JP2022529312A

JP2022529312A - 低用量の三重複合製剤

Info

Publication number: JP2022529312A
Application number: JP2021556883A
Authority: JP
Inventors: ロジャース，アンソニー; マクマホン，ステファン
Original assignee: ザジョージインスティテュートフォーグローバルヘルス
Priority date: 2019-03-25
Filing date: 2020-03-25
Publication date: 2022-06-21
Also published as: KR20220004026A; MX2021011745A; WO2020194046A1; BR112021018973A2; CA3134799A1; EP3946343A4; TW202102208A; AU2020245801A1; CN113905738A; US20220184070A1; EP3946343A1

Abstract

【解決手段】糖尿病を含む代謝障害の処置に有用な医薬組成物であって、この医薬組成物は、ａ）シタグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤と、ｂ）メトホルミンなどのビグアニドと、ｃ）グリメピリドなどのスルホニル尿素とを含み、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素の用量はそれぞれ、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０～７５％にある。【選択図】図２

Description

相互参照
本出願は、２０１９年３月２５日出願の米国仮特許出願第６２／８２３，５７５号に基づく利益を主張するものであり、この出願はその全体を参照することで引用される。

一般的に糖尿病と呼ばれる真性糖尿病（ＤＭ）は、長期間にわたり血糖値が高い代謝障害の一群である。高血糖症状として、頻尿、多渇症、および空腹増加が挙げられる。未処置のままの場合、糖尿病は多くの合併症を引き起こすおそれがある。

本明細書中のある実施形態では医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）スルホニル尿素と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約７５％にある。本明細書中のある実施形態では医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）スルホニル尿素と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とから実質的になり、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約７５％にある。本明細書中のある実施形態では医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）スルホニル尿素と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ、（ａ）および（ｂ）の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～７５％にあり、（ｃ）は、（ｃ）の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～５５％にある。本明細書中のある実施形態では医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）スルホニル尿素と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とから実質的になり、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ、（ａ）および（ｂ）の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～７５％にあり、（ｃ）は、（ｃ）の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～５５％にある。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はグリプチンである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物から選択される。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、シタグリプチンまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンリン酸塩である。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、即時放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、遅延放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリシルクアミド（トルヘキサミド（ｔｏｌｈｅｘａｍｉｄｅ））、メタヘキサミド、トラザミド、トルブタミド、グリベンクラミド（グリブライド）、グリボルヌリド、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリメピリド、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物から選択される。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、スルホニル尿素の用量は約０．７ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、スルホニル尿素の用量は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約５．０ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約３７５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．２ｍｇ～約０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３２５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４ｍｇ～約０．６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３００ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４ｍｇ～約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１１．２５ｍｇ～約１３．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２２５ｍｇ～約２７５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４５ｍｇ～約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約３５％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３３％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、スルホニル尿素の用量は約０．３３ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約８．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１６５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．３３ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約７．５ｍｇ～約１０ｍｇであり、メトホルミンの投与量は約１５０ｍｇ～約２００ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．３ｍｇ～約０．４ｍｇである。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２２％～約２８％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２５％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、スルホニル尿素の用量は約０．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２５％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約６．２５ｍｇであり、メトホルミンの投与量は約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約１２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰＩＶとしてシタグリプチンと、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンと、（ｃ）スルホニル尿素としてグリメピリドとを含む。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約５ｍｇ～約７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約１５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．２ｍｇ～約０．３ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ、別個の製剤で提供される。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち２つは、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は経口投与に適している。

本明細書中のある実施形態では、対象の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は本明細書に開示される医薬組成物のうちいずれか１つを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、この処置は、真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、重量超過、肥満症、メタボリック症候群、腎機能障害、妊娠性糖尿病、腎移植術後新規糖尿病（ＮＯＤＡＴ）およびこれに関連する合併症、ならびに肝移植後代謝症候群（ＰＴＭＳ）およびこれに関連する合併症の改善、進行の緩徐化、または遅延をもたらす。いくつかの実施形態では、前記処置は、医薬組成物中の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）のうちいずれか１つの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）により得られるものよりも大きな、代謝障害の改善、進行の緩徐化、または遅延をもたらす。いくつかの実施形態では、前記処置は、医薬組成物中の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）のうちいずれか１つの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）による処置と比較して、長期の忍容性、および副作用リスクの低下をもたらす。いくつかの実施形態では、前記処置は、糖尿病の初期処置または第１選択処置である。いくつかの実施形態では、前記対象は、処置前にあらゆる糖尿病治療を受けない。いくつかの実施形態では、前記対象は処置前に糖尿病治療を受け、本明細書に開示される製剤による処置は第２選択処置または維持療法である。

本明細書中のある実施形態では医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ａ）低用量で治療上有効量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤と、（ｂ）低用量で治療上有効量のビグアニドと、（ｃ）低用量で治療上有効量のスルホニル尿素と、（ｄ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約７５％にある。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はグリプチンである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、シタグリプチンまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンリン酸塩である。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、即時放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、遅延放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリシルクアミド（トルヘキサミド（ｔｏｌｈｅｘａｍｉｄｅ））、メタヘキサミド、トラザミド、トルブタミド、グリベンクラミド（グリブライド）、グリボルヌリド、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリメピリド、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約５．０ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約３７５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．２ｍｇ～約０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３２５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４ｍｇ～約０．６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３００ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４ｍｇ～約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１１．２５ｍｇ～約１３．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２２５ｍｇ～約２７５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４５ｍｇ～約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約３５％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３３％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、スルホニル尿素の用量は約０．３３ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約７．５ｍｇ～約１０ｍｇであり、メトホルミンの投与量は約１５０ｍｇ～約２００ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．３ｍｇ～約０．４ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約８．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１６５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．３３ｍｇである。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２２％～約２８％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２５％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、スルホニル尿素の用量は約０．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約５ｍｇ～約７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約１５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．２ｍｇ～約０．３ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は経口投与に適している。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、シタグリプチン約１００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、メトホルミン約８５０ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、メトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。

本明細書中のある実施形態では医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ａ）低用量で治療上有効量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤と、（ｂ）低用量で治療上有効量のビグアニドと、（ｃ）低用量で治療上有効量のスルホニル尿素と、（ｄ）薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、（ａ）および（ｂ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～７５％にあり、（ｃ）は最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～５５％にある。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１６．２５～約１８．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３２５～約３７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、グリメピリドの用量は約０．４５～約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％にある。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は経口投与に適している。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、即時放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、遅延放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、シタグリプチン約１００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、メトホルミン約８５０ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、メトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。

本明細書中のある実施形態では医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ａ）シタグリプチン約１７．５ｍｇと、（ｂ）メトホルミン約３５０ｍｇと、（ｃ）グリメピリド約０．５ｍｇと、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤との組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、前記組み合わせは相乗的である。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は経口投与に適している。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、即時放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、遅延放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、シタグリプチン約１００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、メトホルミン約８５０ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、メトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。

本明細書中のある実施形態では、極めて低用量で相乗的な抗糖尿病複合薬が提供され、該複合薬は、（ａ）約１６．２５ｍｇ～約１８．７５ｍｇのシタグリプチンあるいはその塩または水和物と、（ｂ）約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇのメトホルミンあるいはその塩または水和物と、（ｃ）約０．４５ｍｇ～約０．５５ｍｇのグリメピリドあるいはその塩または水和物と、（ｄ）少なくとも１つの賦形剤とからなる。いくつかの実施形態では、前記抗糖尿病複合薬は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態では、前記抗糖尿病複合薬は、シタグリプチン約１００ｍｇ、メトホルミン約８５０ｍｇ、またはメトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。

本明細書中のある実施形態では、対象の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は本明細書に記載されるような医薬組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記対象は、ＬＤＴＤ以上の用量のＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、またはスルホニル尿素のうち１または２つによる処置後に血糖値が上昇し続けている。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物の投与は、糖尿病の初期処置または第１選択処置である。

本明細書中のある実施形態では、代謝障害を改善、その進行を緩徐化、または遅延する方法が提供され、前記代謝障害は、真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、重量超過、肥満症、メタボリック症候群、腎機能障害、妊娠性糖尿病、腎移植術後新規糖尿病（ＮＯＤＡＴ）およびこれに関連する合併症、または肝移植後代謝症候群（ＰＴＭＳ）およびこれに関連する合併症の改善を含み、前記方法は、本明細書に記載されるような医薬組成物を対象に投与する工程を含む。

本明細書中のある実施形態では、対象の糖尿病を処置する方法が提供され、該方法は、極めて低用量で相乗的な抗糖尿病複合薬を投与する工程を含み、前記抗糖尿病複合薬は、（ａ）約１６．２５ｍｇ～約１８．７５ｍｇのシタグリプチンあるいはその塩または水和物と、（ｂ）約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇのメトホルミンあるいはその塩または水和物と、（ｃ）約０．４５ｍｇ～約０．５５ｍｇのグリメピリドあるいはその塩または水和物と、（ｄ）少なくとも１つの賦形剤とからなる。いくつかの実施形態では、前記抗糖尿病複合薬は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。いくつかの実施形態では、前記抗糖尿病複合薬は、シタグリプチン約１００ｍｇ、メトホルミン約８５０ｍｇ、またはメトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。

組成物Ａの第Ｉ相臨床試験の試験デザインを示す図である。クロスオーバー試験において２型糖尿病患者（ｎ＝３０）を対象とするプラセボと組成物Ａの単回投与前後の、グルコースの血漿中濃度の時間的経過（平均と標準誤差）を例証する図である。クロスオーバー試験において２型糖尿病患者（ｎ＝３０）を対象とするプラセボと組成物Ａの単回投与前後の、インスリンの血清中濃度の時間的経過（平均と標準誤差）を例証する図である。シタグリプチン１００ｍｇの単回投与の血漿中グルコース（ＰＧ）に対する効果を示すグラフを例証する図である。

本明細書中のある実施形態では、糖尿病を処置するための医薬組成物が開示され、該医薬組成物は、低用量で治療上有効量のＤＰＰＩＶ阻害剤（例えばシタグリプチン）、低用量で治療上有効量のビグアニド（例えばメトホルミン）、および低用量で治療上有効量のスルホニル尿素（例えばグリメピリド）を含む。いくつかの実施形態では、各成分の用量は、糖尿病の処置に承認される最低投与量未満である。いくつかの実施形態では、前記低用量には、全くまたは実質的に単独療法としての治療効果はない。

本開示は、本明細書で説明される低用量併用療法薬の技術的効果を認識する。驚くことに、低用量のＤＰＰＩＶ阻害剤（例えばシタグリプチン）、低用量のビグアニド（例えばメトホルミン）、および低用量のスルホニル尿素（例えばグリメピリド）の組み合わせは、同等の用量で単独療法として投与される個々の成分のいずれかの効果を上回る治療効果をもたらす。いくつかの例では、前記個々の成分には、単独療法として投与されると同等の用量での治療効果が全くまたは実質的にない。

前記成分それぞれを低用量で使用すると、非限定的ではあるが負の副作用の回避または改善しつつ利益を保持または改善するといった、有益な効果がもたらされる。ＤＰＰＩＶ阻害剤（例えばシタグリプチン）、ビグアニド（例えばメトホルミン）、およびスルホニル尿素（例えばグリメピリド）で知られる副作用として、胃のむかつき、悪心、および低血糖が挙げられる。長期副作用として、ビタミンＢ１２および乳酸アシドーシスの吸収低下も挙げられる。これらの副作用の低減により、患者の服薬遵守が向上し、治療効果改善のために併用療法の早期導入が可能となる。本明細書中の一態様では、糖尿病の初期処置または第１選択処置を含む糖尿病処置用の低用量の併用組成物が記載される。

特定の用語
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、反対の意味として特定されない限り、次の用語は以下に示す意味を有する。

本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかでない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば「薬剤」に対する言及はこのような薬剤を複数含み、「組成物」への言及は、１つ以上の組成物（または複数の組成物）、当業者に知られるその同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されると、範囲とその中の特定の実施形態との組み合わせおよび下位の組み合わせはすべて包含されるように意図される。用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、数値または数値範囲に言及するとき、言及される数値または数値範囲が実験変動の範囲内（または統計実験誤差内）の近似値であり、ゆえにいくつかの実施形態では、この数値または数値範囲が、明示された数値または数値範囲の１％と１０％の間で変動することを意味する。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他の特定の実施形態では例えば、本明細書に記載の任意の物質組成、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｏｆ）」または前記特徴「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」ことを除外しないように意図される。

「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書で使用されるとき、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物のうちいずれか１つの薬学的に許容可能な塩が、米国食品医薬品局により使用を承認された形態である。本明細書に記載の化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、この塩は、生物学的またはその他の点で不要ではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。さらに、脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸などの有機酸により形成され、かつ、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む塩も含まれる。ゆえに典型的な塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。さらにアルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体を参照することで本明細書に引用される「ＢｅｒｇｅＳ．Ｍ．ｅｔａｌ．，“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，”ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）」を参照）。いくつかの実施形態では、塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技法に従いこの塩を生成するのに十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることにより調製される。

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、この塩は生物学的またはその他の点で不要なものではない。これら塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することにより調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ、アルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属あるいはアミンにより形成される。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機塩基由来の塩として、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。上述のＢｅｒｇｅｅｔａｌ．を参照。

本明細書で使用するとき、「水和物」は、化学量論量または非化学量論量の水を含有し、いくつかの実施形態では水による結晶化プロセス中に形成される化合物である。水和物は、米国食品医薬品局により使用を承認される、本明細書に記載の化合物のうちいずれか１つの水和物を含むことを意図される。

本明細書で使用するとき、製剤、組成物、または成分に関して「許容可能な」という用語は、処置を受ける対象の全般的な健康に対して持続的な有害効果がないことを意味する。

本明細書で使用するとき、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、いくつかの実施形態で所望の生物学的作用部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用される方法を指す。これら方法として、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者は、本明細書に記載の化合物および方法とともに利用可能な投与技法に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物および組成物は経口投与される。

「対象」、「患者」、または「個体」という用語は、哺乳動物を含む。哺乳動物の例として、以下の哺乳動物分類の員：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一態様では、前記哺乳動物はヒトである。「対象」、「患者」、または「個体」はいずれも、医療従事者の介入の必要とする、または必要としないものと解釈する必要がある。

本明細書で使用するとき、「処置」または「処置すること」、あるいは「緩和すること」または「改善すること」は、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、非限定的なものとして抗糖尿病効果、治療利益、および／または予防利益を含む有益あるいは所望の結果を得るための手法を指す。「治療利益」または「抗糖尿病効果」は、処置対象である根底にある疾患の根絶または改善を意味する。治療利益は、根底にある障害に関連する生理的症状のうち１つ以上の根絶または改善（例えば、高血糖症、多尿症、多渇症、多食症、糖尿病デルマドロームなどの改善）により達成され、それにより患者に改善が認められるが、いくつかの実施形態では前記患者は、前記根底にある障害に悩まされる。さらに治療利益は、根底にある障害（例えば循環器疾患）に関連する合併症のうち１つ以上の根絶または改善により達成される。予防利益では、いくつかの実施形態において前記組成物は、いくつかの実施形態で特定の疾患が診断されていなくとも、この疾患を進行するリスクのある患者、または疾患の生理的症状のうち１つ以上を報告する患者に投与される。

「糖尿病」および「真性糖尿病」という用語は、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、真性糖尿病の合併症、および隣接する疾患状態の合併症を指す。本明細書で使用するとき、糖尿病または真性糖尿病（ＤＭ）は、長期間にわたり血糖値が高い代謝障害の一群を指す。

三重組成物（ＴｒｉｐｌｅＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）

本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）スルホニル尿素とを含み、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約７５％にある。

本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）スルホニル尿素とから実質的になり、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約７５％にある。

本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）スルホニル尿素とを含み、（ａ）および（ｂ）はそれぞれ、（ａ）および（ｂ）の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～７５％にあり、（ｃ）は、（ｃ）の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～５５％にある。

本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）スルホニル尿素とから実質的になり、（ａ）および（ｂ）はそれぞれ、（ａ）および（ｂ）の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～７５％にあり、（ｃ）は、（ｃ）の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～５５％にある。

本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）スルホニル尿素とを含み、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約７０％にある。

本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）スルホニル尿素とから実質的になり、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約７０％にある。

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はグリプチンである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物から選択される。

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、シタグリプチンまたはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンリン酸塩である。

いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミン塩酸塩である。

いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、即時放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、前記メトホルミンは、遅延放出用に製剤化される。

いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリシルクアミド（トルヘキサミド）、メタヘキサミド、トラザミド、トルブタミド、グリベンクラミド（グリブライド）、グリボルヌリド、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリメピリド、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物から選択される。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約７５％である。

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約７０％である。

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～約５５％である。

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物であり、シタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩の用量は約１２．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物であり、シタグリプチンあるいはその薬学的に可能な塩または水和物の用量は約１７．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約３５０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物であり、スルホニル尿素の用量は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物であり、スルホニル尿素の用量は約０．７ｍｇである。

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物であり、前記ビグアニドはメトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物であり、前記スルホニル尿素はグリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。

いくつかの実施形態では、シタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約５．０ｍｇ～約１８．７５ｍｇ、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約１００ｍｇ～約３７５ｍｇ、グリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約０．２ｍｇ～約０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約１０ｍｇ～約１６．２５ｍｇ、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約２００ｍｇ～約３２５ｍｇ、グリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約０．４ｍｇ～約０．６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンあるいは薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩の用量は約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、グリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な水和物の用量は約０．４ｍｇ～約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約１１．２５ｍｇ～約１３．７５ｍｇ、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約２２５ｍｇ～約２７５ｍｇ、グリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約０．４５ｍｇ～約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約１２．５ｍｇ、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約２５０ｍｇ、グリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約１７．５ｍｇ、メトホルミンあるいはその薬学的に可能な塩または水和物の用量は約３５０ｍｇ、グリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約０．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約５．０ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約３７５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．２ｍｇ～約０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３２５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４ｍｇ～約０．６５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３００ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４ｍｇ～約０．６ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１１．２５ｍｇ～約１３．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２２５ｍｇ～約２７５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４５ｍｇ～約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約３５％である。

いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３３％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物であり、スルホニル尿素の用量は約０．３３ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約８．２５ｍｇ、メトホルミンあるいはその薬学的に可能な塩または水和物の用量は約１６５ｍｇ、グリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約０．３３ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約７．５ｍｇ～約１０ｍｇ、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、グリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約０．３ｍｇ～約０．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２２％～約２８％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２５％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物であり、スルホニル尿素の用量は約０．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２５％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物であり、シタグリプチンあるいはその薬学的に可能な塩または水和物の用量は約６．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約１２５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰＩＶとしてシタグリプチンと、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンと、（ｃ）スルホニル尿素としてグリメピリドとを含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰＩＶとしてシタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物と、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物と、（ｃ）スルホニル尿素としてグリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物とを含む。いくつかの実施形態では、シタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約５ｍｇ～約７．５ｍｇ、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、グリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約０．２ｍｇ～約０．３ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約６．２５ｍｇ、メトホルミンあるいはその薬学的に可能な塩または水和物の用量は約１５０ｍｇ、グリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約０．２５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物であり、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３２５～約３７５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物であり、グリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約０．４５ｍｇ～約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、グリメピリドの用量は約０．４５～約０．５５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある。

いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある。

いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％にある。

いくつかの実施形態では、シタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約１７．５ｍｇ、メトホルミンあるいはその薬学的に可能な塩または水和物の用量は約３５０ｍｇ、グリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物であり、シタグリプチンあるいはその薬学的に可能な塩または水和物の用量は約１７．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物であり、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物の用量は約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ、別個の製剤で提供される。いくつかの実施形態では、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうち２つは、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は経口投与に適している。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）スルホニル尿素とを含む医薬組成物は、追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も実質的に含まない。

いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、抗糖尿病活性薬または抗高血糖症薬の抗糖尿病あるいは抗高血糖症複合薬を含み、前記抗糖尿病薬または抗高血糖症活性薬は、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素からなる。

本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）スルホニル尿素とから実質的になり、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約７５％にある。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、糖尿病の対象において相当な抗糖尿病効果または治療利益を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、糖尿病の対象において相当な抗糖尿病効果または治療利益を達成し、副作用は最小限、顕著でない、または全くない。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物中の（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤と、（ｂ）ビグアニドと、（ｃ）スルホニル尿素との組み合わせは、相乗効果を達成する。

ＤＰＰＩＶ阻害剤
本明細書で使用するとき、ＤＰＰＩＶ阻害剤は、酵素ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰＩＶ）を遮断し、グルカゴンおよび血糖値を下げる化合物である。

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はグリプチンである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。

いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、シタグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、シタグリプチンリン酸塩またはその水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ビルダグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、サキサグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、リナグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ゲミグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、アナグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、テネリグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はアログリプチンである。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、トレラグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、オマリグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、エボグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ガソグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、デュトグリプチンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。

ビグアニド
本明細書で使用するとき、ビグアニドは、真性糖尿病または糖尿病前症の処置に使用される経口の抗高血糖症薬として機能する薬物の分類を指す化合物である。

いくつかの実施形態では、前記ビグアニドはメトホルミンである。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、メトホルミン塩酸塩またはその水和物である。

スルホニル尿素
本明細書で使用するとき、スルホニル尿素は、膵臓においてβ細胞からのインスリン放出を増大する化合物である。

いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリシルクアミド（トルヘキサミド）、メタヘキサミド、トラザミド、トルブタミド、グリベンクラミド（グリブライド）、グリボルヌリド、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリメピリド、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、アセトヘキサミドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、カルブタミドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、クロルプロパミドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、グリシルクアミド（トルヘキサミド）あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、メタヘキサミドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、トラザミドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、トルブタミドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、グリベンクラミド（グリブライド）あるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、グリボルヌリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、グリクラジドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、グリピジドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、グリピジドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、グリキドンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、グリソキセピドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、グリクロピラミドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、グリクロピラミドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素は、グリメピリドあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。

最低糖尿病治療用量
本明細書で使用するとき、最低の糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）は、米国食品医薬品局が承認する糖尿病用の単一の薬剤の最低強度用量を指すものであり、本出願日時点でＯｒａｎｇｅＢｏｏｋｄａｔａｂａｓｅ（ｗｏｒｌｄ－ｗｉｄｅｗｅｂａｔａｄｄｒｅｓｓａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｏｂ／）により「中止」扱いになっていない。最低糖尿病治療用量は、最低糖尿病治療用量が最低製造用量と同じでない場合には最低製造用量を含まない。さらに、最低糖尿病治療用量は、最低糖尿病治療用量が医師により推奨される用量と同じでない場合には医師により推奨される用量を含まない。また、本明細書に記載のＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、またはスルホニル尿素の最低糖尿病用量は、米国食品医薬品局により使用を承認されたＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、またはスルホニル尿素の形態の用量を指し、これは遊離塩基、その薬学的に許容可能な塩または水和物を含む。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約２５％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３０％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約３５％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４０％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約４５％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５０％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約５５％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６０％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約６５％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７０％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％～約７５％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約２５％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３０％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約３５％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４０％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約４５％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５０％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約５５％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６０％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約６５％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７０％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％～約７５％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約２５％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３０％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約３５％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４０％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約４５％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約６０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５０％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約５５％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約５５％～約６０％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約６５％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７０％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％～約７５％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約２５％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３０％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約３５％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４０％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５０％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約２５％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３０％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約３５％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４０％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５０％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約２５％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約４０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％～約３０％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約３５％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約５０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３５％～約４０％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５０％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約４０％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％～約３０％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は、約５．０、約５．２５、約５．５、約５．７５、約６．０、約６．２５、約６．５、約６．７５、約７．０、約７．２５、または約７．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、ビグアニド阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％である。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、メトホルミンまたはメトホルミン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、メトホルミンまたはメトホルミン塩酸塩の用量は、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、または約１５０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、または約３０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約２５％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。いくつかの実施形態では、グリメピリドの用量は、約０．２０、約０．２１、約０．２２、約０．２３、約０．２４、約０．２５、約０．２６、約０．２７、約０．２８、約０．２９、または約０．３０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、以下の化合物の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）、提唱された対応用量、および用量範囲は、表１に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤としてシタグリプチンと、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンと、（ｃ）スルホニル尿素としてグリメピリドとを含む。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約５ｍｇ～約７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約１５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．２ｍｇ～約０．３ｍｇである。

いくつかの実施形態では、（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤、（ｂ）ビグアニド、および（ｃ）スルホニル尿素それぞれの用量は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２５％である。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１２５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約６．２５ｍｇであり、メトホルミン塩酸塩の用量は約１２５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．２５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％～約４０％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、または約４０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３３％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は、約７．５、約７．７５、約８．０、約８．２５、約８．５、約８．７５、約９．０、約９．２５、約９．５、約９．７５、または約１０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、ビグアニド阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、または約４０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約３３％である。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、メトホルミンまたはメトホルミン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、メトホルミンまたはメトホルミン塩酸塩の用量は、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、または約２００ｍｇである。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、または約４０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約３３％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。いくつかの実施形態では、グリメピリドの用量は、約０．３０、約０．３１、約０．３２、約０．３３、約０．３４、約０．３５、約０．３６、約０．３７、約０．３８、約０．３９、または約０．４０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、以下の化合物の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）、提唱された対応用量、および用量範囲は、表２に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤としてシタグリプチンと、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンと、（ｃ）スルホニル尿素としてグリメピリドとを含む。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約７．５ｍｇ～約１０ｍｇであり、メトホルミンの投与量は約１５０ｍｇ～約２００ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．３ｍｇ～約０．４ｍｇである。

いくつかの実施形態では、（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤、（ｂ）ビグアニド、および（ｃ）スルホニル尿素それぞれの用量は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３３％である。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約８．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１６５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．３３ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約８．２５ｍｇであり、メトホルミン塩酸塩の用量は約１６５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．３３ｍｇである。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％～約７５％である。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％～約７５％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約６５％～約７０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％～約７５％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約６０％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％～約５０％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％～約６０％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量の約４５％～約５５％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は、約１０、約１０．２５、約１０．５、約１０．７５、約１１、約１１．２５、約１１．５、約１１．７５、約１２、約１２．２５、約１２．５、約１２．７５、約１３、約１３．２５、約１３．５、約１３．７５、約１４、約１４．２５、約１４．５、約１４．７５、または約１５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、ビグアニド阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、メトホルミンまたはメトホルミン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、メトホルミンまたはメトホルミン塩酸塩の用量は、約２００、約２０５、約２１０、約２１５、約２２０、約２２５、約２３０、約２３５、約２４０、約２４５、約２５０、約２５５、約２６０、約２６５、約２７０、約２７５、約２８０、約２８５、約２９０、約２９５、または約３００ｍｇである。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、または約６０％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。いくつかの実施形態では、グリメピリドの用量は、約０．４０、約０．４０、約０．４１、約０．４２、約０．４３、約０．４４、約０．４５、約０．４６、約０．４７、約０．４８、約０．４９、約０．５０、約０．５１、約０．５２、約０．５３、約０．５４、約０．５５、約０．５６、約０．５７、約０．５８、約０．５９、または約０．６０ｍｇである。

いくつかの実施形態では、以下の化合物の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）、提唱された対応用量、および用量範囲は、表３に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤としてシタグリプチンと、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンと、（ｃ）スルホニル尿素としてグリメピリドとを含む。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３００ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４ｍｇ～約０．６ｍｇである。

いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１１．２５ｍｇ～約１２．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２２５ｍｇ～約２７５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４５ｍｇ～約０．５５ｍｇである。いくつかの実施形態では、メトホルミンはメトホルミン塩酸塩である。

いくつかの実施形態では、（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤、（ｂ）ビグアニド、および（ｃ）スルホニル尿素それぞれの用量は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇであり、メトホルミン塩酸塩の用量は約２５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７５％である。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、または約７５％である。いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤の用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％である。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は、約１５、約１５．２５、約１５．５、約１５．７５、約１６、約１６．２５、約１６．５、約１６．７５、約１７、約１７．２５、約１７．５、約１７．７５、約１８、約１８．２５、約１８．５、または約１８．７５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、または約７５％である。いくつかの実施形態では、ビグアニドの用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％である。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドは、メトホルミンまたはメトホルミン塩酸塩である。いくつかの実施形態では、メトホルミンまたはメトホルミン塩酸塩の用量は、約３００、約３０５、約３１０、約３１５、約３２０、約３２５、約３３０、約３３５、約３４０、約３４５、約３５０、約３５５、約３６０、約３６５、約３７０、または約３７５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％～約７５％である。

いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、または約７５％である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素の用量は、最低糖尿病治療用量の約７０％である。いくつかの実施形態では、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。いくつかの実施形態では、グリメピリドの用量は、約０．６０、約０．６０、約０．６１、約０．６２、約０．６３、約０．６４、約０．６５、約０．６６、約０．６７、約０．６８、約０．６９、約０．７０、約０．７１、約０．７２、約０．７３、約０．７４、または約０．７５ｍｇである。

いくつかの実施形態では、以下の化合物の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）、提唱された対応用量、および用量範囲は、表４に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤としてシタグリプチンと、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンと、（ｃ）スルホニル尿素としてグリメピリドとを含む。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１５ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、メトホルミン塩酸塩の用量は約３００ｍｇ～約３７５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．６ｍｇ～約０．７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１５ｍｇ～約１７．５ｍｇであり、メトホルミン塩酸塩の用量は約３００ｍｇ～約３５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．６ｍｇ～約０．７０ｍｇである。いくつかの実施形態では、メトホルミンはメトホルミン塩酸塩である。

いくつかの実施形態では、（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤、（ｂ）ビグアニド、および（ｃ）スルホニル尿素それぞれの用量は、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．７ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミン塩酸塩の用量は約３５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．７ｍｇである。

いくつかの実施形態では、（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤、（ｂ）ビグアニド、および（ｃ）スルホニル尿素の用量は、（ａ）および（ｂ）それぞれの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％、ならびに（ｃ）の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。

いくつかの実施形態では、以下の化合物の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）、提唱された対応用量、および用量範囲は、表５に記載されるとおりである。

いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、（ａ）ＤＰＰＩＶ阻害剤としてシタグリプチンと、（ｂ）ビグアニドとしてメトホルミンと、（ｃ）スルホニル尿素としてグリメピリドとを含む。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。いくつかの実施形態では、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミン塩酸塩の用量は約３５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。

製剤
いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素は、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素は、それぞれ別個の製剤で提供される。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素のうち２つは、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤およびビグアニドが、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、前記ＤＰＰＩＶ阻害剤およびスルホニル尿素が、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、前記ビグアニドおよびスルホニル尿素が、１つの製剤で提供される。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は丸剤の形態にある。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は錠剤の形態にある。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物はカプセルの形態にある。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は経口投与に適している。

他の適切な製剤として、限定されないが直腸、局所、頬側、非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、直腸、膣内、またはエアロゾルの投与に適したものが挙げられるが、あらゆる所与の症例において最も適切な投与形態は、処置されている疾病の程度と重症度、および使用されている特定な化合物の性質に依存する。例えば、開示された組成物は単位用量として製剤化される。

医薬調製物の形態、例えば固体、半固体、または液体の形態で使用される典型的な医薬組成物は、有効成分として本開示の化合物の１つ以上を、外部投与、腸内投与、または非経口投与に適した有機または無機担体もしくは賦形剤と組み合わせて含んでいる。いくつかの実施形態では、この有効成分は、例えば錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に適した他の形態のために、通常無毒で薬学的に許容可能な担体と共に配合される。活性な対象化合物は、疾患の過程または状態に応じて所望の効果を発揮するほどの量で医薬組成物に含まれる。

錠剤などの固形組成物を調製するために、いくつかの実施形態では主要な有効成分は、開示された化合物またはその無毒で薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する固形の事前製剤化組成物を形成するために、医薬担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはガムなどの従来の錠剤化成分、ならびに他の医薬希釈剤、例えば水と混合される。いくつかの実施形態では、これら事前製剤化組成物を均質と言及するとき、組成物が錠剤、丸剤、およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形へと容易に細分されるように有効成分が組成物全体に均一に分散することを意味する。

経口投与用の固形剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または、（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤あるいは増量剤、（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセリンなどの希釈剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液緩染剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進物質、（７）例えばアセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（８）カオリンおよびベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅｃｌａｙ）などの吸収性物質、（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの滑沢剤、ならびに（１０）着色料のうちいずれかと混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、いくつかの実施形態では前記組成物は緩衝剤も含む。いくつかの実施形態では、同様の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤のほか、高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟あるいは硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても利用される。

いくつかの実施形態では、錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに圧縮または成型することにより作製される。いくつかの実施形態では、圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばナトリウムデンプングリコラートまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、または分散剤を使用して調製される。いくつかの実施形態では、成型された錠剤は、適切な機械中で不活性液体希釈剤により湿らせた対象組成物の混合物を成型することにより作製される。いくつかの実施形態では、カプセルは、硬ゼラチンカプセルに錠剤を封入すること（例えばオーバーカプセル化）により調製される。いくつかの実施形態では、錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒などの他の固形剤形は、腸溶コーティングおよび製剤処方の分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルにより、随意にスコア化（ｓｃｏｒｅｄ）あるいは調製される。

処置の方法
本明細書に記載の医薬組成物は、対象の代謝障害を処置するのに有用である。本明細書に記載の医薬組成物は、対象の糖尿病を処置するのに有用である。

高発生率の治療不全は、主に高い割合で２型糖尿病患者における長期の高血糖症関連合併症または慢性損傷（糖尿病腎症、網膜症、または神経障害などの微小血管性合併症、および冠動脈性心疾患、脳血管疾患、および末梢血管疾患などの巨大血管性合併症を含む）に寄与する。それゆえ、血糖コントロール、疾患改質特性、および心血管の罹患率と死亡率の低下に対して良好な効果を持ちつつ、同時に安全性プロファイルの改善を呈する方法、薬剤、および医薬組成物の医学的な必要性は満たされていない。

いくつかの実施形態では、本開示の処置または方法は、結果として以下のうち１つ以上をもたらす：
ｉ．代謝障害の予防、その進行の緩徐化、遅延、または処置、
ｉｉ．糖尿病の予防、その進行の緩徐化、遅延、または処置、
ｉｉｉ．血糖コントロールの改善、および／または空腹時血漿グルコース、食後の血漿グルコース、継続的に測定された血糖、および／または糖化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの低下、
ｉｖ．メタボリック症候群および／または２型真性糖尿病による耐糖能異常、空腹時血糖異常、および／またはインスリン抵抗性の進行の予防、緩徐化、遅延、または逆転、
ｖ．真性糖尿病の血管性および非血管性合併症からなる群から選択される疾病または障害の予防、その進行の緩徐化、遅延、または処置、
ｖｉ．腎機能障害の予防、その進行の緩徐化、遅延、または処置、
ｖｉｉ．網膜血管疾患の予防、その進行の緩徐化、遅延、または処置、
ｖｉｉｉ．体重および／または体脂肪の低下、体重および／または体脂肪増加の予防、もしくは体重および／または体脂肪低下の促進、
ｉｘ．膵臓のβ細胞の劣化の予防または処置、膵臓のβ細胞機能の改善および／または回復、および／または膵臓のインスリン分泌機能を回復、
ｘ．異所性脂肪の異常蓄積に起因する疾患または疾病の予防、緩徐化、遅延、または処置、
ｘｉ．インスリン感度の維持および／または改善、および／または高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性の処置もしくは予防、
ｘｉｉ．腎移植術後新規糖尿病（ＮＯＤＡＴ）および／または移植後メタボリック症候群（ＰＴＭＳ）の予防、その進行の緩徐化、遅延、または処置、
ｘｉｉｉ．微小血管性および巨大血管性の疾患と事象、移植拒絶、感染症、および死亡を含むＮＯＤＡＴおよび／またはＰＴＭＳ関連合併症の予防、遅延、または低下、
ｘｉｖ．高尿酸血症および高尿酸血症関連の疾病の処置、
ｘｖ．腎臓結石の処置または予防、ならびに／あるいは
ｘｖｉ．低ナトリウム血症の処置。

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、代謝障害、具体的に２型真性糖尿病の進行が緩徐化、遅延、または処置される。

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、患者、具体的に２型真性糖尿病患者の血糖コントロールの改善がもたらされる。

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、１つの抗糖尿病薬による単剤療法または２つの抗糖尿病薬による併用療法にもかかわらず血糖コントロールが不十分な患者の血糖コントロールの改善がもたらされる。

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、グルコース低下効果、インスリン値に対する効果、またはそれらの組み合わせがもたらされる。いくつかの実施形態では、前記処置の結果、任意の有害事象または低発生率の有害証拠（ａｄｖｅｒｓｅｅｖｉｄｅｎｃｅ）を生じさせることなくグルコース低下効果、インスリン値に対する効果、またはそれらの組み合わせがもたらされる。

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、処置後約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、または約６時間でグルコース低下効果がもたらされる。いくつかの実施形態では、前記グルコース低下効果は、主要評価項目、副次的評価項目、第３評価項目、またはそれらの組み合わせを測定することにより求められる。

いくつかの実施形態では、主要評価項目と副次的評価項目は、それぞれ治療薬単回投与後に食前から食後の特定時点における血漿グルコースと血清インスリンの平均絶対変化である。いくつかの実施形態では、主要評価項目と副次的評価項目は、それぞれ治療薬単回投与後に食前から食事の約０．５時間後、約１．５時間後、約２時間後、約２．５時間後、約３時間後、約３．５時間後、約４時間後、約４．５時間後、約５時間後、約５．５時間後、約６時間後、または約６時間超の後における血漿グルコースと血清インスリンの平均絶対変化である。いくつかの実施形態では、主要評価項目と副次的評価項目は、それぞれ治療薬単回投与後に食前から食事の約２時間後における血漿グルコースと血清インスリンの平均絶対変化である。いくつかの実施形態では、主要評価項目と副次的評価項目は、食前の血漿グルコース、血清インスリン、またはそれらの組み合わせと比較される。

いくつかの実施形態では、第３評価項目は、投与後血漿グルコース、血清インスリン、またはそれらの組み合わせの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）として求められる。いくつかの実施形態では、第３評価項目は、食後血漿グルコース、血清インスリン、またはそれらの組み合わせの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）として求められる。いくつかの実施形態では、第３評価項目は、投与の約０．５時間後、約１時間後、約１．５時間後、約２時間後、約２．５時間後、約３時間後、約３．５時間後、約４時間後、約４．５時間後、約５時間後、約５．５時間後、約６時間後、約６．５時間後、約７時間後、約７．５時間後、約８時間後、または約８時間超の後の血漿グルコース、血清インスリン、またはそれらの組み合わせの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）として求められる。いくつかの実施形態では、第３評価項目は、食事の約０．５時間後、約１時間後、約１．５時間後、約２時間後、約２．５時間後、約３時間後、約３．５時間後、約４時間後、約４．５時間後、約５時間後、約５．５時間後、約６時間後、約６．５時間後、約７時間後、約７．５時間後、約８時間後、または約８時間超の後の血漿グルコース、血清インスリン、またはそれらの組み合わせの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）として求められる。いくつかの実施形態では、第３評価項目は、食前の血漿グルコース、血清インスリン、またはそれらの組み合わせと比較される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物（例えば組成物Ａ）を使用する処置は、グルコース低下効果をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物（例えば組成物Ａ）を使用する処置は、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して、少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上のグルコース低下効果をもたらす。いくつかの実施形態では、前記処置の結果、食後の血漿グルコースは、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して、少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上低下する。いくつかの実施形態では、前記処置の結果、食事の約０．５時間、約１時間後、約１．５時間後、約２時間後、約２．５時間後、約３時間後、約３．５時間後、約４時間後、約４．５時間後、約５時間後、約５．５時間後、約６時間後、約６．５時間後、約７時間後、約７．５時間後、約８時間後、または約８時間超の後の血漿グルコースは、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して、少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上低下する。いくつかの実施形態では、食事の約０．５～約６時間後、約１～約５時間後、または約２～約４時間後の血漿グルコースは、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して、少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上低下する。いくつかの実施形態では、前記処置によるグルコース低下効果は食前と比較される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物（例えば組成物Ａ）を使用する処置は、インスリン値の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物（例えば組成物Ａ）を使用する処置は、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して、少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上のインスリン値の増加をもたらす。いくつかの実施形態では、前記処置の結果、食後のインスリン値は、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して、少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上増加する。いくつかの実施形態では、前記処置の結果、食事の約０．５時間、約１時間後、約１．５時間後、約２時間後、約２．５時間後、約３時間後、約３．５時間後、約４時間後、約４．５時間後、約５時間後、約５．５時間後、約６時間後、約６．５時間後、約７時間後、約７．５時間後、約８時間後、または約８時間超の後のインスリン値は、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して、少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上増加する。いくつかの実施形態では、食事の約０．５～約６時間後、約１～約５時間後、または約２～約４時間後のインスリン値は、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して、少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上増加する。いくつかの実施形態では、前記処置によるインスリン値の増加は食前と比較される。

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物（例えば組成物Ａ）を使用する処置の結果、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して速い速度で、血漿グルコース値、インスリン値、またはそれらの組み合わせが食前の値に戻る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物（例えば組成物Ａ）を使用する処置の結果、処置なし、プラセボ処置、または前記組成物の１もしくは２つの有効成分での処置と比較して少なくともまたは約５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上速い速度で、血漿グルコース値、インスリン値、またはそれらの組み合わせが食前の値に戻る。

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、および／またはメタボリック症候群から２型真性糖尿病への進行が緩徐化あるいは遅延される。

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、真性糖尿病の合併症からなる群から選択される疾病または障害が予防され、その進行が緩徐化され、あるいは処置される。

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、患者の体重が低下するか、患者の体重増加が予防される。

いくつかの実施形態では、前記方法は、良好な薬学的、薬物動態的、および／または物理化学的な性質をもって、真性糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、および／または高血糖症などの代謝障害の効果的な処置をもたらす。

いくつかの実施形態では、前記方法は、より長い期間の忍容性と副作用（例えば低血糖、膵臓癌、アナフィラキシーを含む過敏性反応、血管浮腫、発疹、蕁麻疹、皮膚脈管炎、およびスティーヴンス・ジョンソン症候群を含む剥離性皮膚疾病、肝臓酵素上昇、致死的および非致死的な出血性壊死性膵臓炎を含む急性膵炎、（時折透析を必要とする）急性腎不全を含む腎機能悪化、重度で障害となる関節痛、便秘、嘔吐、頭痛、筋痛、四肢の疼痛、背痛、そう痒、および／または類天疱瘡、関節痛、乳酸アシドーシス、ビタミンＢ１２欠乏、葉酸欠乏、鼻咽頭炎、上気道感染症）リスクの低下をもって、真性糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、および／または高血糖症などの代謝障害の効果的な処置をもたらす。

いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病処置は、医薬組成物中のＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素のうちいずれか１つの完全な最低糖尿病治療用量で得られる処置よりも高く改善される。

いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病処置は、医薬組成物中のＤＰＰＩＶ阻害剤の完全な最低糖尿病治療用量で得られる処置よりも高く改善される。いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病処置は、医薬組成物中のビグアニドの完全な最低糖尿病治療用量で得られる処置よりも高く改善される。いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病処置は、医薬組成物中のスルホニル尿素の完全な最低糖尿病治療用量で得られる処置よりも高く改善される。

いくつかの実施形態では、処置の結果、医薬組成物中のＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素のうちいずれか１つの完全な最低糖尿病治療用量での処置と比較したとき、忍容性は長くなり、副作用リスクは低下する。いくつかの実施形態では、処置の結果、医薬組成物中のＤＰＰＩＶ阻害剤の完全な最低糖尿病治療用量での処置と比較したとき、忍容性は長くなり、副作用リスクは低下する。いくつかの実施形態では、処置の結果、医薬組成物中のビグアニドの完全な最低糖尿病治療用量での処置と比較したとき、忍容性は長くなり、副作用リスクは低下する。いくつかの実施形態では、処置の結果、医薬組成物中のスルホニル尿素の完全な最低糖尿病治療用量での処置と比較したとき、忍容性は長くなり、副作用リスクは低下する。

いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病および／または関連疾病の改善は、医薬組成物中のＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素のうちいずれか２つの組み合わせで得られる改善以上である。いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病および／または関連疾病の改善は、医薬組成物中のＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素のうちいずれか２つの組み合わせで得られる改善以上であり、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素それぞれの用量は前記最低糖尿病治療用量の約２５％である。いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病および／または関連疾病の改善は、医薬組成物中のＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素のうちいずれか２つの組み合わせで得られる改善以上であり、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素それぞれの用量は前記最低糖尿病治療用量の約３３％である。いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病および／または関連疾病の改善は、医薬組成物中のＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素のうちいずれか２つの組み合わせで得られる改善以上であり、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素それぞれの用量は前記最低糖尿病治療用量の約５０％である。いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病および／または関連疾病の改善は、医薬組成物中のＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素のうちいずれか２つの組み合わせで得られる改善以上であり、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素それぞれの用量は前記最低糖尿病治療用量の約７０％である。いくつかの実施形態では、処置の結果、糖尿病および／または関連疾病の改善は、医薬組成物中のＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素のうちいずれか２つの組み合わせで得られる改善以上であり、ＤＰＰＩＶ阻害剤およびビグアニドの用量は、ＤＰＰＩＶ阻害剤およびビグアニドそれぞれの最低糖尿病治療用量の約７０％であり、スルホニル尿素の用量は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量の約５０％である。

いくつかの実施形態では、前記処置の結果、医薬組成物中のＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素のうちいずれか２つの組合せによる処置と比較して、忍容性は長くなり、副作用リスクは低下し、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素それぞれの用量は最低糖尿病治療用量の約５０％である。

いくつかの実施形態では、前記処置は、糖尿病の初期処置または第１選択処置である。いくつかの実施形態では、前記対象の血糖値は、処置前に非常に軽度に上昇している。いくつかの実施形態では、前記対象は、処置前に糖尿病の治療歴がない。いくつかの実施形態では、前記対象の血糖値は処置前に非常に軽度に上昇し、前記対象は処置前に糖尿病の治療歴がない。いくつかの実施形態では、前記対象は、ＬＤＴＤ以上の用量のＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、またはスルホニル尿素のうち１または２つによる処置後に血糖値が上昇し続けている。

本開示は、本明細書に開示される医薬組成物中のＤＰＰＩＶ阻害剤の使用が、いくつかの実施形態では、血糖値の相当な低下、血糖値が軽度に上昇した対象における血糖値の相当な低下、忍容性の長期化、および副作用リスクの低下を含むがこれらに限定されない、有益な治療効果をもたらすことを認識する。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素を含む本明細書に記載される低用量の三重複合製剤は、単独投与される個別の薬物のＬＤＴＤよりも大きく血糖値を低下させることも認められる。例えばいくつかの実施形態では、７０％ＤＰＰＩＶ阻害剤、５０％ビグアニド、および７０％スルホニル尿素を含む三重複合製剤は、単独投与されるＤＰＰＩＶ阻害剤のＬＤＴＤ、ビグアニドのＬＤＴＤ、またはスルホニル尿素のＬＤＴＤよりも大きくまたは実質的に大きく、血糖値を低下させる。別の例として、いくつかの実施形態では、５０％ＤＰＰＩＶ阻害剤、５０％ビグアニド、および５０％スルホニル尿素を含む三重複合製剤は、単独投与されるＤＰＰＩＶ阻害剤のＬＤＴＤ、ビグアニドのＬＤＴＤ、またはスルホニル尿素のＬＤＴＤよりも大きくまたは実質的に大きく、血糖値を低下させる。

いくつかの実施形態では、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素を含む本明細書に記載される低用量の三重複合製剤は、単独投与される個別の薬物のＬＤＴＤより２倍大きく、血糖値を低下させることも認められる。例えばいくつかの実施形態では、７０％ＤＰＰＩＶ阻害剤、５０％ビグアニド、および７０％スルホニル尿素を含む三重複合製剤は、単独投与されるＤＰＰＩＶ阻害剤のＬＤＴＤ、ビグアニドのＬＤＴＤ、またはスルホニル尿素のＬＤＴＤよりも２倍大きくまたは実質的に２倍大きく、血糖値を低下させる。別の例として、いくつかの実施形態では、５０％ＤＰＰＩＶ阻害剤、５０％ビグアニド、および５０％スルホニル尿素を含む三重複合製剤は、単独投与される個々の薬物のＬＤＴＤよりも２倍大きくまたは実質的に２倍大きく、血糖値を低下させる。本開示はさらに、以下の非限定的な例により理解されことになる。

番号付き実施形態
実施形態１は医薬組成物を含み、該医薬組成物は、（ａ）低用量で治療上有効量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤と、（ｂ）低用量で治療上有効量のビグアニドと、（ｃ）低用量で治療上有効量のスルホニル尿素と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約７５％にある。実施形態２は実施形態１の医薬組成物を含み、ここで前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はグリプチンである。実施形態３は実施形態１または２に記載の医薬組成物を含み、ここで前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。実施形態４は実施形態１～３のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、シタグリプチンまたはその薬学的に許容可能な塩である。実施形態５は実施形態１～４のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、シタグリプチンリン酸塩である。実施形態６は実施形態１～５のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ビグアニドは、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である。実施形態７は実施形態１～６のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ビグアニドはメトホルミン塩酸塩である。実施形態８は実施形態１～７のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記メトホルミンは即時放出用に製剤化される。実施形態９は実施形態１～８のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記メトホルミンは遅延放出用に製剤化される。実施形態１０は実施形態１～９のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリシルクアミド（トルヘキサミド）、メタヘキサミド、トラザミド、トルブタミド、グリベンクラミド（グリブライド）、グリボルヌリド、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリメピリド、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である。実施形態１１は実施形態１～１０のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記スルホニル尿素はグリメピリドである。実施形態１２は実施形態１～１１のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約７０％である。実施形態１３は実施形態１～１２のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約６０％である。実施形態１４は実施形態１～１３のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～約５５％である。実施形態１５は実施形態１～１４のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。実施形態１６は実施形態１～１５のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである。実施形態１７は実施形態１～１６のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。実施形態１８は実施形態１～１７のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇである。実施形態１９は実施形態１～１８のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である。実施形態２０は実施形態１～１９のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約３５０ｍｇである。実施形態２１は実施形態１～２０のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。実施形態２２は実施形態１～２１のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約２５０ｍｇである。実施形態２３は実施形態１～２２のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である。実施形態２４は実施形態１～２３のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。実施形態２５は実施形態１～２４のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。実施形態２６は実施形態１～２５のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここでシタグリプチンの用量は約５．０ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約３７５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．２ｍｇ～約０．７５ｍｇである。実施形態２７は実施形態１～２６のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここでシタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３２５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４ｍｇ～約０．６５ｍｇである。実施形態２８は実施形態１～２７のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここでシタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３００ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４ｍｇ～約０．６ｍｇである。実施形態２９は実施形態１～２８のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここでシタグリプチンの用量は約１１．２５ｍｇ～約１３．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２２５ｍｇ～約２７５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４５ｍｇ～約０．５５ｍｇである。実施形態３０は実施形態１～２９のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここでシタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。実施形態３１は実施形態１～３０のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約４０％である。実施形態３２は実施形態１～３１のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約３５％である。実施形態３３は実施形態１～３２のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３３％である。実施形態３４は実施形態１～３３のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、スルホニル尿素の用量は約０．３３ｍｇである。実施形態３５は実施形態１～３４のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。実施形態３６は実施形態１～３５のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここでシタグリプチンの用量は約７．５ｍｇ～約１０ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１５０ｍｇ～約２００ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．３ｍｇ～約０．４ｍｇである。実施形態３７は実施形態１～３６のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここでシタグリプチンの用量は約８．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１６５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．３３ｍｇである。実施形態３８は実施形態１～３７のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約３０％である。実施形態３９は実施形態１～３８のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２２％～約２８％である。実施形態４０は実施形態１～３９のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２５％である。実施形態４１は実施形態１～４０のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、スルホニル尿素の用量は約０．２５ｍｇである。実施形態４２は実施形態１～４１のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。実施形態４３は実施形態１～４２のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここでシタグリプチンの用量は約５ｍｇ～約７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約１５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．２ｍｇ～約０．３ｍｇである。実施形態４４は実施形態１～４３のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここでシタグリプチンの用量は約６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．２５ｍｇである。実施形態４５は実施形態１～４４のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある。実施形態４６は実施形態１～４５のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は経口投与に適している。実施形態４７は実施形態１～４６のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。実施形態４８は実施形態１～４７のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。実施形態４９は実施形態１～４８のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は、シタグリプチン約１００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。実施形態５０は実施形態１～４９のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は、メトホルミン約８５０ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。実施形態５１は実施形態１～５０のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は、メトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。実施形態５２は医薬組成物を含み、該医薬組成物は、（ａ）低用量で治療上有効量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤と、（ｂ）低用量で治療上有効量のビグアニドと、（ｃ）低用量で治療上有効量のスルホニル尿素と、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、（ａ）および（ｂ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～７５％にあり、（ｃ）は最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～５５％にある。実施形態５３は実施形態１～５２のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１６．２５～約１８．７５ｍｇである。実施形態５４は実施形態１～５３のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３２５～約３７５ｍｇである。実施形態５５は実施形態１～２３のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、グリメピリドの用量は約０．４５～約０．５５ｍｇである。実施形態５６は実施形態１～５５のいずれかに記載の医薬
組成物を含み、ここで前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある。実施形態５７は実施形態１～５６のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある。実施形態５８は実施形態１～５７のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％にある。実施形態５９は実施形態１～５８のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記スルホニル尿素はグリメピリドである。実施形態６０は実施形態１～５９のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここでシタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。実施形態６１は実施形態１～６０のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである。実施形態６２は実施形態１～６１のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇである。実施形態６３は実施形態１～６２のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである。実施形態６４は実施形態１～６３のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は経口投与に適している。実施形態６５は実施形態１～６４のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある。実施形態６６は実施形態１～６５のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記メトホルミンは即時放出用に製剤化される。実施形態６７は実施形態１～６６のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記メトホルミンは遅延放出用に製剤化される。実施形態６８は実施形態１～６７のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。実施形態６９は実施形態１～６８のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。実施形態７０は実施形態１～６９のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は、シタグリプチン約１００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。実施形態７１は実施形態１～７０のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は、メトホルミン約８５０ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。実施形態７２は実施形態１～７１のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は、メトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。実施形態７３は医薬組成物を含み、該医薬組成物は、（ａ）シタグリプチン約１７．５ｍｇと、（ｂ）メトホルミン約３５０ｍｇと、（ｃ）グリメピリド約０．５ｍｇと、（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤との組み合わせを含む。実施形態７４は実施形態１～７３のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記組み合わせは相乗的である。実施形態７５は実施形態１～７４のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は、丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある。実施形態７６は実施形態１～７５のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は経口投与に適している。実施形態７７は実施形態１～７６のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記メトホルミンは即時放出用に製剤化される。実施形態７８は実施形態１～７７のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記メトホルミンは遅延放出用に製剤化される。実施形態７９は実施形態１～７８のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。実施形態８０は実施形態１～７９のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。実施形態８１は実施形態１～８０のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は、シタグリプチン約１００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。実施形態８２は実施形態１～８１のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は、メトホルミン約８５０ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。実施形態８３は実施形態１～８２のいずれかに記載の医薬組成物を含み、ここで前記医薬組成物は、メトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。実施形態８４は、極めて低用量で相乗的な抗糖尿病複合薬を含み、該抗糖尿病複合薬は、（ａ）約１６．２５ｍｇ～約１８．７５ｍｇのシタグリプチンあるいはその塩または水和物と、（ｂ）約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇのメトホルミンあるいはその塩または水和物と、（ｃ）約０．４５ｍｇ～約０．５５ｍｇのグリメピリドあるいはその塩または水和物と、（ｄ）少なくとも１つの賦形剤とからなる。実施形態８５は実施形態１～８４のいずれかに記載の抗糖尿病複合薬を含み、ここで前記抗糖尿病複合薬は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。実施形態８６は実施形態１～８５のいずれかに記載の抗糖尿病複合薬を含み、ここで（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。実施形態８６は実施形態１～８５のいずれかに記載の抗糖尿病複合薬を含み、ここで前記抗糖尿病複合薬は、シタグリプチン約１００ｍｇ、メトホルミン約８５０ｍｇ、またはメトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。実施形態８８は、本明細書に記載されるような医薬組成物を投与する工程を含む、対象の糖尿病を処置する方法を含む。実施形態８９は実施形態１～８８のいずれかに記載の方法を含み、前記対象は、ＬＤＴＤ以上の用量のＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、またはスルホニル尿素のうち１または２つによる処置後に血糖値が上昇し続けている。実施形態９０は実施形態１～８９のいずれかに記載の方法を含み、ここで前記医薬組成物の投与は、糖尿病の初期処置または第１選択処置である。実施形態９１は、代謝障害を改善、その進行を緩徐化、または遅延する方法を含み、ここで前記代謝障害は、真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、重量超過、肥満症、メタボリック症候群、腎機能障害、妊娠性糖尿病、腎移植術後新規糖尿病（ＮＯＤＡＴ）およびこれに関連する合併症、または肝移植後代謝症候群（ＰＴＭＳ）およびこれに関連する合併症の改善を含み、前記方法は、本明細書に記載されるような医薬組成物を対象に投与する工程を含む。実施形態９２は、対象の糖尿病を処置する方法を含み、該方法は極めて低用量で相乗的な抗糖尿病複合薬を投与する工程を含み、前記抗糖尿病複合薬は、（ａ）約１６．２５ｍｇ～約１８．７５ｍｇのシタグリプチンあるいはその塩または水和物と、（ｂ）約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇのメトホルミンあるいはその塩または水和物と、（ｃ）約０．４５ｍｇ～約０．５５ｍｇのグリメピリドあるいはその塩または水和物と、（ｄ）少なくとも１つの賦形剤とからなる。実施形態９３は実施形態１～９２のいずれかに記載の方法を含み、ここで前記抗糖尿病複合薬は、任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない。実施形態９４は実施形態１～９３のいずれかに記載の方法を含み、ここで（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす。実施形態９５は実施形態１～９４のいずれかに記載の組み合わせを含み、ここで前記抗糖尿病複合薬は、シタグリプチン約１００ｍｇ、メトホルミン約８５０ｍｇ、またはメトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす。

以下の実施例は、請求された実施形態の作製および使用の方法の完全な開示ならびに説明を当業者に行うために提供するものであり、本明細書に開示される内容の範囲を制限するようには意図されていない。当業者に明白な改変は、以下の請求項の範囲内に含まれるように意図される。

真性糖尿病患者を対象とするＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、およびスルホニル尿素の組み合わせに関する試験

本試験の目的は、真性糖尿病患者を対象にシタグリプチン、メトホルミンまたは塩酸メトホルミン、およびグリメピリドの安全性と有効性を評価することである。

患者組入れ基準

選択基準：２型真性糖尿病の患者。薬物治療を受けていない、または単回経口薬剤を服用していない患者。薬物を投与されていない場合、空腹時血糖（ＦＢＧ）が８ｍｍｏｌ／ｌ以上、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が７．０ｍｍｏｌ／ｌ以上の患者。薬物を単回投与した場合、ＦＢＧが７．５ｍｍｏｌ／ｌ以上、ＨｂＡ１ｃが６．５ｍｍｏｌ／ｌ以上の患者。

除外基準：ＦＢＧが１０ｍｍｏｌ未満、またはＨｂＡ１ｃが８．５ｍｍｏｌ未満の患者。糸球体濾過率（ＧＦＲ）が４５ｍＬ／分未満の患者。微小血管疾患または神経障害の病歴のある患者。ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤、ビグアニド、またはスルホニル尿素での処置が禁止されている患者。

治験薬投与：

治験薬投与Ａ：シタグリプチン５～７．５ｍｇ（ＬＤＴＤの２０％～３０％）、グリメピリド０．２～０．３ｍｇ（ＬＤＴＤの２０％～３０％）、およびメトホルミン１００～１５０ｍｇ（ＬＤＴＤの２０％～３０％）の固定用量の組み合わせ、またはマッチングプラセボを１日１回朝に服用。

治験薬投与Ｂ：シタグリプチン７．５～１０ｍｇ（ＬＤＴＤの３０％～４０％）、グリメピリド０．３～０．４ｍｇ（ＬＤＴＤの３０％～４０％）、およびメトホルミン１５０～２００ｍｇ（ＬＤＴＤの３０％～４０％）の固定用量の組み合わせ、またはマッチングプラセボを１日１回朝に服用。

治験薬投与Ｃ：シタグリプチン１１．２５～１２．５ｍｇ（ＬＤＴＤの４５％～５５％）、グリメピリド０．４５～０．５５ｍｇ（ＬＤＴＤの４５％～５５％）、およびメトホルミン２２５～２７５ｍｇ（ＬＤＴＤの４５％～５５％）の固定用量の組み合わせ、またはマッチングプラセボを１日１回朝に服用。

治験薬投与Ｄ：シタグリプチン１５～１８．７５ｍｇ（ＬＤＴＤの６０％～７５％）、グリメピリド０．６０～０．７５ｍｇ（ＬＤＴＤの６０％～７５％）、およびメトホルミン３００～３７５ｍｇ（ＬＤＴＤの６０％～７５％）の固定用量の組み合わせ、またはマッチングプラセボを１日１回朝に服用。

治験薬投与Ｅ：

治療期間：６週間

試験アウトカム

主要アウトカム：ＦＢＧ

副次的アウトカム：持続的血糖（ＣＢＧ）値。忍容性と安全性（Ｔ＆Ｓ）。特に、症状または持続的血糖値から診断された低血糖症状。アドヒアランス。錠剤服用率（ＡＤＨ）。

統計的考察

各被験薬とプラセボとの比較の主要アウトカムに関する仮定。初期ＦＢＧ値：平均＝８ｍｍｏｌ／ｌ。ＳＤ＝２。追跡終了時の被験薬群とプラセボ群との差：１．２ｍｍｏｌ／ｌ。ベータ＝０．０５。アルファ＝０．８５。必要な試料の大きさ＝１００。

患者組入れ基準

除外基準：ＦＢＧが１０ｍｍｏｌ未満、またはＨｂＡ１ｃが８．５ｍｍｏｌ未満の患者。糸球体濾過率（ＧＦＲ）が４５ｍＬ／分未満の患者。微小血管疾患または神経障害の病歴のある患者。ＤＰＰ－４阻害剤、ビグアニド、またはスルホニル尿素での処置が禁止されている患者。

治験薬投与：シタグリプチン１７．５ｍｇ（ＬＤＴＤの７０％）、グリメピリド０．５ｍｇ（ＬＤＴＤの５０％）およびメトホルミン３５０ｍｇ（ＬＤＴＤの７０％）の固定用量の組み合わせ、またはマッチングプラセボを１日１回朝に服用。

治療期間：６週間

試験アウトカム

主要アウトカム：ＦＢＧ

統計的考察

主要試験アウトカムに関する仮定：初期ＦＢＧ値：平均＝８ｍｍｏｌ／ｌ。ＳＤ＝２。追跡終了時の被験薬群とプラセボ群との差：１．２ｍｍｏｌ／ｌ。ベータ＝０．０５。アルファ＝０．８５。必要な試料の大きさ＝１００。

２型糖尿病患者におけるグルコースおよびインスリンのプロファイルの解析

本試験の目的は、真性糖尿病患者における組成物Ａの薬力学（グルコース低下効果）および忍容性を評価することであった。

本試験では、治療を受けていない、治療歴がある、または現時点でインスリンおよびグルカゴン様ペプチド－１を除く１つのグルコース低下治療薬分類のみで治療を受けている２型糖尿病の成人患者３０名（女性２３名、男性７名）を、３治療３投与順序３期クロスオーバー試験においてプラセボ投与群、またはメトホルミン３５０ｍｇ、シタグリプチン１７．５ｍｇ、およびグリメピリド０．５ｍｇを含む組成物Ａ投与群のいずれかに無作為割付けし、図１に示すように治療間に１週間のウォッシュアウト期間を設けた。主要評価項目と副次的評価項目は、それぞれ治験薬単回投与後に食前から食事の２時間（ｈ）後における血漿グルコースと血清インスリンの平均絶対変化である。第３評価項目は、食後１２０分および２１０分での血漿グルコースおよび血清インスリンの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、および投与後１２０分および２４０分での血漿グルコースおよび血清インスリンの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）であった。アドホック解析を行い、治験薬単回投与後１、１．５、２、２．５、３、３．５、および４時間の時点で食前からの血漿グルコースおよび血清インスリンの平均絶対変化における試験群間の差を求めた。

参加する患者は、スクリーニング訪問の２４時間前、試験訪問前７日間、および試験終了（ｔｈｅｓｔｕｄｙｅｘｉｔ）まで、あらゆるグルコース低下治療薬を控える。試験訪問中、血液試料を、無作為化治験薬単回投与前および投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、および４時間の時点で参加者から採取した。参加者は採血の０．５時間後に標準食（５５０ｋｃａｌ。５５％炭水化物、１５％タンパク質、および３０％脂肪から構成）を摂取した。血漿グルコースおよび血清インスリンの測定は、検証済み方法により全試料を対象に行った。血漿グルコースを測定した。

方法

統計解析

各処置群のデータをプールした。ＳＰＳＳバージョン１７．０を用いて一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行い、主要評価項目（食前から食後２時間での血漿グルコースの平均絶対変化）および副次的評価項目（食前から食後２時間での血清インスリンの平均絶対変化）における処置間の差を調べた。チューキー検定を使用して複数の事後対比較を行った。食後のグルコースおよびインスリンのＡＵＣ_{１２０ｍｉｎ}とＡＵＣ_{２１０ｍｉｎ}、ならびに投与後のグルコースおよびインスリンのＡＵＣ_{１２０ｍｉｎ}とＡＵＣ_{２４０ｍｉｎ}を、標準台形法を用いて算出した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン８．２を使用して、治験薬投与群の対を比較し、順序と時期効果を評価した。ＲＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＰｒｏｇｒａｍｍｉｎｇバージョン３．６．１を用いてアドホック解析を行い、治験薬単回投与後１、１．５、２、２．５、３、３．５、および４時間の時点で、食前濃度（０．５時間の採取時点）からの血漿グルコースおよび血清インスリンの平均絶対変化における試験群間の差を求めた。０．０５未満のＰ値は統計的に有意とみなした。

結果

ベースライン特性を表６に要約する。２型糖尿病患者３０名を本試験で募集した。参加患者のベースラインの血漿糖化ヘモグロビン（ＨＢＡ１ｃ）および空腹時血糖の範囲は、それぞれ６．１％以上～１１．９％以下および１１９超～２６０ｍｇ／ｄＬであった（表６）。

効果の観点から、主要評価項目（ｐ＜０．０５、表７）、副次的評価項目（ｐ＜０．０５、表８）、および第３評価項目（ｐ＜０．０５、表９）では処置間に全体的な統計的有意差が存在していた。

安全性と忍容性の観点において、有害事象は、２型糖尿病患者（ｎ＝３０）を対象とするプラセボまたは組成物Ａの単回投与に関連していなかった。

血漿グルコースに対する効果

血漿グルコースの時間経過：組成物Ａおよびプラセボの単回投与後の血漿グルコースの時間経過を図２に示す。プラセボ群では、血漿グルコースは標準食後、予測されるように食前濃度を超える平均５８ｍｇ／ｄＬ増加し、１．５時間の時点（食後１時間）でピークに到達した。その後血漿グルコースは徐々に低下し、投与後４時間の時点でほぼ食前濃度に戻った。組成物Ａ群の血漿グルコースは、食前濃度を超える平均３２．１ｍｇ／ｄＬ（１．５時間の採取時点で到達）増加し、その後は最終採取時点（４時間）まで着実に低下した。プラセボ群とは対照的に、組成物Ａ群の血漿グルコースは、２．５～４時間の採取時点にわたり食前濃度より低いままであった。

主要評価項目：主要評価項目は、食前から食後２時間での血漿グルコース（２ｈＰＰＧ）の平均絶対変化であった。組成物Ａは、プラセボと比較するとこの時点で血漿中グルコース濃度を大幅に低下させた（表７と図２）。食前からの２ｈＰＰＧの平均絶対変化における組成物Ａ群とプラセボ群との差は、－４１．９ｍｇ／ｄＬ（ｐ＝７．４×１０^－８、表７）であった

アドホック解析：組成物Ａは、プラセボと比較すると、１．５～４時間のサンプリングウィンドウ全体にわたり血漿グルコースの大幅な低下を達成した（表１０）。食前から投与後１．５～４時間での血漿グルコースの平均絶対変化における差は、組成物Ａ群とプラセボ群との間で統計的に有意であった（表１０）。この時間間隔（投与後１．５～４時間）にわたり、食前からの血漿グルコースの平均絶対変化における組成物Ａ群とプラセボ群との差の範囲は、－２５．９～－６４．３ｍｇ／ｄＬであった（表１０）。組成物Ａのグルコース低下効果は、４時間の時点でピークに到達した（表１０）。

血清インスリンに対する効果

血清インスリンの時間経過：図３に見られるように組成物Ａ群は、プラセボ群よりも高濃度の血清インスリンを達成した。血清インスリンは２．５時間の採取時点でピークに到達し、その後徐々に低下し始めたが、４時間の時点まで食前濃度に戻らなかった（図３）。同様に、プラセボ群の血清インスリンは、４時間の時点まで食前濃度に戻らなかった（図３）。

副次的評価項目：副次的評価項目は、食前から食後２時間での血清インスリンの平均絶対変化であった。組成物Ａは、プラセボと比較して、この時点で血清インスリンを食前から１６．４μＩＵ／Ｌ大幅に増加させた（ｐ＝０．０００９、表１１と図３）。

アドホック解析：投与後２～４時間での血清インスリンの平均絶対変化における組成物Ａ群とプラセボ群との差は、統計的に有意であった（表１１）。投与後３時間で、組成物Ａ群とプラセボ群との間で１７．２μＩＵ／Ｌの最大差を達成した（表１１）。

第３評価項目：組成物Ａは、プラセボと比較して、血液サンプリングウィンドウ全体にわたり血漿グルコースの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）の大幅な減少を達成した。表９を参照されたい。組成物Ａは、プラセボと比較して、血液サンプリングウィンドウ全体にわたり血清インスリンの濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）の大幅な増加を達成した。表９を参照されたい。

データから、組成物Ａには顕著なグルコース低下効果があり、２型糖尿病の男性患者と女性患者への単回投与後の有害事象に関連しなかったことを認める。

対照薬解析

公開された試験に基づく単剤療法の単回投与後の血漿グルコースの時間経過を組成物Ａと比較した。

表１２は、組成物Ａと比較したときの、単剤療法の単回投与の様々な時点におけるプラセボに対して調整した食前からの血漿グルコースの変化の割合を示す。

図４に見られるように、平均の食後２時間のグルコース（ＰＰＧ）とプラセボ（１８０分）における差異は、最大１ｍｍｏｌ／Ｌである。ベースライン（空腹時ＰＧ）は、組成物Ａ（シタグリプチン１００ｍｇにおいてドラッグナイーブ（ｄｒｕｇ－ｎａｉｖｅ））よりもはるかに低かった。シタグリプチンとプラセボとの最大差は、最大１．５ｍｍｏｌ／Ｌの投与後～１２０分（食後９０分）である。最大のＰＰＧと血清インスリンは、投与後最大１時間（食後０．５時間）で達成した。

本開示の好ましい実施形態が本明細書に示され記載されてきたが、こうした実施形態はほんの一例として提供されるに過ぎないことは当業者に明白である。多数の変形、変更、および置き換えが、本開示から逸脱することなく当業者により現在想到されるであろう。本明細書に記載される開示の実施形態の様々な代案が、本開示の実施に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本開示の範囲を規定するものであり、これら特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法および構造はそれにより包含されることが意図されている。

Claims

医薬組成物であって、
（ａ）低用量で治療上有効量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤と、
（ｂ）低用量で治療上有効量のビグアニドと、
（ｃ）低用量で治療上有効量のスルホニル尿素と、
（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と
を含み、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約７５％にある医薬組成物。
前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はグリプチンである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、デュトグリプチン、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンまたはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンリン酸塩である、請求項４に記載の医薬組成物。
前記ビグアニドは、メトホルミンあるいはその薬学的に許容可能な塩または水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ビグアニドはメトホルミン塩酸塩である、請求項６に記載の医薬組成物。
前記メトホルミンは即時放出用に製剤化される、請求項６または７に記載の医薬組成物。
前記メトホルミンは遅延放出用に製剤化される、請求項６または７に記載の医薬組成物。
前記スルホニル尿素は、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリシルクアミド（トルヘキサミド）、メタヘキサミド、トラザミド、トルブタミド、グリベンクラミド（グリブライド）、グリボルヌリド、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリメピリド、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩または水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記スルホニル尿素はグリメピリドである、請求項１０に記載の医薬組成物。
（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約７０％である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４０％～約６０％である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～約５５％である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である、請求項１２に記載の医薬組成物。
前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約３５０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記ビグアニドはメトホルミン塩酸塩であり、メトホルミン塩酸塩の用量は約２５０ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記スルホニル尿素はグリメピリドである、請求項１に記載の医薬組成物。
シタグリプチンの用量は約５．０ｍｇ～約１８．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約３７５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．２ｍｇ～約０．７５ｍｇである、請求項２５に記載の医薬組成物。
シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３２５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４ｍｇ～約０．６５ｍｇである、請求項２５に記載の医薬組成物。
シタグリプチンの用量は約１０ｍｇ～約１５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２００ｍｇ～約３００ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４ｍｇ～約０．６ｍｇである、請求項２５に記載の医薬組成物。
シタグリプチンの用量は約１１．２５ｍｇ～約１３．７５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２２５ｍｇ～約２７５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．４５ｍｇ～約０．５５ｍｇである、請求項２５に記載の医薬組成物。
シタグリプチンの用量は約１２．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約２５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである、請求項２５に記載の医薬組成物。
（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約４０％である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３０％～約３５％である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約３３％である、請求項３１または３２に記載の医薬組成物。
前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、スルホニル尿素の用量は約０．３３ｍｇである、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記スルホニル尿素はグリメピリドである、請求項３１に記載の医薬組成物。
シタグリプチンの用量は約７．５ｍｇ～約１０ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１５０ｍｇ～約２００ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．３ｍｇ～約０．４ｍｇである、請求項３５に記載の医薬組成物。
シタグリプチンの用量は約８．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１６５ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．３３ｍｇである、請求項３５に記載の医薬組成物。
（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２０％～約３０％である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）それぞれの用量は、最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２２％～約２８％である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約２５％である、請求項３８または３９に記載の医薬組成物。
前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、スルホニル尿素の用量は約０．２５ｍｇである、請求項３３に記載の医薬組成物。
前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記スルホニル尿素はグリメピリドである、請求項３８に記載の医薬組成物。
シタグリプチンの用量は約５ｍｇ～約７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１００ｍｇ～約１５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．２ｍｇ～約０．３ｍｇである、請求項４２に記載の医薬組成物。
シタグリプチンの用量は約６．２５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約１５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．２５ｍｇである、請求項４２に記載の医薬組成物。
丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある、請求項１から４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
経口投与に適している、請求項１から４４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない、請求項１から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす、請求項１から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
シタグリプチン約１００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす、請求項１から４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
メトホルミン約８５０ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす、請求項１から４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
メトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす、請求項１から４８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
医薬組成物であって、
（ａ）低用量で治療上有効量のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害剤と、
（ｂ）低用量で治療上有効量のビグアニドと、
（ｃ）低用量で治療上有効量のスルホニル尿素と、
（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と
を含み、（ａ）および（ｂ）はそれぞれ最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約６５％～７５％にあり、（ｃ）は最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約４５％～５５％にある医薬組成物。
前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１６．２５～約１８．７５ｍｇである、請求項５２に記載の医薬組成物。
前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３２５～約３７５ｍｇである、請求項５２に記載の医薬組成物。
前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、グリメピリドの用量は約０．４５～約０．５５ｍｇである、請求項５２に記載の医薬組成物。
前記ＤＰＰＩＶ阻害剤は、ＤＰＰＩＶ阻害剤の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある、請求項５２に記載の医薬組成物。
前記ビグアニドは、ビグアニドの最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約７０％にある、請求項５２に記載の医薬組成物。
前記スルホニル尿素は、スルホニル尿素の最低糖尿病治療用量（ＬＤＴＤ）の約５０％にある、請求項５２に記載の医薬組成物。
前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、前記ビグアニドはメトホルミンであり、前記スルホニル尿素はグリメピリドである、請求項５２に記載の医薬組成物。
シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである、請求項５９に記載の医薬組成物。
前記ＤＰＰＩＶ阻害剤はシタグリプチンであり、シタグリプチンの用量は約１７．５ｍｇである、請求項５２に記載の医薬組成物。
前記ビグアニドはメトホルミンであり、メトホルミンの用量は約３５０ｍｇである、請求項５２に記載の医薬組成物。
前記スルホニル尿素はグリメピリドであり、グリメピリドの用量は約０．５ｍｇである、請求項５２に記載の医薬組成物。
経口投与に適している、請求項５２から６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある、請求項５２から６３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記メトホルミンは即時放出用に製剤化される、請求項５２から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記メトホルミンは遅延放出用に製剤化される、請求項５２から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない、請求項５２から６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす、請求項５２から６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
シタグリプチン約１００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす、請求項５２から６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
メトホルミン約８５０ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす、請求項５２から６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
メトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす、請求項５２から６７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
医薬組成物であって、
（ａ）シタグリプチン約１７．５ｍｇと、
（ｂ）メトホルミン約３５０ｍｇと、
（ｃ）グリメピリド約０．５ｍｇと、
（ｄ）少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤と
の組み合わせを含む医薬組成物。
前記組み合わせは相乗的である、請求項７３に記載の医薬組成物。
丸剤、錠剤、またはカプセルの形態にある、請求項７３または７４に記載の医薬組成物。
経口投与に適している、請求項７３または７４に記載の医薬組成物。
前記メトホルミンは即時放出用に製剤化される、請求項７３から７６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
前記メトホルミンは遅延放出用に製剤化される、請求項７３から７６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない、請求項７３から７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす、請求項７３から７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
シタグリプチン約１００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす、請求項７３から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
メトホルミン約８５０ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす、請求項７３から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
メトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす、請求項７３から８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
極めて低用量で相乗的な抗糖尿病複合薬であって、
（ａ）約１６．２５ｍｇ～約１８．７５ｍｇのシタグリプチンあるいはその塩または水和物と、
（ｂ）約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇのメトホルミンあるいはその塩または水和物と、
（ｃ）約０．４５ｍｇ～約０．５５ｍｇのグリメピリドあるいはその塩または水和物と、
（ｄ）少なくとも１つの賦形剤と
からなる、抗糖尿病複合薬。
任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない、請求項８４に記載の抗糖尿病複合薬。
（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす、請求項８４に記載の抗糖尿病複合薬。
シタグリプチン約１００ｍｇ、メトホルミン約８５０ｍｇ、またはメトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす、請求項８４に記載の抗糖尿病複合薬。
対象の糖尿病を処置する方法であって、請求項１から８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
前記対象は、ＬＤＴＤ以上の用量のＤＰＰＩＶ阻害剤、ビグアニド、またはスルホニル尿素のうち１または２つによる処置後に血糖値が上昇し続けている、請求項８８に記載の方法。
前記医薬組成物の投与は、糖尿病の初期処置または第１選択処置である、請求項８８に記載の方法。
代謝障害を改善、その進行を緩徐化、または遅延する方法であって、前記代謝障害は、真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖症、食後高血糖症、重量超過、肥満症、メタボリック症候群、腎機能障害、妊娠性糖尿病、腎移植術後新規糖尿病（ＮＯＤＡＴ）およびこれに関連する合併症、または肝移植後代謝症候群（ＰＴＭＳ）およびこれに関連する合併症を含み、前記方法は、請求項１から８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与する工程を含む方法。
対象の糖尿病を処置する方法であって、極めて低用量で相乗的な抗糖尿病複合薬を投与する工程を含み、前記抗糖尿病複合薬は、
（ａ）約１６．２５ｍｇ～約１８．７５ｍｇのシタグリプチンあるいはその塩または水和物と、
（ｂ）約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇのメトホルミンあるいはその塩または水和物と、
（ｃ）約０．４５ｍｇ～約０．５５ｍｇのグリメピリドあるいはその塩または水和物と、
（ｄ）少なくとも１つの賦形剤と
からなる、方法。
前記抗糖尿病複合薬が任意の追加の抗高血糖症薬も抗糖尿病薬も含まない、請求項９２に記載の方法。
（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）の組み合わせは相乗効果をもたらす、請求項９２に記載の方法。
前記抗糖尿病複合薬は、シタグリプチン約１００ｍｇ、メトホルミン約８５０ｍｇ、またはメトホルミン約１７００ｍｇから得た食後グルコースの最大低下と比較して大きな食後２時間のグルコース低下をもたらす、請求項９２に記載の方法。