JP2023502209A - アピキサバンの口腔内崩壊性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩、プロドラッグの口腔内崩壊性医薬剤形に関する。本発明は、具体的には、アピキサバンと１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む安定した口腔内崩壊性医薬組成物に関する。さらに、本発明は、アピキサバンと、少なくとも１種の崩壊性賦形剤とを含み、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含んでもよい、因子Ｘａと関連する障害の治療のための口腔内崩壊性剤形に関する。

Description

優先権出願
本出願は、２０１９年１１月１３日に提出された我々のインド特許出願第２０１９２１０４６１０７号の優先権の利益を主張する。これは、参照によって本明細書に組み込まれ、その開示は本出願に組み込まれる。
本発明は、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの口腔内崩壊性医薬剤形に関する。さらに、本発明は、アピキサバンと、少なくとも１種の壊性賦形剤とを含み、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい、因子Ｘａと関連する血栓塞栓性障害の治療のための口腔内崩壊性医薬剤形に関する。

アピキサバンは、以下の化学構造で表される因子Ｘａ（ＦＸａ）の阻害剤である。

図1: アピキサバンの化学構造
アピキサバンの化学名は、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－［４－（２－オキソ－１－ピペリジニル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（ＣＡＳ名）または１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－［４－（２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（ＩＵＰＡＣ名）である。その分子式はＣ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₄であり、それは４５９．５ｇ／モルの分子量に対応する。
アピキサバンは白色から淡黄色の粉末であり、生理的ｐＨ１．２～６．８で非イオン化することが可能である。生理的ｐＨにおける水溶性範囲は、４０μｇ／ｍｌである。アピキサバンは、因子Ｘａの選択的直接阻害剤であり、抗血栓剤の使用を必要とするさまざまな症状を治療し、経口投与するため、開発された。

ＷＯ ００／０３９１３１は、因子Ｘａ阻害剤としての窒素含有複素二環式化合物を包含するマーカッシュ構造、それらの医薬組成物、およびその使用の方法であって、アピキサバンが広いマーカッシュ構造に包含される化合物の１種である、方法を開示する。
米国特許第６，９６７，２０８号は、因子Ｘａ阻害剤として、ラクタム含有化合物およびその誘導体を開示しており、アピキサバンが具体的に開示されている。それは、即時放出医薬品組成物も開示する。

アピキサバンは、エリキュース（登録商標）の商品名で、即時放出錠剤剤形としてＵＳＦＤＡによって２０１２年から承認されている。エリキュース（登録商標）は、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、肺塞栓症（ＰＥ）の治療、股関節または膝関節置換術後の深部静脈血栓症の予防、脳卒中および非弁膜症性心房細動における全身性塞栓症の危険の減少、および深部静脈血栓症と肺塞栓症の再発の危険の減少のために、２．５ｍｇおよび５ｍｇの２つの強度が承認されている。

文献によると、アピキサバンのどの製品においても、安定した溶解率を得るために、粒径は重要な要因となっている。また、乾式造粒法の技術を使って調製された錠剤製剤は、湿式造粒法などの他の処理と比較してより安定した溶解率を示している。
米国特許第９，３２６，９４５号は、８９μｍ以下のＤ₉₀を有する結晶性アピキサバン粒子を含むアピキサバン即時放出医薬品製剤であって、乾式造粒法のみを用いて調製された即時放出医薬品製剤が、人体に経口投与した後に、適切な溶解率を達成し、最適な曝露をすることを、開示する。アピキサバンの粗い粒子および湿式造粒法方法を使用して調製した錠剤は、経口投与の後、最適な曝露に満たずに終わる。

エリキュース（登録商標）は、１日２回投与が承認されており、錠剤を飲み込めない患者への他の投与方法を明記している。エリキュース（登録商標）錠剤２．５および５ｍｇを破砕して、水、デキストロースを５％含む水（Ｄ５Ｗ）またはリンゴジュースに懸濁し、またはアップルソースと混合し、速やかに経口投与してもよい。その代わりに、エリキュース（登録商標）錠剤を破砕して、６０ｍｌの水またはＤ５Ｗに懸濁し、速やかに経鼻胃管から供給してもよい。
エリキュース（登録商標）は、あらゆる地域で広く処方されている医薬品であり、血栓塞栓性障害を有する患者のかなりの割合が急性期に嚥下困難（嚥下障害）を持ち、多くの課題が進行中である。これによって、そのような患者が、そのまま飲み込まなければならない経口製剤を投与された場合、患者は薬剤服用を順守できなくなる可能性がある。他の患者も嚥下障害に苦しんでいる可能性がある。これは、すべての年齢群に共通の課題である。一般人口の約３５％まで、施設に入所している高齢者の人口の６０％までで観察されている。このような訳で、患者に薬剤服用をより順守させ、このような病状において正確に要求された薬物の用量を提供するという、満たされていない需要がある。
アピキサバンの安定製剤の開発および獲得が、満たされていない需要であり課題でもある。このアピキサバンの安定製剤は、粒径、製剤方法および患者の薬剤服用順守剤形の開発などの既存の市販されている即時放出錠剤製剤の課題を未然に防ぐことができる。

ＰＣＴ出願番号ＷＯ２０１４／０５２６７８は、アピキサバンとビヒクルとを含む液体製剤を開示する。このビヒクルは、水と、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、親水性ポリマー、エタノール、多価アルコール、ポリエチレングリコールおよび炭水化物から選択された少なくとも２つの可溶化剤とを含有する。しかし、アピキサバンの液体剤形の調製は、安定性に課題を抱えている。
口腔内崩壊性剤形は、これらの患者の代替用法となることもある。また、口腔内崩壊性剤形は水を必要とせず、旅行先など水のない状況でも飲むことができ、治療の順守向上にもつながる。

インド特許出願第２０１６４１００６６５２号は、ロゼンジ剤、フィルム剤、顆粒剤、錠剤などの各種剤形の、アピキサバンの口内溶解製剤を開示する。しかし、それは単に組成物を開示するだけであり、既存の市販されている即時放出錠剤製剤と関連する実際の課題を克服せず、臨床的優位性と連動する課題解決法について言及していない。このような訳で、このため、前記製剤の商業的実行可能性は判断できない。
Munavvar A. Vadaliwala et al, WJPPS, Volume 8, Issue 5, 955-974は、既存の市販されている即時放出錠剤製剤と関連する実際の課題について言及および克服せずに、アピキサバンの口腔内分散性錠剤の開発を単に開示する。この論文は、アピキサバンの粒径と関連する実際の問題については開示しておらず、アピキサバンの粒径は、口腔内崩壊性剤形において、人体への曝露の後、臨床吸収に直接相関している。さらに、口腔内崩壊性剤形の場合、粒径の克服による臨床的に実現可能な製剤の開発およびアピキサバンと関連する製剤への挑戦が大きな課題となっているが、この論文は、前記アピキサバンの口腔内崩壊性錠剤と比較した前臨床または臨床研究と、既存の市販されている製剤との比較については開示しておらず、これらの課題を解決するいかなる方法についても開示していない。
必要以上の実験と臨床試験の後、本発明の発明者らは、粒径の課題を克服し、安定し、飲み込みやすい、アピキサバンの口腔内崩壊性剤形を開発することによって、前記の問題を解決する新しいアプローチを発見し、容易に製造でき、先行技術に記載されているように、既存の市販されている即時放出錠剤製剤の制限を克服する。
本発明の発明者らは、前記の課題および患者の薬剤服用順守を克服すると同時に、粒径および製造方法と関連する最適に満たない曝露およびより少ない溶解の問題を解決するため、即時放出錠剤エリキュース（登録商標）と生物学的に同等なアピキサバンの口腔内崩壊性錠剤を開発している。

アピキサバンの溶解と吸収が、粒径と製造方法の影響を受けていることが分かっている。８９μｍを超えるＤ₉₀を有するアピキサバンの粒子は、一貫性のない溶解および吸収を提供する。また、湿式造粒法を使用して調製した製剤は、乾式造粒法を使用して調製した製剤と比べて、アピキサバンの吸収が低くなっている。
口腔内崩壊性剤形の崩壊と溶解が最も重要な態様であると考え、特定の比率でアピキサバンおよび崩壊性賦形剤を使用すれば、前記の問題を克服する一助となること、使用するアピキサバンの粒径と剤形の調製方法にかかわらず、溶解と吸収の一貫性を提供できることを、本発明の発明者らは驚くべきことに発見した。

本発明は、治療有効量のアピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと、少なくとも１種の崩壊性賦形剤とを含み、前記剤形は約１０Ｎ～約２００Ｎの硬度および３分未満の崩壊時間を有する口腔内崩壊性医薬剤形に関する。
本発明は、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグと、少なくとも１種の崩壊性賦形剤とを含み、アピキサバンおよび崩壊性賦形剤が質量比で約１：０．２～約１：９５で存在する口腔内崩壊性剤形に関する。
さらに、本発明は、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを、全組成物の約０．５質量％～約５０質量％含み、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む、口腔内崩壊性剤形に関する。
本発明の別の態様は、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを全組成物の約０．５質量％～約５０質量％含み、少なくとも１種の崩壊性賦形剤を全組成物の約０．５質量％～約９５質量％含み、１種または複数種のその薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい、口腔内崩壊性剤形を提供することである。

本発明は、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと、少なくとも１種の崩壊性賦形剤とを含み、アピキサバンと崩壊性賦形剤との質量比は約１：０．２～約１：９５であり、ｐＨ６．５～７．５において、以下の溶解プロファイルの少なくとも１つを示す、口腔内崩壊性剤形に関する：
（ｉ）５分後、アピキサバンの含有量の少なくとも約５５％が溶解する；および
（ｉｉ）３０分後、アピキサバンの含有量の約８０％を超える量が溶解する、ここで、溶解プロファイルは、米国薬局方の７１１章（溶解）に記載されている装置２を使用して、適切なｐＨ条件のもと、３７℃で、５０回転／分で撹拌しながら、９００ｍｌの溶解培地に剤形を入れることによって、決定する。

本発明は、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと、少なくとも１種の崩壊性賦形剤とを含み、ここで、アピキサバンと崩壊性賦形剤の質量比は約１：０．２～約１：９５であり、剤形の経口投与により、アピキサバンの血漿濃度（Ｃ_max）は約９０ｎｇ／ｍｌ～約２７５ｎｇ／ｍｌであり、アピキサバンの全薬物曝露（ＡＵＣ_0-t）は約８００ｎｇ・時間／ｍｌ～約２４００ｎｇ・時間／ｍｌである、口腔内崩壊性剤形に関する。

さらに、本発明は、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを含み、約３分未満または約２分未満、好ましくは約１分未満の崩壊時間を有する、口腔内崩壊性剤形に関する。より好ましくは、剤形は、約６０、５５、５０、４０、３５、３０、２５、２０、１５または１０秒未満の崩壊時間を有する。
さらに、本発明は、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを含み、約１０Ｎ～約２００Ｎ、好ましくは約１５Ｎ～約１５０Ｎ、好ましくは約３０Ｎ～約１１０Ｎ、より好ましくは約４０～約９０Ｎの硬度を有する、口腔内崩壊性剤形に関する。

本発明の別の態様は、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを全組成物量の約０．５質量％～約５０質量％含み、少なくとも１種の崩壊性賦形剤を全組成物量の約０．５質量％～約９５質量％含み、約１０Ｎ～約２００Ｎの硬度および約１％未満の摩損度を有し、および約３分未満または約２分未満、好ましくは約１分未満の崩壊時間を有する、口腔内崩壊性剤形を提供する。より好ましくは、剤形は約６０、５５、５０、４０、３５、３０、２５、２０、１５または１０秒未満の崩壊時間を有する。
別の態様において、本発明の口腔内崩壊性剤形は、微粉化したまたは非微粉化のまたは微粉化と非微粉化との混合物であるアピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを使用し、直接圧縮法、湿式造粒法、乾式造粒法などを使用して、製剤化することが可能である。
さらに、本発明は、約０．５質量％～約５０質量％のアピキサバン；約０．５質量％～約９５質量％の崩壊性賦形剤；約１質量％～約９０質量％の希釈剤；約１質量％～約９０質量％の結合剤；０．０１質量％～約５質量％の滑沢剤；約０．０１質量％～約５質量％の流動化剤；約０．０１質量％～約５質量％の甘味料；約０．１質量％～約１．０質量％の香味剤；約０．００１質量％～約１０質量％の界面活性剤を含む、任意の先行請求項に記載の口腔内崩壊性医薬剤形に関する。

本発明はさらに、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの口腔内崩壊性剤形の調製方法であって、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと、１種または複数種の賦形剤との乾燥混合物を直接圧縮すること、または湿式造粒技術もしくは乾式造粒技術のいずれかにより薬物－賦形剤混合物を造粒した後、顆粒を圧縮することを含む、調製方法に関する。
さらに別の態様では、本発明は、動脈性および静脈性心血管血栓塞栓障害および心臓の血栓塞栓障害を含む群から選択される血栓塞栓障害の治療方法に関する。ここで、血栓塞栓障害は、深部静脈血栓症、股関節または膝関節置換術後の深部静脈血栓症、静脈血栓症、動脈塞栓症、肺塞栓症、末梢動脈疾患、選択的股関節または膝の手術を受けた成人における静脈血栓塞栓イベント、非弁膜症性動脈細動、非弁膜症性心房細動における脳卒中および全身性塞栓症のリスクの軽減から選択される。また、治療は、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを含む有効量の口腔内崩壊性剤形を患者に投与することによる。

ｐＨ６．８における、アピキサバン（５ｍｇ）口腔内崩壊性錠剤と、フィルムコート即時放出錠剤エリキュース（登録商標）との比較溶解プロファイルを示す図である。 ｐＨ４．５における、アピキサバン（５ｍｇ）口腔内崩壊性錠剤と、フィルムコート即時放出錠剤エリキュース（登録商標）との比較溶解プロファイルを示す図である。 ｐＨ１．２における、アピキサバン（５ｍｇ）口腔内崩壊性錠剤と、フィルムコート即時放出錠剤エリキュース（登録商標）との比較溶解プロファイルを示す図である。 アピキサバン口腔内崩壊性錠剤（Ｔ１：水なし）とエリキュース（登録商標）とを比較するための、時間（ｔ）に対する平均血漿濃度（ＭＰＣ）の線形および片対数プロットを示す図である。 アピキサバン口腔内崩壊性錠剤（Ｔ２：水あり）とエリキュース（登録商標）とを比較するための、時間（ｔ）に対する平均血漿濃度（ＭＰＣ）の線形および片対数プロットを示す図である。 アピキサバン口腔内崩壊性錠剤のための、時間（ｔ）に対する平均血漿濃度（ＭＰＣ）の比較線形プロットを示す図である（Ｔ１：水なし、Ｔ２：水あり、およびＲ：エリキュース（登録商標））。 アピキサバン口腔内崩壊性錠剤のための、時間（ｔ）に対する平均血漿濃度（ＭＰＣ）の比較片対数プロットを示す図である（Ｔ１：水なし、Ｔ２：水あり、およびＲ：エリキュース（登録商標））。

以下の定義は、本明細書中で使用される特定の用語の理解を容易にするために提供される。以下の段落では、発明のさまざまな実施形態について詳しく説明する。具体的には、これらの段落のいずれかで個別に記載された特定の機能は、他の段落で記載された本発明の他の１種または複数種の機能と組み合わせることができることを意図する。当業者は、本発明がそのような機能の組み合わせにまで広がり、簡潔さの観点からこれらについてここで詳細に記載されていないことを理解するだろう。

本発明は、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの口腔内崩壊性医薬剤形に関する。具体的には、本発明は、アピキサバン、少なくとも１種の崩壊性賦形剤、および１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含み、安定した口腔内崩壊性錠剤に関する。
本明細書で使用する用語「アピキサバン」は、アピキサバンを基本とし、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物またはその非溶媒和物またはそのプロドラッグまたはそのエステルまたはその代謝物またはその類似体またはその異性体またはその多形体またはそのプレミックスを意味すると定義される。これらの前記形態は、いずれも結晶性であっても非晶質であってもよい。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症がなく、妥当な利益／危険比率と釣り合った、化合物、材料、組成物および/または剤形を指す。

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、アピキサバンの誘導体であり、アピキサバンはその酸塩または塩基塩を作ることによって修飾される。薬学的に許容される塩としては、アミン、アルカリまたは４級アンモニウム塩などの塩基性残基の無機または有機塩、あるいはそのカルボン酸などの酸性残基の有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、薬学的に許容される塩には、従来の非毒性塩または第４級アンモニウム塩が含まれる。従来の非毒性塩としては、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオンなどの有機酸から調製された塩が挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳類の被験者に投与されたとき、本発明の活性親薬物を生体内で放出する、任意の共有結合した担体を含有することが意図される。本発明に準じたプロドラッグは、日常操作またはｉｎ ｖｉｖｏで、その修飾が切断されて親化合物になるような方法で、その化合物中に存在する官能基を修飾することにより、調製される。プロドラッグは、本発明の化合物を含有し、ヒドロキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基が任意の基に結合しており、本発明のプロドラッグを哺乳類の被験者に投与すると、開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、遊離スルフヒドリル基を形成する。プロドラッグの例としては、本発明の化合物におけるアルコール官能基およびアミン官能基の酢酸、ギ酸、安息香酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、投与された組成物に含有されるアピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグの量が意図した用途を達成するため、この場合、患者の血栓塞栓性障害を治療するため、十分な量であることを指す。
用語「口腔内崩壊性」は、ヨーロッパ薬局方で開示されている崩壊性試験によって決定され、３７±２℃の水中で３分以内、好ましくは２分以内または好ましくは１分以内、より好ましくは３０秒以内に崩壊する組成物を指す。
用語「口腔内崩壊性錠剤」（ＯＤＴ）は、用語「急速崩壊性錠剤」（ＲＤＴ）または用語「口腔内分散性錠剤」と交換可能である。それは、唾液と接触した場合、錠剤を噛んだり、液体と一緒に飲み込んだりする必要がなく、口腔内で急速に崩壊または溶けるように設計された錠剤からなる固体剤形を指す。好ましい口腔内崩壊性錠剤は、U.S. Food & Drug Administration in Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets (Dept. of Health and Human Services, U.S. FDA Center for Drug Evaluation and Research, December 2008)で示した特性を備えている。一般に、本発明の好ましい錠剤は、ＵＳＰ２４－ＮＦ１９に記載されているＵＳＰ崩壊試験または同等の代替試験を使用して評価された場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、３０秒以下の崩壊時間を示す。

用語「安定」は、薬物物質および／または医薬品用の医薬組成物を意味し、ＩＣＨガイドラインのように安定したままである。
用語「ＩＣＨガイドライン」は、２５℃／６０％±５％ＲＨ、３０℃／６５％±５％ＲＨ、および４０℃／７５％±５％ＲＨ条件で、少なくとも６か月間安定したままである組成物を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「約」および「おおよそ」は、当業者により決定される特定の値の許容可能な範囲内にあることを意味すると理解されるべきであり、その値は、値がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの限界にある程度依存する。例えば、「約」は、所定の値の３０％まで、好ましくは２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは１％までの範囲である可能性がある。

本明細書で使用される場合、用語「少なくとも１種の崩壊性賦形剤」または「崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）」または「崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」は、湿気と接触したときに、固形の剤形の急速な崩壊を引き起こす任意の不活性な賦形剤を指す。崩壊性賦形剤は崩壊剤として働く部分を含有し、他の部分は、希釈剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤、流動化剤などからなる群より選択された追加の賦形剤を１種または複数種含有してもよい。本発明の組成物の文脈から、崩壊性賦形剤は、崩壊剤およびそれと混合または共に処理された他の賦形剤の混合物全体を含有すると考えられる。
ここで使用される用語「摩損度」は、機械的作用による錠剤の表面からの粉末の質量損失の割合を指す。摩損度の試験は、ヨーロッパの薬局方のガイドライン(Ph. Eur. 6.0, pp. 278-279)に準じて実行する。ほとんどの製品において、最大質量損失が１．０％以下であれば、許容範囲内であるとされる。
本明細書で使用する場合、用語「生物学的同等性」は、承認済み製剤への本医薬組成物の薬物動態（ＰＫ）的な類似と定義される。本発明の医薬組成物は、承認済みの市販の製剤に対して本発明の組成物の薬物のＰＫを比率で計算すると、８０～１２５％（０．８～１．２５）の範囲内に収まる薬物動態を示す必要がある。この比較のために使用されるＰＫパラメータは、血液中の最大濃度（Ｃ_max）と曲線下面積（ＡＵＣ）である。ＡＵＣは、血液中の有効成分の濃度を時間に沿って描画することで決定される。もし、承認済みの市販の薬物製剤のＰＫと比較して、本発明の組成物のＰＫが８０～１２５％の範囲に収まれば、生物学的に同等な剤形として考慮されると認められる。

本発明における口腔内崩壊性剤形としては、錠剤、ミニ錠剤、ペレット剤、顆粒剤、散剤、フィルム剤、ビーズ剤、サシェ剤、カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤、ウェハー剤、カプセル中の錠剤などが挙げられるが、これらに限定されない。口腔内崩壊性錠剤は、口腔の中で急速に溶解／崩壊するために設計された薬物剤形である。口腔内崩壊性錠剤は、舌下投与錠剤と口腔錠があり、前者は舌下に、後者は頬袋に入れ、唾液に溶解される。
一実施形態において、本発明の口腔内崩壊性剤形は、約３分未満、好ましくは約２分未満、またはより好ましくは約１分未満の崩壊時間を有する。特定の実施形態において、本発明の口腔内崩壊性剤形は、約６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５または１０秒未満の崩壊時間を有する。口の中での急速な崩壊によって、製剤を摂取するため、同時に液体を飲む必要なく、患者にアピキサバンを投与できる。また、急速な崩壊によって、患者、特に小児や高齢者の患者、嚥下困難の可能性がある他の患者（例えば、脳卒中を発症した患者）が、アピキサバンをより体内に取り込みやすくなる。

一実施形態において、本発明の口腔内崩壊性医薬剤形は、治療有効量のアピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと、少なくとも１種の崩壊性賦形剤とを含み、約１０Ｎ～約２００Ｎの硬度と、３分未満の崩壊時間とを有する。
別の実施形態では、本発明の口腔内崩壊性剤形は、約１０Ｎ～約２００Ｎの硬度を有する。特に、錠剤は約１５Ｎ～約１５０Ｎ、好ましくは約３０Ｎ～約１１０Ｎ、またはより好ましくは約４０～約９０Ｎの硬度を有する。
より好ましい実施形態では、本発明の錠剤は、約１０Ｎ～約２００Ｎ、好ましくは約１５Ｎ～約１５０Ｎ、好ましくは約３０Ｎ～約１１０Ｎ、またはより好ましくは約４０Ｎ～約９０Ｎの硬度を有する。
一実施形態において、本発明の口腔内崩壊性医薬剤形は、治療有効量のアピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと、少なくとも１種の崩壊性賦形剤とを含み、アピキサバンと崩壊性賦形剤との質量比は約１：０．２～約１：９５、好ましくは約１：５～約１：６０、より好ましくは約１：１０～約１：４０であることを特徴とする。
一実施形態において、口腔内崩壊性組成物は、約０．５質量％～約５０質量％、好ましくは約２質量％～約２０質量％、またはより好ましくは約２．５質量％～約１５質量％の量のアピキサバンを含む。

また別の実施形態において、本発明の口腔内崩壊性医薬剤形は、組成物全体の約０．５質量％～約９５質量％、好ましくは約５質量％～約９０質量％、好ましくは約１０質量％～約８０質量％、またはより好ましくは全組成物の約１５質量％～約７０質量％の量の少なくとも１種の崩壊性賦形剤を含有する。

また別の実施形態において、本発明の口腔内崩壊性医薬剤形は、治療有効量のアピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを全組成物の約０．５質量％～約５０質量％含み、少なくとも１種の崩壊性賦形剤を全組成物の約０．５質量％～約９５質量％の量で含み、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよく、アピキサバンと崩壊性賦形剤は約１：０．２～約１：９５の質量比で存在する。
本発明のアピキサバンは、通常、約１．０ｍｇ～５０ｍｇ、好ましくは約２．０ｍｇ～３０ｍｇ、より好ましくは約２．５ｍｇ～２０ｍｇの治療有効量で、血栓塞栓性障害を患っている患者に投与される。

別の実施形態において、口腔内崩壊性医薬組成物は、約１２．５ｍｇ～約１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、より好ましはく約８０ｍｇ～３００ｍｇの量の総質量を有する。
別の実施形態において、本発明の口腔内崩壊性医薬剤形は、Ｄ₉₀が約１～約５００μｍの粒子を有するアピキサバンを含む。本発明で使用することが好ましい粒径の範囲は、Ｄ₉₀が約１０～約４００μｍ、より好ましくは約２５～約３００μｍ、最も好ましくは約５０～約２００μｍである。アピキサバン粒子の粒径分布は、当該技術分野で既知の任意の技術、例えば、マルバーン ゼータサイザー装置のような顕微鏡または光散乱装置によって測定できる。
本発明の口腔内崩壊性医薬剤形は、患者への経鼻胃送達にも適している。錠剤の内容物を経鼻胃管を通じて患者に投与するので、経鼻胃送達は、錠剤の構成成分が水に懸濁または溶解される必要がある。

また、口腔内崩壊性剤形が保管後に崩壊の許容量を維持することも重要である。口腔内崩壊性医薬剤形の崩壊時間は、曝露された気体、湿気、光を含む複数の要因より有害な影響を受ける可能性がある。口腔内崩壊性医薬剤形は、最初の調製から何ヶ月も患者に投与されることがあり、本発明の口腔内崩壊性医薬剤形は、保管後に許容できる崩壊時間を維持することが分かっている。
一実施形態において、口腔内崩壊性医薬剤形は、アピキサバンと、少なくとも１種の崩壊性賦形剤と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む。
別の実施形態では、口腔内崩壊性医薬剤形は、アピキサバンと、少なくとも１種の崩壊性賦形剤と、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含み、１８０秒以内に崩壊し、約１０Ｎから２００Ｎの硬度を有する。

本発明の別の実施形態は、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを全組成物の約０．５質量％～約５０質量％の量で含み、少なくとも１種の崩壊性賦形剤を全組成物の約０．５質量％～約９５質量％の量で含み、１種または複数種のその薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい、口腔内崩壊性医薬剤形を含み、剤形は約１０Ｎ～約２００Ｎ以下の硬度と約１％未満の摩損度とを示し、その錠剤は約３分未満または約２分未満、好ましくは約１分未満の崩壊時間を有することを特徴とする。より好ましくは、錠剤は、約６０、５５、５０、４０、３５、３０、２５、２０、１５または１０秒未満の崩壊時間を有する。
本発明の別の実施形態は、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを全組成物の約０．５質量％～約５０質量％の量で含み、少なくとも１種の崩壊性賦形剤を全組成物の約０．５質量％～約９５質量％の量で含み、１種または複数種のその薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい、口腔内崩壊性医薬剤形を含み、剤形は以下の特徴を示す：
ａ）約１０Ｎ～約２００Ｎ以下の硬度；
ｂ）約１％未満の摩損度；
ｃ）約３分未満または約２分未満、好ましくは約１分未満の崩壊時間。より好ましくは、錠剤は、約６０、５５、５０、４０、３５、３０、２５、２０、１５または１０秒未満の崩壊時間を有する；および
ｄ）剤形を経口投与すると、アピキサバンの血漿濃度Ｃ_maxは約９０ｎｇ／ｍｌ～約２７５ｎｇ／ｍｌの間を示し、アピキサバンの全薬物曝露（ＡＵＣ_0-t）は約８００ｎｇ・時間／ｍｌ～約２４００ｎｇ・時間／ｍｌの間を示す。

別の実施形態において、本発明の口腔内崩壊性組成物は、希釈剤、結合剤、崩壊剤/超崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、甘味料、香味剤、着色剤、酸化防止剤、界面活性剤/可溶化剤、安定剤、溶媒、可塑剤、適切な味覚マスキング剤などから選択される１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。

本発明による希釈剤としては、デンプン（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、米デンプン、小麦デンプン、部分糊化デンプン、アルファ化デンプン、その他）；乳糖（例えば、Ｆａｓｔ Ｆｌｏ（登録商標）３１６などの乳糖一水和物、無水乳糖、その他など）、デキストロース、果糖、蔗糖、製菓用砂糖、その他などの糖類；糖アルコール（マンニトール、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトールおよびその他）；カルメロース（カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム）、酢酸セルロース、結晶セルロース（微結晶性セルロース、シリサイド化微結晶性セルロース）、カオリン、粉末セルロースなどのセルロース誘導体；炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水塩、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、その他などの無機系希釈剤；デキストリン、マルトデキストリン、アルギン酸アンモニウム、プルランおよびそれらの混合物などの多糖類ポリマー；前記分類の２つの個別の希釈剤の二成分混合物を含む共処理希釈剤が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明の希釈剤は、マンニトールおよび乳糖である。希釈剤は、組成物量の約１質量％～約９８質量％、好ましくは組成物の約１０質量％～約９０質量％、より好ましくは組成物の約２０質量％～約７０質量％存在してもよい。

本発明による結合剤としては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、またはその他のデンプン；ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガムなどの天然および合成ガム；セルロースとその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、さまざまなグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロースおよびその他）；ポリビニルピロリドンとポビドン、コポビドン、その他などのさまざまなグレードの誘導体；カルボマーおよびその混合物などのアクリル酸ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明の結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポビドン；前記分類の２つの個別の結合剤の二成分混合物を含む共処理結合剤である。結合剤は、組成物の約１質量％～約９０質量％、好ましくは組成物の約３０％～約７０質量％、好ましくは約２０質量％～約６０質量％、より好ましくは組成物の約１０質量％～約５０質量％の量で存在してよい。

本発明による崩壊剤/超崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロースなどのセルロース誘導体；アルギン酸、炭酸カルシウム、ポラクリリンカリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、大豆多糖類、ケイ酸カルシウムなどのガム；ジビニルベンゼンを有する２－メチル－２－プロペン酸ポリマーの無機塩（例えば、ナトリウム、カリウム）およびスチレン－ジビニルベンゼンコポリマーならびにそれらの混合物、より好ましくはポラクリリンカリウムなどのイオン交換樹脂が挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態では、本発明の口腔内崩壊性錠剤は、崩壊性賦形剤の使用を伴い、崩壊性賦形剤は、充填剤、結合剤、希釈剤などの他の賦形剤と共処理される、またはプレミックス形態である。これらのタイプの崩壊性賦形剤は、頑健性、よりよい圧縮性、最適な崩壊時間、迅速な溶解、本発明の錠剤の使用を特に適切にする滑らかな口当たりを提供できる。市販されている共処理崩壊性賦形剤としては、ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、Ｆ－ｍｅｌｔ ｔｙｐｅ Ｃ、Ｆ－ｍｅｌｔ ｔｙｐｅ Ｍ、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ、ＧａｌｅｎｌＱ、Ｐｒｏｓｏｌｖ、ＳｔａｒＬａｃ（登録商標）、およびＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔなどが挙げられるが、これらに限定されない。ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）Ｆｌａｓｈは、マンニトール（８０％）とトウモロコシデンプン（２０％）とのスプレードライ混合物であり、Ｆ－ｍｅｌｔ ｔｙｐｅ Ｃはマンニトール（６５％）、キシリトール（５％）、無水リン酸水素カルシウム（４％）、クロスポビドン（８％）、微結晶性セルロース（１８％）からなる製剤である。Ｆ－ｍｅｌｔ ｔｙｐｅ Ｃは、前記材料を共にスプレードライして形成される。Ｆ－ｍｅｌｔ ｔｙｐｅ Ｍは、マンニトール、キシリトール、アルミノメタケイ酸マグネシウム、クロスポビドン、微結晶性セルロースからなる製剤である。Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（ＢＡＳＦ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）は、マンニトール（９０％）、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ－ＳＦ）（５％）、およびポリ酢酸ビニル（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＳＲ３０Ｄ）（５％）からなる製剤である。ＧａｌｅｎｌＱ（Ｇｒａｄｅ ７２１；Ｂｅｎｅｏ－Ｐａｌａｔｉｎｉｔ）は、６－Ｏ－α－Ｄ－グルコピラノシル－Ｄ－ソルビトールと１－Ｏ－ａ－Ｄ－グルコピラノシル－Ｄ－マンニトール二水和物とを３：１の比率で二糖アルコールを含む製剤である。Ｐｒｏｓｏｌｖ ＯＤＴ Ｇ２（ＪＲＳＰｈａｒｍａ）は、微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、果糖およびクロスポビドンを含む製剤である。ＳｔａｒＬａｃ（登録商標）は、８５％のα－乳糖一水和物と１５％の自然のトウモロコシデンプンを含む製剤であり、Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ（ＳＰＩＰｈａｒｍａ）はマンニトール、ソルビトール、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素を含む製剤である。共処理された崩壊性賦形剤は、単独でまたは他の賦形剤と組み合わせて存在し、崩壊性賦形剤の好ましい組み合わせは、クロスカルメロースナトリウムとＰＥＡＲＬＩＴＯＬ（登録商標）Ｆｌａｓｈである。崩壊性賦形剤は、組成物の約０．５質量％～約９５質量％の量、好ましくは組成物の約２．０質量％～約９５質量％の量存在してよい。

前記のように、共処理またはプレミックス崩壊性賦形剤は、崩壊剤として働く部分を含み、別の部分は、希釈剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤、流動化剤などからなる群より選択される１種または複数種の追加の賦形剤を含有してもよい。本発明の組成物の文脈から、崩壊性賦形剤は、崩壊剤およびそれと混合または共に処理された他の賦形剤の混合物全体を含有すると考えられる。

特定の賦形剤が、結合剤および充填剤の両方として、または結合剤、充填剤および崩壊剤として働くように、二種または複数種の特性を有することが当技術分野で知られている。このような訳で、本発明の口腔内崩壊性医薬剤形は、充填剤、結合剤および崩壊剤を、全組成物の約４０質量％～約９５質量％合わせた量含む。

本発明による滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸、タルク、カルナウバロウ、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ポリオキシエチレンモノステアレート、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、水素添加植物油脂、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。潤滑剤は、組成物の約０．０１～約５質量％、好ましくは組成物の約０．５～約２質量％、より好ましくは組成物の約１質量％の量存在してよい。

本発明による流動化剤としては、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素などのシリカ；カオリン、タルク、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウムおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明の流動化剤はコロイド状二酸化ケイ素またはタルクである。流動化剤は、組成物の約０．０１質量％～約５質量％、好ましくは組成物の約０．５質量％～約１質量％の量存在してよい。
本発明による甘味料としては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトールなどの糖アルコール；スクラロース、デキストロース、果糖、マルトース、トレハロース、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、アセスルファムカリウム、およびそれらの混合物が挙げられるが、これに限定されない。好ましくは、本発明の甘味料は、アスパルテームを含有する。甘味料は、組成物の約０．０１～約５．０質量％、好ましはくは組成物の約０．１～約１質量％の量存在してよい。

本発明による香味剤としては、薬学的に許容される天然油、天然香料、人工香料が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、香味剤は、メントール、ペパーミント、ウィンターグリーン、オレンジ、レモン、チェリー、バブルガム、ストロベリー、チェリー、キャラメル、ラズベリー、トゥッティフルッティ、バナナ、バニラ、アーモンドおよびその他のナッツなどから選択される。２種またはそれ以上の香味剤の混合物も使用可能である。香味剤は、組成物の約０．１～約１．０質量％の量存在してよい。
本発明による着色剤としては、天然着色剤、合成着色剤などが挙げられるが、これらに限定されない。天然着色剤の例としては、赤色酸化第二鉄、二酸化チタン、黄色酸化第二鉄、酸化亜鉛、藍などの鉱物、植物、および動物源から得られる色素や染料が挙げられ、合成着色剤としては、ＦＤ＆ＣまたはＤ＆Ｃ染料、アゾ染料などが挙げられる。着色剤は、組成物に対して十分な量の要件、好ましくは組成物の約０．１～約１．０質量％存在してよい。

酸化防止剤は、本発明の組成物に含まれてよく、酸化されやすい薬物の分解を遅らせるのに有効な量が含まれてもよい。本願発明による酸化防止剤としては、アスコルビン酸およびその塩、トコフェロール、メタ重亜硫酸ナトリウムや亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩、硫化ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピルおよびその混合物があるが、これらに限定されない。酸化防止剤は、組成物の約０．００１質量％～約１０質量％の量存在してよい。
界面活性剤/可溶化剤は、本発明の組成物に含有されていてもよく、セトステアリルアルコール、レシチン、コレステロール、中鎖グリセリド、ジエタノールアミン、オレイン酸エチル、パルミチン酸エチレングリコール、グリセリン、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノオレート、ポリオキシエチレンひまし油配糖体、ミリスチン酸イソプロピル、モノエタノールアミン、オレイン酸、プロピレングリコール、ポリエチレンアルキルエーテル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ドキュン酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルギン酸プロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸、ひまわり油、トリエタノールアミンおよびその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤/可溶化剤は、組成物の約０．００１質量％～約１０質量％の量存在してよい。

本発明による安定剤としては、クエン酸、安息香酸、安息香酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。安定剤は、組成物の約０．００１質量％～約１０質量％の量存在してよい。
本発明によるフィルムのコーティング／造粒のための溶媒としては、水、メタノール、エタノール、アセトン、ジアセトン、ポリオール、ポリエーテル、オイル、エステル、アルキルケトン、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ひまし油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびそれらいずれかの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態では、本発明の組成物は、アピキサバン粒子（例えば、結晶）を含み、アピキサバン粒子は味マスキング層をコートされ、組成物の嗜好性が向上する。味マスキング層は、アピキサバン粒子に対して、適切方法、例えば、マイクロカプセル化法、コアセルベーション相分離法、流動層コーティング法のいずれによっても塗布可能である。
本発明による味覚マスキングポリマーとしては、水溶性ポリマー、非水溶性ポリマーなどが挙げられるが、これらに限定されない。ポリマーの例としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、プルラン、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（タイプＲＬ、ＲＳおよびＮＥ３０Ｄ）の商品名の下で入手可能なメタクリル酸エステルコポリマー、ｍａｌｔｒｉｎ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（タイプＥ１００またはＥＰＯ）の商品名の下で利用可能なアミノアルキルメタクリル酸エステルコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノ酢酸塩、塩化ナトリウム、蔗糖、ポビドンおよびそれらの混合物が挙げられる。味覚マスキングポリマーは、組成物の約５～約７０質量％、好ましくは組成物の約１０質量％～約４０質量％の量存在してもよい。

本発明による可塑剤としては、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリ－ｎ－ブチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ひまし油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリドなどまたはその混合が挙げられるが、これらに限定されない。可塑剤は、通常、乾燥ポリマーの質量に対して、約１０質量％～約３０質量％の量存在してもよい。
本発明の組成物は、当技術分野で知られている処理にて、密封する目的で、膜コーティング材料により１層または複数層でコーティングされてもよい。外側のコーティングは、所望の着色された剤形を提供するため、および／または錠剤の味を改善するために、１種または複数種の着色剤を含んでもよい。これらのコーティングは、糖衣、フィルムコーティング、カラーコーティングなどであってよい。

ここでいう剤形、例えば口腔内崩壊性錠剤は、いかなる適切な大きさおよび形であってもよく、発明はこの点では限定されない。例えば、剤形は三角形、丸形、長方形、正方形、カプセル形、アーモンド形、楕円形、菱形、両凸形、多層であってよく、不規則な形であってもよい。また、剤形の表面に、文字がエンボス加工されていてもよく、印刷されていてもよい。

本発明の組成物は、舌下投与または口腔内投与にも適応できる。前者の場合では、やや小さいおよび／または平坦な剤形が望ましく、例えば、薄いフィルム、または口腔内分解可能剤形であり、そうでなくても、本発明で提供されたものは大きさまたは形に変更を加えなくてもよい。口腔内投与の場合、剤形は錠剤またはフィルムであってもよく、口腔粘膜、例えば歯肉に粘着し、その目的のため、薬物が放出され、および/または剤形が崩壊する（これらは好ましくはほぼ同時に生じる）まで、頬粘膜への接着を促進する少なくとも１種の成分を含有するだろう。このような成分は、通常、頬粘膜の湿潤面に粘着する親水性の水膨潤性ポリマーであり、例えば、カルボマー、加水分解ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリアクリレートなどが挙げられる。

溶解性フィルムは、水性ポリマーマトリックスでできていることが多い。口腔内システムで使用される溶解可能フィルムは、生体侵食性の単層または多層システムとして設計されてもよく、所望の滞在時間に合わせた粘膜付着性を特徴としてもよい。フィルムの大きさは、例えば、約４～１０ｃｍ²、深さ０．１～４ｍｍであってよい。
本発明の医薬組成物は、直接圧縮法、湿式造粒法、乾式造粒法、ローラー圧縮またはスラッギング法、流動床造粒法、急速混合造粒法、溶媒蒸発法、ホットメルト押出法、フリーズドライ（凍結乾燥）法、ザイディステクノロジー法、成形法などのような既知の従来方法によって得ることができる。湿式造粒法の処理には、せん断造粒機（遊星ミキサーなど）、高せん断ミキサー造粒機（ＦｉｅｌｄｅｒやＤｉｏｓｎａなど）、二軸スクリュー造粒機（ＣｏｎｓｉＧｍａなど）および流動床造粒機（ＡｅｒｏｍａｔｉｃやＧｌａｔｔなど）がともなってもよい。

一実施形態において、本発明として、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを全組成物の約０．５％～約５０質量％の量、希釈剤を全組成物の約１％～約９８質量％の量、崩壊性賦形剤を全組成物の総量の約０．５％～約９５質量％を含み、結合剤を全組成物の約１％～約９０質量％の量、界面活性剤を全組成物の約０．００１％～約１０質量％の量、滑沢剤を全組成物中の約０．０１％～約５質量％の量、流動化剤を全組成物の約０．０１％～約５質量％の量、甘味料を全組成物の約０．０１％～約５質量％の量、および香味剤を全組成物の約０．１％～約１質量％の量で含んでいてもよい、口腔内崩壊性剤形が挙げられる。

別の実施形態では、本発明として、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを全組成物の約０．５質量％～約１５質量％の量、希釈剤としてマンニトール、乳糖および微結晶性セルロースの混合物を全組成物の約４０質量％～約９５質量％の量、崩壊性賦形剤としてクロスポビドンおよびデンプンを全組成物の約０．５質量％～約４０質量％の量、界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウムを全組成物の約０．５質量％～約２質量％の量、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを全組成物の約０．５質量％～約２質量％の量、流動化剤としてタルクを全組成物の約０．１質量％～約０．５質量％の量、甘味料としてアスパルテームを全組成物の約０．１％～約１質量％の量、香味剤としてペパーミントを全組成物の約０．１質量％～約１質量％の量含む、口腔内崩壊性錠剤が挙げられる。
別の実施形態において、本発明として、約２～４質量％のアピキサバン、約３０～４０質量％のマンニトール、約５～１０質量％のデンプン、約２０～３０質量％の乳糖、約１０～２０質量％の微結晶性セルロース、約５～１５質量％のクロスポビドン、約０．５～２質量％のラウリル硫酸ナトリウム、約０．５～５質量％のステアリン酸マグネシウム、約０．１～０．５質量％のタルク、約０．１～２質量％のペパーミント香料、０．１～２質量％のアスパルテームを含む、口腔内崩壊性医薬剤形が挙げられる。

別の実施形態では、本発明として、全組成物の約３．１２質量％のアピキサバン、約２５．５質量％の乳糖、約３４．３％質量のマンニトール、約８．５８質量％のデンプン、約１５質量％の微結晶性セルロース、約１０質量％のクロスポビドン、約１質量％のラウリル硫酸ナトリウム、約１質量％のステアリン酸マグネシウム、約０．２５質量％のタルク、約０．７５質量％のペパーミント香料、約０．５質量％のアスパルテームを含む、口腔内崩壊性錠剤が挙げられる。
別の実施形態において、本発明の口腔内崩壊性医薬剤形は、約２．５ｍｇ～約１０ｍｇのアピキサバン、約２７．４４～約１０９．７６ｍｇのマンニトール、約６．８６～約２７．４４ｍｇのデンプン、約２０．４ｍｇ～約８１．６ｍｇの乳糖、約１２ｍｇ～約４８ｍｇの微結晶性セルロース、約８ｍｇ～約３２ｍｇのクロスポビドン、約０．８ｍｇ～約０．３２ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、約０．６ｍｇ～約２．４ｍｇのペパーミント香料、約０．４ｍｇ～約１．６ｍｇのアスパルテーム、約０．８ｍｇ～約３．２ｍｇのステアリン酸マグネシウムおよび約０．２ｍｇ～約０．８ｍｇのタルクを含む。
別の実施形態では、本発明の口腔内崩壊性医薬剤形は、経口単回投与において、約９０～２７５ｎｇ／ｍｌ、好ましくは約１１０～２５０ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは約１５０～２００ｎｇ／ｍｌの最高血中濃度（Ｃ_max）を示す。用語「Ｃ_max」は、本発明の組成物を経口単回投与した後の血液中のアピキサバンの最高濃度を指す。
別の実施形態において、本発明の口腔内崩壊性医薬剤形は、経口単回投与において、約１．６時間～約４．７時間、好ましくは約２時間～約３．５時間、より好ましくは約２．２時間～約３．４時間の最高血中濃度到達時間（Ｔ_max）を示す。用語「Ｔ_max」は、本発明の組成物の経口単剤投与後、Ｃ_maxが達成された時間を示す。

用語「ＡＵＣ」は、本発明の組成物の経口単回投与の後の時間／血中濃度曲線の下の領域を指す。ＡＵＣ_0-∞は、時間０から無限大までの血中濃度対時間曲線の下の面積を示し、ＡＵＣ_0-tは、時間０から時間ｔまでの血中濃度対時間曲線の下の面積を示す。
別の実施形態では、経口単回投与の後、本発明の組成物は、その時間０から時間ｔまでの時間／血中濃度曲線の下の面積（ＡＵＣ_0-t）が約８００ｎｇ・時間／ｍｌ～約２４００ｎｇ・時間／ｍｌ、好ましくは約１２００ｎｇ・時間／ｍｌ～約２０００ｎｇ・時間／ｍｌ、より好ましくは約１５００ｎｇ・時間／ｍｌ～約１８００ｎｇ・時間／ｍｌを示す。
別の実施形態では、経口単回投与の後、本発明の組成物は、時間０から無限大までの時間／血中濃度曲線の下の面積（ＡＵＣ_0-∞）が８００ｎｇ・時間／ｍｌ～約２４００ｎｇ・時間／ｍｌ、好ましくは約１２００ｎｇ・時間／ｍｌ～約２０００ｎｇ・時間／ｍｌ、より好ましくは約１５００ｎｇ・時間／ｍｌ～約１８００ｎｇ・時間／ｍｌを示す。

このように、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）の「生物学的同等性の調査に関する指針」（ＥＭＡ ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／ＱＷＰ／１４０１／９８ Ｒｅｖ．１／Ｃｏｒｒ^**）に定められた、アピキサバンの生物学的利用能において、本発明の固形口腔内剤形の薬物動態パラメータ（例えば、Ｃ_max、Ｔ_max、ＡＵＣ_0-t、ＡＵＣ_-∞およびＴ_1/2など）が対照製品エリキュース（登録商標）のそれと同等であることを、本発明者らは発見した。これにより、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）のガイドラインに従って、本発明の固形口腔内剤形は、エリキュース（登録商標）の単回投与と生物学的に同等と考えられる。

本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、ＩＣＨガイドラインと同じように、異なる温湿度、２５℃／６０％±５％ＲＨ、３０℃／６５％±５％ＲＨ、４０℃／７５％±５％ＲＨで、長い期間安定している。
本発明の別の態様によれば、本発明の口腔内崩壊性医薬組成物は以下のステップを含む湿式造粒法により調製できる：ｉ）アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと、少なくとも１種の医薬品賦形剤とを含有する混合物を調製するステップと、ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた混合物を造粒液体と粒状化して、湿った顆粒を得るステップと、ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた湿った顆粒を乾燥して、乾燥した顆粒を形成するステップと、ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた顆粒を医薬品賦形剤と混合する任意のステップと、ｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた顆粒またはステップ（ｉｖ）で得られた混合物を圧縮するステップ。

さらに１つの態様によれば、本発明の口腔内崩壊性医薬組成物は、直接圧縮法によって調製でき、この直接圧縮法は以下のステップを含む：ｉ）アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと、医薬品賦形剤とを含有する粉末混合物を調製するステップと、ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた粉末混合物を圧縮するステップ。
さらに１つの態様によれば、本発明の口腔内崩壊性医薬組成物は、乾式造粒法により調製でき、この乾式造粒法は、以下のステップを含む：ｉ）アピキサバンまたは薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと、少なくとも１種の医薬品賦形剤とを含む粉末混合物を調製するステップと、ｉｉ）ステップ（ｉ）で得られた粉末末混合物をぎっしり詰め込み、成形体／塊／リボンを形成するステップと、ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）で得られた成形体／塊／リボンを顆粒に変換するステップと、ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた顆粒と医薬品賦形剤とを混合する任意のステップと、ｖ）ステップ（ｉｉｉ）で得られた顆粒またはステップ（ｉｖ）で得られた混合物を圧縮するステップ。
さらに１つの態様によれば、本発明の口腔内崩壊性医薬組成物は、流動層造粒法により調製され、この流動層造粒法は以下のステップを含む：（ｉ）アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと、１種または複数種の医薬品賦形剤との乾燥混合物を調製するステップと、（ｉｉ）続いて、粒子化する目的で、溶媒を粉末にスプレーするステップと、（ｉｖ）得られた顆粒を粒外賦形剤に配合して、その配合物を滑沢化するステップと、（ｖ）最後に得られた配合物を圧縮して、錠剤組成物を形成するステップと、（ｖｉ）前記組成物にコーティングする任意のステップ。

さらにもう一つの実施形態に従って、本発明の医薬品組成物は、動脈および静脈心血管血栓塞栓障害または心臓の血栓塞栓障害を含む群から選択される血栓塞栓障害を有する患者に対する投与による治療において使用することができ、血栓塞栓障害は、深在静脈血栓症、股関節または膝置換外科療法後の深在静脈血栓症、静脈血栓、動脈塞栓症、肺動脈塞栓症、末梢動脈疾患、選択的な股関節または膝置換外科治療を受けたまたは非弁膜症性心房細動を有する成人の静脈血栓塞栓症イベント、有効量の口腔内崩壊性錠剤の投与による非弁膜症性心房細動における脳卒中および全身塞栓症のリスクの低減から選択され、口腔内崩壊性錠剤は、アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと、少なくとも１種の崩壊賦形剤とを、約１：０．２～約１：９５の質量比で含む。
本発明は、以下の例を参照することにより下記に説明される。しかし、当業者であれば、論じた特定の方法と結果は、本発明の単なる例示であって、本発明を限定するものと解釈してはならず、発明の精神と範囲から逸脱することなくそれの多くの変形が可能であることは理解するであろう。

（実施例１）
崩壊性賦形剤の評価
崩壊性は、口腔内分散性錠剤の重要な特徴の一つである。この実施例は、本発明の口腔内分散性錠剤における異なる崩壊剤の定性的および定量的効果を評価した。
この研究の目的のため、アピキサバンと濃度の異なるカルメロースナトリウムとの口腔内分散性組成物およびアピキサバンと異なる崩壊剤との口腔内分散性組成物を調製して比較した。カルメロースナトリウムの濃度（濃度範囲は０．２５％～１５％；Ａ１～Ａ７）、イオン交換樹脂およびクロスポビドンは、崩壊時間、溶解、硬度におけるその効果で評価した。

アピキサバンの口腔内崩壊性錠剤の以下の実験バッチは、マンニトール-デンプンとクロスポビドン（Ａ８）、マンニトール-デンプンとイオン交換樹脂（Ａ９）、プレーンマンニトールとカルメロースナトリウム（Ａ１０）、マンニトール-デンプンのみ（Ａ１１）を使用して調製し、崩壊時間と溶解における効果を評価した。

表２は、口腔内分散性錠剤の崩壊剤実験評価の結果（Ａ１～Ａ１１）を示す。

カルメロースナトリウムを０．２５質量％～１５質量％の濃度範囲で使用して調製した口腔内崩壊性錠剤は、最適な崩壊時間（１８～２９秒）、硬度（４２～５０Ｎ）、５分で少なくとも約５５％の溶解、３０分で約８０％を超える溶解を示した。
実験Ａ１～Ａ７の口腔内崩壊性錠剤は、１％未満の摩損度を示し、粉末混合物は、スティッキングまたはピッキングが全くない優れた流動性を有していた。

Ａ８およびＡ９の処方を使用して調製した口腔内崩壊性錠剤は、最適な崩壊時間（２５～２８秒）、硬度（３３～３５Ｎ）、５分で少なくとも約５５％の溶解、３０分で約８０％を超える溶解を示した。
しかし、Ａ１０の口腔内崩壊性錠剤は、望ましい溶解プロファイルを達成できなかった。Ａ１１の製剤は、より急速な崩壊時間、５分および３０分の間隔における高い溶解を示した。
実験Ａ８～Ａ１１の口腔内崩壊性錠剤は、１％未満の摩損度を示し、粉末混合物は、スティッキングまたはピッキングが全くない優れた流動性を有していた。

（実施例２）
アピキサバン：崩壊性賦形剤の質量比の評価
アピキサバンと崩壊性賦形剤との質量比が、崩壊および溶解時間に与える効果を評価した。アピキサバンと崩壊性賦形剤との質量比が１：０．１～１：９６である口腔内崩壊性錠剤（Ａ１２～Ａ２１）を調製して評価した。

表４は、口腔内分散性錠剤のアピキサバン：崩壊性賦形剤の質量比実験評価（Ａ１２～Ａ２１）の結果を示す。

アピキサバン：崩壊性賦形剤の比率が１：０．１（Ａ１２）および１：９６（Ａ２１）の処方を使用して調製された口腔内崩壊性錠剤は、崩壊時間および溶解の最適を示さなかった。しかし、アピキサバン：崩壊性賦形剤の比率が１：１～１：９５を使用して調製される口腔内崩壊性錠製（Ａ１３～Ａ２０）は、最適な崩壊時間（２３～２８秒）、硬度（１８～７５Ｎ）、５分で少なくとも約５５％の溶解、３０分で約８０％を超える溶解を示した。

（実施例３）
崩壊時間および溶解におけるＡＰＩ充填の効果の評価
アピキサバンの含有量が０．５質量％～２５質量％となるようにアピキサバンの口腔内崩壊性錠剤を調製し、崩壊時間、硬度、溶解時間を評価した。

表６は、口腔内分散性錠剤のＡＰＩ充填実験（Ａ２２～Ａ３１）の評価を示す。
アピキサバンが０．５質量％～２５質量％（Ａ２２～Ａ３１）の処方となるように調製した口腔内崩壊性錠剤は、崩壊時間（２２～２９秒）、硬度（２３～７５Ｎ）および５分で少なくとも約５５％の溶解、３０分で約８０％を超える溶解を示した。
実験Ａ２２～Ａ３１の口腔内崩壊性錠剤は、１％未満の摩損度を示し、粉末混合物は、スティッキングまたはピッキングが全くない優れた流動性を有していた。

（実施例４）
崩壊時間および溶解における崩壊性賦形剤の濃度の効果の評価
崩壊性賦形剤の含有量が０．８質量％～９５．９質量％（Ａ３２～Ａ４０）となるように、アピキサバンの口腔内崩壊性錠剤を調製し、崩壊時間、硬度、溶解時間を評価した。

表８は、口腔内分散性錠剤の崩壊性賦形剤含有量実験の評価（Ａ３２～Ａ４０）を示す。

１．６％～９４．９質量％を有するＡ３４およびＡ３９の処方を使用して調製された口腔内崩壊性錠剤は、最適な崩壊時間（１９～２９秒）、硬度（４９～５９Ｎ）、５分で少なくとも約５５％の溶解、３０分で約８０％を超える溶解を示した。
しかし、Ａ３２およびＡ３３（９５．９質量％の崩壊性賦形剤を有する）およびＡ４０（０．３６質量％の崩壊性賦形剤を有する）の口腔内崩壊性錠剤は、望ましい溶解プロファイルを達成しなかった。

（実施例５）
崩壊における薬物－賦形剤の比率の効果および直接圧縮法を使用する異なる粒径のアピキサバン製剤の溶解の評価
口腔内崩壊性錠剤は、微粉化アピキサバン（Ｄ₉₀＜１００μｍ；Ａ４１～Ａ４３）、未粉砕アピキサバン（Ｄ₉₀＞１００μｍ；Ａ４４～Ａ４６）および両方の混合物（Ａ４７～Ａ４９）と、崩壊性賦形剤とを直接圧縮法を用いて、特定の比率で、調製した。
実施例６の実験は、アピキサバンと崩壊性賦形剤との比率が１：１～１：９５であることが崩壊時間とアピキサバンの溶解について最適な結果を示すこと、上（１：０．１）と下（１：９６）の比率限界はこの実施例の目的のために評価することを示した。

１：０．１および１：９６のアピキサバンと薬物賦形剤との比率を使用して調製された口腔内崩壊性錠剤は、アピキサバンの微粉化粒子、非微粉化粒子および微粉化＋非微粉化粒子の混合物を含む錠剤について、最適な崩壊時間および５分および３０分での溶解プロファイルは得られなかった。
これは、アピキサバンと崩壊性賦形剤との比率を１：０．２～１：９５にすることによって、直接圧縮法を使用して調製した錠剤の溶解プロファイルを最適化することを示す。

（実施例６）
崩壊における医薬品－賦形剤の比率の効果および乾式造粒法を使用する異なる粒径のアピキサバン製剤の溶解の評価および結果
口腔内崩壊性錠剤は、微粉化アピキサバン（Ｄ₉₀＜１００μｍ；Ａ５０～Ａ５２）、非微粉化アピキサバン（Ｄ₉₀＞１００μｍ；Ａ５３～Ａ５５）および両方の混合物（Ａ５６～Ａ５８）と、崩壊性賦形剤とを特定の比率で、乾式造粒法を使用して調製した。
実施例６の実験は、アピキサバンと崩壊性賦形剤との比率が１：０．２～１：９５であることが崩壊時間とアピキサバンの溶解について最適な結果を示すこと、上（１：０．１）と下（１：９６）の比率限界はこの実施例の目的のために評価することを示した。

１：０．１および１：９６のアピキサバンと薬物賦形剤との比率を使用して調製された口腔内崩壊性錠剤は、アピキサバンの微粉化粒子、非微粉化粒子および微粉化＋非微粉化粒子の混合物を含む錠剤について、最適な崩壊時間および５分および３０分での溶解プロファイルは得られなかった。
これは、アピキサバンと崩壊性賦形剤との比率を１：０．２～１：９５にすることによって、アピキサバンの粒径を限定することなく、乾式造粒法を使用して調製した錠剤の溶解プロファイルを最適化することを示す。

（実施例７）
崩壊における医薬品－賦形剤の比率の効果および湿式造粒法を使用する異なる粒径のアピキサバン製剤の溶解の評価
口腔内崩壊性錠剤は、微粉化アピキサバン（Ｄ₉₀＜１００μｍ；Ａ５９～Ａ６１）、非微粉化アピキサバン（Ｄ₉₀＞１００μｍ；Ａ６２～Ａ６４）および両方の混合物（Ａ６５～Ａ６７）と、崩壊性賦形剤とを特定の比率で、湿式造粒法を使用して調製した。
実施例６の実験は、アピキサバンと崩壊性賦形剤との比率が１：０．２～１：９５であることが崩壊時間とアピキサバンの溶解について最適な結果を示すこと、上（１：０．１）と下（１：９６）の比率限界はこの実施例の目的のために評価することを示した。

１：０．１および１：９６のアピキサバンと薬物賦形剤との比率を使用して調製された口腔内崩壊性錠剤は、アピキサバンの微粉化粒子、非微粉化粒子および微粉化＋非微粉化粒子の混合物を含む錠剤について、最適な崩壊時間および５分および３０分での溶解プロファイルは得られなかった。
これは、アピキサバンと崩壊性賦形剤との比率を１：０．２～１：９５にすることによって、アピキサバンの粒径を限定することなく、湿式造粒法を使用して調製した錠剤の溶解プロファイルを最適化することを示した。

要約すると、アピキサバンの口腔内崩壊性錠剤の崩壊時間と溶解プロファイルは、０．５％～５０質量％のアピキサバンと、０．５％～９５質量％の崩壊性賦形剤とを使用し、１：０．２～１：９５のアピキサバンと崩壊性賦形剤との比率を使用することにより、改善した。これらのパラメータは、アピキサバンのすべての範囲の粒径、およびすべてのタイプの製造方法において、最適な崩壊時間、溶解プロファイルをともなう口腔内崩壊性錠剤を提供した。

これらの結果に基づいて、以下の製剤をさらなる評価のために選択した。

（実施例８）
直接圧縮法によるアピキサバン口腔内崩壊性錠剤の調整
アピキサバンの口腔内崩壊性錠剤を直接圧縮法で調製した。

製造方法：
１.アピキサバンと、微結晶性セルロースと、ラウリル硫酸ナトリウムと、クロスポビドンとを一緒に＃４０のふるいにかける。
２.乳糖一水和物と、マンニトールと、ステップ１のふるいにかけた材料とを一緒に＃４０のふるいにかける。
３．マンニトールと、アスパルテーム粉末と、香料とを一緒に＃４０のふるいにかける。
４．ステアリン酸マグネシウムと、タルクとを一緒に＃６０のふるいにかける。
５．ステップ３の材料を配合機に充填し、１２ＲＰＭで１０分間混合する。
６．ステップ４の材料をステップ６の配合物を含有する配合機に充填し、１２ＲＰＭで２０分間混合する。
７. ステップ５の材料をステップ７の予備滑沢化された配合物を含有する配合機に充填し、１２ＲＰＭで５分間混合する。
８．ステップ８の滑沢化された配合物を錠剤に圧縮する。

（実施例９）

手順：
１．原材料と、制御された粒径のアピキサバンとを配合する。
２．崩壊剤の粒内部分と他の充填剤をステップ（１）の混合物に含め、以下の処理を使用してその材料を顆粒化する。
３．適切なふるいまたは製粉機を使用して、粒内滑沢剤を解砕する。ステップ（２）からの配合物に滑沢剤を追加する。ローラーコンパクターを使用して、圧縮して滑沢化された配合物を適切な密度のリボンにし、圧縮したリボンをサイジングする。
４．ステップ（３）からのサイジングした顆粒と、他の必要な賦形剤を含む粒外崩壊剤とを適切な配合機中で配合する。
５．適切なふるい／製粉機を使用して粒外滑沢剤を分解し、ステップ（４）からの顆粒と配合する。
６.ステップ（５）からの配合物を錠剤に圧縮する。

（実施例１０）

手順：
１．アピキサバン、乳糖、マンニトール、クロスポビドン、ラウリル硫酸ナトリウムを一緒に＃４０のふるいにかける。
２．香料と甘味料をマンニトールとともに一緒に＃４０のふるいにかける。
３．タルクとステアリン酸マグネシウムとを＃６０メッシュのふるいにかけ、別々のポリ袋に集める。
４．適切な結合剤を使用してステップ３の材料を顆粒化する。湿った塊をこねて所望の粒子化を達成し、必要に応じて結合剤の量を追加する。
５．入口温度６０℃±１０℃の流動床乾燥機でステップ４の湿った顆粒を乾燥する。乾燥による顆粒の損失は、ハロゲン湿気分析装置により１０５℃で１．００％～３．００質量％でなければならない。
６．乾燥した顆粒をふるいにかける。必要であれば、残った顆粒を製粉する。
７．乾燥した顆粒を配合機に装填し、適切に混合する。
８．ふるいにかけたマンニトール、甘味料、フレーバーを前記混合物に加え、適切に混合する。
９．ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムとタルクを加えて、それを滑沢化する。
１０.滑沢化された顆粒を圧縮する。

（実施例１１）
溶解研究
５ｍｇ製剤の実施例であるＰ２および市販の即時放出フィルムコーティング錠剤であるエリキュース（登録商標）の溶解プロファイルを測定した。
直接圧縮法を使用して、実施例Ｐ２を調製した。

溶解試験は、米国薬局方の第７１１章（溶解）に記載されている装置２を使用して、以下の条件下で、試験される錠剤に対して実施する：
撹拌速度：５０ｒｐｍ、温度：３７℃－０．５℃、
溶媒：
ａ．ｐＨ１．０～１．２：塩酸（ＨＣｌ）、水
ｂ．ｐＨ４．５：酢酸ナトリウム三水和物（Ｃ₂Ｈ₉ＮａＯ₅）、酢酸（ＣＨ₃ＣＯＯＨ）、および水
ｃ．ｐＨ６．８：リン酸二水素カリウム（ＫＨ₂ＰＯ₄）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）および水、
溶媒量：９００ｍｌ、総時間：６０分
採取間隔：５、１０、１５、２０、３０、４５、６０分

溶解プロファイルは、本発明の剤形が、同じ条件下でエリキュース（登録商標）と比較して、ｐＨ１．２、４．５、および６．８において、アピキサバンについて非常に優れた放出プロファイルを有したことを示している。図１、２、３は、本発明の口腔内崩壊性錠剤およびエリキュースの溶解プロファイルの比較を示している。

（実施例１２）
生物学的利用能の研究
表１２に開示されている組成物Ｐ２の口腔内崩壊性錠剤の単回用量を水なし（Ｔ１）と水あり（Ｔ２）で投与した場合の生物学的利用能を、絶食状態にある、健康で、成人である、ヒトの被験者で、被験者の安全性および許容性を監視しながら、アピキサバン５ｍｇを含有するフィルム－コート錠剤に対して比較して評価するため、生物学的同等性研究を実施した。

研究設計：
健康で、成人で、絶食状態にある、ヒトの被験者における非盲検で、バランスがあり、無作為化された、単剤用量の、３治療の、６順序の、３期間の、クロスオーバーの経口生物学的同等性研究。
本研究では、試験の２つの製剤（Ｔ１およびＴ２）と対照（Ｒ）すなわちエリキュース（登録商標）ＩＲ錠剤を、以下の無作為化された、６順序の、３期間の、三方向クロスオーバー設計に従って、絶食状態にある、健康な１８人の被験者に１回５ｍｇの用量で経口投与した。

合理的な：
絶食条件にある、健康な成人のヒト被験者に単回経口量投与した後に、対照製品と比較して水なし（Ｔ１）および水あり（Ｔ２）で与えられた場合の組成物Ｐ２の薬物動態プロファイルを特徴づけるために、この研究を実施した。水なし（Ｔ１）および水あり（Ｔ２）で与えられた場合のＰ２のＯＤＴ組成物およびフィルムコートされた対照（Ｒ）製品の単回投与は、５ｍｇの用量で投与した。
用量は、薬物動態プロファイルを正確に特徴づけるのに十分な分析物の血漿レベルを達成するために選択した；この用量と絶食研究は十分に許容されると期待されていた。

被験者の数：
合計１８人の健康で、成人した、ヒトの被験者を本研究に登録した。
ランダム化方法：
ランダム化は、ＳＡＳ（登録商標）（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）バージョン９．４以降を使用して行った。ランダム化は、設計のバランスが保たれるように、ＰＲＯＣ ＰＬＡＮを使用してブロックで行った。研究の期間中、ランダム化スケジュールに従って、それぞれの期間に、本発明の試験製品を水なし（Ｔ１）、水あり（Ｔ２）および対照製品（Ｒ）のいずれかを被験者に投与した。

治療期間：
研究の合計期間は、第１期の入院から第２期の終了まで、少なくとも１８日である。実際の全体的な研究期間は異なる場合がある。
被験者は、投薬初日前の２１日前までにスクリーニング法を受けた。研究に入る際、被験者は、１０：００時間の夜間絶食を確保するために投薬の前に少なくとも１１：００時間収容され、各研究期間の投薬後２４：００時間まで臨床施設での収容は継続した。
少なくとも０７日のウォッシュアウト期間が各投薬期間の間に維持され、このウォッシュアウト期間は、薬物を完全に排除するのに十分な期間である。
血液試料は、各期間の投薬後２４．００時間までに施設内で収集し、被験者は各研究期間の４８．００時間の外来血液試料のため臨床施設に戻る。

包含基準：
以下の基準を満たしている場合、研究に参加する被験者を選択した。
１．健康で、非喫煙者、１８歳～４５歳の識字者（両方を含む）であり、研究手順を理解して遵守でき、文書によるインフォームドコンセントが得られた被験者を本研究のために登録した。病歴、臨床検査、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、Ｘ線（ＰＡ ｖｉｅｗ）などの検査によって決定されたように、彼らはいかなる異常所見も認められず、臨床的に許容される正常値内であった。
２．被験者の肥満度指数が通常の値の範囲内［１８．５０～３０．００ｋｇ／ｍ²（両方を含む）］にあり、体重６０ｋｇ以上である。
３.スクリーニングの時点で、被験者のヘモグロビン値が１１．５Ｇ％以上である。
４．対象乱用薬物（アンフェタミン、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、コカイン、モルヒネなど）の尿検査で陰性の被験者である。
試験方法：
被験者は、予定の決まった投薬時間の前に、少なくとも１０．００時間は一晩絶食した。

水なし試験製品（Ｔ１）の投薬手順：
被験者は、一晩、投薬の予定された時間前の少なくとも１０時間絶食した。投薬の直前、各被験者に、座った状態で、周囲温度のおおよそ２０±２ｍＬの水で彼／彼女の口を濡らした後、その水を飲み込むにように指示した。続いて、試験治験薬の1錠（ランダム化スケジュールにより割り当てられた）を、予定投与時間に被験者の舌の上に置き、３０秒間崩壊させた。
水あり試験製品（Ｔ２）の投薬手順：
被験者は、一晩、投薬の予定された時間前の少なくとも１０時間絶食した。投薬の直前、各被験者に、座った状態で、周囲温度のおおよそ２０±２ｍＬの水で彼／彼女の口を濡らした後、その水を飲み込むにように指示した。続いて、試験治験薬の1錠（ランダム化スケジュールにより割り当てられた）を、予定投与時間に被験者の舌の上に置き、３０秒間崩壊させた。その後、残り２２０±２ｍＬの水を投与する。
注：投薬手順を完了するためには、合計２４０±２ｍＬの水を使用する。

対照製品（Ｒ）の投薬手順：
被験者は、一晩、投薬の予定された時間前の少なくとも１０時間絶食する。訓練を受けた研究職員の監督下で、各期間のランダム化スケジュールに従って、座った状態で、予定された投薬時間に、周囲温度の約２４０±２ｍＬの水とともに、1錠を被験者に経口投与する。

試料採取計画：
Ｃ_maxの適切な推定値を提供して、吸収の程度の信頼できる推定値を提供するのに十分長い血漿濃度－時間曲線をカバーするため、試料採取計画を計画した。各研究期間中、合計２５の血液試料を収集した。
前腕静脈に留置したカニューレから試料を採取した。投薬前の血液試料は投薬の１時間前に採取し、投薬後の施設内血液試料は予定された採取時間から２分以内に採取した。
４．０ｍＬの投薬前（００．００時）血液試料は、各期間の投薬の１時間前に採取する。各研究期間の薬物投与に続き、４．０ｍＬの投薬後試料は、０．１７、０．３３、０．５０、０．６７、０．８３、１．００、１．３３、１．６７、２．００、２．３３、２．６７、３．００、３．３３、３．６７、４．００、４．３３、４．６７、５．００、６．００、８．００、１２．００、１８．００、２４．００および４８．００時間に採取した。採取した試料は、すべて４０００ｒｐｍ、１０分間、４℃（短期間であれば８℃まで上昇してもよい）で遠心分離した。採取された血液試料は、採取時点から血漿試料の保管まで、湿った氷の浴槽に置く。
すべての血液試料について、遠心分離後に得られた血漿を、あらかじめラベルを貼った２つのクライオバイアルに分注した。１本目のクライオバイアル（分注１）に約０．８ｍＬの血漿を移し、残りの血漿を２本目のクライオバイアル（分注２）に移した。クライオバイアルを臨床現場で各期間が終了するまで－１５℃未満で保管した後、バイオ分析施設へ移し、分析まで－７８±８℃で保管した。

薬物動態パラメータ：
Ｃ_max（血漿濃度の最大観測値）、ＡＵＣ_0-t（時間ゼロから最後に定量化可能な分析物濃度に至る時間までの血漿濃度－時間曲線の下の面積）、Ｔ_max（最大観測値になるまでの時間）、ＡＵＣ_0-∞、ＡＵＣ_％Ｅｘｔｒａｐ_ｏｂｓ、ｔ_1/2、ＡＵＣ_0-t／ＡＵＣ_0-∞およびλｚなどの薬物動態パラメータは、個々の被験者における研究製品の血漿濃度対時間プロファイル（試料採取の実際時間）データを使用して、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標） Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ ８．０以上の非コンパートメントモデルを使用し、算出した。
１８人の被験者のうち、２人は研究を完了しなかった。

アピキサバンの試験製品と対照製品－Ｒの相対的生物学的利用能分析を以下の表にまとめる。

表１８の結果は、本発明の口腔内崩壊性錠剤（試験製品－研究Ｔ１（水なし）およびＴ２（水あり））は、エリキュース（登録商標）５ｍｇ（対照製品－Ｒ）と空腹時に比較した場合、プロトコルで設定された基準に従って、アピキサバンのＣ_max、ＡＵＣ_0-t、ＡＵＣ_0-∞およびＴ_maxに関して、生物学的利用能基準を満たしていることを示す。本発明の口腔内崩壊性錠剤は、対照製品（エリキュース（登録商標））と生物学的に同等である。

Claims (33)

1. 治療有効量のアピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと、少なくとも１種の崩壊性賦形剤とを含む、口腔内崩壊性医薬剤形であって、前記剤形は、約１０Ｎ～約２００Ｎの硬度を有し、約３分未満の崩壊時間を有する、口腔内崩壊性医薬剤形。
2. 前記剤形は、約１５Ｎ～約１５０Ｎ、好ましくは約３０Ｎ～約１１０Ｎ、またはより好ましくは約４０Ｎ～約９０Ｎの硬度を有する、請求項１に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
3. 前記剤形は、約３分未満、好ましくは約６０秒未満、好ましくは約４５秒未満、またはより好ましくは約３０秒未満の崩壊時間を有する、請求項１に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
4. 前記崩壊性賦形剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、大豆多糖類、ケイ酸カルシウム、ジビニルベンゼンを有する２－メチル－２－プロペン酸ポリマーの無機塩およびスチレン－ジビニルベンゼンコポリマーなどからなる群より選択される、請求項１に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
5. 前記崩壊性賦形剤は、希釈剤、結合剤、界面活性剤、滑沢剤、流動化剤などからなる群より選択される１種または複数種の追加の賦形剤を含んでいてもよい、請求項１～４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
6. 前記追加の賦形剤は、マンニトール、乳糖、キシリトール、果糖、ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスポビドン、アルミノケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、カルメロースなどからなる群より選択される、請求項５に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
7. 前記剤形は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒剤、ペレット剤、カプセル剤などからなる群より選択される、請求項１に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
8. 治療有効量のアピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと、少なくとも１種の崩壊性賦形剤とを含み、アピキサバンと崩壊性賦形剤との質量比が約１：０．２～約１：９５であることを特徴とする、口腔内崩壊性医薬剤形。
9. 前記剤形は、約１０Ｎ～約２００Ｎ、好ましくは約１５Ｎ～約１５０Ｎ、好ましくは約３０Ｎ～約１１０Ｎ、またはより好ましくは約４０Ｎ～約９０Ｎの硬度を有する、請求項８に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
10. 前記剤形は、約３分未満、好ましくは約６０秒未満、好ましくは約４５秒未満、またはより好ましくは約３０秒未満の崩壊時間を有する、請求項８に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
11. アピキサバンと崩壊性賦形剤との質量比は、約１：０．２～約１：９５、好ましくは約１：５～約１：６０、またはより好ましくは約１：１０～約１：４０である、請求項８に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
12. 崩壊性賦形剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、大豆多糖類、ケイ酸カルシウム、ジビニルベンゼンを有する２－メチル－２－プロペン酸ポリマーの無機塩およびスチレン－ジビニルベンゼンコポリマーなどを含む群より選択される、請求項８に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
13. 前記崩壊性賦形剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動化剤などを含む群より選択される１種または複数種の追加の賦形剤を含んでいてもよい、請求項８および１１～１２に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
14. 前記追加の賦形剤は、マンニトール、乳糖、キシリトール、果糖、ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスポビドン、アルミノケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、カルメロースなどを含む群より選択される、請求項１３に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
15. 前記剤形は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒剤、ペレット剤、カプセル剤などからなる群より選択される、請求項８に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
16. 治療有効量のアピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグを全組成物量の約０．５質量％～約５０質量％の量含み、少なくとも１種の崩壊性賦形剤を全組成物量の約０．５質量％～約９５質量％の量含み、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよく、ここでアピキサバンおよび崩壊性賦形剤は質量比において約１：０．２～約１：９５である、口腔内崩壊性医薬剤形。
17. アピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグが、約０．５質量％～約５０質量％、好ましくは約２質量％～約２０質量％、またはより好ましくは約２．５質量％～約１５質量％の量で存在する、請求項１６に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
18. 少なくとも１種の崩壊性賦形剤が、約５質量％～９０質量％、好ましくは約１０質量％～約８０質量％、またはより好ましくは約１５質量％～約７０質量％の量で存在する、請求項１６に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
19. 前記剤形は、約１０Ｎ～約２００Ｎ、好ましくは約１５Ｎ～約１５０Ｎ、好ましくは約３０Ｎ～約１１０Ｎ、より好ましくは約４０Ｎ～約９０Ｎの硬度を有する、請求項１６に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
20. 前記剤形は、約２分未満、好ましくは約６０秒未満、好ましくは約４５秒未満、より好ましくは約３０秒未満の崩壊時間を有する、請求項１６に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
21. 崩壊性賦形剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、大豆多糖類、ケイ酸カルシウム、ジビニルベンゼンを有する２－メチル－２－プロペン酸ポリマーの無機塩およびスチレン－ジビニルベンゼンコポリマーなどを含む群より選択される、請求項１６に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
22. 前記崩壊性賦形剤は、希釈剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動化剤などを含む群より選択される１種または複数種の追加の賦形剤を含んでいてもよい、請求項１６および２０～２１に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
23. 前記追加の賦形剤は、マンニトール、乳糖、キシリトール、果糖、ソルビトール、無水リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、クロスポビドン、アルミノケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、カルメロースなどを含む群より選択される、請求項２２に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
24. 前記剤形は、錠剤、ミニ錠剤、顆粒剤、ペレット剤、カプセル剤などからなる群より選択される、請求項１６に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
25. 以下を含む請求項１～２４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊性医薬剤形、
    （ａ）０．５質量％～５０質量％のアピキサバン；
    （ｂ）０．５質量％～９５質量％の崩壊性賦形剤；
    （ｃ）１質量％～９８質量％の希釈剤；
    （ｄ）１質量％～９０質量％の結合剤；
    （ｅ）０．０１質量％～５質量％の滑沢剤；
    （ｆ）０．０１質量％～５質量％の流動化剤；
    （ｇ）０．０１質量％～５質量％の甘味料；
    （ｈ）０．１質量％～１．０質量％の香味剤；
    （ｉ）０．００１質量％～１０質量％の界面活性剤。
26. ２～４質量％のアピキサバン；３０～４０質量％のマンニトール；５～１０質量％のデンプン；２０～３０質量％の乳糖；１０～２０質量％の微結晶性セルロース；５～１５質量％のクロスポビドン；０．５～２質量％のラウリル硫酸ナトリウム；０．５～５質量％のステアリン酸マグネシウム；０．１～０．５質量％のタルク；０．１～２質量％のペパーミント香料；０．１～２質量％のアスパルテームを含む、請求項２５に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
27. ｐＨ約６．５～約７．５において以下の溶解プロファイルの少なくとも１種を示す、請求項１～２６のいずれか１項に記載の口腔内崩壊性医薬剤形：
    ５分後、アピキサバンの含有量の少なくとも約５５％が溶解する；および
    ３０分後、アピキサバンの含有量の約８０％を超える量が溶解する。
28. 経口投与において、前記剤形は、アピキサバンの血漿濃度Ｃ_maxが約９０ｎｇ／ｍｌ～約２７５ｎｇ／ｍｌの間であり、アピキサバンの全薬物曝露（ＡＵＣ_0-t）が約８００ｎｇ・時間／ｍｌ～約２４００ｎｇ・時間／ｍｌの間である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の口腔内崩壊性医薬剤形。
29. 血栓塞栓性障害の治療に使用するための口腔内崩壊性剤形であって、治療有効量のアピキサバンまたはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグと少なくとも１種の崩壊性賦形剤とを含み、アピキサバンと崩壊性賦形剤との質量比が約１：０．２～約１：９５であることを特徴とし、前記血栓塞栓性障害は、動脈性および静脈性心血管血栓塞栓性障害と、心臓の血栓塞栓性障害とからなる群より選択される、口腔内崩壊性剤形。
30. 前記血栓塞栓性障害は、深部静脈血栓症、静脈血栓症、動脈塞栓症、肺塞栓症、末梢動脈疾患、選択的股関節または膝の手術を受けた成人における静脈血栓塞栓イベント、非弁膜症性心房細動から選択される、請求項２９に記載の血栓塞栓性障害の治療に使用するための口腔内崩壊性剤形。
31. 以下のステップを含む請求項１～３０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊性剤形の調製方法：
    （ａ）アピキサバンと少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを一緒に混合するステップと；
    （ｂ）前記混合物を前記剤形に直接圧縮するステップ。
32. 以下のステップを含む請求項１～３０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊性剤形の調製方法：
    （ａ）アピキサバンと少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを一緒に混合するステップと；
    （ｂ）液体の添加によってステップ（ａ）の混合物を粒状化して湿った顆粒を得るステップと；
    （ｃ）ステップ（ｂ）の湿った顆粒を乾燥するステップと；
    （ｄ）ステップ（ｃ）の乾燥顆粒と、希釈剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤および流動化剤を含む群より選択された１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤とを混合する任意のステップと；
    （ｅ）ステップ（ｃ）または（ｄ）で得られた混合物を前記剤形に圧縮するステップ。
33. 以下のステップを含む請求項１～３０のいずれか１項に記載の口腔内崩壊性剤形の調製方法：
    （ａ）アピキサバンと少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを一緒に混合するステップと;
    （ｂ）ステップ（ａ）の混合物を成形およびサイジングして乾燥顆粒を得るステップと；
    （ｃ）ステップ（ｂ）の乾燥顆粒を、希釈剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤および流動化剤を含む群より選択される１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤と混合する任意のステップと；
    （ｄ）ステップ（ｃ）または（ｄ）で得られた混合物を前記剤形に圧縮するステップ。

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