JPH07267855A

JPH07267855A - グルタミン産生剤

Info

Publication number: JPH07267855A
Application number: JP6113794A
Authority: JP
Inventors: Toshinori Oka; 俊範岡; Katsuo Owada; 勝男大和田; Mitsuhiro Nagao; 光啓長尾; Kenji Kitazato; 健二北里; Kiyoshi Mukai; 浄向井
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1994-03-30
Filing date: 1994-03-30
Publication date: 1995-10-17

Abstract

(57)【要約】【構成】本発明は、遊離アミノ酸換算組成で、Ｌ−ロイ
シン８．０〜１６．０％（重量％、以下同じ）、Ｌ−イ
ソロイシン４．０〜９．０％、Ｌ−バリン４．０〜９．
０％、Ｌ−リジン６．０〜１３．０％、Ｌ−トレオニン
３．０〜６．０％、Ｌ−トリプトファン１．０〜２．０
％、Ｌ−メチオニン２．０〜５．０％、Ｌ−フェニルア
ラニン３．０〜７．０％、Ｌ−ヒスチジン２．０〜５．
０％及びＬ−アルギニン３０．０〜６０．０％を少なく
とも有効成分として含有するグルタミン産生剤を提供す
る。【効果】本発明グルタミン産生剤は、その投与適用によ
り血中及び組織中のグルタミンを産生させ、外科術後患
者等の侵襲下患者等に、消化器粘膜萎縮防止、創傷治
癒、免疫能改善、抗潰瘍等の治療効果を奏し得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、グルタミン産生剤、更
に詳しくは生体内のグルタミンを産生させるためのアミ
ノ酸製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】グルタミンは体内で最も豊富に存在する
アミノ酸であり、骨格筋内アミノ酸プールの約６０％を
占めている。しかし、外傷、熱傷、手術、感染症、出血
時等の各種侵襲下においてはエネルギー需要の増大と共
に高度の蛋白異化、即ち、骨格筋蛋白の著明な崩壊が伴
なわれ、生体内のグルタミン需要が増加し、骨格筋から
のグルタミンの遊離が増大し、骨格筋内のグルタミン濃
度が著明に低下することが知られている（Ｌｕｎｄ，Ｐ
＆Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，Ｄ．Ｈ．，Ｂｒ．Ｍｅ
ｄ．Ｂｕｌｌ．４１：２５１−２５６，１９８５）が、
上記侵襲下の栄養管理に際し、最近までグルタミンの投
与を試みることはなされなかった。このことはグルタミ
ンの輸液への配合意義が不明であったことや、グルタミ
ンが溶解しがたく、一旦溶解すると非常に不安定でグル
タミン酸やアンモニアに分解する等の製剤上の困難性が
あること等がその原因と考えられる。

【０００３】最近になって、疾患時のアミノ酸代謝に関
する研究の急速な進歩により、侵襲下におけるグルタミ
ンの重要性が明らかにされてきている。そのうち主なも
のとしては、以下のもの等を例示できる。

【０００４】敗血症等の重篤な疾患においては骨格
筋内のグルタミン含量は５０％以下に低下すること。

【０００５】骨格筋から遊離されたグルタミンはリ
ンパ球、胸腺細胞、マクロファージ、結腸細胞、腸細胞
等で侵襲下のエネルギーとして利用され、また之等の細
胞で核酸やリン脂質の合成基質として重要であること
（Ｎｅｗｓｈｏｌｍｅ，Ｅ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．Ｓｙｍｐ．５４：１４５−１６１，１９８７）。

【０００６】骨格筋より遊離されたグルタミンは、
腎臓においてアンモニア生成に利用され、侵襲下の酸塩
基平衡を調節することにより、侵襲時の急性アシドーシ
スを防御する意味においても重要であること（Ｇｏｌｄ
ｓｔｅｉｎ，Ｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｓｔ２３：
１９−２５，１９８０）。

【０００７】侵襲時の生体内グルタミン需要増大
は、グルタミンの供給源である筋蛋白の著しい分解を伴
い、これにより生合成された筋肉内のグルタミンは血中
に遊離され、筋肉内のグルタミンは低下したままである
こと（Ｎｅｗｓｈｏｌｍｅ，Ｅ．Ａ．，Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ．５４：１４５−１６１，１９８
７）。

【０００８】筋肉中のグルタミン濃度が筋肉での蛋
白合成と密接に関わっており、組織中のグルタミン濃度
もまた血液中濃度とともに重要であること（Ｒｅｎｎｉ
ｅＭ．Ｊ．，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ３８：４７−５
１，１９８９）。

【０００９】之等のことから侵襲下の栄養管理にグルタ
ミンを投与する試みがなされるようになった。上記製剤
上の問題を解決したグルタミン含有輸液としては、例え
ば特開平２−１１９７６２号公報、特開平３−１４８２
１６号公報、特開平３−５００７７５号公報に記載され
たもの等が知られており、それらの検討から、グルタミ
ンが各種侵襲やストレス時の窒素平衡の改善、完全静脈
栄養法（ＴＰＮ）施行時の重篤な合併症である消化器粘
膜萎縮の防止効果、創傷治癒効果、免疫能の改善、抗潰
瘍作用等を有することがわかってきた。

【００１０】しかしながら、前記のように外因的にグル
タミンを補給した場合、血液中のグルタミン濃度を上昇
させるのみであり、筋肉等の組織中のグルタミン濃度を
上昇させ得るものでないことも明らかとなった。

【００１１】近年、グルタミンの生合成を上げるものと
して知られているオルニセチル〔Ｏｒｎｉｃｅｔｉｌ
（登録商標）、１（＋）オルニチン−α−ケトグルタレ
ート〕（ＶｅｓｔｅｒｂｅｒｇＫ．，Ｃｌｉｎ．Ｎｕ
ｔｒ．６：２１３−２２０，１９８７）を輸液中に配合
して投与する検討が行なわれたが、筋肉中のグルタミン
濃度を上昇させるものの、血液中グルタミン濃度に影響
するものでなかった。

【００１２】一方、本出願人らは、以前から各種のアミ
ノ酸組成を有するアミノ酸輸液を研究、開発しており、
そのうちアミノ酸インバランスを利用した特定組成の癌
用アミノ酸製剤（分枝鎖アミノ酸とアルギニンを増量し
た特定組成のアミノ酸製剤）を開発し、特許出願した
（特開平１−３０１６１９号公報参照）。このものはア
ミノ酸製剤本来の栄養補給による体力維持、改善効果並
びに免疫能改善効果を維持しつつ、併せて癌減少効果、
顕著な延命効果、制癌効果を有するものであったが、感
染症、熱傷、外科手術等の侵襲又はストレス時の各種疾
患におけるなんらかの治療効果は全く未知であった。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、グル
タミン産生剤、殊に血中だけでなく組織中のグルタミン
を産生させ得るアミノ酸製剤を提供することにある。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記目的
より鋭意研究を重ねた結果、先に開発した癌用アミノ酸
製剤（特開平１−３０１６１９号（特公平−７９０４９
号）参照）及びこれと類似組成のアミノ酸製剤が、侵襲
下におけるグルタミンの生合成亢進が必要とされる各種
の疾患、例えば、外科術後、重症外傷、熱傷、感染症、
短腸症候群、潰瘍性大腸炎、クーロン病等の患者に対し
て、その本来の栄養補給効果のみならず、生体内のグル
タミンを効率よく産生させる効果を奏し得、かくして、
消化器粘膜萎縮防止、創傷治癒、免疫能改善、抗潰瘍等
のグルタミンの持つ優れた作用に基づき、上記疾患を治
療できる作用を奏することを見い出し、ここに本発明を
完成するに至った。

【００１５】即ち、本発明は、遊離アミノ酸換算組成で
少なくとも以下のアミノ酸を有効成分として含有するこ
とを特徴とするグルタミン産生剤に係る。

【００１６】アミノ酸組成範囲（重量％）Ｌ−ロイシン８．０〜１６．０Ｌ−イソロイシン４．０〜９．０Ｌ−バリン４．０〜９．０Ｌ−リジン６．０〜１３．０Ｌ−トレオニン３．０〜６．０Ｌ−トリプトファン１．０〜２．０Ｌ−メチオニン２．０〜５．０Ｌ−フェニルアラニン３．０〜７．０Ｌ−ヒスチジン２．０〜５．０Ｌ−アルギニン３０．０〜６０．０本発明のグルタミン産生剤は、上記アミノ酸組成を有す
ることを必須として、これに更にＬ−システイン（又は
Ｌ−シスチン）、Ｌ−チロジン、Ｌ−アラニン、アミノ
酢酸、Ｌ−セリン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸
及びＬ−グルタミン酸から選ばれる少なくとも１種の非
必須アミノ酸を添加配合でき、かかるアミノ酸組成も好
ましい。上記非必須アミノ酸を配合した好ましいグルタ
ミン産生剤の具体的アミノ酸組成としては、以下のもの
を例示できる。

【００１７】〈好ましいアミノ酸組成〉アミノ酸組成範囲（重量％）Ｌ−ロイシン８．０〜１６．０Ｌ−イソロイシン４．０〜９．０Ｌ−バリン４．０〜９．０Ｌ−リジン６．０〜１３．０Ｌ−トレオニン３．０〜６．０Ｌ−トリプトファン１．０〜２．０Ｌ−メチオニン２．０〜５．０Ｌ−システイン０．５〜２．０Ｌ−フェニルアラニン３．０〜７．０Ｌ−チロジン０．２〜１．０Ｌ−ヒスチジン２．０〜５．０Ｌ−アルギニン３０．０〜６０．０Ｌ−アラニン０．５〜２．０アミノ酢酸０．５〜２．０Ｌ−セリン０．２〜１．０Ｌ−プロリン０．５〜２．０Ｌ−アスパラギン酸０．１〜０．５Ｌ−グルタミン酸０．１〜０．５上記好ましいアミノ酸組成の特徴は、以下（１）〜
（４）の点にある。

【００１８】（１）アルギニンの配合量を、総アミノ酸
重量の３０〜６０重量％としたこと（２）分枝鎖アミノ酸（Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシ
ン及びＬ−バリン）の配合量を多くしたこと（３）必須アミノ酸をアルギニン以外の非必須アミノ酸
に対して多くしたこと（４）アスパラギン酸とグルタミン酸の配合量を相対的
に少なくしたこと。

【００１９】本発明者らの研究によれば、驚くべきこと
に、上記組成のアミノ酸製剤は、グルタミンを含有して
いないにもかかわらず、その生体への適用によって、癌
のみならず種々の侵襲モデルにおいて、生体内でのグル
タミン濃度を著明に上昇させ得、しかも、上記適用時に
は生体内の蛋白分解は抑制されており、従って、産生し
たグルタミンの由来は、生体蛋白でなく、グルタミンの
生合成の亢進によるものであることが明らかとなった。

【００２０】このように、本発明グルタミン産生剤はグ
ルタミン含有輸液等によるグルタミンの補給によらず
に、生体内のグルタミンを産生させる作用を奏するもの
であり、生体内で効率良くグルタミンの生合成を高め、
組織中のみならず血液中においてもグルタミン濃度の増
加をもたらす特有の効果を奏し得る。

【００２１】本発明製剤は、侵襲下におけるグルタミン
の生合成の亢進が必要とされる各種病態、例えば、外科
術後、重症外傷、熱傷、感染症、短腸症候群、潰瘍性大
腸炎、クーロン病等の患者に投与され、上記した優れた
効果を奏する特徴がある。

【００２２】また、本発明製剤の投与によれば、生体内
グルタミンが産生することから、そのグルタミン合成に
必要な炭素及び窒素骨格が効率よく生体内でグルタミン
に提供されていることが明らかである。糖、脂質、アミ
ノ酸等がＴＣＡサイクルにより酸化的に分解され生体内
エネルギ−として利用されるときにその骨格がグルタミ
ンに提供される。

【００２３】本発明製剤は、特に好ましくは下記範囲の
アミノ酸組成（総アミノ酸重量に対する各遊離アミノ酸
の重量％にて表示する、以下同じ）を有する。

【００２４】アミノ酸組成範囲（重量％）Ｌ−ロイシン１０．０〜１４．０Ｌ−イソロイシン５．０〜８．０Ｌ−バリン５．０〜８．０Ｌ−リジン７．０〜１２．０Ｌ−トレオニン３．０〜５．０Ｌ−トリプトファン１．２〜１．８Ｌ−メチオニン３．０〜５．０Ｌ−システイン０．７〜１．０Ｌ−フェニルアラニン４．０〜７．０Ｌ−チロジン０．３〜０．５Ｌ−ヒスチジン３．０〜５．０Ｌ−アルギニン３０．０〜６０．０Ｌ−アラニン１．１〜１．７アミノ酢酸０．８〜１．２Ｌ−セリン０．４〜０．６Ｌ−プロリン０．６〜１．０Ｌ−アスパラギン酸０．１〜０．３Ｌ−グルタミン酸０．１〜０．３本発明製剤は、最も好ましくは、以下のアミノ酸組成を
有している。

【００２５】アミノ酸組成範囲（重量％）Ｌ−ロイシン１０．５〜１２．９Ｌ−イソロイシン６．０〜７．４Ｌ−バリン６．０〜７．４Ｌ−リジン８．６〜１０．６Ｌ−トレオニン３．８〜４．８Ｌ−トリプトファン１．３〜１．７Ｌ−メチオニン３．２〜４．０Ｌ−システイン０．７〜０．９Ｌ−フェニルアラニン４．７〜５．９Ｌ−チロジン０．３〜０．５Ｌ−ヒスチジン３．４〜４．２Ｌ−アルギニン４０．０〜５０．０Ｌ−アラニン１．２〜１．６アミノ酢酸０．９〜１．１Ｌ−セリン０．４〜０．６Ｌ−プロリン０．７〜０．９Ｌ−アスパラギン酸０．１〜０．３Ｌ−グルタミン酸０．１〜０．３本発明製剤における上記アミノ酸組成の特徴としては、
分枝鎖アミノ酸の配合量を全アミノ酸の２０重量％以
上、好ましくは２０〜３０重量％とし、アルギニンを除
く非必須アミノ酸に対する必須アミノ酸の割合を重量比
で３．０以上、好ましくは４．０〜７．０の範囲とした
点を挙げることができる。

【００２６】本発明製剤を構成する各種アミノ酸は結晶
状アミノ酸であるのが好ましく、之等は通常遊離アミノ
酸の形態で用いられるが、特に遊離形態である必要はな
く、薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム塩、カ
リウム塩等の金属塩、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸塩等の形態で、又は
生体内で加水分解されて遊離アミノ酸に変換されるエス
テルの形態で用いることもできる。上記の塩及びエステ
ルの具体例としては、例えば、Ｌ−リジン塩酸塩、Ｌ−
リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩、Ｌ−アルギニン
塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和物、Ｌ−メチオニ
ンメチルエステル、Ｌ−メチオニンエチルエステル等を
挙げることができる。また、上記アミノ酸はその一部又
は全部をＮ−アシル誘導体、例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ
−チロジン、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−
アセチル−Ｌ−プロリン等の形態で用いてもよい。之等
誘導体の形態での利用は、遊離アミノ酸形態では溶解度
が低く、沈殿が生じる危険がある場合に特に有効であ
り、また之等誘導体は得られるアミノ酸製剤に、必要に
応じて還元糖を配合する場合に見られるおそれのあるメ
イラード反応による褐変現象を有利に抑制できる。更
に、上記アミノ酸は二種以上のアミノ酸の塩、例えばＬ
−アルギニン−Ｌ−グルタミン酸塩、Ｌ−リジン−Ｌ−
アスパラギン酸塩等や、同種又は異種のアミノ酸をペプ
チド結合させたジペプチド等のオリゴペプチドの形態、
例えばＬ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ
−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン等としても
利用することができる。

【００２７】更にまた、Ｌ−システインはその一部又は
全部をＬ−シスチン及び／又はＬ−メチオニンで、また
Ｌ−チロシンの一部又は全部をＬ−フェニルアラニンで
代替することも可能である。

【００２８】尚、上記遊離アミノ酸以外の形態で各アミ
ノ酸を用いる場合、之等の使用量は遊離アミノ酸に換算
した量が、上記特定の範囲に入るように決定されるもの
とする。

【００２９】本発明製剤は、上記各種形態のアミノ酸又
はその誘導体を、遊離アミノ酸として前述した特定範囲
となるように配合した製剤形態に調製され、投与され
る。該形態は通常のアミノ酸輸液における如く、末梢静
脈、中心静脈等の経静脈内投与に適した注射剤とされる
のが好ましいが、経腸投与に適した液剤又は用時に溶解
して使用される粉末製剤とすることもできる。上記各製
剤の調製は常法に従い、適当な薬理担体及び希釈剤を用
いて行なわれ、之等担体及び希釈剤としては、製剤分野
で慣用されるものをいずれも使用できる。

【００３０】特に好ましい液剤形態への調製は、例えば
代表的には注射用蒸留水等に上記アミノ酸又はその誘導
体を混合溶解し、必要に応じて、例えば亜硫酸ナトリウ
ム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チ
オ硫酸ナトリウム等の安定化剤、塩酸、酢酸、乳酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、水酸化ナトリ
ウム等のｐＨ調節剤、その他通常のアミノ酸輸液に配合
されることの知られている各種の添加剤を加え、得られ
る水溶液を加熱滅菌、無菌濾過等により無菌化すること
により実施できる。また用時に溶解して利用される粉末
製剤は、常法に従い、各種添加剤を加え又は加えること
なく、例えば凍結乾燥等の適当な手段により容易に調製
できる。

【００３１】上記で調製される本発明製剤は通常そのｐ
Ｈを３．０〜８．０、好ましくは４．０〜７．５に調製
されるのがよく、そのアミノ酸濃度は通常のアミノ酸輸
液と特に異ならず、一般には８．０〜１６．０Ｗ／Ｖ％
程度、好ましくは１０．０〜１４．０Ｗ／Ｖ％程度とす
るのがよい。

【００３２】本発明製剤の使用及び調製に当っては、生
体内グルタミンの産生を促進し、エネルギー源としての
消費を抑制し、患者に理想的栄養補給を行なわせ得るた
めに、前記有効成分としての特定アミノ酸又はその誘導
体に更に、例えばグルコース、フルクトース、キシリト
ール、ソルビトール、マルトース等の糖質やグリセリン
等の多価アルコールを添加配合することもでき、之等以
外にも通常のアミノ酸輸液に添加配合できることの知ら
れている各種成分例えば、脂質、ビタミン類、電解質、
微量元素等を任意に配合して所謂高カロリー輸液とする
こともできる。尚、上記各種成分は予め之等を本発明製
剤に添加配合して一剤にも調製できる。

【００３３】上記脂質としては、例えば大豆油、綿実
油、ゴマ油、卵黄レシチン、大豆レシチン等を、ビタミ
ン類としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＢ、ビタミ
ンＢ₂、ビタミンＢ₆、ニコチン酸、パントテン酸、ビタ
ミンＣ，ビタミンＤ，ビタミンＥ、ビオチン、葉酸等
を、電解質としては、例えば塩化ナトリウム、酢酸ナト
リウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネ
シウム、塩化カルシウム、リン酸二カリウム、リン酸一
ナトリウム等を、微量元素としては例えば鉄、亜鉛、マ
ンガン、銅、ヨウ素、コバルト等をそれぞれ挙げること
ができる。

【００３４】本発明製剤の投与量は、通常のアミノ酸輸
液のそれと同様にすればよく、一般には通常成人一日あ
たり１００〜２０００ｍｌ、好ましくは２００〜６００
ｍｌを目安として、これを投与される患者の病理状態、
栄養状態、年齢、体重等に応じて適宜に増減させ得る。

【００３５】

【実施例】以下、本発明を一層明らかにするため、本発
明製剤の製造例を実施例として挙げる。

【００３６】実施例１Ｌ−アミノ酸組成（ｇ／ｌ）Ｌ−ロイシン１４．０Ｌ−イソロイシン８．０Ｌ−バリン８．０Ｌ−リジン１１．５５Ｌ−トレオニン５．１５Ｌ−トリプトファン１．８Ｌ−メチオニン４．３Ｌ−フェニルアラニン６．３Ｌ−ヒスチジン４．５Ｌ−アルギニン５０．０総遊離アミノ酸１１３．６上記組成となる量の各アミノ酸結晶を、注射用蒸留水に
添加して撹拌溶解した後、安定化剤として適量の亜硫酸
水素ナトリウムを加え、注射用蒸留水を追加して全量を
１リットルとし、更にｐＨ調整剤として微量の酢酸を用
いてｐＨを約７．０とした。次いで、得られたアミノ酸
水溶液を無菌濾過し、５００ｍｌのガラスバイアル瓶に
充填し、窒素置換後、容器を密封し、これをオ−トクレ
−ブ中、１１０℃下に４０分間滅菌処理して、アミノ酸
輸液形態の本発明グルタミン産生剤（総遊離アミノ酸濃
度：１１．４Ｗ／Ｖ％）を得た。

【００３７】実施例２Ｌ−アミノ酸組成範囲（ｇ／ｌ）Ｌ−ロイシン１４．０Ｌ−イソロイシン８．０Ｌ−バリン８．０Ｌ−リジン１１．５５Ｌ−トレオニン５．１５Ｌ−トリプトファン１．８Ｌ−メチオニン４．３Ｌ−システイン１．０Ｌ−フェニルアラニン６．３Ｌ−チロジン０．５Ｌ−ヒスチジン４．５Ｌ−アルギニン５０．０総遊離アミノ酸１１５．１実施例１と同様にして上記組成のアミノ酸輸液形態の本
発明グルタミン産生剤（総遊離アミノ酸濃度：１１．５
Ｗ／Ｖ％）を得た。

【００３８】実施例３Ｌ−アミノ酸組成（ｇ／ｌ）Ｌ−ロイシン１４．００Ｌ−イソロイシン８．００Ｌ−バリン８．００Ｌ−リジン１１．５５Ｌ−トレオニン５．１５Ｌ−トリプトファン１．８０Ｌ−メチオニン４．３０Ｌ−システイン１．００Ｌ−フェニルアラニン６．３０Ｌ−チロジン０．５０Ｌ−ヒスチジン４．５０Ｌ−アルギニン５０．００Ｌ−アラニン１．６５アミノ酢酸１．２５Ｌ−セリン０．６０Ｌ−プロリン１．００Ｌ−アスパラギン酸０．２０Ｌ−グルタミン酸０．２０総遊離アミノ酸１２０．００実施例１と同様にして上記組成のアミノ酸輸液形態の本
発明グルタミン産生剤（総遊離アミノ酸濃度：１２．０
Ｗ／Ｖ％）を得た。

【００３９】実施例４Ｌ−アミノ酸組成（ｇ／ｌ）Ｌ−ロイシン９．６０Ｌ−イソロイシン１０．４４Ｌ−バリン１０．８０Ｌ−リジン１５．４８Ｌ−トレオニン７．２０Ｌ−トリプトファン２．１６Ｌ−メチオニン４．３２Ｌ−システイン２．１６Ｌ−フェニルアラニン８．４０Ｌ−チロジン０．６０Ｌ−ヒスチジン５．６４Ｌ−アルギニン３６．３６Ｌ−アラニン２．０４アミノ酢酸２．１６Ｌ−セリン１．０８Ｌ−プロリン０．７２Ｌ−アスパラギン酸０．４８Ｌ−グルタミン酸０．３６総遊離アミノ酸１２０．００実施例１と同様にして上記組成のアミノ酸輸液形態の本
発明グルタミン産生剤（総遊離アミノ酸濃度：１２．０
Ｗ／Ｖ％）を得た。

【００４０】実施例５Ｌ−アミノ酸組成（ｇ／ｌ）Ｌ−ロイシン１０．９２Ｌ−イソロイシン６．６０Ｌ−バリン６．６０Ｌ−リジン７．２０Ｌ−トレオニン３．６０Ｌ−トリプトファン１．２０Ｌ−メチオニン２．４０Ｌ−システイン０．６０Ｌ−フェニルアラニン３．６０Ｌ−チロジン０．３６Ｌ−ヒスチジン２．４０Ｌ−アルギニン７２．００Ｌ−アラニン０．６０アミノ酢酸０．６０Ｌ−セリン０．２４Ｌ−プロリン０．８４Ｌ−アスパラギン酸０．１２Ｌ−グルタミン酸０．１２総遊離アミノ酸１２０．００実施例１と同様にして上記組成のアミノ酸輸液形態の本
発明グルタミン産生剤（総遊離アミノ酸濃度：１２．０
Ｗ／Ｖ％）を得た。

【００４１】実施例６Ｌ−アミノ酸組成（ｇ／ｌ）Ｌ−ロイシン１５．００Ｌ−イソロイシン１２．１０Ｌ−バリン１２．１０Ｌ−リジン１６．８０Ｌ−トレオニン８．８０Ｌ−トリプトファン３．２０Ｌ−メチオニン８．００Ｌ−システイン３．２０Ｌ−フェニルアラニン１０．４０Ｎ−アセチル−Ｌ−チロジン１．９７（Ｌ−チロジンとして１．６０）Ｌ−ヒスチジン８．００Ｌ−アルギニン４８．００Ｌ−アラニン３．２０アミノ酢酸３．２０Ｌ−セリン１．６０Ｌ−プロリン３．２０Ｌ−アスパラギン酸０．８０Ｌ−グルタミン酸０．８０総遊離アミノ酸１６０．００実施例１と同様にして上記組成のアミノ酸輸液形態の本
発明グルタミン産生剤（総遊離アミノ酸濃度：１６．０
Ｗ／Ｖ％）を得た。

【００４２】実施例７Ｌ−アミノ酸組成（ｇ／ｌ）Ｌ−ロイシン１５．００Ｌ−イソロイシン１３．２８Ｌ−バリン１３．９８Ｌ−リジン１２．６０Ｌ−トレオニン８．９６Ｌ−トリプトファン２．２４Ｌ−メチオニン４．６４Ｌ−システイン１．２８Ｌ−フェニルアラニン５．３０Ｌ−チロジン０．６０Ｌ−ヒスチジン３．４０Ｌ−アルギニン７２．００Ｌ−アラニン２．８８アミノ酢酸１．９２Ｌ−セリン０．８０Ｌ−プロリン０．８０Ｌ−アスパラギン酸０．１６Ｌ−グルタミン酸０．１６総遊離アミノ酸１６０．００実施例１と同様にして上記組成のアミノ酸輸液形態の本
発明グルタミン産生剤（総遊離アミノ酸濃度：１６．０
Ｗ／Ｖ％）を得た。

【００４３】実施例８Ｌ−アミノ酸組成（ｇ／ｌ）Ｌ−ロイシン１０．８５Ｌ−イソロイシン６．１０Ｌ−バリン６．１０Ｌ−リジン８．８０Ｌ−トレオニン４．１０Ｌ−トリプトファン１．３５Ｌ−メチオニン３．３５Ｌ−システイン１．３５Ｌ−フェニルアラニン４．７０Ｌ−チロジン０．６０Ｌ−ヒスチジン３．４０Ｌ−アルギニン２４．００Ｌ−アラニン１．３５アミノ酢酸１．３５Ｌ−セリン０．６５Ｌ−プロリン１．３５Ｌ−アスパラギン酸０．３０Ｌ−グルタミン酸０．３０総遊離アミノ酸８０．００実施例１と同様にして上記組成のアミノ酸輸液形態の本
発明グルタミン産生剤（総遊離アミノ酸濃度：８．０Ｗ
／Ｖ％）を得た。

【００４４】実施例９Ｌ−アミノ酸組成（ｇ／ｌ）Ｌ−ロイシン８．８０Ｌ−イソロイシン５．０５Ｌ−バリン５．０５Ｌ−リジン７．２０Ｌ−トレオニン３．２０Ｌ−トリプトファン１．１０Ｌ−メチオニン２．７０Ｌ−システイン０．６５Ｌ−フェニルアラニン４．００Ｌ−チロジン０．３０Ｌ−ヒスチジン２．８５Ｌ−アルギニン３６．００Ｌ−アラニン１．０５アミノ酢酸０．７０Ｌ−セリン０．４０Ｌ−プロリン０．６５Ｌ−アスパラギン酸０．１５Ｌ−グルタミン酸０．１５総遊離アミノ酸８０．００実施例１と同様にして上記組成のアミノ酸輸液形態の本
発明グルタミン産生剤（総遊離アミノ酸濃度：８．０Ｗ
／Ｖ％）を得た。

【００４５】実施例１０Ｌ−アミノ酸組成（ｇ／ｌ）Ｌ−ロイシン１１．６５Ｌ−イソロイシン６．６５Ｌ−バリン６．６５Ｌ−リジン９．６５Ｌ−トレオニン４．３０Ｌ−トリプトファン１．５０Ｌ−メチオニン３．６０Ｌ−システイン０．８５Ｌ−フェニルアラニン５．２５Ｌ−チロジン０．４０Ｌ−ヒスチジン３．７５Ｌ−アルギニン４１．６５Ｌ−アラニン１．４０アミノ酢酸１．０５Ｌ−セリン０．５０Ｌ−プロリン０．８５Ｌ−アスパラギン酸０．１５Ｌ−グルタミン酸０．１５総遊離アミノ酸１００．００実施例１と同様にして上記組成のアミノ酸輸液形態の本
発明グルタミン産生剤（総遊離アミノ酸濃度：１０．０
Ｗ／Ｖ％）を得た。

【００４６】実施例１１Ｌ−アミノ酸組成（ｇ／ｌ）Ｌ−ロイシン１４．３０Ｌ−イソロイシン１０．３０Ｌ−バリン１０．３０Ｌ−リジン１３．５０Ｌ−トレオニン６．０５Ｌ−トリプトファン２．１０Ｌ−メチオニン５．０５Ｌ−システイン１．２０Ｌ−フェニルアラニン７．４０Ｌ−チロジン０．５５Ｌ−ヒスチジン５．２５Ｌ−アルギニン５８．３０Ｌ−アラニン１．９５アミノ酢酸１．４５Ｌ−セリン０．７０Ｌ−プロリン１．２０Ｌ−アスパラギン酸０．２０Ｌ−グルタミン酸０．２０総遊離アミノ酸１４０．００実施例１と同様にして上記組成のアミノ酸輸液形態の本
発明グルタミン産生剤（総遊離アミノ酸濃度：１４．０
Ｗ／Ｖ％）を得た。

【００４７】実施例１２Ｌ−アミノ酸組成（ｇ／ｌ）Ｌ−ロイシン１４．００Ｌ−イソロイシン８．００Ｌ−バリン８．００Ｌ−リジン・塩酸塩１４．４３（Ｌ−リジンとして１１．５５）Ｌ−トレオニン５．１５Ｌ−トリプトファン１．８０Ｌ−メチオニン４．３０Ｌ−システイン１．００Ｌ−フェニルアラニン６．３０Ｌ−チロジン０．５０Ｌ−ヒスチジン４．５０Ｌ−アルギニン５０．００Ｌ−アラニン１．６５アミノ酢酸１．２５Ｌ−セリン０．６０Ｌ−プロリン１．００Ｌ−アスパラギン酸０．２０Ｌ−グルタミン酸０．２０総遊離アミノ酸１２０．００実施例１と同様にして上記組成のアミノ酸輸液形態の本
発明グルタミン産生剤（総遊離アミノ酸濃度：１２．０
Ｗ／Ｖ％）を得た。

【００４８】実施例１３Ｌ−アミノ酸組成（ｇ／ｌ）Ｌ−ロイシン１４．００Ｌ−イソロイシン８．００Ｌ−バリン８．００Ｌ−リジン・リンゴ酸塩２２．１４（Ｌ−リジンとして１１．５５）Ｌ−トレオニン５．１５Ｌ−トリプトファン１．８０Ｌ−メチオニン４．３０Ｌ−システイン１．００Ｌ−フェニルアラニン６．３０Ｌ−チロジン０．５０Ｌ−ヒスチジン４．５０Ｌ−アルギニン５０．００Ｌ−アラニン１．６５アミノ酢酸１．２５Ｌ−セリン０．６０Ｌ−プロリン１．００Ｌ−アスパラギン酸０．２０Ｌ−グルタミン酸０．２０総遊離アミノ酸１２０．００実施例１と同様にして上記組成のアミノ酸輸液形態の本
発明グルタミン産生剤（総遊離アミノ酸濃度：１２．０
Ｗ／Ｖ％）を得た。

【００４９】実施例１４Ｌ−アミノ酸組成（ｇ／ｌ）Ｌ−ロイシン１４．００Ｌ−イソロイシン８．００Ｌ−バリン８．００Ｌ−リジン１１．５５Ｌ−トレオニン５．１５Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプファン２．１７（Ｌ−トリプトファンとして１．８０）Ｌ−メチオニン４．３０Ｌ−システイン１．００Ｌ−フェニルアラニン６．３０Ｌ−チロジン０．５０Ｌ−ヒスチジン４．５０Ｌ−アルギニン５０．００Ｌ−アラニン１．６５アミノ酢酸１．２５Ｌ−セリン０．６０Ｌ−プロリン１．００Ｌ−アスパラギン酸０．２０Ｌ−グルタミン酸０．２０総遊離アミノ酸１２０．００実施例１と同様にして上記組成のアミノ酸輸液形態の本
発明グルタミン産生剤（総遊離アミノ酸濃度：１２．０
Ｗ／Ｖ％）を得た。

【００５０】実施例１５Ｌ−アミノ酸組成（ｇ／ｌ）Ｌ−ロイシン１４．００Ｌ−イソロイシン８．００Ｌ−バリン８．００Ｌ−リジン１１．５５Ｌ−トレオニン５．１５Ｌ−トリプトファン１．８０Ｌ−メチオニン４．３０Ｌ−システイン１．００Ｌ−フェニルアラニン６．３０Ｌ−チロジン０．５０Ｌ−ヒスチジン４．５０Ｌ−アルギニン・塩酸塩６０．４７（Ｌ−アルギニンとして５０．００Ｌ−アラニン１．６５アミノ酢酸１．２５Ｌ−セリン０．６０Ｌ−プロリン１．００Ｌ−アスパラギン酸０．２０Ｌ−グルタミン酸０．２０総遊離アミノ酸１２０．００実施例１と同様にして上記組成のアミノ酸輸液形態の本
発明グルタミン産生剤（総遊離アミノ酸濃度：１２．０
Ｗ／Ｖ％）を得た。

【００５１】実施例１６Ｌ−アミノ酸組成（ｇ／ｌ）Ｌ−ロイシン１４．００Ｌ−イソロイシン８．００Ｌ−バリン８．００Ｌ−リジン１１．５５Ｌ−トレオニン５．１５Ｌ−トリプトファン１．８０Ｌ−メチオニン４．３０Ｌ−システイン１．００Ｌ−フェニルアラニン６．３０Ｌ−チロジン０．５０Ｌ−ヒスチジン塩酸塩−水和物６．０８（Ｌ−ヒスチジンとして４．５０）Ｌ−アルギニン５０．００Ｌ−アラニン１．６５アミノ酢酸１．２５Ｌ−セリン０．６０Ｌ−プロリン１．００Ｌ−アスパラギン酸０．２０Ｌ−グルタミン酸０．２０総遊離アミノ酸１２０．００実施例１と同様にして上記組成のアミノ酸輸液形態の本
発明グルタミン産生剤（総遊離アミノ酸濃度：１２．０
Ｗ／Ｖ％）を得た。

【００５２】生物学的試験以下、実施例３で調製した本発明グルタミン産生剤につ
き、表１に示す３種のモデルを用いた動物実験に供した
結果につき記述する。

【００５３】

【表１】

【００５４】表１の各モデルについて、それぞれ２群
（Ｉ及びＩＩ群）に分け、以下の輸液投与を行なった。
即ち、Ｉ群には、実施例３で調製した本発明のグルタミ
ン産生剤を含む高カロリ−輸液（１日の注入量２７０ｍ
ｌ／ｋｇ、その中に実施例３のアミノ酸輸液９０ｍｌ／
ｋｇ、５０％グルコース液１０８ｍｌ／ｋｇ及び電解
質、ビタミンを含む）を禁拘束下で、１週間又は２週
間、頚静脈より連続注入した。ＩＩ群には、下記表２に
示す対照アミノ酸輸液を含む高カロリー輸液（１日の注
入量２７０ｍｌ／ｋｇ、その中に対照アミノ酸輸液をＩ
群と等アミノ酸量、５０％グルコース液１０８ｍｌ／ｋ
ｇ及びＩ群と等量の電解質、ビタミンを含む）を、同一
条件下に連続注入した。

【００５５】

【表２】

【００５６】尚、表中、＊１は実施例３に記載の本発明
のグルタミン産生剤を、＊２は市販品「プロテアミン１
２」（田辺製薬株式会社製）をそれぞれ示す。

【００５７】各モデルにつき、輸液投与終了時点の血漿
中のグルタミン濃度（ｎｍｏｌｅ／ｍｌ）を測定した。
また担癌ラットモデルについては肝臓と筋肉中の遊離グ
ルタミン濃度（ｎｍｏｌｅ／ｇ）についても測定した。
開腹術侵襲ラットと担癌ラットモデルについては、生体
蛋白の分解の示標として尿中に排泄された３−メチルヒ
スチジン量（μｇ／ｗｅｅｋ）をそれぞれ調べた。その
結果を表３に示す。

【００５８】

【表３】

【００５９】表３において、統計処理はｔ検定を用い、
＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．０
０１を表す。

【００６０】上記表より、本発明グルタミン産生剤投与
のＩ群は、市販品投与のＩＩ群に比べて、正常ラット、
開腹術侵襲ラット及び担癌ラットのいずれの場合でも、
有意なグルタミン産生が認められることが明らかであ
る。

フロントページの続き (72)発明者長尾光啓徳島県名西郡石井町高川原字高川原354− １ (72)発明者北里健二徳島市北田宮３丁目７の35 (72)発明者向井浄徳島県板野郡松茂町広島字丸須１−９

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】遊離アミノ酸換算組成で少なくとも以下の
アミノ酸を有効成分として含有することを特徴とするグ
ルタミン産生剤。アミノ酸組成範囲（重量％）Ｌ−ロイシン８．０〜１６．０Ｌ−イソロイシン４．０〜９．０Ｌ−バリン４．０〜９．０Ｌ−リジン６．０〜１３．０Ｌ−トレオニン３．０〜６．０Ｌ−トリプトファン１．０〜２．０Ｌ−メチオニン２．０〜５．０Ｌ−フェニルアラニン３．０〜７．０Ｌ−ヒスチジン２．０〜５．０Ｌ−アルギニン３０．０〜６０．０
【請求項２】遊離アミノ酸換算組成で少なくとも以下の
アミノ酸を有効成分として含有することを特徴とする請
求項１に記載のグルタミン産生剤。アミノ酸組成範囲（重量％）Ｌ−ロイシン８．０〜１６．０Ｌ−イソロイシン４．０〜９．０Ｌ−バリン４．０〜９．０Ｌ−リジン６．０〜１３．０Ｌ−トレオニン３．０〜６．０Ｌ−トリプトファン１．０〜２．０Ｌ−メチオニン２．０〜５．０Ｌ−システイン０．５〜２．０Ｌ−フェニルアラニン３．０〜７．０Ｌ−チロジン０．２〜１．０Ｌ−ヒスチジン２．０〜５．０Ｌ−アルギニン３０．０〜６０．０Ｌ−アラニン０．５〜２．０アミノ酢酸０．５〜２．０Ｌ−セリン０．２〜１．０Ｌ−プロリン０．５〜２．０Ｌ−アスパラギン酸０．１〜０．５Ｌ−グルタミン酸０．１〜０．５
【請求項３】Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン及びＬ−
バリンからなる分枝鎖アミノ酸の含量が全アミノ酸の２
０重量％以上である請求項１又は２に記載のグルタミン
産生剤。
【請求項４】Ｌ−アルギニンを除く非必須アミノ酸に対
する必須アミノ酸の質量比が３．０以上である請求項１
又は２に記載のグルタミン産生剤。