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DE69825154T2 - Pyridazinone als inhibitoren von cyclooxygenase-2 - Google Patents

Pyridazinone als inhibitoren von cyclooxygenase-2 Download PDF

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DE69825154T2
DE69825154T2 DE69825154T DE69825154T DE69825154T2 DE 69825154 T2 DE69825154 T2 DE 69825154T2 DE 69825154 T DE69825154 T DE 69825154T DE 69825154 T DE69825154 T DE 69825154T DE 69825154 T2 DE69825154 T2 DE 69825154T2
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Germany
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phenyl
methylsulfonyl
pyridazin
group
alkyl
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Petpiboon Prasit
Y. Jacques GAUTHIER
K. Cheuk LAU
Michel Therien
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Merck Frosst Canada and Co
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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen und bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen dafür.
  • Durch die Inhibierung von Prostaglandin-G/H-Synthase, auch bekannt als Cyclooxygenase, üben nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneistoffe den Großteil ihrer antiinflammatorischen, analgetischen und antipyretischen Wirkung aus und inhibieren hormoninduzierte Uteruskontraktionen und bestimmte Arten von Karzinomwachstum. Ursprünglich war nur eine Form von Cyclooxygenase bekannt, wobei diese der Cyclooxygenase-1 (COX-1) oder dem konstitutiven Enzym, wie es ursprünglich in Rindersamenblasen identifiziert wurde, entspricht. Kürzlich ist das Gen für eine zweite induzierbare Form von Cyclooxygenase, Cyclooxygenase-2 (COX-2), aus Hühner-, Mäuse- und Menschenquellen geklont, sequenziert und charakterisiert worden. Dieses Enzym unterscheidet sich von der COX-1, die aus verschiedenen Quellen, einschließlich des Schafs, der Maus und des Menschen, geklont, sequenziert und charakterisiert worden ist. Die zweite Form von Cyclooxygenase, COX-2, ist durch eine Reihe von Mitteln, einschließlich Mitogenen, Endotoxin, Hormonen, Cytokinen und Wachstumsfaktoren, rasch und leicht induzierbar. Da Prostaglandine sowohl physiologische als auch pathologische Funktionen ausüben, haben wir daraus geschlossen, daß das konstitutive Enzym, COX-1, zum großen Teil für die endogene Basalfreisetzung von Prostaglandinen verantwortlich und somit für ihre physiologischen Funktionen, wie z.B. der Aufrechterhaltung von gastrointestinaler Integrität und renalem Blutfluß, verantwortlich ist. Im Gegensatz dazu haben wir den Schluß gezogen, daß die induzierbare Form, COX-2, hauptsächlich für die pathologischen Wirkungen von Prostaglandinen verantwortlich ist, bei denen die schnelle Induktion des Enzyms als Reaktion auf solche Mittel wie Antiphlogistika, Hormone, Wachstumsfaktoren und Cytokine stattfinden würde. Somit wird ein selektiver COX-2-Inhibitor ähnliche antiinflammatorische, antipyretische und analgetische Eigenschaften haben wie ein herkömmliches nichtsteroidales Antiphlogistikum und würde zusätzlich hormoninduzierte Uteruskontraktionen inhibieren und potentielle Antikarzinogenwirkungen haben, er wird jedoch eine verringerte Fähigkeit zur Induktion einiger der auf dem Mechanismus basierenden Nebenwirkungen haben. Insbesondere sollte solch eine Verbindung ein verringertes Potential für Gastrointestinal-Toxizität, ein verringertes Potential für Nieren-Nebenwirkungen, eine verringerte Wirkung auf die Blutungszeiten und möglicherweise eine verringerte Fähigkeit, Asthmaanfälle bei aspirinempfindlichen asthmatischen Subjekten zu induzieren, haben.
  • Eine solche Verbindung wird darüber hinaus auch die prostanoidinduzierte Glattmuskelkontraktion inhibieren, indem sie die Synthese kontraktiler Prostanoide verhindert, und kann somit zur Behandlung von Dysmenorrhö, vorzeitigen Wehen, Asthma und eosinophil-bezogenen Störungen geeignet sein. Sie wird sich auch zur Behandlung von Alzheimer-Erkrankung, zur Verringerung von Knochenschwund, insbesondere bei postmenopausalen Frauen, (d.h. zur Behandlung von Osteoporose) und zur Behandlung von Glaukom eignen.
  • Eine kurze Beschreibung des potentiellen Nutzens von Cyclooxygenase-2-Inhibitoren ist in einem Artikel von John Vane, Nature, Band 367, Seiten 215-216, 1994, und in einem Artikel in Drug News and Perspectives, Band 7, Seiten 501-512, 1994, gegeben.
  • Die WO 96/41626 und die WO 96/41645 offenbaren umfangreiche Klassen von Verbindungen als COX-2-Inhibitoren, sie offenbaren oder erwähnen jedoch nicht die Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung umfaßt die neue Verbindung der Formel I sowie ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, umfassend die Verabreichung an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I
    Figure 00020001
  • Die Erfindung umfaßt auch bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, welche Verbindungen der Formel I enthalten.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung umfaßt die neue Verbindung der Formel I sowie ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, umfassend die Verabreichung an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I
    Figure 00030001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wobei:
    X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) einer Bindung,
    • (b) (CH2)m, m = 1 oder 2,
    • (c) CO,
    • (d) O,
    • (e) S und
    • (f) N(R5),
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) CH3,
    • (b) NH2,
    • (c) NHC(O)CF3,
    R2 ausgewählt ist aus der Gruppe (CR6R7)nR8, n = 1, wobei
    R6, R7 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) C1-10-Alkyl,
    • (c) C1-10-Fluoralkyl,
    R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) C1-10-Alkyl,
    • (b) mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl oder Naphthyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-10-Alkoxy, (4) C1-10-Alkylthio, (5) CN, (6) C1-6-Fluoralkyl, (7) C1-10-Alkyl, (8) N3,
    • (c) mono-, di- oder trisubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer aromatischer Ring aus 5 Atomen ist, der Ring 1 Heteroatom, das S, O oder N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt; oder das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist, der Ring 1 Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-10-Alkoxy, (4) C1-10-Alkylthio, (5) CN, (6) C1-6-Fluoralkyl, (7) C1-10-Alkyl, (8) N3,
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) C1-10-Alkyl,
    • (b) mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl oder Naphthyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-10-Alkoxy, (4) C1-10-Alkylthio, (5) CN, (6) C1-6-Fluoralkyl, (7) C1-10-Alkyl, (8) N3,
    • (c) mono-, di- oder trisubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer aromatischer Ring aus 5 Atomen ist, der Ring 1 Heteroatom, das S, O oder N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt; oder das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist, der Ring 1 Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-10-Alkoxy, (4) C1-10-Alkylthio, (5) CN, (6) C1-6-Fluoralkyl, (7) C1-10-Alkyl, (8) N3,
    R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) Halogen,
    • (c) C1-6-Alkyl,
    R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    • (a) Wasserstoff,
    • (b) C1-6-Alkyl.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist diejenige, bei der X eine Bindung ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist diejenige, bei der X O ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist diejenige, bei der R1 CH3 ist.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist diejenige, bei der R4 Wasserstoff ist.
  • Bei einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Entzündungserkrankung, die auf eine Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum anspricht, umfassend:
    eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Bei einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, die vorteilhafterweise durch einen Wirkstoff behandelt werden, welcher selektiv COX-2 bevorzugt gegenüber COX-1 inhibiert, umfassend:
    eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Bei einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung einer Entzündungserkrankung, die auf eine Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum anspricht, umfassend: die Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Bei einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, die vorteilhafterweise durch einen Wirkstoff behandelt werden, welcher selektiv COX-2 bevorzugt gegenüber COX-1 inhibiert, umfassend: die Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Bei einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündungserkrankung, die auf eine Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum anspricht.
  • Die Erfindung wird durch die Verbindungen der hierin offenbarten Beispiele sowie durch die Verbindungen der Tabelle I veranschaulicht.
  • 1) Definitionen
  • Die folgenden Abkürzungen haben die angegebenen Bedeutungen:
    • AA
    = Arachidonsäure
    Ac
    = Acetyl
    AIBN
    = 2.2-Azabisisobutyronitril
    Bn
    = Benzyl
    CH
    O = Ovarium des chinesischen Hamsters
    CMC
    = 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat
    COX
    = Cyclooxygenase
    DBU
    = Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
    DMAP
    = 4-(Dimethylamino)pyridin
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    Et3N
    = Triethylamin
    HBSS
    = Hank'sche abgestimmte Salzlösung
    HEPES
    = N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]
    HWB
    = Menschenvollblut
    IPA
    = Isopropylalkohol
    KHMDS
    = Kaliumhexamethyldisilazan
    LDA
    = Lithiumdiisopropylamid
    LPS
    = Lipopolysaccharid
    mCPBA
    = Metachlorperbenzoesäure
    MMPP
    = Magnesiummonoperoxyphthalat
    Ms
    = Methansulfonyl = Mesyl
    MsO
    = Methansulfonat = Mesylat
    NBS
    = N-Bromsuccinimid
    NCS
    = N-Chlorsuccinimid
    NIS
    = N-Iodsuccinimid
    NSAID
    = nichtsteroidales Antiphlogistikum
    ODCB
    = o-Dichlorbenzol
    Oxone®
    = Kaliumperoxymonosulfat
    PCC
    = Pyridiniumchlorchromat
    PDC
    = Pyridiniumdichromat
    RT
    = Raumtemperatur
    rac.
    = racemisch
    Tf
    = Trifluormethansulfonyl = Triflyl
    TFAA
    = Trifluoressigsäureanhydrid
    TfO
    = Trifluormethansulfonat = Triflat
    THF
    = Tetrahydrofuran
    DC
    = Dünnschichtchromatographie
    TMPD
    = N,N,N',N'-Tetramethyl-p-phenylendiamin
    Ts
    = p-Toluolsulfonyl = Tosyl
    TsO
    = p-Toluolsulfonat = Tosylat
    Tz
    = 1H(oder 2H)-Tetrazol-5-yl
    SO2Me
    = Methylsulfon (auch SO2CH3)
    SO2NH2
    = Sulfonamid
  • Alkylgruppenabkürzungen
    • Me
      = Methyl
      Et
      = Ethyl
      n-Pr
      = Normalpropyl
      i-Pr
      = Isopropyl
      n-Bu
      = Normalbutyl
      i-Bu
      = Isobutyl
      s-Bu
      = sekundäres Butyl
      t-Bu
      = tertiäres Butyl
      c-Pr
      = Cyclopropyl
      c-Bu
      = Cyclobutyl
      c-Pen
      = Cyclopentyl
      c-Hex
      = Cyclohexyl
  • Dosisabkürzungen
    • bid
      = bis in die = zweimal täglich
      qid
      = quater in die = viermal am Tag
      tid
      = tert in die = dreimal am Tag
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet "Alkyl" lineare, verzweigte und cyclische Strukturen und Kombinationen davon, welche die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen besitzen. Beispiele für Alkylgruppen sind u.a. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s- und t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Eicosyl, 3,7-Diethyl-2,2-dimethyl-4-propylnonyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclododecylmethyl, 2-Ethyl-1-bicyclo-[4.4.0]decyl und dergleichen.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet "Fluoralkyl" Alkylgruppen, worin ein oder mehrere Wasserstoffe durch Fluor ersetzt sind. Beispiele sind -CF3, -CH2CH2F, -CH2CF3, c-Pr-F5, c-Hex-F11 und dergleichen.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet "Alkoxy" Alkoxygruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen mit einer geraden, verzweigten oder cyclischen Konfiguration. Beispiele für Alkoxygruppen sind u.a. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Cyclopropyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet "Alkylthio" Alkylthiogruppen mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen mit einer geraden, verzweigten oder cyclischen Konfiguration. Beispiele für Alkylthiogruppen sind u.a. Methylthio, Propylthio, Isopropylthio, Cycloheptylthio usw. Zum Beispiel bedeutet die Propylthiogruppe -SCH2CH2CH3.
  • Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet "Halogen" F, Cl, Br oder I.
  • Beispielhaft für die Erfindung sind:
    • (3) 2-Cyclopropylmethyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (4) 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2H-pyridazin-3-on,
    • (5) 2-Benzyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (6) 2-Isopropyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (7) 2-Cyclopropylmethyl-4-(3,4-difluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (8) 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyridazin-3-on,
    • (9) 2-Benzyl-4-(3,4-difluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyrid azin-3-on,
    • (10) 2-(4-Fluorbenzyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (11) 2-Carbomethoxymethyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (12) 2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (13) 2-(4-Carbomethoxybenzyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (14) 2-Cyclopropylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (15) 2-(3-Fluorbenzyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (16) 2-(4-Fluorbenzyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (17) 2-(2-Fluorbenzyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (19) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyridazin-3-on,
    • (20) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(4-pyridylmethyl)-2H-pyridazin-3-on,
    • (21) 2-Benzyl-4-(2-propoxy)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (22) 2-Benzyl-4-(4-fluorphenoxy)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (23) 2-Benzyl-4-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (24) 2-(2,2-Dimethylpropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (25) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(1-phenylethyl)-2H-pyridazin-3-on,
    • (27) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(thiophen-2-yl-methyl)-2H-pyridazin-3-on,
    • (28) 2-Benzyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-(3-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on,
    • (29) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(4,4,4-trifluorbutyl)-2H-pyridazin-3-on,
    • (30) 2-Benzyl-4-(6-methyl-3-pyridyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (31) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methylpropyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (32) 2-Cyclobutylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H- pyridazin-3-on,
    • (33) 2-(2-Phenethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (34) 2-Benzyl-4-(5-brom-2-pyridyloxy)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on,
    • (35) 2-Benzyl-4-(4-methylphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on und
    • (36) 2-Cyclohexylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten ein oder mehrere asymmetrischen Zentren und können daher Diastereomere und optische Isomere ergeben. Die vorliegende Erfindung soll solche möglichen Diastereomere sowie deren racemische und aufgetrennte, enantiomerenreine Formen und pharmazeutisch annehmbare Salze davon umfassen.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen und sollen, sofern nichts anderes angegeben ist, sowohl E- als auch Z-Konfigurationsisomere umfassen.
  • Bei einer zweiten Ausführungsform umfaßt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Inhibierung von Cyclooxygenase und zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, wie sie hierin offenbart sind, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge der oben beschriebenen Verbindung der Formel I.
  • Innerhalb dieser Ausführungsform umfaßt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Inhibierung von Cyclooxygenase 2 und zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, wie sie hierin offenbart sind, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge der oben beschriebenen Verbindung der Formel I.
  • Bei einer dritten Ausführungsform umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung von Cyclooxygenase und zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, die vorteilhafterweise durch einen Wirkstoff behandelt werden, der selektiv COX-2 bevorzugt gegenüber COX-1 inhibiert, wie es hierin offenbart ist, umfassend:
    die Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I, wie sie hier offenbart ist, an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindung der Formel I als einen Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und können auch einen pharmazeu tisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen, einschließlich anorganischer Basen und organischer Basen, hergestellt sind. Salze, die von anorganischen Basen abgeleitet sind, sind u.a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen abgeleitet sind, sind u.a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen, wie z.B. Arginin, Betain, Coffein, Cholin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin und dergleichen, und basische Ionenaustauscherharze.
  • Man wird verstehen, daß bei der folgenden Diskussion der Behandlungsverfahren der Bezug auf die Verbindungen der Formel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze einschließen soll.
  • Die Verbindung der Formel I eignet sich zur Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich rheumatischen Fiebers, Symptomen, die mit Influenza oder anderen Virusinfektionen verbunden sind, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken und Nacken, Dysmenorrhoe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen, im Anschluß an operative und dentale Verfahren. Zusätzlich kann solch eine Verbindung neoplastische Zelltransformationen und metastatisches Tumorwachstum inhibieren und somit zur Behandlung von Krebs verwendet werden. Verbindung I kann auch zur Behandlung und/oder Prävention von cyclooxygenasevermittelten proliferativen Störungen, wie z.B. denjenigen, die bei diabetischer Retinopathie und Tumorangiogenese auftreten können, geeignet sein.
  • Verbindung I wird auch die prostanoidinduzierte Kontraktion der glatten Muskulatur durch Verhinderung der Synthese von kontraktilen Prostanoiden inhibieren und kann somit bei der Behandlung von Dysmenorr hoe, vorzeitigen Wehen, Asthma und eosinophil-bezogenen Störungen geeignet sein. Sie wird sich auch zur Behandlung von Alzheimer-Erkrankung und zur Verhinderung von Knochenschwund (Behandlung von Osteoporose) und zur Behandlung von Glaukom eignen.
  • Aufgrund der hohen Cyclooxygenase-2(COX-2)-Aktivität und/oder der Spezifität für Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 (COX-1) wird sich Verbindung I als eine geeignete Alternative zu herkömmlichen nichtsteroidalen antiinflammatorischen Arzneistoffen (NSAIDs) erweisen, insbesondere wenn solche nichtsteroidalen antiinflammatorischen Arzneistoffe kontraindiziert sein können, wie z.B. bei Patienten mit peptischen Ulzerationen, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Diverticulitis oder einer rezidivierenden Gastrointestinalschädigungsgeschichte; GI-Blutung, Koagulationsstörungen, einschließlich Anämie, wie z.B. Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen; Nierenerkrankung; bei solchen, die vor einer Operation stehen oder Antikoagulantia einnehmen.
  • Ähnlich wird Verbindung I als ein teilweiser oder vollständiger Ersatz für herkömmliche NSAIDs geeignet sein bei Präparaten, in denen sie derzeit zusammen mit anderen Mitteln oder Bestandteilen verabreicht werden. Somit umfaßt die Erfindung in weiteren Aspekten pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, wie sie oben definiert sind, wobei die Zusammensetzungen eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge der wie oben definierten Verbindung der Formel I und einen oder mehrere Bestandteile enthalten, wie z.B. ein weiteres Schmerzlinderungsmittel, einschließlich Acetominophen oder Phenacetin, einen Potentiator, einschließlich Coffein, einen H2-Antagonisten, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, Simethicon, ein Abschwellungsmittel, einschließlich Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin, ein Hustenlinderungsmittel, einschließlich Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan, ein Prostaglandin, einschließlich Misoprostol, Enprostil, Rioprostil, Ornoprostol oder Rosaprostol, ein Diuretikum, ein sedierendes oder nichtsedierendes Antihistaminikum. Zusätzlich umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, umfassend: Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I, die gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren der unmittelbar oben aufgeführten Bestandteile verabreicht wird, an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.
  • Zur Behandlung irgendwelcher dieser cyclooxygenasevermittelten Erkrankungen kann Verbindung I oral, topisch, parenteral, durch ein Inhalationsspray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, so wie er hier verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z.B. Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen usw., ist die Verbindung der Erfindung zur Behandlung von Menschen wirksam.
  • Wie oben angegeben, können pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der definierten cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen gegebenenfalls ein oder mehrere wie oben aufgeführte Bestandteile enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Arzneimittelplätzchen, wäßrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäß eines beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahrens zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch über einen längeren Zeitraum eine verzögerte Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z.B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, verwendet werden. Sie können auch durch die in den US-Patenten 4 256 108, 4 166 452 und 4 265 874 beschriebenen Verfahren überzogen werden, um osmotische therapeutische Tabletten zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit Wasser oder mischbaren Lösungsmitteln, wie z.B. Propylenglycol, PEGs und Ethanol, oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt ist, vorgelegt werden.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol, wie z.B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl, p-Hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z.B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam, enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in Mineralöl, wie z.B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie z.B. die oben genannten, und Aromastoffe können hinzugegeben werden, um ein wohlschmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z.B. Ascorbinsäure, konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Teilester, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Aromastoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersion- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Co-Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, Propylenglycol oder Polyethylenglycole, können ebenfalls verwendet werden. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z.B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.
  • Die Verbindung I kann auch in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird, um den Arzneistoff freizusetzen, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.
  • Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindung der Formel I enthalten (für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwaschungen und Gurgelanwendungen beinhalten). Topische Formulierungen können allgemein aus einem pharmazeutischen Träger, Co-Lösungsmittel, Emulgator, Penetrationsverstärker, Konservierungssystem und erweichenden Mittel bestehen.
  • Dosiskonzentrationen im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 140 mg/kg Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der oben angegebenen Zustände geeignet, oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag. Zum Beispiel kann eine Entzündung durch die Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag wirksam behandelt werden.
  • Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und dem speziellen Verabreichungsweg variieren. Zum Beispiel kann eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen gedacht ist, 0,5 mg bis 5 g Wirkstoff, compoundiert mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Trägermaterial, welche von etwa 5 bis etwa 95 Prozent der Gesamtzusammensetzung variieren kann, enthalten. Dosiseinheitsformen werden im allgemeinen zwischen etwa 1 mg und etwa 500 mg eines Wirkstoffes enthalten, typischerweise 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000 mg.
  • Man wird jedoch verstehen, daß die spezielle Dosiskonzentration für jeden speziellen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Nahrung, der Verabreichungszeit, des Verabreichungsweges, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen Erkrankung, für die die Therapie durchgeführt wird.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden.
  • Verfahren A
  • Ein geeignet 3-substituiertes 5-Hydroxy-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on II (WO 9636623) wird mit Hydrazin in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, unter Rückflußbedingung umgesetzt, um das Zwischenprodukt III zu ergeben, das anschließend mit einem geeigneten Elektrophil in Gegenwart einer Alkalibase, wie z.B. Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. DMF, alkyliert wird, um Pyridazinon IV zu ergeben.
  • Figure 00170001
  • Verfahren B
  • Ein geeignet 3-substituiertes 5-Hydroxy-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on II wird mit einem geeignet substituierten Hydrazin oder dessen Hydrochloridsalz in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z.B. Ethanol, unter Rückflußbedingungen umgesetzt, um Pyridazinon IV zu ergeben.
  • Figure 00170002
  • Verfahren C
  • Ein geeignet 3-substituiertes 4-(Methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on V (WO 9500501) wird durch NBS in einem chlorierten Lösungsmittel oder Brom in HOAc bromiert. Das Bromid VI wird in THF-H2O mit einer katalyti schen Menge Säure, wie z.B. HOAc, unter Rückflußbedingung in das Hydroxy-Zwischenprodukt II umgewandelt. Das Zwischenprodukt II wird anschließend in das Pyridazinon IV umgewandelt, gefolgt von Verfahren A oder Verfahren B.
  • Figure 00180001
  • Verfahren D
  • 4,5-Dibrom-2H-pyridazin-3-on VII wird mit einem geeigneten Elektrophil in Gegenwart einer Alkalibase, wie z.B. Cäsiumcarbonat oder Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie z.B. DMF, alkyliert. Das alkylierte Zwischenprodukt VIII wird anschließend mit einem Alkalihydroxid unter Phasentransferbedingung umgesetzt, um das Hydroxy-Zwischenprodukt IX zu ergeben. Das entsprechende Triflat von IX wird unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt und anschließend mit 4-(Methylthio)phenylboronsäure in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators und einer Base, wie z.B. Natriumcarbonat, gekuppelt, und daran schließt sich die Oxidation mit mCPBA oder MMPP an, um das Monobrom-Zwischen produkt X zu ergeben. Die Kupplung von X mit einer geeigneten Boronsäure in Gegenwart eines Palladium(0)-Katalysators und einer Base, wie z.B. Natriumcarbonat, ergibt das Pyridazinon IV.
  • Figure 00190001
  • Verfahren E
  • Ein geeignet substituiertes 4-Brom-2H-pyridazin-3-on X wird mit einem entsprechenden Nukleophil in Gegenwart einer Alkalibase, wie z.B. Cäsiumcarbonat, umgesetzt, um Pyridazinon I zu ergeben.
  • Figure 00190002
  • Verfahren F
  • Das Monobrom-Zwischenprodukt X wird ebenfalls durch die palladium(0)katalysierte Kupplung von 4-(Methylthio)phenylboronsäure mit dem Dibrom-Zwischenprodukt VIII hergestellt, um eine Mischung aus dem erwünschten Regioisomer, dem anderen Regioisomer und dem Bis-Kupplungsprodukt zu ergeben. Das erwünschte Regioisomer wird durch Flash-Säulenchromatographie abgetrennt, und daran schließt sich eine Oxidation mit einem Oxidationsmittel, wie z.B. mCPBA, Oxon oder MMPP, an, um Zwischenprodukt X zu ergeben.
  • Figure 00200001
  • Verfahren G
  • Tetronsäure XI wird durch Behandlung mit Oxalylbromid in das Bromlacton XII umgewandelt und anschließend mit 4-(Methylthio)phenylboronsäure in Gegenwart eines Palladium (0)-Katalysators und einer Base, wie z.B. Natriumcarbonat, gekuppelt, um das Zwischenprodukt XIII zu ergeben. Die Bromierung von XIII in einem Lösungsmittel, wie z.B. CH2Cl2, gefolgt von der Oxidation mit einem Oxidationsmittel, wie z.B. MMPP, ergibt das 3-Bromlacton XIV. Das 3-Bromlacton XIV wird anschließend mit NBS in einem chlorierten Lösungsmittel, wie z.B. CHCl3, bromiert und anschließend das 5-Brom-Zwischenprodukt in THF-H2O mit einer katalytischen Menge Säure, wie z.B. HOAc, hydrolysiert, um das 5-Hydroxy-3-bromlacton XV zu ergeben. Das Lacton XV wird mit Hydrazin in refluxierendem alkoholischem Lösungsmittel, wie z.B. EtOH, umgesetzt, um das 4-Brom-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on XVI zu ergeben. Die Reaktion mit einem geeigneten Elektrophil ergibt das 4-Brompyridazinon-Zwischenprodukt X.
  • Figure 00210001
  • Repräsentative Verbindungen
  • Tabelle I veranschaulicht neue Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • TABELLE I
    Figure 00220001
  • TABELLE I (Fortsetzung)
    Figure 00230001
  • TABELLE I (Fortsetzung)
    Figure 00240001
  • TABELLE I (Fortsetzung)
    Figure 00250001
  • TABELLE I (Fortsetzung)
    Figure 00260001
  • (Fortsetzung) TABELLE I
    Figure 00270001
  • TABELLE I (Fortsetzung)
    Figure 00280001
  • TABELLE I (Fortsetzung)
    Figure 00290001
  • Tests zur Ermittlung der biologischen Wirksamkeit
  • Die Verbindung der Formel I kann durch Verwendung der folgenden Tests getestet werden, um ihre COX-2-Inhibierungswirkung zu ermitteln.
  • INHIBIERUNG DER CYCLOOXYGENASEWIRKUNG
  • Whole-Cell-Tests auf COX-2 und COX-1 mit transfektierten CHO-Zellinien
  • Ovarialzellinien des chinesischen Hamsters (CHO-Zellinien), welche mit einem eukaryotischen Expressionsvektor pCDNAIII, der entweder die menschlichen COX-1- oder COX-2-cDNAs enthält, stabil transfektiert worden waren, werden für den Test verwendet. Diese Zellinien werden als CHO[hCOX-1] bzw. CHO[hCOX-2] bezeichnet. Bei Cyclooxygenasetests werden CHO[hCOX-1]-Zellen aus Suspensionskulturen und CHO[hCOX-2]-Zellen, die durch Trypsinisierung von adhärenten Kulturen erzeugt werden, durch Zentrifugation (300 × g, 10 Minuten) gesammelt, und einmal in HBSS, das 15 mM HEPES, pH 7,4, enthält, gewaschen und mit einer Zellenkonzentration von 1,5 × 106 Zellen/ml erneut in HBSS, 15 mM HEPES, pH 7,4, suspendiert. Arzneistoffe, die getestet werden sollen, werden in DMSO auf ein 66,7faches der höchsten Arzneistoff-Testkonzentration gelöst. Die Verbindungen werden typischerweise in 8 Konzentrationen doppelt getestet, wobei serielle 3fach-Reihenverdünnungen in DMSO der höchsten Arzneistoffkonzentration verwendet werden. Die Zellen (0,3 × 106 Zellen in 200 μl) werden mit 3 μl des Testarzneistoffes oder DMSO-Vehikels 15 Minuten lang bei 37°C vorinkubiert. Arbeitslösungen von peroxidfreier AA (5,5 μM bzw. 110 μM AA für die CHO[hCOX-1]- bzw. CHO[COX-2]-Tests) werden durch eine 10fache Verdünnung einer konzentrierten AA-Lösung in Ethanol mit HBSS, das 15 mM HEPES, pH 7,4, enthält, hergestellt. Die Zellen werden dann in Gegenwart oder Abwesenheit von Arzneistoff mit der AA/HBSS-Lösung behandelt, um eine Endkonzentration von 0,5 μM AA in dem CHO[hCOX-1]-Test und eine Endkonzentration von 10 μM AA in dem CHO[hCOX-2]-Test zu ergeben. Die Reaktion wird durch Zugabe von 10 μl 1N HCl, gefolgt von der Neutralisation mit 20 μl 0,5N NaOH, beendet. Die Proben werden 10 Minuten lang bei 4°C mit 300 × g zentrifugiert, und ein Aliquot des geklärten Überstandes wird zur Bestimmung der PGE2-Konzentrationen durch einen enzymbezogenen Immunoassay für PGE2 (korreliertes PGE2-Enzymimmunoassay-Kit, Assay Designs, Inc.) passend verdünnt. Die Cyclooxygenaseaktivität in Abwesenheit von Testverbindungen wird als die Differenz zwischen den PGE2-Konzentrationen von Zellen, die mit Arachidonsäure behandelt wurden, gegenüber den PGE2-Konzentrationen in Zellen, die mit Ethanolvehikel scheinbehandelt wurden, ermittelt. Die Inhibierung der PGE2-Synthese durch die Testverbindungen wird als der Prozentsatz der Aktivität in Gegenwart von Arzneistoff, verglichen mit der Aktivität in den positiven Kontrollproben, berechnet.
  • Test der COX-1-Aktivität von U937-Zellmikrosomen
  • U-937-Zellen werden durch 5minütige Zentrifugation bei 500 × g pelletisiert und einmal mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen und erneut pelletisiert. Die Zellen werden in Homogenisierungspuffer, der aus 0,1 M Tris-HCl, pH 7,4, 10 mM EDTA, 2 μg/ml Leupeptin, 2 μg/ml Sojabohnentrypsininhibitor, 2 μg/ml Aprotinin und 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid besteht, erneut suspendiert. Die Zellsuspension wird 4mal 10 Sekunden lang mit Ultraschall behandelt und bei 4°C 10 Minuten lang mit 10000 × g zentrifugiert. Der Überstand wird bei 4°C 1 Stunde lang mit 100000 × g zentrifugiert. Das 100000 × g-Mikrosomalpellet wird erneut in 0,1M Tris-HCl, pH 7,4, 10 mM EDTA, mit etwa 7 mg Eiweiß/ml suspendiert und bei –80°C aufbewahrt.
  • Mikrosomalpräparate werden unmittelbar vor ihrer Verwendung aufgetaut, einer kurzen Ultraschallbehandlung unterworfen und dann auf eine Eiweißkonzentration von 125 μg/ml in 0,1M Tris-HCl-Puffer, pH 7,4, der 10 mM EDTA, 0,5 mM Phenol, 1 mM reduziertes Glutathion und 1 μM Hematin enthält, verdünnt. Die Tests werden doppelt in einem Endvolumen von 250 μl durchgeführt. Zunächst werden 5 μl DMSO-Vehikel oder Arzneistoff in DMSO zu 20 μl 0,1M Tris-HCl-Puffer, pH 7,4, der 10 mM EDTA enthält, in die Vertiefungen einer Polypropylen-Titrierplatte mit 96 Vertiefungen gegeben. Anschließend werden 200 μl des Mikrosomalpräparats zugegeben und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur vorinkubiert, bevor 25 μl 1M Arachidonsäure in 0,1M Tris-HCl und 10 mM EDTA, pH 7,4, zugegeben werden. Die Proben werden 40 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion durch die Zugabe von 25 μl 1N HCl gestoppt. Die Proben werden mit 25 μl 1N NaOH neutralisiert, bevor der PGE2-Gehalt durch Radioimmunoassay (Dupont-NEN- oder Amersham-Testkits) quantifiziert wird. Die Cyclooxygenaseaktivität ist definiert als die Differenz zwischen den PGE2-Konzentrationen von in Gegenwart von Arachidonsäure und in Gegenwart von Ethanol-Vehikel inkubierten Proben.
  • Test der Aktivität von gereinigtem menschlichem COX-2
  • Die Enzymaktivität wird durch einen chromogenen Test gemessen, der auf der Oxidation von N,N,N',N'-Tetramethyl-p-phenylendiamin (TMPD) während der Reduktion von PGG2 zu PGH2 durch COX-2 beruht (Copeland et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. 91, 11202-11206).
  • Rekombinantes menschliches COX-2 wird wie früher beschrieben (Percival et al. (1994) Arch. Biochem. Biophys. 15, 111-118) aus Sf9-Zellen gereinigt. Die Testmischung (180 μl) enthält 100 mM Natriumphosphat, pH 6,5, 2 mM Genapol X-100, 1 μM Hematin, 1 mg/ml Gelatine, 80-100 Einheiten gereinigtes Enzym (eine Enzymeinheit ist definiert als die Enzymmenge, die benötigt wird, um eine O.D.-Änderung von 0,001/Minute bei 610 nm zu erzielen) und 4 μl der Testverbindung in DMSO. Die Mischung wird bei Raumtemperatur (22°C) 15 Minuten lang vorinkubiert, bevor die enzymatische Reaktion durch die Zugabe von 20 μl einer ultraschallbehandelten Lösung von 1 mM Arachidonsäure (AA) und 1 mM TMPD in Testpuffer (ohne Enzym oder Hematin) initiiert wird. Die Enzymaktivität wird durch Abschätzen der anfänglichen Geschwindigkeit der TMPD-Oxidation innerhalb der ersten 36 Sekunden der Reaktion gemessen. Eine nichtspezifische Oxidationsrate wird in Abwesenheit von Enzym beobachtet (0,007-0,010 O.D./Minute) und wird subtrahiert, bevor die %-Inhibierung berechnet wird. Die IC50-Werte ergeben sich aus einer nichtlinearen 4-Parameter-Regressionsanalyse nach der Methode der kleinsten Quadrate der Auftragung der log-Dosis gegen die %-Inhibierung.
  • TEST MIT MENSCHLICHEM VOLLBLUT
  • Grundlagen
  • Menschliches Vollblut stellt ein eiweiß- und zellreiches Milieu dar, das sich für die Untersuchung der biochemischen Wirksamkeit von antiinflammatorischen Verbindungen, wie z.B. selektiven COX-2-Inhibitoren, eignet. Untersuchungen haben gezeigt, daß normales Menschenblut das COX-2-Enzym nicht enthält. Dies steht im Einklang mit der Beobachtung, daß COX-2-Inhibitoren keinen Einfluß auf die PGE2-Erzeugung in normalem Blut haben. Diese Inhibitoren sind nur nach der Inkubation von menschlichem Vollblut mit LPS, das COX-2 induziert, wirksam. Dieser Test kann verwendet werden, um die Inhibitorwirkung von selektiven COX-2-Inhibitoren auf die PGE2-Produktion zu untersuchen. Blutplättchen in Vollblut enthalten auch eine große Menge des COX-1-Enzyms. Unmittelbar nach der Blutgerinnung werden die Blutplättchen durch einen thrombin-vermittelten Mechanismus aktiviert. Diese Reaktion führt durch die Aktivierung von COX-1 zur Erzeugung von Thromboxan B2 (TxB2). Somit kann der Einfluß der Testverbindungen auf die TxB2-Konzentrationen nach der Blutgerinnung untersucht und als ein Indiz für die COX-1-Aktivität herangezogen werden. Deshalb kann der Selektivitätsgrad der Testverbindung durch Messung der Konzentrationen von PGE2 nach der LPS-Induktion (COX-2) und TxB2 nach der Blutgerinnung (COX-1) im selben Test bestimmt werden.
  • Verfahren
  • A. COX-2 (LPS-induzierte PGE2-Produktion)
  • Durch Venenpunktuation wird sowohl von männlichen als auch von weiblichen Probanden frisches Blut in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Die Subjekte haben keine offensichtlichen Entzündungszustände und haben wenigstens 7 Tage vor der Blutentnahme keine NSAIDs eingenommen. Sofort wird Plasma aus einem 2-ml-Aliquot Blut gewonnen, welches als Leerwert (basale PGE2-Konzentrationen) dient. Das restliche Blut wird 5 Minuten lang bei Raumtemperatur mit LPS (100 μg/ml Endkonzentration, Sigma Chem, #L-2630 von E. coli; verdünnt in 0,1% BSA (phosphatgepufferter Kochsalzlösung) inkubiert. Fünfhundert-μl-Aliquote Blut werden entweder mit 2 μl Vehikel (DMSO) oder mit 2 μl einer Testverbindung, deren Endkonzentrationen von 10 nM bis 30 μM variieren, 24 Stunden lang bei 37°C inkubiert. Am Ende der Inkubation wird das Blut 5 Minuten lang bei 12000 × g zentrifugiert, um Plasma zu erhalten. Ein 100-μl-Aliquot Plasma wird zur Eiweißfällung mit 400 μl Methanol vermischt. Der Überstand wird gewonnen und nach der Umwandlung von PGE2 in dessen Methyloximatderivat durch einen Radioimmunoassay-Kit (Amersham, RPA#530) gemäß dem vom Hersteller angegeben Verfahren auf PGE2 getestet.
  • B. COX-1 (Gerinnungsinduzierte TxB2-Erzeugung)
  • Frisches Blut wird in Vacutainern, die keine Antikoagulationsmittel enthalten, gesammelt. Sofort werden 500-μl-Aliquote in siliconisierte Mikrozentrifugenröhrchen überführt, welche zuvor mit 2 μl entweder DMSO oder einer Testverbindung beschickt wurden, wobei die Endkonzentrationen von 10 nM bis 30 μM reichen. Die Röhrchen werden bei 37°C 1 Stunde lang gewirbelt und inkubiert, damit das Blut gerinnen kann. Am Ende der Inkubation wird das Serum durch Zentrifugation (5 Minuten bei 12000 × g) gewonnen. Ein 100-μl-Aliquot Serum wird zur Eiweißfällung mit 400 μl Methanol vermischt. Der Überstand wird gewonnen und durch einen Enzymimmunoassay-Kit (Cayman, #519031) gemäß dem vom Hersteller angegeben Anweisungen auf TxB2 getestet.
  • RATTENPFOTENÖDEMTEST
  • Protokoll
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (150-200 g) läßt man über Nacht fasten und verabreicht ihnen p.o. entweder ein Vehikel (1% Methocel oder 5% Tween 80) oder eine Testverbindung. Eine Stunde später wird mit einem wasserfesten Stift eine Linie auf Höhe oberhalb des Knöchels an einer Hinterpfote gezogen, um den zu überwachenden Bereich der Pfote zu markieren. Das Pfotenvolumen (V0) wird mit einem Plethysmometer (Ugo-Basile, Italien), basierend auf dem Prinzip der Wasserverdrängung, gemessen. Den Tieren werden dann mit einer Insulinspritze mit einer 25-Gauge-Nadel subplantar 50 μl einer 1%igen Carrageenan-Lösung in Kochsalzlösung (FMC Corp., Maine) in die Pfote (d.h. 500 μg Carrageenan pro Pfote) injiziert. Drei Stunden später wird das Pfotenvolumen (V3) gemessen und die Zunahmen des Pfotenvolumens (V3-V0) berechnet. Die Tiere werden durch CO2-Aphyxiation euthanasiert und das Fehlen oder die Anwesenheit von Magenläsionen gezählt. Die Daten werden mit den Werten der Vehikel-Kontrollgruppe verglichen und die prozentuale Inhibierung berechnet. Alle Behandlungsgruppen sind codiert, um ein Vorurteil des Beobachters auszuschließen.
  • Durch LPS hervorgerufene Pyrexie bei bei Bewußtsein befindlichen Ratten
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (150-200 g) ließ man 16-18 Stunden vor ihrer Verwendung fasten. Etwa um 9:30 Uhr vormittags wurden die Tiere vorübergehend in Plexiglas-Käfige gegeben, und ihre Grundlinien-Rektaltemperatur wurde mit einem flexiblen Temperaturfühler (YSI Serie 400), der mit einem digitalen Thermometer (Modell 08502, Cole Parmer) verbunden war, gemessen. Um den experimentellen Fehler zu verringern, wurden für alle Tiere derselbe Fühler und derselbe Thermometer verwendet. Die Tiere wurden nach den Temperaturmessungen zurück in ihre Käfige gesetzt. Zur Zeit null wurde den Ratten intraperitoneal entweder Kochsalzlösung oder LPS (2 mg/kg, Sigma Chem) injiziert, und die Rektaltemperatur wurde 5, 6 und 7 Stunden nach der LPS-Injektion gemessen. Nach der Messung nach 5 Stunden, als der Temperaturanstieg ein Plateau erreicht hatte, wurde den Ratten, welche die LPS-Injektion erhalten hatten, entweder Vehikel (1% Methocel) oder eine Testverbindung oral verabreicht, um zu ermittelt, ob die Verbindung die Pyrexie umkehren kann. Die prozentuale Umkehrung der Pyrexie wurde unter Verwendung der nach 7 Stunden erhaltenen Reaktionstemperatur bei der Kontrollgruppe (mit Vehikel behandelte Gruppe) als Referenzpunkt (keine Umkehrung) berechnet. Die vollständige Umkehrung der Pyrexie bis zum LPS-Grundlinienwert wird als 100% genommen.
  • Durch LPS hervorgerufene Pyrexie bei bei Bewußtsein befindlichen Totenkopfäffchen
  • Bei einer Gruppe von Totenkopfäffchen (Saimiri sciureus) (1,0-1,7 kg) wurden Temperaturfühler operativ unter die Bauchhaut implantiert. Dies ermöglicht die Überwachung der Körpertemperatur in bei Bewußtsein befindlichen, nicht eingesperrten Affen durch ein telemetrisches Sensor system (Data Sciences International, Minnesota). Vor der Verwendung ließ man die Tiere 13-14 Stunden lang fasten und gab sie zur Akklimatisierung in Einzelkäfige. Elektronische Empfänger wurden an den Käfigwänden installiert, welche Signale von den implantierten Temperaturfühlern empfangen. Etwa um 9:00 Uhr vormittags am Versuchstag wurden die Äffchen vorübergehend in Dressurbänken festgehalten und ihnen eine i.v. LPS-Bolusinjektion (6 mg/kg, gelöst in steriler Kochsalzlösung) verabreicht. Die Tiere wurden zurück in ihre Käfige gesetzt und die Körpertemperatur kontinuierlich alle 5 Minuten gemessen. Zwei Stunden nach der LPS-Injektion, als die Körpertemperatur um 1,5-2°C gestiegen war, wurde den Äffchen oral entweder eine Vehikel- (1% Methocel) oder eine Testverbindungsdosis (3 mg/kg) verabreicht. Einhundert Minuten später wurde der Unterschied zwischen der Körpertemperatur und dem Grundlinienwert ermittelt. Die prozentuale Inhibierung wurde berechnet, wobei der Wert in der Kontrollgruppe als 0%ige Inhibierung verwendet wurde.
  • Durch Carrageenan hervorgerufene akute inflammatorische Hyperalgesie bei Ratten
  • Die Versuche wurden unter Verwendung von männlichen Sprague-Dawley-Ratten (90-110 g) durchgeführt. Die Hyperalgesie auf mechanischen Druck auf die Hinterpfote wurde durch intraplantare Injektion von Carrageenan (4,5 mg in eine Hinterpfote) 3 Stunden zuvor hervorgerufen. Die Kontrolltiere erhielten ein äquivalentes Volumen Kochsalzlösung (0,15 ml intraplantar). Eine Testverbindung (0,3-30 mg/kg, suspendiert in 0,5% Methocel in destilliertem Wasser) oder Vehikel (0,5% Methocel) wurde oral (2 ml/kg) 2 Stunden nach dem Carrageenan verabreicht. Die Vokalisierungsreaktion auf den Druck auf die Hinterpfote wurde 1 Stunde später mittels eines Ugo-Basile-Algesiometers gemessen.
  • Die statistische Analyse für die durch Carrageenan hervorgerufene Hyperalgesie wurde unter Verwendung von Einweg-ANOVA (BMDP Statistical Software Inc.) durchgeführt. Die Hyperalgesie wurde durch Subtraktion des Vokalisierungs-Schwellenwerts bei Ratten, denen Kochsalzlösung injiziert wurde, von den Werten, die bei Tieren erhalten wurden, denen Carrageenan injiziert wurde, ermittelt. Die Hyperalgesiewerte für die arzneistoffbehandelten Ratten wurden als Prozentsatz zu dieser Reaktion ausgedrückt. Anschließend wurden ID50-Werte (die Dosis, die 50% der maximal beobachteten Reaktion erzeugt) durch nichtlineare Regressionsanalyse der kleinsten Quadrate der Datenmittelwerte unter Verwendung von GraFit (Erithacus Software) berechnet.
  • Durch Hilfsstoff hervorgerufene Arthritis bei Ratten
  • Siebzig 6,5-7,5 Wochen alte weibliche Lewis-Ratten (Körpergewicht -146-170 g) wurden gewogen, am Ohr markiert und so in Gruppen aufgeteilt, daß die Körpergewichte innerhalb jeder Gruppe (eine negative Kontrollgruppe, in der keine Arthritis hervorgerufen wurde, eine Vehikel-Kontrollgruppe, eine positive Kontrollgruppe, der Indomethacin mit einer Tages-Gesamtdosis von 1 mg/kg verabreicht wurde, und vier Gruppen, denen eine Testverbindung mit Tages-Gesamtdosen von 0,10-3,0 mg/kg verabreicht wurden) identisch waren. Sechs Gruppen mit jeweils 10 Ratten erhielten eine Injektion mit 0,5 mg Mycobacterium butyricum in 0,1 mg leichtem Mineralöl (Hilfsstoff), und eine negative Kontrollgruppe mit 10 Ratten erhielt keine Hilfsstoffinjektion. Die Körpergewichte, die kontralateralen Pfotenvolumen (ermittelt durch Quecksilberverdrängungs-Plethysmographie) und laterale Radiogramme (unter Ketamin- und Xylazin-Anästhesie) wurden vorher (Tag -1) und 21 Tage im Anschluß an die Hilfsstoffinjektion ermittelt, und primäre Pfotenvolumen wurden vorher (Tag -1) und an den Tagen 4 und 21 im Anschluß an die Hilfsstoffinjektion ermittelt. Die Ratten wurden für die Radiogramme und die Hilfsstoffinjektion durch eine intramuskuläre Injektion von 0,03-0,1 ml einer Kombination aus Ketamin (87 mg/kg) und Xylazin (13 mg/kg) betäubt. Die Radiogramme wurden an beiden Hinterpfoten an Tag 0 und an Tag 21 durch Verwendung des Faxitron (45 kVp, 30 Sekunden) und Kodak-X-OMAT-TL-Films aufgenommen und in einem automatischen Prozessor entwickelt. Die Radiogramme wurden von einem Prüfer, der das experimentelle Verfahren nicht kannte, auf Änderungen in den Weich- und Hartgeweben untersucht. Die folgenden Radiogrammänderungen wurden numerisch der Schwere nach eingestuft: erhöhtes Weichgewebevolumen (0-4), Verengung oder Erweiterung von Gelenkabständen (0-5), subchondrale Erosion (0-3), periosteale Reaktion (0-4), Osteolyse (0-4), Subluxation (0-3) und degenerative Gelenkveränderungen (0-3). Spezielle Kriterien wurden verwendet, um eine numerische Abstufung der Schwere für jede Radiogrammänderung festzulegen. Der maximal mögliche Wert pro Pfote betrug 26. Eine Testverbindung bei Gesamt-Tagesdosen von 0,1, 0,3, 1 und 3 mg/kg/Tag, Indomethacin bei einer Gesamt-Tagesdosis von 1 mg/kg/Tag oder Vehikel (0,5% Methocel in sterilem Wasser) wurden per os BID beginnend nach der Hilfsstoffinjektion und danach 21 Tage lang verabreicht. Die Verbindungen wurden wöchentlich hergestellt, im dunkeln bis zur Verwendung gekühlt und unmittelbar vor der Verabreichung Vortexvermischt.
  • Eine Zwei-Faktoren("Behandlung" und "Zeit)-Varianzanalyse mit wiederholten Messungen für die "Zeit" wurde auf die %-Änderungen des Körpergewichts und der Pfotenvolumina und auf die einstufungstransformierten Gesamt-Radiogrammwerte angewandt. Ein Post-hoc-Dunnett-Test wurde durchgeführt, um die Wirkung der Behandlungen mit dem Vehikel zu vergleichen. Eine Einweg-Varianzanalyse wurde im Anschluß an den Dunnett-Test auf die Thymus- und Milzgewichte angewandt, um die Wirkung der Behandlung mit dem Vehikel zu vergleichen. Dosisreaktionskurven für die %-Inhibierung in Pfotenvolumina an den Tagen 4, 14 und 21 wurden durch eine 4-Parameter-Logisticfunktion unter Verwendung einer nichtlinearen Regression der kleinsten Quadrate angeglichen. Der ID50-Wert wurde als die Dosis definiert, die einer 50%igen Reduktion, verglichen mit dem Vehikel, entspricht, und durch Interpolation aus der angeglichenen 4-Parameter-Gleichung abgeleitet.
  • PHARMAKOKINETIKEN BEI RATTEN
  • Per-Os-Pharmakokinetiken bei Ratten
  • VERFAHREN:
  • Die Tiere werden gemäß den Richtlinien des Canadian Council on Animal Care gehalten, gefüttert und gepflegt.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (325-375 g) läßt man vor jeder P.O.-Blutkonzentrationsuntersuchung über Nacht fasten.
  • Die Ratten werden der Reihe nach in den Käfig gegeben und die Box fest geschlossen. Die Nullblutprobe wird durch Abzwicken eines kleinen (1 mm oder weniger) Stücks von der Schwanzspitze erhalten. Anschließend streicht man mit fester, aber sachter Bewegung von der Spitze zum Ende des Schwanzes, um das Blut herauszumelken. Etwa 1 ml Blut wird in einem heparinisierten Vacutainer-Röhrchen gesammelt.
  • Die Verbindungen werden nach Bedarf in einem Standard-Dosiervolumen von 10 ml/kg hergestellt und oral verabreicht, indem eine 16-Gauge-3-Inch-Magensonde in den Magen eingeführt wird.
  • Die nachfolgenden Blutentnahmen werden in der gleichen Weise wie die Nullblutentnahme durchgeführt, außer daß ein erneutes Abzwicken des Schwanzes nicht mehr erforderlich ist. Der Schwanz wird mit einem Stück Gaze gereinigt und wie oben beschrieben in die entsprechend markierten Röhrchen gemolken/ausgestrichen.
  • Unmittelbar nach der Entnahme wird das Blut zentrifugiert, getrennt, in eindeutig markierte Ampullen gegeben und bis zur Analyse in einem Gefrierschrank aufbewahrt.
  • Typische Zeitpunkte zur Bestimmung von Rattenblutkonzentrationen nach der P.O.-Dosierung sind:
    0, 15 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden.
  • Nach der Blutentnahme nach 4 Stunden wird den Ratten beliebig Futter zur Verfügung gestellt. Wasser wird allzeit während der Untersuchung bereitgestellt.
  • Vehikel:
  • Die folgenden Vehikel können bei P.O.-Rattenblutkonzentrationsbestimmungen verwendet werden:
    PEG 200/300/400: beschränkt auf 2 ml/kg
    Methocel 0,5%-1,0% 10 ml/kg
    Tween 80: 10 ml/kg
  • Die Verbindungen für die P.O.-Blutkonzentrationen können in Suspensionsform vorliegen. Zur besseren Auflösung kann die Lösung etwa 5 Minuten lang in ein Ultraschallbad gegeben werden.
  • Zur Analyse werden die Aliquote mit einem gleichen Volumen Acetonitril verdünnt und zentrifugiert, um den Eiweißniederschlag zu entfernen. Der Überstand wird unter UV-Detektion direkt auf eine C-18-HPLC-Säule gespritzt. Die Quantifizierung erfolgt mit Bezug auf eine reine Blutprobe, die mit einer bekannten Menge Arzneistoff versetzt ist. Die Bioverfügbarkeit (F) wird durch Vergleich der Fläche unterhalb der Kurve (FUK) i.v. gegen p.o. bestimmt.
  • Figure 00380001
  • Die Clearance-Raten werden durch die folgende Gleichung berechnet:
    Figure 00380002
  • Die Einheiten von Cl sind ml/h·kg (Milliliter pro Stunde·Kilogramm)
  • Intravenös-Pharmakokinetiken bei Ratten
  • VERFAHREN:
  • Die Tiere werden gemäß den Richtlinien des Canadian Council on Animal Care gehalten, gefüttert und gepflegt.
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (325-375 g) werden in Kunststoff-Schuhschachtelkäfige mit hängendem Boden, Käfigoberteil, Wasserflasche und Futter gegeben.
  • Die Verbindung wird nach Bedarf in einem Standard-Dosiervolumen von 1 ml/kg hergestellt.
  • Von den Ratten wird unter CO2-Beruhigung die Nullblutprobe entnommen und ihnen die Dosierung verabreicht. Die Ratten werden der Reihe nach in eine mit CO2 vorbeschickte Kammer gegeben und herausgenommen, sobald sie ihren Aufrichtreflex verloren haben. Die Ratte wird dann auf ein Haltebrett gelegt, ein Nasenkegel mit CO2-Zuführung wird über der Schnauze angebracht, und die Ratte wird mit Gummibändern am Brett festgehalten. Mit Hilfe von Pinzetten und Scheren wird die Drosselvene freigelegt und die Nullprobe entnommen, gefolgt von der Verabreichung einer abgemessenen Dosis der Verbindung, die in die Drosselvene eingespritzt wird. Ein leichter Fingerdruck wird auf die Einspritzstelle ausgeübt, und der Nasenkegel wird entfernt. Die Zeit wird notiert. Diese stellt den Nullzeitpunkt dar.
  • Die 5-Minuten-Blutentnahme wird durch Abzwicken eines Stücks (1-2 mm) der Schwanzspitze durchgeführt. Anschließend streicht man mit fester, aber sachter Bewegung von der Spitze zum Ende des Schwanzes, um das Blut herauszumelken. Etwa 1 ml Blut wird in einer heparinisierten Sammelampulle gesammelt. Die nachfolgenden Blutentnahmen werden in der gleichen Weise durchgeführt, außer daß ein erneutes Abzwicken des Schwanzes nicht mehr erforderlich ist. Der Schwanz wird mit einem Stück Gaze gereinigt und Blut wie oben beschrieben in die entsprechend markierten Röhrchen gestrichen.
  • Typische Zeitpunkte zur Bestimmung von Rattenblutkonzentrationen nach der I.V.-Dosierung sind entweder:
    0, 5 Minuten, 15 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden
    oder 0, 5 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden.
  • Vehikel:
  • Die folgenden Vehikel können bei I.V.-Rattenblutkonzentrationsbestimmungen verwendet werden:
    Dextrose: 1 ml/kg
    Moleculosol 25%: 1 ml/kg
    DMSO: (Dimethylsulfoxid): Beschränkt auf ein Dosisvolumen von 0,1 ml pro Tier
    PEG 200: Nicht mehr als 60%, vermischt mit 40% sterilem Wasser – 1 ml/kg
  • Bei Dextrose kann entweder Natriumhydrogencarbonat oder Natriumcarbonat zugegeben werden, falls die Lösung trüb ist.
  • Zur Analyse werden die Aliquote mit einem gleichen Volumen Acetonitril verdünnt und zentrifugiert, um den Eiweißniederschlag zu entfernen. Der Überstand wird unter UV-Detektion direkt auf eine C-18-HPLC-Säule gespritzt. Die Quantifizierung erfolgt mit Bezug auf eine reine Blutprobe, die mit einer bekannten Menge Arzneistoff versetzt ist. Die Bioverfügbarkeit (F) wird durch Vergleich der Fläche unterhalb der Kurve (FUK) i.v. gegen p.o. bestimmt.
  • Figure 00400001
  • Die Clearance-Raten werden durch die folgende Gleichung berechnet:
    Figure 00400002
  • Die Einheiten von Cl sind ml/h·kg (Milliliter pro Stunde·Kilogramm)
  • NSAID-INDUZIERTE GASTROPATHIE BEI RATTEN
  • Grundlagen
  • Die Haupt-Nebenwirkung von herkömmlichen NSAIDs ist ihre Fähigkeit, Magenläsionen beim Menschen zu erzeugen. Man nimmt an, daß diese Wirkung durch die Inhibierung von COX-1 im Magendarmtrakt hervorgerufen wird. Ratten sind gegen die Wirkungen von NSAIDs besonders empfindlich. Tatsächlich sind Rattenmodelle in der Vergangenheit üblicherweise verwendet worden, um die gastrointestinalen Nebenwirkungen von derzeitigen herkömmlichen NSAIDs zu untersuchen. In dem vorliegenden Test wird die NSAID-induzierte gastrointestinale Schädigung durch Messung der 51Cr-Ausscheidung nach der systemischen Injektion von 51Cr-markierten roten Blutkörperchen beobachtet. Die 51Cr-Kotausscheidung ist ein gut etabliertes und empfindliches Verfahren zur Erfassung der Gastrointestinalintegrität bei Tieren und Menschen.
  • Verfahren
  • An männliche Sprague-Dawley-Ratten (150-200 g) verabreicht man oral entweder einmal (akute Dosierung) oder BID 5 Tage lang (chronische Dosierung) eine Testverbindung. Unmittelbar nach der Verabreichung der letzten Dosis werden 0,5 ml 51Cr-markierte rote Blutkörperchen von einer Spenderratte in eine Schwanzvene der Ratten injiziert. Die Tiere werden einzeln in Metabolismus-Käfige mit Futter und Wasser ad lib. gegeben. Der Kot wird über einen Zeitraum von 48 Stunden gesammelt und die 51Cr-Kotausscheidung als Prozent der gesamten injizierten Dosis berechnet. 51Cr-Markierte rote Blutkörperchen werden durch die folgenden Verfahren hergestellt. Zehn ml Blut werden durch die Vena cava von einer Spenderratte in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Das Plasma wird durch Zentrifugation entfernt und mit einem gleichen Volumen HBSS ersetzt. Die roten Blutkörperchen werden mit 400 Ci Natrium-51chromat 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Am Ende der Inkubation werden die roten Blutkörperchen zweimal mit 20 ml HBSS gewaschen, um freies Natrium-51chromat zu entfernen. Die roten Blutkörperchen werden schließlich in 10 ml HBSS aufgenommen, und 0,5 ml der Lösung (etwa 20 μCi) werden pro Ratte injiziert.
  • EIWEIßVERLUST-GASTROPATHIE BEI TOTENKOPFÄFFCHEN
  • Grundlagen
  • Die Eiweißverlust-Gastropathie (erkennbar am Auftreten von zirkulierenden Zellen und Plasmaproteinen im GI-Trakt) ist eine bedeutende und dosislimitierende nachteilige Reaktion auf herkömmliche nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneistoffe (NSAIDs). Diese kann quantitativ durch intravenöse Verabreichung von 51CrCl3-Lösung erfaßt werden. Dieses isotope Ion kann sich bereitwillig an Zellen und Serumglobine und an das endoplasmische Retikulum von Zellen binden. Die Messung der Radioaktivität, die in Kot auftritt, der bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung des Isotops gesammelt wurde, ergibt daher einen empfindlichen und quantitativen Hinweis auf die Eiweißverlust-Gastropathie.
  • Verfahren
  • Gruppen von männlichen Totenkopfäffchen (0,8 bis 1,4 kg) werden durch Sondenernährung entweder mit 1% Methocell oder mit 5% Tween 80 in H2O-Vehikeln (3 ml/kg BID) oder Testverbindungen in Dosen von 1-100 mg/kg BID 5 Tage lang behandelt. Intravenös wird 51Cr (5 Ci/kg in 1 ml/kg phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS)) 1 Stunde nach der letzten Arzneistoff/Vehikel-Dosis verabreicht und der Kot 24 Stunden lang in einem Metabolismus-Käfig gesammelt und durch Gammazählung auf ausgeschiedenes 51Cr untersucht. Venenblutproben werden 1 Stunde und 8 Stunden nach der letzten Arzneistoffdosierung genommen und die Arzneistoffkonzentrationen im Plasma durch RP-HPLC gemessen.
  • Repräsentative biologische Daten
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Cyclooxygenase-2-Inhibitoren und daher zur Behandlung der oben aufgezählten cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen geeignet. Die Wirkungen der Verbindungen gegen Cyclooxygenase können aus den nachstehend gezeigten repräsentativen Ergebnissen ersehen werden. Bei dem Test wird die Inhibierung durch Messung der Menge an Prostaglandin E2 (PGE2), die in Gegenwart von Arachidonsäure, Cyclooxygenase-1 oder Cyclooxygenase-2 und eines möglichen Inhibitors synthetisiert wird, ermittelt. Die IC50-Werte stellen die Konzentration von möglichem Inhibitor dar, die erforderlich ist, um die PGE2-Synthese auf 50% zurückzuführen, verglichen mit der, die mit der nichtinhibierten Kontrolle erhalten wird.
  • Die Ergebnisse für einige der biologischen Tests können aus Tabelle II ersehen werden.
  • TABELLE II
    Figure 00430001
  • TABELLE II (Fortsetzung)
    Figure 00440001
  • TABELLE 22 (Fortsetzung)
    Figure 00450001
  • TABELLE II (Fortsetzung)
    Figure 00460001
  • TABELLE II (Fortsetzung)
    Figure 00470001
  • TABELLE II (Fortsetzung)
    Figure 00480001
  • Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, in denen, sofern nichts anderes angegeben ist:
    • (i) alle Vorgänge bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18-25°C, durchgeführt wurden,
    • (ii) das Eindampfen des Lösungsmittels durch Verwendung eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck (600-4000 Pascal: 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt wurde,
    • (iii) der Reaktionsverlauf durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt wurde und die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung angegeben sind,
    • (iv) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und "Zers." Zersetzung bedeutet; die angegebenen Schmelzpunkte diejenigen sind, die für die wie beschrieben hergestellten Materialien erhalten wurden; Polymorphismus bei manchen Herstellungen zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann,
    • (v) die Struktur und Reinheit aller Endprodukte durch wenigstens eines der folgenden Verfahren bestätigt wurde: DC, Massenspektroskopie, magnetische Kernresonanzspektroskopie (NMR) oder mikroanalytische Daten,
    • (vi) Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angegeben sind,
    • (vii) NMR-Daten, wenn sie angegeben sind, als delta(δ)-Werte für die diagnostischen Haupt-Protonen stehen, angegeben in Teilen pro Millionen Teile (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard, aufgenommen bei 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung des angegebenen Lösungsmittels; herkömmliche Abkürzungen, die für die Signalform verwendet werden, folgende sind: s Singulett, d Dublett, t Triplett, m Multiplett, br. breit, usw., außerdem bedeutet "Ar" ein aromatisches Signal,
    • (viii) chemische Symbole ihre üblichen Bedeutungen haben, wobei auch die folgenden Abkürzungen verwendet worden sind: Vol. (Volumen), Gew. (Gewicht), Sdp. (Siedepunkt), Schmp. (Schmelzpunkt), 1 (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äqu. (Äquivalente).
  • BEISPIEL 1 (REFERENZ)
  • 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-2-phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Eine Mischung aus 5-Hydroxy-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-3-phenyl-5H-furan-2-on (330 mg, 1,0 mmol) und Phenylhydrazin (150 ml, 1,5 mmol) in EtOH (5 ml) wurde über Nacht refluxiert. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Mischung mit H2O verdünnt und mit wäßriger 6M HCl angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt, mit H2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein hellgelbes Pulver (120 mg, 30%) zu ergeben.
    1H-NMR (Aceton-ds) d 8,16 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,60-7,40 (m, 5H), 7,30 (m, 5H), 3,12 (s, 3H).
  • BEISPIEL 2 (REFERENZ)
  • 2-Methyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 5-Hydroxy-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-3-phenyl-5H-furan-2-on und Methylhydrazin hergestellt.
    1H-NMR (Aceton-ds) d 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 3,79 (s, 3H), 3,10 (s, 3H).
    MS (FAB+): m/z 341 (M++1).
  • BEISPIEL 3
  • 2-Cyclopropylmethyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Schritt 1: 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Eine Mischung aus 5-Hydroxy-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl-3-phenyl-5H-furan-2-on (610 mg, 1,9 mmol) und Hydrazin (80 ml, 2,6 mmol) in EtOH (10 ml) wurde 4 Stunden lang refluxiert. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Mischung mit H2O verdünnt, mit wäßriger 6M HCl angesäuert und 30 Minuten lang gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde gesammelt, mit H2O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein hellbraunes Pulver zu ergeben (460 mg, 76%).
    1H-NMR (Aceton-ds) d 12,32 (br. s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,24 (m, 5H), 3,10 (s, 3H).
  • Schritt 2: 2-Cyclopropylmethyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Zu einer Lösung von 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on (100 mg, 0,31 mmol) in DMF (1 ml) bei RT wurde wäßrige 10M NaOH (35 ml, 0,35 mmol) zugegeben, gefolgt von (Brommethyl)cyclopropan (50 ml, 0,51 mmol). Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei RT gerührt und anschließend über Kieselgel chromatographiert, mit Hexanen:EtOAc (1:1) eluiert und mit Et2O gespült, um die Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben (60 mg, 51%).
    1H-NMR (Aceton-ds) d 7,98 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 4,06 (d, 2H), 3,10 (s, 1H), 1,40 (m, 1H), 0,60-0,40 (m, 4H).
    MS (FAB+): m/z 381 (M++1).
  • BEISPIEL 4
  • 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 5-Hydroxy-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-3-phenyl-5H-furan-2-on und 2,2,2-Trifluorethylhydrazin hergestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6) d 8,09 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 5,00 (q, 2H), 3,11 (s, 3H).
    MS (FAB+): m/z 409 (M++1).
  • BEISPIEL 5
  • 2-Benzyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on und Benzylbromid hergestellt.
    1H-NMR (Aceton-ds) d 7,99 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,60-7,20 (m, 12H), 5,38 (s, 2H), 3,10 (s, 3H).
    MS (FAB+): 417 (M++1).
  • BEISPIEL 6
  • 2-Isopropyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on und 2-Iodpropan hergestellt.
    1H-NMR (Aceton-ds) d 8,02 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 5,30 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,04 (d, 6H).
    MS (FAB+): m/z 360 (M++1).
  • BEISPIEL 7
  • 2-Cyclopropylmethyl-4-(3,4-difluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Schritt 1: 4-(3,4-Difluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 1, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 3-(3,4-Difluorphenyl)-5-hydroxy-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on und Hydrazin hergestellt.
    1H-NMR (Aceton-ds) d 12,5 (br. s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,40-6,90 (m, 3H), 3,12 (s, 3H).
  • Schritt 2: 2-Cyclopropylmethyl-4-(3,4-difluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-(3,4-Difluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on und (Brommethyl)cyclopropan hergestellt.
    1H-NMR (Aceton-ds) d 7,93 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,13 (s, 3H), 1,40 (m, 1H), 0,60-0,40 (m, 4H).
    MS (FAB+): m/z 417 (M++1).
  • BEISPIEL 8
  • 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on und 2-Picolylchlorid-Hydrochlorid (zusätzliche Base wurde verwendet, um das HCl-Salz zu neutralisieren) hergestellt.
    1H-NMR (Aceton-ds) d 8,52 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,25 (m, 6H), 5,50 (s, 2H), 3,10 (s, 3H).
    MS (FAB+): m/z 418 (M++1).
  • BEISPIEL 9
  • 2-Benzyl-4-(3,4-difluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-(3,4-Difluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on und Benzylbromid hergestellt.
    1H-NMR (Aceton-ds) d 8,02 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,54-6,95 (m, 8H), 5,40 (s, 2H), 3,10 (s, 3H).
    MS (FAB+): m/z 453 (M++1).
  • BEISPIEL 10
  • 2-(4-Fluorbenzyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on und 4-Fluorbenzylbromid hergestellt.
    MS (APCI) m/z 435 (M+H)+.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 3,10 (3H, s), 5,37 (2H, s), 7,12 (2H, t), 7,20-7,25 (5H, m), 7,49 (2H, d), 7,55 (2H, m), 7,85 (2H, d), 7,99 (1H, s).
  • BEISPIEL 11
  • 2-Carbomethoxymethyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on und Methylbromacetat hergestellt.
    MS (APCI) m/z 399 (M+H)+.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 3,11 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,94 (2H, s), 7,23-7,26 (5H, m), 7,53 (2H, d), 7,88 (2H, d), 8,01 (1H, s).
  • BEISPIEL 12
  • 2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Schritt 1: 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 1, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 3-(4-Fluorphenyl)-5-hydroxy-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-5H-furan-2-on und Hydrazin hergestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6) d 12,38 (br. s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 3,12 (s, 3H).
  • Schritt 2: 2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on und Benzylbromid hergestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6) d 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,50-7,00 (m, 9H), 5,38 (s, 2H), 3,11 (s, 3H).
    MS (FAB+): m/z 435 (M++1).
  • BEISPIEL 13
  • 2-(4-Carbomethoxybenzyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on und 4-Carbomethoxybenzylbromid hergestellt.
    MS (APCI) m/z 474 (M+H)+.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 3,10 (3H, s), 3,87 (3H, s), 5,46 (2H, s), 7,22-7,25 (5H, m), 7,50 (2H, d), 7,59 (2H, d), 7,86 (2H, d), 8,00 (3H, m).
  • BEISPIEL 14
  • 2-Cyclopropylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on und (Brommethyl)cyclopropan hergestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6) d 7,97 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 4,05 (d, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,40 (m, 1H), 0,60-0,40 (m, 4H).
    MS (FAB+): m/z 399 (M++1).
  • BEISPIEL 15
  • 2-(3-Fluorbenzyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on und 3-Fluorbenzylchlorid hergestellt.
    MS (APCI) m/z 435 (M+H)+.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 3,10 (3H, s), 5,40 (2H, s), 7,08 (1H, m), 7,23-7,42 (8H, m), 7,51 (2H, d), 7,86 (2H, d), 8,02 (1H, s).
  • BEISPIEL 16
  • 2-(4-Fluorbenzyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on und 4-Fluorbenzylbromid hergestellt.
    1H-NMR (Aceton-ds) d 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,60-7,00 (m, 10H), 5,36 (s, 2H), 3,10 (s, 3H).
    MS (FAB+): m/z 453 (M++1).
  • BEISPIEL 17
  • 2-(2-Fluorbenzyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4- phenyl-2H-pyridazin-3-on und 2-Fluorbenzylchlorid hergestellt.
    MS (APCI) m/z 435 (M+H)+, Schmp. 167°C.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 3,10 (3H, s), 5,46 (2H, s), 7,17-7,25 (7H, m), 7,37 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,52 (2H, d), 7,86 (2H, d), 8,00 (1H, s).
  • BEISPIEL 18 (Referenz)
  • 2-Cyclopropyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-(4-fluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 3-(4-Fluorphenyl)-5H-furan-2-on und Cyclopropylhydrazin-Hydrochlorid (Et3N wurde verwendet, um das HCl-Salz zu neutralisieren) hergestellt.
    1H-NMR (Aceton-ds) d 7,81 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,30 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,10 (m, 2H), 0,88 (m, 2H).
  • BEISPIEL 19
  • 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-(4-fluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on und 3,3,3-Trifluorpropyliodid hergestellt.
    MS (APCI) m/z 441 (M+H)+.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 2,87 (2H, m), 3,11 (3H, s), 4,48 (2H, t), 7,03 (2H, t), 7,29 (2H, dd), 7,89 (2H, d), 8,03 (1H, s).
  • BEISPIEL 20
  • 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(4-pyridylmethyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-(4-fluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on und 4-Chlormethylpyridin-Hydrochlorid hergestellt.
    MS (APCI) m/z 436 (M+H)+.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 3,11 (3H, s), 5,42 (2H, s), 7,02 (2H, t), 7,28 (2H, dd), 7,37 (2H, d), 7,53 (2H, d), 7,90 (2H, d), 8,04 (1H, s), 8,54 (2H, d).
  • BEISPIEL 21
  • 2-Benzyl-4-(2-propoxy)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Schritt 1: 2-Benzyl-4,5-dibrom-2H-pyridazin-3-on
  • Eine Mischung aus 4,5-Dibrompyridazin-2H-pyridazin-3-on (10 g, 40 mmol), Benzylbromid (6,84 g, 40 mmol), 8N KOH (5 ml, 40 mmol) und DMF (40 ml) wurde auf 50°C erwärmt und 0,5 Stunden lang umgesetzt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, auf H2O (500 ml) gegossen und zweimal mit Et2O (200 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die Titelverbindung zu ergeben, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Alternativ wurde eine Suspension von Mucobromsäure (80 g, 310 mmol) und Benzylhydrazindihydrochlorid (60 g, 310 mmol) in Ethanol 16 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Sie wurde auf RT abgekühlt und unter kräftigem Rühren mit Wasser (50 ml) versetzt. Die Suspension wurde in einem Eisbad abgekühlt und anschließend filtriert. Der Feststoff wurde mit 95%igem wäßrigem Ethanol gewaschen und an Luft getrocknet. Er wurde in Hexane (200 ml) und Diethylether (25 ml) geschwenkt, filtriert und an Luft getrocknet, um die Titelverbindung (58 g) zu ergeben.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 5,30 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m), 8,0 (1H, s).
  • Schritt 2: 2-Benzyl-4-brom-5-hydroxy-2H-pyridazin-3-on
  • Der Rückstand aus Schritt 1 wurde in HMPA (50 ml) gelöst und mit 8N KOH (65 ml) versetzt. Die Mischung wurde auf 120-125°C erwärmt und 16 Stunden lang kräftig gerührt. Die Mischung wurde auf RT abgekühlt, die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit H2O (500 ml) verdünnt und mit 6N HCl unter kräftigem Rühren auf pH 6 angesäuert. Nach dem Kühlen in einem Eisbad wurde der Feststoff gesammelt und an Luft getrocknet. Er wurde in warmem 1N NaOH gelöst und einmal mit EtOAc gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 6N HCl auf pH 6 angesäuert und erneut in einem Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wurde filtriert und an Luft getrocknet, um die Titelverbindung (4,4 g, 40%) zu ergeben.
    1H-NMR (CD3SOCD3) d 5,20 (2H, s), 7,20-7,35 (5H, m), 7,75 (1H, s), 12,0-12,4 (1H, br. s).
  • Schritt 3: 2-Benzyl-4-brom-5-(4-methylthio)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Zu einer 0°C-Lösung aus dem Alkohol von Schritt 2 (4,4 g, 16,6 mmol), Triethylamin (3 ml, 22 mmol) und Dichlormethan (80 ml) wurde tropfenweise Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3,2 ml, 19 mmol) zugegeben und die Mischung 1,5 Stunden lang bei 0°C umgesetzt. Die Mischung wurde auf eiskalte verdünnte HCl gegossen und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 10%igem NaHCO3, Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um das Sulfonatderivat zu ergeben, das sofort verwendet wurde. Eine Suspension aus dem Sulfonat, 4-(Methylthio)phenylboronsäure (3,1 g, 18,5 mmol), 2M Na2CO3 (18,5 ml) und THF (100 ml) wurde durch 0,25stündiges Einleiten eines Stickstoffstroms in die Lösung entgast und mit Pd(PPh3)4 (1,09 g, 0,95 mmol) versetzt. Die Mischung wurde unter N2 1,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und anschließend auf RT abgekühlt. Sie wurde über Wasser (300 ml) gegossen und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf SiO2 mit EtOAc und Hexanen (1:5) gereinigt und ergab die Titelverbindung (2,37 g, 37%).
    1H-NMR (CD3COCD3) d 2,55 (3H, s), 5,35 (2H, s), 7,25-7,55 (9H, m), 7,80 (1H, d).
  • Schritt 4: 2-Benzyl-4-brom-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Zu einer 0°C-Suspension des Sulfids von Schritt 3 (2,36 g, 6,09 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) und Methanol (30 ml) wurde Magnesiummonoperoxyphthalat (4 g, 6,5 mmol) zugegeben und die Mischung langsam auf RT erwärmt und 16 Stunden lang gerührt. Sie wurde auf eiskaltes H2O (200 ml) gegossen und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit 10%igem NaHCO3, Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um die im wesentlichen reine Titelverbindung (1,72 g, 68%) zu ergeben.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 3,20 (3H, s), 5,40 (2H, s), 7,20-7,50 (5H, m), 7,80-7,90 (3H, m), 8,10-8,20 (2H, m).
  • Schritt 5: 2-Benzyl-4-(2-propoxy)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Eine Suspension aus dem Bromid von Schritt 4 (0,419 g, 1 mmol), Isopropanol (1 ml) in DMF (5 ml) und Cs2CO3 (0,975 g, 3 mmol) wurde auf 70-80°C erwärmt und 3 Stunden lang umgesetzt. Sie wurde auf RT abgekühlt, auf H2O (20 ml) gegossen und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf SiO2 mit EtOAc und Hexanen (1:1) gereinigt und in Et2O geschwenkt, um die Titelverbindung (0,12 g, 30%) zu ergeben.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 1,10-1,20 (6H, d), 3,20 (3H, s), 5,30 (2H, s), 5,40-5,60 (1H, m), 7,20-7,50 (5H, m), 7,85-8,10 (5H, m).
    MS (CI, CH4): m/z 399 (M+H)+.
  • BEISPIEL 22
  • 2-Benzyl-4-(4-fluorphenoxy)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Eine Suspension aus dem Bromid von Schritt 4, Beispiel 21 (0,419 g, 1 mmol), 4-Fluorphenol (0,135 g, 1,2 mmol), DMF (5 ml) und Cs2CO3 (0,975 g, 3 mmol) wurde auf 70-80°C erwärmt und 3 Stunden lang umgesetzt. Sie wurde auf RT abgekühlt, auf H2O (20 ml) gegossen und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf SiO2 mit EtOAC und Hexanen (1:1) gereinigt und in Et2O geschwenkt, um die Titelverbindung (0,22 g, 49%) zu ergeben.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 3,15 (3H, s), 5,30 (2H, s), 6,95-7,45 (9H, m), 7,90 (2H, m), 8,05 (2H, m), 8,15 (1H, s).
    MS (CI, CH4): m/z 451 (M+H)+.
  • BEISPIEL 23
  • 2-Benzyl-4-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Eine Suspension aus dem Bromid von Schritt 4, Beispiel 21 (0,419 g, 1 mmol), 5-Chlor-2-pyridinol (0,194 g, 1,5 mmol), CH3CN (5 ml) und DBU (0,304 g, 2 mmol) wurde auf 70-80°C erwärmt und 4 Stunden lang umgesetzt. Sie wurde auf RT abgekühlt, auf H2O (20 ml) gegossen und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf SiO2 mit EtOH und EtOAc (1:100) gereinigt, um eine Mischung aus den O-verknüpften und N-verknüpften Derivaten zu ergeben. Die Mischung wurde erneut durch Chromatographie auf SiO2 mit EtOAc und Hexanen (1:2) gereinigt, um die Titelverbindung (0,038 g, 8%) zu ergeben.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 3,15 (3H, s), 5,30 (2H, s), 7,10 (1H, m), 7,25-7,45 (5H, m), 7,90 (3H, m), 8,05 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,15 (1H, s).
    MS (CI, CH4): m/z 468 (M+H)+.
  • BEISPIEL 24
  • 2-(2,2-Dimethylpropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde unter Verwendung von Cäsiumcarbonat als Base die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-(4-fluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on und 2,2-Dimethylpropylbromid hergestellt.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 1,03 (9H, s), 3,11 (3H, s), 4,09 (2H, s), 7,02 (2H, t), 7,27 (2H, dd), 7,52 (2H, d), 7,89 (2H, d), 7,97 (1H, s).
  • BEISPIEL 25
  • 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(1-phenylethyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on und (1-Bromethyl)benzol hergestellt.
    1H-NMR (Aceton-d6) d 8,04 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,55-7,20 (m, 9H), 7,00 (m, 2H), 6,37 (q, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,81 (d, 3H).
    MS (FAB+): m/z 449 (M++1).
  • BEISPIEL 26 (Referenz)
  • 2-(3-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung aus 5-Hydroxy-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-3-phenyl-5H-furan-2-on und 3-Fluorphenylhydrazin-Hydrochlorid (Et3N wurde verwendet, um das HCl-Salz zu neutralisieren) hergestellt.
    1H-NMR (Aceton-ds) d 8,16 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,60 (m, 5H), 7,35-7,15 (m, 6H), 3, 12 (s, 3H).
    MS (FAB+): m/z 421 (M++1).
  • BEISPIEL 27
  • 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(thiophen-2-yl-methyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde unter Verwendung von Cäsiumcarbonat als Base die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-(4-fluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on und 2-Brommethylthiophen hergestellt.
    MS (APCI) m/z 441 (M+H)+.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 3,11 (3H, s), 5,53 (2H, s), 7,02 (3H, m), 7,26 (3H, m), 7,42 (1H, d), 7,53 (2H, d), 7,89 (2H, d), 7,99 (1H, s).
  • BEISPIEL 28
  • 2-Benzyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-(3-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Schritt 1: Lithiumtri-2-propoxy-3-pyridinylboronat
  • Zu einer Lösung von 3-Brompyridin (39,5 g) in Ether (800 ml) bei –90°C (Innentemperatur) wurde n-BuLi (100 ml, 2,5M) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Innentemperatur –78°C nicht überstieg. Die resultierende Mischung wurde 1 Stunde lang bei –78°C gerührt, und anschließend mit Triisopropoxyborat (59 ml) versetzt und die resultierende Mischung auf 0°C erwärmt. Methanol wurde zugegeben und die Mischung dreimal aus Methanol und anschließend zweimal aus n-Propanol eingedampft. An den Rückstand wurde 3 Tage lang Hochvakuum angelegt, und der resultierende Schaum (76 g einer 1:1-Mischung aus der Titelverbindung:n-Propanol) wurde in dieser Form in der nachfolgenden Reaktion verwendet.
  • Schritt 2: 2-Benzyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-(3-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Eine Lösung von 2-Benzyl-4-brom-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on, Beispiel 21, Schritt 3 (50 mg), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II)-Dichlormethan-Komplex (5 mg), Lithiumtri-2-propoxy-3-pyridinylboronat (39 mg) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) und 2M Na2CO3 (0,25 ml) wurde in einem Trockeneis-Aceton-Bad abgekühlt und daran 5 Minuten lang Hochvakuum angelegt, dann ließ man die Mischung auf RT erwärmen, dieser Vorgang wurde 2mal wiederholt. Anschließend wurde die Lösung 45 Minuten lang auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung (3mal) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum eingedampft. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie ergab 26 mg der Titelverbindung.
    MS (APCI) m/z 418 (M+H)+.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 3,11 (3H, s), 5,39 (2H, s), 7,27-7,38 (4H, m), 7,50 (2H, d), 7,56 (2H, d), 7,69 (1H, d), 7,91 (2H, d), 8,04 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,46 (1H, d).
  • BEISPIEL 29
  • 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(4,4,4-trifluorbutyl)-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde unter Verwendung von Cäsiumcarbonat als Base die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-(4-fluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on und 4,4,4-Trifluorbutyliodid hergestellt.
    MS (APCI) m/z 455 (M+H)+, Schmp. 125°C.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 2,12 (2H, m), 2,39 (2H, m), 3,11 (3H, s), 4,32 (2H, t), 7,04 (2H, t), 7,28 (2H, dd), 7,52 (2H, d), 7,90 (2H, d), 8,01 (1H, s).
  • BEISPIEL 30
  • 2-Benzyl-4-(6-methyl-3-pyridyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Schritt 1: Lithiumtri-2-propoxy-5-methyl-2-pyridylboronat
  • Durch Nacharbeiten der in Beispiel 28, Schritt 1, beschriebenen Verfahren, wobei jedoch 3-Brompyridin durch 2-Brom-5-methylpyridin ersetzt wurde, wurde die Titelverbindung erhalten.
  • Schritt 2:
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 28 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung unter Verwendung von Lithium(tri-2-propoxy)-5-methyl-2-pyridylboronat hergestellt.
    MS (APCI) m/z 432 (M+H)+, Schmp. 155,7°C.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 2,43 (3H, s), 3,12 (3H, s), 5,39 (2H, s), 7,14 (1H, d), 7,29-7,37 (3H, m), 7,49 (2H, d), 7,56 (3H, d), 7,91 (2H, d), 8,00 (1H, s), 8,23 (1H, s).
  • BEISPIEL 31
  • 4-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methylpropyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde unter Verwendung von Cäsiumcarbonat als Base die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-(4-fluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on und 2-Methylpropyliodid hergestellt.
    MS (APCI) m/z 401 (M+H)+, Schmp. 120,0°C.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 0,97 (6H, d), 2,30 (1H, m), 3,11 (3H, s), 4,02 (2H, d), 7,01 (2H, t), 7,27 (2H, t), 7,51 (2H, d), 7,89 (2H, d), 7,97 (1H, s).
  • BEISPIEL 32
  • 2-Cyclobutylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde unter Verwendung von Cäsiumcarbonat als Base die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-(4-fluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on und Brommethylcyclobutan hergestellt.
    MS (APCI) m/z 413 (M+H)+, Schmp. 168,1°C.
    1H-NMR (CD3COCD3 d 1,93 (6H, m), 2,92 (1H, m), 3,11 (3H, s), 4,23 (2H, d), 7,02 (2H, t), 7,28 (2H, dd), 7,50 (2H, d), 7,89 (2H, d), 7,95 (1H, s).
  • BEISPIEL 33
  • 2-(2-Phenethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde unter Verwendung von Cäsiumcarbonat als Base die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-(4-fluorphenyl)-2H-pyridazin-3-on und 2-Phenylethylbromid hergestellt.
    MS (APCI) m/z 449 (M+H)+, Schmp. 172,1°C.
    1H-NM (CD3COCD3) d 3,11 (3H, s), 3,15 (2H, t), 4,42 (2H, t), 7,02 (2H, t), 7,22-7,32 (7H, m), 7,50 (2H, d), 7,89 (2H, d), 7,96 (1H, s).
  • BEISPIEL 34
  • 2-Benzyl-4-(5-brom-2-pyridyloxy)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Eine Suspension aus dem Bromid von Schritt 4, Beispiel 21 (0,419 g, 1 mmol), dem Kaliumsalz von 5-Brom-2-pyridinol (0,424 g, 2,0 mmol) in DMF (5 ml) wurde auf 65°C erwärmt und 3 Stunden lang umgesetzt. Sie wurde auf RT abgekühlt, auf H2O (20 ml) gegossen und zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf SiO2 mit EtOAc und Hexanen (1:1) gereinigt und in Et2O geschwenkt, um die Titelverbindung (0,285 g, 56%) zu ergeben.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 3,15 (3H, s), 5,45 (2H, s), 7,10 (1H, m), 7,25-7,45 (5H, m), 7,90 (2H, m), 8,00 (3H, m), 8,10 (1H, s), 8,20 (1H, s).
  • BEISPIEL 35
  • 2-Benzyl-4-(4-methylphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 28 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung unter Verwendung von 14-Methylboronsäure hergestellt.
    MS (APCI) m/z 431 (M+H)+, Schmp. 179,6°C.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 2,12 (3H, s), 3,08 (3H, s), 5,39 (2H, s), 6,92 (1H, d), 7,01 (1H, m), 7,17 (2H, d), 7,28-7,37 (3H, m), 7,47 (4H, m), 7,83 (2H, d), 8,02 (1H, s).
  • BEISPIEL 36
  • 2-Cyclohexylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on
  • Durch Nacharbeiten des für Beispiel 3, Schritt 2, beschriebenen Verfahrens wurde unter Verwendung von Cäsiumcarbonat als Base die Titelverbindung aus 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-(4-fluorphenyl)-2H- pyridazin-3-on und Brommethylcyclohexan hergestellt.
    MS (APCI) m/z 441 (M+H)+, Schmp. 175,1°C.
    1H-NMR (CD3COCD3) d 1,03-1,28 (6H, m), 1,64-1,76 (5H, m), 3,11 (3H, s), 4,04 (2H, d), 7,01 (2H, t), 7,27 (2H, m), 7,51 (2H, d), 7,89 (2H, d), 7,96 (1H, s).

Claims (14)

  1. Eine Verbindung der Formel I
    Figure 00640001
    wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) einer Bindung, (b) (CH2)m, m = 1 oder 2, (c) CO, (d) O, (e) S und (f) N(R5), R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) CH3, (b) NH2, (c) NHC(O)CF3, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe (CR6R7)nR8, n = 1, wobei R6, R7 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) C1-10-Alkyl, (c) C1-10-Fluoralkyl, R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) C1-10-Alkyl, (b) mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl oder Naphthyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-10-Alkoxy, (4) C1-10-Alkylthio, (5) CN, (6) C1-6-Fluoralkyl, (7) C1-10-Alkyl, (8) N3, (c) mono-, di- oder trisubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer aromatischer Ring aus 5 Atomen ist, der Ring 1 Heteroatom, das S, O oder N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt; oder das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist, der Ring 1 Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-10-Alkoxy, (4) C1-10-Alkylthio, (5) CN, (6) C1-6-Fluoralkyl, (7) C1-10-Alkyl, (8) N3, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) C1-10-Alkyl, (b) mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl oder Naphthyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-10-Alkoxy, (4) C1-10-Alkylthio, (5) CN, (6) C1-6-Fluoralkyl, (7) C1-10-Alkyl, (8) N3, (c) mono-, di- oder trisubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer aromatischer Ring aus 5 Atomen ist, der Ring 1 Heteroatom, das S, O oder N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt; oder das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist, der Ring 1 Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-10-Alkoxy, (4) C1-10-Alkylthio, (5) CN, (6) C1-6-Fluoralkyl, (7) C1-10-Alkyl, (8) N3, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) C1-6-Alkyl, R5 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) C1-6-Alkyl.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X eine Bindung ist.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X O ist.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 CH3 ist.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R4 Wasserstoff ist.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff sind.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R8 mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl ist.
  8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) einer Bindung, (b) O, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) CH3, (b) NH2, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe (CR6R7)nR8, n = 1, wobei R6, R7 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) C1-4-Alkyl, R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) C1-4-Alkyl, (b) mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl oder Naphthyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-4-Alkoxy, (4) C1-4-Alkylthio, (5) CN, (6) C1-4-Fluoralkyl, (7) C1-4-Alkyl, (c) mono-, di- oder trisubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist, der Ring 1 Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-4-Alkoxy, (4) C1-4-Alkylthio, (5) CN, (6) C1-4-Fluoralkyl, (7) C1-4-Alkyl, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) C1-6-Alkyl, (b) mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl oder Naphthyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-4-Alkoxy, (4) C1-4-Alkylthio, (5) CN, (6) C1-4-Fluoralkyl, (7) C1-4-Alkyl, (8) N3, (c) mono-, di- oder trisubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist, der Ring 1 Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-4-Alkoxy, (4) C1-4-Alkylthio, (5) CN, (6) C1-4-Fluoralkyl, (7) C1-4-Alkyl, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) C1-6-Alkyl.
  9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) einer Bindung, (b) O, R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) CH3, (b) NH2, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe (CH2)nR8, n = 1, wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) C1-3-Alkyl, (b) mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl oder Naphthyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-4-Alkoxy, (4) C1-4-Alkylthio, (5) CN, (6) C1-4-Fluoralkyl, (7) C1-4-Alkyl, (c) mono-, di- oder trisubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist, der Ring 1 Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-3-Alkoxy, (4) C1-3-Fluoralkyl, (5) C1-3-Alkyl, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) C1-3-Alkyl, (b) mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl oder Naphthyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-3-Alkoxy, (4) C1-3-Fluoralkyl, (5) C1-3-Alkyl, (c) mono-, di- oder trisubstituiertem Heteroaryl, wobei das Heteroaryl ein monocyclischer Ring aus 6 Atomen ist, der Ring 1 Heteroatom, das N ist, und gegebenenfalls 1, 2 oder 3 zusätzliche N-Atome besitzt, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-3-Alkoxy, (4) C1-3-Fluoralkyl, (5) C1-3-Alkyl, R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) Methyl.
  10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) einer Bindung, (b) O, R1 CH3 ist, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe -CH2R8, wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl oder Naphthyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-3-Alkyl, R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (a) C1-4-Alkyl, (b) mono-, di- oder trisubstituiertem Phenyl oder Naphthyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (1) Wasserstoff, (2) Halogen, (3) C1-3-Alkyl, R4 Wasserstoff ist.
  11. Eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (3) 2-Cyclopropylmethyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on, (4) 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)-2H-pyridazin-3-on, (5) 2-Benzyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on, (6) 2-Isopropyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on, (7) 2-Cyclopropylmethyl-4-(3,4-difluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on, (8) 5-(4-Methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyridazin-3-on, (9) 2-Benzyl-4-(3,4-difluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on, (10) 2-(4-Fluorbenzyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on, (11) 2-Carbomethoxymethyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on, (12) 2-Benzyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on, (13) 2-(4-Carbomethoxybenzyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on, (14) 2-Cyclopropylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on, (15) 2-(3-Fluorbenzyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on, (16) 2-(4-Fluorbenzyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl phenyl-2H-pyridazin-3-on, (17) 2-(2-Fluorbenzyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-phenyl-2H-pyridazin-3-on, (19) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(3,3,3-trifluorpropyl)-2H-pyridazin-3-on, (20) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(4-pyridylmethyl)-2H-pyridazin-3-on, (21) 2-Benzyl-4-(2-propoxy)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on, (22) 2-Benzyl-4-(4-fluorphenoxy)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on, (23) 2-Benzyl-4-(5-chlor-2-pyridyloxy)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on, (24) 2-(2,2-Dimethylpropyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on, (25) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(1-phenylethyl)-2H-pyridazin-3-on, (27) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2H-pyridazin-3-on, (28) 2-Benzyl-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-4-(3-pyridyl)-2H-pyridazin-3-on, (29) 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(4,4,4-trifluorbutyl)-2H-pyridazin-3-on, (30) 2-Benzyl-4-(6-methyl-3-pyridyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on, (31) 4-(4-Fluorphenyl)-2-(2-methylpropyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on, (32) 2-Cyclobutylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on, (33) 2-(2-Phenethyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on, (34) 2-Benzyl-4-(5-brom-2-pyridyloxy)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on, (35) 2-Benzyl-4-(4-methylphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on und (36) 2-Cyclohexylmethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonyl)phenyl-2H-pyridazin-3-on.
  12. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  13. Die Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündungserkrankung, die der Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum zugänglich ist.
  14. Eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung bei der Therapie.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU773237B2 (en) * 1997-08-22 2004-05-20 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CN1167687C (zh) * 1997-08-22 2004-09-22 艾博特公司 作为前列腺素胞内过氧化物h合酶生物合成抑制剂的芳基哒嗪酮
US6525053B1 (en) * 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CA2307111C (en) 1997-11-19 2009-06-30 Kowa Co., Ltd. Novel pyridazine derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
PL198503B1 (pl) * 1998-10-27 2008-06-30 Abbott Lab Związki pirydazynonowe, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie
US6465509B2 (en) 2000-06-30 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Pyrones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
HUP0302068A3 (en) 2000-07-20 2005-05-30 Lauras As Use of cox-2 inhibitors for treating or preventing immunodeficiency and pharmaceutical compositions containing them
CA2474239A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-24 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
CN1759103A (zh) 2003-03-18 2006-04-12 兴和株式会社 水溶性苯基哒嗪衍生物及含有该衍生物的医药品
PL2266585T3 (pl) 2003-05-07 2013-10-31 Osteologix As Rozpuszczalne w wodzie sole stronktu do stosowania w leczeniu chorób chrząstki i/lub kości
DE10322844A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2-boronsäureestern
WO2005007632A1 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
EP1916240A1 (de) * 2006-10-25 2008-04-30 Syngeta Participations AG Neue Pyridazin-Derivate
KR20120059530A (ko) 2009-08-07 2012-06-08 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 살진균성 다이페닐-치환된 피리다진
FR2969606B1 (fr) * 2010-12-22 2013-01-11 Pf Medicament Derives de diarylpyridazinones, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
ES2724581T3 (es) 2013-09-12 2019-09-12 Janssen Biopharma Inc Compuestos de piridazinona y usos de los mismos
WO2021186458A1 (en) * 2020-03-19 2021-09-23 Abida 6-oxo-3-phenylpyridazine based cyclooxygenase-2 inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
CN113735804B (zh) * 2021-10-08 2023-07-18 浙江大学 一种丁烯内酯类化合物的合成方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0088128A4 (de) * 1981-09-11 1984-04-06 Diamond Shamrock Corp Antientzündungs- und analgetisches 4-pyridylpyridazin(2h)-3-one.
JPH02256668A (ja) * 1988-12-20 1990-10-17 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
JP2788677B2 (ja) * 1994-01-10 1998-08-20 メルク フロスト カナダ インコーポレーテツド Ｃｏｘ−２阻害剤としてのフェニル複素環
US5521213A (en) * 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
ES2247604T3 (es) * 1995-06-12 2006-03-01 G.D. SEARLE & CO. Composiciones que comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de 5-lipoxigenasa.
WO1996041645A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
WO1998003484A1 (en) * 1996-07-18 1998-01-29 Merck Frosst Canada Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors

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