JP2020505081A - マイクロニードルデバイスを製造するためのシステム及び方法 - Google Patents

Abstract

マイクロニードルデバイスを製造するための方法、並びに方法を実行するためのシステム及びツールである。本方法は、レプリカモールドを製造するステップ、及びレプリカモールドを用いて、マイクロニードルアレイを形成するステップを含むことができる。レプリカモールドは、マスターモールドに、レプリカモールド材料を配置し、レプリカモールド材料を硬化させることによって製造することができる。製造時間を短縮するために、高温度で比較的短時間、レプリカモールド材料を硬化させ、次いでマスターモールドから取り外す前に急速に冷却することが好ましい。マイクロニードルアレイは、単一又は一連の配置及び乾燥操作で、真空下のレプリカモールドに、マイクロニードル材料を配置し、マイクロニードル材料を乾燥させることによって形成することができる。マイクロニードルデバイスを形成する際、必要に応じ、１つ以上のバッキング層をマイクロニードルアレイに追加することができる。有益なことに、開示した方法、システム、及びツールを用いて、化粧及び治療剤を送達するための皮膚貼付パッチを製造することができる。

Description

関連技術の相互参照

本願は、２０１７年５月１７日出願の米国仮特許出願第６２／５０７,６５６号の利益及び優先権を主張するものである。前述の特許出願に対する優先権を明示的に主張するものであり、参照により、その出願の全開示内容が、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれるものである。

開示した実施形態は、概して、製造システム及びプロセスに関し、より詳細には、限定ではないが、化粧及び治療剤を皮膚に送達するための皮膚貼付パッチを含む、マイクロニードルデバイスを製造するためのツール及びプロセスに関するものである。

マイクロニードルアレイは、経皮及び皮内薬物／治療剤送達システムとして用いられている。生分解性マイクロニードルが一般的に使用されている。既存のデバイスは、皮膚に接触する基板層を有するパッチに取り付けられた生分解性マイクロニードルを提供する。使用時、基板層又はパッチを皮膚に貼付し、圧力を加えるとマイクロニードルが角質層に穿刺される。これらのデバイスの１つの欠点は、下部の皮膚層内において、マイクロニードルが溶解する間、パッチを皮膚に固定したままにする必要があることである。マイクロニードルの溶解は、具体的なマイクロニードルの組成に応じて、数時間から１日以上要する場合がある。ユーザーが、長時間にわたりデバイスを着用することは、不便、目障り、及び／又は不快である場合が多い。

マイクロニードルアレイの製造も、特に大量生産において困難である。マイクロニードルアレイを構成する材料は、一般に粘性が強く、マイクロニードルをマイクロニードルの小さい形状因子に形成することが課題である。加えて、個々のマイクロニードルは製造プロセス中に完全には形成されず、製造後の取り扱い中に損傷を受ける可能性がある。

前述の観点から、角質層を越えてマイクロニードルを効果的に送達することができる、デバイス／マイクロニードルの性能に影響を与えずに短時間内に除去することができる、生体適合性／生分解性を有するマイクロニードルデバイスを効率的に製造し提供することが必要とされている。

１つの実施形態において、本開示はレプリカモールドを製造するための方法であって、
マスターモールドに、レプリカモールド材料を配置するステップと、
レプリカモールド材料を硬化させて、レプリカモールドを形成するステップと、
を備えた方法について記載している。

前述のマスターモールドに、レプリカモールド材料を配置するステップが、少なくとも１つのマイクロニードルウェルを、マスターモールドから延びる対応するマイクロニードル突起によって、レプリカモールド材料に形成するステップを含むことができる。

前述の少なくとも１つのマイクロニードルウェルを形成するステップが、マイクロニードルウェルアレイを形成するステップを含むことができる。

前述のレプリカモールド材料を配置するステップが、マスターモールドに、シリコーンエラストマー材料を配置するステップを含むことができる。

前述のシリコーンエラストマー材料を配置するステップが、マスターモールドに、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）材料を配置するステップを含むことができる。

前述のシリコーンエラストマー材料を配置するステップが、生体適合性、医療グレード、埋め込み可能クラス、低い粘度、半透明、透明、短い硬化時間、高いガス透過性、低い伸長率、約１：１の混合比、及び／又は分注システムとの適合性を有する、選択されたシリコーンエラストマー材料を配置するステップを含むことができる。

前述のシリコーンエラストマー材料を配置するステップが、不透明な選択されたシリコーンエラストマー材料を配置するステップを含むことができる。

選択されたシリコーンエラストマー材料の粘度が、１パスカル〜５パスカルとすることができ、及び／又は選択されたシリコーンエラストマー材料の硬化時間が、熱及び／又は紫外線に曝されたとき、１〜１５分とすることができる。

前述のシリコーンエラストマー材料を配置するステップが、マスターモールドに疎水性シリコーンエラストマー材料を配置するステップを含むことができる。

前述のシリコーンエラストマー材料を配置するステップが、マスターモールドに親水性シリコーンエラストマー材料を配置するステップを含むことができる。

前述のレプリカモールド材料を配置するステップが、シリンジを用いて手動で、及び／又は分注ノズルを用いて自動で、マスターモールドに、レプリカモールド材料を配置するステップを含むことができる。

前述の方法は、レプリカモールド材料を配置するステップの前に、レプリカモールド材料を脱気するステップを更に備えることができる。

前述のレプリカモールド材料を硬化させるステップが、予め選択された高温度で、予め選択された加熱時間、レプリカモールド材料を硬化させるステップを含むことができる。

前述の予め選択された高温度は、１５０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃、１９０℃、及び２００℃から成る温度群から選択することができる。

前述の予め選択された高温度は、１５０℃〜３００℃の間の所定の範囲の温度を含むことができる。

前述の予め選択された加熱時間は、５分、１０分、及び１５分から成る時間の群から選択することができる。

前述の予め選択された加熱時間は、１分〜２０分の間の所定の範囲の時間を含むことができる。

前述のレプリカモールド材料を硬化させるステップが、予め選択された冷却時間、レプリカモールド材料を冷却するステップを含むことができる。

前述の予め選択された冷却時間は、１分、５分、及び１０分から成る時間の群から選択することができる。

前述の予め選択された加熱時間は、３０秒〜１０分の間の所定の範囲の時間を含むことができる。

前述のレプリカモールド材料を冷却するステップが、マスターモールド内のレプリカモールド材料を冷却ブロックに配置するステップを含むことができる。

前述のマスターモールド内のレプリカモールド材料を冷却ブロックに配置するステップは、冷却ブロックの一連の冷却領域に、マスターモールド内のレプリカモールド材料を順次配置するステップを含むことができる。

前述のマスターモールド内のレプリカモールド材料を冷却ブロックに配置するステップが、一連の冷却ブロックに、マスターモールド内のレプリカモールド材料を順次配置するステップを含むことができる。

前述の方法は、レプリカモールドを用いて、マイクロニードルアレイを形成するステップを更に含むことができる。

前述のマイクロニードルアレイを形成するステップは、
レプリカモールドにマイクロニードル材料を配置するステップと、
マイクロニードル材料を硬化させてマイクロニードルアレイを形成するステップと、
を含むことができる。

本開示は、前述の段落のいずれか１つの方法を実行する手段を備えた、レプリカモールドを製造するためのシステムについても記載している。

マイクロニードルの実施形態を示す例示的な詳細図。 マイクロニードルがダイヤモンド形状を有する、図１Ａのマイクロニードルの別の実施形態を示す例示的な詳細図。 図１Ａの複数のマイクロニードルを含む、マイクロニードルデバイスの実施形態を示す例示的な最上位のブロック図。 マイクロニードルが、所定のパターンで配置されている、図２Ａのマイクロニードルデバイスの例示的平面図。 マイクロニードル材料の残留層を介し、物理的に接続されている、図２Ａ、２Ｂのマイクロニードルデバイスの代替実施形態を示す例示的な最上位のブロック図。 マイクロニードルを任意のバッキング層に配置した、図２Ａ、２Ｂのマイクロニードルデバイスの別の代替実施形態を示す例示的な最上位のブロック図。 レプリカモールドを用いて、図２Ａ、２Ｂのマイクロニードルデバイスを製造するための方法の実施形態を示す、例示的な最上位のフロー図。 レプリカモールドが、複数のマイクロニードルウェルを画成している、図４のレプリカモールドの実施形態を示す例示的な詳細図。 マイクロニードルウェルが、所定のパターンで配置されている、図５Ａのレプリカモールドの例示的な平面図。 マスターモールドを用いて、図５Ａ、５Ｂのレプリカモールドを製造するための方法の実施形態を示す、例示的な最上位のフロー図。 複数のマイクロニードル突起を有する、図６のマスターモールドの実施形態を示す例示的な最上位のブロック図。 マイクロニードル突起が所定のパターンで配置されている、図７Ａのマスターモールドの例示的な平面図。 レプリカモールド材料がマスターモールドに配置されている、図７Ａ、７Ｂのマスターモールドの実施形態を示す例示的な最上位のブロック図。 レプリカモールド材料が、マイクロニードル突起を受け入れ、マスターモールド上で硬化されてレプリカモールドが形成される、図７Ａ、７Ｂのマスターモールドの代替実施形態を示す例示的な最上位のブロック図。 レプリカモールドのレプリカモールド材料を冷却するための冷却装置に配置された、図８Ｂのマスターモールドの実施形態を示す例示的な最上位のブロック図。 冷却装置が複数の冷却装置を含む、図９Ａの冷却装置の代替実施形態を示す例示的な最上位のブロック図。 冷却装置が複数の冷却領域を含む、図９Ａの冷却装置の別の代替実施形態を示す例示的な最上位のブロック図。 マスターモールドを製造するステップを含む、図６の方法の代替実施形態を示す、例示的な最上位のフロー図。 マスターモールドからレプリカモールドを分離するステップを含む、図６の方法の別の代替実施形態を示す、例示的な最上位のフロー図。 図５Ａ、５Ｂのレプリカモールドを用いて、図２Ａ、２Ｂのマイクロニードルアレイを形成するための方法の実施形態を示す、例示的な最上位のフロー図。 マイクロニードル材料がレプリカモールドに配置された、図５Ａ、５Ｂのレプリカモールドの実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 マイクロニードル材料が、レプリカモールドに形成された１つ以上のマイクロニードルウェルに分配される、図１１の方法の代替実施形態を示す、例示的な最上位のフロー図。 マイクロニードル材料が、マイクロニードルウェルに分配され、レプリカモールド上で乾燥されてマイクロニードルアレイが形成される、図１２のレプリカモールドの代替実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 レプリカモールドが真空システムに配置され、マイクロニードル材料がマイクロニードルウェルに分配される、図１２のレプリカモールドの別の代替実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 レプリカモールドからマイクロニードルアレイを分離するステップを含む、図１１の方法の別の代替実施形態を示す、例示的な最上位のフロー図。 マイクロニードル材料が、リザーバーシステムを介してレプリカモールドに配置される、図１１のマイクロニードルアレイを形成するための方法の代替実施形態を示す、例示的な最上位のフロー図。 図１６のリザーバーシステムの実施形態を示す最上位の詳細ブロック図。 マイクロニードル材料が、図１７のリザーバーシステムに受け取られ、及び／又は貯蔵される、図１４Ｂのレプリカモールドの代替実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 レプリカモールドがリザーバーシステムと協働する、図１８Ａのレプリカモールドの実施形態を示す例示的な最上位のブロック図。 リザーバーシステムが、レプリカモールドにマイクロニードル材料を分注開始する、図１８Ｂのレプリカモールドの代替実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 リザーバーシステムが、レプリカモールドに対するマイクロニードル材料の分配を停止する、図１８Ｃのレプリカモールドの代替実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 レプリカモールドとリザーバーシステムとが分離している、図１８Ｄのレプリカモールドの代替実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 図１７のリザーバーシステムが、真空チャンバー内に配置される、図１４Ｂのレプリカモールドの別の代替実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 真空チャンバーが密閉位置にある、図１９Ａのレプリカモールドの代替実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 真空チャンバーを真空にするための真空システムが起動された、図１９Ｂのレプリカモールドの代替実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 リザーバーシステムが、レプリカモールドの近傍に配置された、図１９Ｃのレプリカモールドの代替実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 真空システムによって適用される真空が調整される、図１９Ｄのレプリカモールドの代替実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 リザーバーシステムのシャッターシステムが開位置になり、リザーバーシステムによって形成されたリザーバー開口部が、レプリカモールドに形成されたマイクロニードルウェルと連通する、図１９Ｅのレプリカモールドの代替実施形態を示す例示的な最上位のブロック図。 シャッターシステムが閉位置に配置された、図１９Ｆのシャッターシステムの実施形態を示す例示的な最上位のブロック図。 シャッターシステムが開位置に配置された、図１９Ｆのシャッターシステムの代替実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 リザーバーシステムが、マイクロニードル材料をレプリカモールドに分注する、図１９Ｆのレプリカモールドの代替実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 シャッターシステムが閉位置に配置された、図１９Ｉのレプリカモールドの代替実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 レプリカモールドが真空システムから離れて配置された、図１９Ｊのレプリカモールドの代替実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 リザーバーシステムが停止された、図１９Ｋのレプリカモールドの代替実施形態を示す、例示的な最上位のブロック図。 リザーバーシステムが、図１９Ａ〜Ｌの真空チャンバー内に配置された、図１６のマイクロニードルアレイを形成するための方法の代替実施形態を示す例示的な最上位のフロー図。

現在利用可能なマイクロニードルデバイスは、マイクロニードルが溶解する間、皮膚に固定したままにする必要があるため、ユーザーにとって不便、目障り、及び／叉は不快であり、これらの欠点を克服するマイクロニードルデバイスが、望ましいことは明確であり、細い線、しわ、ストレッチマーク、傷跡、セルライト、及びその他の肌の欠陥を減らし（若しくは無くし）、又は肌を滑らかにし、質感を高め、引き締め、及び／又は水和させて、皮膚の表面下及び／又は内部にポリマー及び／又は生体適合組成を送達すること等、広範なマイクロニードルデバイス用途の基礎を提供することができる。本明細書に開示の１つの実施形態によれば、この結果は、図１Ａ、１Ｂに示すようなマイクロニードル１００の製造を通して達成することができる。

図１Ａ、１Ｂにおいて、マイクロニードル１００は、所定の形状、大きさ及び／又は寸法を有する三次元構造体として提供することができ、予め選択されたマイクロニードル材料１３０を含むことができる。マイクロニードル１００は、ベース領域１１０と、ベース（又は下部本体）領域１１０の反対側の頂点（又は上部本体）領域１２０とを有することができる。ベース領域１１０近傍のマイクロニードル１００の断面は、頂点領域１２０近傍のマイクロニードル１００の断面より大きいことが好ましい。多少違った言い方をすれば、マイクロニードル１００の断面は、概して、ベース領域１１０から頂点領域１２０に向かって減少することができる。マイクロニードル１００は、例えば、図１Ａに示す略円錐形状、図１Ｂに示す略ダイヤモンド形状、又は略ピラミッド形状を有することができる。

選択されたマイクロニードル１００は、対称であってもなくてもよい頂点領域１２０及びベース領域１１０を特徴とすることができる。ベース領域１１０は、例えば、マイクロニードル１００の全高の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、又は５０％未満の任意の都合のよい寸法を有することができる。有益なことに、ダイヤモンド形状及び／又はピラミッド形状を有する場合には、ベース領域１１０がマイクロニードル１１０とマイクロニードルデバイスとの間に、小さい取り付け点をもたらすため、図２Ａ、２Ｂに示すマイクロニードルデバイス２００等のマイクロニードルデバイスからより迅速に取り外すことができる。

マイクロニードル１００は、皮膚に適用するのに適した任意の高さを有することができる。マイクロニードルの高さは、特定の目標深さに到達、又は、例えば、表皮、真皮、及び皮下組織、又は真皮／表皮接合部等の特定の境界領域を含む、皮膚層に到達するように選択することができる。

１つの実施形態において、予め選択されたマイクロニードル材料１３０は、意図した目的のマイクロニードルの製造に適した任意のポリマー及び／又は非ポリマー溶液を含むことができる。例示的なポリマー溶液は、糖、糖アルコール、多糖、炭水化物、セルロース、及び／又はデンプンを含む天然又は合成ポリマー溶液を含むことができる。一部の実施形態において、マイクロニードル１００は、マイクロニードルが角質層、表皮、及び／又は真皮を貫通するように、アレイの比較的硬いマイクロニードルを皮膚の表面に押圧することによって、皮膚及び皮膚を越えて化粧及び治療剤が届くように意図することができる。マイクロニードルの製造に使用することができる適切なポリマー溶液又は成分には、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エタノール、アルギニン、ポリオール、絹、超吸収性ヒドロゲル、超多孔性ヒドロゲル、ポリメチルビニルエーテル−Ａｌｔ−無水マレイン酸（ＰＭＶＥ／ＭＡ）、マルトース、ＨＥＰＥＳ（インフルエンザワクチン安定化剤）、グリセロール、コラーゲン、カルシウムヒドロキシアパタイト、ポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、アルギン酸塩、フルクトース、ラフィノース、コンドロイチン硫酸、ガラクトース、デキストリン、自己組織化ペプチド等が含まれるが、これに限定されるものではない。

一部の実施形態において、マイクロニードル１００は、プルラン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アミロペクチン（ＡＭＰ）、シリコーン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ（ビニルピロリドン−ｃｏ−メタクリル酸）（ＰＶＡ−ＭＡＡ）、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ｐＨＭＥＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアクリル酸、硫酸コンドロイチン、デキストリン、デキストラン、マルトデキストリン、キチン、キトサン、単糖類、多糖類、ガラクトース、及びマルトースから成る群から選択される少なくとも１つのポリマーを含んでいる。

一部の実施形態において、マイクロニードル１００は、１．０％〜７．５％のヒアルロン酸（ＨＡ）、２．５％〜１５％のプルラン、及び０．５％〜５．０％のマンニトールを含んでいる。ＨＡは架橋されていてもいなくてもよい。必要に応じ、非架橋ＨＡは、約３％〜６％存在することができる。必要に応じ、架橋ＨＡは、約１％〜４％存在することができる。必要に応じ、プルランは、３％〜６％、５％〜１０％、及び４％〜１２％を含む、約３％〜１２％の濃度で存在している。

別の実施形態において、マイクロニードル１００は、低分子量ＨＡ（「低ＭＷ ＨＡ」）と高分子量ＨＡ（「高ＭＷ ＨＡ」）の混合物を含んでいる。一部の実施形態において、低ＭＷ ＨＡは、例えば、１．０〜３．０％を含む、約０．２５〜５％の濃度（例えば、約０．２５％、０．５％、０．７５％、１．０％、１．２５％、１．５％、１．７５％、２．０％、２．２５％、２．５％、２．７５％、３．０％、３．２５％、３．５％、３．７５％、４．０％、４．２５％、４．５％、４．７５％、５％）で存在し、高ＭＷ ＨＡは、例えば、約０．２５％、０．５％、０．７５％、１．０％、１．２５％、１．５％、１．７５％、２．０％、２．２５％、２．５％、２．７５％、及び３．０％を含む、約０．２５％〜３．０％の濃度で存在している。

「マイクロニードル」とは、本明細書に記載のように、中間層の内面、又は存在する場合には、基板層の内面から先端まで測定した高さが、例えば、約３００μｍ〜１，０００μｍ、又は約４００μｍ〜８００μｍを含み、例えば、約１００μｍ、２００μｍ、３００μｍ、４００μｍ、５００μｍ、６００μｍ、７００μｍ、８００μｍ、９００μｍ、１，０００μｍ、１，１００μｍ、１，２００μｍ、１，３００μｍ、１，４００μｍ、及び１，５００μｍを含む、約１００μｍ〜１，５００μｍである複数の突起を意味する。別の実施形態において、マイクロニードル１００のアスペクト比（すなわち、ベースに対する高さの比）は、約１．５〜３．５及び２．０〜３．０を含み、例えば、約１．０、１．２５、１．５、１．７５、２．０、２．２５、２．５、２．７５、３．０、３．２５、３．５、３．７５、及び４．０を含む、約１．０〜４．０である。一部の実施形態において、マイクロニードル１００のベースの絶対寸法が、約５０μｍ、１００μｍ、１５０μｍ、２００μｍ、２５０μｍ、３００μｍ、３５０μｍ、４００μｍ、４５０μｍ、５００μｍ、５５０μｍ、又は６００μｍである。別の実施形態において、マイクロニードル１００は、約４００：２００μｍ、６００：３００μｍ、又は８００：４００μｍの絶対寸法（高さ対ベース）を有している。マイクロニードル１００は、例えば円錐形、ダイヤモンド形、四面体形、及び角錐形を含む、任意の適切な形状に形成することができる。

「プルラン」とは、マルトトリオース中の３つのグルコース単位がα−１，４グリコシド結合によって連結され、連続するマルトトリオース単位がα−１，６グリコシド結合によって互いに連結されている、マルトトリオース単位から成る多糖ポリマーを意味する。一部の実施形態において、プルランは、約７，５００〜約１５，０００Ｄａを含む、約５，０００〜２０，０００Ｄａ（例えば、約５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、及びび２０，０００Ｄａ、又はそれ以上）の平均分子量を有している。

相対ポリマー濃度（即ち、百分率）に言及した場合、便宜上、成形及び乾燥前の溶液中のポリマー濃度のことを言う。

有益なことに、１つ以上のマイクロニードル１００は、図２Ａ、２Ｂに示すように、集合的にマイクロニードルデバイス２００を構成することができる。換言すれば、マイクロニードルデバイス２００は、少なくとも１つのマイクロニードル１００を有するマイクロニードルアレイを含むことができる。マイクロニードルアレイ２１０のマイクロニードル１００は、任意の所定の配列及び／又は構成で配置することができる。図２Ａに示すように、例えば、マイクロニードル１００は、選択されたマイクロニードル１００のベース領域１１０が、隣接するマイクロニードル１００のベース領域１１０に隣接して配置されるように一様に配列することができる。マイクロニードル１００の頂点領域１２０は、実質的に同じ方向に延びることができる。説明のみを目的として、均一な形状、大きさ、及び／又は寸法のマイクロニードル１００を有するとして図示及び説明しているが、マイクロニードルアレイ２１０は、所望に応じ、均一及び／又は異なる形状、大きさ、及び／又は寸法を有するマイクロニードル１００を含むことができる。

図２Ｂは、マイクロニードル１００の頂点領域１２０が、図の紙面から延びているように示してある、マイクロニードルデバイス２００の例示的な平面図である。マイクロニードル１００は、任意の所定のパターンに配列することができる。例えば、マイクロニードルアレイ２１０は、規則分布パターンに配置された１つ以上のマイクロニードル１００、及び／又は不規則分布（又はランダム）パターンに配置された１つ以上のマイクロニードル１００を含むことができる。例示的なマイクロニードルアレイ２１０の規則分布パターンは、マイクロニードル１００の複数の平行な行、及び／又はマイクロニードル１００の複数の平行な列を含むことができる。図２Ｂに示すように、例えば、マイクロニードル１００は、オフセットした（又は相がずれた）列に配置することができる。参照により組み込まれる、２０１７年１１月２２日に出願の米国特許出願第１５／８２１，３１４号明細書にも、マイクロニードルデバイス２００の構造及び用途について、更に詳細に記載されている。

マイクロニードルアレイ２１０のマイクロニードル１００は、少なくとも１つの個別の（又は分離した）マイクロニードル１００、及び／又は少なくとも１つの協働する（又は連結された）マイクロニードル１００の群を含むことができる。多少違った言い方をすれば、マイクロニードルアレイ２１０は、図２Ａに示す不連続の１つ以上のマイクロニードル１００、及び／又は図３Ａ、３Ｂに示す物理的に接続された１つ以上のマイクロニードル１００を含むことができる。協働するマイクロニードル１００は、任意の従来の方法で連結することができる。例えば、図３Ａは協働するマイクロニードル１００が、予め選択されたマイクロニードル材料１３０を介し、連結されているものとして示している。１つの実施形態において、予め選択されたマイクロニードル材料１３０は、協働するマイクロニードル１００のベース領域１１０から延びて連結することができる。換言すれば、協働するマイクロニードル１００は、予め選択されたマイクロニードル材料１３０の残留層（又はシート）１５０を介して物理的に接続することができる。これによって、協働するマイクロニードル１００は、連続構造を構成することができる。

連続構造を構成することによって、協働するマイクロニードル１００は、個別のマイクロニードルよりも製造が容易であるという利点がある。加えて、予め選択されたマイクロニードル材料１３０の残留層１５０は、マイクロニードル１００の溶解時に拡散によって皮膚に送達することができる、予め選択されたマイクロニードル材料１３０の活性成分を含むことができる。それによって、マイクロニードルアレイ２１０によって送達される活性成分の投与量を増加させることができる。更に、例えば、マイクロニードル材料１３０が、ある程度の強度及び／又は可撓性を有する残留層１５０を形成する場合、連続構造体として協働するマイクロニードル１００が、バッキング層２２０（図３Ｂに示す）を任意とすることができる。

加えて及び／又は代えて、マイクロニードルデバイス２００は、図３Ｂにおいて、任意のバッキング層２２０を含むものとして示してある。これによって、バッキング層２２０を介し、マイクロニードルアレイ２１０の協働するマイクロニードル１００を連結することができる。マイクロニードルアレイ２１０内において、マイクロニードル１００を連結することによって、マイクロニードル１００の所定の配列、構成及び／又はパターンを維持することができ有益である。参照により組み込まれる、２０１７年１１月２２日に出願の米国特許出願第１５／８２１，３１４号明細書にも、バッキング層２２０及び使用中にマイクロニードルデバイス２００を皮膚に適用した後に、必要に応じて、水等の液体によるバッキング層２２０の処理を含む、マイクロニードル１００の連結について更に詳細に記載されている。

マイクロニードルデバイス２００の製造
マイクロニードルデバイス２００は、シリコン基体を用いたウェットエッチング又はドライエッチング、金属又は樹脂を用いた精密加工（放電加工、レーザー加工、研削、ホットエンボス加工、射出成形等）、及び／又は機械切断等を含み、これに限定されない、本明細書に記載の製造方法によって製造することができる。中空マイクロニードル１００が所望される実施形態については、成形プロセス中及び／又はレーザー切断等による二次加工によって、マイクロニードル１００を中空にすることができる。

マイクロニードルアレイ２１０を製造するための別の適切な方法には、遠心鋳造法（例えば、Ｌｅｅ他の米国特許出願公開第２００９／０１８２３０６号明細書参照）、及びリソグラフィ（例えば、Ｍｏｇａ他の、「Ｒａｐｉｄｌｙ−Ｄｉｓｓｏｌｖａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅ Ｐａｔｃｈｅｓ Ｖｉａ ａ Ｈｉｇｈｌｙ Ｓｃａｌａｂｌｅ ａｎｄ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｌｅ Ｓｏｆｔ Ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ Ａｐｐｒｏａｃｈ」、Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．２０１３； ＤＯＩ：１０．１０２ ／ ａｄｍａ．２０１３００５２６参照）を挙げることができる。遠心鋳造では、１つ以上のマイクロニードルモールドキャビティを画成する、マイクロニードルモールド（図示せず）が、フォトリソグラフィ等の適切な技術によって、又はポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）から構成される基板等のシリコン基板をエッチングすることによって製造される。水性ポリマー溶液を調製し、例えば、粘性及び／又は弾性ゲル、又は非粘性溶液としてマイクロニードルモールドに配置することができる。充填されたマイクロニードルモールドは、マイクロニードルモールドキャビティの充填を促進する条件下で遠心力を作用させることができる。充填されたマイクロニードルモールドを乾燥することができる。必要に応じ、同じ及び／又は異なるポリマー溶液で、マイクロニードルモールドを部分的に数回充填し、マイクロニードル１００の長さにわたってカスタマイズ、及び／又はマイクロニードル１００の特定の部分／層に活性成分を組み込むことができる。他の鋳造技術において、陽圧（ローラー、例えば、非湿潤テンプレート内粒子複製プロセス（又はＰＲＩＮＴ））又は陰圧（あるいは真空）を使用して、ポリマー溶液をマイクロニードルモールド内に圧入することができる。

マイクロニードルデバイス２００を製造するための例示的な方法３００を図４に示す。図４に示すように、方法３００は、ステップ３１０において、レプリカモールド４００（図５Ａ、５Ｂに示す）を製造し、ステップ３５０において、レプリカモールド４００を用いて、マイクロニードルアレイ２１０（図２Ａ、２Ｂに示す）を形成する。一部の実施形態において、選択されたレプリカモールド４００は、再利用することができるため、ステップ３１０におけるレプリカモールド４００の製造は、ステップ３５０において、マイクロニードルデバイス２００を製造するための自由選択肢であると考えることができる。換言すれば、ステップ３５０において、選択されたレプリカモールド４００を繰り返し使用して、複数のマイクロニードルアレイ２１０を連続的に形成することができるため、各々のマイクロニードルデバイス２００のマイクロニードルアレイ２１０用として、新しいレプリカモールド４００を製造する必要がないということである。

レプリカモールドの製造
例示的なレプリカモールド４００を図５Ａ、５Ｂに示す。図５Ａ、５Ｂにおいて、レプリカモールド４００は、所定の形状、大きさ、及び／又は寸法を有する三次元構造体として提供することができ、予め選択されたレプリカモールド材料４５０を含むことができる。レプリカモールド４００は、上部領域４１０及び下部領域４４０を含むことができる。上部領域４１０は、下部領域４４０と対向していることが好ましい。

レプリカモールド４００は、複数のマイクロニードルウェル４２０を画成することができる。マイクロニードルウェル４２０の各々は、レプリカモールド４００内に形成され、上部領域４１０に形成された関連開口部４２４と連通するそれぞれの凹部４２２を有している。マイクロニードルウェル４２０は、マイクロニードルアレイ２１０（図２Ａ、２Ｂに集合的に示す）内のマイクロニードル１００に対応する、マイクロニードルウェルアレイ４３０として提供されることが好ましい。多少違った言い方をすれば、各々のマイクロニードルウェル４２０は、マイクロニードルアレイ２１０内の対応するマイクロニードル１００の形状、大きさ、及び／又は寸法のネガティブ（又は逆）の形状、大きさ、及び／又は寸法を有していることが好ましい。それによって、マイクロニードル材料１３０が充填されると、選択されたマイクロニードルウェル４２０によって、マイクロニードル材料１３０が、対応するマイクロニードル１００の形状、大きさ、及び／又は寸法に成形される。

図５Ｂは、マイクロニードルウェルアレイ４３０のマイクロニードルウェル４２０が、図の紙面内部に延びているように示してある、レプリカモールド４００の例示的な平面図である。マイクロニードルウェル４２０は、任意の所定のパターンに配置することができる。例えば、マイクロニードルウェルアレイ４３０は、規則分布パターンに配置された１つ以上のマイクロニードルウェル４２０、及び／又は不規則分布（又はランダム）パターンに配置された１つ以上のマイクロニードルウェル４２０を含むことができる。例示的なマイクロニードルウェルアレイ４３０の規則分布パターンは、マイクロニードルウェル４２０の複数の平行な行、及び／又はマイクロニードルウェル４２０の複数の平行な列を含むことができる。図５Ｂに示すように、例えば、マイクロニードルウェル４２０は、図２Ｂに示すマイクロニードル１００の所定のパターンに対応する、オフセットした（又は相がずれた）列に配置することができる。説明のみを目的として、均一な形状、大きさ、及び／又は寸法のマイクロニードルウェル４２０を有するとして図示及び説明しているが、マイクロニードルウェルアレイ４３０は、所望に応じ、均一及び／又は異なる形状、大きさ、及び／又は寸法を有するマイクロニードルウェル４２０を含むことができる。

１つの実施形態において、レプリカモールド材料４５０は、ＰＤＭＳ等の任意の適切なシリコーンエラストマーを含むことができる。シリコーンエラストマーの好ましい特性には、生体適合性（医療グレード、埋め込み可能クラス等）、低い粘度、高い硬化速度、高いガス透過性、（非脆性で）低い伸長性、所定の混合比（例えば、約１：１から１０：１の間の所定の塩基対硬化剤混合比）、及び／又は分注システムとの適合性が含まれる。より具体的には、シリコーンエラストマーは、１〜５Ｐａｓの粘度及び／又は熱又は紫外線に曝されたとき、１〜１５分の硬化時間を有することが好ましい。例示的なシリコーンエラストマーとしては、ミシガン州オーバーンのダウコーニング社製のＳＹＬＧＡＲＤ（登録商標）１８４、ドイツ、ミュンヘンのＷａｃｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ ＡＧ社製のＷａｃｋｅｒ Ｓｉｌpｕｒａｎシリーズのシリコーンエラストマー、カリフォルニア州カーピンテリアのＮｕＳｉｌ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＬＬＣ社製のＭＥＤ−６０１５又はＭＥＤ−６２１５シリコーンエラストマー、及び／又は、ニュージャージー州ブランズウィックのＢｌｕｅｓｔａｒ Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ ＵＳＡ社製のＢｌｕｅｓｉｌ ＥＳＡ ７２４６を挙げることができる。一部の実施形態において、シリコーンエラストマーは疎水性であってよいが、個々のマイクロニードル１００を形成するためのレプリカモールド４００等他の実施形態では、シリコーンエラストマーは親水性であってよい。１つの実施形態において、シリコーンエラストマーは、１つ以上の表面改質剤を含むことができる。例示的な表面改質剤は、カナダ、オンタリオ州のＥｎｒｏｕｔｅ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ社製のｎ−Ｗｅｔ ４１０Ｄシリコーン化合物であってよい。

加えて及び／又は代えて、レプリカモールド材料４５０は、任意の適切な種類の多孔質材料を含むことができる。例示的な適切な多孔質材料は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）ブロックコポリマー、及びスルホン化ポリエーテルエーテルケトン（ＳＰＥＥＫ）、及び／又はスイス、ＡａｄｏｒｆのＰｏｒｔｅｃ社製のＭＥＴＡＰＯＲ（登録商標）セラミック複合材料を含むことができる。

１つの実施形態において、レプリカモールド材料４５０は半透明（又は透明）材料を含むことができる。半透明のレプリカモールド材料４５０を使用して、レプリカモールド４００を形成することによって、マイクロニードルウェル４２０内のマイクロニードル材料１３０の紫外線（ＵＶ）硬化等、光をベースとする硬化が可能になる。同様に、半透明のレプリカモールド材料４５０は、成形プロセス中に、マイクロニードルウェル４２０が、マイクロニードル材料１３０で充填される際、及び／又はマイクロニードルが硬化した後の可視化及び／又は品質管理を容易にすることができる。これによって、オペレータは、カメラ及び／又は蛍光品質分析によって、マイクロニードルデバイス２００の製造中に、マイクロニードルウェル４２０内のマイクロニードル材料１３０を視覚的に監視することができる。

別の実施形態において、レプリカモールド材料４５０は黒色（又は不透明）材料を含むことができる。黒色レプリカモールド材料４５０を使用してレプリカモールド４００を形成することによって、マイクロニードルウェル４２０内のマイクロニードル材料１３０の急速赤外線（ＩＲ）硬化を可能にすることができる。同様に、黒色レプリカモールド材料４５０は、レプリカモールド４００内の熱の維持を助長することができる。

シリコーンのマイクロニードルモールドの特性によって、アクリル等の硬質プラスチック製の従来のモールド、又はプラスチック、セラミック、あるいはエポキシ等の硬質基板に固定された従来のシリコーンモールドと比較して、著しい利点がもたらされる。シリコーンゴムの柔軟性によって、マイクロニードルアレイ２１０がモールドから取り外されるとき、特に、マイクロニードルアレイ２１０が、レプリカモールド４００から剥離されるのではなく、硬化したマイクロニードルアレイ２１０から、モールドが手動及び／又はロボットアームを用いる等自動で剥離されるとき、硬化したマイクロニードル１００対する損傷が最小限に抑制されるので有益である。

（図５Ａ、５Ｂに示す）レプリカモールドは任意の適切なプロセスを用いて製造することができる。レプリカモールド４００を製造するための例示的な方法３１０を図６に示す。図６に示すように、方法３１０は、マスターモールド５００（図７Ａ、７Ｂに示す）にレプリカモールド材料４５０を配置するステップ３１４、及びレプリカモールド材料４５０を硬化させて、レプリカモールド４００を形成するステップ３１６を含んでいる。マスターモールド５００は、特に高い熱伝導率を有し、確実に微細加工可能であり、比較的軽量、及び／又は比較的低コストであることが好ましい、任意の適切な予め選択されたマスターモールド材料で製造することができる。好ましくは再利用可能なモールドを含み、マスターモールド５００は、金属（例えば、アルミニウム、銅、又は真鍮）、プラスチック（例えば、アクリル）、シリコン（例えば、マサチューセッツ州ニュートンのマイクロケム社製のシリコンウエハ上のＳＵ−８エポキシ系近紫外線フォトレジスト）、セラミック及び／又はエポキシを含みこれに限定されない、硬質基板上に生成することができる。換言すれば、選択されたマスターモールド５００を繰り返し使用して、複数のレプリカモールド４００を連続的に製造することができる。

例示的なマスターモールド５００を図７Ａ、７Ｂに示す。図７Ａ、７Ｂにおいて、マスターモールド５００は、所定の形状、大きさ、及び／又は寸法を有する三次元構造体として提供することができる。マスターモールド５００は、上部領域５１０及び下部領域５４０を含むことができる。上部領域５１０は、下部領域５４０と対向していることが好ましい。

マスターモールド５００は、複数のマイクロニードル突起５２０を画成することができる。マイクロニードル突起５２０は、上部領域５１０から延びることができ、マイクロニードルアレイ２１０のマイクロニードル１００（図２Ａ、２Ｂに集合的に示す）に対応するマイクロニードル突起アレイとして提供されることが好ましい。多少違った言い方をすれば、各々のマイクロニードル突起５２０は、マイクロニードルアレイ２１０内の対応するマイクロニードル１００のレプリカであって、対応するマイクロニードル１００と同じ形状、大きさ及び／又は寸法を有していることが好ましい。１つの実施形態において、マスターモールド５００は、マイクロニードル突起５２０を少なくとも部分的に囲む、１つ以上の仕切り（又は壁）（図示せず）を有することができる。仕切りは、レプリカモールド材料４５０が、マイクロニードル突起５２０を越えて広がるのを防ぐことができ、それによって、レプリカモールド材料４５０が、マスターモールド５００に配置されたときスクラップの量を減らすことができるため有益である。

図７Ｂは、マイクロニード突起アレイ５３０のマイクロニードル突起が、図の紙面から延びているように示してある、マスターモールド５００の例示的な平面図である。マイクロニードル突起５２０は、任意の所定のパターンに配列することができる。例えば、マイクロニードル突起アレイ５３０は、規則分布パターンに配置された１つ以上のマイクロニードル突起５２０、及び／又は不規則分布（又はランダム）パターンに配置された１つ以上のマイクロニードル突起５２０を含むことができる。例示的なマイクロニードル突起アレイ５３０の規則分布パターンは、マイクロニードル突起５２０の複数の平行な行、及び／又はマイクロニードル突起５２０の複数の平行な列を含むことができる。図７Ｂに示すように、例えば、マイクロニードル突起５２０は、図２Ｂに示すマイクロニードル１００の所定のパターンに対応する、オフセットした（又は相がずれた）列に配置することができる。説明のみを目的として、均一な形状、大きさ、及び／又は寸法のマイクロニードル突起５２０を有するとして図示及び説明しているが、マイクロニードル突起アレイ５３０は、所望に応じ、均一及び／又は異なる形状、大きさ、及び／又は寸法を有するマイクロニードル突起５２０を含むことができる。

図６を参照して前述したように、ステップ３１４において、マスターモールド５００にレプリカモールド材料４５０を配置することができる。図８Ａは、レプリカモールド材料４５０が配置されたマスターモールド５００を示す図である。レプリカモールド材料４５０は、シリンジ等を用いて手動で、及び／又はディスペンサーノズルを用いて自動で、マスターモールド５００に配置することができる。レプリカモールド材料４５０が、ＰＤＭＳ等のシリコーンエラストマーを含む場合、例えば、予め選択された環境条件下でＰＤＭＳ材料を混合及び／又は注入することができる。例示的な環境条件は、２１℃±１℃等の所定のクリーンルーム温度、及び／又は４０％ＲＨ±１０％ＲＨ等の所定のクリーンルーム相対湿度を有するクリーンルームを含むことができる。ＰＤＭＳ材料は、手動及び／又は自動で混合、及び／又は真空システム７００（図１８Ａ〜図１８Ｅに示す）を用いて脱気することができる。１つの実施形態において、ＰＤＭＳ材料は、クリーンルーム温度で１５分等、所定の期間にわたって脱気することができる。ＰＤＭＳ材料は、１分等の第１の期間、ＰＤＭＳ材料を真空に曝し、次いで、３分等の第２の期間、常圧に戻して安定化させる等、周期的（又はサイクリック）な方法で脱気できることが好ましい。所望に応じ、第１及び第２の期間を繰り返すことができる。

図８Ｂに示すように、マスターモールド５００にレプリカモールド材料４５０を適切な高さまで分注し、マイクロニードル突起５２０を受け入れることができる。ステップ３１６において、分注したレプリカモールド材料４５０を硬化させ、図５Ａ、５Ｂに示すように、マイクロニードルウェル４２０のマイクロニードルウェルアレイ４３０を有する所望のレプリカモールド４００を形成することができる。

レプリカモールド材料４５０は、レプリカモールド材料４５０の製造業者の指示書に基づくことを含む、熱又はＵＶ等、任意の適切な硬化プロセスを用いて硬化させることができる。ＰＤＭＳ材料の場合、代表的硬化プロセスは、中程度の熱（約６０〜１００℃）を長時間（約３５〜９０分）加えることを含んでいる。充填したマスターモールド５００の下部領域５４０をホットプレート又はオーブン等の熱源（図示せず）に配置する等、従来の任意の方法によって、中程度の熱をＰＤＭＳ材料に加えることができる。

レプリカモールド４００の製造に関連する長い硬化時間は、得られたマイクロニードルデバイス２００をレプリカモールド４００内に保管及び／又は出荷する作業を含む、スループットの高い作業を制限する可能性がある。従って、一部の実施形態において、レプリカモールド４００が、１回のみの使用とされる可能性がある。レプリカモールド４００の製造速度を向上させる努力の一環として、マイクロニードル成形プロセスにおいて、硬化したＰＤＭＳ材料の性能を著しく損なうことなく、レプリカモールド４００の硬化時間を短縮するために、様々なＰＤＭＳ硬化条件を評価した。

驚いたことに、ＰＤＭＳ材料を高温（例えば、少なくとも１５０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃、１９０℃、２００℃、又はそれ以上）で比較的短時間（例えば、５分未満、１０分未満、または１５分未満）硬化させ、マスターモールド５００を取り外す前に、急速に冷却しても、マイクロニードルの成形性能が損なわれないことが発見された。換言すれば、ＰＤＭＳ材料は、予め選択された温度（及び／又は予め選択された温度範囲）で、予め選択された期間（及び／又は予め選択された時間範囲）で硬化させることができる。例示的な予め選択された温度範囲は、５℃の小範囲（即ち、１８０℃〜１８５℃）及び／又は１０℃の小範囲（即ち、１８０℃〜１９０℃）等、予め選択された温度範囲内の任意の小温度範囲を含む、１５０℃〜３００℃の間の所定の温度範囲を含むことができるが、これに限定されるものではない。例示的な予め選択された期間範囲は、１分の小範囲（即ち、９分〜１０分）及び／又は５分の小範囲（即ち、５分〜１０分）等、予め選択された期間範囲内の任意の期間小範囲を含む、１分〜２０分の所定の期間範囲を含むことができるが、これに限定されるものではない。マイクロ成形の場合、得られる製品はより脆く及び／又は結晶化領域を含み得るため、ＰＤＭＳ材料は概してこれ等の高温（及びより短い硬化時間）では硬化しない。熱硬化性ＰＤＭＳ材料はより高い弾性率で硬化するので、ＰＤＭＳ材料は、より低い温度で硬化させて生成されたものより特定の用途にはあまり適していないかもしれない。

レプリカモールド材料の長時間の加熱によって、レプリカモールド４００の製造速度が制限され得る。レプリカモールド４００の製造時間を短縮する努力の一環として、選択されたマスターモールド５００が、所定数のマイクロニードル突起アレイ５３０を含み、各々のマイクロニードル突起アレイ５３０が、別々のレプリカモールド４００を製造することができる。選択されたマスターモールド５００を用いて、所定数のレプリカモールド４００を同時に製造することができる。加えて及び／又は代えて、所与の時間に、複数のマスターモールド５００を選択された熱源に配置して加熱、及び／又は複数の熱源を用意して複数のマスターモールド５００を加熱することができる。

同様に、レプリカモールド４００の製造速度は、レプリカモールド材料の長時間の冷却時間によって制限され得る。例えば、従来の冷却方法に反し、マスターモールド５００を熱源から冷たい表面に移動して、マスターモールド５００から、ひいてはマスターモールド５００に配置されたＰＤＭＳ材料から熱を迅速に放散させることによって、ＰＤＭＳ材料の急速かつ制御された冷却を達成することができる。１つの実施形態において、水冷によってＰＤＭＳ材料の冷却時間を短縮することができる。マスターモールド５００は、例えば、１つ以上の内部及び／又は外部冷却チャネル（図示せず）を画成することができ、自動水循環冷却システム（図示せず）が、マスターモールド５００の冷却チャネルを通して水を循環させることができ、マスターモールド５００、ひいてはマスターモールド５００上のＰＤＭＳ材料が冷却される。

次に、図９Ａに移り、レプリカモールド材料４５０を冷却して、レプリカモールド４００を形成するための冷却装置に配置された、レプリカモールド材料４５０を有するマスターモールド５００が示されている。冷却装置は、任意の種類の冷却装置を含むことができる。例えば、冷却装置は、２１℃等の周囲温度の金属ブロック６００を含むことができる。金属ブロック６００の形成に使用される材料は、アルミニウム、銅、真鍮等、特に高い熱伝導率を有し、比較的軽量、及び／又は比較的低コストであることが好ましい。レプリカモールド材料４５０を有する加熱されたマスターモールド５００は、所定の時間（及び／又は予め選択された期間）金属ブロック６００に配置することができる。例示的な予め選択された期間範囲は、１分の小範囲（即ち、４分〜５分）及び／又は３分の小範囲（即ち、２分〜５分）等、予め選択された期間範囲内の任意の期間小範囲を含む、３０秒〜１０分の所定の期間範囲を含むことができるが、これに限定されるものではない。これによって、レプリカモールド材料４５０を有する加熱されたマスターモールド５００を、予め定められた期間（及び／又は予め選択された期間の範囲内において）３０℃〜３５℃等、予め選択された低温度（及び／又は予め選択された低温度の範囲内）に冷却することができる。

１つの実施形態において、冷却装置は複数の冷却装置を含むことができる。例えば、図９Ｂは、冷却装置が所定数の金属ブロック６００を含むことができることを示している。第１の金属ブロック６００Ａに、所定の期間レプリカモールド材料４５０を有する加熱されたマスターモールド５００を配置して、第１の低温度に冷却することができる。所定の期間満了後、第２の金属ブロック６００Ｂに、所定の期間レプリカモールド材料４５０を有する加熱されたマスターモールド５００を配置して、第２の低温度に冷却することができる。次に、第３の金属ブロック６００Ｃに、所定の期間レプリカモールド材料４５０を有する加熱されたマスターモールド５００を配置して、第３の低温度に冷却し、レプリカモールド材料４５０を有する加熱されたマスターモールド５００が、予め選択された低温度（及び／又は予め選択された低温度範囲）に達するまで、これを繰り返すことができる。金属ブロック６００は、図９Ｂに示すように直線状の一連の金属ブロック６００Ａ〜６００Ｎを含むことができ、及び／又はループ状の一連の金属ブロック６００Ａ〜６００Ｎを含むことができ、レプリカモールド材料４５０を有する加熱されたマスターモールド５００は、金属ブロック６００Ｎで冷却された後に金属ブロック６００Ａに戻る。レプリカモールド材料４５０を有する加熱されたマスターモールド５００の金属ブロック６００への移動及び／又は位置調整は、手動及び／又はピックアンドプレース機等を用いて自動で行うことができる。

加えて及び／又は代えて、冷却装置は複数の冷却領域を有することができる。図９Ｃの冷却装置は、複数の冷却領域６１０を有する金属ブロック６００として示されている。選択された冷却領域６１０に、所定の期間レプリカモールド材料４５０を有する加熱されたマスターモールド５００を配置して、第１の低温度に冷却することができる。所定の期間が満了した後、異なる冷却領域６１０に、所定の期間レプリカモールド材料４５０を有する加熱されたマスターモールド５００を配置して、第２の低温度に冷却することができる。次に、別の冷却領域６１０に、所定の期間レプリカモールド材料４５０を有する加熱されたマスターモールド５００を配置して、第３の低温度に冷却し、レプリカモールド材料４５０を有する加熱されたマスターモールド５００が、予め選択された低温度（及び／又は予め選択された低温度範囲）に達するまで、これを繰り返すことができる。レプリカモールド材料４５０を有する加熱されたマスターモールド５００の冷却領域への移動及び／又は位置調整は、手動及び／又はピックアンドプレース機等を用いて自動で行うことができる。

レプリカモールド材料４５０の硬化が完了した後、図１０Ｂに示すように、ステップ３１８において、必要に応じ、レプリカモールド４００をマスターモールド５００から分離することができる。レプリカモールド材料４５０は、マスターモールド５００から容易に解放できることが好ましい。換言すれば、レプリカモールド４００は、レプリカモールド４００、マスターモールド５００、又はその両方に損傷を与えることなく、マスターモールド５００から取り外し可能でなければならない。得られたネガティブのレプリカレプリカモールド４００は、（図４に示す）ステップ３５０において、マイクロニードル装置２００のマイクロニードルアレイ２１０を形成するときの使用に適し得る。

マイクロニードルアレイ２１０の製造
１つの実施形態において、図１１に示す方法によって、ステップ３５０において、マイクロニードルアレイを形成することができる。図１１に示すように、ステップ３５２において、レプリカモールド４００（図１２に示す）に、マイクロニードル材料１３０を配置し、ステップ３５６において、レプリカモールド４００に配置されたマイクロニードル材料１３０を乾燥（及び／又は硬化）させ、（図２Ａ、図２Ｂ、図３Ａに示す）マイクロニードルアレイ２１０を形成することによって、ステップ３５０において、マイクロニードルアレイ２１０を形成することができる。キャリアジグ（即ち、剛性リザーバー）（図示せず）内にレプリカモールド４００を保持して、充填、取り扱い、及び／又はマイクロニードルアレイ２１０の製造に関連する他のプロセスを容易にすることができる。より詳細に前述したように、マイクロニードル１００は、図３Ａに示すように、予め選択されたマイクロニードル材料１３０の残留層１５０を介して物理的に接続することができる協働マイクロニードル１００を含むことができ、及び／又は図２Ａに示すように、マイクロニードル１００を分離することができる。

残留層１５０を備えたマイクロニードルアレイ２１０の製造
図３Ａを参照して更に詳細に前述したように、マイクロニードル１００は、予め選択されたマイクロニードル材料１３０の残留層１５０を介して物理的に接続することができる。マイクロニードル１００を形成するために、レプリカモールド４００に、マイクロニードル材料１３０を配置することができる。多少違った言い方をすれば、レプリカモールド４００に、硬化していないマイクロニードル材料１３０を余分にコーティングすることができる。１つの実施形態において、レプリカモールド４００が確実に最適に覆われるのを助長するために、マイクロニードル材料１３０をレプリカモールド４００の１つ以上の所定の位置に液滴で分注することができる。

次に、図１３、及び図１４Ａ、１４Ｂに移り、マイクロニードルアレイ２１０を形成するステップ３５０は、レプリカモールド４００に形成された１つ以上のマイクロニードルウェル４２０に、マイクロニードル材料１３０を分配するステップ３５４を含むことができる。レプリカモールド４００の上部領域４１０に形成された開口部４２４からレプリカモールド４００内に形成された凹部４２２に、マイクロニードル材料１３０が各々のマイクロニードルウェル４２０を満たすことが好ましい。これにより、マイクロニードル材料１３０が、硬化すると、図１Ａ、１Ｂを参照して前述したように、それぞれベース領域１１０及び頂点領域１２０を有するマイクロニードル１００を形成することができる。

有益なことに、このようにして個々のニードル１００を製造することによって、標準的なコーティングプロセス等、従来の製造方法と比較して、スクラップの発生量を少なくすることができる。例えば、マイクロニードル材料１３０の残留層１５０を伴わずに、個々のニードル１００を製造することができるため、スクラップを減らすことができる。更に、予め選択されたマイクロニードル材料１３０の活性成分が高価である場合等においては、前述の方法で個々のマイクロニードル１００を製造することによって、コストを削減することができる。高コストの活性成分を含む例示的なマイクロニードル材料１３０は、架橋ヒアルロン酸、特定の薬物、ワクチン、毒素等を含み得るが、これに限定されるものではない。

マイクロニードル材料１３０は、任意の適切な方法でレプリカモールド４００全体にわたって均一に分配することができる。マイクロニードル材料１３０を分配する例示的な適切な方法は、例えば、マイクロニードル材料１３０の流動作用による受動的分配及び／又は陽圧による能動的分配を含むことができる。陽圧は、（金属及び／又はプラスチック製の）フラットシート、錘、ローラー、ステンシル、スキージ、又は他の類似の道具による機械的圧迫等を含む、任意の適切な方法によってマイクロニードル材料１３０に加えることができる。

図１３に示すように、ステップ３５０におけるマイクロニードルアレイ２１０の形成は、必要に応じ、マイクロニードル材料１３０に、バッキング層２２０（図３Ｂに示す）等のバッキング材料を配置するステップ３５５を含むことができる。バッキング層２２０は、（図２Ａ、２Ｂ、図３Ａ、３Ｂに示す）最終的なマイクロニードルデバイス２００を構成する様々な層間の効率的な接合を容易にするために、マイクロニードル材料１３０に配置することができる、１つ以上の異なる材料の追加の層を含むことができる。バッキング層２２０は、レプリカモールド４００に、マイクロニードル材料１３０を配置するステップ３５２の一部として、１つ以上のマイクロニードルウェル４２０に、マイクロニードル材料１３０を分配するステップ３５４の一部として、及び／又は、マイクロニードル材料１３０を乾燥させるステップ３５６の一部として、及び／又は個別の（又は独立した）配置プロセスとして、マイクロニードル材料１３０に配置することができる。適切なバッキング層２２０は、例えば、溶解層（例えば、プルラン又は他の水溶性ポリマー若しくは多糖類を含む）、空気透過性及び／又は液体透過性メッシュ、閉塞層、非閉塞層、及び／又は任意の他の種類のバッキング層を含むことができる。

１つの実施形態において、バッキング層２２０は、非閉塞性及び水透過性、かつマイクロニードル材料１３０及び／又はマイクロニードル材料１３０に配置され得る異なる材料の追加層を支持するように適応されている。バッキング層２２０は、例えば、圧縮、織布、及び不織セルロース繊維、ＰＬＡウェブ、並びに薄膜フィルター（例えば、ポリエステル、ナイロン等の多孔質膜）を含む、任意の適切なウェブ、メッシュ、又は織布材料で形成することができる。バッキング層２２０は、マイクロニードル材料１３０及び／又は追加の層と実質的に同じ寸法であってもよく、マイクロニードル材料１３０及び／又は追加の層の１つ以上の寸法から突出していてもよい。１つの実施形態において、バッキング層２２０は、マイクロニードル材料１３０及び／又は追加層の寸法を超えて延びる突出領域を有することができる。突出領域は、水透過性であってもなくてもよく、マイクロニードル材料１３０及び／又は追加層を覆うバッキング層２２０の残りの部分と同一又は異なる材料で構成されていてもよい。

有益なことに、バッキング層２２０は、感圧接着剤、医療用接着剤、及び／又は皮膚に優しい接着剤等の任意の接着剤（図示せず）を含むことができる。ユーザーの皮膚に固定されることを意図したマイクロニードルデバイス２００等、マイクロニードルデバイス２００の選択された用途において、バッキング層２２０の皮膚に面する領域に接着剤を配置することができる。

前述のように、フラットシート（図示せず）をマイクロニードル材料１３０及び任意のバッキング層２２０に配置することができる。１つの好ましい実施形態において、フラットシートは、マイクロニードルアレイ２１０の所定の形状、大きさ、及び／又は寸法より大きい、予め選択された形状、大きさ、及び／又は寸法を有することができ、少なくとも部分的にキャリアジグ（図示せず）内に配置及び／又は保持され得ることが好ましい。フラットシートは、キャリアジグと一体的に、実質的な気密封止を形成することができる。別の実施形態において、ガス不透過最上層（図示せず）をマイクロニードル材料１３０及び任意のバッキング層２２０に配置することができる。ガス不透過最上層は、マイクロニードルアレイ２１０及び／又はキャリアジグの内法寸法を覆うことができる。ガス不透過最上層は、バッキング層２２０の一部としてマイクロニードルデバイス２００に組み込み可能、及び／又はマイクロニードルデバイス２００の使用前に処分可能であってよい。例えば、ガス不透過最上層は、ステップ３５６（図１３に示す）において、マイクロニードル材料１３０を乾燥させた後、及び／又はその後のマイクロニードル装置２００の保管全体を通し、マイクロニードル装置２００の保護層、水不透過層、及び／又は閉塞バッキング層として保持することができる。

加えて及び／又は代えて、真空成形プロセス中にガス不透過最上層を使用することができる。図１４Ｂは、レプリカモールド４００の別の代替実施形態を示す図である。図１４Ｂに示すように、レプリカモールド４００は、マイクロニードル材料１３０をマイクロニードルウェル４２０に分配するために、真空チャンバー９００（図１９Ａに示す）及び／叉は真空テーブル等の真空システム７００に配置される。真空システム７００は、レプリカモールド４００の下部領域４４０に隣接して配置され、マイクロニードル材料１３０をマイクロニードルウェル４２０内に引き込むために、レプリカモールド４００を下方から真空に曝すことができる。任意の適切な時点に始動及び停止することができるが、真空システムは、レプリカモールド４００に、マイクロニードル材料１３０が配置されているときに始動させることが好ましく、ステップ３５６において、レプリカモールド４００内のマイクロニードル材料１３０を乾燥させる準備が整うまで、作動したままとすることができる。換言すれば、真空システム７００は、吸引の即時性を高めるために、マイクロニードル材料１３０を分注する前に、空のレプリカモールド４００を真空引きして、レプリカモールド４００を脱気することができる。

余分なマイクロニードル材料１３０（即ち、マイクロニードルウェル４２０の充填に必要な量を超えるマイクロニードル材料１３０の量）が、レプリカモールド４００の上部領域４１０に残ることができ、最終的に残留層１５０を形成することができる。マイクロニードルウェル４２０を充填するための具体的な真空圧力は、レプリカモールド４００のガス透過性及び厚さ、及び／又はマイクロニードル材料１３０の粘度に基づいて変動し得る。真空システム７００によって引かれる真空は、マイクロニードル材料１３０をマイクロニードルウェル４２０内に完全に引き込み、マイクロニードルウェル４２０内及び／又はバッキング層２２０間の空気を含む、ガス不透過最上層の下方の空気の大部分を排出するのに十分であることが好ましい。１つの実施形態において、バッキング層２２０がマイクロニードル材料１３０に配置される前に、ガス不透過最上層の下方の空気の大部分を除去することができる。

マイクロスケールにおいては、表面張力が支配的な力になり得るため、陽圧によって閉じ込められた空気を分解又は移動させることは益々困難になる可能性がある。有益なことに、レプリカモールド材料４５０の空気透過性によって、真空システム７００が、レプリカシステム４００を通して、マイクロニードルウェル４２０内の空気を吸引して空にし、マイクロニードル材料１３０で微細構造を効率的に充填することができる。殆どの用途において、適切な真空圧力は、約２０ｋＰａ、４０ｋＰａ、６０ｋＰａ、８０ｋＰａ １００ｋＰａ、又はそれ以上、及び／又は所定の範囲の真空圧力等、所定の真空圧力を含むことができる。例示的な予め選択された真空圧力範囲は、５キロパスカルの小範囲（即ち、９０ｋＰａと９５ｋＰａとの間）及び／又は１０キロパスカルの小範囲（即ち、９０ｋＰａと１００ｋＰａとの間）等の任意の真空圧力小範囲を含む、２０ｋＰａ〜１００ｋＰａの間の所定の真空圧力範囲を含み得るが、これに限定されるものではない。例えば、単一又は複数のキャリア冶具を収容するように構成された真空システム７００において、１つ以上の個別のレプリカモールド４００を充填することを含む任意の適切な手段によって、レプリカモールド４００に真空を適用することができる。加えて及び／又は代えて、真空システム７００は、各々が単一のレプリカモールド４００を保持するように構成された複数のキャリア冶具、及び／又は各々が複数のレプリカモールド４００を保持するように構成された１つ以上のキャリア冶具を同時に収容することができる。

真空システム７００が、真空チャンバー９００（図１９Ａに示す）を含む場合、過度の真空圧力を加えないように注意する必要がある。過度の真空圧力は、マイクロニードル材料１３０中に溶解したガスを膨張させる可能性があって、最終的に硬化したマイクロニードルアレイ２１０に潜在的に欠陥を導入する可能性がある。１つの実施形態において、６秒〜１０秒等選択された時間、マイクロニードル材料１３０を真空チャンバー条件下に置く（大部分の空気を除去する）ことができる。

真空条件下においてレプリカモールドを充填することによって、従来のトップフィル方式と比較して大きな利点をもたらすことができる。トップフィル方式は、通常、マイクロニードルモールドに大過剰のマイクロニードル溶液を適用し、次いで、陽圧（例えば、遠心力、ローラー塗布、錘等）によって、溶液がマイクロニードルモールドに圧入される。これ等の方法は、マイクロニードルモールドに形成されたウェル凹部４２２（図５Ａ、５Ｂに示す）の断面が、ウェル凹部の底端部領域に向かって減少するにつれ、空気の表面張力が増加するため、不完全なマイクロニードルが形成される場合が多い。空気及び他のガスが、ウェル凹部の底部先端において、マイクロニードル溶液の下方に閉じ込められ、ウェル凹部の完全な充填が妨げられ、鈍いマイクロニードルが形成される可能性がある。これ等の微小寸法においては、ウェル凹部内の空気の表面張力に打ち勝つ、及び／又は閉じ込められた空気をマイクロニードル溶液中又はその周囲を通して排出するためには、加えられる圧力が不十分であり得る。ガス透過性レプリカモールド材料４５０で形成されたレプリカモールド４００を使用することによって、閉じ込められた空気がマイクロニードルウェル４２０の底部から引き出され、マイクロニードルウェル４２０がより完全に充填されるのが促進され、これ等の問題が回避されるため有益である。

レプリカモールド４００に、マイクロニードル材料１３０を分配した後、ステップ３５６において、マイクロニードル材料１３０を乾燥（又は硬化）させることができる。マイクロニードル材料１３０は、溶媒（例えば、水）の蒸発による固化及び／又は赤外線（ＩＲ）エネルギーの照射を含む、任意の適切な方法で乾燥させることができる。紫外線（ＵＶ）及び／又は架橋結合等による硬化は、パッチの形状、質感、及び粘稠度を制御するために、温度及び／又は湿度が制御されたオーブン内で、静的硬化温度／湿度（例えば、４０℃／４０〜３０％ＲＨ）、又は多段階硬化（例えば、４０％ＲＨから３５％、次いで３０％へ傾斜）を使用して行われることが好ましい。

硬化中、マイクロニードルデバイス２００の様々な層（即ち、マイクロニードルアレイ２１０及び／又は残留層１５０）が、存在することができる任意の更なる層に接合する。必要に応じ、マイクロニードルアレイ２１０が硬化した後に、マイクロニードルデバイス２００に１つ以上の追加層を付加することができる。

マイクロニードル材料１３０は、予め選択された相対湿度（及び／又は予め選択された相対湿度範囲内）に曝している間に、予め選択された温度（及び／又は予め選択された温度範囲内）で、予め選択された時間（及び／又は予め選択された時間範囲内）硬化させることができる。例示的な予め選択された温度範囲は、５度の小範囲（即ち、４０℃と４５℃との間）及び／又は１０度の小範囲（即ち、４０℃と５０℃との間）等、任意の温度小範囲を含む、２５℃〜１００℃の間の予め選択された温度範囲を含むことができるが、これに限定されるものではない。例示的な予め選択された時間範囲は、３０分の小範囲（即ち、１２０分と１５０分との間）及び／又は１時間の小範囲（即ち、２時間と３時間との間）等、任意の時間小範囲を含む、３０分〜５時間の間の予め選択された時間範囲を含むことができるが、これに限定されるものではない。例示的な予め選択された相対湿度範囲は、５％の小範囲（即ち、４０％ＲＨと４５％ＲＨとの間）及び／又は１０％の小範囲（即ち、４０％ＲＨと５０％ＲＨとの間）等、任意の相対湿度小範囲を含む、５％ＲＨ〜５０％ＲＨの間の所定の相対湿度範囲を含み得るが、これに限定されるものではない。１つの実施形態において、マイクロニードル材料１３０は、１４％ＲＨ〜３０％ＲＨの相対湿度に曝している間に、６０℃で２時間硬化させることができる。マイクロニードル材料１３０は、７％ＲＨ〜１０％ＲＨの相対湿度に曝している間に、４５℃で３時間硬化させることが非常に好ましい。

架橋は、物理的又は化学的、分子間又は分子内であってよく、架橋ポリマーは、任意の従来の方法で実施することができる。架橋は、隣接するポリマー鎖、又は同じポリマー鎖の隣接部分が互いに連結され、互いから離れる方向への移動を妨げるプロセスである。物理的架橋は、絡み合い又は他の物理的相互作用によって生じる。化学的架橋では、官能基が反応して化学結合が生じる。かかる結合は、ポリマー鎖上の官能基間に直接存在することができ、または架橋剤を使用して鎖を互いに連結することができる。かかる薬剤は、ポリマー鎖上の基と反応することができる少なくとも２つの官能基を有し得る。架橋はポリマーの溶解を妨げるが、ポリマー系が流体を吸収して元のサイズの何倍にも膨張することができる。

一部の実施形態において、マイクロニードル材料１３０の少なくとも一部が、ステップ３５６における乾燥中に失われる可能性がある。マイクロニードル材料１３０が、ステップ３５６において、溶媒（例えば、水）の蒸発によって乾燥され固化する場合、例えば、マイクロニードル材料１３０の選択された水分量が乾燥中に蒸発する可能性がある。水分量を失うことによって、１つ以上のマイクロニードル１００が、乾燥マイクロニードル材料１３０の中空シェルとして、マイクロニードルウェル４２０の外縁に形成される可能性がある。乾燥したマイクロニードル材料１３０の中空シェルを充填するために、前述のように、ステップ３５２において、レプリカモールド４００に、追加のマイクロニードル材料１３０を配置し、ステップ３５４において、１つ以上のマイクロニードルウェル４２０に分配し、及び／又は３５６において乾燥させることによって、中実のマイクロニードル１００を有するマイクロニードルアレイ２１０を形成することができる。換言すれば、レプリカモールド４００に、マイクロニードル材料１３０を配置するステップ３５２、マイクロニードル材料１３０を１つ以上のマイクロニードルウェル４２０に分配するステップ３５４、及び／又はマイクロニードル材料１３０を乾燥させるステップ３５６を必要に応じて繰り返し、中実のマイクロニードル１００を形成することができる。

必要に応じ、ステップ３５０において、レプリカモールド４００を用いて、マイクロニードルアレイ２１０を形成している間及び／又はその後に、１つ以上の品質管理手段を講じることができる。品質管理手段は、方法３００におけるマイクロニードルデバイス２００の製造のすべての重要なステップの前、最中、及び／又は後等、任意の適切なときに実行することができる。例えば、マイクロニードル材料１３０は、粘度、ｐＨ、及び／又は乾燥材料の含有量について検査することができる。レプリカモールド４００は、厚さ、モールドの亀裂、及び／又は変色について検査することができ、それによって残留蓄積を推定することができる一方、バッキング層２２０は、厚さ、穴、及び／又は見栄えについて検査することができる。加えて及び／又は代えて、治具や他の工具は、摩滅、残留物、及び／又は封止材について検査することができる。これ等の検査は、Ｘ線検査、モーションチェックと光走査、溶解、崩壊、硬さ／脆さ、計量単位の均一性、含水量、微生物制限、無菌性、粒子状物質、抗菌防腐剤含有量、抽出物機能試験、モールドの浸出性、オスモル濃度等を含む、従来の方法で実行することができる。

マイクロニードル材料１３０の乾燥が完了した後、図１５に示すように、必要に応じ、ステップ３５８において、乾燥したマイクロニードル材料１３０をレプリカモールド４００から分離することができる。マイクロニードル材料１３０は、レプリカモールド４００から容易に解放されることが好ましい。換言すれば、マイクロニードル材料１３０は、レプリカモールド４００、マイクロニードルアレイ２１０、又はその両方に損傷を与えることなく、レプリカモールド４００から取り外し可能でなければならない。マイクロニードルアレイ２１０が、例えば、レプリカモールド４００から剥離される場合には、マイクロニードルアレイ２１０及び／又はレプリカモールド４００が剥離中に折り畳まれる可能性がある。マイクロニードルアレイ２１０が、レプリカモールド４００から剥離されている間、真空システム７００が、レプリカモールド４００に真空を適用して、レプリカモールド４００の形状及び位置を維持するため有益である。１つの代替実施形態において、レプリカモールド４００は、マイクロニードルデバイス２００のための貯蔵容器及び／又は輸送用キャリアとして機能することができる。これによって、マイクロニードルアレイ２１０は、中間製造業者又は最終使用者によってレプリカモールド４００から分離することができ、保管及び出荷のプロセスに関連するマイクロニードルデバイス２００の取り扱い及び損傷が低減される。

分離マイクロニードル１００を有するマイクロニードルアレイ２１０の製造
マイクロニードルデバイス２００を製造するための方法３００の別の実施形態を図１６に示す。図１６に示すように、ステップ３５２Ａにおいて、リザーバーシステム８００を介して、レプリカモールド４００に、マイクロニードル材料１３０を配置し、ステップ３５６において、乾燥（及び／又は硬化）させて、マイクロニードルアレイ２１０（図２Ａ、２Ｂ、３Ａに示す）を形成することができる。リザーバーシステム８００を使用して、レプリカモールド４００に、マイクロニードル材料１３０を配置することによって、図２Ａ、２Ｂを参照して、詳細に前述したように、分離したマイクロニードル１００を有するマイクロニードルアレイ２１０を製造することができるため有益である。従来のマイクロニードルの製造方法は、マイクロニードル材料１３０を個々のマイクロニードルウェル４２０に配置することをサポートしていない（図１４Ｂに示す）。例えば、かかる従来のマイクロニードル製造方法は、マイクロ液滴分注及びプレート分離によるマイクロニードルの製造を含んでいる。マイクロニードル材料が粘性及び／又は弾性の場合、マイクロ液滴の分注はかなり困難になる。有益なことに、方法３００は、粘性及び／又は弾性のマイクロニードル材料１３０を含む、マイクロニードル材料１３０を個々のマイクロニードルウェル４２０に配置することをサポートする。

図１７は、リザーバーシステム８００の例示的な実施形態を示す図である。図１７に示すように、リザーバーシステム８００は、所定量（又は体積）のマイクロニードル材料１３０を受け取る及び／又は貯蔵する内部チャンバー８６０を画成するエンクロージャー（又は容器）８１０を有している。所定量のマイクロニードル材料１３０は、レプリカモールド４００（図１４Ｂに示す）形成されたマイクロニードルウェル４２０（図１４Ｂに示す）を充填するのに十分であることが好ましく、マイクロニードルウェル４２０を充填するのに必要とされるよりも多くのマイクロニードル材料１３０を含むことができる。エンクロージャー８１０は、アクリル等の熱可塑性ポリマー、及び／又はステンレス鋼、アルミニウム、カミソリ鋼等の金属等、任意の適切な材料で構成することができる。

エンクロージャー８１０は下部領域（又は面）８２０を有している。下部面８２０は内部チャンバー８６０と流体連通する１つ以上のリザーバー開口部８３０を有するリザーバー開口部アレイ（又はステンシル）８４０を備えている。下部面８２０は、レプリカモールド４００と一緒に液密及び／又は気密封止を形成することができるように、実質的に平坦で剛性であることが好ましい。下部面８２０とレプリカモールド４００との間の封止は、マイクロニードル材料１３０が、実質的に漏れずに、リザーバーシステム８００からマイクロニードルウェル４２０に直接流入できることを確保するのに役立つ。下部面８２０は、リザーバーシステム８００がレプリカモールド４００から分離されるとき、マイクロニードル材料１３０の損失を減らすのに役立つ疎水性材料で形成、又はコーティングすることができる。同様に、下部面８２０は、所定のステンシル厚を有することができる。所定のステンシル厚は、０．１ｍｍ、０．２ｍｍ、又は０．３ｍｍ等の任意の適切な厚さ、又は任意の適切な範囲の厚さを有することができる。

リザーバー開口部８３０は任意の所定のパターンに配置することができる。例えば、リザーバー開口部アレイ８４０は、規則分布パターンに配置された１つ以上のリザーバー開口部８３０及び／又は不規則分布（又はランダム）パターンに配置された１つ以上のリザーバー開口８３０を含むことができる。リザーバー開口部アレイ８４０の例示的な規則分布パターンは、リザーバー開口部８３０の複数の平行な行及び／又はリザーバー開口部８３０の複数の平行な列を含むことができる。リザーバー開口部８３０は、レプリカモールド４００に形成された、マイクロニードルウェル４２０の所定のパターンに対応するパターンに配置されることが好ましい。換言すれば、各々のリザーバー開口部８３０が、レプリカモールド４００の対応するマイクロニードルウェル４２０に合致していることが好ましい。

リザーバーシステム８００に形成されたリザーバー開口部８３０の寸法は、レプリカモールド４００に形成されたマイクロニードルウェル４２０の寸法より大きくても、小さくても、及び／又は同じであってもよく、リザーバー開口部８３０の形状は、マイクロニードルウェル４２０の形状と同じであっても異なっていてもよい。説明のみを目的として、均一な形状、大きさ、及び／又は寸法のリザーバー開口部８３０を有するものとして図示及び説明しているが、リザーバー開口部アレイ８４０は、所望に応じ、均一及び／又は異なる形状、大きさ、及び／又は寸法を有するリザーバー開口部８３０を含むことができる。

ステップ３５２Ａにおいて、リザーバーシステム８００を介して、レプリカモールド４００に、マイクロニードル材料１３０を配置し、ステップ３５６において、乾燥（及び／又は硬化）させて、マイクロニードルアレイ２１０を形成する１つの方法を図１８Ａ〜１８Ｅに示す。図１８Ａに示すように、リザーバーシステム８００は、エンクロージャー８１０内にマイクロニードル材料１３０を受け取る及び／又は貯蔵することができる。図１８Ａのリザーバーシステム８００は、内部チャンバー８６０とリザーバー開口部８３０との流体連通を選択的に開閉する任意のシャッターシステム８５０を含んでいる。多少違った言い方をすれば、シャッターシステム８５０を介して、エンクロージャー８１０からリザーバー開口部８３０を通過するマイクロニードル材料１３０の流れを制御することができる。

リザーバーシステム８００は、レプリカモールド４００に隣接配置して、それに向けて下降させることができる。レプリカモールド４００は、リザーバーシステム８００が、レプリカモールド４００に向けて下降すると、閉鎖真空を発生させる真空システム７００に配置されているように示してある。リザーバー開口部アレイ８４０のリザーバー開口部８３０は、マイクロニードルウェルアレイ４３０のマイクロニードルウェル４２０と軸が揃っていることが好ましい。それによって、リザーバーシステム８００とレプリカモールド４００が物理的に接触すると、図１８Ｂに示すように、リザーバー開口部８３０が、マイクロニードルウェル４２０と流体連通することができる。リザーバーシステム８００が、レプリカモールド４００の上に配置されると、真空システム７００は閉鎖真空を維持することができる。所望に応じ、リザーバーシステム８００は、レプリカモールド４００に配置される前及び／又は後に、マイクロニードル材料１３０を受け取ることができる。

図１８Ｃに示すように、シャッターシステム８５０は、所定の時間に開くことができる。もう閉鎖真空が維持されないことが好ましいが、所定の時間の前、後、及び／又は所定の時間に、真空システム７００を駆動して、レプリカモールド４００に吸引力を加えることができる。シャッターシステム８５０が開いた後、真空システム７００によって与えられる吸引力によって、エンクロージャー８１０から、リザーバー開口部８３０を通して、レプリカモールド４００のそれぞれのマイクロニードルウェル４２０に、マイクロニードル材料１３０を引き込むことができる。

適量のマイクロニードル材料１３０がマイクロニードルウェル４２０内に配置されると、図１８Ｄに示すように、シャッターシステム８５０が閉じて、リザーバーシステム８００がマイクロニードルウェル４２０にそれ以上のマイクロニードル材料１３０を分注するのを停止することができる。次いで、図１８Ｅに示すように、リザーバーシステム８００をレプリカモールド４００から撤退させる（又は分離する）ことができる。

１つの実施形態において、レプリカモールド４００の上にリザーバーシステム８００を配置し、マイクロニードルウェル４２０をマイクロニードル材料１３０で充填することによって、ステップ３５２Ａ（図１６に示す）において、レプリカモールド４００に、マイクロニードル材料１３０を配置することができる。真空システム７００は、真空を適用して、単一ステップで、マイクロニードルウェル４２０内に、マイクロニードル材料１３０を引き込んで充填することができる。マイクロニードルウェル４２０が、マイクロニードル材料１３０で充填されると、レプリカモールド４００から、リザーバーシステム８００を分離することができる。任意のバッキング層２２０等、追加の層をレプリカモールド４００に適用することができ、ステップ３５６（図１６に示す）において、マイクロニードル材料１３０を硬化させて、個別のマイクロニードル１００を形成することができる。加えて及び／又は代えて、ステップ３５６において、マイクロニードル材料１３０を硬化させる前に、追加層を付加し、ステップ３５６におけるマイクロニードル材料１３０の硬化中に、マイクロニードル１００の上向き面を追加層の最基端部（又は底部）に接合させることができる。

代替実施形態において、レプリカシステム４００の上にリザーバーシステム８００を配置し、マイクロニードルウェル４２０をマイクロニードル材料１３０で充填することによって、３５２Ａにおいて、レプリカモールド４００に、マイクロニードル材料１３０を配置することができる。真空システム７００が真空を適用して、マイクロニードル材料１３０をマイクロニードルウェル４２０に引き込むことができる。ここで、マイクロニードル材料１３０は、３５２Ａにおいて、レプリカモールド４００に、真空下におけるマイクロニードル材料１３０の一連の部分処分として配置することができる。

マイクロニードル材料１３０の部分配置の各々は、ステップ３５６において配置された中間硬化したマイクロニードル材料１３０の周りに配置することができる。換言すれば、ステップ３５２Ａにおいて、リザーバーシステム８００からマイクロニードル材料１３０の第１の分注として、マイクロニードルウェル４２０が部分的に充填される。マイクロニードル材料１３０の第１の分注は、ステップ３５６において硬化される。ステップ３５２Ａにおいて、リザーバーシステム８００からのマイクロニードル材料１３０の第２の分注が、マイクロニードルウェル４２０に分注され、マイクロニードルウェル４２０に分注されたマイクロニードル材料１３０が、ステップ３５６において硬化され、これが繰り返される。各々の部分充填の後、マイクロニードルウェル４２０内のマイクロニードル材料１３０は、部分的及び／又は完全に硬化させることができる。選択された硬化ステップの間、真空を維持又は真空を一時停止することができ、及び／又はステップ３５６における硬化は、分注されたマイクロニードル材料１３０から水を除去するための赤外線硬化を含むことができる。ステップ３５２Ａにおける充填及びステップ３５６における硬化のサイクルは、マイクロニードルウェル４２０が、分注されたマイクロニードル材料１３０で完全に充填されるまで繰り返すことができる。

中間硬化プロセスは、分注されたマイクロニードル材料１３０を用いたマイクロニードルウェル４２０の充填を改善することができ、及び／又は中実マイクロニードル１００の形成を促進することができる。マイクロニードル材料１３０は、約９０％の水分を含んでいる可能性があり、これがステップ３５６における硬化中に失われる。中間硬化プロセスは、マイクロニードル材料１３０中の水分のかなりの部分を駆逐することができ、最終的に形成されるマイクロニードル１００において、ヒアルロン酸（ＨＡ）及び／又は架橋材料等のマイクロニードルポリマーをより多く組み込むことができる。中間硬化は任意の適切な方法で行うことができる。高スループットアプリケーションでは、部分的に形成されたマイクロニードル１００は、真空システム７００からキャリアジグを取り外すことなく赤外線（ＩＲ）硬化を受けることができる。

一部の実施形態において、例えば、マイクロニードル１００は、陽イオン剤で架橋されたヒアルロン酸又はその誘導体を含む材料で構成されている。少なくとも１つの実施形態において、マイクロニードル１００は、キトサン又はその誘導体で架橋されたヒアルロン酸又はその誘導体を含んでいる。一部の実施形態において、マイクロニードル１００は、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、セルロース誘導体、又は他の水溶性の生体適合性ポリマーを含む材料で構成されている。一部の実施形態において、マイクロニードル１００は、約２０ｋＤａ〜約１００ｋＤａの平均分子量を有するポリビニルピロリドンを含む材料で構成されている。一部の実施形態において、基板は、約２０ｋＤａ〜約１００ｋＤａの平均分子量を有するポリビニルピロリドンを含む材料で構成されている。一部の実施形態において、基板は、約２０％〜約５０％のポリビニルアルコールを含む材料で構成されている。

一部の実施形態において、ＨＡは適切な架橋剤と錯体を形成することができる。架橋剤は、多糖類及びその誘導体をそのヒドロキシル基を介して架橋するのに適していることが知られている任意の薬剤であってよい。適切な架橋剤としては、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（又は１，４−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）ブタン、又は１，４−ビスグリシジルオキシブタン（これ等はいずれもＢＤＤＥとして一般に知られている）、１，２−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）エチレン、及び１−（２，３−エポキシプロピル）−２，３−エポキシシクロヘキサンが挙げられるが、これに限定されるものではない。複数の架橋剤又は異なる架橋剤の使用が、本開示の範囲から除外されるものではない。架橋ステップは、当業者に公知の任意の手段を用いて実施することができる。当業者は、ＨＡの性質に従って架橋条件を最適化する方法、及び最適化された程度まで架橋を実行する方法を理解している。本開示において、架橋度は、ＨＡ系組成物の架橋部分内のＨＡモノマー単位に対する架橋剤のパーセント重量比である。架橋度は、架橋剤に対するＨＡモノマーの重量比（ＨＡモノマー：架橋剤）によって測定される。一部の実施形態において、本開示の組成物のＨＡ成分中の架橋度は、少なくとも約２％であり、約２０％までである。別の実施形態において、架橋度は５％を超え、例えば、約６％〜８％である。一部の実施形態において、架橋度は約４％〜約１２％である。一部の実施形態において、架橋度は約６％未満、例えば、約５％未満である。一部の実施形態において、ＨＡ成分は、水中において、その重量の少なくとも約１倍を吸収することができる。中和され膨潤したとき、架橋ＨＡ成分と架橋ＨＡ成分により吸収される水は約１：１の重量比である。得られる水和ＨＡ系ゲルは、凝集性が高いという特徴を有している。

一部の実施形態において、マイクロニードル１００のポリマーは、物理的、化学的、又はその両方で、及び／又は分子間若しくは分子内で架橋されている。マイクロニードルアレイは、マイクロニードル１００の群を含むことができ、第１の群は、少なくとも第２の群に対し、少なくとも１つの異なる架橋剤を含んでいる。加えて及び／又は代えて、マイクロニードル１００は架橋されていなくてもよく、角質層を穿刺して皮膚の水分と接触する最初の膨潤局面に続いて溶解する。この場合、治療活性剤は、マイクロニードル１００の溶解速度によって決定される速度で皮膚に放出することができる。

特定のマイクロニードル１００の溶解速度は、所与の用途又は所望の薬物放出速度に適合するよう調整することができる、マイクロニードルの物理化学的特性に依存する。比較的ゆっくりした溶解時間によって、活性化合物を長い時間保持することができ有利な場合がある。一部の実施形態において、マイクロニードル１００は、約又は少なくとも約６０、７５、９０、１０５、１２０、１３５、１５０、１６５、１８０、１９５、２１０、２２５、２４０、３００、３６０、４２０、４８０、６００、７２０分、又はそれ以上、あるいは６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８時間、又はそれ以上の溶解時間を有することができる。

一部の実施形態において、マイクロニードルは、皮膚内の水分等の間質液を吸収して体積を増やし、美的外観を改善、例えば、しわを除去又は改善する。一部の実施形態において、マイクロニードルは、角質層への挿入後、（例えば、間質液の吸収による）約又は少なくとも約２０％、４０％、６０％、８０％、１００％、１２０％、１４０％、１６０％、１８０％、２００％、２２０％、２４０％、２６０％、２８０％、３００％、３５０％、４００％ 、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１，０００％、又はそれ以上の最大重量増加を有し得る。一部の実施形態において、最大重量増加（その後、マイクロニードルの重量は溶解するにつれて減少し得る）は、約又は少なくとも約６０、７５、９０、１０５、１２０、１３５、１５０、１６５、１８０、１９５、２１０、２２５、２４０、３００、３６０、４２０、４８０、６００、７２０分、又はそれ以上の後に生じる。

非架橋マイクロニードル、軽架橋マイクロニードル、及び広範架橋マイクロニードル１００の組み合わせを単一のデバイス内で組み合わせて、活性剤、例えば、治療剤のボーラス投与を行い、治療的血漿濃度を達成し、引き続きこのレベルを維持するための制御投与を達成することができる。この方策は、治療剤がマイクロニードル１００及び基板に含まれているか、又は取り付けられたリザーバー（図示せず）に含まれているかに関わらず、うまく採用することができる。

エンクロージャー８１０内に形成された圧力パルスによって、リザーバーシステム８００からのマイクロニードル材料１３０の分注を支援することができる。例えば、リザーバーシステム８００内のマイクロニードル材料１３０の上面に陽圧を加えて、マイクロニードル材料１３０をリザーバーシステム８００からマイクロニードルウェル４２０内に追い込むことができる。１つの実施形態において、圧力パルスは、爆発及び／又は爆縮によってリザーバーシステム内に制御された方法で圧力パルスを生成することができる、圧力弁及び／又は加圧袋を介して供給することができる。加えて及び／又は代えて、第２の真空をリザーバーシステム８００内のマイクロニードル材料１３０の上面に加えることができる。この第２の真空は、レプリカモールド４００下方の真空システム７００の吸引を補完することができる。例えば、第２の真空は、前述の圧力パルスを提供するのと同じ供給源、及び／又は上面真空属性を制御して分注された材料の脱気及び制御を支援する個別に制御された真空源（図示せず）を介して提供することができる。有益なことに、第２の真空は、リザーバーシステム８００内の未硬化のマイクロニードル材料１３０から空気及び他の溶解ガスを排出し、マイクロニードルウェル４２０のより完全な充填を促進することができる。

最終充填ステップの後、必要に応じ、マイクロニードル１００は、中間硬化ステップを受けることができる。１つの実施形態において、最終充填ステップ後に、マイクロニードル１００は、中間硬化ステップを受けない。レプリカモールド４００からリザーバーシステム８００を分離することができ、及び／又は前述のように、マイクロニードル１００の上向き面に追加の層を付加することができる。３５６において、必要に応じ、マイクロニードル１００を最終硬化ステップにかけ、マイクロニードル１００のベース領域１１０を追加層の底面に接合し、任意の所定の配置及び／又は構成、及び一部の実施形態では、個別のマイクロニードル１００を接続するための残留層１３０がない、任意の所定数の個別のマイクロニードル１００を有する、単一のマイクロニードルデバイス２００を製造することができる。

一部の実施形態において、マイクロニードルデバイス２００は、最終硬化プロセスを受けることができる。通常、最終硬化プロセスは、中間硬化ステップを受けたマイクロニードル材料１３０よりも、より完全にマイクロニードル材料１３０を硬化させることができる。適切な最終硬化条件には、例えば、２１℃〜３０℃の室温及び４０％ＲＨ±１０％ＲＨの相対湿度における、２時間〜５時間の所定時間の室温硬化、又は約４０℃のキャビネット温度及び２０％ＲＨ±１０％ＲＨ若しくは４０％ＲＨ±１０％ＲＨの相対湿度、又は相対湿度の組み合わせにおける、１５分〜６０分の所定時間の環境キャビネット硬化が挙げられる。より速い硬化及び／又はより高い温度の流れは、例えば、低相対湿度における、赤外線硬化及び加熱空気硬化等の硬化プロセスの組み合わせによって達成することができる。加えて及び／又は代えて、低湿度の不活性ガス内、及び／又は殺菌剤／真空内で硬化を実施することができ、これによって細菌及び他の汚染物質が破壊される。

加えて及び／又は代えて、図１９Ａ及び２０に示すように、ステップ３５２Ｂにおいて、真空チャンバー９００内にリザーバーシステム８００を配置することができる。真空チャンバー９００は、任意の従来の方法で形成することができる。図１９Ａの例示的な真空チャンバー９００は、真空チャンバーカバー９１０及び真空チャンバーベース９２０を備えているように示してある。真空チャンバーカバー９１０及び／又は真空チャンバーベース９２０は、リザーバーシステム８００を収容するための中央チャンバー領域９１５を画成することができ、図１９Ａに示す開（非封止）位置、又は図１９Ｂに示す閉（封止）位置に配置することができる。閉位置において、真空チャンバーカバー９１０と真空チャンバーベース９２０とで中央チャンバー領域９１５に対し気密接合を形成するように、真空チャンバーカバー９１０が真空チャンバーベース９２０と協働することができる。必要に応じ、真空チャンバーカバー９１０及び真空チャンバーベース９２０は、別々の真空チャンバー要素を構成することができ、及び／又は、例えば、ヒンジ又は他の連結部材（図示せず）を介して連結することができる。

真空チャンバーベース９２０は、レプリカモールド４００を支持するためのモールド支持領域９３０を備えることができる。モールド支持領域９３０は、真空チャンバーベース９２０の中央に配置され、平面支持体を有することができ、及び／又は、図１９Ａに示すように、真空チャンバーベース９２０から延びる支持体延長部９３５を備えていることが好ましい。支持体延長部９３５は、真空チャンバーベース９２０と少なくとも部分的に一体化及び／又は分離していてもよい。モールド支持領域９３０は、レプリカモールド４００に形成されたマイクロニードルウェル４２０の少なくとも一部が、真空チャンバーベース９２０及び／又はモールド支持領域９３０に形成された、１つ以上の真空開口部９２２と連通できるように、レプリカモールド４００を収容及び／又は係合させることができる。レプリカモールド４００が、モールド支持領域９３０に適切に係合したとき、各々のマイクロニードルウェル４２０が、それぞれの真空開口部９２２と軸が揃っていることが好ましい。

真空チャンバーベース９２０及び／又はモールド支持領域９３０は、１つ以上の任意の周辺真空開口部９２４を更に画成することができる。真空開口部９２２及び／又は周辺真空開口部９２４は、真空チャンバーベース９２０及び／又はモールド支持領域９３０によって、任意の所定のパターンに形成することができる。例えば、真空開口部９２２は、レプリカモールド４００に形成されたマイクロニードルウェル４２０の所定のパターンに対応する所定のパターンで設けられていることが好ましい。周辺真空開口部９２４は、モールド支持領域９３０の周囲の１つ以上の位置に所定のパターンに配置することができる。好ましい実施形態において、モールド支持領域９３０及び／又は真空開口部９２２は、周辺真空開口部９２４間の中央に配置することができる。多少違った言い方をすれば、周辺真空開口部９２４は、モールド支持領域９３０及び／又は真空開口部９２２の両側に（又は境を接するように）真空チャンバーベース９２０によって形成されることが好ましい。

レプリカモールド４００がモールド支持領域９３０に係合し、リザーバーシステム８００が中央チャンバー領域内に配置された状態で、真空チャンバー９００が、図１９Ａ、１９Ｂに示すように、開位置から閉位置に移行することができる。図１９Ｃ及び２０に示すように、ステップ３５２Ｃにおいて、閉じた真空チャンバー９００に、真空７１０、７２０を適用することができる。例えば、レプリカモールド４００を脱ガスするために、マイクロニードル材料１３０を分注する前の空のレプリカモールド４００に、及び／又は、例えば、マイクロニードル材料１３０を脱ガスするために、レプリカモールド４００に分注する前のマイクロニードル材料１３０に、真空７１０、７２０を適用することができる。好ましい実施形態において、図１４Ｂ及び１８Ａ〜１８Ｅを参照して本明細書で説明した方法により、真空システム７００を介し、真空７１０、７２０を適用することができる。真空７１０、７２０は、真空チャンバーベース９２０及び／又はモールド支持領域９３０に形成された真空開口部９２２を介して適用される中央真空７１０、及び／又は真空チャンバーベース９２０に形成された任意の周辺真空開口部９２４を介して適用される周辺真空７２０を含むことができる。好ましくは独立して制御可能であるそれぞれの真空システム７００を介し、中央真空７１０及び周辺真空７２０を閉じた真空チャンバー９００に適用することができ、及び／又は選択された真空システム７００が、中央真空７１０及び周辺真空７２０の少なくとも一部を提供することができる。

閉じた真空チャンバー９００の中央チャンバー領域９１５に適用された真空が１つ以上の所定の基準を達成した後、図１９Ｄ〜１９Ｊ、及び図２０に示すように、ステップ３５２Ｄにおいて、レプリカモールド４００に、リザーバーシステム８００内のマイクロニードル材料１３０を分注することができる。例示的な所定の基準は、中央チャンバー領域９１５が、選択した内部圧力レベル、選択した内部温度レベル、及び／又は選択した相対湿度レベルを達成することを含んでいる。任意として、選択した内部圧力レベルは、予め選択した範囲の内部圧力レベル内の圧力レベルを含むことができ、選択した内部温度レベルは、予め選択した範囲の内部温度レベル内の温度レベルを含むことができる。同様に、選択した内部圧力レベルは、内部相対湿度レベルの予め選択された範囲内の相対湿度レベルを任意に含むことができる。例示的な圧力、温度、及び相対湿度を本明細書に示してある。

図１９Ｄに移り、リザーバーシステム８００は、中央チャンバー領域９１５内において、レプリカモールド４００に隣接して配置することができる。リザーバーシステム８００は、レプリカモールド４００に形成されたマイクロニードルウェル４２０が、リザーバーシステム８００のリザーバー開口部８３０に位置合わせすることができるように配置されることが好ましい。リザーバーシステム８００が適切に配置されたとき、各々のマイクロニードルウェル４２０が、それぞれの真空開口部９２２と軸が揃っていることが非常に好ましい。シャッターシステム８５０が、閉位置にあるように示され、それによってリザーバーシステム８００内に貯蔵されているマイクロニードル材料１３０が、リザーバー開口部８３０を介してマイクロニードルウェル４２０に流入するのが阻止されている。

閉じた真空チャンバー９００の中央チャンバー領域９１５に適用される真空７１０、７２０は、調整可能な真空を含むことができる。１つの実施形態において、中央真空７１０は、周辺真空７２０と協調及び／又は独立して調整することができる。例えば、図１９Ｅに示すように、周辺真空７２０を少なくとも一時的に停止することができる間、中央真空７１０を維持することができる。真空７１０、７２０の制御は、任意の手動及び／又は自動方式で行うことができる。

シャッターシステム８５０は、閉位置から開位置に移行することができる。開位置において、シャッターシステム８５０は、図１９Ｆに示すように、リザーバーシステム８００のリザーバー開口部８３０を、レプリカモールド４００に形成されたマイクロニードルウェル４２０と連通させることができる。換言すれば、リザーバーシステム８００のリザーバー開口部アレイ８４０は、レプリカモールド４００のマイクロニードルウェル４２０と連絡することができる。それによって、レプリカモールド４００に、マイクロニードル材料１３０が分注されるように、リザーバーシステム８００を構成することができる。

図１９Ｆ〜１９Ｈは、シャッターシステム８５０の例示的な実施形態を示す図である。図１９Ｇに移り、シャッターシステム８５０は、複数のシャッター開口部８５５を有するリザーバー開口部アレイ８４０を画成する、シャッター部材８５２を備えることができる。シャッター部材８５２は、リザーバーシステム８００の下部領域８２０にスライド可能に（又は別の方法で移動可能に）係合することができる。換言すれば、シャッター部材８５２は、リザーバーシステム８００の下部領域８２０に対して相対移動することができる。シャッター部材８５２と下部領域８２０との相対運動には、例えば、平行移動及び／又は回転を含むことができる。シャッター部材８５２が、静止した下部領域８２０に対して相対移動することができ、下部領域８２０が、静止したシャッター部材８５２に対して相対移動することができ、又はシャッター部材８５２と下部領域８２０の両方を移動可動とすることができる。

シャッター開口部８５５は、シャッター部材８５２に所定のパターンで形成することができる。シャッター開口部８５５は、リザーバーシステム８００のリザーバー開口部８３０の所定のパターンに対応する所定のパターンに形成されることが好ましい。図１９Ｇに示すように、閉位置において、シャッター開口部８５５が、リザーバー開口部８３０に合致していないことが好ましい。これによって、シャッター部材８５２は、リザーバー開口部８３０を通した流れを遮断することができる。シャッターシステム８５０を作動させて閉位置から開位置に移行したとき、図１９Ｈに示すように、シャッター開口部８５５が、リザーバー開口部８３０に合致することが好ましい。開位置において、リザーバー開口部８３０はシャッター部材８５２によって遮断されず、合致したシャッター開口部８５５とリザーバー開口部８３０を通して流れを与えることができる。

簡単に図１９Ｆに戻り、リザーバーシステム８００内に貯蔵されているマイクロニードル材料１３０は、開位置にあるシャッターシステム８５０を介し、リザーバー開口部８３０を通してマイクロニードルウェル４２０に流入することができる。マイクロニードル材料１３０のマイクロニードルウェル４２０への流入は、中央真空７１０によって促進することができる。例えば、中央真空７１０は、図１９Ｉに示すように、マイクロニードル材料１３０のリザーバーシステム８００からマイクロニードルウェル４２０内への引き込みを支援することができる。好ましい実施形態において、中央真空７１０を適切なレベルに調整して、マイクロニードル材料１３０のマイクロニードルウェル４２０への流入を促進することができる。例示的な調整は、中央真空７１０の増加、中央真空７１０の低下、及び中央真空７１０の少なくとも一時的な停止を含むことができる。これによって、レプリカモールド４００のマイクロニードルウェル４２０内に、所定量のマイクロニードル材料１３０を配置することができる。レプリカモールド４００の各々のマイクロニードルウェル４２０は、マイクロニードル材料１３０で、９５パーセント〜１００パーセント等、少なくとも９０パーセント充填されることが好ましい。

同様に、シャッターシステム８５０を作動させて、図１９Ｊに示すように、開位置から閉位置に移行することができる。換言すれば、シャッターシステム８５０を閉位置に戻すことができる。シャッターシステム８５０の作動は、任意の従来の方法によってトリガーすることができる。真空チャンバー９００は、例えば、リザーバーシステム８００のシャッターシステム８５０を作動させるための制御システム（図示せず）を備えることができる。制御システムは、シャッターシステム８５０を手動及び／又は自動で作動させることができる。本明細書において更に詳細に説明するように、シャッターシステム８５０は、内部チャンバー８６０とリザーバーシステム８００のリザーバー開口部８３０との流体連通を選択的に開閉することができる。換言すれば、制御システムは、シャッターシステム８５０を介し、内部チャンバー８６０内に貯蔵されているマイクロニードル材料１３０のリザーバー開口部８３０を通した流れを制御することができる。これによって、真空チャンバー９００が閉位置に配置されている間に、真空チャンバー９００内の真空を破ることなく、シャッターシステム８５０を作動させることができる。

開位置から閉位置へのシャッターシステム８５０の作動は、任意の所定の基準によってトリガーすることができる。所定の基準は、例えば、所定量のマイクロニードル材料１３０が、レプリカモールド４００のマイクロニードルウェル４２０内に配置されたという判定に基づくことができる。閉位置において、シャッターシステム８５０は、前述のように、リザーバーシステム８００内に貯蔵されているマイクロニードル材料１３０が、リザーバー開口部８３０を介して、マイクロニードルウェル４２０に流入するのを再度阻止する。マイクロニードルウェル４２０内に配置されたマイクロニードル材料１３０によって、マイクロニードル１００が形成される。

必要に応じ、シャッターシステム８５０を複数回繰り返して作動させ、閉位置と開位置との間を遷移させ閉位置に戻すことができる。これによって、マイクロニードルウェル４２０が、最終所定量のマイクロニードル材料１３０を受け取るまで、追加のマイクロニードル材料１３０をマイクロニードルウェル４２０内に連続的に配置することができる。

図１９Ｋは、リザーバーシステム８００がレプリカモールド４００から取り外されている様子を示す図である。多少違った言い方をすれば、リザーバーシステム８００は、中央チャンバー領域９１５内において、レプリカモールド４００の遠位に配置される。マイクロニードル１００の形成を促進するため、リザーバーシステム８００がレプリカモールド４００から取り外された後、所定の期間、レプリカモールド４００に対する真空７１０の適用を継続することができる。所定の期間は、予め選択された期間範囲内の５分の小範囲（即ち、５分〜１０分）及び／又は１０分の小範囲（即ち、５分〜１５分）等の任意の期間の小範囲を含む、１分〜１時間の所定の期間範囲を含むことができるが、これに限定されるものではない。

図１９Ｋの真空チャンバー９００は、閉（又は封止）位置から開位置へ移行する様子も示している。所定の期間経過後、図１９Ｌ、２０に示すように、ステップ３５２Ｅにおいて、真空チャンバー９００に対する真空７１０、７２０の適用を停止することができる。換言すれば、ステップ３５２Ｅにおいて、真空システム７００を停止することができる。ステップ３５２Ｆにおいて、真空チャンバー９００からレプリカモールド４００を取り出して、前述の方法でその後の処理を行うことができる。

開示された実施形態は、様々な改良及び代替形態を受け入れることができ、その具体的な例が、例示として図面に示され、本明細書おいて詳細に説明されている。しかし、開示された実施形態は、開示された特定の形態又は方法に限定されるものではなく、寧ろ、開示された実施形態は、すべての改良、均等物、及び代替物を網羅するものであると理解されるべきである。

１００ マイクロニードル
１３０ マイクロニードル材料
２００ マイクロニードルデバイス
１５０ 残留層
４００ レプリカモールド
４１０ （レプリカモールドの）上部領域
４２０ マイクロニードルウェル
４４０ （レプリカモールドの）下部領域
４５０ レプリカモールド材料
５００ マスターモールド
５１０ （マスターモールドの）上部領域
５２０ マイクロニードル突起
５４０ （マスターモールドの）下部領域
６００ 金属ブロック
７００ 真空システム
８００ リザーバーシステム
８１０ エンクロージャー
８２０ 下部面
８３０ リザーバー開口部
９００ 真空チャンバー
９１０ 真空チャンバーカバー
９２０ 真空チャンバーベース
９２２ 真空開口部
９２４ 周辺真空開口部
９３０ モールド支持領域

Claims (26)

1. レプリカモールドを製造するための方法であって、
   マスターモールドに、レプリカモールド材料を配置するステップと、
   前記レプリカモールド材料を硬化させて、前記レプリカモールドを形成するステップと、
   を備えたことを特徴とする方法。
2. 前記レプリカモールド材料を配置するステップが、少なくとも１つのマイクロニードルウェルを、前記マスターモールドから延びる、対応するマイクロニードル突起によって、前記レプリカモールド材料に形成するステップを含むことを特徴とする、請求項１記載の方法。
3. 前記少なくとも１つのマイクロニードルウェルを形成するステップが、マイクロニードルウェルアレイを形成するステップを含むことを特徴とする、請求項２記載の方法。
4. 前記レプリカモールド材料を配置するステップが、前記マスターモールドに、シリコーンエラストマー材料を配置するステップを含むことを特徴とする、請求項１〜３いずれか１項記載の方法。
5. 前記シリコーンエラストマー材料を配置するステップが、前記マスターモールドに、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）材料を配置するステップを含むことを特徴とする、請求項４記載の方法。
6. 前記シリコーンエラストマー材料を配置するステップが、生体適合性、医療グレード、埋め込み可能クラス、低い粘度、半透明、透明、短い硬化時間、高いガス透過性、低い伸長率、約１：１の混合比、及び／又は分注システムとの適合性を有する、選択されたシリコーンエラストマー材料を配置するステップを含むことを特徴とする、請求項４又は５記載の方法。
7. 前記シリコーンエラストマー材料を配置するステップが、不透明な選択されたシリコーンエラストマー材料を配置するステップを含む、請求項４〜６いずれか１項記載の方法。
8. 前記選択されたシリコーンエラストマー材料の粘度が、１パスカル〜５パスカル、又は前記選択されたシリコーンエラストマー材料の硬化時間が、熱又は紫外線に曝されたとき、１〜１５分であることを特徴とする、請求項６又は７記載の方法。
9. 前記シリコーンエラストマー材料を配置するステップが、前記マスターモールドに、疎水性シリコーンエラストマー材料を配置するステップを含むことを特徴とする、請求項４〜８いずれか１項記載の方法。
10. 前記シリコーンエラストマー材料を配置するステップが、前記マスターモールドに、親水性シリコーンエラストマー材料を配置するステップを含むことを特徴とする、請求項４〜９いずれか１項記載の方法。
11. 前記レプリカモールド材料を配置するステップが、シリンジを用いて手動で、又は分注ノズルを用いて自動で、前記マスターモールドに、前記レプリカモールド材料を配置するステップを含むことを特徴とする、請求項１〜１０いずれか１項記載の方法。
12. 前記レプリカモールド材料を配置するステップの前に、前記レプリカモールド材料を脱気するステップを更に備えたことを特徴とする、請求項１〜１１いずれか１項記載の方法。
13. 前記レプリカモールド材料を硬化させるステップが、予め選択された高温度で、予め選択された加熱時間、前記レプリカモールド材料を硬化させるステップを含むことを特徴とする、請求項１〜１２いずれか１項記載の方法。
14. 前記予め選択された高温度が、１５０℃、１６０℃、１７０℃、１８０℃、１９０℃、及び２００℃から成る温度群から選択されることを特徴とする、請求項１３記載の方法。
15. 前記予め選択された高温度が、１５０℃〜３００℃の間の所定の範囲の温度を含むことを特徴とする、請求項１３又は１４記載の方法。
16. 前記予め選択された加熱時間が、５分、１０分、及び１５分から成る時間群から選択されることを特徴とする、請求項１３〜１５いずれか１項記載の方法。
17. 前記予め選択された加熱時間が、１分〜２０分の間の所定の範囲の時間を含むことを特徴とする、請求項１３〜１６いずれか１項記載の方法。
18. 前記レプリカモールド材料を硬化させるステップが、予め選択された冷却時間、前記レプリカモールド材料を冷却するステップを含むことを特徴とする、請求項１３〜１７いずれか１項記載の方法。
19. 前記予め選択された冷却時間が、１分、５分、及び１０分から成る時間の群から選択されることを特徴とする、請求項１８記載の方法。
20. 前記予め選択された加熱時間が、３０秒〜１０分の間の所定の範囲の時間を含むことを特徴とする、請求項１８又は１９記載の方法。
21. 前記レプリカモールド材料を冷却するステップが、前記マスターモールド内の前記レプリカモールド材料を、冷却ブロックに配置するステップを含むことを特徴とする、請求項１８〜２０いずれか１項記載の方法。
22. 前記マスターモールド内の前記レプリカモールド材料を冷却ブロックに配置するステップが、前記冷却ブロックの一連の冷却領域に、前記マスターモールド内の前記レプリカモールド材料を順次配置するステップを含むことを特徴とする、請求項２１記載の方法。
23. 前記マスターモールド内の前記レプリカモールド材料を冷却ブロックに配置するステップが、一連の冷却ブロックに、前記マスターモールド内の前記レプリカモールド材料を順次配置するステップを含むことを特徴とする、請求項２１又は２２記載の方法。
24. 前記レプリカモールドを用いて、マイクロニードルアレイを形成するステップを更に備えたことを特徴とする、請求項１〜２３いずれか１項記載の方法。
25. 前記マイクロニードルアレイを形成するステップが、
    前記レプリカモールドに、マイクロニードル材料を配置するステップと、
    前記マイクロニードル材料を硬化させてマイクロニードルアレイを形成するステップと、
    を含むことを特徴とする、請求項２４記載の方法。
26. 請求項１〜２５いずれか１項記載の方法を実行する手段を備えた、レプリカモールドを製造するためのシステム。

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