JP2024059878A - 高濃度のタンパク質ベースの治療剤を含有する医薬組成物中の非晶質安定化化合物としてのアミノ酸と糖との最適比 - Google Patents
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Abstract
【課題】高濃度の１つ以上のタンパク質生体分子を含有する改良された医薬組成物を提供する。【解決手段】タンパク質生体分子と、１つ又は複数の非晶質安定化化合物、特にスクロース、トレハロース、グルコース、ラクトース若しくはソルビトールなどの糖又はこれらの混合物、或いはアルギニン、アラニン、グリシン、リジン若しくはプロリンなどの１つ以上のアミノ酸分子、又はこれらの誘導体及び塩、又はこれらの混合物との最適比を含む医薬組成物を提供する。かかる非晶質安定化化合物をかかる最適比で含むことにより、タンパク質生体分子の許容可能な長期安定性がもたらされ、及び凍結乾燥時間の短縮、より具体的には乾燥時間の短縮、更により具体的には一次乾燥時間の短縮が促進される。【選択図】図１
Description
本発明は、高濃度の１つ以上のタンパク質生体分子を含有する改良された医薬組成物に関する。詳細には、本発明は、タンパク質生体分子と、１つ又は複数の非晶質安定化化合物、特にスクロース、トレハロース、グルコース、ラクトース若しくはソルビトールなどの糖又はこれらの混合物、或いはアルギニン、アラニン、グリシン、リジン若しくはプロリンなどの１つ以上のアミノ酸分子、又はこれらの誘導体及び塩、又はこれらの混合物との最適比を含む医薬組成物に関する。かかる非晶質安定化化合物をかかる最適比で含むことにより、タンパク質生体分子の許容可能な長期安定性がもたらされ、及び凍結乾燥時間の短縮、より具体的には乾燥時間の短縮、更により具体的には一次乾燥時間の短縮が促進される。
タンパク質ベースの治療剤（例えば、ホルモン、酵素、サイトカイン、ワクチン、免疫治療薬等）は、ヒト疾患の管理及び治療にますます重要になっている。２０１４年時点で市販が承認されていたかかる治療薬は６０を超え、約１４０の更なる薬物が臨床試験中であったと共に、５００を超える治療用ペプチドが前臨床開発の様々な段階にあった（Ｆｏｓｇｅｒａｕ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２０１４）“Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ Ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ”，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ ２０（１）：１２２－１２８；Ｋａｓｐａｒ，Ａ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）“Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ １８：８０７－８１７）。
かかる治療薬の使用上の妨げの１つとして、その貯蔵時に直面することの多い物理的不安定性がある（米国特許第８，６１７，５７６号明細書；国際公開第２０１４／１００１４３号パンフレット及び同第２０１５／０６１５８４号パンフレット；Ｂａｌｃａｏ，Ｖ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１４）“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ：Ｓｔａｔｅ－Ｏｆ－Ｔｈｅ－Ａｒｔ”，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．（Ｅｐｕｂ．）：ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｄｄｒ．２０１４．１０．００５；ｐｐ．１－１７；Ｍａｄｄｕｘ，Ｎ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）“Ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｔｈｅ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｎｄ Ｖａｃｃｉｎｅｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１００：４１７１－４１９７；Ｗａｎｇ，Ｗ．（１９９９）“Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，Ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１８５：１２９－１８８；Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）“Ｖａｃｃｉｎｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｉｚａｔｉｏｎ，Ａｎｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｉｍｐａｃｔ”，Ｖａｃｃｉｎｅ ２９：７１２２－７１２４；Ｋｕｍｒｕ，Ｏ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２０１４）“Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｏｌｄ Ｃｈａｉｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ａｎａｌｙｓｉｓ Ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ”，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ ４２：２３７－２５９）。かかる不安定性には様々な側面が含まれ得る。タンパク質ベースの治療剤は、例えば、加工処理操作（例えば、滅菌、凍結乾燥、低温保存等）に耐える能力が損なわれるなど、操作上の不安定性を被り得る。加えて又は代わりに、タンパク質は、貯蔵時に所望の二次又は三次構造が失われるか又は変化するなどの熱力学的不安定性を被り得る。更なる特に複雑な問題は、サブユニットの解離が製剤の不活性化をもたらすことに伴う多量体タンパク質サブユニットを含む治療剤の安定化にある。速度論的不安定性は、タンパク質がインビトロ未変性条件において構造の不可逆的変化に耐える能力の尺度である。タンパク質凝集及び封入体の形成は不安定性の最も一般的な現れであると考えられ、製剤開発の複数の段階で直面する可能性がある（Ｗａｎｇ，Ｗ．（２００５）“Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｉｔｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｉｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２８９：１－３０；Ｗａｎｇ，Ｗ．（１９９９）“Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ，Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，Ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１８５：１２９－１８８；Ａｒａｋａｗａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（１９９３）“Ｆａｃｔｏｒｓ Ａｆｆｅｃｔｉｎｇ Ｓｈｏｒｔ－Ｔｅｒｍ Ａｎｄ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｓｔａｂｉｌｉｔｉｅｓ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．１０：１－２８；Ａｒａｋａｗａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２００１）“Ｆａｃｔｏｒｓ Ａｆｆｅｃｔｉｎｇ Ｓｈｏｒｔ－Ｔｅｒｍ Ａｎｄ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｓｔａｂｉｌｉｔｉｅｓ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．４６：３０７－３２６）。かかる不安定性の問題は、治療薬の有効性のみならず、被投与患者に対するその免疫原性に影響を及ぼし得る。このようにタンパク質不安定性は、タンパク質ベースの治療剤の使用を妨げる大きな欠点の１つである（Ｂａｌｃａｏ，Ｖ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１４）“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ：Ｓｔａｔｅ－Ｏｆ－Ｔｈｅ－Ａｒｔ”，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．（Ｅｐｕｂ．）：ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｄｄｒ．２０１４．１０．００５；ｐｐ．１－１７）。
タンパク質ベースの治療剤の安定化には、かかる薬剤の構造及び機能を維持することが必要となり、これは、かかる薬剤とその（微小）環境との間の熱力学的平衡の確立によって達成されている（Ｂａｌｃａｏ，Ｖ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１４）“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ：Ｓｔａｔｅ－Ｏｆ－Ｔｈｅ－Ａｒｔ”，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．（Ｅｐｕｂ．）：ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｄｄｒ．２０１４．１０．００５；ｐｐ．１－１７）。タンパク質ベースの治療剤を安定化させる１つの手法は、追加的な共有結合性の（例えば、ジスルフィド）結合を含むようにタンパク質を変化させて所望のコンホメーションに付随するエンタルピーを増加させることを伴う。或いは、追加的な極性基を含むようにタンパク質を修飾して溶媒和水分子とのその水素結合を増加させてもよい（Ｍｏｚｈａｅｖ，Ｖ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．（１９９０）“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ Ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ Ｔｏ Ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅｓ”，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．４：３８７－４１９；Ｉｙｅｒ，Ｐ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．（２００８）“Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｎｄ Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ－Ａｑｕｅｏｕｓ Ａｎｄ Ｎｏｎ－Ａｑｕｅｏｕｓ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ”，Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．４３：１０１９－１０３２）。
タンパク質ベースの治療剤を安定化させる第２の手法は、例えば水を凍結するか、特定の溶質を添加するか、又は医薬組成物を凍結乾燥することにより、タンパク質の微小環境中に存在する水の化学的活性を低下させることを伴う（例えば、Ｃａｓｔｒｏｎｕｏｖｏ，Ｇ．（１９９１）“Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｓｔｕｄｉｅｓ Ａｎｄ Ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ”，Ｔｈｅｒｍｏｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９３：３６３－３９０を参照されたい）。
用いられる溶質は、低分子量イオン（例えば、塩、緩衝剤）から中間サイズの溶質（例えば、アミノ酸、糖）乃至より高分子量の化合物（例えば、ポリマー、タンパク質）まで様々である（Ｋａｍｅｒｚｅｌｌ，Ｔ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）“Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．６３：１１１８－１１５９）。
例えば、かかる溶質としては、ブデソニド、デキストランＤＭＳＯグリセロール、グルコース、イヌリン、ラクトース、マルトース、マンニトール、ＰＥＧ、ピロキシカム、ＰＬＧＡ、ＰＶＡソルビトール、スクロース、トレハロース及び尿素が挙げられている（Ｏｈｔａｋｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）“Ｔｒｅｈａｌｏｓｅ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１００（６）：２０２０－２０５３；Ｗｉｌｌａｒｔ，Ｊ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．（２００８）“Ｓｏｌｉｄ Ｓｔａｔｅ Ａｍｏｒｐｈｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ”，Ｍｏｌｅｃ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．５（６）：９０５－９２０；Ｋｕｍｒｕ，Ｏ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２０１４）“Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｏｌｄ Ｃｈａｉｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ａｎａｌｙｓｉｓ Ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ”，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ ４２：２３７－２５９；Ｓｏｍｅｒｏ，Ｇ．Ｎ．（１９９５）“Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ａｎｄ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ”，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５７：４３－６８；Ｓａｓａｈａｒａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２００３）“Ｅｆｆｅｃｔ Ｏｆ Ｄｅｘｔｒａｎ Ｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｎｄ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ａｔｔｒｉｂｕｔｅｄ Ｔｏ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｒｏｗｄｉｎｇ”，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３２６：１２２７－１２３７；Ｊａｉｎ，Ｎ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．（２０１４）“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂａｓｅｄ Ｖｉｒｕｓ－Ｌｉｋｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｖａｃｃｉｎｅｓ”，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．（Ｅｐｕｂ．）ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ａｄｄｒ．２０１４．１０．０２３；ｐｐ．１－１４；Ｋｉｓｓｍａｎｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）“Ｈ１Ｎ１ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｖｉｒｕｓ－Ｌｉｋｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ：Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ Ｐａｔｈｗａｙｓ Ａｎｄ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１００：６３４－６４５；Ｋａｍｅｒｚｅｌｌ，Ｔ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）“Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．６３：１１１８－１１５９）。
薬物製剤の安定性を例えば２～８℃での貯蔵向けに改善するため、典型的には治療用タンパク質の凍結乾燥製剤中のリオプロテクタント及びクライオプロテクタントとしてスクロース及びトレハロース二水和物などの糖が使用される（米国特許第８，６１７，５７６号明細書及び同第８，７５４，１９５号明細書）。詳細には、トレハロースは安定化剤として広く使用されている。トレハロースは種々の研究用途に使用され、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）、及びＡＤＶＡＴＥ（登録商標）を含めた幾つかの市販の治療用製剤に含まれている（Ｏｈｔａｋｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）“Ｔｒｅｈａｌｏｓｅ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１００（６）：２０２０－２０５３）。
アミノ酸のヒスチジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、リジン及びメチオニンが、タンパク質を安定化させる天然化合物として挙げられている。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）及びゼラチンがタンパク質安定剤として挙げられている（米国特許第８，６１７，５７６号明細書；米国特許出願公開第２０１５／０１１８２４９号明細書；Ｋａｍｅｒｚｅｌｌ，Ｔ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）“Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ Ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．６３：１１１８－１１５９；Ｋｕｍｒｕ，Ｏ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２０１４）“Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｏｌｄ Ｃｈａｉｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，Ａｎａｌｙｓｉｓ Ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ”，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ ４２：２３７－２５９；Ａｒａｋａｗａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２００７）“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ Ｂｙ Ａｒｇｉｎｉｎｅ：Ａ Ｐｒｏｐｏｓｅｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ Ｏｆ Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ”，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．１２７：１－８；Ａｒａｋａｗａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２００７）“Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｏｆ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ Ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”，Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ３３：５８７－６０５；Ｃｈｅｎ，Ｂ．（２００３）“Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ Ｏｆ Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ Ｏｎ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｏｆ Ａ Ｆｕｌｌｙ Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｉｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ａｎｄ Ｓｏｌｉｄ Ｆｏｒｍｓ”，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２０：１９５２－１９６０；Ｔｉａｎ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．（２００７）“Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３３５：２０－３１；Ｗａｄｅ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９８）“Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ Ｏｆ Ｌ－Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ”，Ｊ．Ｎｕｔｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９：３０８－３１５；Ｙａｔｅｓ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．（２０１０）“Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ Ｒｅｓｉｄｕｅ Ｍｅｄｉａｔｅｓ Ｒａｄｉｃａｌ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｈｉｎｇｅ Ｃｌｅａｖａｇｅ Ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｇｇ１”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５：１８６６２－１８６７１；Ｌａｎｇｅ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．（２００９）“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｂｙ Ｌ－Ａｒｇｉｎｉｎｅ”，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１０：４０８－４１４；Ｎａｋａｋｉｄｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２００９）“Ｔｏ Ｂｅ Ｅｘｃｌｕｄｅｄ Ｏｒ Ｔｏ Ｂｉｎｄ，Ｔｈａｔ Ｉｓ Ｑｕｅｓｔｉｏｎ：Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ Ｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１０：４１５－４２０；Ｓｈｕｋｌａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．（２０１０）“Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｏｆ Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｗｉｔｈ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ Ｂｙ Ｗｈｉｃｈ Ｉｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ １１４：１３４２６－１３４３８；Ｐｙｎｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（２００１）“Ｐｈａｓｅ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ Ｏｆ Ｇｌｙｃｉｎｅ Ｉｎ Ｆｒｏｚｅｎ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ａｎｄ Ｄｕｒｉｎｇ Ｆｒｅｅｚｅ－Ｄｒｙｉｎｇ”，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１８：１４４８－１４５４；Ｌａｍ，Ｘ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９９７）“Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ Ｆｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｏｆ Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ Ｉｎ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ＨＥＲ２”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８６：１２５０－１２５５；Ｍａｅｄｅｒ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）“Ｌｏｃａｌ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ Ａｎｄ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｕｐ Ｔｏ ２４ Ｍｏｎｔｈｓ Ｏｆ Ａ Ｎｅｗ ２０％ Ｐｒｏｌｉｎｅ－Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ Ｐｏｌｙｃｌｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｆｏｒ Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ”，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ ３９：４３－４９；Ｋａｄｏｙａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．（２０１０）“Ｆｒｅｅｚｅ－Ｄｒｙｉｎｇ Ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｗｉｔｈ Ｇｌａｓｓ－Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｓｕｇａｒ Ａｌｃｏｈｏｌｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３８９：１０７－１１３；Ｇｏｌｏｖａｎｏｖ，Ａ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（２００４）“Ａ Ｓｉｍｐｌｅ Ｍｅｔｈｏｄ Ｆｏｒ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ａｎｄ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ”，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２６：８９３３－８９３９）。
典型的には、低タンパク質濃度（＜５０ｍｇ／ｍＬ）について、１：１又は１：２（ｗ／ｗ）のタンパク質対安定剤化合物比を用いて最適な安定性が達成されている。しかしながら、高タンパク質濃度（≧５０ｍｇ／ｍＬ）について、１：１又は１：２（ｗ／ｗ）の範囲のタンパク質対安定剤化合物比はあまり望ましくない。例えば、かかる高い糖濃度は高粘度をもたらすことがあり、フィル－フィニッシュ作業時及び薬物送達に難題が課され、及び凍結乾燥製剤の再構成に更に長い時間がかかり得る。更に、特により高いタンパク質濃度を達成するために部分的再構成が所望される場合、再構成された製剤は所望の等張範囲から大きく外れた高いオスモル濃度を呈し得る。最後に、タンパク質対安定剤化合物比が１：１又は１：２（ｗ／ｗ）の範囲の高濃度タンパク質製剤は、はるかに低い温度で許容し難いほど長い凍結乾燥処理時間を要する熱的特性を呈し得る。
従って、こうしたあらゆる進歩にも関わらず、医薬組成物が凍結乾燥形態／低温保存形態及び再構成後の両方で粘度及び再構成時間の改善並びに安定性の向上を呈し得るような、タンパク質ベースの医薬組成物を安定化させるのに好適な製剤が依然として必要とされている。本発明は、この及び他の目標に関する。
本発明は、高濃度の１つ以上のタンパク質生体分子を含有する改良された医薬組成物に関する。詳細には、本発明は、タンパク質生体分子と、１つ又は複数の非晶質安定化化合物、特にスクロース、トレハロース、グルコース、ラクトース若しくはソルビトールなどの糖又はこれらの混合物、或いはアルギニン、アラニン、グリシン、リジン若しくはプロリンなどの１つ以上のアミノ酸分子、又はこれらの誘導体及び塩、又はこれらの混合物との最適比を含む医薬組成物に関する。かかる非晶質安定化化合物をかかる最適比で含むことにより、タンパク質生体分子の許容可能な長期安定性がもたらされ、及び凍結乾燥時間の短縮、より具体的には乾燥時間の短縮、更により具体的には一次乾燥時間の短縮が促進される。
詳細には、本発明は、活性薬剤又はその成分としてタンパク質生体分子を含む医薬組成物であって、
（Ａ）水溶液であって、
（１）タンパク質生体分子、
（２）緩衝液、及び
（３）非晶質安定化化合物
を含む水溶液であり、この水溶液中において、
（ａ）タンパク質生体分子が約５０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で存在し、及び非晶質安定化化合物が約０．１％（ｗ／ｖ）～約２．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在するか、若しくは
（ｂ）タンパク質生体分子が約５０ｍｇ／ｍＬより高い濃度で存在し、及び非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在するか、又は
（Ｂ）本組成物が、約５０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度のタンパク質生体分子を含む水溶液の凍結乾燥物である、医薬組成物に関する。
（Ａ）水溶液であって、
（１）タンパク質生体分子、
（２）緩衝液、及び
（３）非晶質安定化化合物
を含む水溶液であり、この水溶液中において、
（ａ）タンパク質生体分子が約５０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で存在し、及び非晶質安定化化合物が約０．１％（ｗ／ｖ）～約２．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在するか、若しくは
（ｂ）タンパク質生体分子が約５０ｍｇ／ｍＬより高い濃度で存在し、及び非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在するか、又は
（Ｂ）本組成物が、約５０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度のタンパク質生体分子を含む水溶液の凍結乾燥物である、医薬組成物に関する。
本発明は、タンパク質生体分子が水溶液中に約５０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で存在し、及び非晶質安定化化合物が約０．１％（ｗ／ｖ）～約２．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、非晶質安定化化合物が約０．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在するか、又は約１％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、医薬組成物が凍結乾燥物である、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、医薬組成物が水溶液であり、タンパク質生体分子が組成物中に約５０ｍｇ／ｍＬ超～約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、及び非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、タンパク質生体分子が組成物中に約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、及び非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在し、特に非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、タンパク質生体分子が組成物中に約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、及び非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在し、特に非晶質安定化化合物が約２％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、非晶質安定化化合物が糖であり、特に糖がスクロース、トレハロース、グルコース、ラクトース若しくはソルビトール又はこれらの混合物である、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、非晶質安定化化合物がアミノ酸であり、特にアミノ酸がアルギニン、アラニン、リジン、プロリン若しくはグリシン、又はこれらの誘導体若しくは塩、又はこれらの任意の混合物である、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、組成物が少なくとも２つの非晶質安定化化合物を含み、特に少なくとも２つの非晶質安定化化合物の一方が糖であり、及び他方がアミノ酸である、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、組成物が少なくとも２つのタンパク質生体分子を含む、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、タンパク質生体分子（又は少なくとも２つのタンパク質生体分子の少なくとも１つ）が抗体又は抗体ベースの免疫治療薬、酵素若しくはホルモン／因子である、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、タンパク質生体分子（又は少なくとも２つのタンパク質生体分子の少なくとも１つ）が抗体又は抗体ベースの免疫治療薬であり、及び抗体が表１の抗体から選択される、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、タンパク質生体分子（又は少なくとも２つのタンパク質生体分子の少なくとも１つ）がホルモン／因子であり、及びホルモン／因子が表２のホルモン／因子から選択される、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、医薬組成物のｐＨが約３～約１１、約４～約９、約５～約８、約５～約７．５、好ましくは６．０又は７．４である、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、緩衝液が約１ｍＭ～１００ｍＭ、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約３０ｍＭ、又は約２３ｍＭ～約２７ｍＭの範囲で存在する、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、緩衝液がヒスチジン、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、トリス、又はこれらの組み合わせを含み、特に緩衝液がヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣｌである、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、医薬組成物が非イオン性デタージェントを更に含み、特に非イオン性デタージェントがポリソルベート８０（ＰＳ－８０）である、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。本発明は、かかるポリソルベート８０（ＰＳ－８０）が０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、一次乾燥時間が２５％だけ、３０％だけ、３５％だけ、４０％だけ、４５％だけ、５０％だけ、５５％だけ、６０％だけ、６５％だけ、７０％だけ、７５％だけ、８０％だけ、８５％だけ、９０％だけ、又は９５％だけ短縮される、かかる医薬組成物の実施形態に更に関する。
本発明は、上述の医薬組成物のいずれかが入ったアンプル、バイアル、シリンジ、カートリッジ又はサシェット（ｓａｃｈｅｔｔｅ）に更に関する。
本発明は、上述の医薬組成物のいずれかを対象に投与することによって疾患又は障害を治療する方法に更に関する。
本発明は、医薬に用いられる、上述の医薬組成物のいずれかに更に関する。
本発明は、高濃度の１つ以上のタンパク質生体分子を含有する改良された医薬組成物に関する。詳細には、本発明は、タンパク質生体分子と、１つ又は複数の非晶質安定化化合物、特にスクロース、トレハロース、グルコース、ラクトース若しくはソルビトールなどの糖又はこれらの混合物、或いはアルギニン、アラニン、グリシン、リジン若しくはプロリンなどの１つ以上のアミノ酸分子、又はこれらの誘導体及び塩、又はこれらの混合物との最適比を含む医薬組成物に関する。かかる非晶質安定化化合物をかかる最適比で含むことにより、タンパク質生体分子の許容可能な長期安定性がもたらされ、及び凍結乾燥時間の短縮、より具体的には乾燥時間の短縮、更により具体的には一次乾燥時間の短縮が促進される。
Ｉ．本発明の医薬組成物
本明細書で使用されるとき、用語「医薬組成物」は、その活性治療用又は予防用薬剤又は成分として１つ以上のタンパク質生体分子を含有する「治療用」薬物（即ち、被投与対象の既存の疾患又は病態を治療するために製剤化された薬物）又は「予防用」薬物（即ち、被投与対象の潜在的な又は脅威に曝されている疾患又は病態の症状を予防又は改善するために製剤化された薬物）を指すことが意図される。本発明の医薬組成物は、組成物の活性薬剤又は成分としての役割を果たす１つ以上のタンパク質生体分子を含む。治療用途には、本医薬組成物は、疾患又は病態の進行、重症度、及び／又は持続期間を低減又は改善し、及び／又はかかる疾患又は病態に関連する１つ以上の症状を改善する量である「治療上有効な」量の１つ又は複数のタンパク質生体分子を含有し、及びそれを提供し得る。予防用途には、本医薬組成物は、疾患又は病態の発生、再発、発症又は進行の予防をもたらすのに十分な量である「予防上有効な」量の１つ又は複数のタンパク質生体分子を含有し、及びそれを提供し得る。被投与対象は、動物、好ましくは、非霊長類（例えば、雌ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、又はマウス）、又は霊長類（例えば、チンパンジー、カニクイザルなどのサル、及びヒト）を含めた哺乳類であり、より好ましくはヒトである。
本明細書で使用されるとき、用語「医薬組成物」は、その活性治療用又は予防用薬剤又は成分として１つ以上のタンパク質生体分子を含有する「治療用」薬物（即ち、被投与対象の既存の疾患又は病態を治療するために製剤化された薬物）又は「予防用」薬物（即ち、被投与対象の潜在的な又は脅威に曝されている疾患又は病態の症状を予防又は改善するために製剤化された薬物）を指すことが意図される。本発明の医薬組成物は、組成物の活性薬剤又は成分としての役割を果たす１つ以上のタンパク質生体分子を含む。治療用途には、本医薬組成物は、疾患又は病態の進行、重症度、及び／又は持続期間を低減又は改善し、及び／又はかかる疾患又は病態に関連する１つ以上の症状を改善する量である「治療上有効な」量の１つ又は複数のタンパク質生体分子を含有し、及びそれを提供し得る。予防用途には、本医薬組成物は、疾患又は病態の発生、再発、発症又は進行の予防をもたらすのに十分な量である「予防上有効な」量の１つ又は複数のタンパク質生体分子を含有し、及びそれを提供し得る。被投与対象は、動物、好ましくは、非霊長類（例えば、雌ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、又はマウス）、又は霊長類（例えば、チンパンジー、カニクイザルなどのサル、及びヒト）を含めた哺乳類であり、より好ましくはヒトである。
ＩＩ．本発明の医薬組成物の非晶質安定化化合物
本発明の非晶質安定化化合物は「リオプロテクタント」（従って、凍結乾燥中及び続く貯蔵中に医薬組成物のタンパク質生体分子を変性から保護する役割を果たす）及び／又は「クライオプロテクタント」（従って、凍結によって引き起こされる変性から医薬組成物のタンパク質生体分子を保護する役割を果たす）である。「非晶質安定化」化合物は、かかる化合物がない場合に観察されるかかる構造及び機能の変化と比べて、それが組成物の活性薬剤又は成分であるタンパク質生体分子の構造及び機能を保つ役割を果たす場合、本発明の医薬組成物のタンパク質生体分子を「安定化させる」又は「保護する」と言われる。安定化化合物は、それが結晶化せず、凍結濃縮マトリックス中に一様に分布したままである場合、「非晶質」安定化化合物又は組成物と言われる。
本発明の非晶質安定化化合物は「リオプロテクタント」（従って、凍結乾燥中及び続く貯蔵中に医薬組成物のタンパク質生体分子を変性から保護する役割を果たす）及び／又は「クライオプロテクタント」（従って、凍結によって引き起こされる変性から医薬組成物のタンパク質生体分子を保護する役割を果たす）である。「非晶質安定化」化合物は、かかる化合物がない場合に観察されるかかる構造及び機能の変化と比べて、それが組成物の活性薬剤又は成分であるタンパク質生体分子の構造及び機能を保つ役割を果たす場合、本発明の医薬組成物のタンパク質生体分子を「安定化させる」又は「保護する」と言われる。安定化化合物は、それが結晶化せず、凍結濃縮マトリックス中に一様に分布したままである場合、「非晶質」安定化化合物又は組成物と言われる。
タンパク質生体分子に提供される「保護」は、医薬タンパク質凝集体を検出及び定量化する業界標準技法である高速サイズ排除クロマトグラフィー（「ＨＰＳＥＣ」）を用いて評価し得る（米国特許出願公開第２０１５／０００５４７５号明細書；Ｇａｂｒｉｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（２００６）“Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｏｆ Ａｇｇｒｅｇａｔｅ Ｌｅｖｅｌｓ Ｉｎ Ａ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｂｙ Ｓｉｚｅ－Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｆｉｅｌｄ Ｆｌｏｗ Ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ，Ａｎｄ Ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｖｅｌｏｃｉｔｙ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９６（２）：２６８－２７９；Ｌｉｕ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．（２００９）“Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｏｆ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｕｓｉｎｇ Ｓｉｚｅ Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｗｉｔｈ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ”，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２０：２２５８－２２６４；Ｍａｈｌｅｒ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．（２００８）“Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ：Ｐａｔｈｗａｙｓ，Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒｓ Ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９８（９）：２９０９－２９３４）。かかる保護により、タンパク質生体分子は「低い乃至検出不能レベル」の断片化を呈することができ、即ち、医薬組成物の試料中、ＨＰＳＥＣによって決定するとき、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、又は９９％を上回るタンパク質生体分子がシングルピークに移動し、及び／又は関連する１つ又は複数の生物学的活性の「低い乃至検出不能レベル」の喪失を呈することができ、即ち、医薬組成物の試料中、ＨＰＳＥＣによって計測したとき、存在する８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、又は９９％を上回るタンパク質生体分子がその１つ又は複数の当初の生物学的活性を呈し、及び／又は「低い乃至検出不能レベル」の凝集を呈することができ、即ち、医薬組成物の試料中、ＨＰＳＥＣによって計測したとき、タンパク質重量を基準として５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、及び最も好ましくは０．５％以下が凝集する。本発明の医薬組成物によって提供される「長期」安定性は、かかる組成物を３ヵ月超、６ヵ月超、９ヵ月超、１年超、１８ヵ月超、２年超、又は３０ヵ月超にわたって貯蔵することを可能にする。
本発明の好ましい「非晶質安定化化合物」は、結晶化せず、凍結濃縮マトリックス中に一様に分布したままである任意の非晶質安定化化合物、又はかかる化合物の混合物で構成され得る。好適な非晶質安定化化合物としては、糖及び有機分子（例えば、ブデソニド、デキストランＤＭＳＯグリセロール、グルコース、イヌリン、ラクトース、マルトース、マンニトール、ＰＥＧ、ピロキシカム、ＰＬＧＡ、ＰＶＡソルビトール、スクロース、トレハロース及び尿素）及びアミノ酸分子（例えば、アラニン、アルギニン、グリシン、リジン及び／又はプロリン）、又はこれらの誘導体及び塩、又はこれらの混合物が挙げられる。かかるアミノ酸分子は、好ましくはＬ－アミノ酸分子であり得るが、Ｄ－アミノ酸分子又はＤ－及びＬ－アミノ酸分子の任意の組み合わせ（これらのラセミ混合物を含む）であってもよい。
かかるアミノ酸分子に関連して、用語「これらの誘導体及び塩」は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ，２１ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，２００５に開示されるものなど、任意の薬学的に許容可能な塩又はアミノ酸誘導体を意味する。かかる誘導体としては、置換アミン類、アミノアルコール類、アルデヒド類、ラクトン類、エステル類、水和物等が挙げられる。アラニンの例示的誘導体としては、２－アリル－グリシン、２－アミノ酪酸、ｃｉｓ－アミクレノマイシン、アダマンタン等が挙げられる。アルギニンの例示的誘導体としては、２－アミノ－３－グアニジノプロピオン酸、２－アミノ－４－グアニジノ酪酸、５－メチル－アルギニン、アルギニンメチルエステル、アルギニン－Ｏ－ｔＢｕ、カナバニン、シトルリン、ｃ－γ－ヒドロキシアルギニン、ホモアルギニン、Ｎ－トシル－アルギニン、Ｎω－ニトロ－アルギニン、チオ－シトルリン等が挙げられる。リジンの例示的誘導体としては、ジアミノ酪酸、２，３－ジアミノプロパン酸、（２ｓ）－２，８－ジアミノオクタン酸、オルニチン、チアリジン等が挙げられる。プロリンの例示的誘導体としては、ｔｒａｎｓ－１－アセチル－４－ヒドロキシプロリン、３，４－デヒドロプロリン、ｃｉｓ－３－ヒドロキシプロリン、ｃｉｓ－４－ヒドロキシプロリン、ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシプロリン、ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシプロリン、α－メチルプロリン、ピペコリン酸等が挙げられる。
かかるアミノ酸分子及びそれらの誘導体の塩としては、適切な酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、酢酸又はｐ－トルエンスルホン酸から誘導されるものなど、かかる分子の更なる塩が挙げられる。特に塩酸塩が好ましい。
かかる糖に関連して、スクロース、トレハロース、グルコース、ラクトース、又はソルビトール、又はこれらの任意の混合物が特に好ましく、本発明は、以下で好ましい非晶質安定化化合物としてスクロースの使用に関連して例示される。
かかる安定化化合物は、本発明の医薬組成物中に個々に又は組み合わせて使用することができる（例えば、かかる組成物は単一の安定化化合物のみ、任意の２つの安定化化合物、任意の３つの安定化化合物、任意の４つの安定化化合物、任意の５つの安定化化合物、又は任意に組み合わせた６つ以上のかかる安定化化合物を有し得る）。
ＩＩＩ．本発明の医薬組成物のタンパク質生体分子
本発明の安定化組成物は、特に、その活性薬剤又は成分として高濃度の１つ以上のタンパク質生体分子を含有する医薬組成物における使用に好適である。本明細書で使用されるとき、用語「高濃度」は、１０ｍｇ／ｍＬ超、２０ｍｇ／ｍＬ超、３０ｍｇ／ｍＬ超、４０ｍｇ／ｍＬ超、５０ｍｇ／ｍＬ超、６０ｍｇ／ｍＬ超、７０ｍｇ／ｍＬ超、８０ｍｇ／ｍＬ超、９０ｍｇ／ｍＬ超、１００ｍｇ／ｍＬ超、１２０ｍｇ／ｍＬ超、１５０ｍｇ／ｍＬ超、２００ｍｇ／ｍＬ超、２５０ｍｇ／ｍＬ超、３００ｍｇ／ｍＬ超、３５０ｍｇ／ｍＬ超、４００ｍｇ／ｍＬ超、４５０ｍｇ／ｍＬ超、又は５００ｍｇ／ｍＬ超である１つ又は複数のタンパク質生体分子の濃度を意味する。
本発明の安定化組成物は、特に、その活性薬剤又は成分として高濃度の１つ以上のタンパク質生体分子を含有する医薬組成物における使用に好適である。本明細書で使用されるとき、用語「高濃度」は、１０ｍｇ／ｍＬ超、２０ｍｇ／ｍＬ超、３０ｍｇ／ｍＬ超、４０ｍｇ／ｍＬ超、５０ｍｇ／ｍＬ超、６０ｍｇ／ｍＬ超、７０ｍｇ／ｍＬ超、８０ｍｇ／ｍＬ超、９０ｍｇ／ｍＬ超、１００ｍｇ／ｍＬ超、１２０ｍｇ／ｍＬ超、１５０ｍｇ／ｍＬ超、２００ｍｇ／ｍＬ超、２５０ｍｇ／ｍＬ超、３００ｍｇ／ｍＬ超、３５０ｍｇ／ｍＬ超、４００ｍｇ／ｍＬ超、４５０ｍｇ／ｍＬ超、又は５００ｍｇ／ｍＬ超である１つ又は複数のタンパク質生体分子の濃度を意味する。
限定なしに、かかる医薬組成物中に含まれる「タンパク質生体分子」は、一本のポリペプチド鎖のタンパク質又は複数本のポリペプチド鎖のタンパク質を含め、いかなる種類のタンパク質分子であってもよい。本明細書で使用されるとき、用語のタンパク質生体分子は、その分子が任意の特定のサイズであることは含意せず、５未満、１０未満、２０未満、３０未満、４０未満又は５０未満のアミノ酸残基を含むタンパク質生体分子、並びに５０超、１００超、２００超、３００超、４００超、又は５００超のアミノ酸残基を含むタンパク質生体分子を含むことが意図される。
本発明の医薬組成物中に存在し得るタンパク質生体分子の例を表１及び表２に提供し、これには抗体又は抗体ベースの免疫治療薬（例えば、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）のＦタンパク質のＡ抗原部位にあるエピトープに対するパリビズマブ（ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標）；米国特許第８，４６０，６６３号明細書及び同第８，９８６，６８６号明細書）、アンギオポエチン－２に対する抗体（米国特許第８，５０７，６５６号明細書及び同第８，８３４，８８０号明細書）；デルタ様タンパク質前駆体４（ＤＬＬ４）に対する抗体（米国特許第８，６６３，６３６号明細書；米国特許出願公開第２０１５／０００５４７５号明細書；国際公開第２０１３／１１３８９８号パンフレット）；血小板由来成長因子－α（ＰＤＧＲＦ－α）に対する抗体（米国特許第８，６９７，６６４号明細書）；α－Ｖ－β－６インテグリン（αＶβ６）に対する抗体（米国特許第８，８９４，９９８号明細書；成長・分化因子（ＧＤＦ－８）に対する抗体（米国特許第８，６９７，６６４号明細書）、酵素、ホルモン及び因子、並びにワクチンに用いられる抗原タンパク質（例えば、インスリン、エリスロポエチン、成長ホルモン等）が含まれる。
ＩＶ．本発明の医薬組成物の製剤化
本発明の医薬組成物は、典型的には、少なくとも初めは水性液体として製剤化されることになるが、最も好ましくは次に凍結乾燥に好適である。かかる凍結乾燥後の本発明の医薬組成物は、本明細書では「凍結乾燥物」と称される。
本発明の医薬組成物は、典型的には、少なくとも初めは水性液体として製剤化されることになるが、最も好ましくは次に凍結乾燥に好適である。かかる凍結乾燥後の本発明の医薬組成物は、本明細書では「凍結乾燥物」と称される。
本発明の医薬組成物の液体製剤は、好ましくは、好適な滅菌水性担体、高濃度（上記に定義するとおり）のタンパク質生体分子、緩衝液、及び本発明の安定化化合物を含む。任意選択で、本発明の医薬組成物のかかる液体製剤は、追加の成分、例えば薬学的に許容可能な非毒性の賦形剤、緩衝液又はデタージェントを含有し得る。
本発明の医薬組成物中に利用し得る好適な滅菌水性担体の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、エタノール、デキストロース溶液、及び水／ポリオール溶液（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）が挙げられる。
本発明においては任意の好適な緩衝液を利用し得る。約３～約１１、約４～約９、約５～約８、約５～約７．５の範囲内、好ましくは５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０のｐＨに液体を緩衝する能力を有する緩衝液を利用することが好ましい。好適な緩衝液としては、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ヒスチジン、イミダゾール、クエン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、重炭酸及び炭酸アンモニウムが挙げられる。概して、緩衝液は約１ｍＭ～約２Ｍのモル濃度で使用され、約２ｍＭ～約１Ｍが好ましく、及び約１０ｍＭ～約０．５Ｍが特に好ましく、及び２５～５０ｍＭが特に好ましい。
一実施形態において、緩衝液はヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣｌであり、本発明の液体製剤中に約１ｍＭ～約１００ｍＭ、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約３０ｍＭ、又は約２３ｍＭ～約２７ｍＭの範囲で含まれ、及び最も好ましくは約２５ｍＭである。ヒスチジンは、Ｌ－ヒスチジン、Ｄ－ヒスチジン、又はこれらの混合物の形態であってもよいが、Ｌ－ヒスチジンが最も好ましい。ヒスチジンはまた、水和物、又は薬学的に許容可能な塩、例えば、塩酸塩（例えば、一塩酸塩又は二塩酸塩）、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩等であってもよい。ヒスチジンの純度は、少なくとも９８％、好ましくは少なくとも９９％、及び最も好ましくは少なくとも９９．５％でなければならない。
本発明の医薬組成物中に含まれる１つ又は複数の非晶質安定化化合物の濃度は、好ましくは約０．１％（重量／体積（ｗ／ｖ））～約８．５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｖ）～約２％（ｗ／ｖ）又は約０．３％（ｗ／ｖ）～約１．５％（ｗ／ｖ）又は約０．５％（ｗ／ｖ）～約２．５％（ｗ／ｖ））の範囲である。詳細には０．５～１％の糖（ｗ／ｖ）（特にスクロース）の非晶質安定化組成物が好ましい。
好ましくは、５０ｍｇ／ｍＬ以下のタンパク質生体分子を含有する医薬組成物は、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、１％、１．５％、２％又は２．５％の非晶質安定化化合物（ｗ／ｖ）を含み得る（即ち、この医薬組成物は、５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するタンパク質生体分子について、それぞれ１：０．０２（ｗ／ｗ）、１：０．０４（ｗ／ｗ）、１：０．０６（ｗ／ｗ）、１：０．０８（ｗ／ｗ）又は１：０．１（ｗ／ｗ）、１：０．２（ｗ／ｗ）、１：０．３（ｗ／ｗ）、１：０．４（ｗ／ｗ）、及び１：０．５（ｗ／ｗ）のタンパク質生体分子対非晶質安定化化合物比を有し得る。
好ましくは、５０ｍｇ／ｍＬ超、及びより好ましくは１００ｍｇ／ｍＬ以上のタンパク質生体分子を含有する医薬組成物は、約１％、約１％超、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％又は８．５％の非晶質安定化化合物（ｗ／ｖ）を含み得る（即ち、この医薬組成物は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するタンパク質生体分子について、それぞれ１：０．１（ｗ／ｗ）、１：０．１５（ｗ／ｗ）、１：０．２（ｗ／ｗ）、１：０．２５（ｗ／ｗ）又は１：０．３（ｗ／ｗ）、１：０．３５（ｗ／ｗ）、１：０．４（ｗ／ｗ）、１：０．４５（ｗ／ｗ）、及び１：０．５（ｗ／ｗ）、１：０．５５（ｗ／ｗ）、１：０．６（ｗ／ｗ）、１：０．６５（ｗ／ｗ）、１：０．７（ｗ／ｗ）、１：０．７５（ｗ／ｗ）、１：０．８（ｗ／ｗ）、１：０．８５（ｗ／ｗ）のタンパク質生体分子対非晶質安定化化合物比を有し得る）。
５０ｍｇ／ｍＬ以下のタンパク質生体分子を含有する特に好ましい医薬組成物は、０．５％のスクロース（ｗ／ｖ）（即ち、この医薬組成物は、１：０．１（ｗ／ｗ）のタンパク質生体分子対糖比を有し得る）、又は１％のスクロース（ｗ／ｖ）（即ち、この医薬組成物は１：０．２（ｗ／ｗ）のタンパク質生体分子対糖比を有し得る）を更に含有し得る。１００ｍｇ／ｍＬ以上のタンパク質生体分子を含有する特に好ましい医薬組成物は、１％のスクロース（ｗ／ｖ）を更に含有する（即ち、この医薬組成物は１：０．１（ｗ／ｗ）のタンパク質生体分子対糖比を有し得る）。
ポリソルベート８０（「ＰＳ－８０」）は、本発明の好ましい非イオン性界面活性剤及び乳化剤であるが、しかしながら、代わりに又は加えて、他の好適な非イオン性界面活性剤及び乳化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ－２０（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ－８０（登録商標）、ポロキサマー、ドデシル硫酸ナトリウム等）が用いられてもよい。
液体製剤を凍結乾燥させてタンパク質生体分子を更に安定化させることができる。任意の好適な凍結乾燥装置及びレジメンを用い得るが、しかしながら、かかる凍結乾燥は、表４に示されるとおり達成することが好ましい。
特にかかる凍結乾燥後に再構成した後、本発明の医薬組成物の液体製剤は、非水性担体、例えば鉱油又は植物油（例えば、オリーブ油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、及びゴマ油）、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、トラガカントゴム及び注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを更に含有し得る。
本発明は、初めから製剤化されたものとしての又は凍結乾燥物の再構成後のいずれかの本発明の液体製剤の有効量を対象に投与することによる疾患、障害又は病態又はそれらの１つ以上の症状の治療、予防、及び改善方法を提供する。従って、本発明は、かかる医薬組成物（例えば、表１の抗体、又はかかる抗体の誘導体若しくは断片、又は表２のホルモン若しくは因子、又はその誘導体を含有する）を、かかる治療を必要としている被投与患者に投与することにより、疾患又は障害を治療する方法を提供する。従って、本発明の医薬組成物は医薬及び医療ケアに用途がある。
様々な送達システムが公知であり、限定はされないが、非経口投与（例えば、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内及び皮下）、硬膜外投与、局所投与、肺内投与、及び粘膜投与（例えば、鼻腔内及び経口経路）を含め、かかる液体組成物の投与に用いることができる。具体的な実施形態において、本発明の液体製剤は、筋肉内、静脈内又は皮下投与される。本製剤は、任意の好都合な経路、例えば点滴又はボーラス注射、上皮又は粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜等）からの吸収によって投与されてもよく、及び他の生物学的に活性な薬剤と共に投与されてもよい。投与は全身投与又は局所投与であり得る。加えて、例えばインへラー又はネブライザーを使用することにより、肺内投与を用いることができる。
本発明はまた、初めから製剤化された液体医薬組成物が、中に入っているタンパク質生体分子の分量を指示するアンプル、バイアル、シリンジ、カートリッジ又はサシェットなどの密封容器に包装され得ることも提供する。好ましくは、かかる初めから製剤化された液体医薬組成物は、かかるアンプル、バイアル、シリンジ、カートリッジ又はサシェット中にありながら凍結乾燥され、及びアンプル、バイアル、シリンジ、カートリッジ又はサシェットは、凍結乾燥物が所望の高濃度のタンパク質生体分子を含有するように再構成するため添加すべき担体の量を指示する。
治療又は予防用途に有効となり得る本発明の液体製剤の量は、治療を行う医師によって決定されることになり、意図される被投与患者の年齢及び体重、治療下の疾患又は病態等の要因に依存し得る。
製剤中に用いられる正確な用量はまた、投与経路、治療される疾患又は病態、医薬組成物の詳細なタンパク質生体分子にも依存することになり、医師の判断及び各対象の状況に応じて決定されなければならない。例示的用量としては、３０ｍｇ／ｋｇ以下、１５ｍｇ／ｋｇ以下、５ｍｇ／ｋｇ以下、３ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以下又は０．５ｍｇ／ｋｇ以下が挙げられる。
以下の例は、本発明の組成物及びその特性を例示する。これらの例は、本発明の範囲を例示することが意図されるが、しかし、決して限定することは意図されない。
実施例１
材料及び方法
高濃度のタンパク質生体分子を含有する医薬組成物の安定性に糖濃度が及ぼす効果を評価する安定性試験を実施した。この試験は、例示的タンパク質生体分子としてテネイシン－３－ヒト血清アルブミン（Ｔｎ３－ＨＳＡ）融合タンパク質（５０ｍｇ／ｍＬ）又はヒト化ＩｇＧ１抗体（５０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬ）のいずれかを含有する医薬組成物を用いた。かかる試験について、３ｃｃバイアルに１．１ｍＬの様々な医薬組成物（表３）を導入した。これらのバイアルを１３ｍｍシングルベント凍結乾燥ストッパーで封栓した。次に、表４に記載するとおり、凍結乾燥サイクルを用いてバイアルを凍結乾燥した。
材料及び方法
高濃度のタンパク質生体分子を含有する医薬組成物の安定性に糖濃度が及ぼす効果を評価する安定性試験を実施した。この試験は、例示的タンパク質生体分子としてテネイシン－３－ヒト血清アルブミン（Ｔｎ３－ＨＳＡ）融合タンパク質（５０ｍｇ／ｍＬ）又はヒト化ＩｇＧ１抗体（５０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬ）のいずれかを含有する医薬組成物を用いた。かかる試験について、３ｃｃバイアルに１．１ｍＬの様々な医薬組成物（表３）を導入した。これらのバイアルを１３ｍｍシングルベント凍結乾燥ストッパーで封栓した。次に、表４に記載するとおり、凍結乾燥サイクルを用いてバイアルを凍結乾燥した。
ヒト化ＩｇＧ１抗体に関して実施した制御凍結融解試験は、１００ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度の製剤について０～３％（ｗ／ｖ）のスクロース濃度を評価し、一方、５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度の製剤について０～４％（ｗ／ｖ）のスクロース濃度を評価した。
凍結乾燥ランは、全て少なくとも４つの熱電対バイアル（２つの中央バイアル及び２つの棚端部バイアル）で実施した。凍結乾燥サイクルは、そのドアに熱放射遮蔽体を有するＶｉｒｔｉｓ凍結乾燥器で実施した。
凍結乾燥の終点はピラニ真空計を用いて決定した（例えば、Ｐａｔｅｌ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２００９）“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｄ Ｐｏｉｎｔ ｏｆ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｄｒｙｉｎｇ ｉｎ Ｆｒｅｅｚｅ－Ｄｒｙｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ”，ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．１１（１）：７３－８４を参照されたい）。かかる計測器は、乾燥チャンバ内の気体の熱伝導性を計測する原理に基づいて動作する（Ｎａｉｌ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（１９９２）“Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ Ｆｏｒ Ｉｎ－Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｗａｔｅｒ Ｉｎ Ｆｒｅｅｚｅ－Ｄｒｉｅｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ”，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄ．７４：１３７－１５１；Ｂｉｏｌ．Ｐｒｏｄ．Ｆｒｅｅｚｅ－Ｄｒｙｉｎｇ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）。凍結乾燥サイクルの完了後、バイアルを真空封栓し、凍結乾燥器から取り出した。次に、バイアルを１３ｍｍアルミニウムフリップオフオーバーシールでキャップした。
高速サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）－ＨＰＳＥＣの前にＨＰＳＥＣ試料を１０ｍｇ／ｍＬリン酸緩衝生理食塩水中に希釈した。ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬカラムに試料を注入し、硫酸ナトリウム及びナトリウムアジドを含有するリン酸緩衝液によって均一濃度で溶出させた。溶出したタンパク質は２８０ｎｍのＵＶ吸光度を用いて検出され、結果は生成物モノマーピークの面積パーセントとして報告する。モノマーより先に溶出するピークはパーセント凝集体として記録し、及びモノマーより後に溶出するピークはパーセント断片／その他として記録する。
再構成手順 － 使用前及び概して使用前６時間以内に、凍結乾燥バイアルに滅菌水を注入し、次にこれを静かに回して泡立ちを最小限に抑えながら再構成を生じさせる。安定性試験の主要な時点で再構成時間を決定した。バイアルは水で再構成した。水はバイアル壁に伝わせて入れ、バイアルを断続的に回した。全ての固体が完全に溶解したとき、再構成時間を記録した。再構成時間は、１００ｍｇ／ｍｌ製剤について２５～４０分以内であり、及び５０ｍｇ／ｍＬ製剤について≦１０分であった。ヒト化ＩｇＧ１抗体（５０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬ）又はＴｎ３－ＨＳＡ融合タンパク質（５０ｍｇ／ｍＬ）の組成物の様々な糖レベルについて、再構成時間に顕著な傾向は認められなかった。
実施例２
医薬組成物の熱的特性
フリーズドライ顕微鏡法（ＦＤＭ）を用いて、実施例１に記載される医薬組成物のコラプス温度（Ｔｃ）を決定した（Ｐａｔａｐｏｆｆ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．（２００２）“Ｔｈｅ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ ｏｎ Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｃｙｃｌｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”，ＢｉｏＰｈａｒｍ．２００２：１６－２１ ａｎｄ ７１；Ｎａｉｌ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００２）“Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｆｒｅｅｚｅ－Ｄｒｙｉｎｇ”，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：２８１－３６０；Ａｎｇｅｌｌ，Ｃ．Ａ．（１９９５）“Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌａｓｓｅｓ ｆｒｏｍ Ｌｉｑｕｉｄｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６７：１９２４－１９３５；Ｗｏｌａｎｃｚｙｋ，Ｊ．Ｐ．（１９８９）“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｌａｓｓ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ”，Ｃｒｙｏ－Ｌｅｔｔｅｒｓ １０：７３－７６；Ｇｉｂｂｓ，ｅｔ ａｌ．（１９５８）“Ｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｌａｓｓ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｇｌａｓｓｙ Ｓｔａｔｅ”，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．２８（３）：３７３－３８３）。ガラス転移温度（Ｔｇ’）は、液体が冷却されるにつれその粘度が増加し、液体が固体への相転移を起こしていなくても固体様の機械的特性を呈するようになるという観察に関する（即ち、Ｔｇ’が凍結／融解温度Ｔｍよりも常に低い）。ガラス転移は、冷却時に液体の粘度がその開始粘度からその液体の最も低い粘度へ変化する温度範囲である。報告される値Ｔｇ’は、この粘度変化の５０％が起こったときの温度である。コラプス温度（Ｔｃ）は、複数の成分を含有する液体がかかる成分を可溶性形態に保持し得る最も低い温度及び複数の成分で構成された固体がコラプスすることなく耐えることのできる最も高い温度である。コラプス温度（Ｔｃ）を下回る温度では、液体の成分の１つ以上が溶液から凝固し得る。コラプス温度（Ｔｃ）を上回る温度では、成分の１つ以上が液化し又はコラプスし得る。
医薬組成物の熱的特性
フリーズドライ顕微鏡法（ＦＤＭ）を用いて、実施例１に記載される医薬組成物のコラプス温度（Ｔｃ）を決定した（Ｐａｔａｐｏｆｆ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．（２００２）“Ｔｈｅ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ ｏｎ Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｃｙｃｌｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”，ＢｉｏＰｈａｒｍ．２００２：１６－２１ ａｎｄ ７１；Ｎａｉｌ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（２００２）“Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｆｒｅｅｚｅ－Ｄｒｙｉｎｇ”，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：２８１－３６０；Ａｎｇｅｌｌ，Ｃ．Ａ．（１９９５）“Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｌａｓｓｅｓ ｆｒｏｍ Ｌｉｑｕｉｄｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６７：１９２４－１９３５；Ｗｏｌａｎｃｚｙｋ，Ｊ．Ｐ．（１９８９）“Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｌａｓｓ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ”，Ｃｒｙｏ－Ｌｅｔｔｅｒｓ １０：７３－７６；Ｇｉｂｂｓ，ｅｔ ａｌ．（１９５８）“Ｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｌａｓｓ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｇｌａｓｓｙ Ｓｔａｔｅ”，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．２８（３）：３７３－３８３）。ガラス転移温度（Ｔｇ’）は、液体が冷却されるにつれその粘度が増加し、液体が固体への相転移を起こしていなくても固体様の機械的特性を呈するようになるという観察に関する（即ち、Ｔｇ’が凍結／融解温度Ｔｍよりも常に低い）。ガラス転移は、冷却時に液体の粘度がその開始粘度からその液体の最も低い粘度へ変化する温度範囲である。報告される値Ｔｇ’は、この粘度変化の５０％が起こったときの温度である。コラプス温度（Ｔｃ）は、複数の成分を含有する液体がかかる成分を可溶性形態に保持し得る最も低い温度及び複数の成分で構成された固体がコラプスすることなく耐えることのできる最も高い温度である。コラプス温度（Ｔｃ）を下回る温度では、液体の成分の１つ以上が溶液から凝固し得る。コラプス温度（Ｔｃ）を上回る温度では、成分の１つ以上が液化し又はコラプスし得る。
図１は、ヒト化ＩｇＧ１抗体の融解温度Ｔｍ１及びＴｍ２を示す。これらの曲線は、Ｆｃドメインの融解（Ｔｍ１）及びＦａｂドメインの融解（Ｔｍ２）を反映する２つのＴｍを示す。データは重なり合った曲線を示し、異なる糖濃度（即ち、０％、１％、２％、３％、４％又は５％スクロース）の医薬組成物についてほぼ同一のＴｍ１及びＴｍ２が観察されることを表している。実質的に同一の性質の曲線であることから、糖濃度の違いによってタンパク質生体分子の構造が変化しなかったことが示される。
図２は、ヒト化ＩｇＧ１抗体の観察されたコラプス温度（Ｔｃ）を示す。５０ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬの濃度のヒト化ＩｇＧ１抗体のＴｇ’及び５０ｍｇ／ｍＬの濃度のＴｎ３－ＨＳＡ融合タンパク質のＴｇ’について同様の傾向が観察された。
ヒト化ＩｇＧ１抗体（５０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬ）を含有する組成物について、Ｔｃ及びＴｇ’値はスクロース濃度の低下に伴って増加することが分かった。１００ｍｇ／ｍＬ製剤について、糖濃度を１０％から１％（これは２～８℃で＜０．１％凝集の安定性を有する最小限度のスクロース濃度である）に低下させると、Ｔｃの大幅な増加（約５℃）が観察された（図２）。ヒト化ＩｇＧ１抗体（５０ｍｇ／ｍＬ）を含有する組成物についても同様の傾向が観察された。ここで、糖濃度を５％から１％に低下させると、Ｔｃの約７℃の増加がもたらされた（図２）。
実施例３
タンパク質生体分子を含有する医薬組成物の安定性試験
１００ｍｇ／ｍＬの濃度のヒト化ＩｇＧ１抗体タンパク質生体分子を含有する医薬組成物を実施例１に記載されるとおり調製した。
タンパク質生体分子を含有する医薬組成物の安定性試験
１００ｍｇ／ｍＬの濃度のヒト化ＩｇＧ１抗体タンパク質生体分子を含有する医薬組成物を実施例１に記載されるとおり調製した。
これらの医薬組成物を、約９０ｍＬの医薬組成物が入った１００ｍＬ ＰＥＴＧボトル内における非制御１×凍結融解に供した（図３）。凍結は－８０℃で実施し、融解は室温で実施した。
高速サイズ排除クロマトグラフィーを用いて凝集を計測した。図３に示すとおり、非制御凍結融解はモノマー純度に影響を及ぼさなかった。凍結融解後、１ｍＬ充填容積の３ｃｃガラスバイアルで目視検査を実施した。全てのタンパク質対糖比試料についてのバイアルの目視検査から、１×凍結融解ストレス後に外観の変化はなく、且つ可視粒子の形成がないことが示された。様々なレベルのスクロースを含む医薬組成物をＨＩＡＣ液体パーティクルカウンター（ＨＩＡＣ）でサブビジブル粒子（ＳＶＰ）に関して更に分析した。この分析から、凍結融解の結果としてのＳＶＰの増加はなかったことが示された。
５０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬの濃度のヒト化ＩｇＧ１抗体タンパク質生体分子を含有する医薬組成物を実施例１に記載されるとおり調製し、バイアル内で反復制御速度凍結融解サイクルに供し、かかる処理が凝集に与える影響を計測した。この研究の結果は（図４Ａ～図４Ｂ）、糖を欠く製剤（及び特に１００ｍｇ／ｍＬ濃度のタンパク質生体分子を含有したが糖を欠いた医薬組成物）が反復凍結融解の結果として凝集の増加を呈したことを示す。１～４％の濃度（５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質生体分子濃度に関して評価した（図４Ａ））又は１～３％の濃度（１００ｍｇ／ｍＬのタンパク質生体分子濃度に関して評価した（図４Ｂ））の糖の存在はモノマー安定性と関連付けられた。
実施例４
タンパク質生体分子を含有する医薬組成物の安定性に対するタンパク質対糖比の効果
５０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬの濃度のヒト化ＩｇＧ１抗体タンパク質生体分子を含有する医薬組成物を実施例１に記載されるとおり調製し、凍結乾燥した。これらの凍結乾燥物を異なる時点で再構成し、再構成された組成物のパーセントモノマー純度を、高速サイズ排除クロマトグラフィーを用いて決定した。
タンパク質生体分子を含有する医薬組成物の安定性に対するタンパク質対糖比の効果
５０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬの濃度のヒト化ＩｇＧ１抗体タンパク質生体分子を含有する医薬組成物を実施例１に記載されるとおり調製し、凍結乾燥した。これらの凍結乾燥物を異なる時点で再構成し、再構成された組成物のパーセントモノマー純度を、高速サイズ排除クロマトグラフィーを用いて決定した。
これらの医薬組成物は、糖濃度の増加に伴って凝集率の低下を呈することが分かった。
図５は、６０℃で７日間貯蔵した１００ｍｇ／ｍＬのヒト化ＩｇＧ１抗体タンパク質生体分子を含有する凍結乾燥製剤について観察された凝集率データを示す。図６は、その再構成前に４０℃（７５％相対湿度）で３ヵ月間又は２５℃（６０％相対湿度）で６ヵ月間貯蔵した５０ｍｇ／ｍＬのヒト化ＩｇＧ１抗体タンパク質生体分子を含有する凍結乾燥組成物の再構成物について観察された凝集率データを示す。図７Ａ～図７Ｂは、再構成前に２～８℃で少なくとも１２ヵ月間貯蔵した５０ｍｇ／ｍＬ（図７Ａ）又は１００ｍｇ／ｍＬ（図７Ｂ）のヒト化ＩｇＧ１抗体タンパク質生体分子を含有する凍結乾燥組成物の再構成物について観察された凝集率データを示す。
図８Ａ～図８Ｂは、再構成前に２～８℃で少なくとも１２ヵ月間（図８Ａ）又は４０℃（７５％相対湿度）で３ヵ月間（図８Ｂ）貯蔵した５０ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬのヒト化ＩｇＧ１抗体タンパク質生体分子を含有する液体組成物について、糖濃度の関数としての観察された凝集率を比較する。データは、４０℃で貯蔵した組成物の方が、凝集率が高かったことを示す。しかしながら、データは、２～８℃及び４０℃で貯蔵した組成物の凝集又は液体安定性の点で異なる糖濃度の存在下における顕著な違いがないことを示す。
図９は、その再構成前に４０℃（７５％相対湿度）で３ヵ月間又は２５℃（６０％相対湿度）で６ヵ月間貯蔵した５０ｍｇ／ｍＬのＴｎ３－ＨＳＡ融合タンパク質生体分子を含有する凍結乾燥組成物の再構成物について、糖濃度の関数としての観察された凝集率を示す。図１０は、再構成前に２～８℃で少なくとも１２ヵ月間貯蔵した５０ｍｇ／ｍＬのＴｎ３－ＨＳＡ融合タンパク質生体分子を含有する凍結乾燥組成物の再構成物について、糖濃度の関数としての観察された凝集率を示す。
実施例５
タンパク質生体分子を含有する医薬組成物の長期安定性に対するタンパク質対糖比の効果
タンパク質生体分子を含有する医薬組成物の溶液安定性に糖濃度が及ぼす効果を更に評価するため、例示的タンパク質生体分子として５０ｍｇ／ｍＬのＴｎ３－ＨＳＡ融合タンパク質を含有する医薬組成物を２～８℃で少なくとも１２ヵ月間、４０℃（７５％相対湿度）で３ヵ月間貯蔵し、凝集率を評価した。この研究の結果は図１１に示す。データは、低い温度でインキュベートした試料が実質的に凝集を呈しなかったこと、及び糖濃度の増加が、より高い温度で貯蔵された材料のより低い凝集率に関連したことを示す。
タンパク質生体分子を含有する医薬組成物の長期安定性に対するタンパク質対糖比の効果
タンパク質生体分子を含有する医薬組成物の溶液安定性に糖濃度が及ぼす効果を更に評価するため、例示的タンパク質生体分子として５０ｍｇ／ｍＬのＴｎ３－ＨＳＡ融合タンパク質を含有する医薬組成物を２～８℃で少なくとも１２ヵ月間、４０℃（７５％相対湿度）で３ヵ月間貯蔵し、凝集率を評価した。この研究の結果は図１１に示す。データは、低い温度でインキュベートした試料が実質的に凝集を呈しなかったこと、及び糖濃度の増加が、より高い温度で貯蔵された材料のより低い凝集率に関連したことを示す。
表６は、種々の濃度のスクロースの存在下において２～８℃で１２ヵ月間又は２４ヵ月間貯蔵したときの例示的タンパク質生体分子の効力を示す。
これらの結果は、例示的タンパク質生体分子が本発明の製剤において貯蔵時に並外れた安定性を呈したことを示す。
実施例６
タンパク質生体分子を含有する好ましい医薬組成物
上記に示すとおり、高濃度のタンパク質生体分子を含有する医薬組成物は、４０℃での安定性に関して主要な劣化経路として凝集を示した。タンパク質生体分子の断片化も観察されたが、凝集が主要な劣化経路であった。
タンパク質生体分子を含有する好ましい医薬組成物
上記に示すとおり、高濃度のタンパク質生体分子を含有する医薬組成物は、４０℃での安定性に関して主要な劣化経路として凝集を示した。タンパク質生体分子の断片化も観察されたが、凝集が主要な劣化経路であった。
４０℃では、評価した両方の例示的タンパク質生体分子とも、医薬組成物のスクロース濃度が増加するに従って凝集率の指数関数的低下を（５０ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬの両方で）示した。同様に２５℃でも、両方の例示的タンパク質生体分子が、スクロース濃度の増加に伴う凝集率の指数関数的低下を示した。
要約すれば、５０ｍｇ／ｍＬ及び１００ｍｇ／ｍＬの両方のタンパク質生体分子を１：０．１のタンパク質対糖比（即ち、５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質生体分子濃度について０．５％の糖、及び１００ｍｇ／ｍＬのタンパク質生体分子濃度について１％の糖）で含有する医薬組成物が２～８℃の貯蔵で２～３年の有効期間をもたらした。全ての製剤がタンパク質対糖比に関わらず美しいケーキ構造を示し、重大な欠陥はなかった。更に、全ての製剤が再構成時に可視粒子の形成を示さなかった。ＨＩＡＣによるサブビジブル粒子（ＳＶＰ）分析から、ＳＶＰカウントの有意な増加はないことが示された。凍結乾燥物中のパーセント残留水分に関するカール・フィッシャー分析から、全ての製剤について＜１％の含水量が示された。また、組成物の糖濃度に関わらず、２～８℃で貯蔵した５０ｍｇ／ｍＬ又は１００ｍｇ／ｍＬのタンパク質生体分子を含有する凍結乾燥医薬組成物のバイオアッセイ試験は、最長１２ヵ月間の貯蔵にわたって効力に有意な差がないことを示した。同様に、組成物の糖濃度に関わらず、２～８℃で貯蔵した５０ｍｇ／ｍＬのＴｎ３－ＨＳＡ融合タンパク質を含有する凍結乾燥医薬組成物のバイオアッセイ試験は、最長１２ヵ月間の貯蔵にわたって糖レベルが異なっても効力に有意な差がないことを示した。図１２Ａ～図１２Ｃは、異なるレベルのスクロースを含有する製剤におけるヒト化ＩｇＧ１（５０及び１００ｍｇ／ｍＬ）及びＴｎ３－ＨＳＡ融合タンパク質（５０ｍｇ／ｍＬ）の凍結乾燥ケーキの外観を示す。
結論として、高濃度のタンパク質生体分子（例えば、１００ｍｇ／ｍＬのＩｇＧ１ヒト化抗体）を含有する医薬組成物のスクロース濃度を１％スクロース（ｗ／ｖ）に低下させると（即ち、タンパク質生体分子対糖比＝１：０．１（ｗ／ｗ））、２～８℃での許容可能な長期安定性に加えてＴｃの有意な（約５℃の）増加がもたらされた。
更に、より低いもののなおも高い濃度のタンパク質生体分子（例えば、５０ｍｇ／ｍＬのＩｇＧ１ヒト化抗体）を含有する医薬組成物のスクロース濃度を０．５％スクロース（ｗ／ｖ）に低下させると（即ち、タンパク質生体分子対糖比＝１：０．１（ｗ／ｗ）、２～８℃での長期安定性に影響が及ぶことなくＴｃの有意な（約９℃の）増加がもたらされた。５０ｍｇ／ｍＬのＴｎ３－ＨＳＡ融合タンパク質及び最小限の１％スクロース濃度を含有した医薬組成物（即ち、タンパク質生体分子対糖比＝１：０．２（ｗ／ｗ））も２～８℃で許容可能な長期安定性を示した。
要約すれば、高濃度のタンパク質生体分子を含有する凍結乾燥医薬組成物の２～８℃での許容可能な長期安定性は、１：１（ｗ／ｗ）未満のタンパク質対糖比であっても達成することができる。医薬組成物の糖濃度を低下させると、その熱的特性（Ｔｃ及びＴｇ’）が改善され、それにより組成物の凍結乾燥サイクル時間を短縮することができる。一次乾燥ステップの設計には、典型的には、Ｔｃが最大許容製剤温度として用いられる（Ｔｐｍａｘ＜Ｔｃ）（Ｃｏｌａｎｄｅｎｅ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ ａｌ（２００７），“Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｃｙｃｌｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｏｒ ａ ｈｉｇｈ－ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｌａｃｋｉｎｇ ａ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ”，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ９６：１５９８－１６０８。典型的には、製剤温度が１℃上昇すると一次乾燥時間が１３％減少し（Ｔａｎｇ，Ｘ ｅｔ ａｌ．（２００４）“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｆｒｅｅｚｅ－Ｄｒｙｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｄｖｉｃｅ”，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｄｖｉｃｅ．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ２１（２）：１９１－２００；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｊ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．（２００２）“Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｓｉｇｎ Ｏｆ Ｓｔａｂｌｅ Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｔｈｅｏｒｙ Ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ”，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：１０９－１３３）、及び一次乾燥は凍結乾燥サイクルのなかで最も長いステップである。実施例１（図２）及び表７に示されるとおり、タンパク質製剤（１００ｍｇ／ｍＬ）の糖濃度を低下させるとＴｃが≧５℃上昇した。このＴｐｍａｘの上昇により、一次乾燥ステップが約７３％短縮されることになる。更に、タンパク質製剤（５０ｍｇ／ｍＬ）の糖濃度を低下させるとＴｃが≧１０℃上昇した。このＴｐｍａｘの上昇により、一次乾燥ステップが約９１％短縮されることになる。従って、医薬組成物中の糖の量を減らすことにより、薬物製剤安定性に影響を及ぼすことなく凍結乾燥サイクル時間の大幅な短縮を達成することができる。
表７は、種々のタンパク質対糖比の例示的ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体の製剤に関する近似一次乾燥時間（％）を示す。一次乾燥時間（％）は、製剤温度（Ｔｐ）が１℃上昇するごとに一次乾燥時間が１３％短縮されるという法則に基づいて決定される（Ｔａｎｇ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．（２００４）“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｆｒｅｅｚｅ－Ｄｒｙｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｄｖｉｃｅ”，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．２１：１９１－２００）。最大許容温度（Ｔｐｍａｘ）～コラプス温度（Ｔｃ）は、Ｄｅｐａｚ，ＲＡ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）“Ｆｒｅｅｚｅ－Ｄｒｙｉｎｇ Ａｂｏｖｅ ｔｈｅ Ｇｌａｓｓ Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｉｎ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ Ｗｈｉｌｅ Ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｑｕａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ”，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．１０．１００２／ｊｐｓ．２４７０５及びＣｏｌａｎｄｅｎｅ，ＪＤ．ｅｔ ａｌ．（２００７）“Ｌｙｏｐｈｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｃｙｃｌｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｏｒ ａ ｈｉｇｈ－ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｌａｃｋｉｎｇ ａ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ”，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．９６：１５９８－１６０８から計算される。
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、各個別の刊行物又は特許出願が具体的且つ個別的に全体として参照により援用されることが指示されたものとして本明細書に参照により援用される。本発明は、その特定の実施形態に関連して記載されているが、本発明は更なる改良が可能であり、及び本出願が、一般に本発明の原理に従い、且つ本発明が関係する技術分野の技術の範囲内の公知の又は慣習的な実施の範囲内にあるとおりの、及び以上に示される本質的特徴に適用され得るとおりの本開示からのかかる逸脱を含む本発明の任意の変形形態、使用、又は適合形態を包含するように意図されることが理解されるであろう。
製剤中に用いられる正確な用量はまた、投与経路、治療される疾患又は病態、医薬組成物の詳細なタンパク質生体分子にも依存することになり、医師の判断及び各対象の状況に応じて決定されなければならない。例示的用量としては、３０ｍｇ／ｋｇ以下、１５ｍｇ／ｋｇ以下、５ｍｇ／ｋｇ以下、３ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以下又は０．５ｍｇ／ｋｇ以下が挙げられる。
本開示は、例えば、以下に関する。
［１］
活性薬剤又はその成分としてタンパク質生体分子を含む医薬組成物であって、
（Ａ）水溶液であって、
（１）タンパク質生体分子、
（２）緩衝液、及び
（３）非晶質安定化化合物
を含む水溶液であり、前記水溶液中において、
（ａ）前記タンパク質生体分子が約５０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約０．１％（ｗ／ｖ）～約２．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在するか、若しくは
（ｂ）前記タンパク質生体分子が約５０ｍｇ／ｍＬより高い濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在するか、又は
（Ｂ）前記組成物が、約５０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度の前記タンパク質生体分子を含む前記水溶液の凍結乾燥物である、医薬組成物。
［２］
前記タンパク質生体分子が前記水溶液中に約５０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約０．１％（ｗ／ｖ）～約２．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、前記［１］に記載の医薬組成物。
［３］
前記非晶質安定化化合物が約０．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、前記［２］に記載の医薬組成物。
［４］
前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、前記［２］に記載の医薬組成物。
［５］
前記凍結乾燥物である、前記［１］～［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］
前記水溶液であり、前記タンパク質生体分子が前記組成物中に約５０ｍｇ／ｍＬ超～約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、前記［１］に記載の医薬組成物。
［７］
前記タンパク質生体分子が前記組成物中に約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、前記［６］に記載の医薬組成物。
［８］
前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、前記［７］に記載の医薬組成物。
［９］
前記タンパク質生体分子が前記組成物中に約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、前記［６］に記載の医薬組成物。
［１０］
前記非晶質安定化化合物が約２％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、前記［９］に記載の医薬組成物。
［１１］
前記非晶質安定化化合物が糖である、前記［１］～［１０］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２］
前記糖がスクロース、トレハロース、グルコース、ラクトース若しくはソルビトール又はこれらの混合物である、前記［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］
前記非晶質安定化化合物がアミノ酸である、前記［１］～［１０］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１４］
前記アミノ酸がアルギニン、アラニン、リジン、プロリン若しくはグリシン、又はこれらの誘導体若しくは塩、又はこれらの任意の混合物である、前記［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］
少なくとも２つの非晶質安定化化合物を含む、前記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１６］
前記少なくとも２つの非晶質安定化化合物の一方が糖であり、及び他方がアミノ酸である、前記［１５］に記載の医薬組成物。
［１７］
少なくとも２つのタンパク質生体分子を含む、前記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１８］
前記タンパク質生体分子が抗体又は抗体ベースの免疫治療薬、酵素若しくはホルモン／因子である、前記［１］～［１７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１９］
前記タンパク質生体分子が抗体又は抗体ベースの免疫治療薬であり、及び前記抗体が表１の抗体から選択される、前記［１］～［１８］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２０］
前記タンパク質生体分子がホルモン／因子であり、及び前記ホルモン／因子が表２のホルモン／因子から選択される、前記［１］～［１８］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２１］
前記医薬組成物のｐＨが約３～約１１、約４～約９、約５～約８、約５～約７．５、好ましくは６．０又は７．４である、前記［１］～［２０］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２２］
前記緩衝液が約１ｍＭ～１００ｍＭ、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約３０ｍＭ、又は約２３ｍＭ～約２７ｍＭの範囲で存在する、前記［１］～［２１］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２３］
前記緩衝液がヒスチジン、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、トリス、又はこれらの組み合わせを含む、前記［１］～［２２］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２４］
前記緩衝液がヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣｌである、前記［２３］に記載の医薬組成物。
［２５］
非イオン性デタージェントを更に含む、前記［１］～［２４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２６］
前記非イオン性デタージェントがポリソルベート８０（ＰＳ－８０）である、前記［２５］に記載の医薬組成物。
［２７］
前記ポリソルベート８０（ＰＳ－８０）が０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、前記［２６］に記載の医薬組成物。
［２８］
一次乾燥時間が２５％だけ、３０％だけ、３５％だけ、４０％だけ、４５％だけ、５０％だけ、５５％だけ、６０％だけ、６５％だけ、７０％だけ、７５％だけ、８０％だけ、８５％だけ、９０％だけ、又は９５％だけ短縮される、前記［１］～［２７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２９］
前記［１］～［２８］のいずれか一項に記載の医薬組成物が入ったアンプル、バイアル、シリンジ、カートリッジ又はサシェット。
［３０］
前記［１］～［２８］のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することによって疾患又は障害を治療する方法。
［３１］
医薬に用いられる、前記［１］～［２８］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
本開示は、例えば、以下に関する。
［１］
活性薬剤又はその成分としてタンパク質生体分子を含む医薬組成物であって、
（Ａ）水溶液であって、
（１）タンパク質生体分子、
（２）緩衝液、及び
（３）非晶質安定化化合物
を含む水溶液であり、前記水溶液中において、
（ａ）前記タンパク質生体分子が約５０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約０．１％（ｗ／ｖ）～約２．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在するか、若しくは
（ｂ）前記タンパク質生体分子が約５０ｍｇ／ｍＬより高い濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在するか、又は
（Ｂ）前記組成物が、約５０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度の前記タンパク質生体分子を含む前記水溶液の凍結乾燥物である、医薬組成物。
［２］
前記タンパク質生体分子が前記水溶液中に約５０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約０．１％（ｗ／ｖ）～約２．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、前記［１］に記載の医薬組成物。
［３］
前記非晶質安定化化合物が約０．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、前記［２］に記載の医薬組成物。
［４］
前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、前記［２］に記載の医薬組成物。
［５］
前記凍結乾燥物である、前記［１］～［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］
前記水溶液であり、前記タンパク質生体分子が前記組成物中に約５０ｍｇ／ｍＬ超～約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、前記［１］に記載の医薬組成物。
［７］
前記タンパク質生体分子が前記組成物中に約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、前記［６］に記載の医薬組成物。
［８］
前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、前記［７］に記載の医薬組成物。
［９］
前記タンパク質生体分子が前記組成物中に約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、前記［６］に記載の医薬組成物。
［１０］
前記非晶質安定化化合物が約２％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、前記［９］に記載の医薬組成物。
［１１］
前記非晶質安定化化合物が糖である、前記［１］～［１０］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２］
前記糖がスクロース、トレハロース、グルコース、ラクトース若しくはソルビトール又はこれらの混合物である、前記［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］
前記非晶質安定化化合物がアミノ酸である、前記［１］～［１０］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１４］
前記アミノ酸がアルギニン、アラニン、リジン、プロリン若しくはグリシン、又はこれらの誘導体若しくは塩、又はこれらの任意の混合物である、前記［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］
少なくとも２つの非晶質安定化化合物を含む、前記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１６］
前記少なくとも２つの非晶質安定化化合物の一方が糖であり、及び他方がアミノ酸である、前記［１５］に記載の医薬組成物。
［１７］
少なくとも２つのタンパク質生体分子を含む、前記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１８］
前記タンパク質生体分子が抗体又は抗体ベースの免疫治療薬、酵素若しくはホルモン／因子である、前記［１］～［１７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１９］
前記タンパク質生体分子が抗体又は抗体ベースの免疫治療薬であり、及び前記抗体が表１の抗体から選択される、前記［１］～［１８］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２０］
前記タンパク質生体分子がホルモン／因子であり、及び前記ホルモン／因子が表２のホルモン／因子から選択される、前記［１］～［１８］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２１］
前記医薬組成物のｐＨが約３～約１１、約４～約９、約５～約８、約５～約７．５、好ましくは６．０又は７．４である、前記［１］～［２０］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２２］
前記緩衝液が約１ｍＭ～１００ｍＭ、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約３０ｍＭ、又は約２３ｍＭ～約２７ｍＭの範囲で存在する、前記［１］～［２１］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２３］
前記緩衝液がヒスチジン、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、トリス、又はこれらの組み合わせを含む、前記［１］～［２２］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２４］
前記緩衝液がヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣｌである、前記［２３］に記載の医薬組成物。
［２５］
非イオン性デタージェントを更に含む、前記［１］～［２４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２６］
前記非イオン性デタージェントがポリソルベート８０（ＰＳ－８０）である、前記［２５］に記載の医薬組成物。
［２７］
前記ポリソルベート８０（ＰＳ－８０）が０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、前記［２６］に記載の医薬組成物。
［２８］
一次乾燥時間が２５％だけ、３０％だけ、３５％だけ、４０％だけ、４５％だけ、５０％だけ、５５％だけ、６０％だけ、６５％だけ、７０％だけ、７５％だけ、８０％だけ、８５％だけ、９０％だけ、又は９５％だけ短縮される、前記［１］～［２７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２９］
前記［１］～［２８］のいずれか一項に記載の医薬組成物が入ったアンプル、バイアル、シリンジ、カートリッジ又はサシェット。
［３０］
前記［１］～［２８］のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することによって疾患又は障害を治療する方法。
［３１］
医薬に用いられる、前記［１］～［２８］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Claims (31)
- 活性薬剤又はその成分としてタンパク質生体分子を含む医薬組成物であって、
（Ａ）水溶液であって、
（１）タンパク質生体分子、
（２）緩衝液、及び
（３）非晶質安定化化合物
を含む水溶液であり、前記水溶液中において、
（ａ）前記タンパク質生体分子が約５０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約０．１％（ｗ／ｖ）～約２．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在するか、若しくは
（ｂ）前記タンパク質生体分子が約５０ｍｇ／ｍＬより高い濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在するか、又は
（Ｂ）前記組成物が、約５０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度の前記タンパク質生体分子を含む前記水溶液の凍結乾燥物である、医薬組成物。 - 前記タンパク質生体分子が前記水溶液中に約５０ｍｇ／ｍＬ以下の濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約０．１％（ｗ／ｖ）～約２．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記非晶質安定化化合物が約０．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、請求項２に記載の医薬組成物。
- 前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、請求項２に記載の医薬組成物。
- 前記凍結乾燥物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記水溶液であり、前記タンパク質生体分子が前記組成物中に約５０ｍｇ／ｍＬ超～約５００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質生体分子が前記組成物中に約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、請求項６に記載の医薬組成物。
- 前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、請求項７に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質生体分子が前記組成物中に約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、及び前記非晶質安定化化合物が約１％（ｗ／ｖ）～約８．５％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、請求項６に記載の医薬組成物。
- 前記非晶質安定化化合物が約２％（ｗ／ｖ）の総濃度で存在する、請求項９に記載の医薬組成物。
- 前記非晶質安定化化合物が糖である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記糖がスクロース、トレハロース、グルコース、ラクトース若しくはソルビトール又はこれらの混合物である、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 前記非晶質安定化化合物がアミノ酸である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記アミノ酸がアルギニン、アラニン、リジン、プロリン若しくはグリシン、又はこれらの誘導体若しくは塩、又はこれらの任意の混合物である、請求項１３に記載の医薬組成物。
- 少なくとも２つの非晶質安定化化合物を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも２つの非晶質安定化化合物の一方が糖であり、及び他方がアミノ酸である、請求項１５に記載の医薬組成物。
- 少なくとも２つのタンパク質生体分子を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質生体分子が抗体又は抗体ベースの免疫治療薬、酵素若しくはホルモン／因子である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質生体分子が抗体又は抗体ベースの免疫治療薬であり、及び前記抗体が表１の抗体から選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記タンパク質生体分子がホルモン／因子であり、及び前記ホルモン／因子が表２のホルモン／因子から選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物のｐＨが約３～約１１、約４～約９、約５～約８、約５～約７．５、好ましくは６．０又は７．４である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液が約１ｍＭ～１００ｍＭ、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、約２０ｍＭ～約３０ｍＭ、又は約２３ｍＭ～約２７ｍＭの範囲で存在する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液がヒスチジン、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、トリス、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝液がヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣｌである、請求項２３に記載の医薬組成物。
- 非イオン性デタージェントを更に含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記非イオン性デタージェントがポリソルベート８０（ＰＳ－８０）である、請求項２５に記載の医薬組成物。
- 前記ポリソルベート８０（ＰＳ－８０）が０．０２％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項２６に記載の医薬組成物。
- 一次乾燥時間が２５％だけ、３０％だけ、３５％だけ、４０％だけ、４５％だけ、５０％だけ、５５％だけ、６０％だけ、６５％だけ、７０％だけ、７５％だけ、８０％だけ、８５％だけ、９０％だけ、又は９５％だけ短縮される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項１～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物が入ったアンプル、バイアル、シリンジ、カートリッジ又はサシェット。
- 請求項１～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することによって疾患又は障害を治療する方法。
- 医薬に用いられる、請求項１～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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