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JP2788677B2 - Ｃｏｘ−２阻害剤としてのフェニル複素環 - Google Patents

Ｃｏｘ−２阻害剤としてのフェニル複素環

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JP2788677B2
JP2788677B2 JP7518234A JP51823495A JP2788677B2 JP 2788677 B2 JP2788677 B2 JP 2788677B2 JP 7518234 A JP7518234 A JP 7518234A JP 51823495 A JP51823495 A JP 51823495A JP 2788677 B2 JP2788677 B2 JP 2788677B2
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fluorophenyl
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ルブラン，イブ
ワン，ザオイン
レーガー，サージ
テリアン，ミシエル
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Merck Frosst Canada and Co
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、シクロオキシゲナーゼ媒介性疾患の処置の
ための化合物および医薬組成物およびその処置の方法に
関する。
非ステロイド性の抗炎症薬の抗炎症、鎮痛および解熱
活性、並びにホルモン誘導子宮収縮および特定の型の癌
成長の阻害は、シクロオキシゲナーゼとも呼ばれるプロ
スタグランジンG/Hシンターゼの阻害によるものであ
る。最近まで、ただ１つの形態のシクロオキシゲナーゼ
が同定されただけであり、これは子牛の精嚢で元々同定
されたシクロオキシゲナーゼ１または構成酵素に相当す
る。シクロオキシゲナーゼの２番目の誘導形態（シクロ
オキシゲナーゼ−２）についての遺伝子が最近クローン
化され、配列決定され、鶏、ネズミおよびヒトの源から
確認された。この酵素は、現在はクローン化され、配列
決定され、ヒツジ、ネズミおよびヒトの源から確認され
てもいるシクロオキシゲナーゼ−１とは異なる。シクロ
オキシゲナーゼの２番目の形態であるシクロオキシゲナ
ーゼ−２は、マイトジェン（分裂誘発印紙）、内毒素、
ホルモン、サイトカインおよび成長因子を包含する多数
の剤により迅速にそして容易に誘導可能である。プロス
タグランジンが生理学的および病理学的役割の両方を有
するので、我々は構成酵素であるシクロオキシゲナーゼ
−１が主としてプロスタグランジンの内因性基本放出に
対応し得、そしてさらに胃腸の完全性および腎血流の維
持のようなそれらの生理的機能において重要であると結
論した。対照的に、誘導可能な形態であるシクロオキシ
ゲナーゼ−２は、酵素の迅速な誘導が炎症剤、ホルモ
ン、成長因子、およびサイトカインのような剤に対応し
て起こるものであるプロスタグランジンの病理学的効果
に主に対応すると我々は結論した。したがって、シクロ
オキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤があれば、常套の非
ステロイド性抗炎症薬と同様の抗炎症、解熱および鎮痛
特性を示すであろうし、さらにホルモン誘導子宮収縮を
阻害するであろうし、さらに潜在的な抗癌効果を示すで
あろう。一方、これらには作用機序に基づく副作用を誘
導する好ましくない能力は減少している。特に、このよ
うな化合物は、胃腸毒性の可能性が少なく、腎臓副作用
の可能性が少なく、出血時間についての効果が減少し、
そしてアスピリン過敏性喘息患者での喘息発作誘導性が
低いことがあり得る。
発明の概要 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾患の処
置に有用な式（Ｉ）で表される新規化合物を包含する。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を使用すること
よりなり、シクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾患の処置
のための特定の医薬組成物および方法をも包含する。
発明の詳細な説明 本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾患の処
置に有用な式（Ｉ）で表される新規化合物またはその医
薬上許容しうる塩 〔式中、ｂ側が２重結合で、ａおよびｃ側は１重結合で
ある場合、Ｘ−Ｙ−Ｚは、 （ａ）−CH2CH2CH2−、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）CH2CH2−、 （ｃ）−CH2CH2C（Ｏ）−、 （ｄ）−CR5（R5）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−CR5（R5′）−、 （ｆ）−CH2−NR3−CH2−、 （ｇ）−CR5（R5′）−NR3−Ｃ（Ｏ）−、 （ｈ）−CR4＝CR4′−Ｓ−、 （ｉ）−Ｓ−CR4＝CR4′−、 （ｊ）−Ｓ−Ｎ＝CH−、 （ｋ）−CH＝Ｎ−Ｓ−、 （ｌ）−Ｎ＝CR4−Ｏ−、 （ｍ）−Ｏ−CR4＝Ｎ−、 （ｎ）−Ｎ＝CR4−NH−、 （ｏ）−Ｎ＝CR4−Ｓ−、および （ｐ）−Ｓ−CR4＝Ｎ−； （ｑ）−Ｃ（Ｏ）−NR3−CR5（R5′）−、 （ｒ）−R3N−CH＝CH−（但し、R1は−Ｓ（Ｏ）2Meで
ない。）、 （ｓ）−CH＝CH−NR3−（但し、R1は−Ｓ（Ｏ）2Meで
ない。）、 からなる群より選択され、そして、 ａおよびｃ側が２重結合で、ｂ側は１重結合である場
合、 Ｘ−Ｙ−Ｚは、 （ａ）＝CH−Ｏ−CH＝、および （ｂ）＝CH−NR3−CH＝、 （ｃ）＝Ｎ−Ｓ−CH＝、 （ｄ）＝CH−Ｓ−Ｎ＝、 （ｅ）＝Ｎ−Ｏ−CH＝、 （ｆ）＝CH−Ｏ−Ｎ＝、 （ｇ）＝Ｎ−Ｓ−Ｎ＝、 （ｈ）＝Ｎ−Ｏ−Ｎ＝、 からなる群よる選択され、 R1は、 （ａ）Ｓ（Ｏ）2CH3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2NH2、 （ｃ）Ｓ（Ｏ）2NHC（Ｏ）CF3、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）（NH）CH3、 （ｅ）Ｓ（Ｏ）（NH）NH2、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）（NH）NHC（Ｏ）CF3、 （ｇ）Ｐ（Ｏ）（CH3）OH、および （ｈ）Ｐ（Ｏ）（CH3）NH2 からなる群より選択され、 R2は、 （ａ）C1-6アルキル、 （ｂ）C3、C4、C5、C6、およびC7のシクロアルキル、 （ｃ）モノー、ジーまたはトリー置換フェニルまたは
ナフチル（式中、置換基は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）C1-6アルコキシ、 （４）C1-6アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、 （７）C1-6アルキル、 （８）N3、 （９）−CO2H、 （10）−CO2−C1-4アルキル、 （11）−Ｃ（R5）（R6）−OH、 （12）−Ｃ（R5）（R6）−Ｏ−C1-4アルキル、および （13）−C1-6アルキル−CO2−R5 よりなる群から選択される。）、 （ｄ）モノー、ジーまたはトリー置換ヘテロアリール
〔式中、ヘテロアリールは５原子の単環芳香族環であ
り、その環がＳ、ＯまたはＮである１つの異種原子、さ
らに所望により追加の１、２または３のＮ原子を有する
か；またはヘテロアリールは６原子の単環芳香族環であ
り、その環がＮである１つの異種原子、さらに所望によ
り１、２、３または４個の追加のＮ原子を有し、；その
置換基は、 （１）水素、 （２）フルオル、クロロ、ブロモおよびヨードを含む
ハロ、 （３）C1-6アルキル、 （４）C1-6アルコキシ、 （５）C1-6アルキルチオ、 （６）CN、 （７）CF3、 （８）N3、 （９）−Ｃ（R5）（R6）−OH、および （10）−Ｃ（R5）（R6）−Ｏ−C1-4アルキル よりなる群から選択される。〕、 （ｅ）（ｄ）のベンゾ融合類似体を含むベンゾヘテロ
アリール からなる群より選択され、 R3は、（ａ）水素、 （ｂ）CF3、 （ｃ）CN、 （ｄ）C1-6アルキル、 （ｅ）ヒドロキシC1-6アルキル、 （ｆ）−Ｃ（Ｏ）−C1-6アルキル、 （ｇ）所望により置換された （１）−C1-5アルキル、 （２）−C1-3アルキル−Ｏ−C1-3アルキル−Ｑ、 （３）−C1-3アルキル−Ｓ−C1-3アルキル−Ｑ、 （４）−C1-5アルキル−Ｏ−Ｑ、または （５）−C1-5アルキル−Ｓ−Ｑ （ここで、置換基はアルキル上にあり、その置換基はC
1-3アルキルである。）、 （ｈ）−Ｑ、 よりなる群から選択され、 R4およびR4′は、各々独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）CF3、 （ｃ）CN、 （ｄ）C1-6アルキル、 （ｅ）−Ｑ、 （ｆ）−Ｏ−Ｑ、 （ｇ）−Ｓ−Ｑ、および （ｈ）所望により置換された （１）−C1-5アルキル−Ｑ、 （２）−Ｏ−C1-5アルキル−Ｑ、 （３）−Ｓ−C1-5アルキル−Ｑ、 （４）−C1-3アルキル−Ｏ−C1-3アルキル−Ｑ、 （５）−C1-3アルキル−Ｓ−C1-3アルキル−Ｑ、 （６）−C1-5アルキル−Ｏ−Ｑ、 （７）−C1-5アルキル−Ｓ−Ｑ （ここで、置換基はアルキル上にあり、その置換基C1-3
アルキルである。）、 よりなる群から選択され、および R5、R5′、R6、R7およびR8は、各々独立に、 （ａ）水素 （ｂ）C1-6アルキル、であるか、 またはR5およびR6もしくはR7およびR8はそれが付いて
いる炭素と一緒になって、３、４、５、６または７原子
の飽和単環炭素環を形成する よりなる群から選択され、 ＱはCO2H、CO2−C1-4アルキル、テトラゾリル−５−イ
ル、Ｃ（R7）（R8）（OH）またはＣ（R7）（R8）（Ｏ−
C1-4アルキル）であるが、 ただしＸ−Ｙ−Ｚが、−Ｓ−CR4＝CR4′である場合に
は、R4およびR4′はCF3以外である。〕 を包含する。
この具体例の内の１群は、式（Ｉ） で表される化合物またはその医薬上許容しうる塩 〔式中、Ｘ−Ｙ−Ｚは、ｂ側が２重結合であり、そして
ａ側およびｃ側が１重結合である場合、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−CR5（R5′）−よりなる群から選択され、そして、 R1は（ａ）Ｓ（Ｏ）2CH3、 （ｂ）Ｓ（Ｏ）2NH2 よりなる群から選択され、 R2は（ａ）C1-6アルキル、 （ｂ）C3、C4、C5、C6、およびC7のシクロアルキル、 （ｃ）ヘテロアリール、 （ｄ）ベンゾヘテロアリール、 （ｅ）モノーまたはジ−置換フェニル（式中、置換基
は、 （１）水素、 （２）ハロ、 （３）C1-6アルコキシ、 （４）C1-6アルキルチオ、 （５）CN、 （６）CF3、 （７）C1-6アルキル、 （８）N3、 （９）−CO2H、 （10）−CO2−C1-4アルキル、 （11）−Ｃ（R5）（R6）−OH、 （12）−Ｃ（R5）（R6）−Ｏ−C1-4アルキル、およ
び （13）−C1-6アルキル−CO2−R5 よりなる群から選択される。）、 よりなる群から選択され、 R5、R5′およびR6は、各々独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）C1-6アルキル、であるか、 またはR5およびR6はそれらが付いている炭素と一緒に
なって、３、４、５、６または７原子の飽和単環炭素環
を形成する よりなる群から選択される。〕 である。
本明細書の目的では、アルキルは線状、分岐鎖、およ
び環状構造を含めるものとし、メチル、エチル、プロピ
ル、２−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、1,1−ジメチルエチル、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキ
シルを含めたC1-6アルキルを含む。同様に、C1-6アルコ
キシは、直鎖、分岐鎖、または環状配置の１〜６個の炭
素原子のアルコキシ基を包含することを意図する。低級
アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シク
ロヘキシルオキシ等が挙げられる。同じく、C1-6アルキ
ルチオは、直鎖、分岐鎖、または環状配置の１〜６個の
炭素原子のアルキルチオ基を包含することを意図する。
低級アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプチルチオ等が挙
げられる。例示すれば、プロピルチオ基は−SCH2CH2CH3
を示す。
ヘテロアリールとしては、フラン、チオフェン、ピロ
ール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾー
ル、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、1,2,3
−オキサジアゾール、1,2,3−チアジアゾール、1,2,3−
トリアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,3,4−チア
ゾアゾール、1,3,4−トリアゾール、1,2,5−オキサジア
ゾール、1,2,5−チアジアゾール、ピリジン、ピリダジ
ン、ピリミジン、ピラジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5
−トリアジン、1,2,4,5−テトラジン等が挙げられる。
ベンゾヘテロアリールとしては、ベンゼン環を融合す
ることが可能である上述のヘテロアリール環が挙げられ
る。
本発明を例示するものとして、 （ａ）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−
２−プロピル）チオフェン、 （ｂ）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）チオフェン、 （ｃ）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）−５−（２−プロピル）チ
オフェン、 （ｄ）３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２
−シクロヘキシルチオフェン、 （ｅ）５−（４−カルボキシフェニル）−４−（４−メ
チルスルホニル）フェニル）−チオフェン−２−カルボ
ン酸、 （ｆ）４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５
−（４−メチルスルホニル）フェニル）チアゾール、 （ｇ）２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１
−オン、 （ｈ）４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５
−（４−フルオロフェニル）イソチアゾール、 （ｉ）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｊ）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（ア
ミノスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｋ）３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）フラン、 （ｌ）5,5−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−
（5H）−フラノン、 （ｍ）２−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−３
−（４−フルオロフェニル）チオフェン、 （ｎ）３−（４−（トリフルオロアセチルアミノスルホ
ニル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チオ
フェン、 （ｏ）３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｐ）5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）
−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（5
H）−フラノン、 （ｑ）5,5−ジメチル−３−（３−クロロフェニル）−
４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）
−フラノン、 （ｒ）３−（3,4−ジフルオロフェニル）−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノ
ン、 （ｓ）３−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノ
ン、 （ｔ）5,5−ジメチル−３−（3,4−ジフルオロフェニ
ル）−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−
（5H）−フラノン、 （ｕ）5,5−ジメチル−３−（3,4−ジクロロフェニル）
−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（5
H）−フラノン、 （ｖ）5,5−ジメチル−３−（４−クロロフェニル）−
４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）
−フラノン、 （ｗ）３−（２−ナフチル）−４−（４−メチルスルホ
ニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｘ）5,5−ジメチル−３−（２−ナフチル）−４−
（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フ
ラノン、 （ｙ）３−フェニル−４−（４−メチルスルホニル）フ
ェニル）−２−（5H）−フラノンが挙げられる。
ここで記述された化合物のいくつかは、１つまたはそ
れ以上の不斉中心を含み、その結果、立体異性体および
光学異性体を得ることができる。本発明は、上述の可能
なジアステレオマー、ならびにラセミおよび分割された
鏡像異性的に純粋な形態およびそれらの医薬的に許容し
うる塩を包含することを意図するものである。
ここに記述された化合物の内のいくつかは、オレフィ
ン性２重結合を含有し、そして特に指定がない限り、Ｅ
およびＺ幾何異性体の両方を包含することを意図するも
のである。
第２の態様で、本発明は、医薬上許容しうる担体およ
び非毒性の治療的に有効量の上述の式（Ｉ）で表される
化合物を含有する、シクロオキシゲナーゼを阻害し、お
よび上述のシクロオキシゲナーゼ媒介性疾患を処置する
ための医薬組成物を包含する。
この態様の範囲内で、本発明は、医薬上許容しうる担
体および非毒性の治療的に有効量の上述の式（Ｉ）で表
される化合物を含有する、シクロオキシゲナーゼ−２を
阻害し、および上述のシクロオキシゲナーゼ−２媒介性
疾患を処置するための医薬組成物を包含する。
第３の態様で、本発明は、上記処置の必要な患者に、
非毒性の治療的に有効量の上述の式（Ｉ）で表される化
合物を投与することよりなる、COX−１に優先してCOX−
２を選択的に阻害する上述の有効成分により処置するの
が望ましい、シクロオキシゲナーゼを阻害し、そしてシ
クロオキシゲナーゼ指向性疾患を処置する方法を包含す
る。
本明細書の目的において、化合物は、COX−２阻害に
対するCOX−１阻害のIC50濃度比が100またはそれより大
きい場合、COX−１に優先してCOX−２を選択的に阻害す
ると称する。
本発明の医薬組成物は有効成分として式（Ｉ）で表さ
れる化合物、または医薬上許容しうる塩を含有し、そし
て医薬上許容しうる担体および所望により他の治療用成
分をも含有しうる。「医薬上許容しうる」の語は、無機
塩基および有機塩基を含む医療上許容しうる非毒性塩基
から製造された塩を示す。無機塩基から得られた塩とし
ては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、
第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、第２マンガ
ン、第１マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙
げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、
カリウム、ナトリウム塩が特に好ましい。医薬上許容し
うる有機非毒性塩基から得られた塩としては、アルギニ
ン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルア
ミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタ
ノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルフォ
リン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミ
ン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、
リシン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジ
ン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリ
ン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような、第
１、第２および第３アミン、天然に生じる置換アミンを
含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換
樹脂が挙げられる。
以下に続く処置の方法の検討で、式（Ｉ）で表される
化合物についての説明は医薬上許容しうる塩も包含して
いることを意図することが理解されるであろう。
式（Ｉ）で表される化合物は、リウマチ熱、インフル
エンザまたは他のウイルス性感染に関連した症状、カ
ゼ、腰痛および頚痛、月経困難、頭痛、歯痛、捻挫およ
び歪み、筋炎、神経痛、滑膜炎、慢性関節リウマチ変性
関節疾患（変形性関節症）を含む関節炎、通風および強
直肴椎炎、粘液嚢炎、火傷、損傷を含み、さらに手術お
よび然手段にともなう種々の症状の痛み、熱および炎症
の軽減に有用できる。さらに、このような化合物は、細
胞腫瘍変換および転移腫瘍成長を阻害し得、従って癌の
処置に使用され得る。式（Ｉ）で表される化合物は、初
老および老人性痴呆、および特にアルツハイマー病に関
連する痴呆（すなわち、アルツハイマー痴呆）を含む痴
呆の処置に有用でもありうる。
式（Ｉ）で表される化合物は、収縮性プロスタノイド
の合成を阻害することにより、プロスタノイド誘導平滑
筋収縮を予防し、従って月経困難、早産および喘息の処
置に有用でありうる。
上述のとおりの高いシクロオキシゲナーゼ−２（COX
−２）活性および／またはシクロオキシゲナーゼ−１に
対してのシクロオキシゲナーゼ−２への選択性によっ
て、式（Ｉ）の化合物は、特にこのような非ステロイド
性抗炎症薬が消化潰瘍、胃炎、局所性腸炎、潰瘍性大腸
炎、憩室炎、あるいは胃腸の外傷（病変）の反復性の病
歴、GI出血；プロトロンビン血症のような貧血、血友病
または他の出血障害（減退したりまたは損傷を受けた血
小板機能に関連するものを含む）を包含する凝固疾病；
腎臓病（例えば、障害を受けた腎機能）のある患者；術
前のまたは抗凝固剤を処方されたもの；およびNSAID誘
導喘息に過敏なものに禁忌でありうる場合に、常套の非
ステロイド性抗炎症薬（NSAID'S）に対する代替物とし
て有用であることが判明する。
同様に、式（Ｉ）で表される化合物は、現在他の剤ま
たは成分と共に投与されることの多いNSAIDを部分的に
または完全に置換するものとして有用である。したがっ
て、別の面で本発明は、非毒性の治療に有効量の上述で
定義されたとおりの式（Ｉ）で表される化合物および、
アセトミノフェンまたはフェナセチンを含む別の痛みの
軽減剤、カフェインを含む相乗因子、H2−アンタゴニス
ト、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム、シメチコ
ン；フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、
シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリ
ン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセ
ドリン、または（−）−デスオキシエフェドリンを含む
膨化除去剤；コデインハイドロコドン、カラミフェン、
カルベタペンタン、またはデキストラメソルファンを含
む鎮咳薬；利尿剤；鎮静または非鎮静抗ヒスタミンのよ
うな、１つまたはそれ以上の成分を含有する、上述で定
義されたシクロオキシゲナーゼ−２媒介性疾患を処置す
るための医薬組成物を包含する。さらに、本発明は、上
述の処置を必要とする患者に非毒性の治療的に有効量の
式（Ｉ）で表される化合物を投与するか、所望により直
ぐ上で例示したような成分の１つまたはそれ以上と一緒
に投与してなる、シクロオキシゲナーゼ媒介性疾患を処
置する方法を包含する。
本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害
剤であり、そのため上で説明されたシクロオキシゲナー
ゼ−２媒介性疾患の処置に有用である。この活性は、シ
クロオキシゲナーゼ−１に対してシクロオキシゲナーゼ
−２を選択的に阻害する能力により表現される。したが
って、１つの分析では、シクロオキシゲナーゼ媒介性疾
患を処置する本発明の化合物の能力は、アラキドン酸、
シクロオキシゲナーゼ−１またはシクロオキシゲナーゼ
−２、および式（Ｉ）で表される化合物の存在下で合成
されたプロスタグランジンE2（PGE2）の量を測定するこ
とで表されうる。IC50値は、PGE2合成を、阻害剤不在の
対照に比較して50％に戻すのに要する阻害剤の濃度を示
す。この面を示すと、我々は実施例の化合物がCOX−１
を阻害するよりもCOX−２を阻害する場合に100倍以上も
効果的であることを知見した。さらに、それらは全て1n
M〜１μＭのCOX−2 IC50を示す。比較のために示すと、
イブプロフェンは１μＭのCOX−2 IC50を示し、そして
インドメタシンは約100nMのCOX−2 IC50を示す。これら
のシクロオキシゲナーゼ媒介性疾患の処置として、式
（Ｉ）で表される化合物は、常套の非毒性の医薬上許容
しうる担体、アジュバンドおよびベヒクルを含む用量単
位製剤で経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレ
ーによりまたは直腸的に投与されうる。ここで使用され
る非経口的の語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内
注射または注入技術を包含する。マウス、ラット、牛、
馬、羊、犬、猫等のような温血動物の処置に加えて、本
発明の化合物はヒトの処置に有効である。
上で示されたとおり、定義されたシクロオキシゲナー
ゼ−２媒介性疾患を処置するための医薬組成物は、所望
により上の列挙した１つまたはそれ以上の成分を包含し
てもよい。
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トロ
ーチ、甘味入り錠剤（ロゼンジ）、水性または油性懸濁
物、分散可能な粉末、顆粒、エマルジョン、硬質または
軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシルとして
の経口投与に適切な形態でありうる。経口用途として考
えられる組成物は、医薬組成物の製造の分野で知られた
任意の方法にしたがって製造され得、そしてこのような
組成物は、医薬的に好適かつ口あたりのよい調剤を提供
するために、甘味剤、香料、着色剤および防腐剤よりな
る群から選択された１つまたはそれ以上の剤を含有して
もよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許
容しうる賦形剤との混和物で有効成分を含有する。これ
らの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリ
ウムのような不活性希釈剤；例えばコーンスターチ、ま
たはアルギン酸のような造粒剤および崩壊剤；例えば澱
粉、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤、および例
えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、または
タルクのような潤滑剤でありうる。錠剤は未被包である
か、または公知の技術により被包されて胃腸管での崩壊
および吸収を遅らせてもよく、それにより徐放性作用を
提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは
ジステアリン酸グリセリルのような遅延材料を使用しう
る。それらは、米国特許第4256108号、第4166452号およ
び第4265874号に記載された技術により被包されて放出
を制御する浸透性の治療用錠剤を形成してもよい。
経口用途の調剤では、有効成分が不活性固定希釈剤、
例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリ
ンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、また
は有効成分が水または油状溶媒、例えばピーナツ油、液
体パラフィン、またはオリーブ油と混合されている軟質
ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適切な賦形剤との
混和物で活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸
濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチル−セル
ロース、アルギニン酸ナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムである。分散
または湿潤剤は、天然に生じるホスファチド、例えばレ
シチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成
物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、または長
鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、
または脂肪酸およびポリオキシエチレンソルビトールモ
ノオレエートのようなヘキシトールから得られた部分的
エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪
酸およびヘキシトール無水物、例えばポリオキシエチレ
ンソルビトールモノオレエートから得られた部分的エス
テルとエチレンオキシドの縮合生成物であってもよい。
水性懸濁物は、１以上の防腐剤、例えばエチル，または
ｎ−プロピル,p−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着
色剤、１以上の風味剤（香料）、およびしょ糖、サッカ
リンまたはアスパルテームのような１以上の甘味剤も含
有しうる。
油性懸濁物は、植物性油、例えば落花生油、オリーブ
油、ゴマ油またはココナツ油中、または液体パラフィン
のような鉱油中に有効成分を懸濁させることにより製造
されうる。油性懸濁物は、濃厚剤、例えば蜜猟、硬質パ
ラフィンまたはセチルアルコールを含有しうる。上述の
もののような甘味剤はおよび風味剤を添加して口あたり
のよい経口調剤を提供しうる。これらの組成物は、アス
コルビン酸のような抗酸化剤の添加により防腐されても
よい。
水性懸濁物の製造に適切な分散可能な粉末および顆粒
は、分散または湿潤剤、懸濁剤および１以上の防腐剤と
の混和物で有効成分を提供する。適切な分散または湿潤
剤および懸濁剤は、すでに上で記述した。追加の賦形
剤、例えば甘味、風味および着色剤も存在してもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油状エマルジョンの形態
であってもよい。油層は、植物性油、例えばオリーブ
油、落花生油、または鉱油例えば液体パラフィン、ある
いはこれらの混合物であってよい。適切なエルマジョン
化剤は、天然に生じるホスファチド例えば大豆、レシチ
ン、および脂肪酸から得られた他の部分的エステル、お
よびヘキシトール無水物例えばソルビタンモノオレエー
ト、および脂肪酸およびポリオキシエチレンソルビトー
ルモノオレエートのようなエチレンオキシドと前述の部
分的エステルの縮合生成物でありうる。エルマジョン
は、甘味および風味剤も含有しうる。
シロップまたはエリキシルは、甘味剤例えばグリセロ
ール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはしょ
糖と一緒に配合しうる。上述の配合物は、鎮痛、防腐お
よび風味および着色剤をも含有しうる。医薬組成物は、
無菌注射可能な水性または油性懸濁液の形態であってよ
い。この懸濁液は上述された適切な分散または湿潤剤お
よび懸濁剤を使用する公知技術にしたがって製造しう
る。無菌注射可能な製品は、非毒性の非経口的に許容し
うる例えば1,3−ブタンジオールの溶液のような希釈剤
または溶媒中の無菌注射可能な溶液または懸濁液でもあ
りうる。使用されうる許容しうるベヒクルおよび溶媒の
中では水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶
液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸
濁溶媒として好適に使用される。この目的のために、合
成モノ−またはジグリセリドを含め任意の配合不揮発性
油を使用しうる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は
注射剤製造に用途を見いだす。
式（Ｉ）で表される化合物は、薬の直腸投与のための
座剤の形態で投与されてもよい。こらの組成物は、常温
で固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直
腸で溶融して薬を放出する適切な刺激のない賦形剤と薬
を混合することにより製造されうる。このような材料
は、ココアバターおよびポリエチレングリコールであ
る。
局部用途としては、式（Ｉ）で表される化合物を含有
するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液が使用
される。（この使用の目的のために、局所使用は口洗浄
およびうがい剤を包含するものとする。） １日当たり約0.01mg〜約140mg/kg体重程度の用量水準
が上で示された条件の処置に有用で、換言すると１日当
たり患者当たり約0.5mg〜約7gである。例えば、炎症
は、１日当たり体重１キログラム当たり約0.01〜50mgの
化合物を、換言すれば１日当たり患者当たり約0.5mg〜
約3.5mgを投与することにより効果的に処置されうる。
単独投与形態を得るために担体材料と組み合わせうる
有効成分の量は、処置される患者および特定の投与条件
により変化する。例えば、ヒトの経口投与のための配合
には、総組成物の約５〜約95パーセントに変化しうる適
切で通常の量の担体材料と配合された0.5mg〜5gの活性
剤を含有しうる。投与量単位形態は、一般的に約1mg〜
約500mgの有効成分、特に25mg、50mg、100mg、200mg、3
00mg、400mg、500mg、600mg、800mgまたは1000mg含有す
る。
しかし、特定の患者に特有の用量基準は、年齢、体
重、全体の健康度、性別、食生活、投与の回数、投与の
経路、排泄速度、他剤との配合および治療を行う特定の
疾病の重篤度を含む種々の因子により左右される。
合成の方法 本発明の化合物は以下の方法にしたがって製造され得
る。
方法A: Weissenfels、Z.Chem.、1966年６、471記載の一般法
を用い、ケトンIIおよびビルズマイヤー試薬（DMF−POC
l3）からβ−クロロビニルアルデヒドIIIを得ることが
できる。同著者、Z.Chem.、1973年、13、571記載の一般
方法により、チオフェン化合物IVがIIIから得られる。
チオール化合物Ｖは、化合物IV（Ra＝−SMe）を１当量
のｍ−CPBAで酸化し、得られたスルホキシドをTFAAと還
流で処理して得ることができる。スルホンアミド基（V
I）は、Kharash、J.Amer.Chem.Soc.、1951年、73、3240
の方法により形成され得る。化合物VIの加水分解および
キノリン中でのCu/の青銅による脱カルボキシル化は、
化合物VIIを提供する。化合物VII（R4＝Ｈ）は、酢酸中
の臭素のようなハロゲン化剤で処理して、５−ブロモチ
オフェン（VII,R4＝Br）を製造し得る。Ｃ−５にニトリ
ル基を有することが望まれる場合、Weinreb法（Tetrahe
dron Letters、1977、4171）を使用するアミド形成を介
し、TFAAで脱水することでVIから得る。CF3基は、Girar
dの方法（J.Org.Chem.、1983年、48、3220）を介してVI
IのＣ−５に導入し得る。
Ｃ−５にアルキル基を導入するのは、VII（R4＝Ｈ）
からフリーデルクラフト反応および塩化アシル、Cl−CO
−低級アルキルおよびTiCl4のような触媒により、さら
に還元により達成され得る。R4＝Meについては、これは
DIBALH還元を介し、次にLauの方法（J.Org.Chem.、1986
年、51、3038）による脱酸素を行うことで、エステル
（R4＝CO2Me）から達成されうる。３級アルコール（R4
＝−Ｃ（CH3）2OH）は、VIおよびMeMgBrから得られう
る。これらの３級アルコールは、ラウの方法を使用して
も脱酸素化されうる。同様に、チオフェンIXはケトンVI
IIから製造されうる。
方法B: ケトンＸは、方法Ａですでに記載した常法を使用して
チオフェン化合物XIに変換されうる。チオフェンXII
は、ｎ−BuLiでXIを金属化し、メチルホスホン酸ジクロ
リドで反応停止し、さらに水またはアンモニア（Ｘ′＝
OHまたはNH2）を追加する。同様に、他のレジオ異性体X
IVは、ケトンXIIIから製造されうる。
方法C: ケトンIIを臭化するとα−ブロモケトンXVが得られ、
これをチオアミドと処理してチアゾールXVIに変換す
る。同様に、ケトンVIIIはチアゾールXVIIに変換されう
る。
方法D: ケトンXVは、Brederickら、Chem.Ber.、1953,88頁の
製造法を使用して、ホルムアミドで処理してイミダゾー
ル化合物XVIIIに変換されうる。
方法E: ピロール化合物XXは、FriedmanらのJ.Org.Chem.、196
5年、30、854頁、K.DimrothらのBer.、1956、56、260
2、K.DimrothらのAnn.、1961、634、102の一般的な手段
を使用して、ジケトンXIXから得ることができる。ピロ
ールの遊離NHは、Et3Nのような塩基の存在下でCl−CO−
低級アルキルでアセチル化されうる。さらに、アルキル
ハライドを試薬とし、NaHのような塩基を一緒に使用す
ることでアルキル化生成物を製造しうる。
方法F: XXV型の化合物は、容易に入手可能な４−置換フェニ
ルアセチルクロリドXXI aから製造することができる。
ジ（３−ブテニル）カドミウムを４−置換フェニルアセ
チルクロリドと反応させると、ケントXXIが得られる。X
XIをオゾン分解してケトアドデヒドXXI bとして、塩基
によって環化すると、シクロペンテノンXXIIが得られ
る。XXIIにアリールマグネシウムブロミドまたはアリー
ルリチウムを追加すると、アリルアルコールXXIVを生じ
る。XXIVをピリジニウムクロロクロメートで酸化する
と、所望の2,3−ジ置換シクロペンテノンXXVが得られ
る。化合物XXV（R1＝SO2Me）を製造するには、４−メチ
ルチオフェニルリチウムを用い、次いでモノペルオキシ
フタル酸（MMPP）のマグネシウム塩またはｍ−クロロペ
ルオキシ安息香酸（mCPBA）で酸化して、XXVに必要とさ
れるメチルスルホニル基を導入する。
方法G: 方法Ｇの順序は、酸クロリドを含有するR1を出発物質
として使用する以外は方法Ｆと同様である。R2は後の工
程でカルボニル付加反応し、次いでPCC酸化して導入さ
れる。
方法H: 4,5−ジ置換イソチアゾールおよびイソチアゾール−
３（2H）−オン−1,1−ジオキシドは、B.SchulzeらのHe
lvetica Chimica Acta、1991、74、1059の常法により製
造することができる。即ち、アルデヒドIII（Ra＝SO2M
e）またはXXVIIを還流アセトン中で過剰のNH4SCNで処理
して対応の4,5−ジ置換イソチアゾールXXXおよびXXVIII
を得、これを過酸化水素で酸化してXXXIおよびXXIXを得
る。
方法I: 適宜に置換されたアリールブロモメチルケトンを、ト
リエチルアミンのような塩基の存在下でアセトニトリル
のような溶媒中で適宜置換されたアリール酢酸と反応さ
せ、その後1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７
−エン（DBU）で処理してラクトンXXXIIIまたはXXXVを
得る。
方法J: THFのような溶媒中でラクトンXXXIIIまたはXXXVを−7
8℃で水素化ジイソブチルアルミニウムまたはホウ水素
化リチウムのような還元剤と反応させて、フランXXXVI
を得る。
方法K: ラクタムXXXVIIまたはXXXIXの製造は、好適なアミド
を使用する以外は、方法Ｉに記載と同じ反応により達成
される。
方法L: ２−ヒドロキシイソ酪酸メチルXXXXをTMSClでシリル
化してTMSエーテルXXXXIを得、これを４−メチルチオフ
ェニルリチウムで処理してケトンXXXXIIを得る。シリル
除去とアシル化によりケトエステルXXXXVIを得、これを
塩基触媒により環化してラクトンXXXXとしうる。MMPPま
たはmCPBAでXXXXVを酸化すると、所望の生成物XXXXVIを
生じる。
ヒドロキシケトンXXXXIII製造の別法は、公知〔J.Or
g.Chem.、1991、56、5955−8;Sulfur Lett.、1991、1
2、123−32〕ケトンXXXXIVの酸化である。XXXXIV、NaOH
のような水性塩基、四塩化炭素／トルエンのような有機
溶媒、およびALIQUAT336のような相間移動触媒の混合物
を室温で通気して撹拌し、XXXXIIIを得る。化合物XXXXI
IIは、米国特許第4321118号およびOrg.Coat.、1986、
６、175−95に記載されてもいる。
代表的化合物 表ＩおよびIIは式（Ｉ）で表される化合物を例示す
る。
生物学的活性を測定するための分析 式（Ｉ）で表される化合物は、以下の分析法を使用し
てシクロオキシゲナーゼ−２阻害活性を測定しうる。シ
クロオキシゲナーゼの活性の阻害 全細胞およびミクロソームのシクロオキシゲナーゼ分
析で、化合物がシクロオキシゲナーゼ活性の阻害剤であ
るかを試験した。これらの分析は共に、ラジオイムノア
ッセイを使用し、アラキドン酸に対応したプロスタグラ
ンジンE2（PGE2）合成を測定する。全細胞アッセイのた
めに使用され、およびそれからミクロソームがミクロソ
ーム分析のために製造される細胞は、ヒトの骨肉腫143
細胞（これは特異的にシクロオキシゲナーゼ−２を発現
する）およびヒトＵ−937細胞（これは特異的にシクロ
オキシゲナーゼ−１を発現する）である。これらの分析
で、100％活性とは、アラキドネート付加の存否でプロ
スタグランジンE2合成に生ずる差異として定義される。
IC50値は、否阻害対照と対比して、PGE2合成を50％に戻
すのに要した阻害剤候補の濃度を表わす。代表的な結果
が表IIIに示される。
代表的なラットの足の浮腫分析−手順 雄スプラーグ−ドウレイ・ラット（150〜200g）を一
夜絶食させ、そして午前９〜10時にベヒクル（５％トウ
ィーン80または１％メトセル）或いは試験化合物を与え
た。１時間後、片足の後方の膝上の高さに耐性マーカー
で線を引いて観察すべき足の領域を特定した。足容積
（VOh）は水置換の原理を基にプレチスモメーター（肢
体容積計、ウゴーバジレ、イタリア）を使用して計測さ
れた。動物に、25−ゲージ針インシュリンシリンジを使
用して、生理的食塩水中に１％カラゲーナンを含む溶液
（FMC社、メイン）50μｌ（すなわち、１足当たり500μ
ｇカラゲーナン）を足に注射した。３時間後、足の容積
（V3h）を測定し、足の溶液増加（V3h−VOh）を計算し
た。CO2窒息により動物を安楽死させ、胃の外傷の有無
を記録した。胃の記録はmm内の総外傷の合計として表し
た。足浮腫のデータをベヒクル対照群と比較し、阻害率
は対照群での値を100％として計算した。最大60〜70％
阻害（足浮腫）が標準NSAIDで得られているので、ED30
値を比較目的に使用した。全ての処置群をコード化して
判定者による偏りを排除した。この手順で、インドメタ
シンのED30は1.0mg/kgである。代表的な結果を表IVに示
す。
本発明は、ここで以下の非限定実施例により説明され
る。別に断りがない限り： （ｉ）全操作は室温または周囲温度で行われ、すなわ
ち、18〜25℃の範囲の温度である。溶媒の蒸発は、減圧
（600〜4000パスカル、4.5〜30mmHg）下で回転エバポレ
ータを使用して、60℃までの浴温度で行った。反応追跡
は、薄層クロマトグラフィ（TLC）で行い、反応時間
は、表示のためのみに示した。融点は未修正で、「ｄ」
は分解を示す。得られた融点は記述されたとおりに製造
された材料について得られたものである。多形に由来し
て、同じ製品でも異なる融点を示す材料が単離されるこ
とがある。全ての生成物の構造および純度は以下の技法
の少なくとも１つにより確定した:TLC、質量分析、核磁
気共鳴（NMR）分析または微量分析データ。収率は表示
のためのみに示す。示された場合、NMRデータは主な判
定用プロトンについてのデルタ（δ）値の形態で、指示
溶媒を使用して300MHzまたは400MHzで測定された、内部
水準としてテトラメチルシラン（TMS）を基準とする100
万分の１（ppm）単位で示される。シグナル形式として
使用される常套の略語は、s.1重線、d.2重線、t.3重
線、m.複数線、br.広範な等である。さらに、「Ar」
は、芳香族のシグナルを意味する。化学シンボルはそれ
らの通常の意味を示す。以下の略語、ｖ（容積）、ｗ
（重量）、b.p.（沸点）、m.p.（融点）、Ｌ（リット
ル）、mL（ミリリットル）、ｇ（グラム）、mg（ミリグ
ラム）、mol（モル）、mmol（ミリモル）、eq（当量）
も使用する。
以下の略語は、ここに示す意味を示す。
Ac＝アセチル Bn＝ベンジル DBU＝1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデク−７−エ
ン DIBAL＝水素化ジイソブチルアムミニウム DMAP＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン DMF＝N,N−ジメチルホルムアミド Et3N＝トリエチルアミン LDA＝リチウムジイソプロピルアミド ｍ−CPBA＝メタクロロ過安息香酸 MMPP＝モノペルオキシフタル酸 MPPM＝モノペルオキシフタル酸のマグネシウム塩・6H2O Ms＝メタンスルホニル＝メシル＝SO2Me MsO＝メタンスルホネート＝メシレート NSAID＝非ステロイド性抗炎症薬 OXONE（登録商標）＝2KHSO5・KHSO4・K2SO4 PCC＝ピリジニウムクロロクロメート PDC＝ピリジニウムジクロメート Ph＝フェニル Phe＝ベンゼンジイル Pye＝ピリジンジイル r.t.＝室温 rac.＝ラセミ SAM＝アミノスルホニル、スルホンアミド、SO2NH2 TBAF＝フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム Th＝２−または３−チエニル TFAA＝トリフルオロ酢酸無水物 THF＝テトラヒドロフラン Thi＝チオフェンジイル TLC＝薄層クロマトグラフィ TMS−CN＝トリメチルシリルシアニド Tz＝1H（または2H）−テトラゾル−５−イル C3H5＝アリル アルキル基略語 Me＝メチル Et＝エチル ｎ−Pr＝正プロピル ｉ−Pr＝イソプロピル ｎ−Bu＝正ブチル ｉ−Bu＝イソブチル ｓ−Bu＝２級ブチル ｔ−Bu＝３級ブチル ｃ−Pr＝シクロプロピル ｃ−Bu＝シクロブチル ｃ−Pen＝シクロペンチル ｃ−Hex＝シクロヘキシル 参考例１ ３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４
−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−２−プ
ロピル）チオフェン 工程1:1−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メ
チルチオ）フェニル）エタノン 1,2−ジクロロエタン（43.50mL）中の４−フルオロベ
ンズアルデヒド（5.40g）に、TMS−CN（4.32g）およびZ
nI2（44mg）を添加した。室温で0.5時間後、真空中で溶
媒を除去した。−78℃でTHF（42.0mL）中の得られたTMS
シアノヒドリン（9.20g）に、THF（88.9mL）中のLDA0.5
1Mの溶液を滴下で加えた。0.5時間後に、４−（クロロ
メチル）チオアニソール（9.93g）のTHF溶液（30.0mL）
を0.5時間かけて滴下で加えた。＋５℃で18時間後、得
られた混合物をTBAF（57.5mL）で処理し、さらにNH4OAc
の25％水溶液（100mL）で処理し、EtOAc（２×150mL）
で抽出した。蒸発後、Et2Oおよびヘキサンの10:1混合物
（200mL）を粗ケトンに添加した。10時間の撹拌および
濾過の後、標記化合物を固体として濾別した（2.40
g）。
1H NMR（CD3COCD3）δ2.45（3H,s）、4.34（2H,s）、
7.19〜7.29（6H,m）、8.14（2H,q）。
工程2:シス，トランス−３−クロロ−３−（４−フルオ
ロフェニル）−２−（４−メチルチオ）フェニル）プロ
ペナール 1,2−ジクロロエタン（27.0mL）中の１−（４−フル
オロフェニル）−２−（４−（メチルチオ）フェニル）
エタノン（2.50g）の溶液に、ビルズマイヤー試薬（オ
ルドリッチ カタログ、1992−1993）3.3M（11.6mL）お
よびDMAP（1.17g）を導入した。80℃で４時間後、EtOAc
およびNH4OAcの25％水溶液で反応混合物を抽出した。減
圧蒸発し、数時間乾燥した状態のまま、次の工程のため
に標記化合物を使用した。
1H NMR（CD3COCD3）δ2.40および2.48（3H,2s）、6.9
0−7.80（8H,m）、9.55（1H,s）。
工程3:5−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メ
チルチオ）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチ
ルエステル ピリジン（12.0mL）中のシス，トランス−３−クロロ
−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチル
チオ）フェニル）プロペナール（3.00g）の溶液に、チ
オグリコール酸メチル（1.16mL）およびEt3N（4.09mL）
を添加した。得られた混合物を80℃で２時間加熱した。
EtOAcで抽出し、3NのHClで洗浄した後、フラッシュクロ
マトグラフィ（ヘキサン中の30％EtOAc）により標記化
合物を精製した（2.00g）。
1H NMR（CD3COCD3）δ2.48（3H,s）、3.88（3H,s）、
7.11（2H,t）、7.21（4H,s）、7.37（2H,q）、7.80（1
H,s）。
工程4:5−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メ
チルスルフィニル）フェニル）チオフェン−２−カルボ
ン酸メチルエステル ０℃でCH2Cl2（84.0mL）中の５−（４−フルオロフェ
ニル）−４−（４−（メチルチオ）フェニル）チオフェ
ン−２−カルボン酸メチルエステル（5.60gの溶液に、5
0〜60％のｍ−CPBA（5.39g）を分割して添加した。TLC
（ヘキサン中に50％EtOAc）が完了を示した後、反応混
合物を飽和NaHCO3で抽出し、NA2SO4上で脱水し、濾過
し、濃縮乾固し、標記化合物を白色発泡体として得た
（5.00g）。
1H NMR（CD3COCD3）δ2.75（3H,s）、3.92（3H,S）、
7.15（2H,t）、7.40（2H,q）、7.52（2H,d）、7.66（2
H,d）、7.90（1H,s）。
工程5:4−（４−アミノスルホニル）フェニル）−５−
（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸
メチルエステル ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルス
ルフィニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸メ
チルエステル（0.500g）をTFAA（10.0mL）に溶かし、0.
5時間還流した。真空中で溶媒を除去し、得られた残渣
をEt3N−MeOH溶液（1:1）（100.0mL）と一緒に10回共蒸
発させて、数時間吸引した後、粘性油を得た。油状物を
HOAc（10.0mL）に溶かし、＋10℃でHOAc中のCl2（1.9
M）（3.5mL）を用いて処理した。20分後、溶媒を減圧除
去し、吸引後、得られた生成物にTHF（20.0mL）を添加
した。数分間０℃でNH3を通気した後、反応混合物を室
温で0.5時間撹拌した。EtOAc−25％NH4OAc溶液での抽出
およびフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中30→40
％のEtOAc）後、標記化合物を白色発泡体として得た
（0.210g）。
1H NMR（CD3COCD3）δ3.90（3H,s）、6.55（2H,b
s）、7.13（2H,t）、7.40（2H,q）、7.46（2H,d）7.83
（2H,d）、7.90（1H,s）。
工程6:3−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）−５−（２−ヒドロキシ−
２−プロピル）チオフェン ０℃でTHF（5.70mL）中の４−（４−アミノスルホニ
ル）フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフ
ェン−２−カルボン酸メチルエステル（0.460g）に、ト
ルエン−THF（5.00mL）中のMeMgBr（1.4M）溶液を添加
した。その後、混合物を室温で数時間撹拌した。25％NH
4OAc溶液の添加で反応を停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO
4上で脱水した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサ
ン中40→50％のEtOAc）により、標記化合物を精製した
（0.300g）。
1H NMR（CD3COCD3）δ1.65（6H,s）、4.52（1H,s）、
6.55（2H,bs）、7.09（3H,m）、7.34（2H,dd）、7.30
（2H,m）、7.43（2H,d）、7.82（2H,d）。
分析 C19H18FNO3S2についての計算 C,58.31;H,4.60;N,3.58。
実測: C,57.94;H,4.66;N,3.44。
参考例２ ３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４
−フルオロフェニル）チオフェン 工程1:4−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−５
−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−カルボン
酸 THF（2.0mL）中の４−（４−（アミノスルホニル）フ
ェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−
２−カルボン酸メチルエステル（参考例１、工程５）
（0.210g）の溶液に、MeOH（1.0mL）、1NのNaOH（1.0m
L）および数滴の10N NaOHを添加した。得られた混合物
を45℃で２時間加熱し、反応物をEtOAcおよびHCl（3N）
の間に分配して、標記化合物を白色固体として得た（0.
200g）。
1H NMR（CD3COCD3）δ6.60（2H,s）、7.15（2H,t）、
7.35（2H,q）、7.45（2H,d）、7.82（2H,d）、7.87（1
H,s）。
工程2:3−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２
−（４−フルオロフェニル）チオフェン キノリン（4.0mL）中の３−（４−（アミノスルホニ
ル）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）チオフ
ェン−２−カルボン酸（0.280g）の溶液に、Cu青銅（0.
300g）を添加した。窒素下、180℃で0.5時間後、EtOAc
および3N HClで反応混合物を抽出し、Na2SO4上で脱水
し、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の30％Et
OAc）により精製して、標記化合物を白色固体として得
た（0.180g）。
1H NMR（CD3COCD3）δ6.60（2H,bs）、7.15（2H,
t）、7.29（1H,d）、7.35（2H,q）、7.45（2H,d）、7.6
0（1H,d）、7.83（2H,d）。
分析 C16H12FNO2S2についての計算 C,57.65;H,3.60;N,4.20。
実測: C,57.62;H,3.59;N,4.15。
参考例３ ３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（４
−フルオロフェニル）−５−（２−プロピル）チオフェ
ン 1H NMR（CD3COCD3）δ1.40（6H,d）、3.25（1H,7重
線）、6.58（2H,bs）、7.05（1H,s）、7.15（2H,t）、
7.32（2H,dd）、7.46（2H,d）、7.80（2H,d）。
分析 C19H18FNO2S2についての計算 C,60.80;H,4.80;N,3.73。
実測: C,60.59;H,4.45;N,3.60。
参考例４ ３−（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−シク
ロヘキシルチオフェン 1H NMR（（CD3）2CO）δ1.24〜1.40（3H,m）、1.40〜
1.56（2H,m）、1.65〜1.85（3H,m）、1.90〜2.0（2H,
m）、3.18（1H,m）、6.58（2H,bs）、7.05（1H,d）、7.
37（1H,d）、7.58（2H,d）、7.97（2H,d）。
参考例５ ５−（４−カルボキシフェニル）−４−（４−メチルス
ルホニル）フェニル）チオフェン−２−カルボン酸 工程1:4−（２−（４−メチルチオ）フェニル）−１−
オキソ−エチル）安息香酸メチルエステル 室温で1,2−ジクロロエタン中の４−ホルミル安息香
酸メチル（10.30g）に、TMS−CN（6.58mL）およびZnI2
（2.00g）を添加し、室温で0.5時間後、真空中で溶媒を
除去した。−78℃でTHF（22.0mL）中の得られたTMSシア
ノヒドリン（5.00g）に、THF（26.2mL）中のLDA 0.87M
溶液を滴下で加えた。0.5時間後、４−（クロロメチ
ル）チオアニソールのTHF溶液（10.0mL）を0.5時間かけ
て滴下で加えた。温度を徐々に−20℃に、その後２時間
で５℃に移し、そしてTHF（50.0mL）中のTBAF 1Mを添加
した。NH4OAcの25％水溶液を添加した後、反応混合物を
EtOAcで抽出し、Na2SO4上で脱水し、真空蒸発し、さら
にフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中20→30％Et
OAc）により精製して、標記化合物を白色固体として得
た（7.00g）。
工程2:4−（１−オキソ−２−（４−メチルスルホニ
ル）フェニル）エチル）安息香酸メチルエステル MeOH（100mL）中の7.10gの４−（２−（４−（メチル
チオ）フェニル）−１−オキソ−エチル）安息香酸メチ
ルエステルに、０℃でH2O（20.0mL）中のオキソン（21.
1g）を添加した。室温で数時間後、EtOAcおよびH2Oで反
応混合物を抽出し、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキ
サン中の50→100％EtOAc）後、標記化合物を白色固体と
して得た（3.20g）。
1H NMR（CD3COCD3）δ3.10（3H,s）、3.95（3H,s）、
4.65（2H,s）、7.60（2H,d）、7.96（2H,d）、8.20（4
H,q）。
工程3:シス，トランス４−（１−クロロ−３−オキソ−
２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−プロ
ペニル）安息香酸メチルエステル 1,2−ジクロロエタン（15.0mL）中の４−（１−オキ
ソ−２−（（４−メチルスルホニル）フェニル）エチ
ル）安息香酸（1.70g）の溶液に、ビルズマイヤー試薬
3.3M（6.2mL）およびDMAP（0.624g）を添加した。得ら
れた混合物を４時間80℃で加熱した。NH3OAcおよびEtOA
cの25％水溶液で得られた混合物を抽出した。Na2SO4上
で脱水し、蒸発し、標記化合物を油状物として得、その
まま次の工程に使用した。
工程4:5−（４−メトキシカルボニル）フェニル）−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−
２−カルボン酸メチルエステル 参考例１、工程３と同様に４−（１−クロロ−３−オ
キソ−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１
−プロペニル）安息香酸メチルエステルから製造した。
1H NMR（CD3COCD3）δ3.13（3H,s）、3.85および3.92
（6H,2s）、7.50（2H,d）、7.55（2H,d）、7.90（2H,
d）、7.92（1H,s）、7.92（2H,d）。
工程5:5−（４−（カルボキシフェニル）−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）チオフェン−２−カル
ボン酸 参考例２、工程１と同様に５−（４−（メトキシカル
ボニル）フェニル）−４−（４−（メチル）スルホニ
ル）フェニル）チオフェン２−カルボン酸メチルエステ
ルから製造した。
1H NMR（CD3COCD3）δ3.15（3H,s）、7.50（2H,d）、
7.62（2H,d）、7.95（2H,d）、7.98（1H,s）、8.05（2
H,d）。
分析 C19H14O6S2・0.1H2Oについての計算 C,56.46;H,3.51。
実測: C,56.18;H,3.51。
参考例６ ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール 工程1:1−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）エタノン ０℃でCH2Cl2−MeOH（272.0mL/27.0mL）の溶液中の参
考例１の工程１の１−（４−フルオロフェニル）−２−
（４−（メチルチオ）フェニル）エタノン（17.9g）
に、MPPM（28.0g）を添加した。その後、冷却浴を取り
除き、反応混合物を室温で１時間撹拌した。０℃で追加
のMPPM（28.0g）を添加し、反応混合物を1.5時間室温で
保持した。不溶性物質を濾過し、次いで溶媒を蒸発さ
せ、CH2Cl2−NaHCO3で残渣を抽出した。真空中で蒸発し
た後、エーテル−ヘキサン（1:1）で得られた固体を洗
浄し、濾過して標記化合物を得た（16.8g）。
1H NMR（CD3COCD3）δ3.13（3H,s）、3.58（2H,s）、
7.29（2H,t）、7.55（2H,d）、7.88（2H,d）、8.20（2
H,dd）。
工程2:2−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−２
−（４−（メチスルホニル）フェニル）エタノン CHCl3を含むCH2Cl2（1.0mL）およびCCl4（1.0mL）中
の１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）−エタノン（1.00g）に、臭素
（0.614g）を添加した。１時間光を照射した後、Na2S2O
4で反応を停止し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4上で脱水
し、蒸発して、次の工程にそのまま使用される標記化合
物を得た（1.10g）。
1H NMR（CD3COCD3）δ3.10（3H,s）、7.05（1H,s）、
7.30（2H,t）、7.87（2H,d）、7.95（2H,d）、8.25（2
H,dd）。
工程3:4−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）チアゾール エタノール（15.0mL）中の２−ブロモ−１−（４−フ
ルオロフェニル）−２−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）エタノン（1.10g）に、チオアセトアミド（0.2
66g）およびピリジン（0.300mL）を添加した。２時間還
流後、EtOAc、25％NH4OAcで反応混合物を抽出し、フラ
ッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の50％Et2O、その
後ヘキサン中の90％Et2O）により精製して標記化合物を
得た（0.320g）。
1H NMR（CD3COCD3）δ2.72（3H,s）、3.15（3H,s）、
7.09（2H,t）、7.52（2H,dd）、7.60（2H,d）、7.92（2
H,d）。
分析 C17H14FNO2S2についての計算 C,58.78;H,4.03;N,4.03。
実測: C,58.71;4.17;N,3.85。
参考例７ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オン 工程1:1−（４−フルオロフェニル）−５−ヘキセン−
２−オン ０℃に冷却された200mLのエーテル中に14.6g（80ミリ
モル）のCdCl2を含む懸濁物に、臭化３−ブテン−１−
マグネシウムの1.3M溶液115mLを滴下で加えた。混合物
を１時間還流し、その後エーテルを蒸留により除去し
た。ベンゼン（500mL）を導入し、次いで17.5g（100ミ
リモル）の塩化４−フルオロフェニルアセチルの溶液を
加えた。１時間還流した後、200mLの飽和NH4Cl水溶液、
50mLの1N HClで反応を停止し、さらに200mLの1:1ヘキサ
ン/EtOACで抽出した。有機相をMgSO4上で脱水し、そし
て濃縮した。4:1ヘキサン/EtOAcで溶出されるフラッシ
ュクロマトグラフィにより残渣を精製して、15gの標記
生成物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ2.40（2H,t）、2.53（2H,t）、3.6
3（2H,s）4.90〜4.98（2H,m）、5.67〜5.78（1H,m）、
6.98（2H,t）、7.13（2H,m）。
工程2:1−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−２
−ペンタノン 200mLの3:1のCH2Cl2/MeOH中の14gの１−（４−フルオ
ロフェニル）−５−ヘキセン−２−オン溶液を−78℃に
冷却し、過剰のオゾンで処理した。得られた混合物を15
gのトリフェニルホスフィンで処理し、室温で１時間撹
拌した。反応混合物を濃縮し、3:1のヘキサン/EtOAcで
のフラッシュクロマトグラフにより、8gの標記ケトアル
デヒドを得た。
1H NMR（CDCl3）δ2.72（4H,s）、3.71（2H,s）、6.9
9（2H,t）、7.14（2H,m）、9.73（1H,s）。
工程3:2−（４−フルオロフェニル）−２−シクロペン
テン−１−オン 300mLのMeOH中の8gの１−（４−フルオロフェニル）
−５−オキソ−２−ペンタノン溶液を2gのNaOMeで処理
した。混合物を２時間撹拌し、その後5mLのHOAcで停止
した。溶媒を蒸発させ、3:1のヘキサン/EtOAcで溶出す
るフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製して、
7gの標記生成物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ2.57（2H,m）、2.68（2H,m）、7.0
4（2H,J＝8.8Hz,t）、7.67（2H,J＝8.8,5.5Hz,dd）、7.
77（1H,m）。
工程4:1−（４−（メチルチオ（フェニル）−２−（４
−フルオロフェニル）−２−シクロペンテン−１−オー
ル −78℃に冷却された90mLのEt2O中の3.86g（19ミリモ
ル）の４−ブロモチオアニソール溶液に、ペンタン中の
ｔ−BuLi 1.7M溶液22mL（38ミリモル）を滴下で加え
た。反応混合物を15分間、−78℃に撹拌し、そして10mL
のEt2O中の2.23gの２−（４−フルオロフェニル）−２
−シクロペンテン−１−オン溶液を添加した。15分間、
−78℃で撹拌した後、反応混合物を０℃に加温し、50mL
の飽和NH4Clで停止した。100mLのEtOAcで生成物を抽出
し、Na2SO4上で脱水し、4:1のヘキサン/EtOAcで溶出す
るフラッシュクロマトグラフィにより精製して、3.4gの
所望の生成物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ2.12（1H,s）、2.34（2H,m）、2.4
4（3H,s）、2.45〜2.52（1H,m）、2.56〜2.65（1H,
m）、6.37（1H,m）、6.84（2H,J＝8.7Hz,t）、7.17（2
H,J＝8.3Hz,d）、7.24〜7.33（4H,m）。
工程5:2−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メ
チルチオ）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オー
ル 150mLのCH2Cl2中にPPC（4.5g,20.9ミリモル）および1
0gの無水４Åモレキュラーシーブを含む懸濁物に、20mL
のCH2Cl2中に2.2g（7.3ミリモル）の１−（４−メチル
チオ）フェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−２
−シクロペンテン−１−オールの溶液を添加した。混合
物を１時間、室温で撹拌し、300mLのEt2Oで希釈した。
濾過および濃縮の後、残渣を2:1のヘキサン/EtOAcでフ
ラッシュクロマトグラフして、1.5gの標記生成物を得
た。
1H NMR（CDCl3）δ2.45（3H,s）、2.68（2H,m）、3.0
0（2H,m）、7.02（2H,J＝8.6Hz,t）、7.11（2H,J＝8.6H
z,d）、7.15〜7.23（4H,m）。
工程6:2−（４−フルオロフェニル）−３−（４−（メ
チルスルホニル）フェニル）−２−シクロペンテン−１
−オン 8mLの10:1のCH2Cl2/MeOH中に50mg（0.17ミリモル）の
２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルチ
オ）フェニル）−２−シクロペンテン−１−オンを含む
溶液に、124mg（0.2ミリモル）のMPPMを添加した。反応
混合物を２時間、室温で撹拌し、10mLの2:1のヘキサン/
EtOAcで希釈した。濾過および濃縮の後、残渣を2:1のEt
OAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィに
より精製して、45mgの標記生成物を得た。
1H NMR（アセトン−d6）δ2.67（2H,m）、3.14（3H,
s）、3.16（2H,m）、7.05〜7.10（2H,m）、7.20〜7.25
（2H,m）、7.63（2H,d）、7.93（2H,d）。
参考例８ ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−（４
−フルオロフェニル）−イソチアゾール 5mLのアセトン中に338mg（１ミリモル）のシス，トラ
ンス３−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−２−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）プロペナールを
含む溶液に、230mg（３ミリモル）のNH4SCNを添加し
た。反応混合物を３時間還流し、20mLの飽和NaHCO3で停
止した。100mLのEtOAcで生成物を抽出し、Na2SO4上で脱
水し、濃縮して、3:2のヘキサン/EtOAcで溶出するフラ
ッシュクロマトグラフィにより精製して、250mgの標記
生成物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ8.57（1H,s）、7.93（3H,d）、7.5
0（2H,d）、7.30（2H,t）、7.08（2H,t）。
参考例９ ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 工程1:2−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）エタノン 700mLのMeOHおよび3500mLのCH2Cl2中に197gの４−
（メチルチオ）アセトフェノン（参照:JACS、1952年、7
4、5475頁）を含む溶液に、881gのMMPPを30分間かけて
添加した。室温で３時間後、反応混合物を濾過し、濾液
を2LのNaHCO3飽和水溶液および1Lのブラインで洗浄し
た。さらに水相を2LのCH2Cl2で抽出した。混合抽出物を
Na2SO4上で脱水し、濃縮して、240gの４−（メチルスル
ホニル）アセトフェノンを白色固体とし得た。
2.5LのCHCl3中に174gの４−（メチルスルホニル）ア
セトフェノンを含有する冷却（−５℃）溶液に、20mgの
AlCl3を添加し、続いて300mLのCHCl3に40mLのBr2を含有
する溶液を加えた。反応混合物を1.5Lの水で処理し、CH
Cl3を分離した。水相を1LのEtOAcで抽出した。混合抽出
物をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。50/50のEtOAc/ヘキ
サンから粗生成物を再結晶化して、210gの２−ブロモ−
１−（４−メチルスルホニル）フェニル）エタノンを白
色固体として得た。
工程2: アセトニトリル（4mL）に溶かした工程１の生成物（2
16mg）に、Et3N（0.26mL）、４−フルオロフェニル酢酸
（102mg）を添加した。室温で1.5時間後、0.23mLのDBU
を添加した。反応混合物をさらに45分間撹拌し、5mLの1
N HClで処理した。EtOAcで残渣を抽出し、Na2SO4上で脱
水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサ
ン中の40％EtOAc）により残渣を精製して、150mgの標記
化合物を固体として得た。
1H NMR（CD3COCD3）δ3.15（3H,s）、5.36（3H,s）、
7.18（2H,J＝8.9Hz,t）、7.46（2H,m）、7.7（2H,J＝8.
65Hz,d）、7.97（2H,J＝8.68Hz,d）。
参考例10 ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（アミノス
ルホニル）フェニル）−２−（2H）−フラノン 1H NMR（CD3COCD3）δ5.34（2H,s）、6.67（2H,b
s）、7.18（2H,m）、7.46（2H,m）、7.61（2H,m）、7.9
0（2H,m）。
融点 187−188℃（ｄ）。
参考例11 ３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）フラン THF（5mL）およびトルエン（3mL）中の実施例10の生
成物（0.2g）を使用して、DIBAL（0.72mL、トルエン中1
M）の溶液を−78℃で徐々に添加した。15分後、溶液を
０℃まで加温し、さらに15分間置いた。その後、この混
合物を、酒石酸ナトリウムカリウムおよびEtOAcの冷水
溶液中に注いだ。有機相は、カンフォルスルホン酸の数
片の結晶とともに0.5時間撹拌した。この溶液を濃縮
し、フラッシュクロマトグラフィにより精製して、標記
化合物を得た。
1H NMR（CDCl3）δ3.1（3H,s）、7.02（2H,J＝8.9,
t）、7.18（2H,m）、7.4（2H,J＝8.8,d）、7.58（1H,
s）、7.68（1H,s）、7.85（2H,J＝8.8Hz,d）。
参考例12 5,5−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−
フラノン 工程1:2−トリメチルシリルオキシイソ酪酸メチル 50mLのCH2Cl2中に1.2mL（10.4ミリモル）の２−ヒド
ロキシイソ酪酸メチルを含有する溶液に、1.2g（17.6ミ
リモル）のイミダゾールおよび2.1mL（16.6ミリモル）
のTMSClを添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌し、20
mLのH2Oで停止した。有機相を、MgSO4上で脱水し、濃縮
して、9:1のヘキサン/EtOAcを用いて溶出するシリカゲ
ルの短プラグを通した。溶媒を蒸発して、1.27gの標記
化合物を無色油状物として得た。
1H NMR（CD3COCD3）δ0.08（9H,s）、1.38（6H,s）、
3.67（3H,s）。
工程2:2−トリメチルシリルオキシ−４′−（メチルチ
オ）イソブチロフェノン 2.5mLのTHF中に204mg（1.0ミリモル）の４−ブロモチ
オアニソールを含有する溶液を−78℃に冷却し、ヘキサ
ン中のｎ−BuLi 2.5M溶液0.42mLで処理した。−78℃で
１時間撹拌した後、2mLのTHF中に380mg（2.0ミリモル）
の２−トリメチルシリルオキシイソ酪酸メチルを含む溶
液を添加した。混合物を−78℃で２時間撹拌し、その後
NH4OAc緩衝液で停止した。EtOAcで生成物を抽出し、MgS
O4上で脱水し、濃縮した。残渣を、19:1のヘキサン/EtO
Acを用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製
して、95mgの標記化合物を得た。
1H NMR（CD3COCD3）δ0.05（9H,s）、1.52（6H,s）、
2.53（3H,s）、7.33（2H,d）、8.12（2H,d）。
工程3:2−ヒドロキシ−４′−（メチルチオ）イソブチ
ロフェノン 2mLのTHF中に40mg（0.14ミリモル）の２−トリメチル
シリルオキシ−４′−（メチルチオ）イソブチロフェノ
ンを含有する溶液に、THF中の1M n−Bu4NFの0.2mLを添
加した。得られた混合物を30分間撹拌し、10mLのNH4OAc
緩衝液で停止した。EtOAcで生成物を抽出し、MgSO4上で
脱水し、濃縮した。残渣を、4:1のヘキサン/EtOAcを用
いて溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製して、
25mgの標記化合物を得た。
1H NMR（CD3COCD3）δ1.50（6H,s）、2.54（3H,s）、
4.68（1H,s）、7.30（2H,d）、8.15（2H,d）。
工程4:2−（４−フルオロフェニルアセトキシ）−４′
−（メチルチオ）イソブチロフェノン 1.7mLのCH2Cl2中に72mg（0.34ミリモル）の２−ヒド
ロキシ−４′−（メチルチオ）イソブチロフェノンを含
有する溶液に、0.2mLのピリジンおよび140mg（0.81ミリ
モル）の４−フルオロフェニルアセチルクロライドを添
加した。混合物を一夜室温で撹拌し、NH4OAc緩衝液で停
止した。EtOAcで生成物を抽出し、MgSO4上で脱水し、濃
縮した。粗生成物を、8:1のヘキサン/EtOAcを用いて溶
出するフラッシュクロマトグラフィで精製して、95mgの
標記化合物を得た。
1H NMR（CD3COCD3）δ1.62（3H,s）、1.67（3H,s）、
2.48（3H,s）、3.79（2H,s）、7.0〜7.3（6H,m）、7.78
（2H,d）。
工程5:5,5−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）
−４−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−（5H）−
フラノン 4mLのCH2Cl2中に95mgの２−（４−フルオロフェニル
アセトキシ）−４′−（メチルチオ）−イソブチロフェ
ノンを含有する溶液に、0.2mLの1,8−ジアザビシクロ
（5.4.0）ウンデク−７−エンを添加した。混合物を４
時間撹拌し、NH4OAc緩衝液で希釈した。EtOAcで生成物
を抽出し、MgSO4上で脱水し、濃縮した。残渣を、20:10
のトルエン/EtOAcを用いて溶出するフラッシュクロマト
グラフィで精製して、75mgの標記化合物を得た。
1H NMR（CD3COCD3）δ1.58（6H,s）、2.50（3H,s）、
7.03（2H,dd）、7.25〜7.35（4H,m）、7.41（2H,dd）。
工程6:5,5−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル）
−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−
（5H）−フラノン 1.8mLのCH2Cl2および0.2mLのMeOH中に81mgの5,5−ジ
メチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（４−
（メチルチオ）フェニル）−２−オキソ−2H−ジヒドロ
フランを含有する溶液に、250mgのMPPMを添加した。反
応混合物を室温で１時間撹拌し、NaHCO3水溶液で停止し
た。EtOAcで生成物を抽出し、MgSO4上で脱水し、濃縮し
た。粗生成物を、1:1のヘキサン/EtOAcを用いて溶出す
るフラッシュクロマトグラフィで精製して、73mgの標記
化合物を得た。
1H NMR（CD3COCD3）δ1.62（6H,s）、3.15（3H,s）、
7.02（2H,dd）、7.40（2H,dd）、7.65（2H,d）、8.03
（2H,d）。
5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）
−フラノンを同様の方法で製造した（融点172.7℃）。
分析：計算値:C,63.32;H,4.75; 実測:C,63.50;H,4.79; 参考例13 ２−（（４−アミノスルホニル）フェニル−３−（４−
フルオロフェニル）チオフェン 1H NMR（CD3COCD3）δ6.60（2H,bs）、7.12（2H,
t）、7.25（1H,d）、7.35（2H,m）、7.45（2H,d）、7.6
5（1H,d）、7.85（2H,d）。
分析 C16H12FNS2O2としての計算。
C,57.65;H,3.60;N,4.20。
実測: C,57.55;H,3.79;N,4.03。
参考例14 ３−（４−（トリフルオロアセチルアミノスルホニル）
フェニル−２−（４−フルオロフェニル）チオフェン 1H NMR（300MHz、CD3COCD3）δ7.15（2H,t）、7.30
（3H,m）、7.45（2H,d）、7.65（1H,d）、7.95（2H,
d）。
実施例15 ３−（2,4−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノンン 分析 C17H12F2O4Sとしての計算。
C,58.28;H,3.45;S,9.15。
実測: C,58.27;H,3.50;S,9.27。
参考例16 ３−（3,4−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 室温でアセトニトリル（200mL）中に3,4−ジフルオロ
フェニル酢酸（オルドリッチ ケミカル）（10g）およ
び２−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニ
ル）エタノン（参考例９、工程１）（17.3g）を含む溶
液に、徐々にトリエチルアミン（20.2mL）を添加した。
室温で１時間後、混合物を氷浴で冷却し、そして17.4mL
のDBUで処理した。０℃で２時間後、混合物を200mLの1N
のHClで処理し、そしてEtOAcで生成物を抽出し、Na2SO4
上で脱水し濃縮した。残渣をシリカゲルプラグ（焼結ガ
ラス漏斗）の頂部に載せ、75％EtOAc/ヘキサンで溶出
し、溶媒を蒸発しさらに酢酸エチル中で振とうした後10
gの標記化合物を得た。
分析 C17H12F2O4Sとしての計算 C,58.28;H,3.45;S,9.15。
実測: C,58.02;H,3.51;S,9.35。
実施例17 ３−（2,6−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 分析 C17H12F2O4Sとしての計算 C,58.28;H,3.45;S,9.15。
実測: C,58.18;H,3.50;S,9.44。
実施例18 ３−（2,5−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 分析 C17H12F2O4Sとしての計算 C,58.28;H,3.45;S,9.15。
実測: C,58.89;H,3.51;S,9.11。
実施例19 ３−（3,5−ジフルオロフェニル）−４−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 分析 C17H12F2O4Sとしての計算 C,58.28;H,3.45;S,9.15。
実測: C,58.27;H,3.62;S,9.32。
実施例20 ３−（４−ブロモフェニル）−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 分析 C17H13BrO4Sとしての計算 C,51.94;H,3.33;S,8.16。
実測: C,51.76;H,3.42;S,8.21。
参考例21 ３−（４−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 1H NMR（300MHz、CDCl3）δ7.93（2H,d）、7.49（2H,
d）、7.35（4H,m）、5.16（2H,s）、3.06（3H,s）。
実施例22 ３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 分析 C18H16O5Sとしての計算 C,62.78;H,4.68;S,9.31。
実測: C,62.75;H,4.72;S,9.39。
実施例23 ３−（フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）−２−（5H）−フラノン 25℃でアセトニトリル（630mL）中にフェニル酢酸（2
7.4g、201ミリモル）および２−ブロモ−１−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（参考例９、
工程１）（60g、216ミリモル、1.075当量）を含む溶液
に、徐々にトリエチルアミン（30.8mL、1.1当量）を添
加した。混合物を室温で20分間撹拌し、その後氷浴で冷
却した。DBU（60.1mL、３当量）を徐々に添加した。氷
浴で20分間撹拌すると反応は完了しており、1NのHClで
混合物を酸性化した（色がこげ茶から黄色に変化す
る。）。2.4Lの氷と水を加え、数分撹拌し、その後沈殿
物を濾別し、水で洗浄した（64gの粗湿潤生成物を得
た。）。固形物を750mLのジクロロメタンに溶かし（MgS
O4上で脱水し、濾過）、300gのシリカゲルを添加した。
溶媒を蒸発させてほぼ乾燥状態にし（シリカゲルはわず
かに粘着性）、そして残渣をシリカゲルプラグの頂部に
載せ（焼結ガラス漏斗）、10％EtOAc/CH2Cl2で溶出し、
溶媒を蒸発しさらに酢酸エチル中で振とうした後、36.6
g（58％）の標記化合物を得た。
分析 C17H14O4Sとしての計算 C,64.95;H,4.49;S,10.20。
実測: C,63.63;H,4.65;S,10.44。
実施例24 ３−（２−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル−２−（5H）−フラノン 分析 C17H13ClO4Sとしての計算 C,58.54;H,3.76;S,9.19。
実測: C,58.59;H,3.80;S,9.37。
実施例25 ３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン 分析 C17H12BrFO4Sとしての計算 C,49.75;H,2.93。
実測: C,49.75;H,3.01。
実施例26 ３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−（４−
メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 1H NMR（300MHz、アセトン−d6）δ7.95（2H,d）、7.
85（1H,d）、7.63（2H,dd）、7.55（1H,dd）、7.45（1
H,d）、5.50（2H,s）、3.15（3H,s）。
実施例27 ３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン 1H NMR（300MHz、アセトン−d6）δ8.0（2H,d）、7.7
0（2H,d）、7.50〜7.30（3H,m）、5.35（2H,s）、3.15
（3H,s）。
実施例28 ３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン 分析 C17H12BrFO4Sとしての計算 C,49.75;H,2.93。
実測: C,49.44;H,2.98。
実施例29 ３−（３−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 分析 C17H13ClO4Sとしての計算 C,58.54;H,3.76。
実測: C,58.29;H,3.76。
実施例30 ３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン 分析 C17H12ClFO4Sとしての計算 C,55.67;H,3.30。
実測: C,55.67;H,3.26。
実施例31 ３−（2,4−ジクロロフェニル）−４−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 分析 C17H12Cl2O4Sとしての計算 C,58.28;H,3.16;S,8.37。
実測: C,52.89;H,3.23;S,8.58。
実施例32 ３−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 分析 C17H12Cl2O4Sとしての計算 C,53.28;H,3.16;S,8.37。
実測: C,53.07;H,3.32;S,8.51。
実施例33 ３−（2,6−ジクロロフェニル）−４−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 分析 C17H12Cl2O4Sとしての計算 C,53.28;H,3.16;S,8.37。
実測: C,52.99;H,3.22;S,8.54。
実施例34 ３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン 1H NMR（300MHz、アセトン−d6）δ8.0（2H,d）、7.7
0（2H,d）、7.60（1H,d）、7.25〜7.40（2H,m）、5.35
（2H,s）、3.15（3H,s）。
実施例35 ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノ
ン 1H NMR（CD3COCD3）δ8.10（2H,d）、7.82〜7.93（4
H,m）、7.75（2H,d）、5.55（2H,s）、3.30（3H,s）。
実施例36 ３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−
（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−
フラノン 分析 C18H15FO5Sとしての計算 C,59.66;H,4.17。
実測: C,59.92、H,4.37。
実施例37 ３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン 分析 C18H15ClO5Sとしての計算 C,57.07;H,3.99。
実測: C,57.29;H,4.15。
実施例38 ３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン 分析 C18H15BrO5Sとしての計算 C,51.08;H,3.57。
実測: C,51.38;H,3.62。
実施例39 ３−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 分析 C17H13FO4Sとしての計算 C,61.44;H,3.94。
実測: C,61.13;H,3.85。
実施例40 ３−（４−メチルチオフェニル）−４−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 1H NMR（300MHz、アセトン−d6）δ8.0（2H,d）、7.7
0（2H,d）、7.35（2H,d）、7.25（2H,d）、5.35（2H,
s）、3.15（3H,s）、2.55（3H,s）。
実施例41 ３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 1H NMR（300MHz、CDCl3）δ7.93（2H,d）、7.49（2H,
d）、7.35（1H,m）、7.12（3H,m）、5.18（2H,s）、3.0
6（3H,s）。
実施例42 ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン 1H NMR（300MHz、アセトン−d6）δ8.0（2H,d）、7.7
0（2H,d）、7.55〜7.65（1H,m）、7.40（1H,d）、7.30
（1H,m）、5.60（2H,s）、3.15（3H,s）。
実施例43 ３−（３−ブロモ−３−メチルフェニル）−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノ
ン 分析 C18H15BrO4Sとしての計算 C,53.08;H,3.71。
実測: C,53.06;H,3.83。
実施例44 ３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン 分析 C17H12BrFO4Sとしての計算 C,49.65;H,2.94。
実測: C,49.76;H,3.00。
実施例45 ３−（3,4−ジブロモフェニル）−４−（４−（メチル
スルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 1H NMR（300MHz、アセトン−d6）δ8.0（2H,d）、7.8
0（1H,d）、7.75（3H,m）、7.25（1H,d）、5.35（2H,
s）、3.15（3H,s）。
実施例46 ３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン 分析 C17H12ClFO4Sとしての計算 C,55.67;H,3.30。
実測: C,55.45;H,3.30。
実施例47 ３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−（４
−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン 分析 C17H12BrFO4Sとしての計算 C,49.66;H,2.94;S,7.80。
実測: C,49.79;H,3.01;S,7.51。
実施例48 ３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノ
ン 分析 C17H12BrClO4Sとしての計算 C,47.74;H,2.83;S,7.50。
実測: C,47.92;H,2.84;S,7.42。
実施例49 ３−（２−ナフチル）−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 分析 C21H16O4Sとしての計算 C,69.22;H,4.43。
実測: C,69.22;H,4.46。
実施例50 ３−（７−キノリニル）−４−（４−（メチルスルホニ
ル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 分析 C20H15NO4Sとしての計算 C,65.74;H,4.14;N,3.83。
実測: C,65.34;H,4.40;N,3.80。
M.S.（DCI,CH4）M+についての計算、365。
M+＋１についての計算、366。
実施例51 ３−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（４−（アミノ
スルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 1H NMR（400MHz、CD3COCD3）δ7.92（2H,dd）、7.64
（3H,dm）、7.60（1H,dd）、7.32（1H,dd）、6.70（1H,
bs）、5.38（2H,s）。
実施例52 ３−（3,4−ジフルオロフェニル）−４−（４−（アミ
ノスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン 1H NMR（400MHz、CD3COCD3）δ7.92（2H,dd）、7.64
（2H,dd）、7.30〜7.45（2H,m）、7.22（1H,m）、6.68
（2H,bs）、5.37（2H,s）。
実施例53 ３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−（４
−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン 分析 C17H14ClNO5Sとしての計算 C,53.76;H,3.72;N,3.69。
実測: C,53.32;H,3.84;N,3.59。
M.S.（DCI,CH4）M+についての計算、379。
M+＋１についての実測、380。
実施例54 ３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４−（４
−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
ノン 分析 C17H14BrNO5Sとしての計算 C,48.13;H,3.33;N,3.30。
実測: C,48.26;H,3.40;N,3.28。
M.S.（DCI,CH4）M+についての計算、423。
M+＋１についての実測、424。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 311/15 Ｃ０７Ｃ 311/15 317/24 317/24 Ｃ０７Ｄ 405/04 ２１５ Ｃ０７Ｄ 405/04 ２１５ (72)発明者 ゴテイエ，ジヤツク・イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・７・エ ヌ・５・ゼツト・４、ラーバル、オデツ テ・オリグニイ・540、アパートメン ト・２ (72)発明者 プラジ，ペピブン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・５・ア・６、カークランド、アーガ イル・ドライブ・177 (72)発明者 ルブラン，イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・ジ・ ３・イグレク・３、カークランド、ラフ オード・８ (72)発明者 ワン，ザオイン カナダ国，ケベツク・アシユ・８・ゼツ ト・１・イグレク・５、ピエールフオン ズ、エデイソン・クレセント・13199 (72)発明者 レーガー，サージ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・ベ ー・３・ウ・５、ドラール・デ・ゾル モ、ラマルシユ・51 (72)発明者 テリアン，ミシエル カナダ国、ケベツク・アシユ・７・エー ル・２・エール・２、ラーバル、トウエ ンテイ・フアースト・アベニユー・944 (56)参考文献 特表 平９−500372（ＪＰ，Ａ) 特表 平８−510718（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／16055（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／19708（ＷＯ，Ａ１) 欧州公開388909（ＥＰ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 307/58 C07D 405/04 C07C 311/15 C07C 317/24 A61K 31/365 A61K 31/16 A61K 31/18 A61K 31/47 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）３−（2,4−ジフルオロフェニル）
    −４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−
    （5H）−フラノン、 （ｂ）３−（3,4−ジフルオロフェニル）−４−（４−
    （メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノ
    ン、 （ｃ）３−（2,6−ジフルオロフェニル）−４−（４−
    （メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノ
    ン、 （ｄ）３−（2,5−ジフルオロフェニル）−４−（４−
    メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノ
    ン、 （ｅ）３−（3,5−ジフルオロフェニル）−４−（４−
    （メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノ
    ン、 （ｆ）３−（４−ブロモフェニル）−４−（４−メチル
    スルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｇ）３−（４−メトキシフェニル）−４−（４−（メ
    チルスルホニル）フェニル）２−（5H）−フラノン、 （ｈ）３−（フェニル）−４−（４−（メチルスルホニ
    ル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｉ）３−（２−クロロフェニル）−４−（４−（メチ
    ルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｊ）３−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４
    −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）
    −フラノン、 （ｋ）３−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−
    （４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−
    フラノン、 （ｌ）３−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４
    −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）
    −フラノン、 （ｍ）３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−４
    −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）
    −フラノン、 （ｎ）３−（３−クロロフェニル）−４−（４−メチル
    スルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｏ）３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４
    −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）
    −フラノン、 （ｐ）３−（2,4−ジクロロフェニル）−４−（４−
    （メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノ
    ン、 （ｑ）３−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（４−
    （メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノ
    ン、 （ｒ）３−（2,6−ジクロロフェニル）−４−（４−
    （メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノ
    ン、 （ｓ）３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４
    −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）
    −フラノン、 （ｔ）３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−
    （４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フ
    ラノン、 （ｕ）３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−
    ４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5
    H）−フラノン、 （ｖ）３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４
    −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）
    −フラノン、 （ｗ）３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４
    −（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−
    フラノン、 （ｘ）３−（２−フルオロフェニル）−４−（４−（メ
    チルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ｙ）３−（４−メチルチオフェニル）−４−（４−
    （メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノ
    ン、 （ｚ）３−（３−フルオロフェニル）−４−（４−（メ
    チルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （aa）３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４
    −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）
    −フラノン、 （bb）３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４−
    （４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−
    フラノン、 （cc）３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４
    −（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）
    −フラノン、 （dd）３−（3,4−ジブロモフェニル）−４−（４−
    （メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノ
    ン、 （ee）３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−４
    −（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラ
    ノン、 （ff）３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４
    −（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−
    フラノン、 （gg）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−
    （４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−
    フラノン、 （hh）３−（２−ナフチル）−４−（４−（メチルスル
    ホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （ii）３−（７−キノリニル）−４−（４−（メチルス
    ルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン、 （jj）３−（3,4−ジクロロフェニル）−４−（４−
    （アミノスルホニル）フェニル）−２−（2H）−フラノ
    ン、 （kk）３−（3,4−ジフルオロフェニル）−４−（４−
    （アミノスルホニル）フェニル）−２−（2H）−フラノ
    ン、 （ll）３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４
    −（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（2H）
    −フラノン、 （mm）３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−４
    −（４−（アミノスルホニル）フェニル）−２−（2H）
    −フラノン、および （nn）5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）
    −４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−
    （5H）−フラノン （oo）３−（４−クロロフェニル）−４−（４−（メチ
    ルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノン よりなる群から選択された化合物。
  2. 【請求項２】３−（７−キノリニル）−４−（４−（メ
    チルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−フラノンの
    医薬上許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 よりなる群から選択した化合物。
  4. 【請求項４】 よりなる群から選択された化合物。
  5. 【請求項５】 よりなる群から選択された、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】３−（3,4−ジフルオロフェニル）−４−
    （４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（5H）−
    フラノンである、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】３−フェニル−４−（４−（メチルスルホ
    ニル）フェニル）−２−（5H）−フラノンである、請求
    項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】5,5−ジメチル−３−（３−フルオロフェ
    ニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
    ２−（5H）−フラノンである、請求項１に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】許容しうる非毒性抗炎症量の請求項１〜８
    のいずれかに記載の化合物を医薬上許容しうる担体と共
    に含有する、非ステロイド抗炎症性の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】許容しうる非毒性抗炎症量の３−フェニ
    ル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−
    （5H）−フラノンまたは5,5−ジメチル−３−（３−フ
    ルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フ
    ェニル）−２−（5H）−フラノンを医薬上許容しうる担
    体と共に含有する、請求項９に記載の非ステロイド抗炎
    症性の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】許容しうる非毒性抗炎症量の３−フェニ
    ル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２−
    （5H）−フラノンを医薬上許容しうる担体と共に含有す
    る、請求項10に記載の非ステロイド抗炎症性の医薬組成
    物。
  12. 【請求項１２】許容しうる非毒性の治療有効量の請求項
    １〜８のいずれかに記載の化合物を医薬上許容しうる担
    体と共に含有する、選択的COX−２阻害性の医薬組成
    物。
  13. 【請求項１３】許容しうる非毒性の治療有効量の３−フ
    ェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−
    ２−（5H）−フラノンまたは5,5−ジメチル−３−（３
    −フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニ
    ル）フェニル）−２−（5H）−フラノンを医薬上許容し
    うる担体と共に含有する、請求項12に記載の選択的COX
    −２阻害性の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】許容しうる非毒性の治療有効量の３−フ
    ェニル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル）−２
    −（5H）−フラノンを医薬上許容しうる担体と共に含有
    する、請求項13に記載の選択的COX−２阻害性の医薬組
    成物。
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