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JP2868560B2 - 医薬作用を有するプリン誘導体 - Google Patents

医薬作用を有するプリン誘導体

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JP2868560B2
JP2868560B2 JP1502061A JP50206189A JP2868560B2 JP 2868560 B2 JP2868560 B2 JP 2868560B2 JP 1502061 A JP1502061 A JP 1502061A JP 50206189 A JP50206189 A JP 50206189A JP 2868560 B2 JP2868560 B2 JP 2868560B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗ウイルス活性並びに中枢神経系の免疫調整
作用を有するプリン誘導体及びその製法並びにそれを含
有する医薬組成物に関するものである。
〔従来の技術及び発明が解決する課題〕
ヨーロッパ特許第0077660号にはアミノ酸がプリン環
の９位においてカルボニルオキシアルキル又はカルボニ
ルエチルカルボニルオキシアルキル橋により結合したプ
リン誘導体が開示されている。
本発明に関する誘導体は、公知化合物に比して医薬的
免疫調整活性、抗ウイルス活性並びに中枢神経系の活性
と優れた医薬的活性範囲を有する化合物である。従っ
て、本発明の化合物は人の治療において有用である。
〔課題を解決する手段〕
本発明の化合物は下記互変異性の一般式Ｉによって示
すことができる。
式中、R1はOH又はNH2そしてR2は水素又はNH2である。
但しR1とR2は共にNH2ではない。Ｒは水素又はC1−C6ア
ルキルである。Ａは式（II）−（CH2）ｍ−Ｘ−（CH2）
ｎ−（II）の基又は式（III） 式中Ｘは酸素、 硫黄又はセレンである;mは０〜４の整数である、ｎは２
〜４の整数である;pは０〜８の整数である;R3は水素又
はC1−C6アルキルである;Bはl,d又はdlの天然アミノ酸
の残基或いはアラニン、アルギニン、グリシン、イソグ
ルタミン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチ
ン、プロリン及びセリンからなる群から選ばれたものか
らなるアミノ酸のジ−、トリ−ペプチド残基である。但
しＡが式IIIの基であるときは、Ｂは常に上記定義した
ジ−、トリ−ペプチド残基である。
アミノ酸Ｂ又はジ−又はトリペプチドのＮ−末端アミ
ノ酸が塩基性アミノ酸（アルギニン、オルニチン、リシ
ン）である、カルバメート結合がアミノ基のα−位にお
いてカルボキシ基との場合も、ω−位においてカルボキ
シ基との場合も何れも含まれる。
本発明はまた式Ｉの化合物の無毒性塩に関するもので
ある。
本発明に関する好適な化合物は、（ａ）Ｒが水素であ
り、Ａが式IIの基、式中ｍが０又は１であり、Ｘが酸素
であり、ｎが２であり、そしてＢがアルギニン、メチオ
ニン、ロイシンからなる群から選ばれたアミノ酸残基或
いはロイシル−メチオニン、オルニチル−オルニチン、
グリシル−ロイシル−メチオニン、ロイシル−セリル−
アルギニン、リシル−アルギニン、アラニル−イソグル
タミン、リシル−リシン、ヒスチジル−ロイシル−メチ
オニン、プロピル−アルギニンよりなる群から選ばれた
ジ−又はトリペプチドの基である化合物。（ｂ）Ｒが水
素であり、Ａが式III、式中ｐが２又は３の基であり、R
3が水素であり、Ｂが上記の群から選ばれたジ−又はト
リ−ペプチドである化合物。
化合物Ｉは式IVの化合物 式中R1,R2,R及びＡは上記と同じであるとホスゲンと
反応し、そして続いてアミノ酸又は式H2NBのジ−又はト
リ−ペプチドとそれ自体公知の方法で縮合して製造され
る。
R1がOHであり、R2が水素又はNH2であり、そしてＡが
Ｒ及びR3が水素の場合、式IIIの残基である場合の式IV
の化合物はEP−Ｂ−77460に記載の方法に従って製造さ
れる。R1がOHであり、R2が水素であり、そしてＡが式II
Iの残基である場合はイタリヤ特許出願Ｎ、19083A/87に
記載の方法に従って製造することができる。
R1がOHであり、そしてR2がNH2である化合物IVは下記
反応式に従って得ることができる。
式中Ｑは式 式中Ｒ及びＡは前記と同じ。
R2が水素であり、R1がNH2である逆の場合は、式Ｖの
化合物から 式中Ｒ及びＡは上記と同じ。
高温において液体NH3と反応させることにより得られ
る。
Ａが式IIの残基である化合物IVの製法においては、反
応式は一つは先に述べたものの類似であり、そして一つ
はプリン系の製法として公知の方法が好適に用いられ
る。
例えば、4,6−ジクロロ−５−アミノ−ピリミジンは
式H2N（CH2）ｍ−Ｘ−（CH2）nOH（式中X,m及びｎは前
記と同じ）の化合物と反応して中間体式VIを得、 これを後適当な公知反応の組み合せの手段によって相
当する化合物Ｉに変換することができる。前述の類似反
応及びその知識は当業者が知り得ることである。
次の実施例は本発明の要旨並びに範囲を限定すること
なしに、本発明を更に説明するものである。
例１ Ｎ−〔Ｎ−｛５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチ
ルオキシカルボニル｝−Ｌ−ロイシン〕−Ｌ−メチオニ
ン ロイシルメチオニンの0.850g（0.0032モル）及び酸性
炭酸ナトリウムの0.824g（0.0096モル）を蒸留水の40ml
中に150mlフラスコ中で溶かす。得られたPH＝８を持つ
水溶液に40mlのトルエンに９−〔５−クロロカルボニル
オキシ）ペンチル〕ヒポキサンチン塩酸塩の1.05懸濁液
を氷浴中で加える。
この反応混合物を室温で磁気撹拌機を用いて５時間反
応させる。２相が分離した後、水相から溶媒を蒸発する
と粗化合物の1.8gが得られる。これをシリカゲルカラム
上にクロマトグラフィーし、始め1:1エチルアセテート
／エタノール混合物で、後エタノールで溶離すると1.45
0gの化合物が得られる。
元素分析C22H34N6O6S 分子量510.492 計算値 実験値 Ｃ 51.75 51.82 Ｈ 6.71 6.70 Ｎ 16.45 16.38 例２ N2−〔N5−｛５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチ
ルオキシカルボニル｝−Ｌ−オルニチル〕−Ｌ−オルニ
チン及びN5−〔５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペン
チルオキシカルボニル〕−N2−オルニチル−Ｌ−オルニ
チン ９−（５−クロロ−カルボニル−オキシ−ペンチル）
−ヒポキサンチン塩酸塩の1.05g（0.0032モル）の40ml
のトルエン中の懸濁液にジオルニチル−オルニチン モ
ノヒドロクロライド−トリヒドロブロマイド1.68gの溶
液及び蒸留水中の酸性炭酸ナトリウム1.9g（0.0224モ
ル）pH＝８を磁気撹拌機を用い氷浴中で加える。添加終
了後反応混合物を室温で20時間放置する。制御は溶離剤
としてメタノールを用いTLC（薄層クロマトグラフィ
ー）により行う。反応終了時２相が分離する。水相を減
圧蒸発し得られた粗化合物は溶離剤としてメタノールを
用いシリカゲル上でクロマトグラフィーを行う。二つの
化合物の混合物が得られる。これらの化合物はHPLCの方
法により分離する。
元素分析値C21H34N8O6として分子量＝494.21 計算値 実験値 実験値 Ｃ 51.03 51.06 50.98 Ｈ 6.87 6.89 6.81 Ｎ 22.66 22.65 22.63 例３〜９ 次に示す化合物は類似の方法を用い、相当するペプチ
ドの対応量を用いて得た。
例３ Ｎ−〔Ｎ−〔Ｎ−｛５−（ヒポキサンチン−９−イル）
ペンチルオキシカルボニル｝−グリシル〕−Ｌ−ロイシ
ル−メチオニン 元素分析値C24H37N7O7として分子量＝567.24 計算値 実験値 Ｃ 50.81 50.77 Ｈ 6.52 6.59 Ｎ 17.27 17.22 例４ N2−〔Ｎ−〔Ｎ−｛５−（ヒポキサンチン−９−イル）
ペンチルオキシカルボニル｝−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−セ
リル−アルギニン 元素分析値C26H42N10O8として分子量＝622.596 計算値 実験値 Ｃ 50.15 50.12 Ｈ 6.79 6.73 Ｎ 22.48 22.44 例５ N2−〔N6−｛５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチ
ルオキシカルボニル｝−Ｌ−リシル〕−Ｌ−アルギニン
及びN2−〔N2−｛５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペ
ンチルオキシカルボニル｝−Ｌ−リシル〕−Ｌ−アルギ
ニン 元素分析値C23H38N10O6として分子量＝550.544 計算値 実験値 実験値 Ｃ 50.17 50.19 50.16 Ｈ 6.95 6.89 6.93 Ｎ 25.42 25.39 25.44 例６ N2−〔Ｎ−｛５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチ
ルオキシカルボニル｝−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−イソグル
タミン 元素分析値C19H27N7O7として分子量＝465.406 計算値 実験値 Ｃ 49.03 49.00 Ｈ 5.84 5.87 Ｎ 21.05 21.06 例７ N2−〔N6−｛５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチ
ルオキシカルボニル｝−Ｌ−リシル〕−Ｌ−リシン及び
N6−〔５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチルオキ
シカルボニル〕−N2−Ｌ−リシル−Ｌ−リシン 元素分析値C23H38N8O6として分子量＝522.534 計算値 実験値 実験値 Ｃ 52.86 52.89 52.84 Ｈ 7.33 7.31 7.29 Ｎ 21.43 21.40 21.45 例８ Ｎ−〔Ｎ−〔N2−｛５−（ヒポキサンチン−９−イル）
ペンチルオキシカルボニル｝−Ｌ−ヒスチジル〕−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−メチオニン 元素分析値C28H41N9O7Sとして分子量＝647.608 計算値 実験値 Ｃ 51.92 51.88 Ｈ 6.38 6.35 Ｎ 19.45 19.47 例９ 〔Ｎ−〔（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチルオキシ
カルボニル〕ピロリル−アルギニン 元素分析値C22H33N9O6として分子量＝519.484 計算値 実験値 Ｃ 50.86 50.83 Ｈ 6.40 6.41 Ｎ 24.25 24.29 例10 N2−〔２−｛２−（ヒポキサンチン−９−イル）エトキ
シ−カルボニル〕アルギニン ａ） ４−クロロ−５−アミノ−６−〔２−（２−ヒド
ロキシエトキシ）エチル〕アミノピリミジンの製造 ジｎ−ペンタノール508ml、4,6−ジクロロ−５−アミ
ノピリミジン25g（0.152モル）、トリブチルアミン36.2
5ml（0.152モル）、２−（２−アミノエトキシ）エタノ
ール11ml（0.152モル）及び触媒量のK1を還流冷却器及
び機械的撹拌機を備えた三つ頚フラスコ中に入れ24時間
置く。反応の進行は溶離剤として酢酸エチルを用いたTL
Cによってチェックする。反応終了時ペンタノールを減
圧で蒸発し、得られた粗残留物を溶離剤として9:1クロ
ロメタン／エタノールを用いシリカゲルクロマトグラフ
ィーを行う。
化合物は酢酸エチルから結晶化される。
融点＝121℃ ｂ） ９−〔２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕
ヒポキサンチンの製造 ギ酸150ml中化合物ａ）10g（0.043モル）を250mlフラ
スコ中に置く。反応は24時間還流する。反応の進行は溶
離剤として8:2エタノール／トリエチルアミンを用いたT
LCにより監視する。
反応の終了時で、ギ酸を減圧で蒸発そして残留物をエ
タノールから結晶化する。
反応収率:55％ 融点＞200℃ ｃ） ９−〔２−｛２−クロロカルボニルオキシ）エト
キシ｝エチル〕−ヒポキサンチン塩酸塩の製造 化合物ｂ）3g（0.0133モル）をトルエン中20％ホスゲ
ンの3mlと無水トルエン80ml中で磁気撹拌しつゝ反応す
る。この場合ホスゲン溶液に滴下するとよい。反応は溶
離剤として酢酸エチル／エタノール1:1を用いたTLCで制
御する。生成物をプレート状として見られるようにする
ため、反応試料をターシヤリーブチルアミンの過剰で処
理し相当するウレタンを得る。反応終了時溶媒を減圧で
蒸発し反応生成物を得る。
ｄ） N2−〔２−｛２−（ヒポキサンチン−９−イル）
−エトキシ−エトキシ−カルボニル｝アルギニン Ｌ−アルギニン0.927g（0.0053モル）を水10mlに磁気
撹拌下で溶かす。化合物ｃ）0.86g（0.002モル）の10ml
トルエン懸濁液を前記溶液に加える。反応混合物を磁気
撹拌下５時間置く。
反応の終了時２相が分離するそして水相を減圧下蒸発
させる。得られた粗残留物を溶離剤としてメタノールを
用いたシリカゲルカラムにより精製し0.5gの化合物が得
られる。
例11 ２−（２−アミノエチル）チオエタノールを用い上記
と類似した方法により、下記化合物を製造する。
N2−〔２｛２−（ヒポキサンチン−９−イル）−エチル
チオ｝エトキシカルボニル〕−Ｌ−アラニンは、次の反
応式による。
上記実施例の化合物の微生物活性は試験され、そして
本発明による化合物は免疫調整、神経伝達、抗ウイルス
としての活性を示す。特に、本発明の化合物は下記試験
において活性を示し、免疫系の相互作用を示すものであ
る。
ａ） 骨髄前駆物からの天然キラー細胞の生体外での生
育、 ｂ） 天然キラー細胞活性の生体内の増強、 ｃ） YAC−１ターゲット細胞に対する生体外の砂防毒
性 ｄ） ねずみの骨髄の移殖 ｅ） 大食細胞賦活作用 本発明の化合物のあるもの（例３及びその類似物）は
数種の生体外モデルにおいてニウロキニン様の活性を示
す。これらはNK−P,NK−Ａ及びNK−Ｂのようなニウロキ
ニン受容器官に対し作用がある。
更に、本発明の化合物は小泡性口内ウイルス（VSV）
及びL929細胞の脳心筋炎に対し生体外抗ウイルス活性を
与える。
以上述べた通り、本発明の化合物はウイルス、腫瘍及
び細菌源、精神性症候群又は免疫系であると認められる
その他の病状の人の治療に有利に用いることができる。
本発明はまた医薬剤として化合物Ｉを使用することに
関する全ての工業的形態にも関するものである。この場
合に、本発明の実質的目的は、有効化合物Ｉはそれ自体
又は医薬用担体との混合物、錠剤、糖衣錠、カプセル、
粉剤、粘剤、経口用溶液剤又は懸濁剤、シロップ剤、注
射剤等の有効成分として含む医薬組成物として提供され
る。
本有効成分はそれのみのカプセルとすることができ
る。一方、常通の医薬用担体例えばラクトース又はタル
クのような賦形剤、メチルセルロースのような顆粒化剤
及び／又はポリオキシエチレンステアレートのような界
面活性剤、エチルｐ−ヒドロキシベンゾエートのような
防腐剤及び香料を用い製剤化することができる。
本発明の医薬組成物は式Ｉの化合物が医薬担体との混
合物中に１〜1000mg含む単位投与量の製剤とすることが
望ましい。この単位投与量は患者の病状、状況に応じ、
１日１回又はそれ以上の回数投与することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 5/06 C07K 5/08 C07K 1/02 A61K 37/02 ＷＰＩＬ（ＤＥＲＷＥＮＴ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 式中、R1はOH又はNH2そしてR2は水素又はNH2である。但
    しR1とR2は共にNH2ではない。Ｒは水素又はC1−C6アル
    キルである。Ａは式（II） −（CH2）ｍ−Ｘ−（CH2）ｎ− （II） の基又は式 の基、式中Ｘは酸素、硫黄又はセレンである;mは０〜４
    の整数、ｎは２〜４の整数である;pは０〜８の整数であ
    る;R3は水素又はC1−C6アルキルである;Bはl,d又はdlの
    天然アミノ酸の残基或いはアラニン、アルギニン、グリ
    シン、イソグルタミン、ロイシン、リシン、メチオニ
    ン、オルニチン、プロリン及びセリンからなる群から選
    ばれたものからなるアミノ酸のジ−、トリ−ペプチド残
    基である。但しＡが式IIIの基であるときは、Ｂは常に
    上記で定義したジ−又はトリ−ペプチド残基である。 式Ｉの化合物及びその無毒性塩。
  2. 【請求項２】Ｎ−〔Ｎ−｛５−（ヒポキサンチン−９−
    イル）ペンチルオキシカルボニル｝−Ｌ−ロイシン〕−
    Ｌ−メチオニン;N2−〔N5−｛５−（ヒポキサンチン−
    ９−イル）ペンチルオキシカルボニル｝−Ｌ−オルニチ
    ル〕−Ｌ−オルニチン;N5−〔５−（ヒポキサンチン−
    ９−イル）ペンチルオキシカルボニル〕−N2−Ｌ−オル
    ニチン−Ｌ−オルニチル;N−〔Ｎ−〔Ｎ−｛５−（ヒポ
    キサンチン−９−イル）ペンチルオキシカルボニル｝グ
    リシル〕−Ｌ−ロイコシル−メチオニン;N2−〔Ｎ−
    〔Ｎ−｛５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチルオ
    キシカルボニル｝−Ｌ−ロイコシル〕−Ｌ−セリル−ア
    ルギニン;N2−〔N6−｛５−（ヒポキサンチン−９−イ
    ル）ペンチルオキシカルボニル｝−Ｌ−リシル〕−Ｌ−
    アルギニン;N2−〔N2−｛５−（ヒポキサンチン−９−
    イル）ペンチルオキシカルボニル｝−Ｌ−リシル〕−Ｌ
    −アルギニン;N2−〔Ｎ−｛５−（ヒポキサンチン−９
    −イル）ペンチルオキシカルボニル｝−Ｌ−アラニル〕
    −Ｌ−イソグルタミン;N2−〔N6−｛５−（ヒポキサン
    チン−９−イル）ペンチルオキシカルボニル｝−Ｌ−リ
    シル〕−Ｌ−リシン;N6−〔５−（ヒポキサンチン−９
    −イル）ペンチルオキシカルボニル〕−N2−Ｌ−リシル
    −Ｌ−リシン;N−〔−Ｎ−〔N2−｛５−（ヒポキサンチ
    ン−９−イル）ペンチルオキシカルボニル｝−Ｌ−ヒス
    チジル〕−Ｌ−ロイコシル−Ｌ−メチオニン;N2−〔Ｎ
    −｛５−（ヒポキサンチン−９−イル）ペンチルオキシ
    カルボニル｝−Ｌ−ピロロイル〕−Ｌ−アルギニン;N2
    −〔２−｛２−（ヒポキサンチン−９−イル）エチルチ
    オ｝エトキシカルボニル〕−Ｌ−アルギニンよりなる群
    から選ばれた請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】式IV 式中、R1,R2,R及びＡは前記の定義と同じである。 化合物とホスゲンと反応し、そして続いてアミノ酸又は
    式H2NBのジ−又はトリ−ペプチドと公知の方法で縮合す
    る請求項１記載の式Ｉの化合物の製造法。
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