TWI812602B - 含二胺衍生物之口腔崩散錠及其製造方法 - Google Patents
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Abstract
提供一種含有依度沙班(edoxaban)、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物之口腔崩散錠。
一種口腔崩散錠，其含有：(A)依度沙班、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物、(B)有機酸、(C)相對於錠劑的總重量為0.1~2.0重量%的水溶性高分子、及(D)崩散劑。
Description
本發明係關於一種口腔崩散錠及其製造方法，該口腔崩散錠含有依度沙班(edoxaban)、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物，在含於口中時、或放入水中時迅速崩散，且當一般製造、輸送、使用時具有充分的硬度。
已知有錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑等作為醫藥品、食品領域中之經口用固形製劑的劑型，但期待開發出當含於口中時、或放入水中時會迅速崩散的口腔崩散錠作為對高齡者、兒童、吞嚥不能患者更易服用的劑型。
口腔崩散錠需要有除了在口腔內迅速崩散之特性以外，還需要具有與一般錠劑同樣地可承受製造、輸送、使用時的物理衝擊之充分的硬度。又，在服藥順從性之方面，亦期望當含於口中時會抑制令人不快的味道、刺激，並具有良好的味道。
關於口腔崩散錠，迄今已有各種報告。例如，專利文獻1中記載了一種含有藥物、容積密度為0.23g/cm3以下的結晶纖維素、糖醇及α化澱粉之口腔崩散錠。然而，該文獻中並未記載關於一種含有依度沙班及有機酸之口腔崩散錠。
又，專利文獻2中記載了關於一種含有左旋氧氟沙星(levofloxacin)及羥丙基纖維素之對水的崩散性‧懸浮性優異的含左旋氧氟沙星的錠劑之發明，但未記載關於一種含有依度沙班、有機酸及羥丙基纖維素之口腔崩散錠。
另一方面，專利文獻3中記載了關於一種包衣錠劑之發明，其係藉由至少包含選自羥丙甲纖維素(hypromellose)、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素及聚乙烯醇之1種或2種以上之包衣劑，將以含有(a)依度沙班、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物、(b)選自糖醇類及水膨潤性添加劑之1種或2種以上為特徵之溶出性經改善的醫藥組成物，及除了上述(a)、(b)以外進一步還含有(c)水膨潤性添加劑之錠劑進行包衣而成。然而，該文獻的課題在於得到一種包含依度沙班之溶出性經改善的醫藥組成物，其並未記載關於一種含有依度沙班與有機酸且兼具對水的高崩散性、溶出性之口腔崩散錠。
專利文獻4中有記載關於一種包含(A)依度沙班、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物、及(B)有機酸之溶出性經改善的製劑，但並未記載關於一種兼具對水的高崩散性及可承受製造、輸送、使用時的物理衝擊之充分的硬度之口腔崩散錠。
專利文獻1 美國專利申請公開第2015/110880號說明書
專利文獻2 日本專利第5295506號
專利文獻3 美國專利第9149532號說明書
專利文獻4 美國專利第9402907號說明書
本發明之課題在於提供一種口腔崩散錠，其含有依度沙班、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物，在含於口中時、或放入水中時迅速崩散，當一般製造、輸送、使用時具有充分的硬度，且保存安定性優異。
本發明人等為了解決上述課題而進行專心研討之結果，發現：含有(A)依度沙班、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物、(B)有機酸、(C)相對於錠劑的總重量為0.1~2.0重量%的水溶性高分子、及(D)崩散劑之口腔崩散錠解決了上述課題，遂而完成本發明。
亦即，本發明提供一種含有(A)依度沙班、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物、(B)有機酸、(C)相對於錠劑的總重量為0.1~2.0重量%的水溶性高分子、及(D)崩散劑之口腔崩散錠及其製造方法。
亦即，本發明係關於以下(1)~(24)。
(1)一種口腔崩散錠，其含有：(A)依度沙班、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物、(B)有機酸、(C)相對於錠劑的總重量為0.1~2.0重量%的水溶性高分子、及(D)崩散劑。
(2)如(1)所記載之口腔崩散錠，其中(B)有機酸為選自包含反丁烯二酸、褐藻酸、及天冬胺酸之群組中1種以上的成分。
(3)如(1)所記載之口腔崩散錠，其中(B)有機酸為反丁烯二酸。
(4)如(1)至(3)中任一項所記載之口腔崩散錠，其中相對於錠劑的總重量，(B)有機酸之含量為0.1~15重量%。
(5)如(1)至(4)中任一項所記載之口腔崩散錠，其中(C)水溶性高分子為選自包含羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、及聚乙烯醇之群組中1種以上的成分。
(6)如(1)至(4)中任一項所記載之口腔崩散錠，其中(C)水溶性高分子為羥丙基纖維素。
(7)如(1)至(6)中任一項所記載之口腔崩散錠，其中(D)崩散劑為選自包含羧甲基纖維素(carmellose)、交聯聚維酮(crospovidone)、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、玉米澱粉、羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)、及α化澱粉之群組中1種以上的成分。
(8)如(1)至(6)中任一項所記載之口腔崩散錠，其中(D)崩散劑為羧甲基纖維素、交聯聚維酮、及α化澱粉。
(9)如(7)或(8)所記載之口腔崩散錠，其進一步包含糖醇及容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素。
(10)如(9)所記載之口腔崩散錠，其中糖醇為D-甘露糖醇。
(11)如(8)至(10)中任一項所記載之口腔崩散錠，其中α化澱粉的平均α化度為90%以下。
(12)一種口腔崩散錠，其含有：(A)依度沙班、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物、(B)有機酸、(C)相對於錠劑的總重量為0.1~2.0重量%的羥丙基纖維素、(E)羧甲基纖維素、(F)D-甘露糖醇、(G)容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素、及(H)α化澱粉。
(13)如(12)所記載之口腔崩散錠，其含有含藥物的混合粉末或含藥物的顆粒，及不含藥物的混合粉末；其中含藥物的混合粉末或含藥物的顆粒係含有(A)依度沙班、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物、(B)有機酸、(C)相對於錠劑的總重量為0.1~2.0重量%的羥丙基纖維素、及(E)羧甲基纖維素之含藥物的混合粉末或含藥物的顆粒，不含藥物的混合粉末係含有(F)D-甘露糖醇、(G)容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素、及(H)α化澱粉之不含藥物的混合粉末。
(14)如(12)所記載之口腔崩散錠，其含有含藥物的混合粉末或含藥物的顆粒，及不含藥物的顆粒；其中含藥物的混合粉末或含藥物的顆粒係含有(A)依度沙班、其藥 理容許鹽、或該等的溶劑合物、(B)有機酸、(C)相對於錠劑的總重量為0.1~2.0重量%的羥丙基纖維素、及(E)羧甲基纖維素之含藥物的混合粉末或含藥物的顆粒，不含藥物的顆粒係含有(F)D-甘露糖醇、(G)容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素、及(H)α化澱粉之不含藥物的顆粒。
(15)如(12)所記載之口腔崩散錠，其含有含藥物的顆粒及不含藥物的顆粒，其中含藥物的顆粒係含有(A)依度沙班、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物、(B)有機酸、(C)相對於錠劑的總重量為0.1~2.0重量%的羥丙基纖維素、及(E)羧甲基纖維素之含藥物的顆粒，不含藥物的顆粒係含有(F)D-甘露糖醇、(G)容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素、及(H)α化澱粉之不含藥物的顆粒。
(16)如(12)至(15)中任一項所記載之口腔崩散錠，其中(B)有機酸為選自包含反丁烯二酸、褐藻酸、天冬胺酸之群組中1種以上的成分。
(17)如(12)至(15)中任一項所記載之口腔崩散錠，其中(B)有機酸為反丁烯二酸。
(18)如(12)至(17)中任一項所記載之口腔崩散錠，其進一步包含：選自包含交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、及α化澱粉之群組中1種以上的成分。
(19)如(12)至(17)中任一項所記載之口腔崩散錠，其進一步包含交聯聚維酮。
(20)如(12)至(19)中任一項所記載之口腔崩散錠，其中相對於錠劑的總重量，有機酸為0.1~15重量%。
(21)如(12)至(20)中任一項所記載之口腔崩散錠，其中相對於錠劑的總重量，結晶纖維素為1~50重量%。
(22)如(12)至(21)中任一項所記載之口腔崩散錠，其中α化澱粉的平均α化度為90%以下。
(23)如(12)至(22)中任一項所記載之口腔崩散錠，其在崩散試驗中，在60秒以內崩散。
(24)一種口腔崩散錠之製造方法，其包含：藉由混合(A)依度沙班、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物、(B)反丁烯二酸及(E)羧甲基纖維素，並將溶解於水中之(C)相對於錠劑的總重量為0.1~2.0重量%的羥丙基纖維素進行噴霧，而製造含藥物的顆粒之步驟；藉由混合(F)D-甘露糖醇及(G)容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素，並將溶解或分散於水中之(H)α化澱粉進行噴霧，而製造不含藥物的顆粒之步驟；以及將所得之2種顆粒進行壓縮成型之步驟。
(25)一種口腔崩散錠之製造方法，其包含：藉由混合(A)依度沙班、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物、(B)反丁烯二酸、(C)相對於錠劑的總重量為0.1~2.0重量%的羥丙基纖維素、及(E)羧甲基纖維素，並將水進行噴霧，而製造含藥物的顆粒之步驟；藉由混合(F)D-甘露糖醇及(G)容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素，並將溶解或分散於水中之(H)α化澱粉進行噴霧，而製造不含藥物的顆粒之步驟；以及將所得之2種顆粒進行壓縮成型之步驟。
根據本發明，可提供一種口腔崩散錠，其包含依度沙班、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物，在放入口腔內或水中時具有迅速崩散性、溶解性，味道良好，在一般製造、輸送、使用過程中具有充分的硬度，且保存安定性優異。
再者，根據本發明，可提供一種製造方法，其不需要複雜的步驟或特殊設備，藉由一般的壓縮成型來製造如上述之具有優異特性之口腔崩散錠。
本發明中的口腔崩散錠係在含於口中時、或放入水中時具有迅速崩散性、溶解性之壓縮成型物。具體而言，係指在利用主要於口腔內的唾液之崩散試驗、或利用裝置之崩散試驗等中，在通常為5~180秒、較佳為5~60秒、進一步較佳為5~40秒左右內崩散之錠劑。
本發明之口腔崩散錠在一般製造、輸送、使用過程中具有充分的硬度。例如，在硬度試驗中，通常具有硬度2kg以上，較佳為3kg以上，進一步較佳為5kg以上的硬度之口腔崩散錠。
本發明之口腔崩散錠保持適於醫藥品之溶出性。例如，在溶出試驗中，通常在30分鐘時間點顯示 80%以上的平均溶出率並較佳顯示85%以上的溶出率之口腔崩散錠。
本發明所用之依度沙班係下述式(1)所示之N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺(以下，有時記載為化合物1)。
化合物1可為溶劑合物(包含水合物)，亦可為藥理容許鹽或該等的溶劑合物(包含水合物)。就其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物而言，適當為下述式(1a)所示之N1-(5-氯吡啶-2-基)-N2-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基胺基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]胺基}環己基)乙二醯胺對甲苯磺酸一水合物(依度沙班甲苯磺酸鹽水合物)。
本發明中所用之依度沙班係藉由選擇性、可逆性且直接抑制活性化血液凝固第X因子(activated blood coagulation factor X或FXa)而呈現血栓形成抑制作用，該活性化血液凝固第X因子具有在血液凝固瀑布中從凝血酶原生成凝血酶並促進血纖維蛋白形成而藉此形成血栓之作用。
根據在國內外實施之臨床試驗，本發明中所用之依度沙班已被用於包含膝關節全置換術、髖關節全置換術、髖關節骨折手術之下肢整形外科手術施行患者中的靜脈血栓栓塞症之發病抑制，又用於非瓣膜症性心房顫動患者中的缺血性腦中風及全身性栓塞症之發病抑制、以及靜脈血栓栓塞症(深部靜脈血栓症及肺血栓栓塞症)之治療及再發作抑制。
本發明之口腔崩散錠所含有之依度沙班，在非瓣膜症性心房顫動患者中的缺血性腦中風及全身性栓塞症之發病抑制、以及靜脈血栓栓塞症(深部靜脈血栓症及肺血栓栓塞症)之治療及再發作抑制中，通常對於成人，1日1次經口投與依度沙班為30mg(體重為60kg以下之情形)或60mg(體重超過60kg之情形)的用量。此外，亦可因應腎功能、併用藥而減量成1日1次30mg。又，在下肢整形外科手術施行患者中的靜脈血栓栓塞症之發病抑制中，通常對於成人，1日1次經口投與30mg的依度沙班。
本發明中的「酸」係指顯示酸性之化合物並且可添加至醫藥品中之化合物，包含有機酸及無機酸。
本發明中的「有機酸」係指可用作醫藥品添加物之顯示酸性之有機化合物。就有機酸而言，可列舉例如羧酸、磺酸、烯醇、或該等的鹽。
本發明中的「酸性」係指水溶液中的pH(氫離子指數)小於7；「中性」係指pH為7。
本發明之口腔崩散錠所使用之無機酸，只要為可添加至醫藥品中之無機酸，則無特別限定，但可列舉例如鹽酸或磷酸。
本發明之口腔崩散錠所使用之無機酸的鹽，只要為可添加至醫藥品中之無機酸的鹽，則無特別限定，但可列舉例如亞硫酸氫鈉、磷酸二氫鉀、或磷酸二氫鈉。
本發明之口腔崩散錠所使用之羧酸，只要為可添加至醫藥品中之羧酸，則無特別限定，但可列舉例如己二酸、天冬胺酸、褐藻酸、苯甲酸、羧基乙烯聚合物、羧甲基纖維素、檸檬酸、麩胺酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、山梨酸、乳酸、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)、反丁烯二酸、馬來酸、丙二酸、無水檸檬酸、甲基丙烯酸共聚物、或蘋果酸；可較佳地列舉己二酸、天冬胺酸、褐藻酸、羧基乙烯聚合物、羧甲基纖維素、檸檬酸、酒石酸、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、反丁烯二酸、馬來酸、丙二酸、甲基丙烯酸共聚物或蘋果酸；可更佳地列舉天冬胺酸、褐藻酸、羧甲基纖維素、或反丁烯二酸。
本發明之口腔崩散錠所使用之羧酸的鹽，只要為可添加至醫藥品中之羧酸鹽，則無特別限定，但可列舉例如L-天冬胺酸鈉、苯甲酸鈉、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二鈉、葡萄糖酸鈣、L-麩胺酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、琥珀酸一鈉、乙酸鈣、乙酸乙烯酯樹脂、酒石酸鈉、酒石酸氫鉀、山梨酸鉀、乳酸鈣、反丁烯二酸一鈉、硬脂基反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate)、無水檸檬酸鈉或蘋果酸鈉；可較佳地列舉羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉或硬脂基反丁烯二酸鈉；可更佳地列舉羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉或硬脂基反丁烯二酸鈉。
本發明之口腔崩散錠所使用之烯醇，只要為可添加至醫藥品中者，則無特別限定，但可列舉例如抗壞血酸或異抗壞血酸；可較佳地列舉抗壞血酸。
本發明之口腔崩散錠所使用之烯醇的鹽，只要為可添加至醫藥品中者，則無特別限定，但可列舉例如抗壞血酸鈉或異抗壞血酸鈉；可較佳地列舉抗壞血酸鈉。
就本發明之口腔崩散錠所使用之常溫下為固體的羧酸或其鹽而言，可列舉例如己二酸、天冬胺酸、褐藻酸、苯甲酸、羧基乙烯聚合物、羧甲基纖維素、檸檬酸、麩胺酸、琥珀酸、酒石酸、山梨酸、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、反丁烯二酸、馬來酸、丙二酸、 無水檸檬酸、甲基丙烯酸共聚物、蘋果酸、L-天冬胺酸鈉、苯甲酸鈉、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二鈉、葡萄糖酸鈣、L-麩胺酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、琥珀酸一鈉、乙酸鈣、乙酸乙烯酯樹脂、酒石酸鈉、酒石酸氫鉀、山梨酸鉀、乳酸鈣、反丁烯二酸鈉、硬脂基反丁烯二酸鈉、無水檸檬酸鈉、蘋果酸鈉；可較佳地列舉己二酸、天冬胺酸、褐藻酸、羧基乙烯聚合物、羧甲基纖維素、檸檬酸、酒石酸、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、反丁烯二酸、馬來酸、丙二酸、甲基丙烯酸共聚物、蘋果酸、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉或硬脂基反丁烯二酸鈉；可更佳地列舉羧甲基纖維素、反丁烯二酸、羧甲基纖維素鉀、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉或硬脂基反丁烯二酸鈉。可較佳地列舉天冬胺酸、褐藻酸、羧甲基纖維素、或反丁烯二酸。
本發明之口腔崩散錠所含之酸(適當為有機酸)的量並無特別限定，但可由該發明所屬技術領域中具有通常知識者參考了本說明書中所記載之崩散性試驗、硬度試驗的基準而適當確定，俾呈現所期望的崩散性、硬度。每100重量%的口腔崩散錠，較佳為0.1~30重量%、更佳為0.1~15重量%。
就本發明中的水溶性高分子而言，可列舉例如選自下列之一種或兩種以上的組合：如羥丙基甲基 纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉等這樣的纖維素衍生物；如聚乙烯吡咯啶酮、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物、羧乙烯聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯二醇(macrogol)等這樣的合成高分子；阿拉伯膠、洋菜、明膠、褐藻酸鈉。就本發明所用之水溶性高分子而言，較佳為纖維素衍生物，進一步更佳為羥丙基纖維素。
就上述羥丙基纖維素而言，只要維持作為口腔崩散錠之所期望的性質(崩散時間、硬度、溶出性)就無限定，但就市售者而言，可列舉例如由日本曹達股份有限公司所販售之L等級(黏度=6~10mPa．S)、或H等級(黏度=1000~4000mPa．S)。
從成形性及對水的崩散性‧懸浮性之點來看，本發明錠劑中之水溶性高分子的含量係每100重量%的口腔崩散錠，通常為0.1~3.0重量%，較佳為0.1~2.0重量%，特佳為0.1~0.7重量%。在水溶性高分子的含量過多之情形中，懸浮所需的時間延長，作為口腔崩散錠之適合性降低。
本發明中的口腔崩散錠除了上述成分以外，亦可進一步包含賦形劑。
就賦形劑而言，可列舉例如選自糖類、糖醇、澱粉類、纖維素類之有機賦形劑、以及無機賦形劑，但較佳為糖醇及/或纖維素類。
就糖類而言，可列舉例如選自乳糖、蔗糖、果寡糖、葡萄糖、巴拉金糖(palatinose)、麥芽糖、還原麥芽糖、粉糖、粉末飴糖、果糖、異構化乳糖及蜂蜜糖之一種或兩種以上的組合。
就糖醇而言，可列舉D-甘露糖醇、赤藻糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇等，較佳為D-甘露糖醇、赤藻糖醇、木糖醇，進一步較佳為D-甘露糖醇。就D-甘露糖醇而言，通常可使用符合日本、歐洲及美國的藥典者。摻合之D-甘露糖醇的結晶形、粒徑及比表面積並無特別限定，但結晶形可為α型、β型、δ型、非晶質中任一者，粒徑較佳為10μm以上250μm以下，更佳為20μm以上150μm以下，比表面積較佳為0.1m2/g以上4m2/g以下，更佳為0.1m2/g以上2m2/g以下；結晶形、粒徑及比表面積可分別藉由例如X射線繞射法、雷射繞射式粒度測定法、BET式比表面積測定法(多點法)來測定。就市售者而言，可列舉例如Merck公司、Roquette公司、東和化成公司、花王公司等之D-甘露糖醇。
上述糖醇的摻合量可進行適當選擇。在使用D-甘露糖醇之情形，每100重量%的口腔崩散錠，通常為20~95重量%，較佳為30~85重量%。
上述糖醇可以粉末狀態直接與其他成分混合而作成打錠粉末並進行壓縮成型，又亦可使用適當的結合劑進行造粒後再供於壓縮成型。
就纖維素類而言，除了結晶纖維素以外，可列舉例如選自粉末纖維素、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣及交聯羧甲基纖維素鈉之一種或兩種以上的組合。就結晶纖維素而言，容積密度通常為0.10~0.46g/cm3的程度，較佳為0.10~0.42g/cm3，進一步較佳為0.10~0.26g/cm3。就市售 者而言，可列舉例如Ceolus KG-1000(容積密度0.10~0.15g/cm3)、Ceolus KG-802(容積密度0.13~0.23g/cm3)、Ceolus UF-711(容積密度0.20~0.26g/cm3)(以上，旭化成化學製)。又，亦可使用：組合容積密度為不同的2種以上的結晶纖維素並調整使得成為期望的容積密度者。
每100重量%的口腔崩散錠上述結晶纖維素的摻合量較佳為1~50重量%。若超過50重量%，則有流動性惡化且製造性降低之可能性。更佳的摻合量為5~30重量%。
上述結晶纖維素與糖醇之摻合比率係在使用D-甘露糖醇作為糖醇之情形，相對於1重量份的結晶纖維素，糖醇為1~10重量份，較佳為1.5~8.5重量份，更佳為2~3重量份。
上述結晶纖維素可以粉末狀態直接與其他成分混合而作成打錠粉末並進行壓縮成型，又亦可使用適當的結合劑進行造粒後再供於壓縮成型。
就澱粉類而言，可列舉例如選自玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、米澱粉、及α化澱粉之一種或兩種以上的組合。
就無機賦形劑而言，可列舉例如選自合成水滑石、沈澱碳酸鈣、含水二氧化矽、輕質無水矽酸、矽酸鋁鎂(magnesium aluminosilicate)及氫氧化鎂之一種或兩種以上的組合。
本發明中的口腔崩散錠除了上述成分以外，亦可進一步包含崩散劑。
就崩散劑而言，可列舉選自交聯聚維酮(例如日本藥典符合品)、羧甲基纖維素鈣(例如日本藥典符合品)、羧甲基纖維素(例如日本藥典符合品)、交聯羧甲基纖維素鈉(例如日本藥典符合品)、低取代度羥丙基纖維素(例如日本藥典符合品)、玉米澱粉(例如日本藥典符合品)、羥基乙酸澱粉鈉(例如日本藥典符合品)、及α化澱粉之1種或2種以上的組合；特佳為選自交聯聚維酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素、及α化澱粉之1種或2種以上的組合。進一步較佳為羧甲基纖維素、交聯聚維酮、α化澱粉的組合。
上述α化澱粉係將澱粉進行加熱處理而經α化者，亦包含部分α化澱粉。又，就上述α化澱粉而言，可使用日本醫藥品添加物規格所記載者。平均α化度較佳為90%以下，更佳為70~80%。就市售者而言，可使用例如α化澱粉swelstar PD-1(旭化成化學製)。
上述α化澱粉的摻合量係每100重量%的口腔崩散錠，通常為1~15重量%，較佳為1~10重量%。
α化澱粉可以粉末狀態直接與其他成分混合而作成打錠粉末並進行壓縮成型，又亦可與其他成分一起進行造粒後再供於壓縮成型。
在本發明之口腔崩散錠中，α化澱粉係實現作為崩散劑之作用，另一方面，當製造時，由於其溶解或分散於液體(例如水)中時顯示黏性，因此，在噴霧 至粉末狀態的原料時，可進行造粒並作成顆粒。利用該性質，可藉由下述而得到具有良好的成形性與所期望的口腔內崩散性之錠劑：將於水中溶解或分散了α化澱粉而成之溶解液或分散液噴霧至包含容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素及糖醇之粉末狀混合物，並進行流動床造粒，藉此製造顆粒，且將其因應需要而與其他成分混合並進行壓縮成型。如此製造上的優點係α化澱粉特有的性質，在使用慣用的崩散劑之低取代度羥丙基纖維素、交聯聚維酮等之情形中基本上無法獲得。
上述崩散崩散劑的摻合量係每100重量%的口腔崩散錠，通常為0.5~20重量%，較佳為2~20重量%。
本發明之口腔崩散錠只要不損害發明之效果，可包含通常用於製造錠劑之各種添加劑。
就添加劑而言，可列舉例如結合劑、潤滑劑、被覆劑、塑化劑、著色劑、香味劑、甜味劑、矯味劑、流化劑、發泡劑及界面活性劑等。
就結合劑而言，可列舉例如選自阿拉伯膠、褐藻酸鈉、羧乙烯聚合物、明膠、糊精、果膠、聚丙烯酸鈉、聚三葡萄糖(pullulan)、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮及聚乙烯二醇之一種或兩種以上的組合。
就潤滑劑而言，可列舉選自硬脂酸鎂(例如日本藥典符合品)、硬脂酸鈣(例如日本藥典符合品)、硬脂基反丁烯二酸鈉(例如醫藥品添加物規格符合品)及滑 石(例如日本藥典符合品)之1種或2種以上的組合，特佳為硬脂酸鎂。
潤滑劑的摻合量係每100重量%的口腔崩散錠，較佳為0.1~5.0重量%。
就被覆粉末狀藥物的表面(結晶的表面)或經造粒之藥物的顆粒表面之被覆劑而言，可列舉例如選自乙基纖維素、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、乾燥甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS、丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙烯縮醛‧乙酸二乙基胺基酯及聚乙酸乙烯酯樹脂之一種或兩種以上的組合。
就與被覆劑組合之塑化劑而言，可列舉選自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、硬脂酸、聚乙二醇及甘油三乙酸酯(triacetin)之一種或兩種以上的組合。
就著色劑而言，可列舉例如選自食用黃色5號、食用紅色2號、食用藍色2號等之食用色素；食用色澱色素、黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、氧化鈦、β-胡蘿蔔素及核黃素之一種或兩種以上的組合。
就香味劑而言，可列舉例如選自柑橘、檸檬、草莓、薄荷、薄荷醇、微米薄荷醇(menthol micron)及各種香料之一種或兩種以上的組合。
就甜味劑而言，可列舉例如選自糖精鈉、糖精、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀(acesulfame potassium)、 甘草酸二鉀(dipotassium glycyrrhizinate)、蔗糖素(sucralose)、甜菊(stevia)及索馬甜之一種或兩種以上的組合。
就矯味劑而言，可列舉例如選自氯化鈉、氯化鎂、肉苷酸二鈉、L-麩胺酸鈉及蜂蜜之一種或兩種以上的組合。
就流化劑而言，可列舉例如選自含水二氧化矽、輕質無水矽酸及滑石之一種或兩種以上的組合。
就發泡劑而言，可列舉例如酒石酸及/或無水檸檬酸。
就界面活性劑而言，可列舉例如選自聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)、山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化篦蔴油、聚山梨醇酯、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉之一種或兩種以上的組合。
本發明之口腔崩散錠之製造方法可採用關於固形製劑之周知的製造方法，例如，亦可藉由將主藥、添加劑等一同進行造粒後，添加潤滑劑等並混合，進行製錠，而得到錠劑。又，造粒後，可根據需要進行乾燥、整粒等之操作。以下，將本發明之口腔崩散錠之一態樣(態樣A及B)與其製造方法一同進行說明。
態樣A：將含有容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素、糖醇及α化澱粉之不含藥物的顆粒(以下，有記載為速崩散性顆粒之情形)與藥物、或含藥物的顆粒進行壓縮成型而得之口腔崩散錠。
在本態樣中，不含藥物的顆粒產生作為製劑的骨架之功能，其可賦予作為口腔崩散錠之所期望的崩散性與成形性。不含藥物的顆粒，即使僅摻合容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素、糖醇、及α化澱粉之3種成分，亦發揮優異的崩散性與成形性，但亦可因應需要而摻合其他添加劑。又，在本態樣中的口腔崩散錠係藉由添加相對於錠劑的總重量為0.1~2.0重量%的水溶性高分子、及有機酸，而發揮進一步優異的崩散性、溶出性。
態樣A之口腔崩散錠之製造方法包含：製造不含藥物的顆粒之步驟(A-1)；製造含藥物的顆粒之步驟(A-2)；以及將不含藥物的顆粒、藥物或含藥物的顆粒、及其他添加劑混合並進行壓縮成型之步驟(A-3)。
使用以下1)或2)之方法，可製造不含藥物的顆粒。
1)利用水，將包含容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素、糖醇(例如D-甘露糖醇)與α化澱粉之混合物進行濕式造粒之方法。
2)利用使α化澱粉溶解或分散於水等中而成之液，將包含容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素及糖醇(例如D-甘露糖醇)之混合物進行造粒之方法。
在此對於造粒，可使用慣用的擠壓造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動床造粒法、或轉動造粒法等。
α化澱粉當溶解或分散於液體(例如水)中時表現出適於造粒之黏性。在進行造粒之方法中有：將α化澱粉以粉末狀態直接與其他成分混合並利用水進行造粒之方法、以及利用使α化澱粉溶解或分散於水中而成之液進行造粒之方法。其中任意方法均提供具所期望的性質之錠劑，但可較佳地列舉後者方法。
又，在使用溶解或分散α化澱粉之液來進行造粒之情形，高速攪拌造粒法與流動床造粒法中任意方法都可適用，但在以流動床造粒法製造顆粒之情形，可得到更優異的口腔崩散錠。在將慣用的崩散劑等之其他添加劑摻合於不含藥物的顆粒中之情形，只要在造粒前摻合於混合物中即可。
不含藥物的顆粒中之容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素與糖醇之摻合比率係在使用D-甘露糖醇作為糖醇之情形，相對於1重量份的結晶纖維素，糖醇為1.5~8.5重量份、較佳為2~3重量份。
藥物可維持粉末的狀態、或根據期望作成顆粒狀後，再與不含藥物的顆粒混合。含藥物的顆粒可以例如慣用的擠壓造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動床造粒法、或轉動造粒法來製造。
例如，亦可利用使羥丙基纖維素溶解或分散於水中而成之液，將粉末狀或顆粒狀藥物、有機酸、容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素、及糖醇之混合粉末進行造粒而作成含藥物的顆粒。又，亦可利用水，將粉末狀 或顆粒狀藥物、有機酸、容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素、糖醇及羥丙基纖維素之混合粉末進行造粒而作成含藥物的顆粒。
為了遮蔽苦味或刺激性等的令人不快的味道、臭味、或者控制溶出性，藥物或含藥物的顆粒可施用包衣。對於包衣，可適當使用前述的包衣劑及塑化劑。包衣方法係藉由使用例如流動床造粒‧包衣機、轉動流動床造粒‧包衣機、離心流動型造粒‧包衣機、沃斯特(Wurster)型流動床造粒‧包衣機來進行。
在使用2種以上的藥物之情形，藥物可根據彼此的摻合適合性，而含在相同的顆粒內、或分別含在各別的顆粒，並供於壓縮成型。
將不含藥物的顆粒與藥物或含藥物的顆粒、及根據期望之崩散劑、潤滑劑、其他添加劑混合並進行壓縮成型，而作成口腔崩散錠。混合係藉由使用例如滾筒混合機、對流式混合機來進行。藥物亦可與其他添加劑混合而用作含藥物的混合粉末。
本發明之口腔崩散錠之壓縮成型可使用一般打錠機來進行。利用打錠機之成形壓力可用與一般錠劑相同程度的壓力，亦取決於錠劑的形狀、尺寸，但較佳為2~20kN，更佳為4~14kN左右。
不含藥物的顆粒相對於錠劑成分總重量之摻合比例只要為30~90%即可。在藥物為粉末狀之情形 中，該摻合比例為30~70%，較佳為30~60%。在將藥物進行造粒而使用之情形中，該摻合比例為30~70%，較佳為30~60%。又，在將藥物進行造粒而使用之情形，不含藥物的顆粒與含藥物的顆粒之摻合重量比較佳為相對於含藥物的顆粒1，不含藥物的顆粒為0.5~2.0。
態樣B：將含有容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素、糖醇及α化澱粉之不含藥物的混合粉末、與藥物或含藥物的顆粒進行壓縮成型而得之口腔崩散錠。
在本態樣中，不含藥物的混合粉末提供作為口腔崩散錠之所期望的崩散性與成形性。不含藥物的混合粉末，即使僅摻合容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素、糖醇、及α化澱粉之3種成分，亦發揮優異的崩散性與成形性，但亦可因應需要而摻合其他添加劑。又，在本態樣中的口腔崩散錠係藉由添加0.1~2.0重量%的水溶性高分子、及有機酸，而發揮進一步優異的崩散性、溶出性。
態樣B之口腔崩散錠之製造方法包含：根據期望來製造含藥物的顆粒之步驟；將藥物或含藥物的顆粒及其他添加劑混合並進行壓縮成型之步驟。製造含藥物的顆粒之步驟與上述A-2同樣。
在將藥物或含藥物的顆粒、及其他添加劑混合並進行壓縮成型之步驟中，混合或壓縮成型之步驟與上述A-3同樣。
由此所得之本發明之口腔崩散錠在放入口腔內或水中時的崩散性、溶解性優異，且物理、化學安定性亦優異。
本發明之口腔崩散錠的崩散性或溶解性係在口腔內之崩散、溶解時間(錠劑在健康成年男子的口腔內，於口中不含水分而僅在唾液下完全崩散或溶解為止的時間)通常為5~180秒，較佳為5~60秒，進一步較佳為5~40秒左右。
本發明之口腔崩散錠係在含於口中時逐漸被唾液崩散或溶解者，藉由口腔內的壓迫，即由上頷與舌所致之壓力，或者由舌所致之摩擦，即「舔舐」動作等，而在更短時間下崩散或溶解。在口腔內乾燥的人、或唾液少的人中，可使用水或熱水在口腔內崩散、溶解，或者，可與一般錠劑同樣地，與水一起直接服用亦無妨。
另一方面，本發明之口腔崩散錠的硬度在一定的溫度、濕度的條件下(例如溫度25℃、濕度75%、開放系統、1週)的安定性試驗後，亦具有充分的硬度。
因此，在製劑之製造步驟及流通過程中具有不崩散的硬度，即使在一定的溫度、濕度的條件下保存中亦具有實用的硬度，保存安定性亦優異。
本發明之口腔崩散錠可用於治療疾病而作為高齡者、兒童或吞嚥不能患者也容易服用之製劑，又作為一般成人用安全的製劑。
以下實施例為例證目的，無意將本發明限於這些實施例。
在流動床造粒乾燥機(Freund公司製，FLO-2型)中，投入依度沙班甲苯磺酸鹽水合物384.9g、D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)355.1g、結晶纖維素(旭化成化學公司製，Ceolus UF-711)95.24g、交聯聚維酮(BASF公司製，Kollidon CL-F)95.24g、及羧甲基纖維素(五德藥品製，NS-300)57.14g，並將於純化水1364g中溶解了羥丙基纖維素(日本曹達製，HPC-H)12.38g而成之結合液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(含藥物的顆粒)。又，在流動床造粒乾燥機(Powrex製，GPCG-15)中，投入D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)18480g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus KG-1000)8360g，將於純化水12650g中分散了α化澱粉(旭化成化學製，swelstar PD-1)1100g而成之液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(速崩散性顆粒)。進一步將所得之含藥物的顆粒600.0g、速崩散性顆粒451.4g、交聯聚維酮(BASF公司製，Kollidon CL-F)68.57g、及硬脂酸鎂(Mallinckrodt製，HyQual 5712)22.86g混合後，以旋轉打錠機(菊水製作所，VIRGO)，在打錠壓5kN下進行打錠，得到口腔崩散錠(11mmφ、400mg)。
在流動床造粒乾燥機(Freund製，FLO-2型)中，投入依度沙班甲苯磺酸鹽水合物392.6g、D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)384.6g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus UF-711)95.24g、反丁烯二酸(Merck製)5.714g、交聯聚維酮(BASF製，Kollidon CL-F)57.14g、及羧甲基纖維素(五德藥品製，NS-300)57.14g，並將於純化水839.0g中溶解了羥丙基纖維素(日本曹達製，HPC-H)7.619g而成之結合液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(含藥物的顆粒)。又，在流動床造粒乾燥機(Powrex製，GPCG-15)中，投入D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)18480g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus KG-1000)8360g，並將於純化水12650g中分散了α化澱粉(旭化成化學製，swelstar PD-1)1100g而成之液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(速崩散性顆粒)。進一步將所得之含藥物的顆粒600.0g、速崩散性顆粒437.7g、交聯聚維酮(BASF製，Kollidon CL-F)68.57g、蔗糖素(San-EI GEN F.F.I.製)13.71g、及硬脂酸鎂(Mallinckrodt製，HyQual 5712)22.86g混合後，以旋轉打錠機(菊水製作所，VIRGO)，在打錠壓5kN下進行打錠，得到口腔崩散錠(11mmφ、400mg)。
在流動床造粒乾燥機(Freund製，FLO-2型)中，投入依度沙班甲苯磺酸鹽水合物392.6g、D-甘露糖 醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)371.2g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus UF-711)95.24g、反丁烯二酸(Merck製)19.05g、交聯聚維酮(BASF製，Kollidon CL-F)57.14g、及羧甲基纖維素(五德藥品製，NS-300)57.14g，並將於純化水839.0g中溶解了羥丙基纖維素(日本曹達製，HPC-H)7.619g而成之結合液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(含藥物的顆粒)。又，在流動床造粒乾燥機(Powrex製，GPCG-15)中，投入D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50)18480g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus KG-1000)8360g，並將於純化水12650g中分散了α化澱粉(旭化成化學製，swelstar PD-1)1100g而成之液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(速崩散性顆粒)。進一步將所得之含藥物的顆粒600.0g、速崩散性顆粒437.7g、交聯聚維酮(BASF製，Kollidon CL-F)68.57g、蔗糖素(San-EI GEN F.F.I.製)13.71g、及硬脂酸鎂(Mallinckrodt製，HyQual 5712)22.86g混合後，以旋轉打錠機(菊水製作所，VIRGO)，在打錠壓5kN下進行打錠，得到口腔崩散錠(11mmφ、400mg)。
在流動床造粒乾燥機(Freund製，FLO-2型)中，投入依度沙班甲苯磺酸鹽水合物384.9g、D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)171.3g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus UF-711)95.24g、反丁烯二酸(Merck製)228.6g、交聯聚維酮(BASF製，Kollidon CL-F)57.14g、及羧甲基纖維素(五德藥品製，NS-300)57.14g，並將於純化水629.2g溶解了羥丙基纖維素(日本曹達製，HPC-H)5.714g而成之結合液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(含藥物的顆粒)。又，在流動床造粒乾燥機(Powrex製，GPCG-15)中，投入D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)18480g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus KG-1000)8360g，並將於純化水12650g中分散了α化澱粉(旭化成化學製，swelstar PD-1)1100g而成之液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(速崩散性顆粒)。進一步將所得之含藥物的顆粒600.0g、速崩散性顆粒451.4g、交聯聚維酮(BASF製，Kollidon CL-F)68.57g、及硬脂酸鎂(Mallinckrodt製，HyQual 5712)22.86g混合後，以旋轉打錠機(菊水製作所，VIRGO)，在打錠壓5kN下進行打錠，得到口腔崩散錠(11mmφ、400mg)。
在流動床造粒乾燥機(Freund公司製，FLO-2型)中，投入依度沙班甲苯磺酸鹽水合物384.9g、D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)355.1g、結晶纖維素(旭化成化學公司製，Ceolus UF-711)95.24g、交聯聚維酮(BASF公司製，Kollidon CL-F)95.24g、及羧甲基纖維素(五德藥品製，NS-300)57.14g，並將於純化水1364g中溶解了羥丙基纖維素(日本曹達製，HPC-H)12.38g而成之結合液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(含藥物的顆粒)。又，在流動床造粒乾燥機(Powrex製， GPCG-15)中，投入D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)18480g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus KG-1000)8360g，並將於純化水12650g中分散了α化澱粉(旭化成化學製，swelstar PD-1)1100g而成之液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(速崩散性顆粒)。進一步將所得之含藥物的顆粒600.0g、速崩散性顆粒451.4g、交聯聚維酮(BASF公司製，Kollidon CL-F)68.57g、及硬脂酸鎂(Mallinckrodt製，HyQual 5712)22.86g混合後，以旋轉打錠機(菊水製作所，VIRGO)，在打錠壓5kN下進行打錠，得到口腔崩散錠(11mmφ、400mg)。
在流動床造粒乾燥機(Freund製，FLO-2型)中，投入依度沙班甲苯磺酸鹽水合物384.9g、D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)352.3g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus UF-711)95.24g、反丁烯二酸(Merck製)5.714g、交聯聚維酮(BASF製，Kollidon CL-F)57.14g、及羧甲基纖維素(五德藥品製，NS-300)57.14g，並將於純化水632.9g中溶解了羥丙基纖維素(日本曹達製，HPC-L)47.62g而成之結合液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(含藥物的顆粒)。又，在流動床造粒乾燥機(Powrex製，GPCG-15)中，投入D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)18480g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus KG-1000)8360g，並將於純化水12650g中分散了α化澱粉(旭化成化學製， swelstar PD-1)1100g而成之液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(速崩散性顆粒)。進一步將所得之含藥物的顆粒330.0g、速崩散性顆粒248.3g、交聯聚維酮(BASF製，Kollidon CL-F)37.71g、及硬脂酸鎂(Mallinckrodt製，HyQual 5712)12.60g混合後，以旋轉打錠機(菊水製作所，18HUK)，在打錠壓5kN下進行打錠，得到口腔崩散錠(11mmφ、400mg)。
在流動床造粒乾燥機(Freund製，FLO-2型)中，投入依度沙班甲苯磺酸鹽水合物384.9g、D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)352.3g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus UF-711)95.24g、反丁烯二酸(Merck製)5.714g、交聯聚維酮(BASF製，Kollidon CL-F)57.14g、及羧甲基纖維素(五德藥品製，NS-300)57.14g，並將於純化水3920g中溶解了羥丙基纖維素(日本曹達製，HPC-H)47.62g而成之結合液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(含藥物的顆粒)。又，在流動床造粒乾燥機(Powrex製，GPCG-15)中，投入D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)18480g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus KG-1000)8360g，並將於純化水12650g中分散了α化澱粉(旭化成化學製，swelstar PD-1)1100g而成之液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(速崩散性顆粒)。進一步將所得之含藥物的顆粒330.0g、速崩散性顆粒248.3g、交聯聚維酮(BASF製，Kollidon CL-F)37.71g、及硬脂酸鎂 (Mallinckrodt製，HyQual 5712)12.60g混合後，以旋轉打錠機(菊水製作所，18HUK)，在打錠壓5kN下進行打錠，得到口腔崩散錠(11mmφ、400mg)。
在流動床造粒乾燥機(Freund製，FLO-2型)中，投入依度沙班甲苯磺酸鹽水合物384.9g、D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)392.3g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus UF-711)95.24g、反丁烯二酸(Merck製)5.714g、交聯聚維酮(BASF製，Kollidon CL-F)57.14g、及羧甲基纖維素(五德藥品製，NS-300)57.14g，並將於純化水101.3g中溶解了羥丙基纖維素(日本曹達製，HPC-L)7.619g而成之結合液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(含藥物的顆粒)。又，在流動床造粒乾燥機(Powrex製，GPCG-15)中，投入D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)18480g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus KG-1000)8360g，並將於純化水12650g中分散了α化澱粉(旭化成化學製，swelstar PD-1)1100g而成之液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(速崩散性顆粒)。進一步將所得之含藥物的顆粒330.0g、速崩散性顆粒248.3g、交聯聚維酮(BASF製，Kollidon CL-F)37.71g、及硬脂酸鎂(Mallinckrodt製，HyQual 5712)12.60g混合後，以旋轉打錠機(菊水製作所，18HUK)，在打錠壓5kN下進行打錠，得到口腔崩散錠(11mmφ、400mg)。
在流動床造粒乾燥機(Freund製，FLO-2型)中，投入依度沙班甲苯磺酸鹽水合物392.6g、D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)384.6g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus UF-711)95.24g、反丁烯二酸(Merck製)5.714g、交聯聚維酮(BASF製，Kollidon CL-F)57.14g、及羧甲基纖維素(五德藥品製，NS-300)57.14g，並將於純化水839.0g中溶解了羥丙基纖維素(日本曹達製，HPC-H)7.619g而成之結合液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(含藥物的顆粒)。又，在流動床造粒乾燥機(Powrex製，GPCG-15)中，投入D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)18480g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus KG-1000)8360g，並將於純化水12650g中分散了α化澱粉(旭化成化學製，swelstar PD-1)1100g而成之液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(速崩散性顆粒)。進一步將所得之含藥物的顆粒600.0g、速崩散性顆粒437.7g、交聯聚維酮(BASF製，Kollidon CL-F)68.57g、蔗糖素(San-EI GEN F.F.I.製)13.71g、及硬脂酸鎂(Mallinckrodt製，HyQual 5712)22.86g混合後，以旋轉打錠機(菊水製作所，VIRGO)，在打錠壓5kN下進行打錠，得到口腔崩散錠(11mmφ、400mg)。
使用研缽，將依度沙班甲苯磺酸鹽水合物16.16g、D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)15.92g、及結晶纖維素(旭化成化學公司製，Ceolus UF-711)4.0g混合，藉此得到混合物(含藥物的混合粉末)。將所得之含藥物的混合粉末36.08g、及硬脂酸鎂(Mallinckrodt製，HyQual 5712)0.72g混合，進一步將反丁烯二酸(日本觸媒製)0.1g、及羥丙基纖維素(日本曹達製，HPC-L)0.1g混合後，以桌上型錠劑成形機(市橋精機，HANDTAB)，在打錠壓10kN下進行打錠，得到口腔崩散錠(8.0mmφ、194mg)。
使用研缽將依度沙班甲苯磺酸鹽水合物16.16g、D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)15.92g、及結晶纖維素(旭化成化學公司製，Ceolus UF-711)4.0g混合，藉此得到混合物(含藥物的混合粉末)。將所得之含藥物的混合粉末36.08g及硬脂酸鎂(Mallinckrodt製，HyQual 5712)0.72g混合，進一步將交聯聚維酮(BASF公司製，Kollidon CL-F)0.1g及羧甲基纖維素(五德藥品製，NS-300)0.1g混合後，以桌上型錠劑成形機(市橋精機，HANDTAB)，在打錠壓10kN下進行打錠，得到口腔崩散錠(8.0mmφ、194mg)。
在流動床造粒乾燥機(Freund製，FLO-2型)中，投入依度沙班甲苯磺酸鹽水合物392.6g、D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50C)371.2g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus UF-711)95.24g、反丁烯二酸(Merck製)19.05g、交聯聚維酮(BASF製，Kollidon CL-F)57.14g、及羧甲基纖維素(五德藥品製，NS-300)57.14g，並將於純化水839.0g溶解了羥丙基纖維素(日本曹達製，HPC-H)7.619g而成之結合液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(含藥物的顆粒)。又，在流動床造粒乾燥機(Powrex製，GPCG-15)中，投入D-甘露糖醇(Roquette公司製，Pearlitol 50)18480g、結晶纖維素(旭化成化學製，Ceolus KG-1000)8360g，並將於純化水12650g中分散了α化澱粉(旭化成化學製，swelstar PD-1)1100g而成之液進行噴霧後，進行乾燥，藉此得到造粒物(速崩散性顆粒)。進一步將所得之含藥物的顆粒600.0g、速崩散性顆粒437.7g、交聯聚維酮(BASF製，Kollidon CL-F)68.57g、蔗糖素(San-EI GEN F.F.I.製)13.71g、及硬脂酸鎂(Mallinckrodt製，HyQual 5712)22.86g混合後，以旋轉打錠機(菊水製作所，VIRGO)，在打錠壓5kN下進行打錠，得到口腔崩散錠(11mmφ、400mg)。
針對實施例及比較例所得之錠劑，以下述方法進行評價。
錠厚及硬度係使用全自動錠劑測定裝置(Type WHT-2，PHARMA TEST APPARATEBAU GmbH)來測定(記載了20錠的平均值)。
崩散試驗係參考了第十六修正版日本藥典之『崩散試驗法』並進行測定(記載了6錠的各個最大值)。
溶出性試驗係按照日本藥典所記載之第2法(槳(paddle)法，50rpm)。關於溶出率，係算出6個錠劑的平均溶出率。溶出試驗液(pH 6.0)係在磷酸氫二鈉溶液(0.05mol/L)適量加入檸檬酸溶液(0.025mol/L)並調整成pH 6.0來使用。
將結果示於表1~表5。
表1：與如比較例1-1般之未摻合反丁烯二酸之處方相比，當如實施例1-1~1-3般之摻合反丁烯二酸時，在60秒以內迅速崩散，並發揮作為口腔崩散錠之更優異的功能。又，反丁烯二酸的摻合比率越高，越可確保更迅速的崩散時間及溶出性。
表2：與如比較例2-1般之未摻合反丁烯二酸之處方、又如比較例2-2及2-3般之羥丙基纖維素的摻合量多之處方相比，在如實施例2-1及2-2般之摻合反丁烯二酸且羥丙基纖維素的摻合量少之處方中，顯示在60秒以內之迅速的崩散時間，並發揮作為口腔崩散錠之更優異的功能。進而此時，與羥丙基纖維素的物性無關，顯示了迅速的崩散時間。
表3：與如比較例3-1般之即便摻合有反丁烯二酸、羥丙基纖維素而未摻合崩散劑之處方、又如比較例3-2般之即便摻合有崩散劑而未摻合反丁烯二酸、羥丙基纖維素之處方相比，當如實施例3-1般之摻合了崩散劑、反丁烯二酸、少量的羥丙基纖維素時，顯示在60秒以內的迅速的崩散時間，並發揮作為口腔崩散錠之更優異的功能。
表4及表5：根據實施例1~3所記載之製造方法、表4所記載之處方，製造了實施例4之口腔崩散錠。如同實施例4-1~4-9，於依度沙班摻合反丁烯二酸、少量的羥丙基纖維素、及崩散劑時，顯示在60秒以內之迅速的崩散時間，發揮作為口腔崩散錠之更優異的功能，進一步可確保迅速的溶出性。
表6及表7：記載了本發明之處方之一例。
Claims (6)
- 一種口腔崩散錠，其含有含藥物的顆粒，及不含藥物的顆粒；其中該含藥物的顆粒係包含(A)依度沙班(edoxaban)、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物、(B)反丁烯二酸、(C)相對於錠劑的總重量為0.1~2.0重量%的羥丙基纖維素、及(E)羧甲基纖維素，該不含藥物的顆粒係包含(F)D-甘露糖醇、(G)容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素、及(H)α化澱粉。
- 如請求項1之口腔崩散錠，其進一步包含交聯聚維酮(crospovidone)。
- 如請求項1之口腔崩散錠，其中相對於錠劑的總重量，(B)反丁烯二酸為0.1~15重量%。
- 如請求項1至3中任一項之口腔崩散錠，其在崩散試驗中，在60秒以內崩散。
- 一種口腔崩散錠之製造方法，其包含：藉由混合(A)依度沙班、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物、(B)反丁烯二酸及(E)羧甲基纖維素，並將溶解於水中之(C)相對於錠劑的總重量為0.1~2.0重量%的羥丙基纖維素進行噴霧，而製造含藥物的顆粒之步驟；藉由混合(F)D-甘露糖醇及(G)容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素，並將溶解或分散於水中之(H)α化澱粉進行噴霧，而製造不含藥物的顆粒之步驟；以及 將所得之2種顆粒進行壓縮成型之步驟。
- 一種口腔崩散錠之製造方法，其包含：藉由混合(A)依度沙班、其藥理容許鹽、或該等的溶劑合物、(B)反丁烯二酸、(C)相對於錠劑的總重量為0.1~2.0重量%的羥丙基纖維素、及(E)羧甲基纖維素，並噴霧水，而製造含藥物的顆粒之步驟；藉由混合(F)D-甘露糖醇及(G)容積密度為0.26g/cm3以下的結晶纖維素，並將溶解或分散於水中之(H)α化澱粉進行噴霧，而製造不含藥物的顆粒之步驟；以及將所得之2種顆粒進行壓縮成型之步驟。
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