JP2023505687A

JP2023505687A - 癌の処置方法

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Publication number: JP2023505687A
Application number: JP2022535091A
Authority: JP
Inventors: タヴァゾイエ，マスード，ファクル; ダースト，デヴィッド，エム．，ジュニア; ゴンザルヴェス，フォスター，カシミール; クルト，イザベル
Original assignee: インスピルナ，インコーポレーテッド
Priority date: 2019-12-11
Filing date: 2020-12-10
Publication date: 2023-02-10
Also published as: US20240350442A1; EP4072561A4; IL293721A; US12011427B2; CA3161341A1; TW202135792A; AU2020402994A1; US20210177790A1; EP4072561A1; WO2021119316A1

Abstract

本発明は、β－ＧＰＡにより癌を処置する方法を特徴とする。本開示はまた、β－ＧＰＡと付加的な抗癌療法との組合せを含む、癌を処置する方法も提供する。【選択図】なし

Description

グアニジノプロピオン酸、ベータ－グアニジノプロピオン酸又はＮ－（アミノイミノメチル）－ベータ－アラニンとも呼ばれるβ－グアニジノプロピオン酸（β－ＧＰＡ）は、クレアチン類似体である。動物（ラット、サル、ハムスター）での研究により、β－ＧＰＡなどの酸性グアニジン誘導体は、非インスリン依存性糖尿病の動物モデルにおいて高血糖を改善できることが示されている。したがって、血糖レベルを調節するために、糖尿病患者において栄養補助食品として使用されることがある。

β－ＧＰＡは、近年、胃腸癌の転移、特に肝臓転移を抑制するために有効であることが見出された。例えば、国際特許公報の国際公開第２０１４／０７１０６７号パンフレットを参照されたい。したがって、癌の処置に対する有害事象を低減しながら効力をもたらすβ－ＧＰＡの投与計画の開発が必要とされる。

本発明は、約１，５００ｍｇ～約４，０００ｍｇのβ－ＧＰＡを１日２回投与することによって癌を処置する方法を特徴とする。本発明者らは、驚くべきことに、この投与計画が予想されるよりも高いレベルの全身循環β－ＧＰＡをもたらすことを発見した。

したがって、一態様において、本発明は、それを必要としている対象において、癌（例えば、結腸癌又は胃癌などの胃腸癌、膵癌、肝癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、食道胃接合部の腺癌、及びメラノーマ）を処置する方法を特徴とする。この方法は、約１，５００ｍｇ～約４，０００ｍｇ（例えば、約１，５００ｍｇ～約２，０００ｍｇ、約１，７５０ｍｇ～約２，２５０ｍｇ、約２，０００ｍｇ～約２，５００ｍｇ、約２，２５０ｍｇ～約２，７５０ｍｇ、約２，４００ｍｇ～約２，８００ｍｇ、約２，７００ｍｇ～約３，０００ｍｇ、約２，７５０ｍｇ～約３，２５０ｍｇ、約３，１００ｍｇ～約３，４００ｍｇ、約３，２００ｍｇ～約３，６００ｍｇ）のβ－ＧＰＡ又はその薬学的に許容される塩を対象に１日２回投与することを含む。上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、本方法は、約２，４００ｍｇ～約３，６００ｍｇの間のβ－ＧＰＡ又はその薬学的に許容される塩を対象に１日２回投与することを含む。上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、本方法は、約２，４００ｍｇのβ－ＧＰＡ又はその薬学的に許容される塩を対象に１日２回投与することを含む。上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、本方法は、約３，６００ｍｇのβ－ＧＰＡ又はその薬学的に許容される塩を対象に１日２回投与することを含む。

上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、本方法はさらに、１つ又は複数のさらなる抗癌療法（例えば、放射線療法、手術、及び／又は１つ若しくは複数の治療薬）を行うことを含む。上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、１つ又は複数のさらなる抗癌療法は、フォリン酸、フルオロウラシル、イリノテカン、及び／又はオキサリプラチンを含む。上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、１つ又は複数のさらなる抗癌療法は、ＦＯＬＦＩＲＩ、すなわち、フォリン酸、フルオロウラシル、及びイリノテカンを含む。上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、本方法は、各２８日サイクルの１日目及び１５日目に、例えば、約１４日ごとに繰り返して、約４００ｍｇ／ｍ^２又は２×２５０ｍｇ／ｍ^２のフォリン酸を１２０分かけて静脈内に投与すると同時に、約１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカンを９０分かけて静脈内に投与し、その後任意選択的に、約４００～５００ｍｇ／ｍ^２（例えば、約４００ｍｇ／ｍ^２）のフルオロウラシルを静脈内にボーラス投与し、その後約２４００～３０００ｍｇ／ｍ^２（例えば、約２４００ｍｇ／ｍ^２）のフルオロウラシルを４６時間にわたって静脈内に注入することを含む。上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、１つ又は複数の治療薬は、シクロクレアチン、ＲＮＡｉ剤、核酸、ベクター、５－フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカン、カペシタビン、ゲムシタビン、セツキシマブ、タキソール、アバスチン、フォリン酸（ロイコボリン）、レゴラフェニブ、ザルトラップ、トポイソメラーゼＩ阻害薬、エチリノテカンペゴル（ｅｔｉｒｉｎｏｔｅｃａｎｐｅｇｏｌ）、チバンチニブ、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、ソラフェニブ、リニファニブ、キナーゼ阻害薬、テラチニブ、ＢＭＳ－９０８６６２（すなわち、メチルＮ－［６－［２－（５－クロロ－２－メチルフェニル）－１－ヒドロキシ－３－オキソイソインドール－１－イル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］カルバマート）、ロバツムマブ、及び／又はＩＧＦ１－Ｒ阻害薬である。

上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、本発明はさらに、手術（例えば、β－ＧＰＡ又はその薬学的に許容される塩の投与の前又は後に）を含む。

上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、癌は、転移性癌（例えば、転移性結腸癌若しくは転移性胃癌などの転移性胃腸癌、転移性膵癌、転移性肝癌、転移性乳癌、転移性前立腺癌、転移性肺癌、食道胃接合部の転移性腺癌、又は転移性メラノーマ）である。

上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、癌は、胃腸癌（例えば、結腸直腸癌、胃癌、又は食道胃接合部の腺癌）である。

上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、癌はＣＫＢを発現する。上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、対象は、転移性癌を有するか、又は有する危険性がある（例えば、所定の基準値よりも高いＣＫＢの発現レベルに基づく）と確認されている。

上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、癌は、１つ又は複数の治療薬に耐性を示す。上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、癌は、１つ又は複数の抗癌療法による処置中又は処置後に進行したものである。

上記方法のいずれかのいくつかの実施形態において、β－ＧＰＡ又はその薬学的に許容される塩は、β－ＧＰＡのコハク酸塩（例えば、β－ＧＰＡの２：１コハク酸塩）である。

定義
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、「約」という用語に続く値の±１０％の範囲内である値を表す。

本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、組成物（例えば、本明細書に記載される化合物又は化合物を含む調製物）の対象又は系への投与を指す。動物対象（例えば、ヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態において、投与は、気管支（気管支注入によるものを含む）、頬側、腸内、皮間（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、静脈内、脳室内、粘膜、経鼻、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内注入によるものを含む）、経皮、膣、及び硝子体であり得る。

「癌」という用語は、腫瘍、新生物、癌、肉腫、白血病、及びリンパ腫などの悪性新生細胞の増殖によって引き起こされる任意の癌を指す。

「薬剤耐性であると決定された」癌は、本明細書で使用される場合、化学療法剤に対する無応答性又は低下した応答性に基づいて薬剤耐性であるか、或いは予後アッセイ（例えば、遺伝子発現アッセイ）に基づいて薬剤耐性であることが予測される癌を指す。

「薬剤耐性」癌とは、１つ又は複数の化学療法剤（例えば、本明細書に記載される任意の薬剤）に応答しないか、或いは低下した応答を示す癌を意味する。

本明細書で使用される場合、「以前の治療に応答しなかった」又は「以前の治療に抵抗性である」という用語は、その治療による処置にもかかわらず進行した癌を指す。

本明細書で使用される場合、「転移性腫瘍」は、腫瘍を形成する癌細胞が、リンパ系によって又は血行性播種によって、対象内で１つの場所から別の場所（単数又は複数）へ転移するか又は広がる、例えば対象内に二次腫瘍を形成する可能性が高いか、それが始まっている腫瘍又は癌を指す。このような転移性挙動は、悪性腫瘍を示し得る。場合により、転移性挙動は、腫瘍細胞の細胞遊走及び／又は浸潤挙動の増大に関連し得る。

転移性であると定義され得る癌の例としては、非小細胞肺癌（例えば、非扁平上皮非小細胞肺癌）、乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、胆道癌、膀胱癌、神経膠芽腫及び髄芽腫を含む脳癌、子宮頸癌、絨毛癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、血液新生物、多発性骨髄腫、白血病、上皮内新生物、肝癌、リンパ腫、神経芽細胞腫、口腔癌、膵癌、前立腺癌、肉腫、メラノーマを含む皮膚癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、精巣癌、間質腫瘍、胚細胞腫瘍、甲状腺癌、及び腎癌が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に配合された活性化合物を指す。いくつかの実施形態において、活性化合物は、関連の集団に投与したときに所定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す、治療計画での投与に適した単位投与量で存在する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、以下のものに適しているものを含め、固体又は液体形態での投与のために特別に配合され得る：経口投与、例えば水薬（水性又は非水性の溶液又は懸濁液）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び全身性吸収を標的とするもの、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；非経口投与、例えば、無菌溶液若しくは懸濁液、又は持続放出性の製剤として、例えば、皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射によるもの；例えば、クリーム、軟膏、若しくは制御放出性パッチとしての局所適用、又は皮膚、肺若しくは口腔に適用されるスプレー；例えば、ペッサリー、クリーム、又はフォームとしての腟内又は直腸内；舌下；眼；経皮；又は経鼻、肺、及び他の粘膜表面。

本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、対象において無毒性及び非炎症性である特性を有する任意の不活性成分（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解させることができる媒体）を指す。典型的な賦形剤には、例えば、抗付着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、色素（顔料）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、塗膜形成剤又はコーティング、香料、芳香剤、流動化剤（流動増強剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁若しくは分散剤、甘味料、又は水和水が含まれる。当業者は、賦形剤として有用な様々な薬剤及び材料に詳しい。

本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、且つ合理的な損益比と釣り合っている、本明細書に記載される化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ６６：１－１９，１９７７、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌａｎｄＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終の単離及び精製中にその場で、或いは遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることによって独立して、調製することができる。

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製可能であるようにイオン化可能な基を有し得る。これらの塩は無機又は有機酸を含む酸付加塩であってもよいし、或いは本発明の化合物が酸性形態である場合には、塩は無機又は有機塩基から調製され得る。多くの場合、化合物は、薬学的に許容される酸又は塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製又は使用される。薬学的に許容される適切な酸及び塩基は、当該技術分野においてよく知られている。

「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト又は非ヒト動物（例えば、非ヒト霊長類、ウマ、雌ウシ、又はイヌなどの哺乳類）を指す。

「処置」という用語（「処置する」又は「処置すること」も同様）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害、及び／又は状態の１つ又は複数の症状、特徴、及び／又は原因を部分的又は完全に軽減する、改善する、緩和する、阻害する、その発症を遅延させる、その重症度を低下させる、及び／又はその発生率を低下させる物質（例えば、提供される組成物）の任意の投与を指す。いくつかの実施形態において、このような処置は、関連の疾患、障害及び／又は状態の兆候を示さない対象、及び／又は疾患、障害及び／又は状態の初期兆候のみを示す対象に投与され得る。或いは、又は付加的に、いくつかの実施形態において、処置は、関連の疾患、障害及び／又は状態の１つ又は複数の確立された兆候を示す対象に投与され得る。いくつかの実施形態において、処置は、関連の疾患、障害、及び／又は状態を患っていると診断された対象の処置であり得る。いくつかの実施形態において、処置は、関連の疾患、障害及び／又は状態の発生の危険性の増大と統計的に相関している１つ又は複数の感受性因子を有することが知られている対象の処置であり得る。

他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。方法及び材料は、本開示において使用するために本明細書に記載される；当該技術分野において知られている他の適切な方法及び材料も使用することができる。材料、方法、及び例は単なる例示であって、限定は意図されない。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、及び他の参考文献は、参照によってその全体が援用される。矛盾する場合、定義を含めて本明細書が優先されるであろう。

本発明の１つ又は複数の実施形態の詳細は、以下の記載において示される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、その記載及び特許請求の範囲から明らかであろう。

発明の詳細な説明
本発明は、約２，０００ｍｇ～約４，０００ｍｇのβ－ＧＰＡを１日２回投与することによって癌を処置する方法を特徴とする。本発明者らは、驚くべきことに、この投与計画が予想されるよりも高いレベルの循環β－ＧＰＡをもたらすことを発見した。

β－ＧＰＡ
β－ＧＰＡは、構造：

を有する。

β－ＧＰＡは両性イオンであり、水中で極めて可溶性（＞５０ｍｇ／ｍＬ）であるが、有機溶媒中では低い溶解度を有する。β－ＧＰＡは塩基性グアニジノ基を有し、したがって、二酸と共に１：１（β－ＧＰＡ：酸）及び２：１（β－ＧＰＡ：酸）塩の両方を形成することができる。本明細書で使用される場合、β－ＧＰＡと二酸との「２：１塩」、例えば２：１コハク酸塩は、２分子のβ－ＧＰＡ及び１分子の二酸を含む塩を指し、例えば、「２：１コハク酸塩」は、２分子のβ－ＧＰＡ及び１分子のコハク酸を含む。

処置方法
β－ＧＰＡは、近年、転移の抑制に有効であることが見出された。作用機序は、クレアチン輸送及び／又はクレアチンキナーゼの阻害と仮定された。クレアチンリン酸系は、肝臓の低酸素に耐えるためにＡＴＰ生成のためのエネルギー貯蔵として作用することにより、肝臓における播種性癌細胞の生存を増強することによって、転移を促進する。癌細胞へのクレアチン輸送の阻害は、ＡＴＰの産生における使用に利用可能なクレアチンリン酸の量を制限する。クレアチンキナーゼの阻害は、クレアチンリン酸からクレアチンへの変換を介してＡＴＰの産生を阻害する。

本発明の方法により処置することができる典型的な血管形成腫瘍には、固形腫瘍、特に、酸素及び栄養分の供給のために血管成分を必要とする癌が含まれる。例示的な固形腫瘍としては、肺癌、乳癌、骨癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、喉頭癌、食道癌、精巣癌、肝臓癌、耳下腺癌、胆道癌、結腸癌、直腸癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、腎臓癌、膀胱癌、前立腺癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、メラノーマ、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、及び肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。

癌の処置は、腫瘍のサイズ又は体積の減少をもたらし得る。例えば、処置後に、腫瘍サイズは、処置前のそのサイズと比べて５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上）減少される。腫瘍のサイズは、任意の再現可能な測定手段によって測定され得る。例えば、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定され得る。

癌の処置はさらに、腫瘍の数の減少をもたらし得る。例えば、処置後に、腫瘍の数は、処置前の数と比べて５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上）減少される。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段によって測定することができ、例えば、腫瘍の数は、裸眼で又は特定の倍率（例えば、２×、３×、４×、５×、１０×、又は５０×）で見ることができる腫瘍を計数することによって測定され得る。

癌の処置は、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は臓器における転移性小結節（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｎｏｄｕｌｅ）の数の減少をもたらし得る。例えば、処置後に、転移性小結節の数は、処置前の数と比べて５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上）減少される。転移性小結節の数は、任意の再現可能な測定手段によって測定され得る。例えば、転移性小結節の数は、裸眼で又は特定の倍率（例えば、２×、１０×、又は５０×）で見ることができる転移性小結節を計数することによって測定され得る。

癌の処置は、未処置の対象集団と比較して、本発明に従って処置された対象集団の平均生存時間の増大をもたらし得る。例えば、平均生存時間は、３０日を超えて（６０日、９０日、又は１２０日を超えて）増大される。集団の平均生存時間の増大は、任意の再現可能な手段によって測定され得る。集団の平均生存時間の増大は、例えば、集団について、本発明の化合物による処置の開始後の平均生存長さを計算することによって測定され得る。集団の平均生存時間の増大は、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による１回目の処置の完了後の平均生存長さを計算することによっても測定され得る。

癌の処置は、未処置の集団と比較して、処置された対象集団の死亡率の低下ももたらし得る。例えば、死亡率は、２％を超えて（例えば、５％、１０％、又は２５％を超えて）低下される。処置された対象集団の死亡率の低下は、任意の再現可能な手段によって、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による処置の開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。集団の死亡率の低下は、例えば、集団について、本発明の方法による１回目の処置の完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによっても測定され得る。

組成物
適切な賦形剤、及び上記の薬学的に許容される塩の１つ又は複数を含有する組成物は、本発明の範囲内にある。組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、食物として許容される適切な賦形剤を含有する食物組成物、又は美容的に許容される賦形剤を含有する化粧品組成物であり得る。

「医薬組成物」という用語は、活性剤と、インビボ又はエキソビボで組成物を診断又は治療的使用に特に適するようにする、不活性又は活性の賦形剤との組合せを指す。「薬学的に許容される賦形剤」は、対象に対して又は対象において投与された後、望ましくない生理学的効果を引き起こさない。医薬組成物中の賦形剤は、活性成分と適合性であり、且つそれを安定化でき得るという意味においても「許容可能」でなければならない。１つ又は複数の可溶化剤は、活性化合物の送達のための医薬賦形剤として利用することができる。薬学的に許容される賦形剤の例としては、剤形として使用可能な組成物を達成するために、生体適合性の媒体、補助剤、添加剤、及び希釈剤が挙げられるが、これらに限定されない。

上記のように、本発明の医薬組成物は、付加的に、薬学的に許容される賦形剤を含み、これには、本明細書で使用される場合、所望される特定の剤形に適合されるようなありとあらゆる溶媒、希釈剤、又は他の液体媒体、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘又は乳化剤、防腐剤、固体結合剤、及び潤滑剤が含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＳｉｘｔｅｅｎｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、医薬組成物の配合において使用される種々の賦形剤及びその調製のための既知の技術が開示されている。例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じるか、又は他に、医薬組成物の任意の他の成分と有害な形で相互作用することにより、任意の従来の賦形剤媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内にあることが企図される。

上記の組成物は、上記の形態のいずれかにおいて、癌、又は本明細書に記載される任意の他の疾患若しくは状態を処置するために使用され得る。有効量は、処置対象に治療効果を付与するために必要とされる活性化合物／薬剤の量を指す。当業者により認識されるように、有効用量は、処置される疾患のタイプ、投与経路、賦形剤の使用、及び他の治療的処置との同時使用の可能性に応じて異なり得る。

本発明の医薬組成物は、非経口的、経口的、経鼻的、経直腸的、局所的、又は頬側に投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、又は頭蓋内注射、及び任意の適切な注入技法を指す。

無菌注射用組成物は、非経口的に許容される無毒性の希釈剤又は溶媒中の溶液又は懸濁液であり得る。加えて、溶媒又は懸濁媒体として、固定油が従来使用される（例えば、合成モノ－又はジグリセリド）。薬学的に許容される固体、液体、又は他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、限定はされないがＴｗｅｅｎ若しくはＳｐａｎ、又は他の同様の乳化剤若しくはバイオアベイラビリティエンハンサーも配合のために使用することができる。

経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、エマルション及び水性懸濁液、分散液、及び溶液を含む、任意の経口的に許容される剤形であり得る。水性懸濁液又はエマルションが経口投与される場合、活性成分は、乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせて、油性相中に懸濁又は溶解され得る。所望により、特定の甘味剤、香味料、又は着色剤が添加され得る。

併用療法
いくつかの実施形態において、医薬組成物はさらに、抗増殖活性を有する付加的な化合物を含み得る。本発明の化合物及び医薬組成物は併用療法で配合及び使用され得る、すなわち、本化合物及び医薬組成物は１つ又は複数の他の所望の治療薬又は医学的手順と共に配合され得るか、或いはそれらと同時に、それらの前に、又はそれらの後に投与され得ることも認識されるであろう。併用レジメンにおいて使用するための治療（治療薬又は手順）の特定の組合せは、所望の治療薬及び／又は手順適合性、並びに達成すべき所望の治療効果を考慮に入れることになる。使用される療法が同じ障害に対して所望の効果を達成し得るか、或いはそれらが異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を達成し得ることも認識されるであろう。

実施例１．β－ＧＰＡの薬物動態
方法：６００ｍｇＢＩＤ、１，２００ｍｇＢＩＤ、２，４００ｍｇＢＩＤ、又は３，６００ｍｇＢＩＤのレジメンにおいて、対象にＲＧＸ－２０２（β－ＧＰＡの高圧縮性の塩形態）を投与し、投与後２４時間にわたって、対象から血漿サンプルを採取し、以下に記載されるプロトコルを用いてβ－ＧＰＡのレベルについて試験した。

タンパク質沈殿抽出手順により、５０．０μＬのヒト血漿から分析物β－ＧＰＡ、及び内部標準（ＩＳ）、［１３Ｃ４１５Ｎ３］－β－ＧＰＡを抽出した。抽出手順は、５０．０μＬの水を入れたダブルブランクを除く全てのウェルに５０．０μＬの内部標準溶液を添加することから始まる。次に、プレートを被覆し、ボルテックスさせる。次に、５００μＬのアセトニトリル／メタノール（５０／５０、ｖ／ｖ）を全てのウェルに添加する。次に、プレートを被覆し、ボルテックスさせ、遠心分離する。ＴｏｍｔｅｃＱｕａｄｒａを用いて、４，２００μＬの上澄みを新しいプレートに移す。次に、３００μＬのアセトニトリル／メタノール（５０／５０、ｖ／ｖ）を全てのウェルに添加する。次に、プレートを密封し、ボルテックスさせる。水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム及びアセトニトリルによるグラジエント系を使用し、ＬｕｎａＨＰＬＣカラム５０×２．０ｍｍ、３μｍカラムにおいて逆相条件下で抽出物をクロマトグラフにかける。ＴｕｒｂｏＩｏｎｓｐｒａｙ（登録商標）インターフェースを備えたＭＤＳＳｃｉｅｘＡＰＩ４０００において正イオンモードでタンデム質量分析により、化合物を検出及び定量化する。

結果：以下の表１において（用量正規化された蓄積比により）示されるように、２，４００ｍｇＢＩＤ又は３，６００ｍｇＢＩＤのβ－ＧＰＡによる投与は、対象において予想されるよりも高いＡＵＣ及びＣ_ｍａｘレベルをもたらす。

実施例２．ＧＩ腫瘍の処置のためのβ－ＧＰＡ
方法：進行性胃腸腫瘍（例えば、局所進行性及び切除不能、又は転移性）を有する対象に、単独療法として、或いはイリノテカン、フォリン酸、及びフルオロウラシルと組み合わせて、複数用量の経口投与ＲＧＸ－２０２を投与した。研究の単独療法アームでは、各２８日サイクルの１～２８日目に、ＲＧＸ－２０２を１日２回又は３回経口投与した。投与計画は、患者が登録されたコホートに依存した。研究の組合せアームでは、ＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせて、単独療法アームについて記載されたものと同じ方法でＲＧＸ－２０２を投与した。ＦＯＬＦＩＲＩは、各２８日サイクルの１日目及び１５日目に、フォリン酸（４００ｍｇ／ｍ^２）を２時間かけて静脈内投与すると同時に、イリノテカン（１８０ｍｇ／ｍ^２）を９０分かけて静脈内投与し、その後フルオロウラシル（５－ＦＵ）（４００ｍｇ／ｍ^２）を静脈内にボーラス投与してから、５－ＦＵ（２４００ｍｇ／ｍ^２）を４６時間にわたって静脈内注入することによって行った。

用量増大の間、薬物の薬物動態（実施例１に記載される方法を用いる）、薬力学、安全性、及び効力について対象を評価した。

結果：対象は用量制限毒性を示さなかった。目的の単独療法（ＲＧＸ－２０２）及び併用療法（ＲＧＸ－２０２＋ＦＯＬＦＩＲＩ）活性が観察された。併用療法を受けた７人の対象のうち６人の対象が、４０週間の処置（例えば、ＲＧＸ－２０２≧１，８００ｍｇＢＩＤの用量）の後に安定した疾患（ＲＥＣＩＳＴ１．１ガイドラインにより記載される通り）を示した。単独療法を受けた１０人の対象のうち１人の対象が部分応答（３，６００ｍｇＢＩＤの用量で４０週間後）を示し、３人が安定した疾患（１，２００ｍｇＢＩＤ、２，４００ｍｇＢＩＤ、及び３，６００ｍｇＢＩＤの用量）を示した。

他の実施形態
本発明はその特定の実施形態に関連して記載されたが、それはさらなる修正が可能であり、本出願は、一般に本発明の原理に従い、本発明が関連する技術分野における既知又は通例の実施の範囲内に入ると共に、前に示された本明細書中の本質的な特徴に適用され得るような本開示からの逸脱を含め、本発明のあらゆる変化、使用、又は適応を包含することが意図されることが理解されるであろう。本出願は、その全体が本明細書中に援用される２０１９年１２月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／９４６，５８１号の利益を主張する。

Claims

それを必要としている対象において癌を処置する方法であって、約１，５００ｍｇ～約４，０００ｍｇのβ－グアニジノプロピオン酸（β－ＧＰＡ）又はその薬学的に許容される塩を前記対象に１日２回投与することを含む方法。
前記方法が、約２，４００ｍｇ～約３，６００ｍｇの間のβ－ＧＰＡ又はその薬学的に許容される塩を前記対象に１日２回投与することを含む、請求項１に記載の方法。
前記方法が、約２，４００ｍｇのβ－ＧＰＡ又はその薬学的に許容される塩を前記対象に１日２回投与することを含む、請求項１又は２に記載の方法。
前記方法が、約３，６００ｍｇのβ－ＧＰＡ又はその薬学的に許容される塩を前記対象に１日２回投与することを含む、請求項１又は２に記載の方法。
前記方法がさらに、１つ又は複数のさらなる抗癌療法を行うことを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
前記１つ又は複数の抗癌療法が、放射線療法、手術、及び／又は１つ若しくは複数の治療薬を含む、請求項５に記載の方法。
前記１つ又は複数のさらなる抗癌療法が、フォリン酸、フルオロウラシル、イリノテカン、及び／又はオキサリプラチンを含む、請求項５又は６に記載の方法。
前記１つ又は複数のさらなる抗癌療法が、フォリン酸、フルオロウラシル、及びイリノテカンを含む、請求項５～７のいずれか一項に記載の方法。
前記方法が、約４００ｍｇ／ｍ^２のフォリン酸を１２０分かけて静脈内に投与すると同時に、約１８０ｍｇ／ｍ^２のイリノテカンを９０分かけて静脈内に投与し、その後約２４００ｍｇ／ｍ^２のフルオロウラシルを４６時間にわたって静脈内に注入することを含む、請求項８に記載の方法。
前記投与が約１４日ごとに繰り返される、請求項９に記載の方法。
前記方法がさらに手術を含む、請求項５～１０のいずれか一項に記載の方法。
前記手術が、β－ＧＰＡ又はその薬学的に許容される塩の投与よりも前である、請求項１１に記載の方法。
前記癌が転移性癌である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
前記癌が胃腸癌である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
前記胃腸癌が、結腸直腸癌、胃癌、又は食道胃接合部の腺癌である、請求項１４に記載の方法。
前記癌がＣＫＢを発現する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
前記対象が転移性癌を有するか、又は有する危険性があると確認されている、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
前記癌が１つ又は複数の治療薬に耐性を示す、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
前記癌が、１つ又は複数の抗癌療法による処置中又は処置後に進行したものである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
前記β－ＧＰＡ又はその薬学的に許容される塩がβ－ＧＰＡのコハク酸塩である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
前記β－ＧＰＡのコハク酸塩がβ－ＧＰＡの２：１コハク酸塩である、請求項２０に記載の方法。