JP2529605B2 - 免疫賦活剤 - Google Patents
免疫賦活剤Info
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- JP2529605B2 JP2529605B2 JP1276343A JP27634389A JP2529605B2 JP 2529605 B2 JP2529605 B2 JP 2529605B2 JP 1276343 A JP1276343 A JP 1276343A JP 27634389 A JP27634389 A JP 27634389A JP 2529605 B2 JP2529605 B2 JP 2529605B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は免疫賦活剤に関する。
従来技術とその課題 外科手術、熱傷等の侵襲時や重傷疾病時には、患者は
栄養障害におちいり、生体防御能もそれに伴って低下す
ることが知られている。之等生体防御能の低下した患者
は、術後感染症への羅患、疾病の重症化、各種病原菌に
よる日和見感染等の危険にさらされることとなり、何等
かの予防処置が要望される。
栄養障害におちいり、生体防御能もそれに伴って低下す
ることが知られている。之等生体防御能の低下した患者
は、術後感染症への羅患、疾病の重症化、各種病原菌に
よる日和見感染等の危険にさらされることとなり、何等
かの予防処置が要望される。
一方、従来より経口摂取が不可能又は困難な患者に対
しては、高カロリー輸液（TPN）等により、糖、電解
質、アミノ酸、脂肪、ビタミン類等の各種栄養素を補給
する技術が開発され、患者の栄養状態の改善にかなりの
効果をあげており、また上記技術によれば、患者の体力
を増強し、免疫能もある程度回復できることが知られて
いる。更に、抗生物質の投与による感染症の防止や治療
も一般に普及している。
しては、高カロリー輸液（TPN）等により、糖、電解
質、アミノ酸、脂肪、ビタミン類等の各種栄養素を補給
する技術が開発され、患者の栄養状態の改善にかなりの
効果をあげており、また上記技術によれば、患者の体力
を増強し、免疫能もある程度回復できることが知られて
いる。更に、抗生物質の投与による感染症の防止や治療
も一般に普及している。
しかしながら、上記TPN等の非経口的栄養法では、必
ずしも細胞性免疫能は回復できず、依然として上記感染
症等の危険性は回避され得ないことがしばしば経験され
ている。また上記抗生物質の適用も、抗生物質の種類の
選択が非常に難しく、その投与が有効でない場合があっ
たり、長期投与による菌交替現象や副作用の発生等の問
題があり、自ずと限界がある。
ずしも細胞性免疫能は回復できず、依然として上記感染
症等の危険性は回避され得ないことがしばしば経験され
ている。また上記抗生物質の適用も、抗生物質の種類の
選択が非常に難しく、その投与が有効でない場合があっ
たり、長期投与による菌交替現象や副作用の発生等の問
題があり、自ずと限界がある。
上記現状に鑑み、本発明者らは生体防御能の低下した
患者等に対する免疫賦活作用を奏し得る新しい薬剤を提
供することを目的として鋭意研究を重ねた。その結果、
本発明者らが先に栄養補給製剤として開発した特定の核
酸構成成分を含有する組成物〔特開昭58−233142号公報
参照〕の内に、之等組成物本来の輸液形態等による生体
内投与での蛋白合成促進効果、栄養管理及び窒素平衡の
維持効果等や肝疾患患者の治療効果〔特開昭61−277619
号公報参照〕の他に、実に驚くべきことに、上記目的に
合致する免疫賦活効果を奏し得るものが存在することを
見出だした。本発明はこの新しい知見に基づいて完成さ
れたものである。
患者等に対する免疫賦活作用を奏し得る新しい薬剤を提
供することを目的として鋭意研究を重ねた。その結果、
本発明者らが先に栄養補給製剤として開発した特定の核
酸構成成分を含有する組成物〔特開昭58−233142号公報
参照〕の内に、之等組成物本来の輸液形態等による生体
内投与での蛋白合成促進効果、栄養管理及び窒素平衡の
維持効果等や肝疾患患者の治療効果〔特開昭61−277619
号公報参照〕の他に、実に驚くべきことに、上記目的に
合致する免疫賦活効果を奏し得るものが存在することを
見出だした。本発明はこの新しい知見に基づいて完成さ
れたものである。
課題を解決するための手段 即ち本発明は、下記相対モル比の核酸構成成分及び／
又はその薬理的に許容される塩を有効成分として含有す
ることを特徴とする免疫賦活剤に係わる（但し、肝疾患
治療剤として用いられる場合を除く）。 核 酸 構 成 成 分 相対モル比 イ ノ シ ン ４ シ チ ジ ン ４ ５′−グアノシン−ｎ′−一リン酸 ４ ウ リ ジ ン ３ チ ミ ジ ン １ 本発明の免疫賦活剤は、生体の免疫能を顕著に賦活で
きる作用を奏し得、これを例えば術前患者に適用すれ
ば、術後も該患者の免疫能を低下させることなく維持で
きる。また術後患者への適用によれば、侵襲により低下
した免疫能を賦活させて術後感染症への羅患を防止する
ことができる。更に本発明免疫賦活剤は、これを癌、腎
疾患、虫垂炎、麻疹、熱症等の各種疾患患者に適用する
ことにより、之等各患者の免疫能を向上させて疾病に対
する治癒力を高め、回復までの期間を短縮でき、肺炎、
敗血症、腎盂炎等への二次感染の予防をも充分に行ない
得る。
又はその薬理的に許容される塩を有効成分として含有す
ることを特徴とする免疫賦活剤に係わる（但し、肝疾患
治療剤として用いられる場合を除く）。 核 酸 構 成 成 分 相対モル比 イ ノ シ ン ４ シ チ ジ ン ４ ５′−グアノシン−ｎ′−一リン酸 ４ ウ リ ジ ン ３ チ ミ ジ ン １ 本発明の免疫賦活剤は、生体の免疫能を顕著に賦活で
きる作用を奏し得、これを例えば術前患者に適用すれ
ば、術後も該患者の免疫能を低下させることなく維持で
きる。また術後患者への適用によれば、侵襲により低下
した免疫能を賦活させて術後感染症への羅患を防止する
ことができる。更に本発明免疫賦活剤は、これを癌、腎
疾患、虫垂炎、麻疹、熱症等の各種疾患患者に適用する
ことにより、之等各患者の免疫能を向上させて疾病に対
する治癒力を高め、回復までの期間を短縮でき、肺炎、
敗血症、腎盂炎等への二次感染の予防をも充分に行ない
得る。
本発明免疫賦活剤は、上記特定の核酸構成成分及び／
又はその薬理的に許容される塩を上記特定モル比で配合
させることを必須とする。ここで用いられる核酸構成成
分の薬理的に許容される塩は通常の各種のものでよく、
特に５′−グアノシン−ｎ′−一リン酸（以下「５′−
GMP」という）は、溶解度の高い二ナトリウム塩等の形
態で用いられるのが好ましい。
又はその薬理的に許容される塩を上記特定モル比で配合
させることを必須とする。ここで用いられる核酸構成成
分の薬理的に許容される塩は通常の各種のものでよく、
特に５′−グアノシン−ｎ′−一リン酸（以下「５′−
GMP」という）は、溶解度の高い二ナトリウム塩等の形
態で用いられるのが好ましい。
本発明免疫賦活剤は、上記組成となる量の各成分を秤
量混合して、常法に従いその適用に適した各種の形態に
調製される。該形態は、一般的医薬製剤と同様のものと
することができ、特に制限はないが、通常静脈内投与に
適した注射剤形態であるのが好ましい。上記製剤形態の
本発明免疫賦活剤は、これを単独で患者に適用すること
により、本発明所期の優れた免疫賦活効果を奏し得る。
特に本発明製剤は、TPN適用時に該TPNと併用投与される
のが望ましく、この併用投与によれば、TPNに用いられ
るアミノ酸の生体利用率を増加させ、蛋白合成の促進に
よる栄養改善効果を高め、本発明所期の免疫賦活効果を
より一層高めることができる。尚、上記で併用投与され
る高カロリー輸液剤は、通常の各種のものでよい。また
この併用投与の際、本発明免疫賦活剤は高カロリー輸液
剤に混注して用いることも可能であり、この混注に際し
て、該賦活剤は、併用されるアミノ酸、糖、電解質、脂
肪、ビタミン類、微量元素等のいずれの成分とも容易に
混合でき、配合変化を起こす等の問題もない。
量混合して、常法に従いその適用に適した各種の形態に
調製される。該形態は、一般的医薬製剤と同様のものと
することができ、特に制限はないが、通常静脈内投与に
適した注射剤形態であるのが好ましい。上記製剤形態の
本発明免疫賦活剤は、これを単独で患者に適用すること
により、本発明所期の優れた免疫賦活効果を奏し得る。
特に本発明製剤は、TPN適用時に該TPNと併用投与される
のが望ましく、この併用投与によれば、TPNに用いられ
るアミノ酸の生体利用率を増加させ、蛋白合成の促進に
よる栄養改善効果を高め、本発明所期の免疫賦活効果を
より一層高めることができる。尚、上記で併用投与され
る高カロリー輸液剤は、通常の各種のものでよい。また
この併用投与の際、本発明免疫賦活剤は高カロリー輸液
剤に混注して用いることも可能であり、この混注に際し
て、該賦活剤は、併用されるアミノ酸、糖、電解質、脂
肪、ビタミン類、微量元素等のいずれの成分とも容易に
混合でき、配合変化を起こす等の問題もない。
本発明免疫賦活剤の各種形態への調製は、いずれも常
法に従うことができる。例えば注射剤形態の本発明製剤
は、通常の注射剤と同様にして、代表的には注射用蒸留
水に上記各種成分の所定量を混合溶解し、必要に応じ
て、慣用される各種の添加剤成分、例えば塩酸、酢酸、
乳酸、リンゴ酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のpH調節剤や安定化剤等の適当量を加え、得
られる水溶液を加熱滅菌又は無菌過等により無菌化す
ることにより調製できる。
法に従うことができる。例えば注射剤形態の本発明製剤
は、通常の注射剤と同様にして、代表的には注射用蒸留
水に上記各種成分の所定量を混合溶解し、必要に応じ
て、慣用される各種の添加剤成分、例えば塩酸、酢酸、
乳酸、リンゴ酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のpH調節剤や安定化剤等の適当量を加え、得
られる水溶液を加熱滅菌又は無菌過等により無菌化す
ることにより調製できる。
かくして調製される本発明免疫賦活剤のpHは、通常の
輸液剤等の注射剤と同様のものとすることができ、好ま
しくは約3.0〜9.0、特に好ましくは約5.0〜8.0の範囲と
することができる。また該製剤中の核酸構成成分及び
（又は）その薬理的に許容される塩の濃度は、通常約0.
5〜10W ］ Ｖ％、好ましくは約２〜8W ］ Ｖ％の範囲とされ
るのが適当である。
輸液剤等の注射剤と同様のものとすることができ、好ま
しくは約3.0〜9.0、特に好ましくは約5.0〜8.0の範囲と
することができる。また該製剤中の核酸構成成分及び
（又は）その薬理的に許容される塩の濃度は、通常約0.
5〜10W ］ Ｖ％、好ましくは約２〜8W ］ Ｖ％の範囲とされ
るのが適当である。
本発明免疫賦活剤の患者に対する適用量（投与量）
は、これを投与すべき患者の病理状態、年齢、体重、性
別、疾患の程度、併用薬剤の種類等により適宜選択さ
れ、特に限定されるものではないが、通常一般には一日
に成人一人当り約0.5〜50ml、好ましくは約１〜20mlと
なる量を目安とすることができ、これは適宜増減させ得
る。
は、これを投与すべき患者の病理状態、年齢、体重、性
別、疾患の程度、併用薬剤の種類等により適宜選択さ
れ、特に限定されるものではないが、通常一般には一日
に成人一人当り約0.5〜50ml、好ましくは約１〜20mlと
なる量を目安とすることができ、これは適宜増減させ得
る。
本発明免疫賦活剤は、その単独投与によって、充分に
本発明所期の効果を奏し得るものであるが、患者の病理
状態によっては、従来公知の他の免疫賦活剤と併用する
こともでき、これによって該併用薬剤の効果をも更に増
長させて、患者の免疫能が正常化されるまでの期間を更
に短縮させることもできる。また上記併用によれば各薬
剤の投与量を軽減することもでき、この点から単独投与
よりも一層好適な場合がある。
本発明所期の効果を奏し得るものであるが、患者の病理
状態によっては、従来公知の他の免疫賦活剤と併用する
こともでき、これによって該併用薬剤の効果をも更に増
長させて、患者の免疫能が正常化されるまでの期間を更
に短縮させることもできる。また上記併用によれば各薬
剤の投与量を軽減することもでき、この点から単独投与
よりも一層好適な場合がある。
実施例 以下、本発明を更に明らかにするため本発明免疫賦活
剤の製造例を実施例として挙げ、次いで試験例を挙げ
る。
剤の製造例を実施例として挙げ、次いで試験例を挙げ
る。
実施例 １ 下記組成となる量の各成分の純結晶を、注射用蒸留水
に添加し、撹拌溶解して全量を１とした。次いで得ら
れた水溶液を無菌過して注射剤容器に充填し、容器を
閉塞後、これをオートクレーブ中、105℃下に40分間滅
菌処理して、注射剤（5ml注×200本）としての本発明免
疫賦活剤（総遊離核酸濃度3.35W ］ Ｖ％）を調製した。 濃度（W/V％） モル比 イノシン 0.80 ４ シチジン 0.73 ４ ５′−GMP・2Na 1.22 ４ ウリジン 0.55 ３ チミジン 0.18 １ 試験例 １ ウィスター（Wistar）系雄性ラットを４週齢から９週
齢まで、下記第１表に示す精製飼料（NF）を用いて飼育
して、核酸構成成分の外来的摂取量を欠乏させた群（NF
群）を作成した。
に添加し、撹拌溶解して全量を１とした。次いで得ら
れた水溶液を無菌過して注射剤容器に充填し、容器を
閉塞後、これをオートクレーブ中、105℃下に40分間滅
菌処理して、注射剤（5ml注×200本）としての本発明免
疫賦活剤（総遊離核酸濃度3.35W ］ Ｖ％）を調製した。 濃度（W/V％） モル比 イノシン 0.80 ４ シチジン 0.73 ４ ５′−GMP・2Na 1.22 ４ ウリジン 0.55 ３ チミジン 0.18 １ 試験例 １ ウィスター（Wistar）系雄性ラットを４週齢から９週
齢まで、下記第１表に示す精製飼料（NF）を用いて飼育
して、核酸構成成分の外来的摂取量を欠乏させた群（NF
群）を作成した。
また対照として、同一期間を市販ラット用飼料CRF−
１（日本チャールス・リバー社製）で飼育した群（CRF
−１群）を作成した。
１（日本チャールス・リバー社製）で飼育した群（CRF
−１群）を作成した。
前記NF群の一部を更に２群に分け、NFでの飼育後に、
その一方は第２表に示す組成の高カロリー輸液を１週間
投与（IVH群とする）した。また他方は同輸液に実施例
１で調製した本発明免疫賦活剤の2ml/kg/日となる量を
添加したものを同期間投与（本発明群とする）した。
その一方は第２表に示す組成の高カロリー輸液を１週間
投与（IVH群とする）した。また他方は同輸液に実施例
１で調製した本発明免疫賦活剤の2ml/kg/日となる量を
添加したものを同期間投与（本発明群とする）した。
上記で作成した各４群につき、文献〔J.Exp.Med.,13
1,1049−1078（1970）〕記載の方法に準じて、コンカナ
バリンＡ（Con A, concanavalin A）によるリンパ球幼
若化率を以下の通り求めた。
1,1049−1078（1970）〕記載の方法に準じて、コンカナ
バリンＡ（Con A, concanavalin A）によるリンパ球幼
若化率を以下の通り求めた。
即ち、まず各群の供試動物を層殺して脾臓を摘出し、
細胞塊を取り除いた後、1000回転で細胞を遠心洗浄し
た。続いて、５％ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地を加
えて、５×106細胞/mlの脾細胞浮遊液を調製した。
細胞塊を取り除いた後、1000回転で細胞を遠心洗浄し
た。続いて、５％ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地を加
えて、５×106細胞/mlの脾細胞浮遊液を調製した。
次に、96穴のマイクロプレート上に上記細胞浮遊液を
100μｌずつ添加し、更にCon A（ディフコ社製）を100
μｌずつ添加して、炭酸ガスインキュベーター内で37℃
下に48時間培養した。尚、培養終了４時間前に１μCiの
3H−チミジンを培養液に加えた。
100μｌずつ添加し、更にCon A（ディフコ社製）を100
μｌずつ添加して、炭酸ガスインキュベーター内で37℃
下に48時間培養した。尚、培養終了４時間前に１μCiの
3H−チミジンを培養液に加えた。
培養終了後、細胞ハーベスタを用いて細胞を吸引過
し、５％トリクロロ酢酸でグラスファイバーフィルター
上の細胞を洗った。次に、グラスファイバーフィルター
をシンチレーションバイアルに入れ、シンチレーター
（Atomlight,Du Pont NEN Research Product社製）を13
ml加えて、液体シンチレーションカウンター（Aloka 90
4、アロカ社製）で放射能を測定した。
し、５％トリクロロ酢酸でグラスファイバーフィルター
上の細胞を洗った。次に、グラスファイバーフィルター
をシンチレーションバイアルに入れ、シンチレーター
（Atomlight,Du Pont NEN Research Product社製）を13
ml加えて、液体シンチレーションカウンター（Aloka 90
4、アロカ社製）で放射能を測定した。
各群について、対照としてCon Aを含まない培養液で
も同様の操作を行なって放射能を測定し、この値に対す
る上記Con Aを含む培養液での放射能値の比（SI）を求
めた。
も同様の操作を行なって放射能を測定し、この値に対す
る上記Con Aを含む培養液での放射能値の比（SI）を求
めた。
結果をmean±SDにて、下記第３表に示す。
尚、表中※はCRF−１群に対してＰ＜0.05を示し、ま
た※※はIVH群に対してＰ＜0.01を示す。
た※※はIVH群に対してＰ＜0.01を示す。
上記第３表より明らかなように、本発明群はIVH群と
比較して、NFでの飼育により低下した免疫能を有意に回
復させる効果を奏し、このことから本発明免疫賦活剤の
有用性が確認される。
比較して、NFでの飼育により低下した免疫能を有意に回
復させる効果を奏し、このことから本発明免疫賦活剤の
有用性が確認される。
Claims (1)
- 【請求項１】下記相対モル比の核酸構成成分及び／又は
その薬理的に許容される塩を有効成分として含有するこ
とを特徴とする免疫賦活剤（但し、肝疾患治療剤として
用いられる場合を除く）。 核 酸 構 成 成 分 相対モル比 イノシン ４ シチジン ４ ５′−グアノシン−ｎ′−一リン酸 ４ ウリジン ３ チミジン １
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1276343A JP2529605B2 (ja) | 1989-10-23 | 1989-10-23 | 免疫賦活剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1276343A JP2529605B2 (ja) | 1989-10-23 | 1989-10-23 | 免疫賦活剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03135918A JPH03135918A (ja) | 1991-06-10 |
| JP2529605B2 true JP2529605B2 (ja) | 1996-08-28 |
Family
ID=17568112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1276343A Expired - Fee Related JP2529605B2 (ja) | 1989-10-23 | 1989-10-23 | 免疫賦活剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2529605B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9127322B2 (en) | 2007-12-10 | 2015-09-08 | Oriental Yeast Co., Ltd. | Yeast having immunopotentiating capability and food or feed |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6329350B1 (en) | 1987-10-28 | 2001-12-11 | Pro-Neuron, Inc. | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis |
| US7776838B1 (en) | 1987-10-28 | 2010-08-17 | Wellstat Therapeutics Corporation | Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides |
| US5691320A (en) * | 1987-10-28 | 1997-11-25 | Pro-Neuron, Inc. | Acylated pyrimidine nucleosides for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis |
| US5470838A (en) | 1987-10-28 | 1995-11-28 | Pro-Neuron, Inc. | Method of delivering exogenous uridine or cytidine using acylated uridine or cytidine |
| CA2150940C (en) * | 1992-12-08 | 2007-08-21 | Reid Warren Von Borstel | Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis |
| CN101066276A (zh) | 1994-07-01 | 2007-11-07 | 威尔斯塔特医疗公司 | 用于治疗全身性炎症和炎性肝炎的嘧啶核苷酸前体 |
| SE521031C2 (sv) | 1999-05-05 | 2003-09-23 | Srinivas Uppugunduri | Nya specifika inhibitorer av akut och kronisk inflammation |
| JP4817599B2 (ja) * | 2003-12-25 | 2011-11-16 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 免疫活性増強剤とこれを用いた免疫活性の増強方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6187671A (ja) * | 1984-10-05 | 1986-05-06 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 抗腫瘍免疫細胞誘導用の刺激材 |
| EP0196530A3 (de) * | 1985-03-26 | 1989-03-22 | CTA Finanz AG | Mittel und Verfahren zur Beschleunigung des Wachstums, zur Optimierung der Fruchtbarkeit und zur Stimulierung des Immunsystems bei Mensch und Tier |
| JPS61277619A (ja) * | 1985-06-04 | 1986-12-08 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 肝疾患治療剤 |
| GB2216416B (en) * | 1988-03-11 | 1992-06-24 | Sandoz Ltd | Nucleobase source for the stimulation of the immune system |
-
1989
- 1989-10-23 JP JP1276343A patent/JP2529605B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9127322B2 (en) | 2007-12-10 | 2015-09-08 | Oriental Yeast Co., Ltd. | Yeast having immunopotentiating capability and food or feed |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03135918A (ja) | 1991-06-10 |
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