JP2021506882A

JP2021506882A - メニン−ｍｌｌ相互作用のエキソ−アザスピロ阻害剤

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Publication number: JP2021506882A
Application number: JP2020534167A
Authority: JP
Inventors: ダイ，シュエドン; ケロル，オリヴィエ，アレシス，ジョルジュ; ジェィソンクロスキー，ダニエル; カイ，ウェイ; フー，リィキァン; コン，リンロン; リゥ，インタオ; ワン，ジャオ−クィ; ジーイービー．ハーカート，バーバラモーシュハウザー; パンデ，ヴィニート; パトリックエドワーズ，ジェームズ; ナサニエルパトリック，アーロン; ルネアンギボ，パトリック; ソフィーポンセレ，ヴィルジニィ
Original assignee: ヤンセンファーマシューティカエヌ．ベー．
Priority date: 2017-12-20
Filing date: 2018-12-19
Publication date: 2021-02-22
Anticipated expiration: 2038-12-19
Also published as: RU2020123548A; US20230039917A1; AU2018389145B2; IL275457A; JP7307729B2; AU2018389145A1; EP3728260A4; KR20200101389A; WO2019120209A1; CN111601807B; MA51337A; EP3728260A1; RU2020123548A3; CA3083624A1; MX2020006594A; BR112020012461A2; CN111601807A

Abstract

式（Ｉ）【化１】の化合物、そのような化合物を含む医薬組成物並びに癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病などの疾患を治療するのに有用である、メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤としてのそれらの使用が提供される。

Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な医薬剤、そのような化合物を含む医薬組成物並びに癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病などの疾患を治療するのに有用である、メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤としてのそれらの使用に関する。

混合型白血病遺伝子（ＭＬＬ；ＭＬＬ１；ＫＭＴ２Ａ）に影響を及ぼす染色体再配列は、全ての年齢群にわたって侵攻性の急性白血病をもたらし、依然として治癒がほぼ不可能な疾患であり、新規な治療方法に対する緊急の必要性が強調されている。これらのＭＬＬの染色体転座を有する急性白血病は、リンパ系、骨髄系又は混合型の疾患であり、成人の急性白血病の５〜１０％、乳児の急性白血病の約７０％を構成している（Ｍａｒｓｃｈａｌｅｋ，ＢｒＪＨａｅｍａｔｏｌ２０１１．１５２（２），１４１−５４；Ｔｏｍｉｚａｗａｅｔａｌ．，ＰｅｄｉａｔｒＢｌｏｏｄＣａｎｃｅｒ２００７．４９（２）：１２７−３２）。

ＭＬＬは、リシン４上のヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ４）をメチル化するヒストンメチルトランスフェラーゼであり、多タンパク質複合体で機能する。Ｍｌｌ１の誘導性機能喪失型対立遺伝子の使用により、Ｍｌｌ１のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性は、造血に不要であるが、造血幹細胞（ＨＳＣ）の維持及びＢ細胞の発達においてＭｌｌ１が必須の役割を果たすことが実証された（Ｍｉｓｈｒａｅｔａｌ．，ＣｅｌｌＲｅｐ２０１１．７（４），１２３９−４７）。

６０を超える異なるパートナーとのＭＬＬの融合がこれまでに報告されており、それらは、白血病の形成／進行と関連している（Ｍｅｙｅｒｅｔａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ２０１３．２７，２１６５−２１７６）。興味深いことに、ＭＬＬのＳＥＴ（Ｓｕ（ｖａｒ）３−９、ｚｅｓｔｅのエンハンサー及びトリソラックス）ドメインは、キメラタンパク質において保持されないが、融合パートナーによって置換される（Ｔｈｉｅｌｅｔａｌ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ２０１２．３４，７７１−８０）。融合パートナーによるＤｏｔ１Ｌ及び／又はｐＴＥＦｂ複合体のようなクロマチン修飾酵素の動員は、ＨＯＸＡ遺伝子（例えば、ＨＯＸＡ９）及び最も顕著なものとしてのＨＯＸ補因子ＭＥＩＳ１を含むＭＬＬ標的遺伝子の転写及び転写伸長の増強をもたらす。これらの遺伝子の異常な発現は、造血分化をブロックし、増殖を増強する。

多発性内分泌腫瘍症１型（ＭＥＮ１）遺伝子によってコードされるメニンは、遍在的に発現し、主に核に局在する。これは、多数のタンパク質と相互作用することが示されており、したがって種々の細胞プロセスに関与する。メニンの最もよく理解されている機能は、ＭＬＬ融合タンパク質の発癌性補因子としての役割である。メニンは、全ての融合タンパク質に保持されるＭＬＬのＮ末端フラグメント内の２つのモチーフ、ＭＢＭ１（メニン結合モチーフ１）及びＭＢＭ２と相互作用する（Ｔｈｉｅｌｅｔａｌ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ２０１２３４，７７１−８０）。メニン／ＭＬＬ相互作用は、水晶体上皮細胞由来成長因子（ＬＥＤＧＦ）のための新しい相互作用表面の形成をもたらす。ＭＬＬは、ＬＥＤＧＦに直接結合するが、メニンは、ＭＬＬとＬＥＤＧＦとの間の安定な相互作用及びＬＥＤＧＦのＰＷＷＰドメインを介したＭＬＬ複合体の遺伝子特異的なクロマチンへの動員のために必須である（Ｃｅｒｍａｋｏｖａｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ２０１４．１５，５１３９−５１；Ｙｏｋｏｙａｍａ＆Ｃｌｅａｒｙ，ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２００８．８，３６−４６）。さらに、多くの遺伝子研究は、メニンがＭＬＬ融合タンパク質による発癌性形質転換に厳密に必要であることを示しており、これは、メニン／ＭＬＬ相互作用が魅力的な治療標的であることを示唆する。例えば、Ｍｅｎ１の条件付き欠失は、ＭＬＬ融合体を異所的に発現する骨髄前駆細胞における白血病誘発を妨げる（Ｃｈｅｎｅｔａｌ．，ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉ２００６．１０３，１０１８−２３）。同様に、機能喪失型変異によるメニン／ＭＬＬ融合相互作用の遺伝子破壊は、ＭＬＬ融合タンパク質の発癌性を無効にし、インビボでの白血病の発生をブロックし、ＭＬＬ形質転換白血病性芽球の分化ブロックを解除する。これらの研究は、メニンがＭＬＬ融合タンパク質によるＨＯＸ遺伝子発現の維持に必要であることも示した（Ｙｏｋｏｙａｍａｅｔａｌ．，Ｃｅｌｌ２００５．１２３，２０７−１８）。さらに、メニン／ＭＬＬ相互作用の小分子阻害剤が開発され、このタンパク質／タンパク質相互作用のドラッガビリティを示唆しており、ＡＭＬの前臨床モデルでも有効性が実証されている（Ｂｏｒｋｉｎｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ２０１５．２７，５８９−６０２；ＣｉｅｒｐｉｃｋｉａｎｄＧｒｅｍｂｅｃｋａ，ＦｕｔｕｒｅＭｅｄＣｈｅｍ２０１４．６，４４７−４６２）。メニンが正常な造血中のＭＬＬ１の必須補因子ではないという観察と共に（Ｌｉｅｔａｌ．，Ｂｌｏｏｄ２０１３．１２２，２０３９−２０４６）、これらのデータは、メニン／ＭＬＬ相互作用の破壊を、ＭＬＬ再構成白血病及び活性ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子特性を有する他の癌の治療の有望な新しい治療方法として確証する。例えば、ＭＬＬ遺伝子の５’領域内の内部部分縦列重複（ＰＴＤ）は、骨髄異形成症候群だけでなく、初発及び二次性ＡＭＬでも主に見出される別の主要な異常を示す。ＭＬＬ−ＰＴＤの分子機構及び生物学的機能は、十分に理解されていないが、メニン／ＭＬＬ相互作用に影響を及ぼす新しい治療標的戦略もＭＬＬ−ＰＴＤ関連白血病の治療に有効であることが証明され得る。さらに、去勢抵抗性前立腺癌がメニン／ＭＬＬ相互作用に依存することが示されている（Ｍａｌｉｋｅｔａｌ．，ＮａｔＭｅｄ２０１５．２１，３４４−５２）。

いくつかの参考文献は、メニン−ＭＬＬ相互作用を標的とする阻害剤を記載している：国際公開第２０１１０２９０５４号パンフレット、ＪＭｅｄＣｈｅｍ２０１６，５９，８９２−９１３は、チエノピリミジン誘導体及びベンゾジアゼピン誘導体の調製を記載し；国際公開第２０１４１６４５４３号パンフレットは、チエノピリミジン誘導体及びチエノピリジン誘導体を記載し；ＮａｔｕｒｅＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙＭａｒｃｈ２０１２，８，２７７−２８４及びＲｅｎ，Ｊ．；ｅｔａｌ．ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ（２０１６），２６（１８），４４７２−４４７６は、チエノピリミジン誘導体を記載し；ＪＭｅｄＣｈｅｍ２０１４，５７，１５４３−１５５６は、ヒドロキシ及びアミノメチルピペリジン誘導体を記載し；ＦｕｔｕｒｅＭｅｄＣｈｅｍ２０１４，６，４４７−４６２は、小分子及びペプチド模倣体化合物を概説し；国際公開第２０１６／１９５７７６号パンフレットは、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン、９Ｈ−プリン、［１，３］オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、［１，３］オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン及びチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を記載し；並びに国際公開第２０１６／１９７０２７号パンフレットは、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン及びキノリン誘導体を記載し；国際公開第２０１６０４０３３０号パンフレットは、チエノピリミジン及びチエノピリジン化合物を記載する。国際公開第２０１７１９２５４３号パンフレットは、メニン阻害剤としてのピペリジンを記載する。国際公開第２０１７１１２７６８号パンフレット、国際公開第２０１７２０７３８７号パンフレット、国際公開第２０１７２１４３６７号パンフレット、国際公開第２０１８０５３２６７号パンフレット及び国際公開第２０１８０２４６０２号パンフレットは、メニン−ＭＬＬ相互作用の阻害剤を記載する。国際公開第２０１７１６１００２号パンフレット及び国際公開第２０１７１６１０２８号パンフレットは、メニン−ＭＬＬの阻害剤を記載する。国際公開第２０１８０５０６８６号パンフレット、国際公開第２０１８０５０６８４号パンフレット及び国際公開第２０１８１０９０８８号パンフレットは、メニン−ＭＬＬ相互作用の阻害剤を記載する。

本発明は、式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１は、Ｎ又はＣＲ^ｙであり、
Ｙ^１がＮを表すとき、Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１がＣＲ^ｙを表すとき、Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^ｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２又はＯであり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であり、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^３ａ及び−ＮＲ^４ａＲ^４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキル並びに−ＯＲ^１ａ及び−ＮＲ^２ａＲ^２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ａａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ及びＲ^４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−及び−（ＮＲ^Ｂ）−ＣＨＲ^１Ｂ−ＣＨＲ^２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｂ及び−ＮＲ^２ｂＲ^２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^３がＲ^１７であるとき、Ｒ^Ｂは、水素であることを条件とし、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｂ及びＲ^１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ_３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^２Ｂは、水素、−ＯＲ^６Ｂ、−ＮＲ^７ＢＲ^７ＢＢ、ＣＦ_３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５ＢＢ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^７Ｂ及びＲ^７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０Ｂ及び−ＮＲ^１１ＢＲ^１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９ＢＢ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１Ｂ及びＲ^１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｃ及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−及び−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−ＣＲ^２ＤＲ^２ＤＤ−から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｄは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｄ及び−ＮＲ^２ｄＲ^２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ｄ及びＲ^２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｄ、Ｒ^１ＤＤ、Ｒ^２Ｄ及びＲ^２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^３は、

からなる群から選択され、
Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ｄ及びＲ^５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜６アルキル又は−ＮＨ_２置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ^３は、

であること（ここで、
Ｒ^Ｅは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｅは、水素、フルオロ及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ_１〜４アルキル及び１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｅ及びＲ^２Ｅは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にＣ_３〜５シクロアルキル又は酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し、及び
Ｒ^３Ｅは、水素、フルオロ又は−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^４Ｅ及び−ＮＲ^５ＥＲ^５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ｅ、Ｒ^５Ｅ及びＲ^５ＥＥは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ＥＲ^６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、−ＯＲ^７Ｅ及び−ＮＲ^８ＥＲ^８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^６Ｅ、Ｒ^６ＥＥ、Ｒ^７Ｅ、Ｒ^８Ｅ及びＲ^８ＥＥは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ^３は、基

であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｈｅｔ^４、−Ｏ−Ｈｅｔ^４、−ＮＲ^５−Ｈｅｔ^４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１４、ＣＦ_３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ_３〜５シクロアルキル並びにフルオロ、Ｈｅｔ^４、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、Ｈｅｔ^２、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ^２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^２、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、Ｒ^１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８及びＲ^８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１１’’、Ｒ^１６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、３つのフルオロ原子で置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０及び−ＮＲ^１１Ｒ^１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１１’及びＲ^１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’及びＨｅｔ^４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ^４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１７は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の新規な化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。

本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。

加えて、本発明は、医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物並びに癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病の治療又は予防における使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。

特定の実施形態において、本発明は、癌の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。

特定の実施形態において、前記癌は、白血病、骨髄腫又は固形腫瘍癌、例えば前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝癌、黒色腫及び神経膠芽腫などから選択される。いくつかの実施形態では、白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｅｏｕｓｌｅｕｋｅｍｉａｓ）、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒リンパ球白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病などを含む。

本発明は、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病の治療又は予防における使用のための、追加の医薬品と組み合わせた式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用にも関する。

さらに、本発明は、薬学的に許容される担体を治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と密に混合することを特徴とする、本発明の医薬組成物を調製するためのプロセスに関する。

本発明は、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病の治療又は予防における同時の、別々の又は連続した使用のための組み合わせ製剤としての、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び追加の医薬品を含む製品にも関する。

さらに、本発明は、温血動物の細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、本明細書で定義されるとおりの有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物又は本明細書で定義されるとおりの医薬組成物若しくは組み合わせを前記動物に投与することを含む方法に関する。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。

本明細書で使用する場合、前置「Ｃ_ｘ〜ｙ」（式中、ｘ及びｙは、整数である）は、所与の基の炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ_１〜６アルキル基は、１〜６個などの炭素原子を含有する。

「Ｃ_１〜４アルキル」という用語は、本明細書で基又は基の一部として使用されるとき、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。

「Ｃ_２〜４アルキル」という用語は、本明細書で基又は基の一部として使用されるとき、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基、例えばエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。

「Ｃ_１〜６アルキル」という用語は、本明細書で基又は基の一部として使用されるとき、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基、例えばＣ_１〜４アルキルで定義された基及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチルなどを示す。

「Ｃ_２〜６アルキル」という用語は、本明細書で基又は基の一部として使用されるとき、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基、例えばＣ_２〜４アルキルで定義される基及びｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルブチルなどを示す。

「Ｃ_３〜５シクロアルキル」という用語は、本明細書で基又は基の一部として使用されるとき、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルなどの３〜５個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を定義する。「Ｃ_３〜６シクロアルキル」という用語は、本明細書で基又は基の一部として使用されるとき、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの３〜６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を定義する。

Ｓ（＝Ｏ）_２、（ＳＯ_２）又はＳＯ_２がスルホニル部分を示すことは、当業者に明らかであろう。

ＣＯ又はＣ（＝Ｏ）がカルボニル部分を示すことは、当業者に明らかであろう。

−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−又は−（ＮＲ^Ｂ）−は、

を示すことは、当業者に明らかであろう。

本明細書で使用する場合、「スピロ炭素二環」系は、２つの環が単一の原子で連結されている環状炭素系である。７〜１０員飽和スピロ炭素二環系の例としては、以下に限定されないが、

などが挙げられる。

一般に、本発明において「置換された」という用語を使用する場合には常に、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子又は基上の１個以上の水素、特に１〜４個の水素、より特定すると１〜３個の水素、好ましくは１又は２個の水素、より好ましくは１個の水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、すなわち反応混合物から有用な程度の純度での単離に耐える十分に堅牢な化合物が得られるものとする。

（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子が１つ又は可能な場合には２つの置換基で置換される場合には常に、それらの置換基は、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５の定義におけるＮＨ、ＣＨ及びＣＨ_２基を含む炭素原子又は窒素原子に結合された任意の水素原子を置き換え得る。

例えば、Ｌが−−Ｌ−Ｒ^３の選択肢（ｂ）において−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−であるとき、これが、Ｒ^Ｂで置換された窒素原子が可変要素Ａに結合されることを意味することは、当業者に明らかであろう。これは、例えば、−（ＮＲ^Ｂ）−ＣＨＲ^１Ｂ−ＣＨＲ^２Ｂ−（可変要素Ａに結合されたＲ^Ｂで置換された窒素原子）、−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−（可変要素Ａに結合されたＲ^Ｄで置換された窒素原子）、−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−ＣＲ^２ＤＲ^２ＤＤ−（可変要素Ａに結合されたＲ^Ｄで置換された窒素原子）又はその範囲におけるＬの他の同様の定義などのＬの他の定義についても同様である。

Ａが共有結合であるとき、式（Ｉ）が式（Ｉ−ｘ）に限定されることは、当業者に明らかであり、ここで、全ての可変要素は、本明細書で定義されるとおりである。

置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、このような組み合わせによって化学的に安定な化合物がもたらされる場合にのみ許容される。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な純度への単離に耐える十分に堅牢な化合物を示すものとする。

当業者は、原子又は基が「置換基」で置換される場合、言及される原子又は基が、示された群から選択される１つの置換基で置換されることを意味することを理解するであろう。

当業者であれば、用語「任意選択的に置換された」は、「任意選択的に置換された」を使用した表現で示される原子又は基が置換されていても置換されていなくてもよい（これは、それぞれ置換又は非置換を意味する）ことを意味することを理解するであろう。

２つ以上の置換基がある部分に存在する場合、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、それらは、同じ原子上の水素を置換することも、その部分中の異なる原子上の水素を置換することもある。

特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、ヘテロシクリル基上の置換基が環炭素原子上又は環ヘテロ原子上の任意の水素を置換し得る（例えば、窒素原子上の水素が置換基で置換され得る）ことは、当業者に明らかであろう。

本発明に関連して、「飽和した」は、特に明記しない限り、「完全に飽和した」を意味する。

「非芳香族基」は、芳香族性のない不飽和環系、部分的に飽和した及び完全に飽和した炭素環系及び複素環系を包含する。「部分的に飽和した」という用語は、環構造が少なくとも１つの多重結合、例えばＣ＝Ｃ、Ｎ＝Ｃ結合を含む環を指す。「完全に飽和した」という用語は、環原子間に多重結合がない環を指す。したがって、「非芳香族ヘテロシクリル」は、特に明記しない限り、非芳香族の単環系又は二環系であり、例えば３〜１２個の環員、より一般的には５〜１０個の環員を有する。単環式基の例は、４〜７個の環員、より一般的には５又は６個の環員を含有する基である。二環式基の例は、７〜１２個の環員、８〜１２個の環員、より一般的には９又は１０個の環員を含有する基である。

当業者は、特記しない場合又は文脈から明らかでない場合、「非芳香族ヘテロシクリル」がＮ、Ｏ又はＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含有することを理解するであろう。

窒素、酸素又は硫黄（Ｎ、Ｏ、Ｓ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロシクリル系の非限定的な例としては、以下に限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル及びテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル１，１−ジオキシドなどの４〜７員ヘテロシクリル系、特にアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル及びチオモルホリニルが挙げられる。

窒素、酸素又は硫黄（Ｎ、Ｏ、Ｓ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式ヘテロシクリル系の非限定的な例としては、以下に限定されないが、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、インドリニル、

が挙げられる。

特に明記しない限り、各々は、任意の利用可能な環炭素原子（Ｃ結合）又は窒素原子（Ｎ結合）を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合することができ、可能な場合、実施形態による炭素原子及び／又は窒素原子上で任意選択的に置換され得る。例えば、Ｈｅｔ^２及びＨｅｔ^４は、式（Ｉ）の分子の残部に対してＣ結合又はＮ結合であり得る。

「少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員ヘテロシクリル」という用語は、本明細書において単独で又は別の基の一部として使用されるとき、利用可能な炭素原子を介して結合した上に定義されるとおりの４〜７個の環員を有する少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する飽和環状炭化水素基を定義する。「酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリル」という同様の用語が本明細書において単独で又は別の基の一部として使用されるとき、利用可能な炭素原子を介して結合した上に定義されるとおりの４〜６個の環員を有する１つの酸素原子を含有する飽和環状炭化水素基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルなど）を定義することは、明らかであろう。

同様に、「少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリル」という用語が本明細書において単独で又は別の基の一部として使用されるとき、利用可能な炭素原子を介して結合した上に定義されるとおりの４〜７個の環員を有する少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する非芳香族環状炭化水素基を定義することは、明らかであろう。「酸素原子を含有するＣ結合４〜６員非芳香族ヘテロシクリル」という同様の用語が本明細書において単独で又は別の基の一部として使用されるとき、利用可能な炭素原子を介して結合した上に定義されるとおりの４〜６個の環員を有する１つの酸素原子を含有する非芳香族環状炭化水素基（例えば、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル及びテトラヒドロピラニルなど）を定義することは、明らかであろう。

同様に、「少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリル」という用語が本明細書において単独で又は別の基の一部として使用されるとき、利用可能なＮ原子を介して結合した上に定義されるとおりの４〜７個の環員を有する少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有する非芳香族環状炭化水素基を定義することは、明らかであろう。５員単環式ヘテロアリール基（Ｒ^１４の定義など）は、特に明記されていない限り、芳香族であり、且つ任意の利用可能な環炭素原子又は環窒素原子を介して適宜式（Ｉ）の分子の残部に結合され得ることが理解されるべきである。好ましくは、炭素原子を介する。少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル又はチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

置換基が化学構造により示される場合には常に、「−−−」は、式（Ｉ）の分子の残部に結合している結合手を示す。環系内に描かれる線（「−−−」など）は、その結合が好適な環原子のいずれかに結合され得ることを示す。

例えば、Ｈｅｔ^３が、環Ｂがフェニルである（ｂ−１）

であるとき、これは、以下の環系

のいずれか１つを包含する。

例えば、Ｈｅｔ^３が、環Ｂがフェニルである（ｂ−２）

であるとき、これは、以下の環系

のいずれか１つを包含する。

Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２及びＨｅｔ^４は、特に明記されていない限り、式（Ｉ）の分子の残部に任意の利用可能な環炭素原子又は環窒素原子を介して適宜結合され得る。

特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、飽和環状部分は、可能な場合、炭素原子及び窒素原子の両方に置換基を有し得ることが明らかであろう。

任意の可変要素が任意の構成要素に２回以上出現する場合、各定義は、独立している。

任意の可変要素が任意の式（例えば、式（Ｉ））に２回以上出現する場合、各定義は、独立している。

本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、治療、観察又は実験の対象であるか又は対象となっている動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類又はヒト）、より好ましくはヒトを指す。

本明細書で使用する場合、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床医によって求められる、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答（治療対象の疾患又は障害の症状の改善又は逆転を含む）を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。

用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物並びに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。

本明細書で使用するとき、用語「治療」は、疾患の進行を遅延、妨害、阻止又は停止させ得る全てのプロセスを指すことが意図されるが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すものではない。

「（本）発明の化合物」又は「（本）発明による化合物」という用語は、本明細書で使用されるとき、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含むものとする。

本明細書で使用されるとき、実線のくさび形結合若しくは破線のくさび形結合としてではなく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式又は別の方法で１つ以上の原子の周りに特定の配置（例えばＲ、Ｓ）を有するものとして示される任意の化学式は、それぞれあり得る立体異性体又は２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。

上記及び下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その互変異性体及びその立体異性形態を含むものとする。

上記又は下記において、「立体異性体」、「立体異性形態」又は「立体化学的異性体形態」という用語は、互換的に使用される。

本発明は、純粋な立体異性体として又は２つ以上の立体異性体の混合物として本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。

エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。

アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きい立体障害が原因で単結合の周りの回転が制限されることによって生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性形態は、全て本発明の範囲内に含まれるものとする。

ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは、鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。

二価の環状飽和基又は部分的飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置のいずれかを有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。

したがって、本発明は、化学的に可能な場合には常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物を含む。

これらの全ての用語、すなわちエナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物の意味は、当業者に知られている。

絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳで特定される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（−）で示すことができる。

特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異性体を５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満のみ伴うことを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。

式（Ｉ）による化合物の一部は、それらの互変異性形態で存在する場合もある。このような形態は、たとえ上記式（Ｉ）に明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。したがって、単一の化合物が立体異性形態及び互変異性形態の両方で存在し得ることになる。

薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来の手段、例えば遊離酸又は遊離塩基形態と１当量以上の適切な塩基又は酸との任意選択的に溶媒中又は塩が溶解しない媒体中での反応、それに続く標準的な手法による（例えば、真空中での、凍結乾燥による又は濾過による）前記溶媒又は前記媒体の除去によって形成され得る。塩は、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて別の対イオンと交換することによっても調製され得る。

上記又は下記の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が形成することができる、治療上有効な非毒性の酸性塩及び塩基性塩の形態を含むものとする。

適切な酸には、例えば、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸が含まれる。逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物は、適切な有機及び無機塩基を用いた処理により、それらの非毒性の金属又はアミン塩形態にも変換され得る。

適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリンなどの第１級、第２級及び第３級脂肪族及び芳香族アミンとの塩；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩並びに例えばアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を含む。逆に、これらの塩形態は、酸で処理することによって遊離酸形態に変換することができる。

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成できる溶媒付加形態及びその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、アルコラートなどがある。

下記のプロセスで調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それらは、当該技術分野で知られる分割手順に従って相互に分離することができる。式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物のエナンチオマー形態の分離方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学的異性形態は、反応が立体特異的に起こることを条件として、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性形態からも誘導され得る。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成される。これらの方法は、鏡像異性的に純粋な出発物質を使用することが有利であろう。

本発明は、自然界で通常見られる原子質量又は質量数（又は自然界で見られる最も豊富なもの）と異なる原子質量又は質量数を有する原子により１つ以上の原子が置換されているという事実以外、本明細書に記載の化合物と同一の同位体標識された本発明の化合物も包含する。

本明細書において特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体混合物は、天然に存在するものか又は合成的に生成されたものかのいずれか、天然に豊富であるものか又は同位体的に豊富な形態のものかのいずれかで本発明の化合物の範囲内と考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ及び^８２Ｂｒ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体を含む。好ましくは、放射性同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ及び^１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は、^２Ｈである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。

本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、例えば、基質組織分布のアッセイにおいて有用であり得る。三重水素化（^３Ｈ）及び炭素−ｌ４（^１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出性の容易さから有用である。さらに、重水素（すなわち^２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加又は投薬必要量の減少）をもたらし得、したがって好ましい場合があり得る。したがって、本発明の特定の実施形態では、Ｒ^２は、水素又は重水素、特に重水素から選択される。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ及び^１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。癌におけるＰＥＴ画像法は腫瘍の位置を突き止め、同定し、疾患の病期を判定し、適切な治療を決定することを促進するうえで有用である。ヒト癌細胞は、潜在的な疾患特異的分子標的である多くの受容体又はタンパク質を過剰発現する。腫瘍細胞上のこのような受容体又はタンパク質に高い親和性及び特異性で結合する放射性標識トレーサーは、画像診断法及び標的放射性核種療法に大きい可能性を有する（Ｃｈａｒｒｏｎ，ＣａｒｌｉｅＬ．ｅｔａｌ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．２０１６，５７（３７），４１１９−４１２７）。さらに、標的特異的ＰＥＴ放射性トレーサーは、例えば、標的発現及び治療効果を測定することにより、病理を検査及び評価するためのバイオマーカーとして使用され得る（ＡｕｓｔｉｎＲ．ｅｔａｌ．ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓ（２０１６），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１６．０５．００８）。

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１は、Ｎ又はＣＲ^ｙであり、
Ｙ^１がＮを表すとき、Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１がＣＲ^ｙを表すとき、Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^ｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２又はＯであり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であり、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^３ａ及び−ＮＲ^４ａＲ^４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキル並びに−ＯＲ^１ａ及び−ＮＲ^２ａＲ^２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ａａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ及びＲ^４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−及び−（ＮＲ^Ｂ）−ＣＨＲ^１Ｂ−ＣＨＲ^２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｂ及び−ＮＲ^２ｂＲ^２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^３がＲ^１７であるとき、Ｒ^Ｂは、水素であることを条件とし、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｂ及びＲ^１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ_３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^２Ｂは、水素、−ＯＲ^６Ｂ、−ＮＲ^７ＢＲ^７ＢＢ、ＣＦ_３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５ＢＢ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^７Ｂ及びＲ^７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０Ｂ及び−ＮＲ^１１ＢＲ^１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９ＢＢ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１Ｂ及びＲ^１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｃ及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−及び−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−ＣＲ^２ＤＲ^２ＤＤ−から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｄは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｄ及び−ＮＲ^２ｄＲ^２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ｄ及びＲ^２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｄ、Ｒ^１ＤＤ、Ｒ^２Ｄ及びＲ^２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^３は、

であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｈｅｔ^４、−Ｏ−Ｈｅｔ^４、−ＮＲ^５−Ｈｅｔ^４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１４、ＣＦ_３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ_３〜５シクロアルキル並びにフルオロ、Ｈｅｔ^４、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、Ｈｅｔ^２、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ^２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^２、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、Ｒ^１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８及びＲ^８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１１’’、Ｒ^１６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０及び−ＮＲ^１１Ｒ^１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１１’及びＲ^１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’及びＨｅｔ^４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ^４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１７は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＦ_３であり、
Ｙ^１は、Ｎであり、
Ｙ^１がＮを表すとき、Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２であり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であり、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、水素であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ａは、Ｃ_１〜６アルキルである）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−及び−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢからなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３及びＲ^１７からなる群から選択され、特に、Ｒ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^３及びＲ^１７からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｂは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｂ及びＲ^１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、Ａｒ及びＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｈｅｔ^４、−Ｏ−Ｈｅｔ^４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１４、ＣＦ_３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ_３〜５シクロアルキル並びにＨｅｔ^４、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ^２は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８及びＲ^８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＮ、Ｒ^１１’’及びＲ^１６からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、３つのフルオロ原子で置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０及び−ＮＲ^１１Ｒ^１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１１’及びＲ^１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’及びＨｅｔ^４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ^４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１７は、−ＮＲ^５Ｒ^５’からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１は、Ｎ又はＣＲ^ｙであり、
Ｙ^１がＮを表すとき、Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１がＣＲ^ｙを表すとき、Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^ｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２又はＯであり、
Ａは、共有結合であり、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^３ａ及び−ＮＲ^４ａＲ^４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキル並びに−ＯＲ^１ａ及び−ＮＲ^２ａＲ^２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ａａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ及びＲ^４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−及び−（ＮＲ^Ｂ）−ＣＨＲ^１Ｂ−ＣＨＲ^２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｂ及び−ＮＲ^２ｂＲ^２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^３がＲ^１７であるとき、Ｒ^Ｂは、水素であることを条件とし、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｂ及びＲ^１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ_３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^２Ｂは、水素、−ＯＲ^６Ｂ、−ＮＲ^７ＢＲ^７ＢＢ、ＣＦ_３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５ＢＢ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^７Ｂ及びＲ^７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０Ｂ及び−ＮＲ^１１ＢＲ^１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９ＢＢ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１Ｂ及びＲ^１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｃ及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−及び−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−ＣＲ^２ＤＲ^２ＤＤ−から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｄは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｄ及び−ＮＲ^２ｄＲ^２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ｄ及びＲ^２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｄ、Ｒ^１ＤＤ、Ｒ^２Ｄ及びＲ^２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^３は、

である（ここで、
Ｒ^Ｅは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｅは、水素、フルオロ及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ_１〜４アルキル及び１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｅ及びＲ^２Ｅは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にＣ_３〜５シクロアルキル又は酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し、及び
Ｒ^３Ｅは、水素、フルオロ又は−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^４Ｅ及び−ＮＲ^５ＥＲ^５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ｅ、Ｒ^５Ｅ及びＲ^５ＥＥは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ＥＲ^６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、−ＯＲ^７Ｅ及び−ＮＲ^８ＥＲ^８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^６Ｅ、Ｒ^６ＥＥ、Ｒ^７Ｅ、Ｒ^８Ｅ及びＲ^８ＥＥは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ^３は、基

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１は、Ｎ又はＣＲ^ｙであり、
Ｙ^１がＮを表すとき、Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１がＣＲ^ｙを表すとき、Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^ｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２又はＯであり、
Ａは、−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であり、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^３ａ及び−ＮＲ^４ａＲ^４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキル並びに−ＯＲ^１ａ及び−ＮＲ^２ａＲ^２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ａａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ及びＲ^４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−及び−（ＮＲ^Ｂ）−ＣＨＲ^１Ｂ−ＣＨＲ^２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｂ及び−ＮＲ^２ｂＲ^２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^３がＲ^１７であるとき、Ｒ^Ｂは、水素であることを条件とし、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｂ及びＲ^１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ_３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^２Ｂは、水素、−ＯＲ^６Ｂ、−ＮＲ^７ＢＲ^７ＢＢ、ＣＦ_３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５ＢＢ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^７Ｂ及びＲ^７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０Ｂ及び−ＮＲ^１１ＢＲ^１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９ＢＢ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１Ｂ及びＲ^１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｃ及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−及び−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−ＣＲ^２ＤＲ^２ＤＤ−から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｄは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｄ及び−ＮＲ^２ｄＲ^２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ｄ及びＲ^２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｄ、Ｒ^１ＤＤ、Ｒ^２Ｄ及びＲ^２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^３は、

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１は、Ｎであり、
Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２であり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であり、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^３ａ及び−ＮＲ^４ａＲ^４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキル並びに−ＯＲ^１ａ及び−ＮＲ^２ａＲ^２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ａａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ及びＲ^４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−及び−（ＮＲ^Ｂ）−ＣＨＲ^１Ｂ−ＣＨＲ^２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｂ及び−ＮＲ^２ｂＲ^２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^３がＲ^１７であるとき、Ｒ^Ｂは、水素であることを条件とし、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｂ及びＲ^１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ_３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^２Ｂは、水素、−ＯＲ^６Ｂ、−ＮＲ^７ＢＲ^７ＢＢ、ＣＦ_３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５ＢＢ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^７Ｂ及びＲ^７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０Ｂ及び−ＮＲ^１１ＢＲ^１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９ＢＢ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１Ｂ及びＲ^１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｃ及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｈｅｔ^４、−Ｏ−Ｈｅｔ^４、−ＮＲ^５−Ｈｅｔ^４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１４、ＣＦ_３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ_３〜５シクロアルキル並びにフルオロ、Ｈｅｔ^４、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、Ｈｅｔ^２、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ^２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^２、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、Ｒ^１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８及びＲ^８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１１’’、Ｒ^１６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０及び−ＮＲ^１１Ｒ^１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１１’及びＲ^１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１は、Ｎであり、
Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２であり、
Ａは、共有結合であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^３ａ及び−ＮＲ^４ａＲ^４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキル並びに−ＯＲ^１ａ及び−ＮＲ^２ａＲ^２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ａａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ及びＲ^４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−及び−（ＮＲ^Ｂ）−ＣＨＲ^１Ｂ−ＣＨＲ^２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｂ及び−ＮＲ^２ｂＲ^２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^３がＲ^１７であるとき、Ｒ^Ｂは、水素であることを条件とし、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｂ及びＲ^１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ_３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^２Ｂは、水素、−ＯＲ^６Ｂ、−ＮＲ^７ＢＲ^７ＢＢ、ＣＦ_３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５ＢＢ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^７Ｂ及びＲ^７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０Ｂ及び−ＮＲ^１１ＢＲ^１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９ＢＢ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１Ｂ及びＲ^１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｃ及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｈｅｔ^４、−Ｏ−Ｈｅｔ^４、−ＮＲ^５−Ｈｅｔ^４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１４、ＣＦ_３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ_３〜５シクロアルキル並びにフルオロ、Ｈｅｔ^４、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、Ｈｅｔ^２、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ^２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^２、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、Ｒ^１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８及びＲ^８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１１’’、Ｒ^１６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０及び−ＮＲ^１１Ｒ^１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１１’及びＲ^１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１は、Ｎであり、
Ｒ^２は、水素、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２であり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であり、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、水素であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素又はＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ａは、Ｃ_１〜６アルキルである）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−及び−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３及びＲ^１７からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素であり、
Ｒ^１Ｂは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｂ及びＲ^１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ^３及びＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｈｅｔ^４、−Ｏ−Ｈｅｔ^４、−ＮＲ^５−Ｈｅｔ^４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１４、ＣＦ_３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ_３〜５シクロアルキル並びにＨｅｔ^４、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、ピリジル、２−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びピラゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４及びＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ^２は、フルオロからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択された１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^８及びＲ^８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及びＲ^１６からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、−ＯＲ^１０及び−ＮＲ^１１Ｒ^１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１１’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つの−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’及びＨｅｔ^４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ^４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１７は、１つ以上の−ＮＲ^５Ｒ^５’置換基で任意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１は、Ｎであり、
Ｒ^２は、水素、−ＯＣＨ_３及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２であり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であり、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、水素であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、Ｃ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^１Ａは、Ｃ_１〜６アルキルである）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−及び−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^３及びＲ^１７からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素であり、
Ｒ^１Ｂは、水素であり、及び
Ｒ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ^３及びＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｈｅｔ^４、−Ｏ−Ｈｅｔ^４、−ＮＲ^５−Ｈｅｔ^４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４、Ｒ^１４、ＣＦ_３及び１つ又は２つの−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、ピリジル及びピラゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’及びＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ^２は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^５’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１６置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０及び−ＮＲ^１１Ｒ^１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１１’は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨを表し、
Ｘ^３は、ＮＨを表し、
Ｘ^４は、Ｎを表し、
Ｘ^５は、ＣＨを表し、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、１つ、２つ又は３つのシアノ置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ^４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つのＣ_１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１７は、１つ以上の−ＮＲ^５Ｒ^５’置換基で任意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＦ_３であり、
Ｙ^１は、Ｎであり、
Ｒ^２は、水素、−ＯＣＨ_３及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２であり、
Ａは、共有結合であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、Ｃ_１〜４アルキルであり、
Ｒ^１Ａは、Ｃ_１〜６アルキルである）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−及び−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^３及びＲ^１７からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素であり、
Ｒ^１Ｂは、水素であり、及び
Ｒ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ^３及びＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｈｅｔ^４、−Ｏ−Ｈｅｔ^４、−ＮＲ^５−Ｈｅｔ^４、Ｒ^１４、ＣＦ_３及び１つ又は２つの−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^５’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０、−ＮＲ^１１Ｒ^１１’及びＲ^１６からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１１’は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）：

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨを表し、
Ｘ^１及びＸ^２の定義における好適なＮ原子を含む、（ｂ−１）の５員環中の１つのＮ原子は、１つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ^４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つのＣ_１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１７は、１つ以上の−ＮＲ^５Ｒ^５’置換基で任意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＦ_３であり、
Ｙ^１は、Ｎであり、
Ｒ^２は、水素、−ＯＣＨ_３及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２であり、
Ａは、共有結合であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ｂ）：
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−及び−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ及びＨｅｔ^３からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素であり、
Ｒ^１Ｂは、水素であり、及び
Ｒ^１ＢＢは、水素からなる群から選択される）
であり、
Ａｒは、ハロ、−ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｈｅｔ^４、−Ｏ−Ｈｅｔ^４、−ＮＲ^５−Ｈｅｔ^４、Ｒ^１４及び１つ又は２つの−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^５’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０、−ＮＲ^１１Ｒ^１１’及びＲ^１６からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１１’は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）：

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨを表し、
Ｘ^１及びＸ^２の定義における好適なＮ原子を含む、（ｂ−１）の５員環中の１つのＮ原子は、１つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ^４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つのＣ_１〜４アルキル置換基で置換され、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１は、Ｎ又はＣＲ^ｙであり、
Ｙ^１がＮを表すとき、Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１がＣＲ^ｙを表すとき、Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^ｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２又はＯであり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であり、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^３ａ及び−ＮＲ^４ａＲ^４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキル並びに−ＯＲ^１ａ及び−ＮＲ^２ａＲ^２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ａａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ及びＲ^４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−及び−（ＮＲ^Ｂ）−ＣＨＲ^１Ｂ−ＣＨＲ^２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｂ及び−ＮＲ^２ｂＲ^２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｂ及びＲ^１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ_３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^２Ｂは、水素、−ＯＲ^６Ｂ、−ＮＲ^７ＢＲ^７ＢＢ、ＣＦ_３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５ＢＢ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^７Ｂ及びＲ^７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０Ｂ及び−ＮＲ^１１ＢＲ^１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９ＢＢ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１Ｂ及びＲ^１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｃ及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−及び−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−ＣＲ^２ＤＲ^２ＤＤ−から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｄは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｄ及び−ＮＲ^２ｄＲ^２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ｄ及びＲ^２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｄ、Ｒ^１ＤＤ、Ｒ^２Ｄ及びＲ^２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^３は、

であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１４、ＣＦ_３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ_３〜５シクロアルキル並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、Ｈｅｔ^２、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ^２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^２、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、Ｒ^１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８及びＲ^８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１１’’、Ｒ^１６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０及び−ＮＲ^１１Ｒ^１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１１’及びＲ^１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。

であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｒ^１４、ＣＦ_３並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、ピリジル、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、Ｈｅｔ^２、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ^２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^２、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、Ｒ^１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８及びＲ^８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１１’’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０及び−ＮＲ^１１Ｒ^１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１１’及びＲ^１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、１つ、２つ又は３つのハロ原子で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１は、Ｎ又はＣＲ^ｙであり、
Ｙ^１がＮを表すとき、Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１がＣＲ^ｙを表すとき、Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^ｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２又はＯであり、
Ａは、共有結合であり、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^３ａ及び−ＮＲ^４ａＲ^４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキル並びに−ＯＲ^１ａ及び−ＮＲ^２ａＲ^２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ａａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ及びＲ^４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−及び−（ＮＲ^Ｂ）−ＣＨＲ^１Ｂ−ＣＨＲ^２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｂ及び−ＮＲ^２ｂＲ^２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｂ及びＲ^１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ_３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^２Ｂは、水素、−ＯＲ^６Ｂ、−ＮＲ^７ＢＲ^７ＢＢ、ＣＦ_３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５ＢＢ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^７Ｂ及びＲ^７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０Ｂ及び−ＮＲ^１１ＢＲ^１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９ＢＢ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１Ｂ及びＲ^１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｃ及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−及び−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−ＣＲ^２ＤＲ^２ＤＤ−から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｄは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｄ及び−ＮＲ^２ｄＲ^２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ｄ及びＲ^２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｄ、Ｒ^１ＤＤ、Ｒ^２Ｄ及びＲ^２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^３は、

であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｒ^１４、ＣＦ_３並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、ピリジル、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、Ｈｅｔ^２、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ^２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^２、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、Ｒ^１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８及びＲ^８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１１’’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０及び−ＮＲ^１１Ｒ^１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１１’及びＲ^１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１は、Ｎ又はＣＲ^ｙであり、
Ｙ^１がＮを表すとき、Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１がＣＲ^ｙを表すとき、Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^ｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２又はＯであり、
Ａは、−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であり、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、特に、Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、水素であり、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^３ａ及び−ＮＲ^４ａＲ^４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキル並びに−ＯＲ^１ａ及び−ＮＲ^２ａＲ^２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ａａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ及びＲ^４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−及び−（ＮＲ^Ｂ）−ＣＨＲ^１Ｂ−ＣＨＲ^２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｂ及び−ＮＲ^２ｂＲ^２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｂ及びＲ^１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ_３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^２Ｂは、水素、−ＯＲ^６Ｂ、−ＮＲ^７ＢＲ^７ＢＢ、ＣＦ_３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５ＢＢ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^７Ｂ及びＲ^７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０Ｂ及び−ＮＲ^１１ＢＲ^１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９ＢＢ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１Ｂ及びＲ^１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｃ及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−及び−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−ＣＲ^２ＤＲ^２ＤＤ−から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｄは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｄ及び−ＮＲ^２ｄＲ^２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ｄ及びＲ^２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｄ、Ｒ^１ＤＤ、Ｒ^２Ｄ及びＲ^２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^３は、

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＦ_３であり、
Ｙ^１は、Ｎであり、
Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３及び−ＮＨ_２からなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２であり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であり、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、水素であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素であり、
Ｒ^１Ａは、Ｃ_１〜６アルキルである）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−及び−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１及びＨｅｔ^３からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素であり、
Ｒ^１Ｂは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ^１Ｂ及びＲ^１ＢＢは、それらが結合している炭素と共に、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、Ａｒ、Ｈｅｔ^３及びＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｒ^１４、ＣＦ_３及び−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、１つ、２つ又は３つのＣ_１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されたピラゾリルであり、及び
Ｈｅｔ^２は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^５及びＲ^５’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１４は、ピラゾリル、特にＣ原子を介して分子の残部に結合されたピラゾリルであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨを表し、
Ｘ^３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、１つ、２つ又は３つのハロ原子で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＦ_３であり、
Ｙ^１は、Ｎであり、
Ｒ^２は、水素であり、
Ｙ^２は、ＣＨ_２であり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であり、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、水素であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素であり、
Ｒ^１Ａは、Ｃ_１〜６アルキルである）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−及び−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１及びＨｅｔ^３からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素であり、
Ｒ^１Ｂは、水素であり、及び
Ｒ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、Ａｒ、Ｈｅｔ^３及びＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｒ^１４、ＣＦ_３及び−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、１つ、２つ又は３つのＣ_１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されたピラゾリルであり、及び
Ｈｅｔ^２は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^５及びＲ^５’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１４は、ピラゾリル、特にＣ原子を介して分子の残部に結合されたピラゾリルであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨを表し、
Ｘ^３は、ＮＨを表し、
Ｘ^４は、Ｎを表し、
Ｘ^５は、ＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＦ_３であり、
Ｙ^１は、Ｎであり、
Ｒ^２は、水素であり、
Ｙ^２は、ＣＨ_２であり、
Ａは、共有結合であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ｂ）：
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−及び−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ及びＨｅｔ^３からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素であり、
Ｒ^１Ｂは、水素であり、及び
Ｒ^１ＢＢは、水素である）
であり、
Ａｒは、−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^３は、（ｂ−１）：

であり、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、Ｏを表し、
Ｘ^２は、ＮＨを表し、
ｎ１は、１であり、
ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。

本発明は、特に、本明細書で定義されるとおりの式（Ｉ）（式中、
Ｒ^１は、ＣＦ_３であり、
Ｙ^１は、ＣＲ^ｙであり、
Ｒ^２は、水素、−ＯＣＨ_３及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｒ^ｙは、水素であり、
Ｙ^２は、ＣＨ_２であり、
Ａは、共有結合であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ｂ）：
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−及び−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１及びＨｅｔ^３からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素であり、
Ｒ^１Ｂは、水素であり、及び
Ｒ^１ＢＢは、水素である）
であり、
Ａｒは、ハロ、−ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｈｅｔ^４、−Ｏ−Ｈｅｔ^４、−ＮＲ^５−Ｈｅｔ^４及び１つ又は２つの−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、１つ、２つ又は３つの−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’置換基で任意選択的に置換され得るピリジルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^５’は、それぞれ独立して、水素、Ｒ^１６置換基で置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０及び−ＮＲ^１１Ｒ^１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１１’は、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）：

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨを表し、
Ｘ^１及びＸ^２の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、１つ、２つ又は３つのシアノ置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ^４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つのＣ_１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物並びにその互変異性体及び立体異性形態と、その薬学的に許容される塩及び溶媒和物とに関する。

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ｒ^１は、ＣＦ_３であり、
Ｒ^２は、水素であり、
Ｙ^１は、Ｎであり、
Ｙ^２は、ＣＨ_２である。

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ｒ^１は、ＣＦ_３であり、
Ｒ^２は、水素であり、
Ｙ^１は、Ｎである。

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ａは、共有結合である。

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ａは、−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−である。

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ａは、−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であり、Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、水素である。

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、水素である。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）から選択される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）である。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３は、（ｂ）である。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３は、（ｃ）である。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３は、（ｄ）である。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３は、（ｅ）である。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３は、（ｆ）である。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３は、（ｂ）であり、
Ｒ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７及び７〜１０員の飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｈｅｔ^４、−Ｏ−Ｈｅｔ^４、−ＮＲ^５−Ｈｅｔ^４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１４、ＣＦ_３並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８及びＲ^８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１１’’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０、−ＮＲ^１１Ｒ^１１’及びＲ^１６からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１１’及びＲ^１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）：

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨを表し、
Ｘ^１及びＸ^２の定義における好適なＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＮ原子は、１つ又は可能な場合には２つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ^４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つのＣ_１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１７は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキルである。

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨを表し、
Ｘ^１及びＸ^２の定義における好適なＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＮ原子は、１つ又は可能な場合には２つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ^４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つのＣ_１〜４アルキル置換基で置換され、
Ｒ^１７は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキルである。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３は、（ｂ）であり、Ｒ^３は、Ａｒ及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３は、（ｂ）であり、Ｒ^３は、Ａｒである。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３は、（ｂ）であり、
Ｒ^３は、Ａｒであり、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルである。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３は、（ｂ）であり、
Ｒ^３は、Ａｒであり、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、ＣＦ_３並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８及びＲ^８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１１’’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０及び−ＮＲ^１１Ｒ^１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１１’及びＲ^１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキルからなる群から選択される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、ｎ１は、２であり、ｎ２は、１であり、ｍ１は、１であり、且つｍ２は、０である。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、ｎ１は、１であり、ｎ２は、１であり、ｍ１は、１であり、且つｍ２は、１である。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ^２は、モルホリニル、特に１−モルホリニルである。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ^２は、モルホリニル、特に１−モルホリニルであり、他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに任意選択的に置換される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ^２は、単環式非芳香族ヘテロシクリルである。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ^２は、他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに任意選択的に置換された単環式非芳香族ヘテロシクリルである。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ^２は、二環式非芳香族ヘテロシクリルである。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ^２は、他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに任意選択的に置換された二環式非芳香族ヘテロシクリルである。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ^３は、

から選択され、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、他の実施形態のいずれかのように定義され、且つ他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに置換され得る。

から選択され、
Ｘ^１は、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’及びＨｅｔ^４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得る。

から選択され、
Ｘ^１及びＸ^２は、他の実施形態のいずれかのように定義され、且つ他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに置換され得る。

から選択され、
Ｘ^１は、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^１及びＸ^２の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’及びＨｅｔ^４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得る。

から選択され、
Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５は、他の実施形態のいずれかのように定義され、且つ他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに置換され得る。

から選択され、
Ｘ^３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’及びＨｅｔ^４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得る。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ^４は、必ず置換される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ^４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、１つ、２つ又は３つのＣ_１〜４アルキル置換基で置換される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ^４は、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はオキサゾリジニルであり、特に１−モルホリニル、１−イミダゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル又は３−オキサゾリジニルである。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ^４は、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はオキサゾリジニルであり、特に１−モルホリニル、１−イミダゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル又は３−オキサゾリジニルであり、その各々は、他の実施形態のいずれかにおいて定義されるとおりに任意選択的に置換され得る。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｈｅｔ^４は、モルホリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はオキサゾリジニルであり、特に１−モルホリニル、１−イミダゾリジニル、１−ピペリジニル、１−モルホリニル又は３−オキサゾリジニルであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で置換される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１４、ＣＦ_３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ_３〜５シクロアルキル並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、Ｈｅｔ^２、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得る。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｑは、水素である。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ａが−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であるとき、Ｑは、水素であり、
Ａが共有結合であるとき、Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルである。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ｈｅｔ^１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、Ｈｅｔ^２ａ、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ^２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^２ａ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、Ｒ^１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｈｅｔ^１ａは、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^２ａは、非芳香族ヘテロシクリルである。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ｈｅｔ^１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ^２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、Ｒ^１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルである。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂがＣ_１〜４アルキルであるとき、Ｑは、水素である。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３が（ｂ）であるとき、Ｒ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３が（ｂ）であるとき、Ｒ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３が（ｂ）であるとき、Ｒ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３が（ｂ）であるとき、Ｒ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｒ^１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３が（ｂ）であるとき、Ｒ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３は、（ｂ）であり、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３は、（ｂ）であり、Ｒ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、−−Ｌ−Ｒ^３は、（ｂ）であり、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールである。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ｘ^１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨを表し、
Ｘ^３は、ＮＨを表し、
Ｘ^４は、Ｎを表し、
Ｘ^５は、ＣＨを表す。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ｘ^１は、Ｏ又はＮＨを表す。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ａは、共有結合であり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）から選択される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、
Ａは、−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であり、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）から選択される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ａは、共有結合に限定され、本明細書で式（Ｉ−ｘ）：

（式中、全ての可変要素は、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関して定義されるとおりである）
の化合物と称される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式中、Ａは、−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−に限定され、本明細書で式（Ｉ−ｘｘ）：

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｙ）：

（式中、全ての可変要素は、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関して定義されるとおりである）
の化合物に限定される。

ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態のいずれかに記載されるその任意の部分群に関し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｚ）：

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例示した化合物のいずれか、その互変異性体及び立体異性形態並びにその遊離塩基、任意の薬学的に許容される付加塩及び溶媒和物からなる群から選択される。

上記の実施形態のあらゆる可能な組み合わせが本発明の範囲に包含されると考えられる。

式（Ｉ）の化合物の調製方法
本節では、他の全ての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書において定義されている他の全ての部分群及びその例も含む。

式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型的な例の一般的な調製を以下及び具体例において記載するが、それらは、市販されているか、又は当業者に一般に用いられる標準的な合成プロセスによって調製される出発物質から一般に調製される。以下のスキームは、単に本発明の例を示すものであり、決して本発明を限定するものではない。

代わりに、本発明の化合物は、有機化学分野における当業者によって一般に用いられている標準的な合成プロセスと組み合わせた、以下の一般スキームの記載と類似した反応プロトコルによっても調製され得る。

当業者は、スキームに記載した反応において、必ずしも明示的に示されているわけではないが、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシ基）が最終生成物に所望される場合、これらが不必要に反応に関与するのを回避するためにこれらを保護する必要があり得ることを認識するであろう。例えば、スキーム１において、中間体（ＩＩＩ）上のＮＨ部分は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基で保護され得る。一般に、従来の保護基を標準的な実践に従って使用することができる。保護基は、当該技術分野で知られる方法を使用して、都合のよい後段で除去することができる。これを具体例において説明する。

当業者は、スキームに記載される反応では、反応を例えばＮ_２ガス雰囲気下などの不活性雰囲気下で行うことが望ましいか又は必要であり得ることを理解するであろう。

反応後処理（例えば、クエンチ、カラムクロマトグラフィー、抽出などの化学反応の生成物の単離及び精製に必要とされる一連の操作を指す）前に反応混合物を冷却することが必要であり得ることは、当業者に明らかであろう。

反応混合物を撹拌しながら加熱することで、反応による成果を高め得ることを当業者は理解するであろう。いくつかの反応では、全体の反応時間を短縮するために通常加熱の代わりにマイクロ波加熱を使用し得る。

以下のスキームに示される化学反応の別の順序によっても、所望の式（Ｉ）の化合物が得られ得ることを当業者は理解するであろう。

以下のスキームに示される中間体及び最終化合物が、当業者によく知られる方法に従ってさらに官能化され得ることを当業者は理解するであろう。本明細書に記載される中間体及び化合物は、遊離形態において又は塩として単離することができる。

スキーム１〜１６は、特に、可変要素「Ａ」が共有結合である化合物／中間体に関する。

スキーム１
一般に、Ｒ^２がＨ又はＭｅ（メチル）に限定され、且つＹ^１がＮ及びＣ−ＣＮに限定され、Ｒ^１Ａ’が、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_０〜５アルキル並びに−ＯＲ^１ａ及び−ＮＲ^２ａＲ^２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_１〜５アルキルからなる群から選択され、且つ他の全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される、本明細書で式（Ｉ−ａ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１に従って調製され得る。スキーム１において、ＬＧ^１及びＬＧ^２は、例えばハロ（好適なハロゲン）又はメタンスルホニルなどの好適な脱離基をそれぞれ表し、ＰＧ^１は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの好適な保護基を表し、Ｒ^１Ａ−ＰＧ^２は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの適切な保護基を有する式（Ｉ）において定義されるとおりのＲ^１Ａを表し、スキーム１における他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

スキーム１において、以下の反応条件が適用される：
１：室温〜９０℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はエタノール（ＥｔＯＨ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中；
２：ＰＧ^１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、例えば０℃〜室温などの好適な温度範囲で例えばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はＤＣＭ又はメタノール（ＭｅＯＨ）などの好適な溶媒中；代わりに、例えば室温などの好適な温度で酢酸などの好適な溶媒中、
３：例えば室温又は９０℃などの好適な温度で例えば炭酸カリウム又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの好適な溶媒中；
４：例えば室温又は９０℃などの好適な温度で例えば炭酸カリウム又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はＤＭＳＯなどの好適な溶媒中；
５：ＰＧ^２がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、例えば０℃〜室温などの好適な反応温度範囲で例えばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はＤＣＭなどの好適な溶媒中。
６：例えば室温などの好適な温度で例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない；
８：例えば９０℃などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はＤＣＭなどの好適な溶媒中。工程８において、式（ＸＩ）の試薬は、市販されているか、市販の出発物質から当業者に知られる方法、例えば２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸、８−アミノ−，１，１−ジメチルエチルエステル（ＣＡＳ［１３６３３８１−６１−６］）などの出発物質から適切な保護／脱保護工程及び官能基相互変換により、スキーム３に従って調製される。

スキーム２
Ｒ^２がメチルであり、且つＹ^１がＮである、本明細書で式（ＸＩＩＩ）の中間体と称される式（ＩＩ）の中間体は、以下の反応スキーム２に従って調製することができ、式中、ＬＧ^１は、例えば、ハロ又はメタンスルホニルなどの好適な脱離基を表す。スキーム２における他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

スキーム２において、以下の反応条件が適用される：

１：例えば還流温度などの好適な温度で無水酢酸及び例えばトリメチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばトルエンなどの好適な溶媒中；
２：例えば還流温度などの好適な温度で水酸化カリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばＥｔＯＨなどの好適な溶媒中；
３：例えば１１０℃などの好適な温度で三塩化ホスホリルと反応させることにより、例えばクロロなどの脱離基を形成する好適な反応条件下。

スキーム３
ＰＧ^３が、例えばベンゾイルオキシカルボニルなどのＰＧ^１に対して直交性の好適な保護基である式（ＩＩＩ）及び（ＸＩ）の中間体は、以下の反応スキーム３に従って調製され得る。スキーム３の全ての他の可変要素は、上記のとおり又は本発明の範囲に従って定義される。

スキーム３において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば８０℃の好適な温度でＥｔＯＨ又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中；
２：Ｑが水素と異なる場合、例えば０℃などの好適な温度において、市販されているか又は当業者に知られる方法によって調製され得る好適な有機リチウム（Ｑ−Ｌｉ）又はグリニャール（Ｑ−Ｍｇ−ハロ）の存在下、例えばＴＨＦなどの好適な溶媒中；代わりに、Ｑが水素である場合、例えば室温などの好適な温度で例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばＴＨＦ又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒中；
Ｑが水素である場合、工程１及び２は、同時に実施され得る；
３ａ：例えば室温などの好適な温度で例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない；
３：室温などの好適な温度で例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中；
４：例えば室温などの好適な温度で例えばパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）などの好適な触媒の存在下、水素の好適な雰囲気の存在下、例えばＥｔＯＨ又はＥｔＯＨとＴＨＦの混合物などの好適な溶媒中。

スキーム４
代わりに、Ｑが水素に限定される場合、本明細書で式（ＩＩＩａ）及び（ＸＩａ）の中間体と称される式（ＩＩＩ）及び（ＸＩ）の中間体は、スキーム４に従っても調製され得る。

スキーム４において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば室温などの好適な温度で例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない；
２：室温などの好適な温度で例えばジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中；
３：例えば室温などの好適な温度で例えばＰｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下、水素の好適な雰囲気の存在下、例えばＥｔＯＨ又はＥｔＯＨとＴＨＦの混合物などの好適な溶媒中。

スキーム５
Ｒ^２がＨであり、且つＹ^１がＣ−ＣＮである、本明細書で式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体と称される式（ＩＩ）の中間体は、以下の反応スキーム５に従って調製され得る。

スキーム５において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば１３５℃などの好適な温度において；
２：例えば４０℃などの好適な温度で例えば水酸化リチウムなどの好適な塩基の存在下、例えばＴＨＦと水の混合物などの好適な溶媒中；
３：例えば１３５％などの好適な温度でポリリン酸（ＰＰＡ）などの好適な酸中；
４：例えば４０℃などの好適な温度で例えば水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、例えばＭｅＯＨと水の混合物などの好適な溶媒中；
５：ａ）例えば７０℃などの好適な温度で例えば塩化オキサリルなどの好適な塩素化試薬、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、例えばクロロホルムなどの好適な溶媒中；
ｂ）例えば２５℃などの好適な温度でアンモニアクムの存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中；
６：例えば０℃などの好適な温度で例えば無水トリフルオロ酢酸などの好適な試薬、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中。

スキーム６
一般に、Ｒ^２がＨ又はＭｅに限定され、且つＹ^１がＮ及びＣ−ＣＮに限定され、Ｒ^１Ａ’が、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_０〜５アルキル並びに−ＯＲ^１ａ及び−ＮＲ^２ａＲ^２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_１〜５アルキルからなる群から選択され、且つ他の全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される、本明細書で式（Ｉｂ）、（Ｉｃａ）及び（Ｉｃｂ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１に従って調製され得る。スキーム６において、ＬＧ^２は、例えばハロ又はメタンスルホニルなどの好適な脱離基をそれぞれ表し、ＰＧ^１は、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの好適な保護基を表し、スキーム１における他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

スキーム６において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば７０℃などの好適な温度で例えば塩化オキサリルなどの好適な塩素化試薬、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、例えばクロロホルムなどの好適な溶媒中；
２：室温〜９０℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はＥｔＯＨ又はＤＣＭなどの好適な溶媒中；
３：例えば室温などの好適な温度で例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中；
４：例えば室温などの好適な温度で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない；
５：例えば−７８℃などの好適な温度で例えばジイソブチルアルミニウムヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中；
６：例えば０℃などの好適な温度で例えば水素化ナトリウムなどの好適な脱プロトン化剤の存在下、例えばＴＨＦ又はジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中。

スキーム７
一般に、Ｒ^２がＨ又はＭｅに限定され、且つＹ^１がＮ及びＣ−ＣＮに限定され、且つ他の全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される、本明細書で式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）及び（Ｉｆ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム７に従って調製され得る。スキーム７において、ＬＧ^２は、例えば、ハロ又はメタンスルホニルなどの好適な脱離基を表す。

当業者は、中間体（Ｖｃ）が、中間体（Ｖ）の調製のための１つの使用と同様の経路に従って調製することができ、スキーム１において報告されることを認識するであろう。

スキーム７において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば室温などの好適な温度で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない；
又は代わりに且つ連続的に
ａ）例えば室温又は４５℃などの好適な温度で、チタン（ＩＶ）エトキシド又はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、例えばテトラヒドロピラン、ＤＣＥ又はＤＣＥとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒中；
ｂ）例えば室温などの好適な温度で例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロピラン、ＤＣＥ又はＤＣＥとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒中；
工程ａ及びｂは、ワンポット手順として実施され得る。
２：例えば室温又は９０℃などの好適な温度で例えば炭酸カリウム又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はＤＭＳＯなどの好適な溶媒中。

スキーム８
一般に、Ｒ^２がＨ又はＭｅに限定され、且つＹ^１がＮ及びＣ−ＣＮに限定され、Ｑが水素に限定され、且つ他の全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される、本明細書で式（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム８に従って調製され得る。スキーム８において、ＬＧ^１は、例えば、ハロ又はメタンスルホニルなどの好適な脱離基を表す。

スキーム８において、以下の反応条件が適用される：
１：室温〜９０℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はＥｔＯＨ又はＤＣＭなどの好適な溶媒中；
２：例えば室温などの好適な温度で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない；
又は代わりに且つ連続的に
ａ）例えば室温又は４５℃などの好適な温度で、チタン（ＩＶ）エトキシド又はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、例えばテトラヒドロピラン、ＤＣＥ又はＤＣＥとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒中；
ｂ）例えば室温などの好適な温度で例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロピラン、ＤＣＥ又はＤＣＥとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒中；
工程ａ及びｂは、ワンポット手順として実施され得る。

スキーム９
一般に、Ｒ^２がＨ又はＭｅに限定され、Ｙ^１がＮ及びＣ−ＣＮに限定され、Ｒ^３ａａがＡｒ、Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^３に限定され、Ｒ^３ｂがＨｅｔ^２及びＲ^１７に限定され、且つＲ^３ｃがＨｅｔ^１に限定される、本明細書で式（Ｉｊ）、（Ｉｋ）及び（Ｉｋａ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、スキーム９に従って調製され得る。スキーム９において、ハロは、例えばクロロ、ブロモ又はヨードなどの好適なハロゲン原子を表し、ハロ１は、例えばクロロ又はフルオロなどの好適なハロゲン原子を表し、且つ他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。

スキーム９において、以下の反応条件が適用される：
１：マイクロ波照射下、例えば１３０℃などの好適な温度で例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの好適な触媒、例えば２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルなどの好適なリガンド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブチレートなどの好適な塩基の存在下、例えばジオキサンなどの好適な溶媒中；
２：例えば室温などの好適な温度で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない；
又は代わりに且つ連続的に
ａ）例えば室温又は４５℃などの好適な温度で、チタン（ＩＶ）エトキシド又はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、例えばテトラヒドロピラン、ＤＣＥ又はＤＣＥとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒中；
ｂ）例えば室温などの好適な温度で例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロピラン、ＤＣＥ又はＤＣＥとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒中；
工程ａ及びｂは、ワンポット手順として実施され得る。
３：例えば１００℃などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばイソプロパノールなどの好適な溶媒中。

スキーム１０
一般に、Ｒ^２がＨ又はＭｅに限定され、Ｙ^１がＮ及びＣ−ＣＮに限定され、且つＱが水素に限定される、本明細書で式（Ｉｍ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１０に従って調製され得る。スキーム１０において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。

スキーム１０において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば室温などの好適な温度で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、デカボラン又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、メタノール又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない；
又は代わりに且つ連続的に
ａ）例えば室温又は４５℃などの好適な温度で、チタン（ＩＶ）エトキシド又はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下、例えばテトラヒドロピラン、ＤＣＥ又はＤＣＥとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒中；
ｂ）例えば室温などの好適な温度で例えば水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド又はナトリウムシアノボロヒドリドなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロピラン、ＤＣＥ又はＤＣＥとＭｅＯＨの混合物などの好適な溶媒中；
工程ａ及びｂは、ワンポット手順として実施され得る。
２：例えば０℃〜室温などの好適な温度範囲で例えばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はＤＣＭ又はＭｅＯＨ又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中；
３：室温〜９０℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はＥｔＯＨ又はＤＣＭなどの好適な溶媒中；

スキーム１１
一般に、Ｒ^２がＮＨ_２に限定され、且つＹ^１がＮに限定される、本明細書で式（Ｉｎ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１１に従って調製され得る。スキーム１１において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。

スキーム１１において、以下の反応条件が適用される：
１：マイクロ波照射下、例えば１６０℃などの好適な温度で例えばジグリムなどの好適な溶媒中；
２：例えば４０℃などの好適な温度で例えば（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）などの好適なカップリング剤、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦなどの好適な溶媒中；
３：ＰＧ^１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、例えば０℃〜室温などの好適な温度範囲で例えばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はＤＣＭ又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒中；代わりに、例えば室温などの好適な温度で酢酸などの好適な溶媒中、
４：例えば室温などの好適な温度で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない。

スキーム１２
一般に、Ｒ^２がＮＨＭｅに限定され、且つＹ^１がＮに限定される、本明細書で式（Ｉｏ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１２に従って調製され得る。スキーム１２において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。

スキーム１２において、以下の反応条件が適用される：
１：−６０℃〜１８０℃の範囲の好適な温度で例えばイソシアン酸クロロスルフリル又は尿素などの好適な試薬の存在下；
２：１１５℃などの好適な温度で例えばホスホニルトリクロリドなどの好適な塩素化試薬中；
３：室温〜９０℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はＥｔＯＨ又はＤＣＭなどの好適な溶媒中；
４：マイクロ波照射又は非照射下、例えば１００℃などの好適な温度で例えばＴＨＦ又はジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中；
５：ＰＧ^１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、例えば０℃〜室温などの好適な温度範囲で例えばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はＤＣＭ又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒中；代わりに、例えば室温などの好適な温度で酢酸などの好適な溶媒中、
６：例えば室温などの好適な温度で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない。

スキーム１３
一般に、Ｒ^２がＯＭｅに限定され、且つＹ^１がＮに限定され、Ｒ^１Ａ’が、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_０〜５アルキル並びに−ＯＲ^１ａ及び−ＮＲ^２ａＲ^２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_１〜５アルキルからなる群から選択される、本明細書で式（Ｉｐ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１３に従って調製され得る。スキーム１３において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。

スキーム１３において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば１００℃又は１１０℃などの好適な温度で例えば酢酸パラジウムなどの好適な触媒、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの好適なリガンド、例えば炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、例えばトルエンなどの好適な溶媒中；
２：ＰＧ^１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、例えば０℃〜室温などの好適な温度範囲で例えばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの酸などの好適な開裂条件の存在下、アセトニトリル又はＤＣＭ又はＭｅＯＨなどの好適な溶媒中；代わりに、例えば室温などの好適な温度で酢酸などの好適な溶媒中、
３：例えば室温などの好適な温度で例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３又は水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ又はテトラヒドロピランなどの好適な溶媒中、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わない。

スキーム１４
一般に、Ｒ^２がＨ又はＭｅに限定され、且つＹ^１がＮ及びＣ−ＣＮに限定され、且つＲ^３が、

に限定される、本明細書で式（Ｉｑ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１４に従って調製され得る。スキーム１４において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。

当業者は、中間体（Ｖａ）が、中間体Ｖの調製のための１つの使用と同様の経路に従って調製することができ、スキーム１において報告されることを認識するであろう。

スキーム１４において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば室温などの好適な温度で例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシド（ＨＢＴＵ）又は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの好適な酸カップリング剤の存在下、例えばＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（ＤＩＰＥＡ）などの好適な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中。

スキーム１５
一般に、Ｒ^２がＨ又はＭｅに限定され、且つＹ^１がＮ及びＣ−ＣＮに限定される、本明細書で式（Ｉｒ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１５に従って調製され得る。スキーム１５において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。

スキーム１５において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば室温などの好適な温度で例えば炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はＤＣＭなどの好適な溶媒中。

当業者は、中間体（Ｖｂ）が、中間体Ｖの調製のための１つの使用と同様の経路に従って調製することができ、スキーム１において報告されることを認識するであろう。

スキーム１６
一般に、Ｒ^２がＨ又はＭｅに限定され、且つＹ^１がＮ及びＣ−ＣＮに限定される、本明細書で式（Ｉｓ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１６に従って調製され得る。スキーム１６において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。

スキーム１６において、以下の反応条件が適用される：
１：（ＬＸａ）の場合、好適な温度で例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばＤＣＭなどの好適な溶媒中；
（ＬＸｂ）の場合、例えば室温などの好適な温度で例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシド（ＨＢＴＵ）又は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などの好適な酸カップリング剤の存在下、任意選択的に、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの好適な試薬の存在下、例えばＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（ＤＩＰＥＡ）又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＤＣＭなどの好適な溶媒中。

当業者は、スキーム１５及び１６において示される変換が、例えばスキーム１３に示される中間体（ＬＶＩＩ）のような他の中間体に適用され得ることを認識するであろう。

スキーム１７〜１９は、特に、可変要素「Ａ」が−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−である化合物／中間体に関する。

スキーム１７
一般に、Ｑ、Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂがＨに限定され、且つＹ^１がＮ及びＣ−ＣＮに限定される、本明細書で式（Ｉｔ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１７に従って調製され得る。スキーム１７において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。

スキーム１７において、以下の反応条件が適用される：
１：０℃〜室温の範囲などの好適な温度で例えば水素化リチウムアルミニウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中；
２：例えば−７８℃などの好適な温度で例えば塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドなどの好適な試薬の存在下、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中；
３：例えば室温などの好適な温度で例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わずに、例えばメタノールなどの好適な溶媒中；
４：例えば室温などの好適な温度で例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジクロロメタン又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中；
５：室温〜９０℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はエタノール（ＥｔＯＨ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中。

スキーム１８
一般に、Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂがＨに限定され、且つＹ^１がＮ及びＣ−ＣＮに限定される、本明細書で式（Ｉｕ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１８に従って調製され得る。スキーム１８において、他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。

スキーム１８において、以下の反応条件が適用される：
１：−７８℃〜室温の範囲の好適な温度で例えば水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミドなどの好適な脱プロトン化剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中；
２：０℃〜室温の範囲などの好適な温度で例えば水素化リチウムアルミニウムなどの好適な還元剤の存在下、例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中；
３：例えば−７８℃などの好適な温度で例えば塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドなどの好適な試薬の存在下、例えばトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの好適な溶媒中；
４：例えば室温などの好適な温度で例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わずに、例えばメタノールなどの好適な溶媒中；
５：例えば室温などの好適な温度で例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジクロロメタン又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中；
６：室温〜９０℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はエタノール（ＥｔＯＨ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中。

スキーム１９
一般に、ＱがＨに限定され、且つＹ^１がＮ及びＣ−ＣＮに限定される、本明細書で式（Ｉｖ）の化合物と称される式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１９に従って調製され得る。スキーム１９において、ハロは、好適なハロゲンであり、ＬＧ^３は、例えば、メタンスルホニル又は４−トルエンスルホニルなどの好適な脱離基であり、且つ他の全ての可変要素は、上記に従うか又は本発明の範囲に従って定義される。

スキーム１９において、以下の反応条件が適用される：
１：例えば室温〜６０℃の範囲の好適な温度で例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下；例えばテトラヒドロフランと水の混合物などの好適な溶媒中；
２：例えば室温などの好適な温度で例えば１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシド（ＨＢＴＵ）又は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）などの好適な酸カップリング剤の存在下、例えばＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（ＤＩＰＥＡ）などの好適な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中；
３：例えば−７８℃、０℃又は室温などの好適な温度で例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中；
４：例えば−７８℃、０℃又は室温などの好適な温度で例えばテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中；
５：例えば室温などの好適な温度で例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの好適な溶媒中；
６：例えば室温などの好適な温度で例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの好適な還元剤の存在下、例えば酢酸などの好適な酸を伴うか又は伴わずに、例えばメタノールなどの好適な溶媒中；
７：例えば室温などの好適な温度で例えばトリフルオロ酢酸などの好適な酸の存在下、例えばジクロロメタン又は酢酸エチルなどの好適な溶媒中；
８：室温〜９０℃の範囲などの好適な温度で例えばジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はイソプロパノール又はエタノール（ＥｔＯＨ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）などの好適な溶媒中。

当業者は、スキーム１〜１６の化学反応がスキーム１７〜１９に示される中間体にも適用され得ることを認識するであろう。

適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はそれらの調製に使用する任意の中間体は、縮合、置換、酸化、還元又は開裂反応を用いる、１つ以上の標準的な合成法によってさらに誘導体化され得ることが理解されるであろう。具体的な置換方法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング法が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で知られる分割法に従って互いに分離することができるエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。塩基性窒素原子を含有する式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換され得る。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば選択的又は分別結晶化により分離され、それからエナンチオマーがアルカリで遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもできるが、但し、反応は、立体特異的に起こるものとする。

本発明の化合物の調製において、中間体の離れた官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）を保護することが必要であり得る。そのような保護の必要性は、離れた官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変化するであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護に対する要求は、当業者により容易に決定される。保護基とその使用方法の概要は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。

薬効薬理
本発明の化合物は、ＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質とのメニンの相互作用を遮断することが見出されている。したがって、本発明の化合物及びそのような化合物を含む医薬組成物は、癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病などの疾患の治療又は予防、特に治療に有用であり得る。

特に、本発明の化合物及びその医薬組成物は、癌の治療又は予防に有用であり得る。一実施形態によれば、本発明のメニン／ＭＬＬ阻害剤による治療から利益を得ることができる癌は、白血病、骨髄腫又は固形腫瘍癌、例えば前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫及び神経膠芽腫などを含む。いくつかの実施形態では、白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病などを含む。

したがって、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明は、医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物或いは本発明による医薬組成物の使用にも関する。

本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるメニンとＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用に関連する障害の治療、予防、改善、制御又はリスクの低減に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物或いは本発明による医薬組成物にも関し、その治療又は予防は、メニンとＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用を遮断することによって影響を受けるか又は促進される。

本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるメニンとＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用に関連する障害の治療、予防、改善、制御又はそのリスクの低減のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物或いは本発明による医薬組成物の使用にも関し、その治療又は予防は、メニンとＭＬＬタンパク質及び発癌性ＭＬＬ融合タンパク質との相互作用を遮断することによって影響を受けるか又は促進される。

本発明は、前述の疾患のいずれか１つの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物にも関する。

本発明は、前述の疾患のいずれか１つを治療又は予防することに使用するための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物にも関する。

本発明は、前述の病態のいずれか１つの治療又は予防のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用にも関する。

本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つの治療又は予防のために哺乳動物、好ましくはヒトに投与され得る。

式（Ｉ）の化合物、その互変異性体及び立体異性形態並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有用性を考慮して、前述の疾患のいずれか１つに罹っている、ヒトを含む温血動物を治療する方法が提供される。

前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の、ヒトを含む温血動物への投与、すなわち全身投与又は局所投与、好ましくは経口投与を含む。

したがって、本発明は、前述の疾患のいずれか１つの治療又は予防のための方法であって、治療有効量の本発明による化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法にも関する。

当業者であれば、本発明の化合物の治療に有効な量は、十分な治療活性を有するだけの量であること、及びこの量は、とりわけ疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度及び患者の状態に応じて変わることを認識するであろう。一般に、本明細書中で言及した障害を治療するための治療薬として投与する本発明の化合物の量は、主治医により個々の場合に応じて決定されるであろう。

そのような疾患の治療における当業者であれば、以下に示す試験結果から有効治療１日量を決定できるであろう。有効治療１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、より特定すると０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より一層好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ体重であろう。特定の有効治療１日量は、１ｍｇ／ｋｇ体重、２ｍｇ／ｋｇ体重、４ｍｇ／ｋｇ体重又は８ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。治療効果を得るのに必要である、本明細書において有効成分とも称される本発明による化合物の量は、個別に、例えば特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態並びに治療されている特定の障害又は疾患に応じて変化し得る。治療方法は、１日に１〜４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することも含み得る。これらの治療方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。本明細書で下に記載されるとおり、好適な医薬製剤は、よく知られている容易に入手可能な成分を使用して既知の手順によって調製される。

本発明は、本明細書で言及した障害を予防又は治療するための組成物も提供する。前記組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体若しくは立体異性形態又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。

有効成分を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明による化合物を薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物をさらに提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と混合可能であり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。

本発明の医薬組成物は、薬学分野でよく知られた任意の方法、例えばＧｅｎｎａｒｏｅｔａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１８^ｔｈｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、Ｐａｒｔ８：ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄｔｈｅｉｒＭａｎｕｆａｃｔｕｒｅ）に記載されるものなどの方法を用いて調製され得る。治療有効量の特定の化合物は、有効成分として、塩基形態又は塩形態において、薬学的に許容される担体と組み合わされて均質な混合物にされるが、これは、投与に所望される製剤の形態に応じて多様な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、好ましくは、経口、経皮若しくは非経口投与などの全身投与；又は吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの若しくはクリーム、ゲル、シャンプーなどを介したものなどの局所投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、組成物を経口剤形に調製する際、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液剤などの経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール類、油及びアルコールなど；又は散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤の場合には固体担体、例えばデンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセル剤は、最も有利な経口単位剤形であり、その場合、固体医薬担体が当然ながら使用される。非経口組成物の場合、担体は、通常、滅菌水を少なくとも大部分含むことになるが、例えば溶解性を促進する他の成分が含まれ得る。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコース溶液との混合物を含む注射用溶液を調製することができる。注射用懸濁剤も調製することができ、その場合、適切な液体担体及び懸濁化剤などが使用され得る。経皮投与に好適な組成物では、担体は、皮膚に重大な有害作用を引き起こさない任意の性質の少量の好適な添加剤と任意選択的に組み合わせて、浸透促進剤及び／又は好適な湿潤剤を任意選択的に含む。前記添加剤は、皮膚への投与を容易にすることができ、且つ／又は所望の組成物の調製に役立ち得る。これらの組成物は、様々な方法で例えば経皮パッチ、スポットオン又は軟膏として投与され得る。

投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。本明細書及び特許請求の範囲で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果が生じるように計算された所定量の活性成分を含有する。そのような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤又はコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、分包散剤、カシェ剤、注射用溶液又は懸濁剤、小さじ量及び大さじ量など、並びにそれらを分割して複合したものがある。

本化合物は、経口、経皮若しくは非経口投与などの全身投与；又は吸入、鼻腔スプレー、点眼剤を介したもの若しくはクリーム、ゲル若しくはシャンプーなどを介したものなどの局所投与のために使用することができる。本化合物は、経口投与されるのが好ましい。正確な投与量及び投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度及び全身の健康状態並びにその個体が摂取している可能性がある他の医薬によって異なる。さらに、前記有効１日量が、治療対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少又は増加され得ることは、明らかである。

本発明の化合物は、単独で又は１つ以上の追加治療薬と組み合わせて投与され得る。併用療法としては、本発明による化合物と１つ以上の追加の治療薬とを含有する単一医薬製剤の投与及び本発明による化合物と各追加治療薬のそれぞれ個別の医薬製剤との投与が挙げられる。例えば、本発明による化合物と治療薬とを、錠剤若しくはカプセル剤などの単一の経口投与組成物として一緒に患者に投与し得るか、又は各薬剤を個別の経口投与製剤として投与し得る。

したがって、本発明の一実施形態は、癌に罹患している患者の治療において、同時の、個別の又は連続的な使用のための組み合わせ製剤として、第１の有効成分として本発明による化合物を、またさらなる有効成分として１つ以上の抗癌剤を含有する製品に関する。

１種以上の他の薬剤及び本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物又は単位組成物で）投与され得るか、又は連続的にいずれの順序でも投与され得る。後者の場合、２種以上の化合物は、有利な効果又は相乗効果が得られることを保証するのに十分な期間内並びに量及び方法で投与されることになる。好ましい投与方法及び投与順序並びに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量及び投与計画は、投与されている個々の他の薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療されている個々の病態、特に腫瘍並びに治療されている個々の宿主によって異なることが理解されるであろう。最適な投与方法及び投与順序並びに投与量及び投与計画は、本明細書に記載の情報を考慮し、従来の方法を使用して当業者により容易に決定され得る。

組み合わせとして与えられるとき、本発明による化合物と１種以上の他の抗癌剤との重量比は、当業者により決定され得る。前記比並びに正確な用量及び投与頻度は、当業者によく知られるとおり、使用される本発明による特定の化合物及び他の抗癌剤、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、食事、投与時間及び全身の健康状態、投与方式並びにその個体が摂取している場合がある他の医薬剤に依存する。さらに、有効１日量は、治療された対象の応答に応じて及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減少又は増加させ得ることが明らかである。式（Ｉ）の本化合物と別の抗癌剤との具体的な重量比は、１／１０〜１０／１、より特定すると１／５〜５／１、より一層特定すると１／３〜３／１の範囲であり得る。

以下の実施例は、本発明をさらに説明するものである。

本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下の実施例で説明する。別段の断りがない限り、全ての出発物質は、市販業者から入手し、さらに精製することなく使用されたか、又は代わりによく知られる方法を使用することにより当業者によって合成され得る。

以下、用語：「ＡＣＮ」、「ＭｅＣＮ」又は「ＡｃＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＤＥＡ」はジエチルアミンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」又は「ＤＩＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味し、「ＴＥＡ」又は「Ｅｔ_３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」又は「ＥＡ」は酢酸エチルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ」は分取ＨＰＬＣを意味し、「Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ」は分取ＴＬＣを意味し、「ｉＰｒＯＨ」、「ＩＰＡ」、「^ｉＰＡ」、「ｉ−ＰｒＯＨ」又は「^ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＬＣ／ＭＳ」は、液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭｅＮＨ_２」はメチルアミンを意味し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴を意味し、「ｒｔ」又は「ＲＴ」は室温を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ＢＯＣ」又は「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、「ＥＤＣＩ」又は「ＥＤＣｉ」は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「ＨＯＢＴ」又は「ＨＯＢｔ」はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物を意味し、「ｉＰｒＮＨ_２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＰＥ」は石油エーテルを意味し、「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３」はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを意味し、「Ｒ_ｔ」は保持時間を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「Ｔ」は温度を意味し、「ＦＡ」はギ酸を意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＦＡＡ」は無水トリフルオロ酢酸を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ」は、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルを意味し、「^ｔＢｕＯＮａ」又は「ｔ−ＢｕＯＮａ」はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを意味し、「Ｔｓ」はトシルを意味し；「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を意味し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを意味し、「ｐｒｅｐ−ＴＬＣ」は分取ＴＬＣを意味し、「ＤＣＥ」はジクロロエタンを意味し、「Ｅｔ_２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシドを意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「（Ｂｏｃ）_２Ｏ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物を意味し、「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率を意味し、「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを意味し、「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）_２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味し、「ＢＩＮＡＰ」は、［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］（ラセミ）を意味し、「Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）_４」はチタンイソプロポキシドを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「１８−Ｃｒｏｗｎ−６」は１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンを意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イウム３−オキシドヘキサフルオロオスフェートを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＦＣＣ」はフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味し、「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、「ＭＷ」はマイクロ波又は分子量（文脈から明らか）を意味し、「Ｔ_３Ｐ」はプロピルホスホン酸無水物を意味し、「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味し、「デス−マーチンペルヨージナン」又は「ＤＭＰ」は１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを意味し、「ＢＰＲ」は背圧を意味し、「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」はジ−イソブチルアルミニウムヒドリドを意味し、「ｐｓｉ」は重量ポンド毎平方インチを意味し、「ｖ／ｖ」は体積あたりの体積を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮されたことを意味し、「Ｐｈ_３Ｐ」はトリフェニルホスフィンを意味し、「ＤＥＡＤ」はアゾジカルボン酸ジエチルを意味し、「ＤＥＧＤＭＥ」はジ−エチレングリコールジメチルエーテルを意味し、「ＢＯＰ」はヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムを意味し、「Ｈｅｐ」はｎ−ヘプタンを意味し、「ＭｓＣｌ」は塩化メシルを意味し、「Ｚｎ（ＯＡｃ）_２．２Ｈ_２Ｏ」は酢酸亜鉛二水和物を意味し、「ＴＭＳＣＮ」はトリメチルシリルシアニドを意味し、「ハンチュエステル」は１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルを意味する。

当業者に理解されるように、示されたようなプロトコルを用いて合成された化合物は、溶媒和物、例えば水和物として存在し得、且つ／又は残留溶媒若しくは微量の不純物を含有し得る。塩形態として単離される化合物は、化学量論的な整数、すなわち単塩若しくは複塩であり得るか、又は中間の化学量論であり得る。下記の実験部分における中間体又は化合物が、ＨＣｌ、ギ酸塩又はＴＦＡの当量数を示さずに「ＨＣｌ塩」、「ギ酸塩」又は「ＴＦＡ塩」として示される場合、これは、ＨＣｌ、ギ酸塩又はＴＦＡの当量数が決定されなかったことを意味する。

化合物によっては、混合物が分離されたときに中心の立体化学的配置を「Ｒ」又は「Ｓ」と呼ぶことがあり；化合物によっては、化合物自体が単一の立体異性体として単離され、エナンチオマー的に純粋であるが、絶対立体化学が決定されていない場合（たとえ結合が立体特異的に描かれているとしても）、示された中心の立体化学的配置は「＊Ｒ」（カラム条件が合成プロトコルに記載され、１つの立体中心のみが存在するか又は示される場合、カラムから最初に溶出する）又は「＊Ｓ」（カラム条件が合成プロトコルに記載され、１つの立体中心のみが存在するか示される場合にカラムから２番目に溶出する）と呼ばれている。例えば、化合物４６

は、

であることが明らかであろう。

２つの立体中心の立体化学配置が＊（例えば、＊Ｒ又は＊Ｓ）で示される化合物である場合、化合物自体が単一の立体異性体として単離されており、且つエナンチオマー的に純粋であるにもかかわらず、立体中心の絶対立体化学は、未決定である（たとえ結合が立体特異的に描かれている場合でも）。この場合、同じ化合物において、第１の立体中心の配置は、第２の立体中心の配置に依存しない。

例えば、化合物３

の場合、これは、化合物が、

であることを意味する。

上記のとおり、二価の環状飽和基又は部分的飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置のいずれかを有し得る。例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。

式（Ｉ）のいくつかの化合物の場合、Ｙ^２を含有する環は、シクロブチル（Ｙ^２がＣＨ_２であり、ｍ１が１であり、ｍ２が０である）又はシクロヘキシル（Ｙ^２がＣＨ_２であり、ｍ１が２であり、ｍ２が１である）である。そのような化合物のスピロ部分の立体化学配置は、「シス又はトランス」又は「トランス又はシス」と示され得る。これは、その化合物自体が単一の異性体として単離されているにもかかわらず、スピロ部分の絶対立体化学配置が未決定であることを意味する。

例えば、下記の化合物

は、

である。

立体化学的配置に関する上記の段落は、中間体にも当てはまる。「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、本明細書で使用されるとき、生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも８０重量％含有し、他方のエナンチオマーを２０重量％以下含有することを意味する。生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも９０重量％含有し、他方のエナンチオマーを１０重量％以下含有することが好ましい。最も好ましい実施形態では、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、組成物が一方のエナンチオマーを少なくとも９９重量％含有し、他方のエナンチオマーを１％以下含有することを意味する。

当業者であれば、以下の実験プロトコルにおいて明示的に言及されていない場合でも、通常、カラムクロマトグラフィー精製後に所望の画分が回収され、溶媒が蒸発されることを理解するであろう。

Ｌ１で表されるスピロ環に立体化学が示されていない場合、特に示さない限り又は文脈から明らかでない限り、これは、それが立体異性体の混合物であることを意味する。

立体中心が「ＲＳ」で示される場合、これは、他に示されない限り、ラセミ混合物（又はラセミ体）が、示された中心で得られたことを意味する。この実験部分に関連して、「ラセミ混合物」（又は「ラセミ体」）は、本明細書に記載される分析的キラル−ＨＰＬＣ法を介して決定されるとおりの比率、通常、４０／６０〜６０／４０の比率の範囲、好ましくは４５／５５〜５５／４５の比率の範囲、より好ましくは４８／５２〜５２／４８の比率の範囲、最も好ましくは５０／５０の比率の混合物を意味する。

下記の実験部分において言及される純度は、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ又は２１４ｎｍ）の結果に基づく。

Ａ．中間体の調製
粗製の中間体又は部分的に精製された中間体として次の反応工程において使用された中間体に関して、場合により、次の反応工程でそのような中間体のモル量が記載されていないか、又は代わりにそのような中間体の推定モル量又は理論モル量が下記の反応プロトコルに示される。

実施例Ａ１
中間体１の調製

イソプロパノール（２０ｍＬ）中の（２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．６０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体１を得た（４．３０ｇ）。

中間体２の調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１（４．６０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮して、ＨＣｌ塩として中間体２（３．０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で直接的に使用した。

下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体２の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

実施例Ａ２
中間体４の調製

トリフルオロ酢酸２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン（中間体１６ｂ）（１８０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（４８６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（５ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。反応混合物を４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１９０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）で処理した後、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル１：０〜０：１）により精製して、黄色油として中間体４を得た（１４０ｍｇ、収率４９．１％）。

下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体４の調製に関して上に記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

中間体４の代替的な調製
中間体１６（２１５ｍｇ；１．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２６９ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５１６．５ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１０ｍＬ）中で希釈した。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去して黄色固体を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／０〜１０：１）により精製して、黄色固体として２００ｍｇ（４３％）の中間体４を得た。

中間体５も、各々の出発物質から開始して、中間体４の代替的な調製と類似した反応プロトコルによって代替的に調製された。

中間体１６の調製

２−Ｂｏｃ−６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）中の４ＮＨＣｌに加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させて、２８０ｍｇの中間体１６のＨＣｌ塩を得た。

当業者は、中間体１６のＴＦＡ塩も類似した方法において得ることができることを理解するであろう（ＴＦＡ塩は中間体１６ｂである）。

実施例Ａ３
中間体６の調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の８−アミノ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（１２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１４８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏで希釈し、分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮して、中間体６（３６０ｍｇ、収率８８．６％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。

中間体７の調製

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体６（３６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、抽出物を合わせ、濃縮して、ＨＣｌ塩として中間体７を得て（２１６ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。

下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体７の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

実施例Ａ４
中間体９の調製

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−ホルミル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）及びアニリン（７８ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_３ＣＯＯＨ（５ｍｇ）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（１５８ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥＡで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、中間体９を得た（２３０ｍｇ、収率７６％）。

中間体１０の調製

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体９（２３０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１．５時間撹拌し、続いて混合物を濃縮して、ＴＦＡ塩として中間体１０を得て（１５７ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。

下記の表の中間体は、各々の出発物質から開始して、中間体１０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。中間体１１−１２−１３に関して、ＨＣｌを使用してＢｏｃ基を脱保護した。中間体１１、１２及び１３の出発物質は、中間体９に関して使用されたものと類似した反応プロトコルを介して調製された。

実施例Ａ５
中間体１４の調製

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７−アミノ−２−［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０．０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６３．０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（４８．０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５時間撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗製の中間体１４を得て（６０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。

中間体１５の調製

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の粗製の中間体１４（６０ｍｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ（３ｍｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮して中間体１５を得て（３５ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。

実施例Ａ６
中間体１７の調製

イソプロパノール（３０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩（２．６３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）により精製して、淡橙色固体として中間体１７を得た（４．７ｇ、収率１００％）。

中間体１８の調製

トルエン（２０ｍＬ）中の中間体１７（９５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（９７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ（３８４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｒ下において１１０℃で一晩撹拌した後、混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、黄色固体として中間体１８を得た（８１０ｍｇ、収率８６％）。

中間体１９の調製

ＴＦＡ（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１８（（６−（２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のａｍｂｅｒｌｙｓｔＡ−２１イオン交換レジンで１０分間処理し、濾過し、濃縮して、白色固体として中間体１９を得て（３００ｍｇ、収率９６％）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。

中間体２０の調製

ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体１７（（６−（２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、イオン交換レジン（ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ−２１）で後処理して、中間体２０を得て（１５０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。

中間体２１の調製

ＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体２０（６−（２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−アミン）（１６９ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（９５ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）及びテトライソプロポキシチタン（１２７ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）により精製して、白色固体として中間体２１を得た（２５０ｍｇ）。

実施例Ａ７
中間体２２の調製

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びデカボラン（４２．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、中間体２２を得て（３５０ｍｇ、粗製、収率９５％）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。

中間体２３の調製

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２２（２−（（４−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（３５０ｍｇ、粗製）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、中間体２３を得て（２５０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、収率９８％）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。

中間体２４の調製

^ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び中間体２３（２５０ｍｇ、粗製）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４０４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、中間体２４を得た（２００ｍｇ、３工程で収率３９％）。

実施例Ａ８
中間体２５の調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル４−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、デカボラン（４４ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３日間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して、白色固体として中間体２５を得た（４００ｍｇ、収率８９％）。

中間体２６の調製

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体２５（２−（（２−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物をＮａＨＣＯ_３でｐＨ＞７に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、油として中間体２６を得た（２００ｍｇ、収率６８％）。

実施例Ａ９
中間体２７の調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−メチルベンズアミド（４８５ｍｇ、２．６３５ｍｍｏｌ）及び２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９２ｍｇ、２．６３５ｍｍｏｌ）の溶液に、デカボラン（１１２ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として粗製の中間体２７を得た。

中間体２８の調製

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の中間体２７（２−（（２−クロロ−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（３５０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、中間体２８を得て（２６０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。

実施例Ａ１０
中間体２９の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び６−フルオロニコチン酸メチル（１７８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１２時間撹拌した後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、中間体２９を得た（２２０ｍｇ、収率６９％）。

中間体３０の調製

ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体２９（２−（（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２ｍＬ）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を室温に冷却し、１ＮＨＣｌで約ｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体３０を得た（１５０ｍｇ、収率７８％）。

中間体３１の調製

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３０（６−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）ニコチン酸）（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＮＨ_２・ＨＣｌ（２９ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７８ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１１ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で希釈した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、中間体３１を得た（１００ｍｇ、収率９７％）。

中間体３２の調製

ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体３１（２−（（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、中間体３２を得て（１００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。

実施例Ａ１１
中間体３３の調製

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノ安息香酸（１．２０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）及びデカボラン（３８０ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、無色油として中間体３３を得て（３．１０ｇ、収率１００％）、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。

中間体３４の調製

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３３（４−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）安息香酸）（３．１０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、茶色油として中間体３４を得て（２．２０ｇ、ＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。

中間体３５の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体３４（４−（（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）安息香酸ＴＦＡ塩）（２．２０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．２０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．７０ｇ、４４．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた黄色油を、一晩撹拌しながらＮＨ_４Ｃｌ水溶液中で希釈した。懸濁液を濾過し、減圧下で乾燥させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０／１〜２０／１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として中間体３５を得た（２．３０ｇ、収率５６％）。

実施例Ａ１２
中間体３６の調製

ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の４−アミノ−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）安息香酸（４５０ｍｇ、粗製）の溶液に、２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びデカボラン（７５．５８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として中間体３６を得て（８００ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。

中間体３７の調製

ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の中間体３６（４−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）安息香酸）（８００ｍｇ、粗製）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ、４Ｍ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体として中間体３７を得て（７００ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。

中間体３８の調製

^ｉＰｒＯＨ（１０ｍｌ）中の中間体３７（４−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルアミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）安息香酸ＨＣｌ塩）（７００ｍｇ、粗製）の溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（４８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５ｍｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、白色固体として中間体３８を得た（２５０ｍｇ、４工程で収率２３％）。

実施例Ａ１３
中間体３９の調製

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−アミノ−２−ブロモベンゾニトリル（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びデカボラン（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下において５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、白色固体として中間体３９を得た（４０６ｍｇ、収率４５％）。

中間体４０の調製

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の中間体３９（２−（（３−ブロモ−４−シアノフェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（４０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して、茶色固体として中間体４０を得た（３８０ｍｇ、収率９０％）。

中間体４１の調製

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体４０２−（（４−シアノ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３８０ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２下において５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、橙色油として中間体４１を得た（３４０ｍｇ、粗製）。

中間体４２の調製

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体４１（２−（（４−シアノ−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（３４０ｍｇ、粗製）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を圧力下で濃縮して、橙色油として中間体４２を得て（２８０ｍｇ、ＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。

実施例Ａ１４
中間体４３の調製

５０ｍｌのＣＨ_３ＣＮ中の２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．３０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−１−メチルピペリジン（２．２０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルパッド（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して中間体４３を得て（４００ｍｇ；粗製）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。

中間体４４の調製

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体４３（２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−４−ニトロベンゾニトリル）（４００ｍｇ、粗製）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。Ｈ_２雰囲気下において５０℃で２時間撹拌した後、反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して中間体４４を得て（５００ｍｇ、２工程で収率７０％）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。

中間体４５の調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体４４（４−アミノ−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル）（５００ｍｇ、粗製、およそ９０％の純度）の溶液に、２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びデカボラン（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、中間体４５を得た（５００ｍｇ）。

中間体４６の調製

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４５（２−（（４−シアノ−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（５００ｍｇ、粗製）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、油として中間体４６を得た（５００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）。

実施例Ａ１５
中間体４７の調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：２０３６６１−７１−６）（６７５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（４０８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びデカボラン（１２８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、白色固体として中間体４７を得た（５００ｍｇ、収率４８％）。

中間体４８の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体４７（２−（（４−シアノ−３−フルオロフェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（３４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−アミン（５７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下において密閉チューブ中において１２０℃で１２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、黄色油として中間体４８を得た（５０ｍｇ、収率１１％）。

中間体４９の調製

ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体４８（２−（（４−シアノ−３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮して中間体４９を得て（６０ｍｇ、ＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。

実施例Ａ１６
中間体５０の調製

３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリル（３．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（４０ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（１０．０ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）及びグリシンアミド塩酸塩（２．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、混合物を濾過して黄色固体を得て、これを水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。黄色固体を減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として粗製の中間体５０を得た（４．３０ｇ、収率９２％）。

中間体５１の調製

中間体５０（２−（（４−シアノ−２−ニトロフェニル）アミノ）アセトアミド）（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２４ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の溶液に、ＦｅＣｌ_３（１．７７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及び亜鉛（１７．８ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体として中間体５１を得た（３．００ｇ、収率８２％）。

中間体５２の調製

中間体５１（２−（（２−アミノ−４−シアノフェニル）アミノ）アセトアミド）（１．５０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（３．８３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ２８１、ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０×２５ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：８％〜３８％（ｖ／ｖ）水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ））により精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて残渣を得て、これを凍結乾燥させて、白色固体として中間体５２を得た（４００ｍｇ、収率３５％）。

中間体５３の調製

中間体５２（２−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アセトアミド）（２００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（１００ｍｇ）、アンモニア（２．６ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を、Ｈ_２（４０〜５０ｐｓｉ）下において２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、茶色固体として中間体５３を得た（２００ｍｇ、収率９３％）。

実施例Ａ１７
中間体５４の調製

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の化合物５３（２−（２−オキソ−５−（（（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）アミノ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アセトアミド）（７０．０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３９．０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（５６．０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、混合物を加熱し、５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して中間体５４を得て（７０ｍｇ、粗製）、これを精製することなく次の工程において使用した。

中間体５５の調製

ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体５４（（（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）（７０．０ｍｇ、粗製）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３３．０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、その溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＴＦＡＡ（４６．０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応物を１０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、白色固体として中間体５５を得て（６０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。

実施例Ａ１９
中間体５８の調製

中間体５（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−オン）（１０００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３６５ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２８．０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の酢酸（３６５ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４０℃で１４時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、続いて水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製の残渣を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ１００：０〜５０：５０）により精製して、橙色固体として中間体５８を得た（６８０ｍｇ、収率４３％）。

中間体５９（中間体３５のＴＦＡ塩）の調製

中間体５８（４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル）（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて、黄色固体として粗製の中間体５９を得た（１８０ｍｇ、収率９７％）。

実施例Ａ２０
中間体６０、６１及び６２の調製

中間体６０、中間体６１及び中間体６２は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１７、中間体１８及び中間体２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ２１
中間体６３、６４及び６５の調製

中間体６３、中間体６４及び中間体６５は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体７９、中間体８０及び中間体１７の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ２３

中間体６６の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチル（ＣＡＳ＃：１８５６２９−３１−６）（３．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン塩酸塩（１．２０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２．７０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）（１００ｍＬ）、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体６６を得て（３．２０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

中間体６７の調製
ＭｅＯＨ（３２ｍＬ）中の中間体６６（３．２０ｇ、約１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３２０ｍｇ）を加えた。Ｈ_２雰囲気下において室温で一晩撹拌した後、混合物をＳｉＯ_２のパッドに通して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して中間体６７を得て（２．７０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

中間体６８の調製
ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の中間体６７（２．７０ｇ、約１５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（３．６０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。７０℃で一晩撹拌した後、冷却した反応混合物を濾過し、濾塊をＴＨＦ及び石油エーテルで洗浄した。濾塊を真空下で乾燥させて中間体６８を得て（１．８０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

中間体６９の調製
乾燥ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の中間体６８（１．８０ｇ、約８．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１．５Ｍ）（３５ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）をＡｒ下において−７８℃で滴下して加えた。添加の後、反応を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨで滴下してクエンチした。室温でさらに１５分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体６９を得て（１．１０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

中間体７０の調製
乾燥ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の中間体６９（１．１０ｇ、約６．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（５．２０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥させて、茶色固体として中間体７０を得た（４００ｍｇ、収率約３７％）。

実施例Ａ２４

中間体７１の調製
ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の中間体６０（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルボロキシン（ＣＡＳ＃：８２３−９６−１）（１．２６ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＡｒ下において室温で加えた。反応物をＡｒ下において１００℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（６０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体７１を得た（３９０ｍｇ、収率６８％）。

中間体７２の調製
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体７１（３９０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をイオン交換レジンで処理して標題の化合物中間体７２を得て（３０４ｍｇ、収率１００％）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

実施例Ａ２５

中間体７３の調製
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の中間体６０（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。所望の中間体のＴＦＡ塩をイオン交換レジンで処理して、黄色固体として中間体７３を得て（４００ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

中間体７４の調製
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の中間体７３（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（ＣＡＳ＃：１７９０５７−２６−２）（２３５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）_４（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６６８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、得られたものをＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１〜３０：１、ｖ／ｖ）で溶出されるカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として中間体７４を得た（３８０ｍｇ、収率：６８％）。

実施例Ａ２６

中間体７５の調製
オートクレーブ内のメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１０ｍＬ）中の中間体６０（７００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮して、粗製の所望の中間体７５を得て（８００ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

中間体７６の調製
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体７５（８００ｍｇ、粗生成物、約１．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をイオン交換レジンで処理して、黄色固体として所望の中間体７６を得て（７００ｍｇ、粗生成物）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

実施例Ａ２７

中間体７７の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−フェニルシクロプロパン−１−アミン（ＣＡＳ＃：４１０４９−５３−０）（４００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１３６３３８２−３９−１）（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＡｃＯＨ（１８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で４時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．９１ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色のゴムとして中間体７７を得た（２４０ｍｇ、収率２３％）。

中間体７８の調製
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の中間体７７（２４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４Ｍ）（１０ｍＬ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色のゴムとして中間体７８を得て（３３０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

実施例Ａ２８

中間体７９の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の６−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１３６３３８２−３９−１）（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−（３−アミノフェニル）アセトニトリル（ＣＡＳ＃：４６２３−２４−９）（１３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デカボラン（ＣＡＳ＃：１７７０２−４１−９）（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固体として中間体７９を得た（３４０ｍｇ、収率９９％）。

中間体８０の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体７９（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮して中間体８０を得て（３００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

実施例Ａ３０

中間体８１の調製
氷浴で冷却された２０ｗｔ％のＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）中の２−（３−アミノフェニル）アセトニトリル（ＣＡＳ＃：４６２３−２４−９）（３００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（１５６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を氷浴中で２時間冷却しながら撹拌して、ジアゾニウム塩溶液を得た。氷浴で冷却したＡｃＯＨ（９ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＳＯ_２（１．１６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をバブリングさせた。得られた撹拌溶液に、ＣｕＣｌ（５７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びジアゾニウム塩溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を撹拌し、氷浴で１時間及び室温でさらに１時間冷却した。反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体８１を得て（７０ｍｇ、収率１４％）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

中間体８２の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７−アミノ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１３４１０３７−０８−８）（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、中間体８１（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して中間体８２を得て（１３０ｍｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

中間体８３の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体８２（１３０ｍｇ、粗生成物、約０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、茶色油として中間体８３を得て（１５０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

実施例Ａ３１
中間体８４及び８５の調製

中間体８４及び中間体８５（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体８２及び中間体８３の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。中間体８５の調製のために、ＨＣｌをＴＦＡの代わりの酸として使用した。

実施例Ａ３２

中間体８６の調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の７−アミノ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１３４１０３７−０８−８）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（シアノメチル）安息香酸（ＣＡＳ＃：５０６８５−２６−２）（３４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体８６を得て（７０ｍｇ、収率８６％）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

中間体８７の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体８６（７０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、茶色油として中間体８７を得て（９０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

実施例Ａ３３
中間体８８及び８９の調製

中間体８８及び中間体８９（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体８６及び中間体８７の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ３４

中間体９０の調製
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の７−アミノ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１３４１０３７−０８−８）（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンゾイルクロリド（４４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、茶色油として中間体９０を得て（７０ｍｇ、粗生成物、収率１００％）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

中間体９１の調製
中間体９１（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、中間体８７の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

実施例Ａ３５

中間体９２の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１３１９７１６−４２−１）（６０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）及び２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（ＣＡＳ＃：１８０１４６−７８−５）（３８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（１滴）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（３２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（４／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として中間体９２を得た（５６ｍｇ、収率６０％）。

中間体９３の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体９２（５６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ）（５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して中間体９３を得て（４０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

実施例Ａ３６
中間体９４、９５、９６、９７、９８及び９９の調製
中間体９４、９５、９６、９７、９８及び９９は、７−オキソ−２−アザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１３１９７１６−４２−１）及び対応するアミンから開始して、中間体９３（中間体９２を介する）の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルを使用することにより、２工程においてそれらの対応する出発物質から調製された。

実施例Ａ３７

中間体１００の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体３５（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１４４２２２−２２−０）（９２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体１００を得た（２３８ｍｇ、収率８４％）。

中間体１０１の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１００（２３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、茶色油として中間体１０１を得て（２１８ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、収率１００％）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

実施例Ａ３８
中間体１０２の調製

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体３５（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で５分間撹拌し、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：５７２６０−７１−６）（１４５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、黄色油として中間体１０２を得た（２７９ｍｇ、収率６８％）。

実施例Ａ３９

中間体１０３の調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１９２１３０−３４−０）（２９７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び中間体３５（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＨＯＢＴ（３５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０２ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、固体が沈殿した。得られた混合物を濾過した。濾塊を回収し、乾燥させて中間体１０３を得た（６００ｍｇ、収率６８％）。

中間体１０４の調製
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体１０３（６００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ）（４ｍＬ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して中間体１０４を得て（６００ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

実施例Ａ４０
中間体１０５及び１０６の調製

中間体１０５及び中間体１０６（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１００及び中間体１０４の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ４１
中間体１０７及び１０８の調製

中間体１０７及び中間体１０８（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、Ｂｏｃ脱保護のためにＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ）の代わりにＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ）を使用して、それぞれ中間体１００及び中間体１０４の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ４２
中間体１０９及び１１０の調製

中間体１０９の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）アゼチジン（ＣＡＳ＃：９１１８８−１５−７）（３００ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（２０２ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（４８８ｍｇ、４．８３６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として中間体１０９を得た（３５７ｍｇ、収率８４％）。

中間体１１０の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１０９（３５７ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、続いて濃縮して中間体１１０を得て（２２０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

実施例Ａ４３
中間体１１１及び１１２の調製

中間体１１１の調製
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−ホルミル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：２０３６６２−５５−９）（１５０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＭｅＯＨ中の２Ｍ）（０．６３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１１８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製の中間体１１１を得て（１２０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

中間体１１２の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の粗製の中間体１１１（１２０ｍｇ、約０．６２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（１２Ｍ、３ｍＬ）を室温で加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させて中間体１１２を得て（１００ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

実施例Ａ４４
中間体１１３及び１１４の調製

中間体１１３の調製
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（ＣＡＳ＃：９４８５７２−９４−９）（５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ホルミル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：２０３６６２−５５−９）（１６２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（５７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗製の中間体１１３を得て（１５０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

中間体１１４の調製
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１１３（１５０ｍｇ、粗生成物、約０．４５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、茶色油として中間体１１４を得て（１６０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

実施例Ａ４５
中間体１１５及び１１６の調製

中間体１１５の調製
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の２−ホルミル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：２０３６６２−５５−９）（１２０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（ＣＡＳ＃：９５−２３−８）（８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びデカボラン（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮して粗製の中間体１１５を得て（２２０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

中間体１１６の調製
ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中の中間体１１５（２２０ｍｇ、粗生成物、約０．５０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ）（４．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、所望の中間体１１６を得て（２５０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

実施例Ａ４６
中間体１１７及び１１８の調製

中間体１１７の調製
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（ＣＡＳ＃：１８０１４６−７８−５）（２２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び２−ホルミル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：２０３６６２−５５−９）（３３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デカボラン（５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１０／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として中間体１１７を得た（３８０ｍｇ、収率７２％）。

中間体１１８の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１１７（３８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ）（２ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮させて、白色固体として中間体１１８を得た（２５０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、収率９１％）。

実施例Ａ４７
中間体１１９及び１２０の調製

中間体１１９の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ホルミル−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：２０３６６２−５５−９）（２２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−（３−アミノフェニル）アセトニトリル（ＣＡＳ＃：４６２３−２４−９）（１３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デカボラン（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として中間体１１９を得た（３４０ｍｇ、収率９９％）。

中間体１２０の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１１９（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して中間体１２０を得て（４００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

実施例Ａ４８
中間体１２１及び１２２の調製

中間体１２１及び中間体１２２は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。中間体１２２は遊離塩基として得られた（反応混合物は、ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化された）。

実施例Ａ４９
中間体１２３及び１２４の調製

中間体１２３及び中間体１２４（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ５０
中間体１２５及び１２６の調製

中間体１２５及び中間体１２６（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１１２の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ５１
中間体１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３及び１３４の調製
中間体１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３及び１３４は、各々の出発物質から開始して、中間体１２０又は中間体１１６の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルを使用することにより、２工程（還元的アミノ化に続く脱保護）においてそれらの各々の出発物質から調製された。

実施例Ａ５２
中間体１３５、１３６、１３７及び１３８の調製

中間体１３５の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（ＣＡＳ＃：９３−８４−５）（１．００ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）エタノール（ＣＡＳ：７２３８８−１３−７）（１．１６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）及びＰｈ_３Ｐ（２．９３ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（１．９４ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下において０℃で加えた。反応物をＡｒ雰囲気下において室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、ｖ／ｖ）により精製して、不純な所望の生成物を得て（５００ｍｇ）、これをさらに分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。得られた画分をＮａＨＣＯ_３（固体）により塩基性化し、ＥｒＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として所望の生成物を得た（２つの異性体の混合物、約１８０ｍｇ）。次に、生成物を、ＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＩＡ−Ｈ（２．５＊２５ｃｍ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（１００／０．１）；Ａ：Ｂ＝６７／３３；流速：６０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として中間体１３５を得た（８６ｍｇ、収率４％、ピーク２）。

中間体１３６の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１３５（８６ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を室温で加えた。反応物をＨ_２雰囲気下において室温で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、淡黄色固体として中間体１３６を得た（６５ｍｇ）。中間体１３７及び中間体１３８（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１１６の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ５３
中間体１３９、１４０、１４１及び１４２の調製

中間体１３９の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：４３８２００−９５−４）（６３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジニル−１−イル）エタノール（ＣＡＳ＃：７２３８８−１３−７）（９４０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（１１１８６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（９８４ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下において０℃で加えた。反応混合物を、Ａｒ雰囲気下において５０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ｖ／ｖ）により精製した。画分を濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（３／１、ｖ／ｖ、２０ｍＬ）中で溶解させ、室温で１６時間撹拌し、その間、白色沈殿が形成された。混合物を濾過し、濾塊を回収して、白色固体として中間体１３９を得た（１．３６ｇ、収率５９％）。

中間体１４０の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１３９（６００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（４１０ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）及びＺｎ（４９８ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、白色固体として中間体１４０を得た（２３０ｍｇ、収率４０％）。

中間体１４１及び中間体１４２（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１１６の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ５５
中間体１４６、１４７、１４８及び１４９の調製

中間体１４６の調製
ＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゾニトリル（ＣＡＳ＃：８５２２０３−０１−１）（３１０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、モルホリン（３３６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（５３２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下において８０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１、ｖ／ｖ）で溶出されたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として中間体１４６を得た（３００ｍｇ、収率９４％）。

中間体１４７の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１４６（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ_２下において３０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として粗製の中間体１４７を得て（２５０ｍｇ、収率：９５％）、これを次の工程のために直接的に使用した。

中間体１４８及び中間体１４９（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ５６
中間体１５０、１５１、１５２及び１５３の調製

中間体１５０、中間体１５１、中間体１５２及び中間体１５３（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１４６、中間体１４７、中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ５７
中間体１５４、１５５及び１５６の調製

中間体１５４の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−２，３−ジフルオロ安息香酸（ＣＡＳ＃：１９４８０４−８５−８）（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（５８５ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８３２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．２ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（ＭｅＮＨ_２ＨＣｌ）（３９０ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０：１〜２０：１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色固体として中間体１５４を得た（３６０ｍｇ、収率６７％）。

中間体１５５及び中間体１５６（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ５８
中間体１５７、１５８及び１５９の調製

中間体１５７の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−３，５−ジフルオロ安息香酸（ＣＡＳ＃：５００５７７−９９−１）（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（３９３ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０９８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（８７５ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として中間体１５７を得た（４００ｍｇ、収率７４％）。

中間体１５８及び中間体１５９（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１１６の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ５９
中間体１６０、１６１、１６２、１６３、１６４及び１６５の調製

中間体１６０の調製
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸メチル（ＣＡＳ＃：１００９５９−２２−６）（２．００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．００ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＣＡＳ＃：４５４４８２−１１−２）（２．６０ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５６２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＡｒ下において９０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ４０／１〜３０／１、ｖ／ｖ）により精製して、茶色油として中間体１６０を得た（２．１ｇ、収率９９％）。

中間体１６１の調製
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の中間体１６０（２．１０ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、７ｍＬ）を加えた。反応物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）中で懸濁させ、ｐＨが４に等しくなるまでＨＣｌ水溶液（５Ｍ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、茶色固体として中間体１６１を得た（１．１０ｇ、収率５５％）。

中間体１６２の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１６１（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルアミン塩酸塩（６４４ｍｇ、９．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．５０ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色固体として中間体１６２を得て（５２４ｍｇ、収率１００％）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

中間体１６３の調製
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の中間体１６２（７１５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ_２（７０ｍｇ）を加えた。反応物をＨ_２雰囲気下において室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して中間体１６３を得て（６４２ｍｇ、収率１００％）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

中間体１６４及び中間体１６５（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ６０
中間体１６６、１６７、１６８及び１６９の調製

中間体１６６の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１６１（３１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（３４９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（１．０５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８６１ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、乾燥させて中間体１６６を得た（４５０ｍｇ、純度７５％）。

中間体１６７の調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体１６６（３００ｍｇ、粗生成物、約０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）及びＰｔＯ_２（３０ｍｇ、１０％）を加えた。反応物をＨ_２下において４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して中間体１６７を得て（４００ｍｇ、不純）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

中間体１６８及び中間体１６９（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ６１
中間体１７０、１７１及び１７２の調製

中間体１７０の調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）マロノニトリル（ＣＡＳ＃：７０８７７−２７−９）（３５０ｍｇ、粗生成物）の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（９３２ｍｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）及びＺｎ（１．１ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣の暗色の油を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固体として中間体１７０を得た（１５０ｍｇ）。

中間体１７１及び中間体１７２（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ６２
中間体１７３、１７４、１７５、１７６及び１７７の調製

中間体１７３の調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸（ＣＡＳ＃：１６４２６−６４−５）（１．２３ｇ、５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１．４３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びメタンアミン塩酸塩（５０２ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で溶解させ、Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝４：１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色固体として中間体１７３を得た（１．１ｇ、収率８４％）。

中間体１７４の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１７３（１．１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１０ｍｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（ＣＡＳ＃：７２２３−３８−３）（５２７ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をＡｒ下において室温で加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中で溶解させ、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として中間体１７４を得た（６００ｍｇ、収率５４％）。

中間体１７５の調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１７４（６００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１００ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下において６０℃で５時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して中間体１７５を得た（４００ｍｇ、収率８５％）。

中間体１７６及び中間体１７７（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９及び中間体１１６の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ６３
中間体１７８、１７９、１８０及び１８１の調製

中間体１７８は、各々の出発物質から開始して、中間体１１９の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

中間体１７９の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１７８（５６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１．２０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｐＨが２に等しくなるまで濃ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体として中間体１７９を得た（４８０ｍｇ、収率８９％）。

中間体１８０の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体１７９（４８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（１７４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３８４ｍｇ．１．９５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（５２５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色油として中間体１８０を得た（４１０ｍｇ、収率８４％）。

各々の出発物質から開始して、中間体１２０の調製に関して記載される。

実施例Ａ６４
中間体１８２、１８３及び１８４の調製

中間体１８２は、各々の出発物質から開始して、中間体１１９の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

中間体１８３の調製
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の中間体１８２（３００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７００ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３２９ｍｇ、２．３８７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で７２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（３／１）で溶出されるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として中間体１８３を得た（３２８ｍｇ、収率９２％）。

中間体１８４（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

実施例Ａ６５
中間体１８５、１８６及び１８７の調製

中間体１８５は、各々の出発物質から開始して、中間体１１９の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

中間体１８６の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１８５（３４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（５００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（６９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下の密閉チューブ内において１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色油として中間体１８６を得た（６０ｍｇ、収率１４％）。

中間体１８７（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

実施例Ａ６６
中間体１８８、１８９、１９０、１９１、１９２及び１９３の調製

中間体１８８の調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−４−ニトロベンゾニトリル（ＣＡＳ＃：３９８３５−１４−８）（５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１５８４０７−０４−６）（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１〜３／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として中間体１８８を得た（３６４ｍｇ、収率３３％）。

中間体１８９（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

中間体１９０の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１８９（３１２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣＨＯ（Ｈ_２Ｏ中３７％、４８５ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１０８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５０７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して中間体１９０を得た（３２９ｍｇ、収率１００％）。

中間体１９１、中間体１９２及び中間体１９３（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体４４、中間体１１９及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ６７
中間体１９４、１９５、１９６及び１９７の調製

中間体１９４、１９５、１９６及び１９７（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１１９、１７９、１８０及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ６８
中間体１９８、１９９、２００及び２０１の調製

中間体１９８は、各々の出発物質から開始して、中間体１１９の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

中間体１９９の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１９８（８００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、６．０ｍＬ）を室温で加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られたものを、ｐＨが４に等しくなるまでＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化した。得られた混合物を濾過し、濾塊を乾燥させて、白色固体として中間体１９９を得て（６００ｍｇ、収率７７％）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

中間体２００及び中間体２０１（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１６６及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ６９
中間体２０２、２０３、２０４、２０５、２０６及び２０７の調製

中間体２０２の調製
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のマロンニトリル（３．０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（２．６ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ）をＡｒ下において０℃で少しずつ加えた。ガスが生成されなくなり、色が淡紅色から黄色に変化した後、２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（ＣＡＳ＃：７０１−４５−１）（５．０ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、ＨＣｌ水溶液（５〜６Ｍ）をゆっくりと加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、茶色油として粗製の中間体２０２を得た（６．２ｇ）。生成物をさらに精製することなく次の工程のために使用した。

中間体２０３の調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体２０２（６．２ｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１．３ｇ、３４．０５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。０．５時間撹拌した後、ＣＨ_３Ｉ（３．２ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１００ｍＬ）で希釈した。得られたものをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、茶色油として所望の生成物を得た。油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）により精製して、黄色油として中間体２０３を得た（４．１ｇ、２工程で収率６４％）。

中間体２０４、２０５、２０６及び２０７（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１７０、１１９、１６０及び１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ７０
中間体２０８、２０９、２１０及び２１１の調製

中間体２０８、２０９、２１０（ＴＦＡ塩）及び２１１は、各々の出発物質から開始して、列「使用される方法」における以下の中間体の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ７１
中間体２１２、２１３及び２１４の調製

中間体２１２、２１３及び２１４（ＨＣｌ塩）は、列「使用される方法」における以下の中間体の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ７２
中間体２１５の調製

中間体２１５は、各々の出発物質から開始して、化合物２４９の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

実施例Ａ７３
中間体２１６、２１７、２１８、２１９及び２２０の調製

中間体２１６の調製
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−クロロプロパ−１−イン（ＣＡＳ＃：６２４−６５−７）（５００ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（ＣＡＳ＃：５５２７６−４３−２）（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２．８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。次に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固体として中間体２１６を得た（１．１ｇ、収率８１％）。

中間体２１７の調製
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の中間体２１６（１．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−ニトロ安息香酸メチル（ＣＡＳ＃：１００９５９−２２−６）（２．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５９２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２．４６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ５：１〜１：１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固体として中間体２１７を得た（２．６ｇ、収率８４％）。

中間体２１８の調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２１７（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下において室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として粗製の中間体２１８を得て（２００ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

中間体２１９の調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体２１８（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ水溶液（５Ｍ）（１０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、１００ｖ／ｖ％Ｈ_２Ｏ）により直接的に精製して、無色油として中間体２１９を得た（１００ｍｇ、不純）。

中間体２２０の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体２１９（１００ｍｇ、約０．３ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、白色固体として中間体２２０を得た（３０ｍｇ）。

実施例Ａ７５
中間体２２６、２２７、２２８及び２２９の調製

中間体２２６の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−フルオロニコチン酸メチル（ＣＡＳ＃：１４２７−０６−１）（１０６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１２３９３１９−９４−８）（１５５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２８３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体として中間体２２６を得た（４５３ｍｇ、収率８４％）。

中間体２２７の調製
中間体２２６（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（９０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（５：１、６ｍＬ）の混合物を、５０℃で５時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４〜５に調整し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として中間体２２７を得た（１８８ｍｇ、収率９８％）。

中間体２２８の調製
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の中間体２２７（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４８１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＡｒ下で加えた。室温で２０分間撹拌した後、Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色固体として中間体２２８を得た（２００ｍｇ、収率８８％）。

中間体２２９の調製
４ＭＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体２２８（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空により除去して、ＨＣｌ塩として標題の化合物中間体２２９を得て（１６０ｍｇ、収率９５％）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

実施例Ａ７７
中間体２３６、２３７、２３８及び２３９の調製

中間体２３６の調製
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１２３９３１９−９４−８）（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（ＣＡＳ＃：８９７９３−１２−４）（２．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、白色固体として中間体２３６を得た（１．２ｇ、４６．１０％）。

中間体２３７の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の中間体２３６、２−（（５−（エトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）−アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２．３０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。得られたものを、ｐＨが４に等しくなるまでＨＣｌ水溶液（１Ｍ）により酸性化した。沈殿物を回収し、乾燥させて白色固体として中間体２３７を得た（１．０ｇ、収率９０％）。

中間体２３８の調製
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体２３７、２−（（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（７２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（８５９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．１６ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して中間体２３８を得た（５００ｍｇ、収率６９％）。

中間体２３９の調製
ＨＣｌ／１．４−ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）中の中間体２３８（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して黄色固体として中間体２３９を得て（４００ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

実施例Ａ７８
中間体２４０及び２４１の調製

中間体２４０の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体２３７（３４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（３４４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８８ｍｇ．１．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物をＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油として中間体２４０を得た（４１０ｍｇ、収率９８％）。

中間体２４１の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体２４０、２−（（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮して橙色油として中間体２４１を得て（４３０ｍｇ、ＴＦＡ塩）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

実施例Ａ８０
中間体２４３及び２４４の調製

中間体２４３の調製
トルエン（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中の中間体１７（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（７９０ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（８２２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下において１１０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ｖ／ｖ）により精製して、白色固体として中間体２４３を得た（４００ｍｇ、収率７０％）。

中間体２４４の調製
ＴＦＡ（２ｍＬ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体２４３（４００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のａｍｂｅｒｌｙｓｔＡ−２１イオン交換レジンで１０分間処理し、濾過し、濃縮して、白色固体として中間体２４４を得た（３００ｍｇ、収率９６％）。

実施例Ａ８１
中間体２４５、２４６、２４７及び２４８の調製

中間体２４５の調製
ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中の２−シアノ酢酸メチル（ＣＡＳ＃：１０５−３４−０）（２２．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）及び４，４，４−トリフルオロブタナール（ＣＡＳ＃：４０６−８７−１）（２５．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２．０ｇ、３４０ｍｍｏｌ）及び硫黄（７．１ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ：ＥＡ＝１０：１、ｖ／ｖ）により精製して、淡黄色固体として中間体２４５を得た（３１．０ｇ、収率６４％）。

中間体２４６の調製
ジ−エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＧＥＤＭＥ）（２ｍＬ）中の中間体２４５（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び塩化カルバムイミド（ＣＡＳ＃：２９６７１−９２−９）（１０６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波照射により１６０℃で３時間撹拌した。その後、冷却した反応混合物を水で希釈し、濾過して白色固体として中間体２４６を得た（１１０ｍｇ）。

中間体２４７の調製
ＤＭＦ／ＤＭＳＯ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の中間体２４６（１１０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１３４１０３８−６４−９）（２００ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２９３ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２０１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。その後、冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１〜５０：１）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として中間体２４７を得た（２００ｍｇ、収率６８％）。

中間体２４８の調製
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ）（４ｍＬ）中の中間体２４７（２００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をａｍｂｅｒｌｙｓｔＡ−２１イオン交換レジンで処理して、黄色固体として中間体２４８を得て（１６０ｍｇ）、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

実施例Ａ８２
中間体２４９、２５０及び２５１の調製

中間体２４９の調製
アニリン（１００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：２０３６６１−７１−６）（２４２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＥ（４ｍＬ）中で溶解させ、Ｔｉ（ｉ−ＰｒＯ）_４（３０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６８４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して粗製の中間体２４９を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。

中間体２５０の調製
中間体２５０（ＴＦＡ塩）及び中間体２５１は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１２０及び中間体２４の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ８３
中間体２５２、２５３及び２５４の調製

中間体２５２の調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−フルオロニコチン酸（ＣＡＳ＃：４０３−４５−２）（２００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６４ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：７５１７８−９６−０）（２４６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６４３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として中間体２５２を得て（２５０ｍｇ、収率６０％）、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

中間体２５３の調製
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の中間体３（４８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ；ＴＦＡ塩）、ＤＩＰＥＡ（５４６ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）及び中間体２５２（４１９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水に注ぎ、懸濁液を濾過した。濾塊を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として中間体２５３を得た（４４８ｍｇ、収率５１％）。

中間体２５４（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、中間体１１６の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

実施例Ａ８４
中間体２５５の調製
中間体２５５は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。

実施例Ａ８５
中間体２５６は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。

実施例Ａ８５
中間体２５８の調製

中間体２５８は、ＣＡＳ＃：７３７７８−９２−４に相当する。

実施例Ａ８６
中間体２５９及び２６０の調製

中間体２５９は、ＣＡＳ＃：１１４４７４−２６−９に相当する。よく知られる方法によるニトロ基の水素化により中間体２６０を得た。

実施例Ａ８７
中間体２６１の調製

中間体２６１は、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１，４６（７），２９１７−２９２９において記載される手順と類似のものによって調製された。

実施例Ａ８８
中間体２６２の調製
中間体２６２は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。

実施例Ａ８９
中間体２６３の調製

中間体２６３は、ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，１１７，１９７−２１１において記載される手順と類似のものによって調製された。

実施例Ａ９０
中間体２６４の調製

中間体２６４は、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１（２４），３２３２−３２３５において記載される手順と類似のものによって調製された。

実施例Ａ９１
中間体２６５の調製

中間体２６５は、ＣＡＳ＃：９９０６８−３３−４に相当する。

実施例Ａ９２
中間体２６６の調製
中間体２６６は、よく知られる合成手順を用いて下のスキームにおいて示される方法によって調製された。

実施例Ａ９３
中間体２６７の調製
中間体２６７は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。

実施例Ａ９４
中間体２６８の調製
中間体２６８は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。

実施例Ａ９５
中間体２６９の調製
中間体２６９は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。

実施例Ａ９６
中間体２７０の調製
中間体２７０は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。

実施例Ａ９７
中間体２７１の調製

中間体２７１は、国際公開第２０１３１４１６２号パンフレットにおいて記載される手順と類似のものによって調製された。

実施例Ａ９８
中間体３０１、３０２及び２７２の調製
中間体３０１は、下のスキームにおいて示される方法によって５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（ＣＡＳ＃：９８４−５）及びブロモアセトアミド（ＣＡＳ＃：６８３−５７−８）から調製された。

中間体２７２は、下のスキームにおいて示される方法によって中間体３０１から調製された。

中間体３０２は、下のスキームにおいて示される方法によって中間体３０１から調製された。

実施例Ａ９９
中間体２７３の調製
中間体２７３は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。

実施例Ａ１００
中間体２７４の調製
中間体２７４は、下のスキームにおいて示される方法によって調製された。

実施例Ａ１０１
中間体２７５の調製

中間体２７５は、国際公開第２０１６５７８３４号パンフレットにおいて記載される手順と類似のものによって調製された。

実施例Ａ１０２
中間体２７６及び２７７の調製

中間体２７６の調製
２−オキソ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）アセトニトリル（５６３ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、酢酸（４２６ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を、４０ｍＬのガラスバイアルに加えた。得られた混合物を４０℃で１時間撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に注いだ後、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて残渣を得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル１：０〜０：１）により精製して、黄色油として中間体２７６を得た（８００ｍｇ、収率６４．５％）。

中間体２７７の調製
２−（（４−（シアノメチル）フェニル）アミノ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル中間体２７６（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及び乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色油として中間体２７７を得た（５００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）。

実施例Ａ１０３−ａ
中間体２７９の調製

中間体２７８及び中間体２７９（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ化合物２７７及び中間体１２０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ１０３−ｂ
中間体２８０及び２８１の調製

中間体２８０（ＴＦＡ塩）及び中間体２８１は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体１２０及び化合物３７７の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ１０４−ａ
中間体２８２及び２８３の調製

中間体２８２及び中間体２８３（ＴＦＡ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体２７６及び中間体８０の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ１０４−ｂ
中間体２８４及び２８５の調製

中間体２８４の調製
２，４−ジクロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：２０５５１０７−４３−０）（８５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−オン塩酸塩（４７９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加え、これを７５℃で５時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをＦＣＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝０％〜７０％）により精製して、白色粉末として中間体２８４を得た（１．２０ｇ、^１ＨＮＭＲによる純度９０．０％、収率９７．０％）。

中間体２８５の調製
中間体２８４（１．２０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル２−ピロリドン（５ｍＬ）をマイクロ波チューブに加えた後、メタンアミン（１．９８ｇ、６３．８ｍｍｏｌ、エタノール中３０〜４０％）を混合物に加えた。密閉チューブを、マイクロ波照射下において１００℃で３０分間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）に希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをＦＣＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝０％〜７０％）により精製して、淡黄色粉末として中間体２８５を得た（５００ｍｇ、収率４０．２％）。

実施例Ａ１０５
中間体２８６及び２８７の調製

中間体２８６及び中間体２８７は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体２８４及び中間体２８５の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

実施例Ａ１０６
中間体２８８及び２８９の調製

中間体２８８の調製
中間体２４５（３ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（７５ｍｌ）中で溶解させた。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン）（７５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、室温で１．５時間撹拌した。次に、混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗製の中間体２８８を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。

中間体２８９の調製
中間体２８８（４．５ｇ、１８．１２９ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。塩化ホスホリル（４０ｇ、２６０．８７２ｍｍｏｌ）を、フラスコに少しずつ加えた。混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で溶解させた。ＥｔＯＡｃ層を氷に注ぎ、ｐＨをＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）で１０〜１１に調整した。有機層を水（１００ｍＬ×３）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＦＣＣ（ＥＡ：ＰＥ＝０〜５％）により精製して、黄色固体として中間体２８９を得た。

実施例Ａ１０７
中間体２９０及び２９１の調製

中間体２９０の調製
２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１２３９３１９−９４−８）（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、３−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（１７８ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）を４０ｍＬのガラス瓶に加え、得られた混合物を２５℃で１２時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に希釈した。有機物を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．２）により精製して、淡黄色粉末として中間体２９０を得た（１５０ｍｇ、純度９０．０％、収率７８．０％）。

中間体２９１の調製
中間体２９０（１５０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）及び塩酸／酢酸エチル（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに加え、これを２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、白色粉末として中間体２９１を得た（１２０ｍｇ、ＨＣｌ塩、純度９０．０％、収率８６．０％）。

実施例Ａ１０８
中間体２９２及び中間体２９３の調製
中間体２９２（ＨＣｌ塩）及び２９３（ＨＣｌ塩）は、２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１２３９３１９−９４−８）及び対応するスルホニルクロリドから開始して、中間体２９１（中間体２９０を介する）の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルを使用することにより、２工程においてそれらの対応する出発物質から調製された。

実施例Ａ１０９
中間体２９４の調製

撹拌子、５−クロロピラジン−２−カルボン酸（８００ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（４０９ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．６１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。混合物を０℃に冷却した。Ｔ_３Ｐ（３．２１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜４：６）により精製して、黄色固体として中間体２９４を得た。

実施例Ａ１１０
中間体２９５の調製

中間体２９５は、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ＃：５０９６−７３−１）及びモルホリンから開始して、中間体２９４の調製に関して記載したものと類似の反応プロトコルを介して調製された。

実施例Ａ１１１
中間体２９６の調製

撹拌子、６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−アミン塩酸塩（中間体３ａ）（５００ｍｇ、ＨＣｌ塩、１．３２ｍｍｏｌ）、２−シアノ−４−フルオロ安息香酸メチル（２８４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（６ｍＬ）を２５ｍＬの丸底フラスコに加え、得られた混合物を加熱し、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中に懸濁させ、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：３０ｍＬ／分、勾配条件４０％Ｂ〜７０％）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥させて、白色粉末として中間体２９６を得た。

実施例Ａ１１２
中間体２９７及び２９８の調製

中間体２９７の調製
６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＣＡＳ＃：１１８１８１６−１２−５）（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及び乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色油として中間体２９７を得た（３００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）。

中間体２９８の調製
中間体２９７（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（２２４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）を、４０ｍＬのガラス瓶に加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７４ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に注いだ後、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１、Ｒｆ＝０．６）により精製して、黄色固体として中間体２９８を得た（２５０ｍｇ、純度９１．１％、収率７８．３％）。

実施例Ａ１１３
中間体２９９及び３００の調製

中間体２９９及び中間体３００（ＨＣｌ塩）は、各々の出発物質から開始して、それぞれ中間体４及び中間体１６の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによってそれぞれ調製された。

Ｂ．化合物の調製
実施例Ｂ１
化合物１及び２の調製

^ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体７（２１６ｍｇ）の溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７、カラム：ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（１０ｍｍｏｌＮＨ_４ＨＣＯ_３）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１（６１．９ｍｇ）及び白色固体として化合物２（９９．０ｍｇ）を得た。
化合物１ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３５（ｍ，４Ｈ）．
化合物２ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ）．

実施例Ｂ２
化合物３、４、５及び６の調製

イソプロパノール（６ｍＬ）中の粗製の中間体８（５５０ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８０６ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５２５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、２種のジアステレオ異性体を得た。２種のジアステレオ異性体をＳＦＣ（条件：Ｗａｔｅｒｓ、固定相：ＡＤ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＥｔＯＨ（４０％ＡＣＮ、０．２％ＤＥＡ）＝６０／４０）条件２：Ｗａｔｅｒｓ、固定相：ＩＡ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＩＰＡ（１５％ＡＣＮ、０．２％ＤＥＡ）＝５０／５０）により分離して、化合物３（５９．８ｍｇ）、化合物４（５４．９ｍｇ）、化合物５（１０５．９ｍｇ）及び化合物６（１０３．６ｍｇ）を得た。
化合物３ ^１ＨＮＭＲ：ＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４４（ｍ，４Ｈ）．
化合物４ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，２Ｈ）．
化合物５ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，３Ｈ）．
化合物６ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，２Ｈ）３．７４（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，３Ｈ）．

実施例Ｂ３
化合物７の調製

ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体２（１３０ｍｇ）の溶液に、ブロモベンゼン（５０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、^ｔＢｕＯＮａ（８８．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（５ｍｇ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波下において１３０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ_２Ｏにより洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせた。抽出物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物７を得た（２８．７ｍｇ）。
化合物７ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．５８（ｍ，３Ｈ），４．５０−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．９６−３．８０（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，１Ｈ）

実施例Ｂ４
化合物８の調製

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ）の溶液に、３−（シアノメチル）安息香酸（４７．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７．４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、淡黄色固体（ＴＦＡ塩）として化合物８を得た（１１０ｍｇ）。
化合物８ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，８Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，４Ｈ）．

実施例Ｂ５
化合物９の調製

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ）の溶液に、３−（２−シアノプロパン−２−イル）安息香酸（５５．２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７．４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、淡黄色固体（ＴＦＡ塩）として化合物９を得た（１０５ｍｇ）。
化合物９ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９０（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）．

実施例Ｂ６
化合物１０、１１及び１２の調製

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ）の溶液に、４−（シアノメチル）安息香酸（４７．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７．４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、淡黄色固体（ＴＦＡ塩）として化合物１０を得て（６５ｍｇ）（ＴＦＡ塩として）、これをＳＦＣ（条件：ＵＰＣ^２（商標）（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標））、固定相：ＡＳ、３ｕｍ、３＊１００、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．３％ＤＥＡ）＝７０／３０）により分離して、淡紅色固体として化合物１１（トランス又はシス）（１０．７ｍｇ）（遊離塩基）及び白色固体（遊離塩基）として化合物１２（シス又はトランス）（９．９ｍｇ）を得た。
化合物１０ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ１Ｈ，），７．８８−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ２Ｈ，），４．６１−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，８Ｈ），２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，４Ｈ）．

実施例Ｂ８
化合物１４の調製

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体２（１００ｍｇ）の溶液に、２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−カルバルデヒド（７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏで希釈し、分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ギ酸塩／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１４を得た（４９．１ｍｇ）（ギ酸塩）。
化合物１４ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．５０（ｓ，１Ｈ，ギ酸ＣＨＯ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ）．

実施例Ｂ９
化合物１５、５５及び５６の調製

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルバルデヒド（３００ｍｇ、粗製）の溶液に、中間体２（２００ｍｇ）、ＡｃＯＨ（３滴）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、続いてＮａＢＨ_３ＣＮ（１１５．６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を０℃で溶液に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで洗浄し、ＥＡで２回抽出し、合わせた。有機層を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ギ酸塩／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１５を得た（１８４．６ｍｇ）（ギ酸塩）。化合物１５を、ＳＦＣ（ＯＪ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．０３％ＤＥＡ）＝７０／３０、７０ｍｌ／分）により分離して、化合物５５（３６．５４ｍｇ、Ｒ_Ｔ＝１．８３６分収率１３％）及び化合物５６（５２．０５ｍｇ、０．２ギ酸塩、Ｒ_Ｔ＝２．１７５分収率１８％）を得た。
化合物１５：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．５０（ｓ，１Ｈ，ギ酸ＣＨＯ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．３１（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ）．
化合物５５：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ）．
化合物５６：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１２（ｍ，５Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，１Ｈ）．

実施例Ｂ１０
化合物１６、５７及び５８の調製

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−カルバルデヒド（２００．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２（４１９ｍｇ）、ＡｃＯＨ（３滴）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、続いて溶液にＮａＢＨ_３ＣＮ（１１５．６０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせた。抽出物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）２７６７／Ｑｄａ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｘｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１６を得た（５５．９ｍｇ）。

化合物１６の代替的な合成：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２（５０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２滴）を室温で加えた。２時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５２２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して化合物１６を得た。

化合物１６を、ＳＦＣ（ＩＥ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＝６５／３５、６０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物５７（４１．８１ｍｇ、６．９７％、Ｒ_Ｔ＝６．２４８）及び白色固体として化合物５８（３７．７１ｍｇ、６．２８％、Ｒ_Ｔ＝６．６８３）を得た。
化合物１６：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，３Ｈ），４．５０−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，１Ｈ）
化合物５７：^１ＨＮＭＲＭｅＯＨ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．２９（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，１Ｈ）
化合物５８：^１ＨＮＭＲＭｅＯＨ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ），４．４３−４．２７（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ）

実施例Ｂ１１
化合物１７の調製

１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２（４１９ｍｇ）、ＡｃＯＨ（３滴）を加え、溶液を室温で１時間撹拌し、続いて溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ_２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせた。抽出物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１７を得た（８４．０ｍｇ、ＴＦＡ塩）。
化合物１７ ^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ ９．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１），７．５０（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，５Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．７９（ｍ，１Ｈ）

実施例Ｂ１２
化合物１８の調製

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２（２００ｍｇ）の溶液に、３−（シアノメチル）安息香酸（４７．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７．４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、黄色油として化合物１８を得た（１０６ｍｇ）（ＴＦＡ塩）。
化合物１８ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．７３−４．４０（ｍ，５Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，１Ｈ）．

実施例Ｂ１３
化合物１９の調製

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２（２００ｍｇ）の溶液に、４−（シアノメチル）安息香酸（５５．２ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７．４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、淡黄色固体として化合物１９を得た（５０ｍｇ）。
化合物１９ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＨ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．４１（ｍ，５Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，７Ｈ）．

実施例Ｂ１４
化合物２０の調製

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２（２００ｍｇ）の溶液に、４−（シアノメチル）安息香酸（４７．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７．４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、黄色油として化合物２０を得た（６５ｍｇ）（ＴＦＡ塩）。
化合物２０ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＨ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．４１（ｍ，５Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，１Ｈ）．

実施例Ｂ１６
化合物２２、２３及び２４の調製

ＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（５２．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、黄色固体として化合物２２を得た（５０ｍｇ、収率３５．４８％（ＴＦＡ塩））。化合物２２を、ＳＦＣ（条件：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）、固定相：ＯＪ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝７５／２５）により分離して、淡紅色固体として化合物２３（トランス又はシス）（遊離塩基）（３．９９ｍｇ）及び白色固体として化合物２４（シス又はトランス）（遊離塩基）（８．２６ｍｇ）を得た。
化合物２２ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＨ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．７５（ｍ，７Ｈ），２．２９−１．９１（ｍ，６Ｈ）．

実施例Ｂ１７
化合物２２の代替的な調製並びに化合物２５及び２６への変換

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３（４００ｍｇ）及びＴＥＡ（１７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（１３３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して化合物２２を得た（２８０ｍｇ）。

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物２２（２８０ｍｇ）及びＫ_２ＣＯ_３（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（２４７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、１００ｍｇのラセミ生成物を得た。ラセミ生成物をＳＦＣ（条件：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）、固定相：ＡＳ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．３％ＤＥＡ）＝６０／４０）により分離して、白色固体として化合物２５（トランス又はシス）（４５．５０ｍｇ、純度９７．５％）及び白色固体として化合物２６（シス又はトランス）（４８．５２ｍｇ、純度９９．３％）を得た。
化合物２５ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ）．
化合物２６ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，４Ｈ）．

実施例Ｂ１８
化合物２７、２８及び２９の調製

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（メタンスルホンアミド）安息香酸（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体３（６３ｍｇ）及びＥＤＣＩ（８４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６７．４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８８．５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、淡黄色固体として化合物２７を得た（５５ｍｇ）。化合物２７（２６．４ｍｇ）の一部をＳＦＣ（条件：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）、固定相：ＯＪ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．３％ＤＥＡ）＝７０／３０）により分離して、淡紅色固体として化合物２８（トランス又はシス）（６．８８ｍｇ）及び白色固体として化合物２９（シス又はトランス）（９．９１ｍｇ）を得た。
化合物２７ ^１ＨＮＭＲｍｅＯＨ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１２（ｍ，４Ｈ）．

実施例Ｂ１９
化合物３０の調製

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸（１３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２（３４０ｍｇ）及びＥＤＣＩ（１９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏで希釈し、水層をＥＡで２回抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＨＣＯＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物３０を得た（５０．１ｍｇ）（ギ酸塩）。
化合物３０ ^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ １３．０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１−８．４８（ｍ，２Ｈ，ギ酸ＣＨＯ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．２０（ｍ，４Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ）

実施例Ｂ２０
化合物３１、３２、３３及び３４の調製

イソプロパノール（１５ｍＬ）中の中間体１１（５１７ｍｇ（粗製））の溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３６９ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５３ｍｇ、５．８３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、非ラセミ生成物を得て（４１８ｍｇ）、これをＳＦＣ（条件：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）、固定相：ＩＥ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＥｔＯＨ（１５％ＡＣＮ）＝６５／３５）により分離して、化合物３１（８１．７ｍｇ）、化合物３２（５２．８ｍｇ）、化合物３３（６０．８ｍｇ）及び化合物３４（６０．８ｍｇ）を得た。
化合物３１ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５７（ｍ，３Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．７２−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，３Ｈ）．
化合物３２ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５７（ｍ，３Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．７２−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，３Ｈ）．
化合物３３ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．５８（ｍ，３Ｈ），３．９６−３．８２（ｍ，７Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，３Ｈ）．
化合物３４ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．５８（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．８２（ｍ，７Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，３Ｈ）．

実施例Ｂ２１
化合物３５の調製

ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体３（１３１ｍｇ）、ブロモベンゼン（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５ｍｇ、１０％）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５ｍｇ、１０％）及び^ｔＢｕＯＮａ（９２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下において１３０℃で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、黄色固体として化合物３５を得た（４２．２６ｍｇ）。
化合物３５ ^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ６（４００ＭＨｚ）：δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．５０（ｍ，３Ｈ），５．８９−５．８５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，２Ｈ），２１１−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ）．

実施例Ｂ２２
化合物３６及び３７の調製

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３（４００ｍｇ）及びＴＥＡ（３５４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルクロリド（１６３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、１２０ｍｇの残渣を得て、これをＳＦＣ（条件：ＳＦＣ８０（Ｗａｔｅｒｓ）、固定相：ＯＪ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．３％ＤＥＡ）＝６０／４０）により分離して、白色固体として化合物３６（３０．９２ｍｇ、純度９８．８％）及び白色固体として化合物３７（４３．８４ｍｇ、純度９９．５％）を得た。
化合物３６ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，２Ｈ）．
化合物３７ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．６１−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，３Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２５（ｍ，２Ｈ）．

実施例Ｂ２３
化合物３８の調製

イソプロパノール（５ｍＬ）中の中間体１０（１５７ｍｇ（粗製））の溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８４ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて化合物３８を得た（１０９．５ｍｇ、純度９９．２％）。
化合物３８ ^１ＨＮＭＲＣＤＣｌ_３（４００ＭＨｚ）：δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．５９（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ）

実施例Ｂ２４
化合物３９の調製

イソプロパノール（６ｍＬ）中の粗製の中間体１５（３５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて化合物３９を得た（３５．１ｍｇ、純度９８．７０％）。
化合物３９ ^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，３Ｈ）．

実施例Ｂ２５
化合物４０の調製

イソプロパノール（６ｍＬ）中の粗製の中間体１２（１２０ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（８４ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して化合物４０を得た（６６．８ｍｇ）。
化合物４０ ^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ ９．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．００−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．２３−１．１（ｍ，６Ｈ）．

実施例Ｂ２６
化合物４１の調製

イソプロパノール（６ｍＬ）中の粗製の中間体１３（５０ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８４ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して化合物４１を得た（５０ｍｇ、純度９８．７１％）。
化合物４１ ^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ）．

実施例Ｂ２７
化合物４２の調製

中間体４（７０．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＬ−アルファ−メチルベンジルアミン（６２．１ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＯＯＨ（０．１ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。反応混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７４ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ、条件：（ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、流速：２２ｍｌ／分、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：２３〜５３％（％Ｂ））により精製した。所望の画分を回収し、真空中で蒸発させてＣＨ_３ＣＮを除去した。残渣を凍結乾燥させて化合物４２を得た（ギ酸塩）（３４．１ｍｇ、白色固体）。
化合物４１ ^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ ８．３２−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．４０−３．９０（ｍ，６Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，３Ｈ）

実施例Ｂ２８
化合物４３の調製

中間体４（７０．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（４９．８ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＣＯＯＨ（０．１ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。反応混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７４ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ、条件：（ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、流速：２２ｍｌ／分、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：１８〜４８％（％Ｂ））により精製した。所望の画分を回収し、真空中で蒸発させてＣＨ_３ＣＮを除去した。残渣を凍結乾燥させて化合物４３を得た（２８．６ｍｇ、収率３１．５％、白色固体）。
化合物４３ ^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４１−３．９６（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，１Ｈ）．

実施例Ｂ２９
化合物４４の調製

撹拌子、中間体５（１１０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）アセトニトリル（５１．１ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、酢酸（１滴）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）を４０ｍＬのガラス瓶に加え、これを４０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で処理し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル）により精製して残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥させて、淡黄色粉末として化合物４４を得た（５４．２ｍｇ、収率３５．７％）。
化合物４４ ^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ ８．３６−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，２Ｈ），６．５７−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．６７（ｍ，７Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．８４（ｍ，４Ｈ）．

実施例Ｂ３０
化合物４５、４６及び４７の調製

中間体４（２００ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（６２ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６０９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（８ｍＬ）に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して透明な油を得た。この油を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、条件：水（０．０５ｖ／ｖ％水酸化アンモニウム）／ＡＣＮ６０／４０〜３０／７０）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて透明な油を得た。この油に１５ｍＬのＨＣｌ１２Ｎ及び５ｍＬのＡＣＮを加えた。溶媒を凍結乾燥させて、７５ｍｇの化合物４５（ＨＣｌ塩）を得た。化合物４５（６０．５ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（固定相：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡｄ−Ｈ５μｍ２５０＊３０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ_２）：６０／４０）によるクロマトグラフィーによって分離した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、２０ｍｇのエナンチオマーＡ及び２４ｍｇのエナンチオマーＢ（十分に純粋ではない）を得た。エナンチオマーＡを２ｍＬのＡＣＮ中で溶解させ、３当量のＨＣｌ４Ｎ（１５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を１０℃で滴下して加えた。次に、Ｅｔ_２Ｏを加え、３０分後、溶液を蒸発乾固させた。Ｅｔ_２Ｏを加え、沈殿物を濾過し、乾燥させて、１５ｍｇの化合物４６（ＨＣｌ塩）を得た。エナンチオマーＢ（２４ｍｇ）を、逆相によるシリカゲルのクロマトグラフィー（固定相：ＹＭＣ−ａｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８１０μｍ３０＊１５０ｍｍ、移動相：ＮＨ_４ＨＣＯ_３０．２％／ＡＣＮ：勾配６０／４０〜０／１００）により精製した。残渣をＥｔ_２Ｏで溶解させ、乾燥するまで蒸発させて、１２ｍｇの化合物４７（遊離塩基）を得た。
化合物４７ ^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ｐｐｍ８．３１（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ，４Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｑ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ）３．１１（ｂｒｓ，１Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）１．９８−２．１３（ｍ，３Ｈ）１．７５−１．８９（ｍ，３Ｈ）１．４４−１．５４（ｍ，１Ｈ）

実施例Ｂ３１
化合物４８の調製

中間体５（４００ｍｇ、０．７９１）、ベンジルアミン（８５ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８３８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１５ｍＬ）に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して透明な油を得た。この油を分取高速液体クロマトグラフィー（カラムＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、条件：水（０．０５ｖ／ｖ％水酸化アンモニウム）／ＡＣＮ：勾配５０／５０〜４０／６０）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。水層をアセトニトリル／水２０／８０で凍結乾燥させて、７５ｍｇの化合物４８を得た（収率２８％）。

実施例Ｂ３２
化合物４９及び５０の調製

ＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体５（５５８ｍｇ；１．６３ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（１５１μＬ；１．７６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３３．５μＬ；０．５８６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３７２ｍｇ；１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｋ_２ＣＯ_３の１０％水溶液上に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をデカントし、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（無定形ＳｉＯＨ、２４ｇ；移動相：勾配０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて、異性体の６０／４０混合物として５５０ｍｇ（８４％）の化合物４９を得た。塩酸塩を、Ｅｔ_２Ｏ中に５０ｍｇの化合物４９を溶解させ、１，４−ジオキサン中のＨＣｌ４Ｎを加えることによって調製した。沈殿物の濾過により、異性体の６０／４０混合物として５６ｍｇの化合物５０（ＨＣｌ塩）を得た。

化合物５１は、各々の出発物質から開始して、化合物５０の調製に関して記載したものと類似した方法を使用することによって調製された。

実施例Ｂ３３
化合物５３の調製

中間体４（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン）（１６５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）、中間体５３（２−（５−（アミノメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アセトアミド）（１７０ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０．６ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＣＨ_３ＣＯＯＨ（５７．９ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ２８１、ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０×２５ｍｍ×５μｍカラム、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて残渣を得て、これを凍結乾燥させて、白色粉末として化合物５３を得た（２００ｍｇ、収率８４．３％）。
^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．５１−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７４（ｍ，１Ｈ）．

実施例Ｂ３４
化合物５４の調製

ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の中間体２（２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−アミンＨＣｌ塩）（２００ｍｇ）の溶液に、１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（１３４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３滴）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（７３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を残渣の下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ２０＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、淡黄色固体として化合物５４を得た（７８．７１ｍｇ）。
^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，１Ｈ）

実施例Ｂ３５
化合物５９及び６０の調製

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１９（６−（２−メトキシ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−アミン）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（５８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びテトライソプロポキシチタン（４８８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、シス及びトランスの混合物を得た（１２０ｍｇ、収率６２％）。混合物をＳＦＣ（ＯＪ、３＊１００ｃｍ、３ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．０２％ＤＥＡ）＝８０／２０、１．８ｍｌ／分）により分離した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、化合物５９（３５ｍｇ、Ｒ_Ｔ＝１．１０７分、ＴＦＡ塩、トランス又はシス）及び化合物６０（４８ｍｇ、Ｒ_Ｔ＝１．３７７分、シス又はトランス、収率４０．０％）を得た。
化合物５９：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，５Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，５Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ）．
化合物６０：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０−０３．６９（ｍ，８Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９２（ｍ，４Ｈ）．

実施例Ｂ３６
化合物６１及び６２の調製

密閉チューブ内のメタンアミン／ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体２１（Ｎ−ベンジル−６−（２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−アミン）（２５０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体としてシス及びトランスの混合物を得た（１００ｍｇ）。混合物をＳＦＣ（ＯＪ−Ｈ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）＝８０／２０、７０ｍｌ／分）により分離した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、化合物６１（３２．２０ｍｇ、Ｒ_Ｔ＝１．０８３分、収率１３％、トランス又はシス）及び化合物６２（３７．８ｍｇ、Ｒ_Ｔ＝１．５５９分、収率１５％、シス又はトランス）を得た。
化合物６１：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ７．３４−７．２５（ｍ，６Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，８Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ）．
化合物６２：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ７．３５−７．２４（ｍ，６Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，６Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ）．

実施例Ｂ３７
化合物６３の調製

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体３（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−アミンＴＦＡ塩）（２００ｍｇ）の溶液に、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセトニトリル（２５０ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）、ｔ−ナトリウムｔｅｒブチレート（１６８ｍｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＡｒでバブリングし、マイクロ波チューブ内に密封した。マイクロ波下において１４０℃で２時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ２０＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体６３を得た（２３．４５ｍｇ）。
化合物６３：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），２．６１−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．０３（ｍ，４Ｈ）．

実施例Ｂ３８
化合物６４及び６５の調製

ＣＨ_３ＮＨ_２（５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｎ）中の中間体２４（（６−（２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド）（２００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、トランス及びシスの混合物を得た（１５０ｍｇ）。混合物をＳＦＣ（ＯＪ−Ｈ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＝６５／３５、５０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物６４（５２．１６ｍｇ、２６％、トランス又はシス）及び白色固体として化合物６５（４５．７０ｍｇ、２３％、シス又はトランス）を得た。
化合物６４：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
化合物６５：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．４４（ｍ，４Ｈ），４．０９−３．６８（ｓ，７Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，６Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，４Ｈ）．

実施例Ｂ３９
化合物６６及び６７の調製

ｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の中間体２６（４−（（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）（２００ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８２ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、イオン交換レジンで処理して、シス及びトランスの混合物を得た。混合物をＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／^ｉＰｒＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、５０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物６６（１４３ｍｇ、収率４０％、トランス又はシス）及び白色固体として化合物６７（４４ｍｇ、収率１２％、シス又はトランス）を得た。
化合物６６：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８０（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，４Ｈ）．
化合物６７：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）：δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，４Ｈ）．

実施例Ｂ４０
化合物６８及び６９の調製

イソプロパノール（１０ｍＬ）中の中間体２８（２６０ｍｇ、粗製）の溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２２４ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４３ｍｇ、２．６６２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、シス及びトランス異性体の混合物を得た（２６０ｍｇ）。混合物をＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／^ｉＰｒＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、５０ｍｌ／分）により分離して、化合物６８（９５．７５ｍｇ、トランス又はシス）及び化合物６９（４０．２７ｍｇ、シス又はトランス）を得た。
化合物６８：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．７３（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，４Ｈ）．
化合物６９：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４６−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１４（ｍ，４Ｈ）．

実施例Ｂ４１
化合物７０、７１及び７２の調製

イソプロパノール（５ｍＬ）中の中間体３２（６−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミドＴＦＡ塩）（１００ｍｇ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、続いてイオン交換レジンで処理した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、白色固体として化合物７０を得た（１２３．８２ｍｇ、ＴＦＡ塩；トランス及びシスの混合物）。混合物をＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ＝６０／４０、６０ｍｌ／分）により分離した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、化合物７１（１６．０２ｍｇ、トランス又はシス）及び化合物７２（２０．２ｍｇ、シス又はトランス）を得た。
化合物７０：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９３（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，４Ｈ）．
化合物７１：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，４Ｈ）．
化合物７２：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，６Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，２Ｈ）．

実施例Ｂ４２
化合物７３、７４及び７５の調製

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３５（４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）安息香酸）（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１４３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２１９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１６３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、シス及びトランス異性体の混合物（１７０ｍｇ）として化合物７３を得て、これをＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／^ｉＰｒＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、５０ｍｌ／分）により分離して、化合物７４（７０ｍｇ、収率１２％、トランス又はシス）及び化合物７５（３８ｍｇ、収率７％、シス又はトランス）を得た。
化合物７４：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
化合物７５：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，６Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，２Ｈ）．

実施例Ｂ４３
化合物７６及び７７の調製

ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体３８（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンアミン（ＨＣｌ塩、３０．４ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）及びＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、溶液を濃縮し、ＥＡ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、続いてＳＦＣ（ＯＪ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ_３）＝７０／３０、５０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物７６（１３．０８ｍｇ；トランス又はシス）及び白色固体として化合物７７（１１．１７ｍｇ；シス又はトランス）を得た。
化合物７６：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．２４（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）
化合物７７：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．２７−６．２５（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，６Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０６−２．０２（ｍ，２Ｈ）

実施例Ｂ４４
化合物７８、７９及び８０の調製

ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体４２（４−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルアミノ）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゾニトリルＴＦＡ塩）（２８０ｍｇ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２２７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＡｇｉｌｅｎｔＧ６１２０ＢＧ１３１５ＤＤＡＤＶＬ検出器及びＧ４２６０ＢＥＬＳＤ、ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８５ｍｍ１５０＊４．６ｍｍ、移動相Ａ：水中のＮＨ_４ＯＨ０．１％、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中のＮＨ_４ＯＨ０．１％）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、白色固体としてのシス及びトランス異性体の混合物として化合物７８を得た（８７ｍｇ）。化合物７８をＳＦＣ（ＩＡ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝７５／２５、５０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物７９（１６ｍｇ；トランス又はシス）及び白色固体として化合物８０（２０ｍｇ；シス又はトランス）を得た。
化合物７９：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．４５（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．８０（ｍ，７Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．００（ｍ，６Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，４Ｈ）．
化合物８０：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．４６（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．７９（ｍ，７Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，４Ｈ）．

実施例Ｂ４５
化合物８１の調製

ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体４６（４−（（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルＴＦＡ塩）（５００ｍｇ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７６７ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。記載された画分を回収し、溶媒を蒸発させてＴＦＡ塩として（１４２ｍｇ）を得た。
化合物８１：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．４６−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．２０（ｍ，２Ｈ），４．９２−４．８８（ｍ，０．５Ｈ），４．５４−４．４８（ｍ，０．５Ｈ），４．２４−３．７４（ｍ，９Ｈ），３．５５−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．０２（ｍ，８Ｈ）．

実施例Ｂ４６
化合物８２の調製

^ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体４９（４−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルアミノ）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）ベンゾニトリルＴＦＡ塩）（６０ｍｇ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、黄色固体として化合物８２を得た（３４ｍｇ；ＴＦＡ塩）。
化合物８２：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２９−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．０３−６．００（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．８６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７０（ｍ，８Ｈ），３．５０−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．０３（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，２Ｈ）．

実施例Ｂ４７
化合物８３及び８４の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３５（４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）安息香酸）（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−アミノエタン−１−オール（７４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、白色固体としてシス及びトランス異性体の混合物を得た（１００ｍｇ、収率４０％）。シス及びトランス異性体のこの混合物を、ＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＥｔＯＨ（１５％ＡＣＮ）＝６０／４０、５０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物８３（４０ｍｇ、収率８０％；トランス又はシス）及び白色固体として化合物８４（３７ｍｇ、収率７４％；シス又はトランス）を得た。
化合物８３：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ）．
化合物８４：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，６Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，２Ｈ）．

実施例Ｂ４８
化合物８５及び８６の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３５（４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）安息香酸）（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタン−１−アミン（１９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、白色固体としてシス及びトランスの混合物を得た（１００ｍｇ、収率３０％）。シス及びトランス異性体のこの混合物を、ＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／^ｉＰｒＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、５０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物８５（３５ｍｇ、収率７０％；トランス又はシス）及び白色固体として化合物８６（３３．６７ｍｇ、収率６７％；シス又はトランス）を得た。
化合物８５：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１０２−２．０３（ｍ，２Ｈ）．
化合物８６：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，６Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ）．

実施例Ｂ４９
化合物８７及び８８の調製

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３５（４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）安息香酸）（３００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタン−１−アミン（８５ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２５ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８８ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１９７ｍｇ、０．１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で８時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥＡ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、イオン交換レジンで処理して、シス及びトランス異性体の混合物を得て（２００ｍｇ）、これをＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０、５０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物８７（６０ｍｇ、収率１６％；トランス又はシス）及び白色固体として化合物８８（６ｍｇ、収率２％；シス又はトランス）を得た。
化合物８７：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，８Ｈ），２．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）
化合物８８：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，８Ｈ），２．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，２Ｈ）

実施例Ｂ５０
化合物８９、９０及び９１の調製

中間体５（１６０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１２２ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８．９ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＡｃＯＨ（５６．３ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ２８１、ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０×２５ｍｍ×５μｍ、移動相Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：ＡＣＮ））により精製した。純粋な画分を回収し、真空下で蒸発させて残渣を得て、これを凍結乾燥させて、白色固体として化合物８９を得た（７３．２ｍｇ、収率３０％）。化合物８９をさらに、ＳＦＣ（Ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃ、３＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＩＰＡ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）＝４５／５５、７０ｍｌ／分）により分離した。純粋な画分を回収し、真空下で蒸発させた。得られた残渣を凍結乾燥させて、白色粉末として化合物９０（２１．６４ｍｇ、収率３５％；トランス又はシス）及び白色粉末として化合物９１（１９．６９ｍｇ、収率３２％；シス又はトランス）を得た。
化合物８９：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．２４−６．２２（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．８６（ｍ，４Ｈ）．
化合物９０：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．２２（ｍ，２Ｈ），５．６０−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，２Ｈ）
化合物９１：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒｓ．，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．２２（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ）

実施例Ｂ５１
化合物９２の調製

中間体５（１５０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アニリン（１０５ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（５５．２ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）及び乾燥メタノール（１０ｍＬ）の溶液に、メタノール（２ｍＬ）中の酢酸（５２．８ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４５℃で６時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムにより調整してｐＨ＝８を得て、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ２８１、カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ１５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５ｖ／ｖ％水酸化アンモニウム）、移動相Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて残渣を得て、これを凍結乾燥させて、淡黄色粉末として化合物９２を得た（９９．０ｍｇ、収率４６％）。
化合物９２：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ １２．９３（ｂｒｓ．，０．５Ｈ），１２．５９（ｂｒｓ．，０．５Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．５１（ｍ，４Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｂｒｓ．，１Ｈ），６．１９−６．０３（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．７７（ｍ，７Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，４Ｈ）．

実施例Ｂ５２
化合物９３、９４及び９５の調製

中間体５（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−オン）（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１３２ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７３．６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＡｃＯＨ（７０．４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ２８１、カラム：ＡｇｅｌａＡＳＢ１５０×２５ｍｍ×５μｍカラム、移動相Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＡＣＮ））により精製した。純粋な画分を回収し、真空下で蒸発させて残渣を得て、これを凍結乾燥させて、シス及びトランス異性体の混合物として化合物９３を得た（１７３．９ｍｇ、収率６１％）。混合物をＳＦＣ（ＡＳ−Ｈ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）＝５５／４５、４０ｍｌ／分）により分離した。純粋な画分を回収し、真空下で蒸発させて残渣を得て、これを凍結乾燥させて白色固体として化合物９４（３６．８３ｍｇ、収率２３％；トランス又はシス）及び白色固体として化合物９５（４８．２１ｍｇ、収率３０％；シス又はトランス）を得た。
化合物９３：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｌ−ｄ４）δ ８．６５−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．１３（ｍ，３Ｈ），４．１２−３．８２（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１Ｈ）．
化合物９４：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−３．７５（ｍ，７Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９９−１．９５（ｍ，２Ｈ）．
化合物９５：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５３−６．４７（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．７６（ｍ，７Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ）．

実施例Ｂ５３
化合物９６、９７及び９８の調製

中間体４（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１３２ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７３．６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のＣＨ_３ＣＯＯＨ（７０．４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ２８１、ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０×２５ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：３０％〜６０％（ｖ／ｖ）水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ））により精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させて残渣を得て、これを凍結乾燥させて化合物９６を得た（１５０ｍｇ）（白色固体）。化合物９６をさらに、ＳＦＣ（Ａｍｙｌｏｓｅ−Ｃ、３＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）＝４５／５５、８０ｍｌ／分）により分離した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去して残渣を得て、続いてこれを凍結乾燥させて白色固体として化合物９７（３８．８ｍｇ、収率１４％）及び白色固体として化合物９８（４１．２ｍｇ、収率１５％）を得た。
化合物９６：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈｏｌ−ｄ４）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．６５−６．６０（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６１（ｍ，１Ｈ）．
化合物９７：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．５５（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．０６（ｍ，４Ｈ），４．０１−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５９（ｍ，１Ｈ）．
化合物９８：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．５７（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５１（ｍ，１Ｈ）．

実施例Ｂ５４
化合物９９の調製

ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体５５（４０．０ｍｇ、粗製）の溶液にＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。１０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）でｐＨ＝６〜７に調整した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ２８１、カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、白色固体として化合物９９を得た（８．３５ｍｇ；ギ酸塩）。
化合物９９：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ １１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，６Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４７（ｍ，１Ｈ）．

実施例Ｂ５６
化合物１０２及び１０３の調製

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体５（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−オン）（３００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メタンスルホンアミド（１６９ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）及びテトライソプロポキシチタン（１．２５ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃で３時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１１０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに３時間撹拌し、続いて水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐｈ＜７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）により精製して、（スピロ部分での）シス及びトランス異性体の混合物を得た（１８０ｍｇ、遊離塩基）。混合物をＳＦＣ（ＡＤ−Ｈ、２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．０３％ＤＥＡ）＝８０／２０、５０ｍｌ／分）により分離して、白色固体として化合物１０２（５０．０ｍｇ）及び白色固体として化合物１０３（１６．８ｍｇ）を得た。
化合物１０２：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，８Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，４Ｈ）
化合物１０３：^１ＨＮＭＲＭｅＯＤ−ｄ_４（４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．１６（ｍ，４Ｈ）

実施例Ｂ５７
化合物１０４及び１０５の調製

中間体５９（４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミノ）安息香酸ＴＦＡ塩）（１６０ｍｇ）及びＤＭＦ（８ｍＬ）の溶液に、ピペラジン−２−オン塩酸塩（５６．７ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１７９ｍｇ、１．３９ｍｍｐｌ）及びＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ２８１、カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０×２５ｍｍ×５μｍカラム、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ））により精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、白色固体としてシス及びトランスの混合物を得て（７０ｍｇ、収率７７％）、これをＳＦＣ（ＡＳ、３＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、移動相：ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）＝５５／４５、７０ｍｌ／分）により分離した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去して２種の残渣を得て、これらを凍結乾燥させて白色固体として化合物１０４（４．７６ｍｇ、収率６．７７％）及び白色固体として化合物１０５（４．３６ｍｇ）を得た。
化合物１０４：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−３．９２（ｍ，６Ｈ），３．９２−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ）
化合物１０５：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−３．９３（ｍ，６Ｈ），３．９３−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ）

実施例Ｂ５８
化合物１０６の調製

中間体５（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−オン）（１３６ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）エタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で８時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ２８１、カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０×２５ｍｍ×５μｍカラム、移動相Ａ：水（０．２２５％ギ酸）、Ｂ：ＡＣＮ））により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得て、これを凍結乾燥させて、白色粉末として化合物１０６を得た（１６３．０８ｍｇ、収率７３．８％）。
化合物１０６：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．４３（ｍ，８Ｈ），３．０７−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１４（ｍ，５Ｈ），１．０６−０．９０（ｍ，２Ｈ）．

実施例Ｂ５９
化合物１０７の調製

中間体５（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−オン）（２５０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノベンジル）イミダゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７０．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１８．０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の酢酸（７０．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。４０℃で１４時間撹拌した後、混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製の残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ２８１、カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０×２５ｍｍ×５μｍカラム、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ））により精製した。純粋な画分を回収し、凍結乾燥させて、白色粉末として化合物１０７を得た（４６．２ｍｇ、収率１６％）。
化合物１０７：^１ＨＮＭＲＤＭＳＯ−ｄ_６（４００ＭＨｚ）：δ ８．３６−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．４２（ｍ，２Ｈ），６．３６−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．９４−５．８３（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．５８（ｍ，５Ｈ），３．２１−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．８６（ｍ，４Ｈ）．

実施例Ｂ６０
化合物１０８及び化合物１０９の調製

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体２（１００ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、０．２９ｍｍｏｌ）及び２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（ＣＡＳ＃：１０６４２９−５９−８）（７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（３７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製してラセミ化合物１４を得た（４９ｍｇ、ＴＦＡ塩）。得られたラセミ化合物１４をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ、ＩＣ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ／ＤＥＡ＝１００／０．０３；Ａ：Ｂ＝７０／３０；流速：７０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物１０８（ＴＦＡ塩として１２ｍｇ、収率６．８％）及び白色固体として化合物１０９（ＴＦＡ塩として１３ｍｇ、収率７．３％）を得た。

実施例Ｂ６１
化合物１１０及び化合物１１１の調製

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体２（１５０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体７０（１８５ｍｇ、純度：約５０％、約０．５３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３滴）を室温で加えた。２時間撹拌した後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５５．３０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、得られたラセミ体をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＡＤ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；Ａ：Ｂ＝７０／３０；流速：６０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物１１０（３８．７８ｍｇ、収率１７％）及び白色固体として化合物１１１（２４．８８ｍｇ、収率１１％）を得た。

実施例Ｂ６２
化合物１１２及び化合物１１３の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体７８（３３０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（２１２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２７１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して所望のラセミ生成物を得た。ラセミ体をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＯＪ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；Ａ：Ｂ＝７０／３０；流速：７０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物１１２（６３．３８ｍｇ、収率１９％）及び白色固体として化合物１１３（４６．７７ｍｇ、収率１４％）を得た。

実施例Ｂ６３
化合物１１４の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体８０（３００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．８４ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で処理し、濾過した。濾塊を分取ＨＰＬＣ（ＡｇｉｌｅｎｔＧ６１２０ＢＧ１３１５ＤＤＡＤＶＬ検出器及びＧ４２６０ＢＥＬＳＤ、ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８５ｍｍ１５０＊４．６ｍｍ、移動相Ａ：水中のＮＨ_４ＯＨ０．１％、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中のＮＨ_４ＯＨ０．１％）により精製して、白色固体として化合物１１４を得た（２００ｍｇ、収率５２％）。

実施例Ｂ６４
化合物１１５及び化合物１１６の調製

ＤＣＥ（５ｍＬ）中の中間体６２（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（ＣＡＳ＃：１７９０５７−２６−２）（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）_４（７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１７１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、得られたものをＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体としてラセミ体を得た（８０ｍｇ）。ラセミ体をＳＦＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ−ＳＦＣ８０；カラム：ＩＡ−Ｈ（２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ）；移動相Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；Ａ：Ｂ＝６０／４０７０ｍＬ／分；循環時間：１８分；注入体積：３．５ｍＬ；検出器波長：２１４ｎｍ；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、化合物１１５（２５．８ｍｇ、収率１８％）及び化合物１１６（２７．９０ｍｇ、収率１９％）を得た。

実施例Ｂ６５
化合物１１７の調製

ＤＣＥ／ＤＭＳＯ（６ｍＬ／２ｍＬ）中の中間体６２（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（ＣＡＳ＃：１０６４２９−５９−８）（１０４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）_４（９２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２０５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、得られたものをＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１１７を得た（２２ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率：１３％）。

実施例Ｂ６６
化合物１１８の調製

ＤＣＥ（２ｍＬ）中の中間体７２（１５０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（ＣＡＳ＃：１７９０５７−２６−２）（１０８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）_４（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（５４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して所望のラセミ生成物を得た（１２０ｍｇ、ＴＦＡ塩）。ラセミ体をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ、ＡＤ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ＝８５／１５；Ａ：Ｂ＝５５／４５；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して化合物１１８を得た（２８ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率１０％）。

実施例Ｂ６７
化合物１１９の調製

ＤＣＥ（２．５ｍＬ）中の中間体７２（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（ＣＡＳ＃：１０６４２９−５９−８）（１７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）及びＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）_４（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２９５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して化合物１１９を得た（１５６ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率４４％）。

実施例Ｂ６８
化合物１２０の調製

ＤＣＥ／ＤＭＳＯ（６ｍＬ／２ｍＬ）中の中間体７６（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（ＣＡＳ＃：１０６４２９−５９−８）（２１８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）_４（１９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４２８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、得られたものをＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１２０を得た（６０ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率：１７％）。

実施例Ｂ６９
化合物１２１及び化合物１２２の調製

密閉容器内のメタンアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（２ｍＬ）中の中間体７４（１６０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ（８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１〜１５：１、ｖ／ｖ）で溶出されるカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として所望の生成物のラセミ体を得た。ラセミ体をＳＦＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ−ＳＦＣ８０；カラム：ＯＪ−Ｈ（２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ）；移動相Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；Ａ：Ｂ＝８０／２０８０ｍＬ／分；循環時間：８．５分；注入体積：１．３ｍＬ；検出器波長：２１４ｎｍ；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、化合物１２１（３２．９ｍｇ、収率２０％）及び化合物１２２（３１．３ｍｇ、収率１９％）を得た。

実施例Ｂ７０
化合物１２３の調製

ＭｅＮＨ_２（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１０ｍＬ）中の中間体６５（４００ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１、ｖ／ｖ）により精製して、中間体１２３を得た（１８０ｍｇ、収率４５％）。

実施例Ｂ７１
化合物１２４の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の中間体８３（１５０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１２４を得た（８５ｍｇ、ＴＦＡ塩、２工程で収率約４２％）。

実施例Ｂ７２
化合物１２５の調製

乾燥ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の中間体８５（５０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．１０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１２５を得た（ＴＦＡ塩として２８ｍｇ、２工程で収率約４０％）。

実施例Ｂ７３
化合物１２６の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の中間体８７（９０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．１８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１２６を得た（６６ｍｇＴＦＡ塩、２工程で収率５８％）。

実施例Ｂ７４
化合物１２７の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の中間体８９（８０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、０．１７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（４５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１２７を得た（６１ｍｇＴＦＡ塩、２工程で収率５６％）。

実施例Ｂ７５
化合物１２８の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の中間体９１（１００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．２０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１２８を得た（６９ｍｇＴＦＡ塩、２工程で収率５９％）。

実施例Ｂ７６
化合物１２９の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体９３（４０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５６ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（３６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して化合物１２９を得た（１８ｍｇ、収率２５％）。

実施例Ｂ７７
化合物１３０の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体９４（８８ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．３１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（７８ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、得られた生成物をさらにイオン交換レジンで処理して、化合物１３０を得た（９５．５３ｍｇ、収率６１％）。

実施例Ｂ７８
化合物１３１の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体９５（４４ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．１５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（３９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、得られた生成物をイオン交換レジンで処理して、化合物１３１を得た（４３．２２ｍｇ、収率７５％）。

実施例Ｂ７９
化合物１３２の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体９６（３５ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．１４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５６ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（３７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、得られた生成物をイオン交換レジンで処理して、化合物１３２を得た（２７．８ｍｇ、収率４０％、ギ酸塩）。

実施例Ｂ８０
化合物１３３の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体９７（５８ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８２ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、得られた生成物をイオン交換レジンで処理して、化合物１３３を得た（３２．５ｍｇ、収率３１％）。

実施例Ｂ８１
化合物１３４、化合物１３５、化合物１３６及び化合物１３７の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体９７ａ（１．３ｇ、粗製のＴＦＡ塩、約３．２０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２４ｇ、９．６１５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（８０８ｍｇ、３．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５／１、ｖ／ｖ）で溶出されるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体１３３を得た（７０１ｍｇ）。ラセミ体をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＩＡ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ＝８５／１５；Ａ：Ｂ＝６３／３７；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、化合物１３４（１０５．１５ｍｇ、収率６．７％）、化合物１３５（７６．２ｍｇ、収率４．８％）、化合物１３６（７９．３０ｍｇ、収率５．０％）及び化合物１３７（８４．５ｍｇ、収率５．３％）を得た。

実施例Ｂ８２
化合物１３８の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体９８（８８ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．３１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（７８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、得られた生成物をイオン交換レジンで処理して、化合物１３８を得た（７０．１ｍｇ、収率４５％、ギ酸塩）。

実施例Ｂ８３
化合物１３９、化合物１４０、化合物１４１及び化合物１４２の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体９８ａ（１．０ｇ、粗製のＴＦＡ塩、約２．３９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（９２８ｍｇ、７．１９１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（６０４ｍｇ、２．３９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製してラセミ化合物１３８を得た（４８８ｍｇ）。ラセミ体をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＯＪ−Ｈ０．４６＊１５ｃｍ、２ｕｌ；ＨＥＰ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）＝６０／４０；流速：７０ｇ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、化合物１３９（４８．２ｍｇ、収率４．０％）、化合物１４０（２５．３ｍｇ、収率２．１％）、化合物１４１（９２．６ｍｇ、収率７．７％）及び化合物１４２（１２６．２ｍｇ、収率１０％）を得た。

実施例Ｂ８４
化合物１４３の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体９９（１２０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．３３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１８２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（１１８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、得られた生成物をさらにイオン交換レジンで処理して、化合物１４３を得た（３４．１６ｍｇ、収率１５％）。

実施例Ｂ８５
化合物１４４、１４５、１４６及び１４７の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体９９（２８７ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、１．１２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４３５ｍｇ、３．３７６ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（２８３ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製してラセミ化合物１４３を得た（２８０ｍｇ）。ラセミ体をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＩＡ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ／ＩＰＡ＝３８．３／６１．７；Ａ：Ｂ＝６０／４０；流速：７０ｇ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、化合物１４４（１８．９ｍｇ、収率１４％）、化合物１４５（１６．２ｍｇ、収率１１％）、化合物１４６（２１．７ｍｇ、収率１６％）、化合物１４７（１７．０ｍｇ、収率１２％）を得た。

実施例Ｂ８６
化合物３５、１４９及び１５０の調製

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体３（１３１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（ＣＡＳ＃：１０８−８６−１）（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５ｍｇ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５ｍｇ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（９２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１３０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、黄色固体として化合物３５（シス及びトランスの混合物）を得た（４２．３ｍｇ、収率２３％）。化合物３５（シス及びトランスの混合物）（１８ｍｇ）をＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＪ−ＨＤａｉｃｅｌｃｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ，Ｉ．Ｄ．２５０＊３０ｍｍ、５ｕｍ、Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）；Ａ：Ｂ＝６０／４０；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）により分離して、白色固体として化合物１４９（トランス又はシス）（５ｍｇ、収率２７％）及び白色固体として化合物１５０（シス又はトランス）（６ｍｇ、収率３３％）を得た。

実施例Ｂ８７
化合物１５１の調製

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体３（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液に、２−ブロモピリジン（ＣＡＳ＃：１０９−０４−６）（１５７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＡｒ下において室温で加えた。反応混合物をＡｒ雰囲気下において１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ_３Ｈ_２ＯＢ：ＡＣＮ）により精製して化合物１５１を得た（２５．０６ｍｇ、収率６．７％）。

実施例Ｂ８８
化合物１５２及び化合物１５３の調製

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体３（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液に、３−ブロモピリジン（ＣＡＳ＃：６２６−５５−１）（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＡｒ下において室温で加えた。反応混合物をＡｒ下において１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＯＪ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ＝８５／１５；Ａ：Ｂ＝６０／４０；流速：７０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、化合物１５２（トランス又はシス）（８．８ｍｇ、収率２．３％）及び化合物１５３（シス又はトランス）（１９．８ｍｇ、収率５．３％）を得た。

実施例Ｂ８９
化合物１５４及び化合物１５５の調製

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体３（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液に、４−ブロモピリジン（ＣＡＳ＃：１１２０−８７−２）（１５７ｍｇ１．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１９２ｍｇ２．００ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４８ｍｇ０．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８２ｍｇ０．０９ｍｍｏｌ）をＡｒ下において室温で加えた。反応をＡｒ下において１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＯＪ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ＝８５／１５；Ａ：Ｂ＝６０／４０；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、化合物１５４（トランス又はシス）（１４．１９ｍｇ、収率３．８％）及び化合物１５５（シス又はトランス）（１４．９５ｍｇ、収率４．０％）を得た。

実施例Ｂ９０
化合物１５６の調製

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体３（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液に、１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（ＣＡＳ＃：１０７２−８５−１）（１７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＡｒ下において室温で加えた。反応物をＡｒ下において１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ_３／Ｈ_２ＯＢ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１５６（シス及びトランスの混合物）を得た（６５．００ｍｇ、収率９７％）。

実施例Ｂ９１
化合物１５７の調製

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体３（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液に、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（ＣＡＳ＃：１０７３−０６−９）（１７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＡｒ下において室温で加えた。反応物をＡｒ雰囲気下において１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ_３Ｈ_２ＯＢ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１５７（シス及びトランスの混合物）を得た（４５．８ｍｇ、収率９６％）。

実施例Ｂ９２
化合物１５８の調製

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体３（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液に、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（ＣＡＳ＃：４６０−００−４）（１７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＡｒ下において室温で加えた。反応物をＡｒ雰囲気下において１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１５８（シス及びトランスの混合物）を得た（５８．７ｍｇ、収率１５％）。

実施例Ｂ９３
化合物１５９の調製

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、１−ブロモ−２−クロロベンゼン（１１２ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１６８ｍｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下において１２０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１５９（シス及びトランスの混合物）を得た（４６．９ｍｇ、収率１７％）。

実施例Ｂ９４
化合物１６０の調製

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、１−ブロモ−３−クロロベンゼン（１１２ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１６８ｍｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下において１２０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１６０（シス及びトランスの混合物）を得た（５３．８ｍｇ、収率２０％）。

実施例Ｂ９５
化合物１６１の調製

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体３（３００ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、１−ブロモ−４−クロロベンゼン（ＣＡＳ＃：１０６−３９−８）（１６８ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（４７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３６３ｍｇ、２．６３１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下において８０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１６１（シス及びトランスの混合物）を得た（３９．７ｍｇ、収率１０％）。

実施例Ｂ９６
化合物１６２の調製

マイクロ波チューブ内の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体３（２２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液に、２−ブロモベンゾニトリル（ＣＡＳ＃：２０４２−３７−７）（３５１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６２９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｒでバブリングし、続いて反応混合物をマイクロ波照射により１００℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１６２（シス及びトランスの混合物）を得た（７２ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率２５％）。

実施例Ｂ９７
化合物１６３の調製

マイクロ波チューブ内の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液に、３−ブロモベンゾニトリル（ＣＡＳ＃：６９５２−５９−６）（３１９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５７２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＡｒでバブリングし、続いて反応混合物をマイクロ波照射により１００℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１６３（シス及びトランスの混合物）を得た（２０６ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率６３％）。

実施例Ｂ９８
化合物１６４の調製

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の中間体３（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液に、４−ブロモベンゾニトリル（ＣＡＳ＃：６２３−００−７）（４７９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８５８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＡｒ下において室温で加えた。反応混合物をＡｒ下において８０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出した。Ｆ合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１６４（シス及びトランスの混合物）を得た（２６６ｍｇ、収率６８％）。

実施例Ｂ９９
化合物１６５の調製

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、１−ブロモ−２−メチルベンゼン（ＣＡＳ＃：９５−４６−５）（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３０ｍｇ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１６８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１１０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ２０＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１６５（シス及びトランスの混合物）を得た（３３．３ｍｇ、収率１３％）。

実施例Ｂ１００
化合物１６６の調製

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、１−ブロモ−３−メチルベンゼン（ＣＡＳ＃：５９１−１７−３）（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３０ｍｇ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１６８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１１０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、無色油として化合物１６６（シス及びトランスの混合物）を得た（１０１．０ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率３１％）。

実施例Ｂ１０１
化合物１６７の調製

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、１−ブロモ−４−メチルベンゼン（ＣＡＳ＃：１０６−３８−７）（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３０ｍｇ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１６８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ２０＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１６７（シス及びトランスの混合物）を得た（４５．９ｍｇ、収率１８％）。

実施例Ｂ１０２
化合物１６８の調製

マイクロ波チューブ内の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液に、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（ＣＡＳ＃：１１４８９７−９１−５）（２５０ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１６８ｍｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＡｒでバブリングし、反応物をマイクロ波照射により１４０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１６８（シス及びトランスの混合物）を得た（９．５ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率２．７％）。

実施例Ｂ１０３
化合物１６９及び化合物１７０の調製

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体３（３００ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（ＣＡＳ＃：１０１１８４−７３−０）（１９６ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３６３ｍｇ、２．６３２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１００℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（９０ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＯＤ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＝１００；Ａ：Ｂ＝７０／３０；流速：６０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、化合物１６９（２３．６ｍｇ、収率１１％）及び化合物１７０（シス又はトランス）（３９．１ｍｇ、収率１８％）を得た。

実施例Ｂ１０４
化合物１７１及び化合物１７２の調製

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体３（３００ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、１−（４−ブロモフェニル）シクロプロパンカルボニトリル（ＣＡＳ＃：１２４２７６−６７−１）（１９５ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（４７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３６３ｍｇ、２．６３１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下において７０℃で１２時間撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（１８８ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＯＤ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＝１００；Ａ：Ｂ＝６７／３３；流速：７０ｇ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、化合物１７１（トランス又はシス）（３６．７ｍｇ、収率１７％）及び化合物１７２（シス又はトランス）（２３．３ｍｇ、収率１１％）を得た。

実施例Ｂ１０５
化合物１７３の調製

密閉容器内の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体３（２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の溶液に、２−（３−ブロモフェニル）アセトニトリル（ＣＡＳ＃：３１９３８−０７−５）（２３０ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１６８ｍｇ、１．７７５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。容器をＡｒでバブリングし、密封し、反応混合物を１３０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ２０＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１７３（シス及びトランスの混合物）を得た（９．９ｍｇ、収率３．７％）。

実施例Ｂ１０６
化合物１７４及び化合物１７５の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体３（３００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、５−シアノ−２−フルオロピリジン（ＣＡＳ＃：３９３９−１２−６）（１０７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＡＤ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；Ａ：Ｂ＝６０／４０；流速：６０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物１７４（トランス又はシス）（５８ｍｇ、収率１４％）及び白色固体として化合物１７５（シス又はトランス）（５５ｍｇ、収率１４％）を得た。

実施例Ｂ１０７
化合物１７６の調製

ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体３（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、２−シアノ−５−フルオロピリジン（ＣＡＳ＃：３２７０５６−６２−２）（１０７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。画分をＮａＨＣＯ_３（固体）により塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を凍結乾燥させて、白色固体として化合物１７６（シス及びトランスの混合物）を得た（５５ｍｇ、収率１４％）。

実施例Ｂ１０８
化合物１７７の調製

ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１０１（１５２ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を氷浴で冷却し、メタンスルホニルクロリド（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１７７（シス及びトランスの混合物）を得た（２３ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率１３％）。

実施例Ｂ１０９
化合物１７８及び化合物１７９の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３５（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、１−（メチルスルホニル）ピペラジン（ＣＡＳ＃：５５２７６−４３−２）（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により直接的に精製して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（９０ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ、ＡＳ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ_３；Ａ：Ｂ＝６５／３５；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物１７８（トランス又はシス）（２０ｍｇ、収率３．８％）及び白色固体として化合物１７９（シス又はトランス）（７０ｍｇ、収率１３％）を得た。

実施例Ｂ１１０
化合物１８０の調製

ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３５（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（ＣＡＳ＃：１４２−２５−６）（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１８０（シス及びトランスの混合物）を得た（６５ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率３６％）。

実施例Ｂ１１１
化合物１８１及び化合物１８２の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３５（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミド（ＣＡＳ＃：８３０１９−８９−０）（１８０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により直接的に精製して、白色固体として所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（６０ｍｇ、収率１３％）。得られた生成物をＳＦＣ（分離条件：カラム：ＡＤ−ＨＤａｉｃｅｌｃｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ、２５０＊３０ｍｍＩ．Ｄ．、５ｕｍ；移動相Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０５０ｍＬ／分；検出器波長：２５４ｎｍ；カラム温度：２５℃）により分離して、白色固体として化合物１８１（トランス又はシス）（１７．８ｍｇ、収率４．７％）及び白色固体として化合物１８２（シス又はトランス）（１３．５ｍｇ、収率３．６％）を得た。

実施例Ｂ１１２
化合物１８３及び化合物１８４の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３５（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシピペリジン（ＣＡＳ＃：４０４５−２４−３）（１５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により直接的に精製して、黄色油として所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（１２２ｍｇ、収率３２％）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＯＪ−Ｈ（２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ）；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；Ａ：Ｂ＝８０／２０；流速：６０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物１８３（トランス又はシス）（６３．７ｍｇ、収率１７％）及び白色固体として化合物１８４（シス又はトランス）（３６．７ｍｇ、収率１０％）を得た。

実施例Ｂ１１３
化合物１８５及び化合物１８６の調製

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体３５（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−アミノプロピル）メタンスルホンアミド（ＣＡＳ＃：８８３３４−７６−３）（１９７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２４６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により直接的に精製して、黄色油として所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（１００ｍｇ、収率２６％）。得られた生成物をＳＦＣ（分離条件：カラム：ＡＤ−ＨＤａｉｃｅｌｃｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ，２５０＊３０ｍｍＩ．Ｄ．，５ｕｍ；移動相Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０／４０５０ｍＬ／分；検出器波長：２５４ｎｍ；カラム温度：２５℃）により分離して、白色固体として化合物１８５（トランス又はシス）（４０．６ｍｇ、収率１１％）及び白色固体として化合物１８６（シス又はトランス）（１２．２ｍｇ、収率３．２％）を得た。

実施例Ｂ１１４
化合物１８７及び化合物１８８の調製

ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３Ｍ）（３ｍＬ）中の中間体１０２（２７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去した。残渣をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中で懸濁させ、ｐＨが８に等しくなるまでＮａＨＣＯ_３飽和水溶液により塩基性化した。得られたものをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、黄色油として所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（６１ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＡＤ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ＝８５／１５；Ａ：Ｂ＝６０／４０；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、淡黄色固体として化合物１８７（トランス又はシス）（１８．９ｍｇ、収率８．０％）及び淡黄色固体として化合物１８８（シス又はトランス）（２．０ｍｇ、収率０．８６％）を得た。

実施例Ｂ１１５
化合物１８９及び化合物１９０の調製

ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体１０４（６００ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．８９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２ｍＬ）の懸濁液に、メタンスルホニルクロリド（２ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（シス及びトランスの混合物）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ、ＯＤ−Ｈ（２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ）Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ_３）；Ａ：Ｂ＝６５／３５；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、化合物１８９（トランス又はシス）（９．６ｍｇ、収率１．６％）及び化合物１９０（シス又はトランス）（７２．６ｍｇ、収率１２％）を得た。

実施例Ｂ１１６
化合物１９１の調製

ＤＣＭ（４ｍＬ）中の中間体１０６（１００ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．１７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１９１（スピロ部分でのシス及びトランスの混合物）を得た（７５ｍｇ、収率：６６％）。

実施例Ｂ１１７
化合物１９２の調製

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１０８（１９０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．３２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、メタンスルホニルクロリド（３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１９２（スピロ部分でのシス及びトランスの混合物）を得た（４３．１ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率１２％）。

実施例Ｂ１１８
化合物１９３の調製

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体３５（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１−ジメチルアミノ−２−プロピルアミン（ＣＡＳ＃：１０８−１５−６）（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１９３（スピロ部分でのシス及びトランスの混合物）を得た（４３．５９ｍｇ、ギ酸塩、収率２３％）。

実施例Ｂ１１９
化合物１９４及び化合物１９５の調製

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１１０（２２０ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）、中間体３５（６１９ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０９ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（４０６ｍｇ、４．０２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（２００ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＡＤ−Ｈ（２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ）；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ＝８５／１５；Ａ：Ｂ＝６０／４０；流速：５０ｇ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、化合物１９４（トランス又はシス）（７９．５ｍｇ、収率１９％）及び化合物１９５（シス又はトランス）（２１．１ｍｇ、収率５．１％）を得た。

実施例Ｂ１２０
化合物１９６の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中の中間体１１２（１００ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．６２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（１５８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ２０＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物１９６（シス及びトランスの混合物）を得た（３３．６１ｍｇ、０．９４当量ギ酸塩、３工程で収率１２％）（ギ酸の当量は、^１ＨＮＭＲにより決定された）。

実施例Ｂ１２１
化合物１９７の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１１４（１６０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．４５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（１１３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１９７（シス及びトランスの混合物）を得た（１３２ｍｇ、ＴＦＡ塩、３工程で収率５１％）。

実施例Ｂ１２２
化合物１９８の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５．０ｍＬ）中の中間体１１６（２５０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．５０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物１９８（シス及びトランスの混合物）を得た（７１ｍｇ、ＴＦＡ塩、３工程で収率２３％）。

実施例Ｂ１２３
化合物１９９及び化合物２００の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１１８（２５０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．９６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７３ｍｇ、２．８９６ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（２４３ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝３：１、ｖ／ｖ）により精製して、遊離塩基形態の化合物１６８（シス及びトランスの混合物）を得た（２２０ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＡＤ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｌ；超臨界ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝６０／４０；流速：６０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：３５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、化合物１９９（９０ｍｇ、収率１９％）及び白色固体として化合物２００（６７ｍｇ、収率１４％）を得た。

実施例Ｂ１２４
化合物２０１及び化合物２０２の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１２０（４００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約１．０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾塊を分取ＨＰＬＣ（ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８５ｍｍ１５０＊４．６ｍｍ、移動相Ａ：水中のＮＨ_４ＯＨ０．１％、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中のＮＨ_４ＯＨ０．１％）により精製して、白色固体として化合物１７３（シス及びトランスの混合物）を得た（３００ｍｇ、３工程で収率６６％）。得られた生成物をＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ−ＳＦＣ８０；ＡＤ−Ｈ、１０ｕｍ、２．５＊２５ｃｍ；移動相Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／ＮＨ_３；Ａ：Ｂ＝６０／４０；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物２０１（トランス又はシス）（９２ｍｇ、収率３０％）及び白色固体として化合物２０２（シス又はトランス）（９０ｍｇ、収率３０％）を得た。

実施例Ｂ１２５
化合物２０３、化合物２０４及び化合物２０５の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１２２（１４０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（１２７ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物２０３（シス及びトランスの混合物）を得た（２０６ｍｇ、収率８１％）。得られた化合物２０３（シス及びトランスの混合物）（８０ｍｇ）を、ＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＡＤ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｌ；超臨界ＣＯ_２：ＭｅＯＨ＝６０／４０；流速：６０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物２０４（トランス又はシス）（１９．２ｍｇ、収率２４％）及び化合物２０５（シス又はトランス）（１５．３ｍｇ、収率１９％）を得た。

実施例Ｂ１２６
化合物２０６の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の中間体１２４（２２６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（２２４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５７４ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物２０６（シス及びトランスの混合物）を得た（１５７ｍｇ、収率３７％）。

実施例Ｂ１２７
化合物２０７の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１２６（４５０ｍｇ、粗製）の撹拌溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（２５２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（２５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物２０７（シス及びトランスの混合物）を得た（５２．８ｍｇ、３工程で収率１１％）。

実施例Ｂ１２８
化合物２０８及び化合物２０９の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１２７（１６１ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（１４８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８１ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（１６０ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ、ＩＥ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＥｔＯＨ／ＥＴＯＨ／ＤＥＡ＝７５／２５／０．１；Ａ：Ｂ＝６０／４０；流速：７０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、化合物２０８（トランス又はシス）（３８ｍｇ、収率１３％）及び化合物２０９（シス又はトランス）（８３ｍｇ、収率２８％）を得た。

実施例Ｂ１２９
化合物２１０及び化合物２１１の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１２８（３００ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（２７４．９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３ｍｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、シス及びトランスの混合物を得た。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＯＪ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；Ａ：Ｂ＝７０／３０；流速：７０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、化合物２１０（トランス又はシス）（７６．０ｍｇ、収率１６％）及び化合物２１１（シス又はトランス）（７３．０ｍｇ、収率１５％）を得た。

実施例Ｂ１３０
化合物２１２及び化合物２１３の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体１２９（３００ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（２７４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体としてシス及びトランスの混合物を得た（５０ｍｇ、収率９．３％）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＩＡ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；Ａ：Ｂ＝６５／３５；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物２１２（トランス又はシス）（２４ｍｇ、収率４８％）及び白色固体として化合物２１３（シス又はトランス）（２４ｍｇ、収率４８％）を得た。

実施例Ｂ１３１
化合物２１４の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１３０（５８６ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（３１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続いて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物２１４（シス及びトランスの混合物）を得た（２９７ｍｇ、収率２９％）。

実施例Ｂ１３２
化合物２１５の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の中間体１３１（８０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（８６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物２１５（シス及びトランスの混合物）を得た（３３．８４ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率１７％）。

実施例Ｂ１３３
化合物２１６の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１３２（１２９ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．５０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（１２６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、黄色固体として化合物２１６（シス及びトランスの混合物）を得た（６７．２０ｍｇ、収率２８％）。

実施例Ｂ１３４
化合物２１７及び化合物２１８の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１３３（４５０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約１．６５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（５４３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９２５ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＯＪ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；Ａ：Ｂ＝７０／３０；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物２１７（トランス又はシス）（１１．９５ｍｇ、ＴＦＡ塩、３工程で収率１．３％）及び白色固体として化合物２１８（シス又はトランス）（８．８３ｍｇ、３工程で収率１．０％）を得た。

実施例Ｂ１３５
化合物２１９及び化合物２２０の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１３４（３８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（２７３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６９８ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（２４７ｍｇ、ＴＦＡ塩）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ、ＯＪ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ；Ａ：Ｂ＝７５／２５；流速：７０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、化合物２１９（トランス又はシス）（７９ｍｇ、収率１２％）及び化合物２２０（シス又はトランス）（９７ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率１５％）を得た。

実施例Ｂ１３６
化合物２２１の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の中間体１３８（５５ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（３０．２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物２２１（シス及びトランスの混合物）を得た（８ｍｇ、収率１０％）。

実施例Ｂ１３７
化合物２２２の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の中間体１４２（２２０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（１３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物２２２（シス及びトランスの混合物）を得た（３４．１ｍｇ、２工程で収率１８％）。

実施例Ｂ１３８
化合物２２３の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１４５（５００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約１．５３ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７６７ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物２２３（シス及びトランスの混合物）を得た（１４２ｍｇ、ＴＦＡ塩、４工程でおよそ収率１３％）。

実施例Ｂ１３９
化合物２２４の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中の中間体１４９（３８０ｍｇ、１．１７）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（２６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６０４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、５５℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の質量ピークが形成されたことを示した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物２２４（シス及びトランスの混合物）を得た（４５ｍｇ、収率７．１％）。

実施例Ｂ１４０
化合物２２５の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１５３（２５０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．３４１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（１５０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物２２５（シス及びトランスの混合物）を得た（３６ｍｇ、２工程で収率１８％）。

実施例Ｂ１４１
化合物２２６及び化合物２２７の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１５６（２８６ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．９７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（２４４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６２４ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（２７０ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ、ＩＣ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ；Ａ：Ｂ＝７５／２５；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、化合物２２６（トランス又はシス）（８６ｍｇ、収率１７％）及び化合物２２７（シス又はトランス）（１１４ｍｇ、収率２３％）を得た。

実施例Ｂ１４２
化合物２２８及び化合物２２９の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の中間体１５９（２００ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、０．６７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（１７１ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１、ｖ／ｖ）により精製して、シス及びトランスの混合物を得た（３００ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＯＪ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｌ；超臨界ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝７５／２５；流速：６５ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物２２８（トランス又はシス）（１１０ｍｇ、収率３１％）及び化合物２２９（シス又はトランス）（８２ｍｇ、収率２３％）を得た。

実施例Ｂ１４３
化合物２３０及び化合物２３１の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１６５（１１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１２ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（７０ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ、ＩＣ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ＝８４／１６（０．１％ＮＨ_３）；Ａ：Ｂ＝７５／２５；流速：７０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、化合物２３０（トランス又はシス）（２９ｍｇ、収率１１％）及び化合物２３１（シス又はトランス）（２４ｍｇ、収率９．５％）を得た。

実施例Ｂ１４４
化合物２３２及び化合物２３３の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１６９（１３０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（８０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２３ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（シス及びトランスの混合物）。得られた生成物をＳＦＣ（装置：Ｗａｔｅｒｓ−ＳＦＣ８０；カラム：ＡＤ−Ｈ（２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ）；移動相Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ＝８５／１５（０．１％ＮＨ_３）；Ａ：Ｂ＝７０／３０６０ｍＬ／分；検出器波長：２１４ｎｍ；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、化合物２３２（トランス又はシス）（１３．６ｍｇ）及び化合物２３３（シス又はトランス）（１２．９ｍｇ）を得た。

実施例Ｂ１４５
化合物２３４及び化合物２３５の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の中間体１７２（２００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．７３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２７５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（１９８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（９０ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ、ＡＤ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ／ＮＨ_３；Ａ：Ｂ＝７０／３０；流速：５５ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物２３４（トランス又はシス）（４２．９ｍｇ、２工程で収率１１％）及び白色固体として化合物２３５（シス又はトランス）（３９．３ｍｇ、２工程で収率１０％）を得た。

実施例Ｂ１４６
化合物２３６の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１７７（５０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製した。残渣を塩基性化して、遊離塩基として化合物２３６（シス及びトランスの混合物）を得た（１１．５ｍｇ、２工程で収率１５％）。

実施例Ｂ１４７
化合物２３７及び化合物２３８の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１８１（２００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．５５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（１３９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８５ｍｍ１５０＊４．６ｍｍ、移動相Ａ：水中のＮＨ_４ＯＨ０．１％、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中のＮＨ_４ＯＨ０．１％）により精製して、白色固体として所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（２１０ｍｇ、収率７８％）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＯＤ−Ｈ（２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ）；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；Ａ：Ｂ＝７５／２５；流速：６０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物２３７（トランス又はシス）（９４ｍｇ）及び白色固体として化合物２３８（シス又はトランス）（９８ｍｇ）を得た。

実施例Ｂ１４８
化合物２３９の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１８４（１３１ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．３７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４７ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（９５．５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、黄色固体として化合物２３９（シス及びトランスの混合物）を得た（１４．３ｍｇ、収率６．７％）。

実施例Ｂ１４９
化合物２４０の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１８７（８０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．１４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、黄白色固体として化合物２４０（シス及びトランスの混合物）を得た（４１ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率５４％）。

実施例Ｂ１５０
化合物２４１の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の中間体１９３（９７ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．２８ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（６９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物２４１（シス及びトランスの混合物）を得た（４０ｍｇ、収率２５％）。

実施例Ｂ１５１
化合物２４２及び化合物２４３の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１９７（２００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．４３５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（１２４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＡｇｉｌｅｎｔＧ６１２０ＢＧ１３１５ＤＤＡＤＶＬ検出器及びＧ４２６０ＢＥＬＳＤ、ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８５ｍｍ１５０＊４．６ｍｍ、移動相Ａ：水中のＮＨ_４ＯＨ０．１％、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中のＮＨ_４ＯＨ０．１％）により精製して、白色固体として所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（２００ｍｇ、収率７４％）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＯＪ−Ｈ（２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ）；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ／ＮＨ_３＝８５／１５／０．１；Ａ：Ｂ＝８０／２０；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物２４２（トランス又はシス）（７６ｍｇ、収率３８．０％）及び白色固体として化合物２４３（シス又はトランス）（６８ｍｇ、収率３４．０％）を得た。

実施例Ｂ１５２
化合物２４４及び化合物２４５の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２０１（５００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．８８６ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（２２３ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物を得た（シス及びトランスの混合物）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ、ＩＡ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ；Ａ：Ｂ＝６０／４０；流速：４０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、化合物２４４（トランス又はシス）（分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）の後に１１３ｍｇ、ＴＦＡ塩）及び化合物２４５（シス又はトランス）（１１５ｍｇ）を得た。

実施例Ｂ１５３
化合物２４６及び化合物２４７の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の中間体２０７（２００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約０．４０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（１４８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、シス及びトランスの混合物を得た（１００ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ、ＩＡ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＥｔＯＨ／ＮＨ_３；Ａ：Ｂ＝７０／３０；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物２４６（トランス又はシス）（４３．８ｍｇ、３工程で収率８．５％）及び白色固体として化合物２４７（シス又はトランス）（４５．２ｍｇ、３工程で収率８．７％）を得た。

実施例Ｂ１５４
化合物２４８の調製

ＭｅＮＨ_２（ＴＨＦ中の２Ｍ）（５ｍＬ）中の中間体２１１（２２５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下において１００℃で２４時間撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、淡紅色固体として化合物２４８（シス及びトランスの混合物）を得た（７３．１ｍｇ、収率３２％）。

実施例Ｂ１５５
化合物２４９の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（３００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び中間体２１４（１００ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、約０．１８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物２４９（シス及びトランスの混合物）を得た（４２．６ｍｇ、収率４１％、ＴＦＡ塩）。

実施例Ｂ１５６
化合物２５０の調製

メタンアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ）（４ｍＬ）中の中間体２１５（１６０ｍｇ、２２８ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉容器において１００℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物２５０（シス及びトランスの混合物）を得た（１４ｍｇ、収率８．８％、ＴＦＡ塩）。

実施例Ｂ１５７
化合物２５１の調製

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２２０（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び中間体５（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デカボラン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として化合物２５１（シス及びトランスの混合物）を得た（９．２ｍｇ、収率１６％）。

実施例Ｂ１５９
化合物２５３及び化合物２５４の調製

^ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の２２９（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ２０＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ_３Ｈ_２ＯＢ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体としてシス及びトランスの混合物を得た（９０ｍｇ、収率３６％）。得られた生成物をＳＦＣ（分離条件：装置：Ｗａｔｅｒｓ−ＳＦＣ８０、カラム：ＡＤ−Ｈ（２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ）、移動相Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／０．１％ＮＨ_３、Ａ：Ｂ＝６０／４０５０ｍＬ／分、循環時間：１５分、注入体積：３ｍｌ、検出器波長：２５４ｎｍ、カラム温度（Ｔ）：２５度、背圧：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物２５３（３５ｍｇ、トランス又はシス）及び白色固体として化合物２５４（５３ｍｇ、シス又はトランス）を得た。

実施例Ｂ１６１
化合物２５７の調製

ＩＰＡ（１０ｍＬ）中の中間体２３９、２−（６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（４０ｍｇ、粗製）の溶液に、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３８．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（３０．９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、化合物２５７（シス及びトランスの混合物）を得た（１５．７２ｍｇ、ＴＦＡ塩、２工程で収率２２％）。

実施例Ｂ１６２
化合物２５８及び化合物２５９の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体２４１（４３０ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩）、４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２４７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３７９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ＡｇｉｌｅｎｔＧ６１２０ＢＧ１３１５ＤＤＡＤＶＬ検出器及びＧ４２６０ＢＥＬＳＤ、ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８５ｍｍ１５０＊４．６ｍｍ、移動相Ａ：水中のＮＨ_４ＯＨ０．１％、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中のＮＨ_４ＯＨ０．１％）により精製して、白色固体としてシス及びトランスの混合物を得た（３５０ｍｇ、収率６７％）。シス及びトランスの混合物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＡＳ−Ｈ（２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ）；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；Ａ：Ｂ＝８０／２０；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物２５８（トランス又はシス）（１２０ｍｇ、Ｒ_ｔ＝２．６５４分）及び白色固体として化合物２５９（シス又はトランス）（１３０ｍｇ、Ｒ_ｔ＝３．３７１分）を得た。

実施例Ｂ１６３
化合物２６０ａの調製

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３（４００ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、約１．１７ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３５４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンゾイルクロリド（１６３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として所望の化合物２６０ａを得た（１２０ｍｇ、収率２２％）。

実施例Ｂ１６４
化合物２６１及び化合物２６２の調製

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体２４４（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（５８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）_４（４８８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２６７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製し、得られた生成物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のａｍｂｅｒｌｙｓｔＡ−２１イオン交換レジンで１０分間処理し、濾過した。濾液を濃縮して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（１２０ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＡＤ（２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ）；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ＝８５／１５；Ａ：Ｂ＝６０／４０；流速：７０ｍＬ／分；２５℃のカラム温度（Ｔ）；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、化合物２６１（トランス又はシス）（４６ｍｇ、収率３８％）及び化合物２６２（シス又はトランス）（３２ｍｇ、収率２６％）を得た。

実施例Ｂ１６５
化合物２６３の調製

ＤＣＥ／ＤＭＳＯ（６ｍＬ／１ｍＬ）中の中間体２４８（１６０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（９５ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）_４（１２７ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物２６３（シス及びトランスの混合物）を得た（２０ｍｇ）。

実施例Ｂ１６６
化合物２６４及び化合物２６５の調製

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の中間体２４４（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（１９８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１６１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１３０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８５ｍｍ１５０＊４．６ｍｍ、移動相Ａ：水中のＮＨ_４ＯＨ０．１％、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中のＮＨ_４ＯＨ０．１％）により精製して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（１１５ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（ＵＰＣ^２、Ｗａｔｅｒｓ；ＩＥ、５ｕｍ、４．６＊２５０（Ｄａｉｃｅｌ）；移動相：ＣＯ_２／ＥｔＯＨ／ＡＣＮ／ＤＥＡ６０／３４／６／０．０８；２．８ｍＬ／分で表される流速；３５℃のカラムＴ；１００ｂａｒのＢＰＲ）により分離して、化合物２６４（トランス又はシス）（９ｍｇ、収率７．８％）及び化合物２６５（シス又はトランス）を得た（２０ｍｇ、収率１７％）。

実施例Ｂ１６７
化合物２６６及び化合物２６７の調製

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の中間体１９（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（１９８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１６１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射により１３０℃で２時間撹拌した。冷却した反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＸｂｒｉｄｇｅＣ１８５ｍｍ１５０＊４．６ｍｍ、移動相Ａ：水中のＮＨ_４ＯＨ０．１％、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中のＮＨ_４ＯＨ０．１％）により精製して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（１５０ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ、ＩＥ−Ｈ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ、Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ；Ａ：Ｂ＝６０／４０；流速：８０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、化合物２６６（トランス又はシス）（７５ｍｇ、収率５０％）及び化合物２６７（シス又はトランス）（２０ｍｇ、収率１３％）を得た。

実施例Ｂ１６８
化合物２６８及び化合物２６９の調製

ＣＨ_３ＮＨ_２（ＴＨＦ中の２Ｍ）（１０ｍＬ）中の中間体２５１（４００ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）の混合物を密封し、１００℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＯＤ２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ；Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ／ＡＣＮ＝８５／１５；Ａ：Ｂ＝６０／４０；流速：５０ｇ／分；カラム温度（Ｔ）：３５℃；背圧（ＢＰＲ）：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物２６８（トランス又はシス）（６１．１ｍｇ、収率１５％）及び白色固体として化合物２６９（シス又はトランス）（８２．９ｍｇ、収率２０％）を得た。

実施例Ｂ１６９
化合物２７０の調製

１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体２０８（２７０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、中間体３（２３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（６１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下において室温で加えた。混合物を、Ａｒ下において９０℃で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ１９＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物２７０（シス及びトランスの混合物）を得た（６０ｍｇ、収率１３％）。

実施例Ｂ１７０
化合物２７１の調製

ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の中間体２０（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６−フルオロニコチノニトリル（ＣＡＳ＃：３９３９−１２−６）（６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として化合物２７１（シス及びトランスの混合物）を得た（３６．５ｍｇ、４工程で収率２１％）。

実施例Ｂ１７１
化合物２７２及び化合物２７３の調製

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体５（３００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）、シス−Ｎ−４−アミノシクロヘキシル）−メタン−スルホンアミド（ＣＡＳ＃：１２５９０２１−５０−５）（１６９ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ−ＰｒＯ）_４（１２５０ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１１０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を、ｐＨ＜７になるまで加えた。得られたものをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、ｖ／ｖ）により精製して、所望の生成物（スピロ部分でのシス及びトランスの混合物）を得た（１８０ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ８０、Ｗａｔｅｒｓ；ＡＤ−Ｈ０．４６＊１５ｃｍ、２ｕｍ；ＨＥＰ：ＥＴＯＨ（０．１％ＤＥＡ）＝６０：４０；流速：５０ｍＬ／分；カラム温度（Ｔ）：２５℃；１００ｂａｒのＢＰＲ）により分離して、化合物２７２（スピロ部分でのトランス又はシス）（４０ｍｇ、収率８．８％）及び化合物２７３（スピロ部分でのシス又はトランス）（３５ｍｇ、収率７．７％）を得た。

実施例Ｂ１７２
化合物２７４及び化合物２７５の調製

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体２５４（４１４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．５ｍｌ）及びＭｓＣｌ（１８３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で２回洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ２０＊１５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ_３Ｈ_２ＯＢ：ＡＣＮ）により精製して、白色固体として所望の生成物（シス及びトランスの混合物）を得た（１３０ｍｇ）。得られた生成物をＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ−ＳＦＣ８０カラム：ＯＪ（２．５＊２５ｃｍ、１０ｕｍ）移動相Ａ：超臨界ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／０．０１％ＮＨ_３Ａ：Ｂ＝８０／２０６０ｍＬ／分検出器波長：２１４ｎｍカラム温度（Ｔ）：２５℃；ＢＰＲ：１００ｂａｒ）により分離して、白色固体として化合物２７４（トランス又はシス）（３５ｍｇ、収率７％）及び白色固体として化合物２７５（シス又はトランス）（６０ｍｇ、収率１２％）を得た。

実施例Ｂ１７３
化合物２７６の調製

２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン中間体４（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−フェニルプロパン−２−アミン（８５．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸（９５．０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）を、マイクロ波チューブに加えた。得られた混合物を、マイクロ波照射により１００℃で２０分間加熱し、約２５℃に冷却し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波照射により１００℃でさらに２０分間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に注いだ後、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて残渣を得て、これを逆相クロマトグラフィー（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ１５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５ｖ／ｖ％水酸化アンモニウム）−ＡＣＮ、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、勾配条件５０％Ｂ〜８０％）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を凍結乾燥させて、黄色の粘着性の油として化合物２７６（ラセミ体）を得た（８．３ｍｇ、収率３．３９％）。

実施例Ｂ１７４
化合物２７７の調製

２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン中間体４（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３２．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）及び乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）を、１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。得られた混合物を４０℃で１時間撹拌した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた混合物を４０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に注いだ後、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、白色固体として化合物２７７（ラセミ体）を得た（３４．６ｍｇ、収率２５．２％）。

実施例Ｂ１７５
化合物２７８の調製

２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン中間体４（１００ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）アセトニトリル（５８．１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ、酢酸（０．１ｍＬ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を、４０ｍＬのガラス瓶に加え、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、これを４０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）中で懸濁させ、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、勾配条件４０％Ｂ〜７０％）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥させて、黄色粉末として化合物２７８（ラセミ体）を得た（３６．８ｍｇ、収率２６．６％）。

実施例Ｂ１７６
化合物２７９の調製

２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−オン中間体４（２４４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及び乾燥メタノール（９．５ｍＬ）を、４０ｍＬのガラス瓶に加え、続いて乾燥メタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸（８６．０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４５℃で８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して残渣を得て、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）中で溶解させた後、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０＊３０ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５ｖ／ｖ％水酸化アンモニウム）−ＡＣＮ、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、勾配条件３５％Ｂ〜６５％）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を凍結乾燥させて、白色粉末として化合物２７９（ラセミ体）を得た（１１５．０ｍｇ、収率２９．９％）。

以下の化合物は、下の表において示されるとおりの化合物２７６、化合物２７７又は化合物２７９の調製に関して使用されたものと類似した還元的アミノ化法を使用することにより、中間体４及び対応するアミンから開始して調製された。以下の４つの溶媒の１つが使用された：ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ。

実施例Ｂ１７７
化合物３０５の調製

６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−オン中間体５（１６０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、５−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン（８２．６ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８．９ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１７ｍＬ）からなる溶液混合物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＡｃＯＨ（５６．３ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、溶液を４５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０×２５ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：１６％〜４６％（ｖ／ｖ）水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、続いて水（１０ｍＬ）中で懸濁させた。混合物を凍結乾燥させて、不純な生成物を得た。次に、不純な生成物を分取ＨＰＬＣ（ＡｇｅｌａＡＳＢ１５０×２５ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：２５％〜５０％（ｖ／ｖ）水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、続いて水（１０ｍＬ）中で懸濁させた。混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物３０５（シス及びトランスの混合物）を得た（１６．２ｍｇ、収率７．８％）。

以下の化合物は、下の表において示されるとおりの化合物２７６、化合物２７７又は化合物２７９の調製に関して使用されたものと類似した還元的アミノ化法を使用することにより、中間体５及び対応するアミンから開始して調製された。以下の４つの溶媒の１つが使用された：ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ。

実施例Ｂ１７９
化合物３７７、化合物３７８及び化合物３７９の調製

中間体２４６（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２１４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのガラスバイアル内のアセトニトリル（８ｍＬ）中で溶解させた。５分後、ＢＯＰ（１７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５分間撹拌し、続いて中間体２７７（２９７ｍｇ、粗製のＴＦＡ塩、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に注いだ後、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２２ｍＬ／分、勾配条件３２％Ｂ〜６２％）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を濃縮乾固させて、黄色固体として化合物３７７（シス及びトランスの混合物；ＨＮＭＲにおけるＨＣＯＯＨのＣＨＯ基の残留シグナルにより決定された０．５ＨＣＯＯＨ）を得た（１３．４ｍｇ、収率６．７９％）。

化合物３７７（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を超臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：ＹＭＣＣＨＩＲＡＬＡｍｙｌｏｓｅ−Ｃ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：０．１％ＮＨ_３Ｈ_２ＯＥｔＯＨ、Ａ：Ｂ＝５０：５０７０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）により分離した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を濃縮乾固させて、白色粉末として化合物３７８（トランス又はシス）（３５．８ｍｇ、収率３８．０％）及び粗化合物３７９を得た。

粗化合物３７９を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．２２５％ギ酸）−ＡＣＮ、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、勾配条件２８％Ｂ〜５８％）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を凍結乾燥させて、白色粉末として化合物３７９（シス又はトランス；ギ酸塩）を得た（１７．１２ｍｇ、収率１７．０％）。

実施例Ｂ１８０
化合物３８０の調製
中間体３８０は、各々の出発物質から開始して、化合物３７７の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

実施例Ｂ１８１
化合物３８１、化合物３８２及び化合物３８３の調製

中間体２８１（２５０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、５−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（ＣＡＳ＃：９５−２３−８）（１５７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８８．２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び乾燥メチルアルコール（９．５ｍＬ）を４０ｍＬのガラス瓶を加え、続いて乾燥メチルアルコール（０．５ｍＬ）中の酢酸（８４．３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４５℃で８時間加熱し、撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをジクロロメタン（３０ｍＬ）中で溶解させた後、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させて残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）−ＡＣＮ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、勾配条件１５％Ｂ〜４５％）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を凍結乾燥させて、白色粉末として所望の化合物３８１（シス又はトランスの混合物；ギ酸塩）を得た（６２．４ｍｇ、収率１６．１％）。得られた化合物３８１のＳＦＣによるさらなる分離により、化合物３８２（トランス又はシス）及び化合物３８３（シス又はトランス）を得た。

実施例Ｂ１８２
化合物３８４、化合物３８５及び化合物３８６の調製
化合物３８４（ギ酸塩）は、各々の出発物質から開始して、化合物３８１の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

得られた化合物３８４（シス及びトランスの混合物）のＳＦＣによるさらなる分離により、化合物３８５（トランス又はシス）及び化合物３８６（シス又はトランス）を得た。

実施例Ｂ１８３
化合物３８７、化合物３８８及び化合物３８９の調製
中間体３８７は、各々の出発物質から開始して、化合物３７７の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

得られた化合物３８７（シス及びトランスの混合物）のＳＦＣによるさらなる分離により、化合物３８８（トランス又はシス）及び化合物３８９（シス又はトランス）を得た。

実施例Ｂ１８４
化合物３９０、化合物３９１及び化合物３９２の調製

中間体２８５（１５０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）アセトニトリル（ＣＡＳ＃：３５４４−２５−０）（８０．８ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５１．０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）及び乾燥メタノール（１２ｍＬ）を４０ｍＬのガラス瓶に加えた後、メタノール（１ｍＬ）中の酢酸（５０．０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた混合物を４５℃で３６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に懸濁させ、水層を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の添加によってｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ１５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５ｖ／ｖ％水酸化アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、勾配条件５０％Ｂ〜８０％）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥させて、淡色の粉末として化合物３９０（シス及びトランスの混合物）を得た（１２３．７ｍｇ、収率６２．５％）。

得られた化合物３９０のＳＦＣによるさらなる分離により、化合物３９１（トランス又はシス）及び化合物３９２（シス又はトランス）を得た。

以下の化合物は、化合物２７９の調製に関して使用されたものと類似した還元的アミノ化法を使用することにより、中間体２８５、中間体２８７及び対応するアミンから開始して調製された。以下の４つの溶媒の１つが使用された：ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ。

実施例Ｂ１８５
化合物４０３の調製

撹拌子、中間体２８９（６７．２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、中間体２８３（１００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を、４０ｍＬのガラス瓶に加え、これを２５℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に希釈し、水（２０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝２５／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、白色粉末として化合物４０３（ラセミ体）を得た（２５．１ｍｇ、純度９５．１％、収率１４．１％）。

実施例Ｂ１８６
化合物４０４の調製
化合物４０４（シス及びトランスの混合物）は、各々の出発物質から開始して、化合物４０３の調製に関して記載したものと類似した反応プロトコルによって調製された。

実施例Ｂ１８７
化合物４０５及び化合物４０６の調製

シス−２，６−ジメチルモルホリン（２５．０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を、中間体５９（５０．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４５．０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４．０ｍＬ）からなる混合物に加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の残渣を、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ１５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ（溶離液：水（０．０５ｖ／ｖ％水酸化アンモニウム）−ＡＣＮ４５％〜７５％）による分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を水（５０ｍＬ）中で懸濁させ、続いて凍結乾燥させて、白色粉末としてスピロ部分でのシス及びトランスの混合物としての生成物を得た（１８．０ｍｇ、収率３７％）。

スピロ部分でのシス及びトランスの混合物としての生成物の２つのバッチを合わせ、ＳＦＣ（分離条件：ＹＭＣＣＨＩＲＡＬＡｍｙｌｏｓｅ−Ｃ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：０．１％ＮＨ_３Ｈ_２ＯＩＰＡ、Ａ：Ｂ＝６０：４０５０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；エバポレーター温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によりさらに分離した。２つの純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。２つの残渣をそれぞれ水（１０ｍＬ）中で再懸濁させ、得られた混合物を凍結乾燥させて、白色固体として化合物４０５（スピロ部分でのトランス又はシス）（９．２ｍｇ、収率２３％）及び白色固体として化合物４０６（スピロ部分でのシス又はトランス）（１７．５ｍｇ、収率４４％）を得た。

以下の化合物は、化合物４０５の調製に関して使用されたものと類似した方法を使用することにより、中間体５９及び対応するアミンから開始して調製された。

実施例Ｂ１８８
化合物４１５の調製

４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）（９２．５ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、中間体２９１（１２０ｍｇ、粗製のＨＣｌ塩、０．３６６ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を、４０ｍＬのガラス瓶に加え、これを２５℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に希釈し、水（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝２５／１、Ｒ_ｆ＝０．３）により精製して残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥させて、白色粉末として化合物４１５（シス及びトランスの混合物）を得た（１４５．６ｍｇ、収率７７．３％）。

化合物４１６及び化合物４１７は、化合物４１５の調製に関して使用されたものと類似した方法により４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃：１６２８３１７−８５−０）及び対応するアミンから開始して調製された。

実施例Ｂ１８９
化合物４１８及び化合物４１９の調製

中間体２９４（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−アミン中間体３ａ（３９５ｍｇ、ＨＣｌ塩、０．７３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４６ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）を、１０ｍＬのバイアルに加えた。混合物をマイクロ波下において１４０℃で５時間照射した。混合物を室温に冷却し、これを、ＢｏｓｔｏｎＰｒｉｍｅＣ１８１５０×３０ｍｍ×５μｍカラム（溶離液：３２％〜６２％（ｖ／ｖ）水（０．０５ｖ／ｖ％水酸化アンモニウム）−ＡＣＮ）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な生成物を得た。生成物を水（１０ｍＬ）及びＡＣＮ（５ｍＬ）中で懸濁させ、乾燥氷／エタノールを使用して混合物を凍結させ、続いて凍結乾燥させて、白色固体としてシス及びトランスの混合物を得た。

シス及びトランスの得られた混合物（２００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（分離条件：カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ２５０×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝６０：４０７０ｍＬ／分；）により分離した。純粋な画分を回収し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）と水（８ｍＬ）との間で分配した。混合物を、乾燥氷／エタノールを使用して凍結させ、続いて凍結乾燥させて２種の白色固体として化合物４１８及び化合物４１９を得た。

化合物４２０及び化合物４２１は、化合物４１８及び４１９の調製に関して使用したものと類似した方法により、中間体３及び中間体２９５から開始して調製された。

実施例Ｂ１９０
化合物４２２の調製

撹拌子、２−シアノ−４−（（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）アミン）安息香酸メチル中間体２９６（６０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及びエタノール中のメタンアミン（４．０ｍＬ、エタノール中の３０％）を８ｍＬのガラス瓶に加え、得られた混合物を４５℃で８時間加熱し、撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＢｏｓｔｏｎＰｒｉｍｅＣ１８１５０＊３０ｍｍ５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭＮＨ_４ＨＣＯ_３）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、勾配条件４３％Ｂ〜７３％）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥させて、黄色粉末として化合物４２２（シス及びトランスのＲＳ混合物）を得た（５．４３ｍｇ、ＬＣＭＳによる純度９３．６８％、収率８．５０％）。

実施例Ｂ１９１
化合物４２３の調製

撹拌子、２−（６−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−オン中間体２９８（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（ＣＡＳ＃：５１２０７−８６−４）（１４２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５７．６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び乾燥メタノール（９．５ｍＬ）を４０ｍＬのガラス瓶に加え、続いて乾燥メタノール（０．５ｍＬ）中の酢酸（５５．０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃に加熱し、８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ、移動相Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２５ｍＬ／分、勾配条件２８％Ｂ〜５８％）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。混合物を凍結乾燥させて、白色粉末として化合物４２３（）を得た（９４．３５ｍｇ、純度９８．７％、収率３９．３％）。

実施例Ｂ１９２
化合物４２８の調製

化合物４２８は、下の表において示される、化合物４８の調製に関して使用されたものと類似した方法により、中間体３００及びベンズアルデヒドから開始して調製された。

Ｃ．化合物の変換
実施例Ｃ１
化合物５２の調製

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物５０（１００ｍｇ；０．２５１ｍｍｏｌ）、３−モルホリノプロパン酸臭化水素酸（ｃｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃａｃｉｄ）（７２ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（９５ｍｇ；０．２５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１６μＬ；１．２５５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＫ_２ＣＯ_３の１０％水溶液上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカントし、水、続いて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（無定形ＳｉＯＨ、１０ｇ；移動相：勾配０％ＮＨ_４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜１％ＮＨ_４ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＭ）により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、１１０ｍｇの不純な残渣を得た。第２の精製を、シリカゲルのクロマトグラフィー（無定形ＳｉＯＨ、１０ｇ；移動相：勾配０％ＮＨ_４ＯＨ、０％ＭｅＯＨ、１００％ＤＣＭ〜０．７％ＮＨ_４ＯＨ、７％ＭｅＯＨ、９３％ＤＣＭ）により実施した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣を水／ＡＣＮ（８０／２０；１０ｍＬ）から凍結乾燥させて、異性体の７０／３０混合物として８２ｍｇ（６０％）の化合物５２を得た。

実施例Ｃ２
化合物２５及び２６の調製
実施例Ｂ１７における化合物２２の化合物２５及び２６への変換を参照されたい。

実施例Ｃ３
化合物４２４の調製

ナス型フラスコ中の化合物３４１（８０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（８００ｍｇ、６．９２３ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で１時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を水（３０ｍＬ×３）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ１５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ、移動相Ａ：水（０．０５ｖ／ｖ％水酸化アンモニウム）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：２２ｍＬ／分、勾配条件２５％Ｂ〜５５％）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を真空下で蒸発させて、白色固体として化合物４２４（シス及びトランスの混合物）を得た。

実施例Ｃ４
化合物４２５の調製

撹拌子、化合物４１５（シス及びトランスの混合物）（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２７３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及び乾燥ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を１０ｍＬの丸底フラスコに加えた後、ヨードメタン（２０．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に懸濁させ、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４）により精製して残渣を得た。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。溶液を凍結乾燥させて、白色粉末として化合物４２５（シス及びトランスの混合物）を得た（３３．２ｍｇ、純度９８．７％、収率３１．９％）。

実施例Ｃ５
化合物４２６及び化合物４２７の調製
化合物４２６及び４２７のそれぞれは、化合物４２５の調製に関して使用したものと類似した方法により、それぞれ化合物４１６及び４１７から開始して調製された。

実施例Ｃ６
化合物３７６の調製
化合物３７６は、下のスキームにおいて示される方法によって化合物３４０から調製された。

実施例Ｃ７
化合物２６０の調製

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物２６０ａ（３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（２６９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＨ_３Ｉ（１６７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ２７６７／Ｑｄａ、カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ１９＊２５０ｍｍ１０ｕｍ、移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ、Ｂ：ＡＣＮ）により精製して、黄色固体として所望の化合物２６０（シス及びトランスの混合物）を得た（６３．９ｍｇ、ＴＦＡ塩、収率１７％）。

分析の部
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法に記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実施された。必要に応じて追加の検出器を含めた（下の方法の表を参照されたい）。

カラムからの流れを、大気圧イオン源を備えた質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアによってデータ取得を実施した。

化合物は、その実測保持時間（Ｒ_ｔ）及びイオンで表される。データの表に別に明記されていなければ、報告される分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ−Ｈ］⁻（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化できなかった場合、付加体の種類を明記する（すなわち［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］⁻など）。複数の同位体パターンを持った分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）について、報告される値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。

以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味し、「ＲＴ」は室温を意味し、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味し、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味する。

分析キラルＨＰＬＣ
ＳＦＣ法の一般的手順
ＳＦＣ測定を、二酸化炭素（ＣＯ_２）及びモディファイアを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００バールまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアによってデータ取得を実施した。

キラルＨＰＬＣ法
キラルＨＰＬＣ法のための一般的手順
キラルＨＰＬＣ測定を、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びそれぞれの方法において指定されるとおりのキラルカラムで構成されるキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）システムを使用して行った。適切なソフトウェアによってデータ取得を実施した。

下の表における方法コード１５、１８、３９及び５７は、キラルＨＰＬＣ法を指す。

旋光度（ＯＲ）
旋光度は、旋光計３４１ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒにより測定する。偏光は、１デシメートルの経路長及び０．２〜０．４グラム／１００ミリリットルの試料濃度を有する試料を通過する。バイアル中の２〜４ｍｇの生成物を秤量し、次いで１〜１．２ｍｌの分光用溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解させる。セルに溶液を満たし、２０℃の温度で旋光計に入れる。ＯＲを０．００４°の精度で読み取る。

濃度の計算：重量（グラム）×１００／体積（ｍｌ）
［α］_ｄ ^２０：（読み取られた回転×１００）／（１．０００ｄｍ×濃度）。
^ｄはナトリウムＤ線（５８９ナノメートル）である。

ＮＭＲ法
一部の化合物に関して、ＮＭＲ実験は、ｚ勾配を有するＢｒｕｋｅｒ５ｍｍＢＢＦＯプローブヘッドを備え、プロトンについて５００ＭＨｚ、炭素について１２５ＭＨｚで稼働するＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅ５００分光計又は内部重水素ロックを使用し、ｚ勾配を有する逆二重共鳴（^１Ｈ、^１３Ｃ、ＳＥＩ）プローブヘッドを備え、プロトンについて４００ＭＨｚ、炭素について１００ＭＨｚで稼働するＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＤＲＸ４００分光計を使用して実施した。ケミカルシフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値はＨｚで表される。

代わりに、いくつかのＮＭＲ実験は、ｚ勾配を有する５ｍｍＰＡＢＢＯＢＢ−プローブヘッドを備え、プロトンについて４００ＭＨｚで稼働し、炭素について１００ＭＨｚで稼働するＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＩＩＩ４００分光計を使用して、内部重水素ロックを用いて周囲温度（２９８．６Ｋ）で行った。ケミカルシフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告する。Ｊ値はＨｚで表される。

薬理の部
１）メニン／ＭＬＬ蛍光偏光アッセイ
非表面結合性の黒色の３８４ウェルマイクロタイタープレートに、ＤＭＳＯ中の５０ｎＬの１６０×試験化合物及びアッセイ緩衝液（４０ｍＭトリス・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＤＴＴ（ジチオスレイトール）及び０．００１％Ｔｗｅｅｎ２０）中の４μＬの２×メニンを添加した。試験化合物及びメニンを周囲温度で１０分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液中の４μＬの２×ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１ペプチド（ＦＩＴＣ−β−アラニン−ＳＡＲＷＲＦＰＡＲＰＧＴ−ＮＨ_２）を添加し、マイクロタイタープレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、アッセイ混合物を周囲温度で１５分間インキュベートした。アッセイ混合物中に存在するメニン・ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１複合体の相対量を、ＦＩＴＣ標識の蛍光偏光（ＦＰ）を周囲温度でＢＭＧＰｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダー（例えば、４８５ｎｍ／ｅｍ．５２０ｎｍ）で測定することにより決定する。結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、アッセイ緩衝液中、１００ｎＭメニン、５ｎＭＦＩＴＣ−ＭＢＭ１ペプチド及び０．６２５％ＤＭＳＯである。試験化合物の用量反応滴定を、３１μＭで開始する、１１ポイントの３倍段階希釈スキームを用いて行う。

化合物ポテンシーを、式１に従い、各化合物濃度における％阻害を最初に計算することによって決定した。
％阻害＝（（ＨＣ−ＬＣ）−（ＦＰ^化合物−ＬＣ））／（ＨＣ−ＬＣ））×１００（式１）
ここで、ＬＣ及びＨＣはメニンへの結合に関してＦＩＴＣ−ＭＢＭ１と競合する化合物の飽和濃度の存在下又は非存在下でのアッセイのＦＰ値であり、ＦＰ^化合物は、試験化合物の存在下で測定されたＦＰ値である。ＨＣ及びＬＣＦＰ値は、１プレートあたり少なくとも１６回の反復実験の平均を表す。各試験化合物について、％阻害値を、試験化合物濃度の対数に対してプロットし、ＩＣ_５０値を、これらのデータを式２に当てはめることにより得た。
％阻害＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ_５０−ｌｏｇ［ｃｍｐｄ］）×ｈ））（式２）
最小値及び最大値がそれぞれ、用量反応曲線の下側及び上側の漸近線である場合、ＩＣ_５０はシグナルの５０％阻害をもたらす化合物の濃度であり、ｈは、ヒル係数である。

２）メニン／ＭＬＬホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ
処理されていない白色の３８４ウェルマイクロタイタープレートに、ＤＭＳＯ中の４０ｎＬの２００×試験化合物及びアッセイ緩衝液（４０ｍＭトリス・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＤＴＴ及び０．０５％ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−１２７）中の４μＬの２×テルビウムキレート標識メニン（調製については、下記を参照されたい）を添加した。試験化合物及びテルビウムキレート標識メニンを周囲温度で５分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液中の４μＬの２×ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１ペプチド（ＦＩＴＣ−β−アラニン−ＳＡＲＷＲＦＰＡＲＰＧＴ−ＮＨ_２）を添加し、マイクロタイタープレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、アッセイ混合物を周囲温度で１５分間インキュベートした。アッセイ混合物中に存在するメニン・ＦＩＴＣ−ＭＢＭ１複合体の相対量を、テルビウム／ＦＩＴＣドナー／アクセプターフルオロフォアペアのホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を周囲温度でＢＭＧＰｈｅｒａｓｔａｒプレートリーダー（例えば、３３７ｎｍ／テルビウムｅｍ．４９０ｎｍ／ＦＩＴＣｅｍ．５２０ｎｍ）で測定することにより決定する。蛍光共鳴エネルギー移動の程度（ＨＴＲＦ値）は、ＦＩＴＣ及びテルビウムフルオロフォア（Ｆ^ｅｍ５２０ｎｍ／Ｆ^ｅｍ４９０ｎｍ）の蛍光発光強度の比として表される。結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、アッセイ緩衝液中、１００ｐＭテルビウムキレート標識メニン（位置１）又は６００ｐＭテルビウムキレート標識メニン（位置２）、７５ｎＭＦＩＴＣ−ＭＢＭ１ペプチド及び０．５％ＤＭＳＯである。試験化合物の用量反応滴定を、通常２５μＭ（位置１）又は１０μＭ（位置２）で開始する、１１ポイントの３倍段階希釈スキームを用いて行う。

化合物ポテンシーを、式１に従い、各化合物濃度における％阻害を最初に計算することによって決定した。
％阻害＝（（ＨＣ−ＬＣ）−（ＨＴＲＦ^化合物−ＬＣ））／（ＨＣ−ＬＣ））×１００（式１）
ここで、ＬＣ及びＨＣはメニンへの結合に関してＦＩＴＣ−ＭＢＭ１と競合する化合物の飽和濃度の存在下又は非存在下でのアッセイのＨＴＲＦ値であり、ＨＴＲＦ^化合物は、試験化合物の存在下で測定されたＨＴＲＦ値である。ＨＣ及びＬＣＨＴＲＦ値は、１プレートあたり少なくとも１６回の反復実験の平均を表す。各試験化合物について、％阻害値を、試験化合物濃度の対数に対してプロットし、ＩＣ_５０値を、これらのデータを式２に当てはめることにより得た。
％阻害＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ_５０−ｌｏｇ［ｃｍｐｄ］）×ｈ））（式２）
最小値及び最大値がそれぞれ、用量反応曲線の下側及び上側の漸近線である場合、ＩＣ_５０はシグナルの５０％阻害をもたらす化合物の濃度であり、ｈは、ヒル係数である。

メニンのテルビウムクリプテート標識の調製：メニン（アミノ酸１−６１０−６×ｈｉｓタグ）を以下のようにテルビウムクリプテートで標識した。２ｍｇのメニンを１×リン酸緩衝生理食塩水に緩衝液交換した。１６ｕＭのメニンを、４倍モル過剰のＮＨＳ−テルビウムクリプテート（ＣｉｓｂｉｏＢｉｏａｓｓａｙｓ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）と共に室温で２時間インキュベートした。Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００Ｉｎｃｒｅａｓｅ１０／３００ＧＬカラムにおいて０．７５ｍｌ／分で反応を進めることにより、標識タンパク質を遊離標識から精製した。ピーク画分を集め、等分し、−８０℃で凍結した。
メニンタンパク質配列（配列番号１）：

３ａ）増殖アッセイＡ
メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤試験化合物の抗増殖効果を、ヒト白血病細胞株において評価した。細胞株ＭＶ−４−１１及びＭＯＬＭ１４はＭＬＬ転座を有し、それぞれＭＬＬ融合タンパク質のＭＬＬ−ＡＦ４及びＭＬＬ−ＡＦ９を発現し、また第２の対立遺伝子由来の野生型タンパク質を発現する。したがって、ＭＬＬ再構成細胞株ＭＶ−４−１１及びＭＯＬＭ１４は、幹細胞様ＨＯＸＡ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す。一般的な細胞毒性効果を示す化合物を排除するために、Ｋ５６２を、２つのＭＬＬ野生型対立遺伝子を含む対照細胞株として使用した。

ＭＶ−４−１１及びＭＯＬＭ１４を、１０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭＬ−グルタミン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）中で培養した。Ｋ５６２は、２０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭＬ−グルタミン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）中で増殖させた。培養中、細胞は３０〜２５０万細胞／ｍｌに保たれ、継代数は２５を超えなかった。

抗増殖効果を評価するために、９６ウェル丸底超低接着プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号７００７）の１ウェルあたり２００μｌの培地に、１，５００個のＭＶ−４−１１細胞、３００個のＭＯＬＭ１４細胞又は７５０個のＫ５６２細胞を播種した。細胞播種数は実験を通して直線的な成長を確実にするために、成長曲線に基づいて選択した。試験化合物を異なる濃度で添加し、ＤＭＳＯ含量を０．３％に標準化した。細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で、８日間インキュベートした。スフェロイド様増殖を、８日間、４時間毎に１つの画像を取得する生細胞イメージング（ＩｎｃｕＣｙｔｅＺＯＯＭ、Ｅｓｓｅｎｂｉｏ、４×対物レンズ）によってリアルタイムでモニターした。スフェロイドサイズの尺度としてのコンフルエンス（％）を、統合分析ツールを用いて決定した。

経時的な試験化合物の累積効果を決定するために、時間に対するコンフルエンスのプロットにおける曲線下面積（ＡＵＣ）を計算した。実験開始時（ｔ＝０）のコンフルエンスをＡＵＣ計算のベースラインとして使用した。

絶対ＩＣ_５０値を以下の手順に従って計算した。
％対照＝（ＡＵＣ試料／ＡＵＣ対照）×１００
ＡＵＣ対照＝対照値の平均ＡＵＣ（溶媒対照として、化合物を含まない細胞／ＤＭＳＯ）

非線形曲線当てはめを、最小二乗（通常の）当てはめ法を使用して、化合物濃度に対する％対照のプロットに適用した。これに基づいて、絶対ＩＣ_５０値（溶媒対照に対して５０％の抗増殖効果を引き起こす試験化合物の最大阻害濃度の半分）を計算した。

３ｂ）増殖アッセイＢ
メニン／ＭＬＬタンパク質／タンパク質相互作用阻害剤試験化合物の抗増殖効果を、ヒト白血病細胞株において評価した。細胞株ＭＶ−４−１１及びＭＯＬＭ１４はＭＬＬ転座を有し、それぞれＭＬＬ融合タンパク質のＭＬＬ−ＡＦ４及びＭＬＬ−ＡＦ９を発現し、また第２の対立遺伝子由来の野生型タンパク質を発現する。したがって、ＭＬＬ再構成細胞株ＭＶ−４−１１及びＭＯＬＭ１４は、幹細胞様ＨＯＸＡ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す。一般的な細胞毒性効果を示す化合物を排除するために、Ｋ５６２を、２つのＭＬＬ野生型対立遺伝子を含む対照細胞株として使用した。

抗増殖効果を評価するために、９６ウェル丸底超低接着プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号７００７）の１ウェルあたり２００μｌの培地に、１，５００個のＭＶ−４−１１細胞、３００個のＭＯＬＭ１４細胞又は７５０個のＫ５６２細胞を播種した。細胞播種数は実験を通して直線的な成長を確実にするために、成長曲線に基づいて選択した。試験化合物を異なる濃度で添加し、ＤＭＳＯ含量を０．３％に標準化した。細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で、８日間インキュベートした。スフェロイド様増殖を、８日目に画像を取得する生細胞イメージング（ＩｎｃｕＣｙｔｅＺＯＯＭ、Ｅｓｓｅｎｂｉｏ、４×対物レンズ）によってリアルタイムでモニターした。スフェロイドサイズの尺度としてのコンフルエンス（％）を、統合分析ツールを用いて決定した。

経時的な試験化合物の効果を決定するために、スフェロイドサイズの測定値としての各ウェルにおけるコンフルエンスを計算した。計算のためのベースラインとして、最高用量の参照化合物のコンフルエンスを実験開始時（ｔ＝０）のベースラインとして使用した。

絶対ＩＣ_５０値を、以下のとおりにコンフルエンスにおけるパーセント変化として計算した。
ＬＣ＝低用量対照：１μＭの細胞傷害性薬物スタウロスポリンで処理された細胞
ＨＣ＝高用量対照：平均コンフルエンス（％）（ＤＭＳＯ処理細胞）
％効果＝１００−（１００＊（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ））

ＩＣ５０を決定するために、曲線を、可変勾配によるシグモイドフィット並びに１００％への最大値及び０％への最小値の固定を使用して、％効果対Ｌｏｇ１０化合物濃度のプロットにフィットさせる。

Claims

式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１は、Ｎ又はＣＲ^ｙであり、
Ｙ^１がＮを表すとき、Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１がＣＲ^ｙを表すとき、Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^ｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２又はＯであり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であり、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^３ａ及び−ＮＲ^４ａＲ^４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキル並びに−ＯＲ^１ａ及び−ＮＲ^２ａＲ^２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ａａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ及びＲ^４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−及び−（ＮＲ^Ｂ）−ＣＨＲ^１Ｂ−ＣＨＲ^２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｂ及び−ＮＲ^２ｂＲ^２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ^３がＲ^１７であるとき、Ｒ^Ｂは、水素であることを条件とし、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｂ及びＲ^１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ_３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^２Ｂは、水素、−ＯＲ^６Ｂ、−ＮＲ^７ＢＲ^７ＢＢ、ＣＦ_３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５ＢＢ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^７Ｂ及びＲ^７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０Ｂ及び−ＮＲ^１１ＢＲ^１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９ＢＢ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１Ｂ及びＲ^１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｃ及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、Ｒ^１７、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−及び−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−ＣＲ^２ＤＲ^２ＤＤ−から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｄは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｄ及び−ＮＲ^２ｄＲ^２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ｄ及びＲ^２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｄ、Ｒ^１ＤＤ、Ｒ^２Ｄ及びＲ^２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^３は、

からなる群から選択され、
Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ｄ及びＲ^５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜６アルキル又は−ＮＨ_２置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ^３は、

であること（ここで、
Ｒ^Ｅは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｅは、水素、フルオロ及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ_１〜４アルキル及び１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｅ及びＲ^２Ｅは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にＣ_３〜５シクロアルキル又は酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し、及び
Ｒ^３Ｅは、水素、フルオロ又は−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^４Ｅ及び−ＮＲ^５ＥＲ^５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ｅ、Ｒ^５Ｅ及びＲ^５ＥＥは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ＥＲ^６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、−ＯＲ^７Ｅ及び−ＮＲ^８ＥＲ^８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^６Ｅ、Ｒ^６ＥＥ、Ｒ^７Ｅ、Ｒ^８Ｅ及びＲ^８ＥＥは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ^３は、基

であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｈｅｔ^４、−Ｏ−Ｈｅｔ^４、−ＮＲ^５−Ｈｅｔ^４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１４、ＣＦ_３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ_３〜５シクロアルキル並びにフルオロ、Ｈｅｔ^４、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、Ｈｅｔ^２、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ^２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^２、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、Ｒ^１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８及びＲ^８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、フルオロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１１’’、Ｒ^１６及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、３つのフルオロ原子で置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０及び−ＮＲ^１１Ｒ^１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１１’及びＲ^１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、シアノ及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’及びＨｅｔ^４からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得、
Ｈｅｔ^４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１７は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキルであり、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である）
の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性形態或いはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
Ｒ^１は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１は、Ｎ又はＣＲ^ｙであり、
Ｙ^１がＮを表すとき、Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^１がＣＲ^ｙを表すとき、Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^ｙは、水素、シアノ及びヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル又は−Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２又はＯであり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であり、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｑは、水素又はフェニルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルであり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^３ａ及び−ＮＲ^４ａＲ^４ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ａは、１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキル並びに−ＯＲ^１ａ及び−ＮＲ^２ａＲ^２ａａからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ａａ、Ｒ^３ａ、Ｒ^４ａ及びＲ^４ａａは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択される）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−及び−（ＮＲ^Ｂ）−ＣＨＲ^１Ｂ−ＣＨＲ^２Ｂ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３及び７〜１０員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｂ及び−ＮＲ^２ｂＲ^２ｂｂからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｂ、Ｒ^２ｂ及びＲ^２ｂｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及びシクロプロピルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｂは、水素、ハロ、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フルオロ、ヒドロキシ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、且つＲ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｂ及びＲ^１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ_３〜６シクロアルキル又は少なくとも１つの窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ^２Ｂは、水素、−ＯＲ^６Ｂ、−ＮＲ^７ＢＲ^７ＢＢ、ＣＦ_３、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４Ｂ及び−ＮＲ^５ＢＲ^５ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５Ｂ、Ｒ^５ＢＢ、Ｒ^６Ｂ、Ｒ^７Ｂ及びＲ^７ＢＢは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９ＢＲ^９ＢＢからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０Ｂ及び−ＮＲ^１１ＢＲ^１１ＢＢからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９Ｂ、Ｒ^９ＢＢ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１Ｂ及びＲ^１１ＢＢは、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素、シクロプロピル、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｃ及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、水素、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３、７〜１０員飽和スピロ炭素二環系及び−ＮＲ^２ｃＲ^２ｃｃ、Ａｒ、Ｈｅｔ^１又はＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｃ、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｃｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｄ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−及び−Ｎ（Ｒ^Ｄ）−ＣＲ^１ＤＲ^１ＤＤ−ＣＲ^２ＤＲ^２ＤＤ−から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｄは、水素、フルオロ及び−ＣＮからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１ｄ及び−ＮＲ^２ｄＲ^２ｄｄから選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１ｄ、Ｒ^２ｄ及びＲ^２ｄｄは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｄ、Ｒ^１ＤＤ、Ｒ^２Ｄ及びＲ^２ＤＤは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^３は、

からなる群から選択され、
Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ｄ及びＲ^５Ｄは、それぞれ独立して、−ＯＨ、−ＯＣ_１〜６アルキル又は−ＮＨ_２置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜６アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｅ）−−Ｌ−Ｒ^３は、

であること（ここで、
Ｒ^Ｅは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｅは、水素、フルオロ及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^２Ｅは、フルオロ、−ＯＣ_１〜４アルキル及び１つ、２つ又は３つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｅ及びＲ^２Ｅは、同じ炭素原子に結合され、且つ共にＣ_３〜５シクロアルキル又は酸素原子を含有するＣ結合４〜６員ヘテロシクリルを形成し、及び
Ｒ^３Ｅは、水素、フルオロ又は−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^４Ｅ及び−ＮＲ^５ＥＲ^５ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４Ｅ、Ｒ^５Ｅ及びＲ^５ＥＥは、それぞれ独立して、水素、フルオロ、−ＣＮ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^６ＥＲ^６ＥＥからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、−ＯＲ^７Ｅ及び−ＮＲ^８ＥＲ^８ＥＥからなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^６Ｅ、Ｒ^６ＥＥ、Ｒ^７Ｅ、Ｒ^８Ｅ及びＲ^８ＥＥは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）、又は
（ｆ）−−Ｌ−Ｒ^３は、基

であること
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｒ^１４、ＣＦ_３並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、ピリジル、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、４−又は５−チアゾリル、イソチアゾリル及びイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、Ｈｅｔ^２、−ＮＲ^７Ｒ^７’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ^２は、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ａｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈｅｔ^２、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’並びにフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、Ｒ^１２及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^１２は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８及びＲ^８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、フルオロ、−Ｃ（＝Ｏ）_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１１’’及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^９’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０及び−ＮＲ^１１Ｒ^１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^９、Ｒ^９’、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１１’及びＲ^１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル及び少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、ＣＨ_２、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^３は、ＮＨ又はＯを表し、
Ｘ^４は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^５は、ＣＨ又はＮを表し、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４及びＸ^５の定義における好適なＣ原子及びＮ原子を含む、（ｂ−１）又は（ｂ−２）の５員環中の１つのＣ原子又は１つのＮ原子は、１つ、２つ又は３つのハロ原子で任意選択的に置換された１つ又は可能な場合には２つのＣ_１〜４アルキル基で置換され得、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１は、ＣＦ_３であり、
Ｙ^１は、Ｎであり、
Ｒ^２は、水素であり、
Ｙ^２は、ＣＨ_２であり、
Ａは、共有結合又は−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−であり、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、水素であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素であり、
Ｒ^１Ａは、Ｃ_１〜６アルキルである）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−及び−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢ−からなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１及びＨｅｔ^３からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素であり、
Ｒ^１Ｂは、水素であり、及び
Ｒ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択される）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、Ａｒ、Ｈｅｔ^３及びＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｒ^１４、ＣＦ_３及び−ＣＮ置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、１つ、２つ又は３つのＣ_１〜４アルキル置換基で任意選択的に置換されたピラゾリルであり、及び
Ｈｅｔ^２は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^５及びＲ^５’は、それぞれ独立して、水素、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１４は、ピラゾリル、特にＣ原子を介して分子の残部に結合されたピラゾリルであり、
Ｈｅｔ^３は、式（ｂ−１）及び（ｂ−２）：

からなる群から選択され、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｘ^１は、Ｏ又はＮＨを表し、
Ｘ^２は、ＮＨを表し、
Ｘ^３は、ＮＨを表し、
Ｘ^４は、Ｎを表し、
Ｘ^５は、ＣＨを表し、
ｎ１、ｎ２及びｍ１は、それぞれ独立して、１及び２から選択され、
ｍ２は、０又は１である、請求項１又は２に記載の化合物。
Ｒ^１は、ＣＦ_３であり、
Ｙ^１は、Ｎであり、
Ｙ^１がＮを表すとき、Ｒ^２は、水素、ＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２及び−ＮＨ−ＣＨ_３からなる群から選択され、
Ｙ^２は、ＣＨ_２であり、
Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂは、水素であり、
Ｑは、水素であり、
−−Ｌ−Ｒ^３は、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）又は（ｆ）：
（ａ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−ＮＲ^ＡＲ^１Ａであること（ここで、
Ｒ^Ａは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ａは、Ｃ_１〜６アルキルである）、又は
（ｂ）Ｌは、−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−及び−Ｎ（Ｒ^Ｂ）−ＣＲ^１ＢＲ^１ＢＢからなる群から選択され、且つＲ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、Ｈｅｔ^３及びＲ^１７からなる群から選択され、特に、Ｒ^３は、Ａｒ、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^３及びＲ^１７からなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｂは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１Ｂは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、及び
Ｒ^１ＢＢは、水素及びメチルからなる群から選択されるか、又はＲ^１Ｂ及びＲ^１ＢＢは、それらが結合される炭素と共に、Ｃ_３〜６シクロアルキルを形成する）、又は
（ｃ）−−Ｌ−Ｒ^３は、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＣＯＲ^５Ｃ及び−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−ＳＯ_２−Ｒ^１３Ｃからなる群から選択されること（ここで、
Ｒ^Ｃは、水素及びＣ_１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５Ｃ及びＲ^１３Ｃは、それぞれ独立して、Ａｒ及びＨｅｔ^２で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群から選択される）
から選択され、
Ａｒは、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、Ｈｅｔ^４、−Ｏ−Ｈｅｔ^４、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｈｅｔ^４、−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｒ^１４、ＣＦ_３、−ＣＮで任意選択的に置換されたＣ_３〜５シクロアルキル並びにＨｅｔ^４、−ＣＮ、−ＯＲ^６、−ＮＲ^７Ｒ^７’、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’からなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり、
Ｈｅｔ^１は、ピリジル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル及びイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり、その各々は、−ＣＮ、−ＯＲ^４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ^４及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され得、及び
Ｈｅｔ^２は、非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^５’、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^７’、Ｒ^８及びＲ^８’は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル、−ＣＮ、Ｒ^１１’’及びＲ^１６からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキル、３つのフルオロ原子で置換されたＣ_１〜４アルキル並びに−ＯＲ^１０及び−ＮＲ^１１Ｒ^１１’からなる群から選択される置換基で置換されたＣ_２〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１１’及びＲ^１１’’は、それぞれ独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル並びに少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有するＣ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１６は、少なくとも１つのＮ原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄から選択される１つの追加のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１４は、少なくとも１つの窒素原子並びに任意選択的に窒素、酸素及び硫黄からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を含有する５員単環式ヘテロアリールであり、
Ｈｅｔ^４は、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含有する４〜７員非芳香族ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、−ＣＮ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^５’、−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｃ_１〜４アルキル及び−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１〜４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ、２つ又は３つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^１７は、−ＮＲ^５Ｒ^５’からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されたＣ_３〜６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
Ａは、共有結合である、請求項１に記載の化合物。
Ａは、−ＣＲ^１５ａＲ^１５ｂ−である、請求項１に記載の化合物。
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
請求項６に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、薬学的に許容される担体と、治療有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物とを混合することを含むプロセス。
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項７に記載の医薬組成物。
癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病の予防又は治療における使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の医薬組成物。
癌は、白血病、骨髄腫又は固形腫瘍癌、例えば前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫及び神経膠芽腫などから選択される、請求項１０に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
前記白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病及びＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）及び糖尿病から選択される障害を治療又は予防する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項７に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
前記障害は、癌である、請求項１３に記載の方法。
癌は、白血病、骨髄腫又は固形腫瘍癌、例えば前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫及び神経膠芽腫などから選択される、請求項１４に記載の方法。
前記白血病は、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒球性白血病、毛様細胞白血病（ＨＣＬ）、ＭＬＬ再構成白血病、ＭＬＬ−ＰＴＤ白血病、ＭＬＬ増幅白血病、ＭＬＬ陽性白血病及びＨＯＸ／ＭＥＩＳ１遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、請求項１４又は１５に記載の方法。