m，ＣＨ, ＣＨ2およびＮＨ)、４.３０ppm（１Ｈ, b
s, Ｎ−ＣＨ)、７.１５〜７.４５ppm（４Ｈ, m, ベンゼ
ン環)。
Ｄ2Ｏ，２７０ＭＨz)：２.２０〜３.５８ppm（１０Ｈ,
m, ＣＨ2)、３.５８〜４.６３ppm、４.９５〜５.６５pp
m（m，ＣＨ, ＣＨ2およびＮＨ)、４.３０ppm（１Ｈ, b
s, Ｎ−ＣＨ)、７.１５〜７.４５ppm（４Ｈ, m, ベンゼ
ン環)。
【００３１】赤外吸収スペクトル（臭化カリウム錠
法)：８１０cm-1（ベンゼン環のＣＨ)、１０７０cm
-1（ＯＨ)、１４００cm-1（ＣＨ2)、１６２５cm-1（Ｃ
ＯＯＨ)。
法)：８１０cm-1（ベンゼン環のＣＨ)、１０７０cm
-1（ＯＨ)、１４００cm-1（ＣＨ2)、１６２５cm-1（Ｃ
ＯＯＨ)。
【００３２】実施例３（ＣＰＥＮ−ＤＴＰＡの合成) ＣＰＥＮ（０.０８g; ０.０８mmol）を水２mlに溶解さ
せた後、４規定水酸化ナトリウム（１.２ml）を加え
た。ここに無水ＤＴＰＡ（０.５７g；１.５９mmol）を
瞬時に加え、室温下で３時間撹拌反応させ、粗ＣＰＥＮ
−ＤＴＰＡを得た。
せた後、４規定水酸化ナトリウム（１.２ml）を加え
た。ここに無水ＤＴＰＡ（０.５７g；１.５９mmol）を
瞬時に加え、室温下で３時間撹拌反応させ、粗ＣＰＥＮ
−ＤＴＰＡを得た。
【００３３】ここで本反応液のうち０.２mlを分取し、
ここに０.１Ｍのクエン酸緩衝液（pＨ５.９)(０.２ml）
および塩化インジウム（Ｉn−１１１）溶液．(０.０２
５ml）を加えて混和した。薄層クロマトグラフィーによ
りＣＰＥＮ−ＤＴＰＡ−Ｉn−１１１とＤＴＰＡ−Ｉn−
１１１との割合を調べた結果、ＣＰＥＮ１分子当り４.
５分子のＤＴＰＡが結合していることが確認された。
ここに０.１Ｍのクエン酸緩衝液（pＨ５.９)(０.２ml）
および塩化インジウム（Ｉn−１１１）溶液．(０.０２
５ml）を加えて混和した。薄層クロマトグラフィーによ
りＣＰＥＮ−ＤＴＰＡ−Ｉn−１１１とＤＴＰＡ−Ｉn−
１１１との割合を調べた結果、ＣＰＥＮ１分子当り４.
５分子のＤＴＰＡが結合していることが確認された。
【００３４】上記反応液を濃縮後、分取用薄層クロマト
グラフィー（シリカゲル）にて精製し、ＣＰＥＮ−ＤＴ
ＰＡ０.０８gを得た。
グラフィー（シリカゲル）にて精製し、ＣＰＥＮ−ＤＴ
ＰＡ０.０８gを得た。
【００３５】プロトン−核磁気共鳴スペクトル（溶媒／
Ｄ2Ｏ, ２７０ＭＨz): ２.０ppm（Ｈ, s, ＣＨ2)、３.
１〜３.３ppm（m, ＣＨ2)、３.４〜３.６ppm（m, Ｃ
Ｈ2)、３.８ppm（４Ｈ, s, ＣＨ2)。
Ｄ2Ｏ, ２７０ＭＨz): ２.０ppm（Ｈ, s, ＣＨ2)、３.
１〜３.３ppm（m, ＣＨ2)、３.４〜３.６ppm（m, Ｃ
Ｈ2)、３.８ppm（４Ｈ, s, ＣＨ2)。
【００３６】赤外吸収スペクトル（臭化カリウム錠
法)：１０９０cm-1（ＯＨ)、１４００cm-1（ＣＨ2)、１
６００cm-1（ＣＯＯＨ)。
法)：１０９０cm-1（ＯＨ)、１４００cm-1（ＣＨ2)、１
６００cm-1（ＣＯＯＨ)。
【００３７】実施例４（ＣＰＥＮ−(ＩＣＢ−ＤＯＴ
Ａ）の合成) ＣＰＥＮおよびＩＣＢ−ＤＯＴＡを０.１Ｍ燐酸緩衝液
（pＨ７.０）に溶解させた後、室温下、pＨを約１２に
維持、反応させることによってＣＰＥＮ−(ＩＣＢ−Ｄ
ＯＴＡ）が得られる。
Ａ）の合成) ＣＰＥＮおよびＩＣＢ−ＤＯＴＡを０.１Ｍ燐酸緩衝液
（pＨ７.０）に溶解させた後、室温下、pＨを約１２に
維持、反応させることによってＣＰＥＮ−(ＩＣＢ−Ｄ
ＯＴＡ）が得られる。
【００３８】実施例５（ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇd溶液
の調製) ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ（０.３０g；０.１８mmol）を蒸留
水２mlに溶解した。ここに塩化ガドリニウム・６水和物
（０.０６g; ０.１７mmol）を加えて、室温下撹拌反応
させ、ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇdを得た。なお、遊離の
Ｇdが存在しないことは、色素指示薬であるキシレノー
ルオレンジによる発色反応により確認した。
の調製) ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ（０.３０g；０.１８mmol）を蒸留
水２mlに溶解した。ここに塩化ガドリニウム・６水和物
（０.０６g; ０.１７mmol）を加えて、室温下撹拌反応
させ、ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇdを得た。なお、遊離の
Ｇdが存在しないことは、色素指示薬であるキシレノー
ルオレンジによる発色反応により確認した。
【００３９】Ｇd濃度（ＩＣＰ発光分析)：７５.１mＭ。
【００４０】実施例６（Ｇd錯体の調製) 実施例５で記述したＧＰＥＮ−ＤＴＥＳをＧＴＲＩ−Ｄ
ＴＥＳ、ＣＰＥＮ−ＤＴＰＡおよびＣＰＥＮ−(ＩＣＢ
−ＤＯＴＡ）に置換することによって当該化合物のＧd
錯体溶液が得られる。
ＴＥＳ、ＣＰＥＮ−ＤＴＰＡおよびＣＰＥＮ−(ＩＣＢ
−ＤＯＴＡ）に置換することによって当該化合物のＧd
錯体溶液が得られる。
【００４１】実施例７（ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｉn−１
１１溶液の調製) ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ（１０mg）を０.５mlの蒸留水に溶
解し、さらに０.１Ｍのクエン酸緩衝液（pＨ５.９)(１m
l）を加えた。ここに塩化インジウム（Ｉn−１１１）溶
液（０.５ml；１４８ＭＢeq）を加えて混和し、ＧＰＥ
Ｎ−ＤＴＥＳ−Ｉn−１１１を得た。放射化学的純度は
１００％であった。
１１溶液の調製) ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ（１０mg）を０.５mlの蒸留水に溶
解し、さらに０.１Ｍのクエン酸緩衝液（pＨ５.９)(１m
l）を加えた。ここに塩化インジウム（Ｉn−１１１）溶
液（０.５ml；１４８ＭＢeq）を加えて混和し、ＧＰＥ
Ｎ−ＤＴＥＳ−Ｉn−１１１を得た。放射化学的純度は
１００％であった。
【００４２】 実施例８（ＣＨＥＸ−ＤＴＰＡ−Ｂｉの合成） 実施例３に準じて合成したＣＨＥＸ−ＤＴＰＡ（０．４
５ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を蒸留水３０ｍｌに溶解し
た。ここに塩化ビスマス（０．２８ｇ；０．８８ｍｍｏ
ｌ）を加え、更に４規定水酸化ナトリウムを適量加えて
ｐＨを中性付近に調整した後、６０℃で１８時間撹拌反
応させた。不溶物を濾去した後、濾液を脱塩装置（旭化
成製）に通して精製した。本精製溶液を濃縮、乾燥し、
ＣＨＥＸ−ＤＴＰＡ−Ｂｉ（０．５４ｇ）を得た。な
お、遊離のＢｉが存在しないことは、色素指示薬である
キシレノールオレンジによる発色反応により確認した。 赤外線吸収スペクトル（臭化カリウム法）：１０７０cm
-1（ＯＨ）、１３９３cm-1（ＣＨ2）、１４５８cm
-1（ＣＯＮＨ）、１５８２cm-1（ＣＯＯ-）。 Ｂｉ定量分析（ＩＣＰ発光分析）：０．１１ｇ。 試験例１（ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−ＧdおよびＧＴＲＩ−
ＤＴＥＳ−Ｇdの緩和度 （イン・ビトロ実験)) ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−ＧdおよびＧＴＲＩ−ＤＴＥＳ−
Ｇdの適量を蒸留水に溶解させた。この化合物に露呈さ
れた水プロトンとの関係をＮＭＲ（６.３５Ｔ、日本電
子社製）により、室温（２４〜２６℃）における緩和時
間（Ｔ1およびＴ2、msec）として測定した。各緩和時間
を表１および表２に示す。
５ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を蒸留水３０ｍｌに溶解し
た。ここに塩化ビスマス（０．２８ｇ；０．８８ｍｍｏ
ｌ）を加え、更に４規定水酸化ナトリウムを適量加えて
ｐＨを中性付近に調整した後、６０℃で１８時間撹拌反
応させた。不溶物を濾去した後、濾液を脱塩装置（旭化
成製）に通して精製した。本精製溶液を濃縮、乾燥し、
ＣＨＥＸ−ＤＴＰＡ−Ｂｉ（０．５４ｇ）を得た。な
お、遊離のＢｉが存在しないことは、色素指示薬である
キシレノールオレンジによる発色反応により確認した。 赤外線吸収スペクトル（臭化カリウム法）：１０７０cm
-1（ＯＨ）、１３９３cm-1（ＣＨ2）、１４５８cm
-1（ＣＯＮＨ）、１５８２cm-1（ＣＯＯ-）。 Ｂｉ定量分析（ＩＣＰ発光分析）：０．１１ｇ。 試験例１（ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−ＧdおよびＧＴＲＩ−
ＤＴＥＳ−Ｇdの緩和度 （イン・ビトロ実験)) ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−ＧdおよびＧＴＲＩ−ＤＴＥＳ−
Ｇdの適量を蒸留水に溶解させた。この化合物に露呈さ
れた水プロトンとの関係をＮＭＲ（６.３５Ｔ、日本電
子社製）により、室温（２４〜２６℃）における緩和時
間（Ｔ1およびＴ2、msec）として測定した。各緩和時間
を表１および表２に示す。
【００４３】
【表１】 ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇdの緩和時間 濃度(mＭ) Ｔ1(msec) Ｔ2(msec) ２.３ ５５ ２６ ０ ３２７５ ２２０８
【００４４】
【表２】 ＧＴＲＩ−ＤＴＥＳ−Ｇdの緩和時間 濃度(mＭ) Ｔ1(msec) Ｔ2(msec) ２.９ ４６ ２６ ０ ３２７５ ２２０８
【００４５】２.３mＭのＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇdは、
水のＴ1値を約６０倍、Ｔ2値を約８５倍と顕著に短縮し
た。また、２.９mＭのＧＴＲＩ−ＤＴＥＳ−Ｇdも、水
のＴ1値を約７０倍、Ｔ2値を約８５倍と短縮効果は著明
であった。表１および表２の数値をもとに、Ｔ1および
Ｔ2における緩和度（それぞれＲ1およびＲ2、(mＭ・Ｓ)
-1）を算出し、表３に示した。
水のＴ1値を約６０倍、Ｔ2値を約８５倍と顕著に短縮し
た。また、２.９mＭのＧＴＲＩ−ＤＴＥＳ−Ｇdも、水
のＴ1値を約７０倍、Ｔ2値を約８５倍と短縮効果は著明
であった。表１および表２の数値をもとに、Ｔ1および
Ｔ2における緩和度（それぞれＲ1およびＲ2、(mＭ・Ｓ)
-1）を算出し、表３に示した。
【００４６】
【表３】 ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−ＧdおよびＧＴＲＩ−ＤＴＥＳ−Ｇdの緩和度 化合物 Ｒ1(mＭ・Ｓ)-1 Ｒ2(mＭ・Ｓ)-1 ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ ７.６ １６.２ ＧＴＲＩ−ＤＴＥＳ ７.４ １３.１ ＤＴＰＡ ３.９ ４.８
【００４７】ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−ＧdおよびＧＴＲＩ
−ＤＴＥＳ−Ｇdは、イン・ビトロにおいて良好な緩和
効果を有し、その効果は同様の手法で測定した単核錯体
であるＤＴＰＡ−Ｇd（表３中に併記）よりも優位に高
く、有効性が明らかとなった。
−ＤＴＥＳ−Ｇdは、イン・ビトロにおいて良好な緩和
効果を有し、その効果は同様の手法で測定した単核錯体
であるＤＴＰＡ−Ｇd（表３中に併記）よりも優位に高
く、有効性が明らかとなった。
【００４８】試験例２（ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇdのマ
ウス静脈内投与後の血中における緩和効果（エクス・ビ
ボ実験)) チオペンタール麻酔を施したＩＣＲ系雌性マウス（体
重：４４g）にＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇd（Ｇdとしての
濃度: ７５mＭ）を尾静脈より投与（Ｇdとして０.０２
５mmol／kg）した。投与１５分後に下行大動脈より血液
を採取し、血液の室温（２４〜２６℃）における緩和時
間（Ｔ1，msec）を測定した。装置は、６.３５ＴのＮＭ
Ｒ（日本電子社製）を使用した。
ウス静脈内投与後の血中における緩和効果（エクス・ビ
ボ実験)) チオペンタール麻酔を施したＩＣＲ系雌性マウス（体
重：４４g）にＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇd（Ｇdとしての
濃度: ７５mＭ）を尾静脈より投与（Ｇdとして０.０２
５mmol／kg）した。投与１５分後に下行大動脈より血液
を採取し、血液の室温（２４〜２６℃）における緩和時
間（Ｔ1，msec）を測定した。装置は、６.３５ＴのＮＭ
Ｒ（日本電子社製）を使用した。
【００４９】また、対照実験としてチオペンタール麻酔
を施したＩＣＲ系雌性マウス（体重：５５g）について
も下行大動脈より血液を採取し、同様に測定した。結果
を表に示す。
を施したＩＣＲ系雌性マウス（体重：５５g）について
も下行大動脈より血液を採取し、同様に測定した。結果
を表に示す。
【００５０】
【表４】 ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇdの血液中での緩和時間 投与化合物 血液のＴ1(msec) ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇd投与 ７６９ 対照 １７６９
【００５１】ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇdの血液中でのＴ1
緩和時間は、対照マウスの血液の緩和時間に比較して約
２.３倍の緩和効果がみられ、血液の緩和時間を有効に
短縮することを見い出した。
緩和時間は、対照マウスの血液の緩和時間に比較して約
２.３倍の緩和効果がみられ、血液の緩和時間を有効に
短縮することを見い出した。
【００５２】試験例３（ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇdのラ
ット静脈内投与１時間後の心臓における造影効果（イン
・ビボ実験)) チオペンタール麻酔を施したＳprague−Ｄawley系雌性
ラット(２１４g, ９週齢）にＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇd
溶液（Ｇd濃度：７５.１mＭ）を大腿静脈に固定したカ
ニューレより投与（Ｇdとして０.０９４mmol／kg）し
た。投与１時間後に１mlのペントバルビタール溶液を上
記カニューレより投与して致死せしめた後、核磁気共鳴
装置の磁場内に伏臥位固定し、心臓を含む胸部域の撮像
（横断像）を行った。
ット静脈内投与１時間後の心臓における造影効果（イン
・ビボ実験)) チオペンタール麻酔を施したＳprague−Ｄawley系雌性
ラット(２１４g, ９週齢）にＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇd
溶液（Ｇd濃度：７５.１mＭ）を大腿静脈に固定したカ
ニューレより投与（Ｇdとして０.０９４mmol／kg）し
た。投与１時間後に１mlのペントバルビタール溶液を上
記カニューレより投与して致死せしめた後、核磁気共鳴
装置の磁場内に伏臥位固定し、心臓を含む胸部域の撮像
（横断像）を行った。
【００５３】また、対照としてＳprague−Ｄawley系雌
性ラット（２０４g, ９週齢）にＤＴＰＡ−Ｇd（マグネ
ビスト）を大腿静脈に固定したカニューレより投与
（０.１mmol／kg）し、上記と同様にして心臓を含む胸
部域の撮像（横断像）を行った。
性ラット（２０４g, ９週齢）にＤＴＰＡ−Ｇd（マグネ
ビスト）を大腿静脈に固定したカニューレより投与
（０.１mmol／kg）し、上記と同様にして心臓を含む胸
部域の撮像（横断像）を行った。
【００５４】装置はＳＩＧＮＡ（ＧＥ社製）で、磁場強
度は１.５Ｔ、またイメージングコイルとして２６cm径
バードケージ型ヘッド用ＱＤコイルを使用した。撮影条
件は、スピンエコー法でスライス厚１０mm、解像度２５
６×１２８のＴ1強調（ＴＲ／ＴＥ：６００／３０mse
c）にて行った。
度は１.５Ｔ、またイメージングコイルとして２６cm径
バードケージ型ヘッド用ＱＤコイルを使用した。撮影条
件は、スピンエコー法でスライス厚１０mm、解像度２５
６×１２８のＴ1強調（ＴＲ／ＴＥ：６００／３０mse
c）にて行った。
【００５５】心臓の同一部位における信号強度を比較す
ると、ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇdを投与したラットの信
号強度はマグネビストを投与したラットの約１.８倍も
高いことが判明した。Ｇdとしての投与量差とも併せ
て、ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−ＧdはＤＴＰＡ−Ｇdよりも血
中滞留性に優れることが示唆され、本発明の作用効果が
実証された。
ると、ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇdを投与したラットの信
号強度はマグネビストを投与したラットの約１.８倍も
高いことが判明した。Ｇdとしての投与量差とも併せ
て、ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−ＧdはＤＴＰＡ−Ｇdよりも血
中滞留性に優れることが示唆され、本発明の作用効果が
実証された。
【００５６】試験例４（ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｉn−１
１１のラットにおける静脈内投与における血中および尿
中放射能分布（イン・ビボ実験)) 各測定時間当り３匹のＳprague−Ｄawley系雌性ラット
（体重：１１０〜１３０g）にチオペンタール麻酔を施
した後、実施例７にて調製したＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｉ
n−１１１、５０μl／匹を尾静脈より投与した。投与後
０.２５、０.５、１、３、６および２４時間点にて脱血
死せしめ、血液および膀胱を摘出した後、存在する放射
能を測定した。表５に各時間点における血中および尿中
放射能分布率を示す。
１１のラットにおける静脈内投与における血中および尿
中放射能分布（イン・ビボ実験)) 各測定時間当り３匹のＳprague−Ｄawley系雌性ラット
（体重：１１０〜１３０g）にチオペンタール麻酔を施
した後、実施例７にて調製したＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｉ
n−１１１、５０μl／匹を尾静脈より投与した。投与後
０.２５、０.５、１、３、６および２４時間点にて脱血
死せしめ、血液および膀胱を摘出した後、存在する放射
能を測定した。表５に各時間点における血中および尿中
放射能分布率を示す。
【００５７】
【表５】 ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｉn−１１１の血中および尿中放射能分布率 時間点(hr) 血液(％／投与量) 尿(％／投与量) ０.２５ ４.６３±１.６５ ５１.２３±１.４０ ０.５ ２.６３±０.８６ ６６.０７±３.４５ １.０ ２.７２±０.４０ ７７.１３±３.３６ ３.０ １.９２±１.０６ ８１.４３±６.２３ ６.０ ０.６７±０.３５ ８７.０４±４.６８ ２４.０ ０.１６±０.１２ ９０.１２±３.５７
【００５８】表５の結果より、ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｉ
n−１１１の血中半減期は約５５分と算出され、臨床的
に有効な血中滞留性を有することが判明した。また尿中
へは良好に排泄され、体内残留性にも問題がなかった。
n−１１１の血中半減期は約５５分と算出され、臨床的
に有効な血中滞留性を有することが判明した。また尿中
へは良好に排泄され、体内残留性にも問題がなかった。
【００５９】
【発明の効果】本発明の造影剤は、キトサンオリゴ糖あ
るいはガラクトサミノオリゴ糖に複数に化学結合した二
官能性配位子を介して金属イオンが複数に化学結合した
多核型金属錯体化合物によって構成されるものであっ
て、このような新規かつ特異な多核型金属錯体化合物を
使用することにより、核磁気共鳴診断、Ｘ線診断、放射
性診断等の画像診断を行うことが可能となる。
るいはガラクトサミノオリゴ糖に複数に化学結合した二
官能性配位子を介して金属イオンが複数に化学結合した
多核型金属錯体化合物によって構成されるものであっ
て、このような新規かつ特異な多核型金属錯体化合物を
使用することにより、核磁気共鳴診断、Ｘ線診断、放射
性診断等の画像診断を行うことが可能となる。
【図１】 ＧＰＥＮ−ＤＴＥＳ−Ｇd溶液を投与し、１
時間後に致死せしめたラットの心臓を含む胸部断層を示
す生物の形態写真である。
時間後に致死せしめたラットの心臓を含む胸部断層を示
す生物の形態写真である。
【図２】 ＤＴＰＡ−Ｇd（マグネビスト）を投与し、
１時間後に致死せしめたラットの心臓を含む胸部断層を
示す生物の形態写真である。
１時間後に致死せしめたラットの心臓を含む胸部断層を
示す生物の形態写真である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 近藤 進 千葉県袖ケ浦市北袖３番地１ 日本メジ フィジックス株式会社中央研究所内 (72)発明者 東 眞 千葉県袖ケ浦市北袖３番地１ 日本メジ フィジックス株式会社中央研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 49/00 A61K 49/02 A61K 49/04 A61K 51/00 C08B 37/08 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】 式ＩまたはＩＩ: 【化１】 【化２】 ［式中、Ｘは水素原子または二官能性配位子を表わす
が、少なくとも１つは二官能性配位子であり、mまたはn
は１〜６の整数を表わす。］で表わされる多核型化合物
の少なくとも１つの二官能性配位子部に、原子番号２１
〜２９、３１、３２、３７〜３９、４２〜４４、４９お
よび５６〜８３の金属から選ばれた少なくとも１種の金
属イオンが配位して成る化合物を含むことを特徴とする
診断用造影剤。 - 【請求項２】 二官能性配位子がジエチレントリアミン
ペンタ酢酸あるいは１,４,７,１０−テトラアザシクロ
ドデカン−１,４,７,１０−テトラ酢酸に由来するもの
である請求項１に記載の診断用造影剤。 - 【請求項３】 金属イオンがＧd、Ｄy、Ｔb、Ｈo、Ｅr
またはＦeであって、核磁気共鳴診断用造影剤として有
用な請求項１に記載の診断用造影剤。 - 【請求項４】 金属イオンがＢi、ＰbまたはＯsであっ
て、Ｘ線診断用造影剤として有用な請求項１に記載の診
断用造影剤。 - 【請求項５】 金属イオンがＣo、Ｃu、Ｇa、Ｇe、Ｓ
r、Ｙ、Ｔc、Ｉn、Ｓm、Ｇd、Ｙb、ＲeまたはＩrであっ
て、放射性診断用造影剤として有用な請求項１に記載の
診断用造影剤。 - 【請求項６】 血中での滞留時間が半減期として０．５
時間〜５時間である請求項１に記載の診断用造影剤。
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| ES92116804T ES2093163T3 (es) | 1991-10-04 | 1992-10-01 | Agente de obtencion de imagenes para diagnosis. |
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| DE69212630T DE69212630T2 (de) | 1991-10-04 | 1992-10-01 | Bilderzeugungsmittel für Diagnose |
| DK92116804.3T DK0535668T3 (da) | 1991-10-04 | 1992-10-01 | Visualiseringsmiddel til diagnose |
| AT92116804T ATE141058T1 (de) | 1991-10-04 | 1992-10-01 | Bilderzeugungsmittel für diagnose |
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| AU26191/92A AU650791C (en) | 1991-10-04 | 1992-10-02 | Imaging agent for diagnosis |
| US08/119,387 US5352431A (en) | 1991-10-04 | 1993-09-13 | Low molecular weight polysaccharide complexes for X-ray imaging |
| US08/222,226 US5422095A (en) | 1991-10-04 | 1994-04-04 | Low molecular weight polysaccharide complexes for radiation diagnosis |
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