JP2021172684A

JP2021172684A - ポリエーテル組成物の製造方法及びポリエーテル組成物

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Publication number: JP2021172684A
Application number: JP2020074752A
Authority: JP
Inventors: 梓平元藤; Azusahei Motofuji; 慎吾川端; Shingo Kawabata; 聡杣本; Satoshi Somamoto; 雄太村上; Yuta Murakami; 健一朗中井; Kenichiro Nakai
Original assignee: Sanyo Chemical Industries Ltd
Current assignee: Sanyo Chemical Industries Ltd
Priority date: 2020-04-20
Filing date: 2020-04-20
Publication date: 2021-11-01
Anticipated expiration: 2040-04-20
Also published as: JP7419149B2

Abstract

【課題】本発明の課題は、放射線により滅菌する工程を有するポリエーテル組成物の製造方法でありながら、機械的物性が優れているポリエーテル組成物を得られる製造方法を提供することにある。【解決手段】特定の構造を有するポリエーテル（Ａ）とラジカル捕捉剤（ＲＳ）とを含有するポリエーテル組成物の製造方法であって、前記ポリエーテル組成物の製造方法が、滅菌前ポリエーテル組成物を放射線により滅菌する滅菌工程を含み、前記滅菌前ポリエーテル組成物が、前記ポリエーテル（Ａ）と、前記ラジカル捕捉剤（ＲＳ）とを含有し、前記ラジカル捕捉剤（ＲＳ）が、特定の化合物であり、前記滅菌前ポリエーテル組成物中の前記ラジカル捕捉剤（ＲＳ）と前記ポリエーテル（Ａ）との重量比及び前記滅菌前ポリエーテル組成物中の水分含有量が、特定の値であるポリエーテル組成物の製造方法。【選択図】なし

Description

本発明はポリエーテル組成物の製造方法及びポリエーテル組成物に関する。

従来、分岐構造を有するポリエーテルを、ハイドロゲル等のゲル化物として用いる技術が知られている（特許文献１）。
このように、分岐構造を有するポリエーテルのゲル化物は、医療用途及び生化学用途等の素材として用いられることがあるが、その際、ポリエーテルは、滅菌される必要がある。滅菌はエチレンオキシドガス滅菌、ろ過滅菌及び放射線滅菌等により実施されるが、滅菌後の毒性残留物（エチレンオキシドガス等）がないこと、コスト及びバリデーションの観点から、放射線滅菌が優れている。

特表２０１３−５１５７９１号公報

しかしながら、ポリエーテルは、放射線滅菌すると、分解及び変性等が生じ、機械的物性が劣化するという問題がある。
例えば、上記の従来のポリエーテルを放射線滅菌処理したものを用いてゲル化物を作成する場合、放射線滅菌処理をしないポリエーテルを用いた場合と比較して、機械的物性が下がった結果、ゲルの短期間での崩壊が発生してしまう。
上記の短期間での崩壊が発生した場合、ゲル化物に薬物を包含させている場合は、薬物が一度に放出されてしまい、意図しない速度での薬物投与となってしまう問題が発生し得る。
また、ゲル化物をシーラントとして使用した場合には、ゲル化物の凝集破壊が発生し、シーラント効果が消失するという問題が発生し得る。

そこで、本発明の課題は、放射線により滅菌する工程を有するポリエーテル組成物の製造方法でありながら、機械的物性が優れているポリエーテル組成物を得られる製造方法を提供することにある。

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、本発明に到達した。
即ち本発明は、一般式（１）で表されるポリエーテル（Ａ）とラジカル捕捉剤（ＲＳ）とを含有するポリエーテル組成物の製造方法であって、
前記ポリエーテル組成物の製造方法が、滅菌前ポリエーテル組成物を放射線により滅菌する滅菌工程を含み、
前記滅菌前ポリエーテル組成物が、前記ポリエーテル（Ａ）と、前記ラジカル捕捉剤（ＲＳ）とを含有し、
前記滅菌前ポリエーテル組成物中の水分含有量が、前記滅菌前ポリエーテル組成物の重量に基づいて、０〜３０重量％であり、
前記ラジカル捕捉剤（ＲＳ）が、α−トコフェロール、δ−トコフェロール、トロロックス、化学式（４）で表される化合物、化学式（５）で表される化合物及び化学式（６）で表される化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種であり、
前記滅菌前ポリエーテル組成物中の前記ラジカル捕捉剤（ＲＳ）と前記ポリエーテル（Ａ）との重量比［ラジカル捕捉剤（ＲＳ）／ポリエーテル（Ａ）］が０．００００１〜１．０であるポリエーテル組成物の製造方法；
一般式（７）で表されるポリエーテル（Ａ）とラジカル捕捉剤（ＲＳ）とを含有するポリエーテル組成物であって、
前記ラジカル捕捉剤（ＲＳ）が、α−トコフェロール、δ−トコフェロール、トロロックス、化学式（１０）で表される化合物、化学式（１１）で表される化合物及び化学式（１２）で表される化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種であり、
前記ポリエーテル組成物中の前記ラジカル捕捉剤（ＲＳ）と前記ポリエーテル（Ａ）との重量比［ラジカル捕捉剤（ＲＳ）／ポリエーテル（Ａ）］が０．００００１〜１．０であり、
放射線滅菌されているポリエーテル組成物である。

［式（１）及び式（７）中、ＯＲ^１、Ｒ^２Ｏ、Ｒ^３Ｏ及びＲ^４Ｏはそれぞれ独立に炭素数２〜８のオキシアルキレン基であり、複数ある場合のＯＲ^１、Ｒ^２Ｏ、Ｒ^３Ｏ及びＲ^４Ｏは同一でも異なっていてもよく、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に５０〜１２００の整数であり、式（１）中Ｘ^１〜Ｘ^４はそれぞれ独立に一般式（２）で表される置換基又は一般式（３）で表される置換基であり、式（７）中Ｘ^１〜Ｘ^４はそれぞれ独立に一般式（８）で表される置換基又は一般式（９）で表される置換基であり、ｍは１〜１０の整数である。］
［式（２）、式（３）、式（８）及び式（９）中、Ｒ^５は炭素数１〜１０のアルキレン基を表し；式（１）において式（２）又は（３）で表される置換基が複数個ある場合、及び、式（７）において式（８）又は（９）で表される置換基が複数個ある場合、それらの置換基におけるＲ^５は同一でも異なっていてもよい。］

本発明の製造方法で得られるポリエーテル組成物は、放射線滅菌処理されたポリエーテルでありながら、機械的物性が優れているという効果を奏する。

本発明のポリエーテル組成物の製造方法において、使用する滅菌前ポリエーテル組成物は、ポリエーテル（Ａ）とラジカル捕捉剤（ＲＳ）とを含有する。
なお、本発明のポリエーテル組成物の製造方法における「滅菌前ポリエーテル組成物」とは、本発明のポリエーテル組成物の製造方法の滅菌工程前のポリエーテル（Ａ）及びラジカル捕捉剤（ＲＳ）を含むポリエーテル組成物を意味する。

本発明におけるポリエーテル（Ａ）は、一般式（１）で表されるポリエーテルである。

一般式（１）におけるＯＲ^１、Ｒ^２Ｏ、Ｒ^３Ｏ及びＲ^４Ｏはそれぞれ独立に炭素数２〜８のオキシアルキレン基であり、複数ある場合のＯＲ^１、Ｒ^２Ｏ、Ｒ^３Ｏ及びＲ^４Ｏはそれぞれ同一でも異なっていてもよい。

炭素数２〜８のオキシアルキレン基としては、オキシエチレン基、１，２−又は１，３−オキシプロピレン基、１，２−、１，３−、１，４−又は２，３−オキシブチレン基、オキシペンチレン基、オキシヘキシレン基及びオキシオクチレン基等が挙げられる。

炭素数２〜８のオキシアルキレン基として、放射線滅菌後の機械的物性の観点から好ましいのは、オキシエチレン基単独及びオキシエチレン基とその他のオキシアルキレン基との併用であり、更に好ましいのはオキシエチレン基単独及びオキシエチレン基とオキシプロピレン基との併用であり、特に好ましいのはオキシエチレン基単独である。
オキシエチレン基とその他のオキシアルキレン基とを併用する場合のオキシエチレン基の量は、オキシエチレン基とその他のオキシアルキレン基との合計モル数に基づいて、８５モル％以上であることが好ましい。

オキシアルキレン基が２種以上のオキシアルキレン基から構成される場合、ポリオキシアルキレン基の結合形式はランダム形式でもブロック形式でもよいが、放射線滅菌後の機械的物性の観点から、ブロック共重合体であることが好ましい。

一般式（１）におけるａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に５０〜１２００の整数である。
５０未満の場合及び１２００を超える場合、放射線滅菌後の機械的物性が悪化する。
また、放射線滅菌後の機械的物性の観点から、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ５０〜１１００であることが好ましく、５０〜７００であることが更に好ましい。
また、オキシアルキレン基の結合形式がブロック形式（１種単独のオキシアルキレン基を用いる場合を含む。）の場合、放射線滅菌後の機械的物性の観点から、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ、５０〜１１００であることが好ましく、５０〜１０００であることが更に好ましく、５０〜７００であることが特に好ましい。
また、オキシアルキレン基の結合形式がランダム形式の場合、放射線滅菌後の機械的物性の観点から、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ、５０〜１１００であることが好ましく、５０〜１０００であることが更に好ましく、５０〜６５０であることが特に好ましい。

オキシアルキレン基の結合形式については、熱分解ガスクロマトグラフィー法でダイマー由来のシグナル又はトリマー由来のシグナルを帰属することで、ランダム形式かブロック形式かを判別できる。
ブロック形式は、ランダム形式と異なる特徴的なシグナルを示す。例えば、モノマーＡ及びモノマーＢの２成分系ジブロック形式の場合、ダイマー由来のシグナルの内、ＡＡ由来のシグナルの割合及びＢＢ由来のシグナルの割合は、ランダム形式の場合より増加し、ＡＢ由来のシグナルの割合は、ランダム形式の場合より減少する。
また、トリマー由来のシグナルの内、ＡＡＡ由来のシグナルの割合及びＢＢＢ由来のシグナルの割合はランダム形式の場合より増加し、その他のトリマー由来のシグナル（ＡＢＢ等）の割合は、ランダム形式の場合より減少する。
尚、ランダム形式の上記のシグナルの割合は、熱分解ガスクロマトグラフィー法で測定する方法以外に、^１Ｈ−ＮＭＲによって、ランダム共重合体を構成する各モノマーの比率を算出し、モンテカルロシミューレション法を活用することでも導出できる。

熱分解ガスクロマトグラフィー法での測定及び^１Ｈ−ＮＭＲでの測定は、例えば以下の条件で行うことができる。
＜熱分解ガスクロマトグラフィー法での測定条件例＞
キューリーポイントパイロライザ：ＪＨＰ−３型（日本分析工業（株）製）
ガスクロマトグラフ：ＨＰ−５８９０Ａ（ＨｅｗｌｅｔｔＰａｃｋａｒｄ社製）
質量分析計：ＪＭＳ−ＤＸ３０３（日本電子（株）製）
熱分解温度：４４５℃
＜^１Ｈ−ＮＭＲでの測定条件例＞
溶媒：重メタノール
装置：ＡＶＡＮＣＥ３００（日本ブルカー（株）製）
周波数：３００ＭＨｚ

一般式（１）におけるＸ^１〜Ｘ^４は、それぞれ独立に一般式（２）で表される置換基又は一般式（３）で表される置換基である。

一般式（２）及び（３）におけるＲ^５は、炭素数１〜１０のアルキレン基であり、一般式（１）中に一般式（２）又は（３）で表される置換基が複数個ある場合、それらの置換基におけるＲ^５は同一でも異なっていてもよい。

炭素数１〜１０のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、１，３−プロピレン基、１−メチルエチレン基、１，４−ブチレン基、１−エチルエチレン基、１−メチルプロピレン基、２−メチルプロピレン基、１，５−ペンチレン基、１−メチルブチレン基、２−メチルブチレン基、１，１−ジメチルプロピレン基、１，２−ジメチルプロピレン基、１−エチルプロピレン基、２−エチルプロピレン基、１，６−ヘキシレン基、１，４−シクロヘキシレン基、１，８−オクチレン基、２−エチルオクチレン基、１，９−ノニレン基及び１，１０−デシレン基等が挙げられる。

炭素数１〜１０のアルキレン基の内、放射線滅菌後の機械的物性の観点から好ましいのは、炭素数１〜１０の直鎖アルキレン基、更に好ましいのはメチレン基、エチレン基、１，３−プロピレン基、１，５−ペンチレン基及び１，６−ヘキシレン基である。

加水分解耐性の観点から、Ｘ^１〜Ｘ^４は一般式（３）で表される置換基であることが好ましい。

一般式（１）におけるｍは、は１〜１０の整数である。

一般式（１）で表されるポリエーテル（Ａ）の数平均分子量（以下Ｍｎと略記）は、放射線滅菌後の機械的物性の観点から好ましくは１万〜２０万、更に好ましくは１万〜１８万であり、特に好ましくは１万〜１３万である。

また、ポリエーテル（Ａ）のＭｎに対する重量平均分子量（以下Ｍｗと略記）の比率（Ｍｗ／Ｍｎ）は、生理活性蛋白質及び酵素等への修飾後の製剤安定性並びに薬効の経時安定性の観点から、好ましくは１．２０以下、更に好ましくは１．１５以下、特に好ましくは１．１０以下である。
Ｍｗ／Ｍｎを１．２０以下にするためには、出発物質（ペンタエリスリトール等）にアルキレンオキサイド（エチレンオキサイド等）を開環重合させる際の気相の酸素濃度は０．１％以下が好ましく、各原料中の含水量は０．４重量％以下が好ましく、反応温度は１２５〜１３５℃が好ましく、熟成温度は１４５〜１５５℃が好ましい。

本発明におけるポリエーテル（Ａ）のＭｎ、Ｍｗ及び分子量分布は、例えば以下の条件でゲルパーミエーションクロマトグラフィー（以下ＧＰＣと略記）にて測定し、得られた分子量分布曲線から、標準ポリエチレングリコール等の基準物質として作成した検量線を用いて計算することで得ることができる。

＜ＧＰＣでの測定条件例＞
・装置：「ＨＬＣ−８３２０ＧＰＣ」［東ソー（株）製］
・カラム：「ＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＡＷ」［東ソー（株）製］
・試料溶液：０．２５重量％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液
・溶液注入量：１０μＬ
・流量：０．６ｍＬ／分
・測定温度：４０℃
・移動相：ＤＭＦ
・検出装置：屈折率検出器

本発明における滅菌前ポリエーテル組成物中のポリエーテル（Ａ）の重量割合は、ポリエーテル組成物の重量を基準として、５０〜９９．９９９重量％であることが好ましい。
また、本発明における（Ａ）は、１種を単独で用いても、２種以上を併用してもよい。

本発明の一般式（１）で表されるポリエーテル（Ａ）の製造方法としては、特に限定されないが、下記の様な方法等が挙げられる。
例えば、一般式（１）におけるＸ^１〜Ｘ^４が一般式（３）で表される置換基であるポリエーテルを製造する場合は、以下の方法等を用いることができる。
水酸化カリウム等のアルカリ触媒存在下、エチレンオキサイド等のアルキレンオキサイドを減圧下で１００〜２００℃の条件で同時又は逐次的に出発物質（ペンタエリスリトール等）中に滴下し、更に１００〜２００℃で０．５〜１０時間反応させ、必要により、未反応のエチレンオキサイドを減圧下で除去した後、触媒を吸着処理又はリン酸中和し、固形物を濾去して、一般式（１）におけるＸ^１〜Ｘ^４が水素原子のポリエーテルを得る。

次に、一般式（１）におけるＸ^１〜Ｘ^４が水素原子であるポリエーテルを有機溶剤（テトラヒドロフラン及びトルエン等）に溶解した溶液に、触媒（ｔ−ブトキシカリウム及びｔ−ブトキシナトリウム等）存在下、ハロゲン化物（Ｒ^５を介して、ハロゲン原子とカルボキシ基が結合した化合物：クロロ酢酸等）を２５〜４０℃にて滴下し、更に２５〜４０℃にて１〜２４時間反応させ、分液にて副生物を除去し、イソプロパノール等の有機溶剤で再結晶することで、一般式（１）におけるＸ^１〜Ｘ^４がカルボキシアルキル基であるポリエーテルを得る。

次に、一般式（１）におけるＸ^１〜Ｘ^４がカルボキシアルキル基であるポリエーテルを有機溶剤（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）に溶解した溶液に、縮合剤［ジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等］とＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えた後、２５〜４０℃にて１〜２４時間反応させ、濾過にて副生物を除去し、イソプロパノール等の有機溶剤で再結晶することで、一般式（１）におけるＸ^１〜Ｘ^４が一般式（３）で表される置換基であるポリエーテルを得ることができる。

なお、一般式（１）におけるＸ^１〜Ｘ^４が一般式（２）で表される置換基であるポリエーテルは、４ＡＲＭ−ＳＧ−２０Ｋ［ＪｅｎｋｅｍＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製］等として市場から入手することができる。

本発明のポリエーテル組成物の製造方法において、ラジカル捕捉剤（ＲＳ）は、α−トコフェロール、δ−トコフェロール、トロロックス、化学式（４）で表される化合物、化学式（５）で表される化合物及び化学式（６）で表される化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である。

本発明における滅菌前ポリエーテル組成物中のラジカル捕捉剤（ＲＳ）の重量割合は、溶解性の観点から、滅菌前ポリエーテル組成物の重量を基準として、好ましくは５０重量％以下であり、更に好ましくは３０重量％以下である。

本発明のポリエーテル組成物の製造方法において、滅菌前ポリエーテル組成物中の水分含有量は、滅菌前ポリエーテル組成物の重量に基づいて、０〜３０重量％であり、ポリエーテルの安定性の観点から、好ましくは０〜１５重量％である。
なお、本発明のポリエーテル組成物の製造方法において、滅菌前ポリエーテル組成物は、滅菌工程前に乾燥してもよい。
滅菌前ポリエーテル組成物の乾燥方法としては、加熱乾燥等が挙げられる。

本発明のポリエーテル組成物の製造方法において、滅菌前ポリエーテル組成物中のラジカル捕捉剤（ＲＳ）と、ポリエーテル（Ａ）との重量比［ラジカル捕捉剤（ＲＳ）／ポリエーテル（Ａ）］は０．００００１〜１．０であり、放射線滅菌後の機械的物性の観点から、好ましくは０．０００１〜０．９であり、更に好ましくは０．００１〜０．８である。

本発明のポリエーテル組成物の製造方法において、滅菌前ポリエーテル組成物中には、ポリエーテル（Ａ）及びラジカル捕捉剤（ＲＳ）以外の任意の添加剤を含んでいても良い。
任意の添加物としては、抗酸化剤、防腐剤、安定化剤、可溶化剤及び緩衝液成分等が挙げられる。

本発明のポリエーテル組成物の製造方法は、滅菌前ポリエーテル組成物を放射線により滅菌する滅菌工程を含む。
また、本発明のポリエーテル組成物の製造方法では、滅菌工程の前に、以下のように、滅菌前ポリエーテル組成物を準備する滅菌前ポリエーテル組成物準備工程等の工程を実施してもよい。

滅菌前ポリエーテル組成物の作製方法としては、ラジカル捕捉剤（ＲＳ）及びポリエーテル（Ａ）を混合する工程を含む製造方法等が挙げられ、中でも、ラジカル捕捉剤（ＲＳ）と、ポリエーテル（Ａ）と、溶剤（アセトン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びテトラヒドロフラン等）とを、室温で混合し、溶解させた後、減圧環境下で溶剤等を除去する方法が好ましい。
減圧環境にする場合、温度は５〜６０℃であることが好ましく（更に好ましくは２０〜４０℃、特に好ましくは２５〜３５℃）、真空度は０．１〜５ｋＰａであることが好ましく（更に好ましくは０．２〜３ｋＰａ）、減圧時間は３０分〜１０時間であることが好ましい（更に好ましくは１時間〜５時間）。
また、その他の滅菌前ポリエーテル組成物の好ましい作製方法としては、例えば、ラジカル捕捉剤（ＲＳ）と、ポリエーテル（Ａ）を、良溶剤（メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、塩化メチレン、アセトン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン及び４−メチルテトラヒドロピラン等）に室温にて溶解させた後、貧溶媒（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ｔ−ブチルメチルエーテル及びジエチルエーテル等）を加えて析出させ、濾過にて回収する方法も挙げられる。

前記の滅菌前ポリエーテル組成物を放射線により滅菌する滅菌工程としては、前記の滅菌前ポリエーテル組成物に、放射線（γ線、電子線等）を照射する方法等が挙げられる。
放射線として、電子線を照射する場合の条件としては、積算照射量が１〜５０ｋＧｙとなることが好ましく、具体的には以下の条件等が挙げられる。
＜照射条件＞
照射設備：電子加速器ロードトロンＴＴ２００（ＩＢＡ社製）
放射線の種類：１０ＭｅＶ電子線
照射方法：１０ｋＧｙでの照射を３回実施

前記の放射線照射は、前記の滅菌前ポリエーテル組成物をバイアルに充填し、充填後のバイアルに放射線を照射することで実施しても良い。
また、放射線滅菌されているポリエーテル組成物の提供は、上記の工程で得た放射線により滅菌されているポリエーテル組成物を含有するバイアルを、化粧箱に梱包した形態で実施しても良い。

本発明のポリエーテル組成物の製造方法により製造されたポリエーテル組成物は、本発明のポリエーテル組成物でもある。
すなわち、本発明のポリエーテル組成物は、前記のポリエーテル（Ａ）を含有するポリエーテル組成物であって、前記のポリエーテル組成物は、更に前記のラジカル捕捉剤（ＲＳ）を含有する。
前記のポリエーテル組成物中の前記のラジカル捕捉剤（ＲＳ）と前記のポリエーテル（Ａ）との重量比［ラジカル捕捉剤（ＲＳ）／ポリエーテル（Ａ）］は０．００００１〜１．０である。
また、前記のポリエーテル組成物は、放射線滅菌されている。
本発明のポリエーテル組成物におけるポリエーテル（Ａ）及びラジカル捕捉剤（ＲＳ）は、本発明のポリエーテル組成物の製造方法で説明したポリエーテル（Ａ）及びラジカル捕捉剤（ＲＳ）を用いることができ、好ましいものも同様である。

本発明のポリエーテル組成物では、ポリエーテル組成物中のラジカル捕捉剤（ＲＳ）とポリエーテル（Ａ）との重量比［ラジカル捕捉剤（ＲＳ）／ポリエーテル（Ａ）］は、０．００００１〜１．０であり、０．０００１〜０．９であることが好ましく、０．００１〜０．８であることが更に好ましい。
上記の通り、本発明のポリエーテル組成物は、放射線による滅菌をされて製造される。ポリエーテル組成物中のラジカル捕捉剤（ＲＳ）とポリエーテル（Ａ）との重量比［ラジカル捕捉剤（ＲＳ）／ポリエーテル（Ａ）］が０．００００１〜１．０であると、放射線による滅菌により、ポリエーテル（Ａ）の劣化が生じにくくなり、ポリエーテル（Ａ）の機械的物性を保持しやすくなる。

本発明のポリエーテル組成物は、放射線滅菌されている。
従って、本発明のポリエーテル組成物を医療用途や生化学的用途に用いた場合、無菌状態で使用することができる。
また、本発明のポリエーテル組成物は、１〜５０ｋＧｙで放射線滅菌されていることが好ましい。

本発明のポリエーテル組成物では、ポリエーテル組成物中の水分含有量が、ポリエーテル組成物の重量に基づいて、０〜３０重量％であることが好ましく、０〜１５重量％であることが更に好ましい。
ポリエーテル組成物中の水分含有量が、ポリエーテル組成物の重量に基づいて、０〜３０重量％であると、ポリエーテル組成物に含まれるポリエーテル（Ａ）の安定性が向上する。

本発明の製造方法で得られるポリエーテル組成物は、一般式（１）で表される通り分岐構造を有するポリエーテル（Ａ）を含有するため、架橋させることでゲル化物を得ることができる。
ゲル化物の製造方法としては、Ｘ^１〜Ｘ^４と反応する官能基［活性水素を有する官能基（水酸基、アミノ基、チオール基等）等］を２つ以上有する化合物と、前記のポリエーテル組成物を反応させる方法等が挙げられる。
前記の反応において、反応温度は０〜５０℃であることが好ましい。
また、前記の反応は、溶剤（生理食塩水、リン酸緩衝液等）中で実施してもよく、無溶剤で実施してもよい。
また、ゲル化物の製造方法としては、前記のポリエーテル（Ａ）におけるＸ^１〜Ｘ^４を、反応性基（アクリル基、エポキシ基等）を有する化合物で修飾し、修飾後の官能基を反応させることにより、ゲル化反応を進行させる方法等を用いることもできる。

なお、本発明の製造方法で得られるポリエーテル組成物を用いて、薬効成分を含有するゲル化物を製造することができる。前記の薬効成分を含有するゲル化物とする方法としては、前記のポリエーテル（Ａ）におけるＸ^１〜Ｘ^４を介して、薬効成分を結合させ、上記のゲル化反応を進行させる方法、及び、薬効成分存在下で上記のゲル化反応を進行させる方法等が挙げられる。
前記の薬効成分を含有するゲル化物は、放射線滅菌処理された素材を用いたゲル化物でありながら、ゲルが短期間で崩壊することに起因して薬効成分が一度に放出されてしまうことを抑制できるため、有用である。

また、本発明の製造方法で得られるポリエーテル組成物は、シーラントとして使用することもできる。具体的な使用方法としては、上記のゲル化反応で得たゲル化物を、シーラント処置を施したい箇所に張り付ける等の方法が挙げられる。

本発明の製造方法で得られるポリエーテル組成物は、放射線滅菌処理されたポリエーテルでありながら、機械的物性が優れているため、医療用途及び生化学用途で用いるポリエーテルとして有用である。

以下本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
尚、以下において部は重量部を表す。

＜製造例１＞［一般式（１）のＸ^１〜Ｘ^４が水素原子であるポリエーテル（ＰＰＡ）の製造］
出発物質であるポリオールとして、ペンタエリスリトール［Ｐｅｒｓｔｏｒｐ社製］２．９部、ペンタエリスリトールエチレンオキサイド４モル付加物［日本乳化剤工業（株）製「ＰＮＴ−４０」］１．２部及び水酸化ナトリウム０．０２７部をオートクレーブに仕込み、アルゴンガスで置換してから減圧にし、９５℃に昇温した。
０．００１〜０．００３ＭＰａ、９５℃で１時間脱水を行なった後、１３０℃に温度を下げて、アルキレンオキサイドとして、エチレンオキサイド１２１０部をオートクレーブ内圧が０．２ＭＰａ以上にならないようにして、１２５〜１３５℃の範囲で１８時間かけて徐々に滴下した。滴下終了後、１４５〜１５５℃でオートクレーブの内圧が滴下開始時と同じ圧力を示すまで２時間熟成させ、未反応アルキレンオキサイドを除去するために０．００１〜０．００３ＭＰａ、９５℃で１時間処理した後、ポリエーテル（ＰＰＡ−１）［下記一般式（１３）で表される化合物（一般式（１３）におけるｅ〜ｈは、０以上の整数を表す。）］を得た。
得られた（ＰＰＡ−１）からは未反応のエチレンオキサイドは検出されず、（ＰＰＡ−１）のＭｎは４．０万［一般式（１３）におけるｅ〜ｈの各値の平均値は２２７］、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．０６であった。

＜ＧＰＣでの評価条件＞
・装置：「ＨＬＣ−８３２０ＧＰＣ」［東ソー（株）製］
・カラム：「ＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＡＷ」［東ソー（株）製］
・試料溶液：０．２５重量％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液
・溶液注入量：１０μＬ
・流量：０．６ｍＬ／分
・測定温度：４０℃
・移動相：ＤＭＦ
・検出装置：屈折率検出器
・基準物質：標準ポリエチレングリコール

＜製造例２〜５及び比較製造例１〜２＞［一般式（１）のＸ^１〜Ｘ^４が水素原子であるポリエーテル（ＰＰＡ）の製造］
出発原料となるポリオール及びアルキレンオキサイドを表１に記載の原料に変更し、仕込量を表１に記載の通りの部数に変更した以外は、実施例１と同様にして、ポリエーテル（ＰＰＡ−２）〜（ＰＰＡ−５）及び比較用のポリエーテル（ＰＰＡ’−１）〜（ＰＰＡ’−２）を得た。
得られた（ＰＰＡ−２）〜（ＰＰＡ−５）及び（ＰＰＡ’−１）〜（ＰＰＡ’−２）からは未反応のアルキレンオキサイドは検出されなかった。
（ＰＰＡ−２）〜（ＰＰＡ−５）及び（ＰＰＡ’−１）〜（ＰＰＡ’−２）のＭｎ、Ｍｗ／Ｍｎ、一般式（１３）におけるｅ〜ｈの各値の平均値を表１に示す。

＜製造例６〜１０及び比較製造例３〜４＞［一般式（１）のＸ^１〜Ｘ^４がカルボキシメチル基である（ＰＡ）の製造］
製造例１〜５及び比較製造例１〜２で得られたポリエーテル（ＰＰＡ−１）〜（ＰＰＡ−５）及び（ＰＰＡ’−１）〜（ＰＰＡ’−２）のそれぞれについて、ポリエーテル組成物５部及びｔ−ブトキシナトリウム１部をトルエン１００部に溶解させた後、クロロ酢酸ナトリウム１部を２５℃にて１０時間かけて滴下した後、４０℃にて１０時間撹拌した。その後、１Ｍの塩酸水溶液を加え分液にて有機相を回収し、飽和食塩水溶液で有機相を３回洗浄し、トルエンを減圧留去した後、イソプロパノールで再結晶することで、ポリエーテル（ＰＡ−１）〜（ＰＡ−５）及び比較用のポリエーテル（ＰＡ’−１）〜（ＰＡ’−２）各５．１部を得た。

＜製造例１１〜１５及び比較製造例５〜６＞［一般式（１）のＸ^１〜Ｘ^４が一般式（３）で表される置換基である（Ａ）の製造］
製造例６〜１０及び比較製造例３〜４で得られたポリエーテル（ＰＡ−１）〜（ＰＡ−５）及び（ＰＡ’−１）〜（ＰＡ’−２）のそれぞれについて、ポリエーテル組成物５部、ジシクロヘキシルカルボジイミド１部及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド１部をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００部に溶解させた後、４０℃にて１０時間撹拌した。その後、不溶物を濾去し、イソプロパノール１００部を加え、５℃まで冷却し、析出物を濾取した。再度イソプロパノール１００部を加え、５℃まで冷却し、析出物を濾取し、ポリエーテル（Ａ−１）〜（Ａ−５）及び比較用のポリエーテル（Ａ’−１）〜（Ａ’−２）各４部を得た。
（Ａ−１）〜（Ａ−５）及び（Ａ’−１）〜（Ａ’−２）のＭｎ、Ｍｗ／Ｍｎ及び一般式（１）におけるａ〜ｄの各値の平均値を表２に示す。

＜実施例１〜１２及び比較例１〜４：滅菌工程（放射線滅菌されているポリエーテル組成物及び比較用のポリエーテル組成物の製造方法）＞
表２〜３に記載の種類と部数のポリエーテル（Ａ）と、表２〜３に記載の種類と部数のラジカル捕捉剤（ＲＳ）と、アセトン９２０部とを、２５℃で混合し、溶解させた後に、下記の条件の減圧環境下でアセトンを除去し、滅菌前ポリエーテル組成物を得た。
＜減圧環境条件＞
温度：２５℃
真空度：１ｋＰａ
減圧時間：３時間

前記の滅菌前ポリエーテル組成物を、それぞれ３０ｍＬバイアルに、０．６ｇ充填した。
前記のバイアルに、下記の条件で放射線（電子線）を照射し、放射線滅菌工程後のポリエーテル組成物（Ｂ−１）〜（Ｂ−１２）及び比較用のポリエーテル組成物（Ｂ’−１）〜（Ｂ’−４）を得た。
＜照射条件＞
照射設備：電子加速器ロードトロンＴＴ２００（ＩＢＡ社製）
放射線の種類：１０ＭｅＶ電子線
照射方法：１０ｋＧｙでの照射を３回実施

実施例１〜１２及び比較例１〜４で製造したポリエーテル組成物（Ｂ−１）〜（Ｂ−１２）及び（Ｂ’−１）〜（Ｂ’−４）の分解挙動及び安全性について、以下の方法で評価した。結果を表４〜５に示す。

＜分解挙動の評価＞
分解挙動は、放射線滅菌操作前後のポリエーテル組成物の分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）を以下の方法で測定し、その比［（放射線滅菌後の分子量分布）／（放射線滅菌前の分子量分布）］を算出することで評価した。
なお、上記の比が小さい程、ポリエーテル組成物の放射線滅菌に由来する分解が抑制されており、放射線滅菌後のポリエーテル組成物の機械的物性が優れている傾向がある。
＜分子量分布＞
ポリエーテル組成物について、ＧＰＣ（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー）を用いて、以下の条件で分子量分布を測定した。
［ＧＰＣ測定条件］
・装置：「ＨＬＣ−８３２０ＧＰＣ」［東ソー（株）製］
・カラム：「ＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＡＷ」［東ソー（株）製］
・試料溶液：０．２５重量％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液
・溶液注入量：１０μＬ
・流量：０．６ｍＬ／分
・測定温度：４０℃
・移動相：ＤＭＦ
・検出装置：屈折率検出器
・基準物質：標準ポリエチレングリコール

＜安全性の判断＞
ポリエーテル組成物の安全性について、以下の基準で評価した。
〇：ポリエーテル組成物が含有するポリエーテル以外の成分として、発がん性を有するおそれがある成分が含まれていない。
×：ポリエーテル組成物が含有するポリエーテル以外の成分として、発がん性を有するおそれがある成分を含まれている。

なお、各成分の発がん性及び／又は変異原性の評価は、以下の通りである。
エダラボン：ラジカット点滴静注バッグ３０ｍｇのインタビューフォームより変異原性は認められない。よって、本願においては、発がん性を有するおそれがない成分として、安全性を評価した。
イルガノックス１０１０：ＢＡＳＦ社のＳＤＳより変異原性は認められない。よって、本願においては、発がん性を有するおそれがない成分として、安全性を評価した。
α−トコフェロール：ＥＦＳＡＪｏｕｒｎａｌ２０１５，１３（９），４２４７より変異原性は認められない。よって、本願においては、発がん性を有するおそれがない成分として、安全性を評価した。
δ−トコフェロール：ＥＦＳＡＪｏｕｒｎａｌ２０１５，１３（９），４２４７より変異原性は認められない。よって、本願においては、発がん性を有するおそれがない成分として、安全性を評価した。
トロロックス：ＳｅｌｌｅｃｋＣｈｅｍｉｃａｌｓ社のＳＤＳより変異原性は認められない。よって、本願においては、発がん性を有するおそれがない成分として、安全性を評価した。
ＢＨＡ：ＩＡＲＣ（国際がん研究機関）による分類では、グループ２Ｂ（ヒトに対して発がん性がある可能性がある物質）として扱われている。よって、本願においては、発がん性を有するおそれがある成分として、安全性を評価した。

Claims

一般式（１）で表されるポリエーテル（Ａ）とラジカル捕捉剤（ＲＳ）とを含有するポリエーテル組成物の製造方法であって、
前記ポリエーテル組成物の製造方法が、滅菌前ポリエーテル組成物を放射線により滅菌する滅菌工程を含み、
前記滅菌前ポリエーテル組成物が、前記ポリエーテル（Ａ）と、前記ラジカル捕捉剤（ＲＳ）とを含有し、
前記滅菌前ポリエーテル組成物中の水分含有量が、前記滅菌前ポリエーテル組成物の重量に基づいて、０〜３０重量％であり、
前記ラジカル捕捉剤（ＲＳ）が、α−トコフェロール、δ−トコフェロール、トロロックス、化学式（４）で表される化合物、化学式（５）で表される化合物及び化学式（６）で表される化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種であり、
前記滅菌前ポリエーテル組成物中の前記ラジカル捕捉剤（ＲＳ）と前記ポリエーテル（Ａ）との重量比［ラジカル捕捉剤（ＲＳ）／ポリエーテル（Ａ）］が０．００００１〜１．０であるポリエーテル組成物の製造方法。

［式（１）中、ＯＲ^１、Ｒ^２Ｏ、Ｒ^３Ｏ及びＲ^４Ｏはそれぞれ独立に炭素数２〜８のオキシアルキレン基であり、複数ある場合のＯＲ^１、Ｒ^２Ｏ、Ｒ^３Ｏ及びＲ^４Ｏはそれぞれ同一でも異なっていてもよく、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に５０〜１２００の整数であり、Ｘ^１〜Ｘ^４はそれぞれ独立に一般式（２）で表される置換基又は一般式（３）で表される置換基であり、ｍは１〜１０の整数である。］

［式（２）及び（３）中、Ｒ^５は炭素数１〜１０のアルキレン基を表し；式（１）において式（２）又は（３）で表される置換基が複数個ある場合、それらの置換基におけるＲ^５は同一でも異なっていてもよい。］
一般式（７）で表されるポリエーテル（Ａ）とラジカル捕捉剤（ＲＳ）とを含有するポリエーテル組成物であって、
前記ラジカル捕捉剤（ＲＳ）が、α−トコフェロール、δ−トコフェロール、トロロックス、化学式（１０）で表される化合物、化学式（１１）で表される化合物及び化学式（１２）で表される化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種であり、
前記ポリエーテル組成物中の前記ラジカル捕捉剤（ＲＳ）と前記ポリエーテル（Ａ）との重量比［ラジカル捕捉剤（ＲＳ）／ポリエーテル（Ａ）］が０．００００１〜１．０であり、
放射線滅菌されているポリエーテル組成物。

［式（７）中、ＯＲ^１、Ｒ^２Ｏ、Ｒ^３Ｏ及びＲ^４Ｏはそれぞれ独立に炭素数２〜８のオキシアルキレン基であり、複数ある場合のＯＲ^１、Ｒ^２Ｏ、Ｒ^３Ｏ及びＲ^４Ｏはそれぞれ同一でも異なっていてもよく、ａ、ｂ、ｃ及びｄはそれぞれ独立に５０〜１２００の整数であり、Ｘ^１〜Ｘ^４はそれぞれ独立に一般式（８）で表される置換基又は一般式（９）で表される置換基であり、ｍは１〜１０の整数である。］

［式（８）及び（９）中、Ｒ^５は炭素数１〜１０のアルキレン基を表し；式（７）において式（８）又は（９）で表される置換基が複数個ある場合、それらの置換基におけるＲ^５は同一でも異なっていてもよい。］