Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

JP2019104762A - 変形性関節症の予防および治療のためのステロイドとゾレドロン酸との併用 - Google Patents

変形性関節症の予防および治療のためのステロイドとゾレドロン酸との併用 Download PDF

Info

Publication number
JP2019104762A
JP2019104762A JP2019071500A JP2019071500A JP2019104762A JP 2019104762 A JP2019104762 A JP 2019104762A JP 2019071500 A JP2019071500 A JP 2019071500A JP 2019071500 A JP2019071500 A JP 2019071500A JP 2019104762 A JP2019104762 A JP 2019104762A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
zoledronic acid
osteoarthritis
steroid
substituted
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2019071500A
Other languages
English (en)
Inventor
デサイ，ケタン
Desai Ketan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Levolta Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Levolta Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Levolta Pharmaceuticals Inc filed Critical Levolta Pharmaceuticals Inc
Publication of JP2019104762A publication Critical patent/JP2019104762A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

【課題】変形性関節症を治療するための併用療法が開示されている。【解決手段】この併用療法は、ステロイドとゾレドロン酸との併用を含む。ステロイドの併用は、サイトカインの産生を減少させ、したがってゾレドロン酸の炎症誘発効果を低減する。ゾレドロン酸のステロイドとの併用は、変形性関節症を治療し、かつ変形性関節症のリスクがある患者の変形性関節症の発症を予防するのに役立つ。【選択図】なし

Description

本発明は、変形性関節症（「ＯＡ」）を予防し治療するために、ステロイドとゾレドロン酸とを併用するための使用方法に関する。ステロイドの投与は経口、非経口、吸入、または座薬によることができる。本発明はまた、メチルプレドニゾロン７．５ｍｇをゾレドロン酸４または５ｍｇと混合し、生理食塩水に入れて注入することになる組成物にも特許権を与える。
ゾメタ／アクラスタ／リクラストとして販売されているゾレドロン酸は、悪性高カルシウム血症の治療用、前立腺および乳癌などの悪性腫瘍に伴う骨転移の治療用、骨粗鬆症の予防および治療用、ならびにパジェット病の治療用に使用されている窒素含有ビスホスホネートである。ゾレドロン酸は、多発性骨髄腫および他の悪性腫瘍の骨転移用に３〜４週毎に４ｍｇ（ゾメタ）、または非腫瘍性適応症向けに１年に一回５ｍｇ（アクラスタ／リクラスト）が静脈内注入により投与される。また、必要に応じて、悪性高カルシウム血症の治療用にも使用されている。
ゾレドロン酸の投与は、Ｚｏｍｅｔａ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/Zometa.pdf）に記載されているように、４４％もの患者を冒すいわゆる「投与後症候群」（ＰＤＳ）のために複雑である。この症候群は発熱、吐き気、骨痛、関節痛、筋肉痛、寒気等を特徴とする。加えて、ゾレドロン酸の投与は、Ａｃｌａｓｔａ／Ｒｅｃｌａｓｔ／Ｚｏｍｅｔａ Ｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎに記載されているように変形性関節症を患っている人の関節痛を悪化させる。この現象の原因はまだ確認されていないが、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、およびガンマインターフェロン（γＩＦＮ）のレベルの上昇に関連している（Dicuonzo G et al 2003, Schweitzer DH et al 1995, Thiebaud D et al 1997）。これらのサイトカインは通常、Ｔ細胞により産生される。ゾレドロン酸は、ガンマデルタ（γδ）Ｔ細胞として知られるＴ細胞のサブセットを刺激する原因となることができる（Mariani S et al 2005）。これらの細胞、具体的にはＶγ９／Ｖγ２Ｔ細胞は、刺激されたとき循環ＣＤ３Ｔ細胞の１０％までを構成することができる。ゾレドロン酸によって刺激されると、これらのγδＴ細胞はインターロイキン２（ＩＬ−２）およびＴＮＦを産生する。ＩＬ−２は次にＩＬ−６およびγＩＦＮなどの他のサイトカインの産生を刺激することができる。このように、ゾレドロン酸での治療は、炎症誘発性サイトカインの産生および放出による投与後症候群をもたらす可能性があるＴ細胞のサブセットを刺激することができる。
投与後症候群の発症を回避するための組成物および方法があれば有利であろう。本発明はかかる組成物および方法を提供する。
変形性関節症（ＯＡ）は、遺伝および環境の要因により影響される最もありふれた骨および関節の疾患である。変形性関節症は衰弱性の障害であり、１年に何百万人もの患者を冒している。変形性関節症を治療するために使われる多くの治療薬は、軽減をもたらすためには１日当たりで与えなければならず、場合によっては１日に数回与えなければならない。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）を含むこれらの治療剤の継続した投与は、時間が経つと肝障害および胃腸穿孔に至る可能性がある。さらに、腎機能の傷害を引き起こす可能性がある。ＯＡを治療する他の手段としてヒアルロン酸の膝関節への直接注射があり、３〜６か月間軽減をもたらす。これは、膝関節以外の他の関節に使用することができない。ＯＡを治療するのに関節内ステロイドが使用されているが、効果は一時的であり、関節内経路以外の経路で投与した場合効果がない。したがって、経口、静脈内、直腸、吸入および局所的ステロイドは、ＯＡの治療に有用ではない。全ての関節内療法には注射中の痛みの副作用および関節感染症の可能性がある。これらの薬物治療は全て痛みを治療するが、疾患に対しては何ら効果がない。したがって、ＯＡを治療するための疾患修飾剤はない。より少ない頻度で与えられ、副作用がより少なく、かつ有効となり得る、変形性関節症に対する追加の治療薬を提供するならば有利であろう。最後に、疾患修飾薬は非常に有用であろう。変形性関節症を患っていると確認された患者に加えて、変形性関節症のリスクが高い患者もいる。かかる患者を特定するために一般に受け入れられている医学的検査がある。例えば、関連研究によりＯＡの背後にある遺伝的要因、すなわちその感受性遺伝子が明らかにされ、これにより医師が遺伝子型情報に基づいて疾患の発生を予測することが可能である。これらの予測アッセイでは、単一の感受性遺伝子、または、より好ましくは感受性遺伝子の組合せをスクリーニングすることができる。しかし、変形性関節症を発症するリスクのある患者に利用可能な予防的治療薬は殆どない。
さらに、変形性関節症を発症するリスクがあると確認された患者で変形性関節症の発症を予防するための組成物および方法を提供することが有利であろう。
本発明はかかる組成物および方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、変形性関節症を予防または治療するためのステロイドとゾレドロン酸との併用に関する。ステロイドは、経口（ゲル剤、カプセル剤、錠剤、粉剤、液剤、または他の薬学的に許容される形態で提供される）、静脈内、筋肉内、または吸入形態、座薬として投与することができ、あるいは直接関節内に注射することができる。
ステロイドの併用は上記のサイトカインの産生を減少させ、したがってゾレドロン酸の炎症誘発効果を低減する。ゾレドロン酸のステロイドとの併用は変形性関節症を治療し、かつ変形性関節症のリスクがある患者の変形性関節症の発症を予防するのに役立つ。現存する変形性関節症治療薬は頻繁に、例えば毎日、または１日に数回与えられる。対照的に、この組合せは１年に一回、半年に一回、１年に四回、または毎月一回与えることができる。
変形性関節症を治療し予防するための組成物および方法が記載される。この組成物はゾレドロン酸とステロイドとを含む。
ゾレドロン酸
ゾレドロン酸は、次式：

を有する。
ゾレドロン酸は、ビスホスフェートとして投与されることが多く、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。
ゾレドロン酸の類似体は、例えば米国特許第４，９３９，１３０号に開示されており、これらの類似体も本発明の範囲内であることが意図されており、本明細書に記載されている本発明の各実施形態でゾレドロン酸の代わりに使用することができる。これらの類似体は、一般に次式：

（式中、Ｒ１は、ヘテロ原子として、２〜４個のＮ原子、または１もしくは２個のＮ原子と共に１個のＯもしくはＳ原子を含有する５員のヘテロアリール基であって、当該５員のヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは低級アルキル、フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシおよび／もしくはハロゲンで置換されているフェニルにより、または低級アルコキシ、ヒドロキシ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルチオおよび／もしくはハロゲンによりＣ置換されており、ならびに／あるいは低級アルキル、低級アルコキシおよび／もしくはハロゲンにより置換できるＮ原子においてＮ置換されており、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルチオまたはハロゲンである）を有する。
２〜４個のＮ原子、または１もしくは２個のＮ原子と共に１個のＯもしくはＳ原子をヘテロ原子として含有する５員のヘテロアリール基の例は：イミダゾリル、例えばイミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルまたはイミダゾール−４−イル、ピラゾリル、例えばピラゾール−１−イルまたはピラゾール−３−イル、チアゾリル、例えばチアゾール−２−イルまたはチアゾール−４−イル、あるいは、あまり好ましくないが、オキサゾリル、例えばオキサゾール−２−イルまたはオキサゾール−４−イル、イソオキサゾリル、例えばイソオキサゾール−３−イルまたはイソオキサゾール−４−イル、トリアゾリル、例えば１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルもしくは４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルまたは２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、テトラゾリル、例えばテトラゾール−５−イル、チアジアゾリル、例えば１，２，５−チアジアゾール−３−イル、およびオキサジアゾリル、例えば１，３，４−オキサジアゾール−２−イルである。これらの基は初めに述べた群から選択される、１つまたは複数の同一または異なる、好ましくは１つまたは２つの同一または異なる、置換基を含有していてもよい。
基
非置換または示したように置換されたＲ１は、例えば、非置換であるかまたはフェニルもしくは示したように置換されたフェニルによりＣ置換されているか、あるいはＣ１〜４アルキル、例えばメチルによりＣもしくはＮ置換されているイミダゾール−２−イルまたはイミダゾール−４−イル基であり、典型的にはイミダゾール−２−イル、１−メチルイミダゾール−２−イルなどの１−Ｃ１〜４アルキルイミダゾール−２−イル、または２−もしくは５−メチルイミダゾール−４−イルなどの２−もしくは５−Ｃ１〜４アルキルイミダゾール−４−イル、非置換のチアゾリル基、例えばチアゾール−２−イル、または非置換もしくはメチルなどのＣ１〜４アルキルにより置換された１Ｈ−１，２，４−トリアゾール基、例えば１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルなどの１−Ｃ１〜４アルキル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、あるいは非置換またはフェニルもしくは示したように置換されたフェニルまたはメチルなどのＣ１〜４アルキルによりＣ置換されているイミダゾール−１−イル、ピラゾリル−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルまたはテトラゾール−１−イル基、例えばイミダゾール−１−イル、２−、４−もしくは５−メチルイミダゾール−１−イルなどの２−、４−もしくは５−Ｃ１〜４アルキルイミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、３−もしくは４−メチルピラゾール−１−イルなどの３−もしくは４−Ｃ１〜４アルキルピラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−テトラゾール−１−イル、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルなどの３−Ｃ１〜４アルキル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルなどの３−Ｃ１〜４アルキル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルまたは１Ｈ−１，２，４−テトラゾール−１−イルである。
以下本明細書中で「低級」という用語により形容された基および化合物は、一般的には７個までの炭素原子、好ましくは４個までの炭素原子を含有するものを意味すると理解される。一般用語は例えば以下の意味を有する。
低級アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル、またイソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１〜４アルキルであり、さらにペンチル、ヘキシルまたはヘプチルなどのＣ５〜７アルキルであってもよい。
フェニル−低級アルキルは、例えば、フェニル−Ｃ１〜４アルキル、好ましくはベンジルなどの１−フェニル−Ｃ１〜４アルキルである。
低級アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシなどのＣ１〜４アルコキシである。
ジ−低級アルキルアミノは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノまたはジブチルアミノなどのジ−Ｃ１〜４アルキルアミノである。
低級アルキルチオは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオまたはブチルチオ、またイソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオまたはｔｅｒｔ−ブチルチオなどのＣ１〜４アルキルチオである。
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素または臭素などの３５までの原子番号を有するハロゲンである。
ゾレドロン酸または式Ｉの他の化合物の薬学的に許容される塩には、特に、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂ族の金属に由来する非毒性の金属塩、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、好ましくはカルシウムもしくはマグネシウム塩、銅、アルミニウムもしくは亜鉛塩、さらにまたアンモニアまたは、遊離もしくはＣ−ヒドロキシル化脂肪族アミン、好ましくはモノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミンもしくはジエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミンなどのモノ−、ジ−もしくはトリ（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンもしくは２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、または２−（ジメチルアミノ）エタノールもしくはＤ−グルカミンなどのＮ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミンもしくはＮ−（ポリヒドロキシ−低級アルキル）−Ｎ−低級アルキルアミン、または第四脂肪族アンモニウムヒドロキシド、例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシドなどの、有機アミンもしくは第四アンモニウム塩基とのアンモニウム塩などの薬学的に許容される塩基とのそれらの塩がある。
ゾレドロン酸、ならびに式Ｉの他の化合物はまた、基Ｒ１が充分に塩基性であれば、分子内塩の形態で得ることもできる。したがって、これらの化合物はまた、ハロゲン化水素酸、硫酸、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸、またはスルファミン酸、例えばＮ−シクロヘキシルスルファミン酸などの強いプロトン酸での処理によって対応する酸付加塩に変換することもできる。
一実施形態において、ゾレドロン酸は、ＦＤＡによって認可されているように、すなわち、注入により、典型的にはおよそ４〜５ｍｇの注入液の注入として、１年に一回、または２年毎に一回閉経後の女性に投与される。別の実施形態において、ゾレドロン酸はより頻繁に、例えば、半年に一回、１年に四回、または毎月一回投与される。
注入液として投与する場合、ゾレドロン酸は、ヒトまたは他の動物の患者に対して静脈内投与に適した形態で投与する。
本明細書で使用する場合、「ヒトまたは他の動物の患者に対して静脈内投与に適した」とは、リファラジルおよび生理食塩水溶液を形成する塩などの１種または複数の薬学的に許容される添加剤を含む水溶液をいう。ヒトまたは他の動物の患者に対して静脈内投与に適した溶液は、患者の健康を損なう添加剤を含んでいない。例えば、ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、エタノール、プロパノール、アセトン、およびジメチルホルムアミド）は水と混和性であり、不溶性化合物の水溶液の調製に有用である。しかしながら、これらの有機溶媒は一定の濃度で有毒であるので、有害な濃度で患者に静脈内投与してはならない。その上、ヒトへの静脈内投与に適した溶液は、一般的には４〜９の間のｐＨを有する。したがって、溶液は、例えばリン酸緩衝生理食塩水を用いて適宜緩衝することができる。
「注入」とは、ゾレドロン酸、または式Ｉの他の化合物、または薬学的に許容されるその塩の、５分を超える期間にわたる連続的な静脈内投与を意味し、ここで化合物は一定またはほぼ一定の速度で投与されるのが理想的である。
この実施形態の一態様において、患者は、食事摂取量が充分でないならばカルシウムおよび／またはビタミンＤが補給される。補給が望まれるか否かは医師が容易に決定することができる。
この実施形態の別の態様において、少なくとも１２か月間グルココルチコイドに接することが予測される患者でグルココルチコイドにより誘発される骨粗鬆症を予防するために、ゾレドロン酸は、１年に一回、およそ５分以上、好ましくはおよそ１５分以上にわたって与えられる５ｍｇ静脈内注入液として投与される。閉経後の女性の骨粗鬆症を予防するためには、２年毎に一回１５分以上にわたって静脈内に投与される５ｍｇ静脈内注入液としてゾレドロン酸を投与する。したがって、投薬の頻度は閉経後の女性に対して２年毎に一回とすることができる。患者は、食事摂取量が充分でない場合カルシウムおよびビタミンＤを適切に補給しなければならない。閉経後の女性は、平均してカルシウム１２００ｍｇおよびビタミンＤ８００〜１０００国際単位を毎日必要とする。
しかし、他の実施形態において、ゾレドロン酸は注射により投与される。ゾレドロン酸は約０．２４時間の半減期（ｔ１／２α）を有しており、その投与は患者の大きい亜集団において特定の副作用を伴うことが知られている。ステロイドの併用は、これらの副作用を最小にするかまたは排除するのに役立つ。「併用」とは、ゾレドロン酸の投与前後２時間以内、典型的にはゾレドロン酸の前後１時間以内、より典型的には同時に、またはゾレドロン酸の前後半時間以内にステロイドを投与することができるということを意味する。
ステロイド
適切なステロイドには、例えば、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、チクソコルトールピバル酸エステル、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、１７−アセポネート、１７−ブテプレート、およびプレドニカルベートがある。投与されるステロイドの適当な用量は、当業者、例えば治療する医師によって容易に決定することができる。しかし、一実施形態において、ステロイドの用量はプレドニゾロン５０ｍｇの同等量を超えず、プレドニゾン５ｍｇの同等量以上である。ステロイドは、経口で（例えば、プレドニゾン７．５ｍｇ）、別個の注入液で（例えば、メチルプレドニゾロン７．５ｍｇ）与えることができ、ゾレドロン酸と共に同じ注入液に混合することができ、または筋肉内に、皮下に、肛門座薬により、吸入により投与することができ、または直接関節内に注射することができる。
ステロイドをゾレドロン酸または式Ｉの他の化合物、または薬学的に許容されるその塩と共に投与することを考える際に、どれが経口投与に適切か、またどれが注射（筋肉内（ＩＭ）または静脈内（ＩＶ））に適切かに注意することが有用である。以下の表に、どのステロイドが経口投与および／または注射に適切であるかをまとめて示す。
追加の治療剤
追加の治療剤をステロイドおよびゾレドロン酸と共に投与することができる。例えば、鎮痛剤および麻酔剤を投与することができる。麻酔剤は、不快の領域から脳への神経インパルスを遮断することができる任意の化合物である。代表的な麻酔剤には、マーカイン、プロカイン（ノボカイン）、クロロプロカイン（ネサカイン）、コカイン、リドカイン、テトラカイン（アメソカイン、ポントカイン）、メピバカイン、エチドカイン（duranest）、ブピバカイン（マーカイン）、ジブカイン（シンコカイン、ヌペルカイン）、プリロカイン（シタネスト）、ベンゾキシネート（ドルサカイン）、プロパラカイン（アルカイン、オフタインおよびオフテティック）、ベンゾカイン（アネステシン）、ブタムベン（ブテシン）、オキシブプロカイン、プラモキシン、プロキシメタカイン、ならびにデクスメデトミジンおよびプロポフォールなどのα−２アドレナリンリセプターアゴニストなどの局所麻酔剤がある。
麻酔剤の選択は、緩和するべき不快のタイプに依存し、麻酔の分野の技術者には一般に公知である。例えば、リドカインおよびマーカインは通例、コルチゾンまたはヒドロコルチゾンと共に直接関節内に注射される。
ゾレドロン酸を投与するとき追加の治療剤の投与に加えて、患者はヒアルロン酸、グルコサミン、コンドロイチン等などのグリコサミノグリカンを摂取することによって治療を補うことができる。これらのグリコサミノグリカンは一般的には、丸薬、錠剤、カプセル剤等などの経口製剤として投与され、ヒアルロン酸はゾレドロン酸、または薬学的に許容されるその塩、およびステロイドと共に、所望により膝、肩（特に回旋腱板）、腰椎、および他の関節に直接、注射することができる。
治療方法
変形性関節症を患っている患者を治療するために、ゾレドロン酸とステロイドとの組合せを患者に投与することができる。最大の効能を得るために、治療は変形性関節症（「ＯＡ」）の発病早期、または少なくともできるだけ早く患者に開始するべきである。
投与は、例えば１年に一回とすることができる。一実施形態において、ゾレドロン酸とステロイドとは同時注射によって投与される。
この実施形態の一態様において、メチルプレドニゾロン７．５ｍｇは、ゾレドロン酸約４〜約５ｍｇと共に、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水などの注射に適当な媒体（１００ｃｃまで）中に、室温で１分間穏やかに旋回させることにより溶解することができる。この混合物は、沈殿形態を有する可能性を最小にするために、室温に保った場合は混合後５分以内に、または冷蔵庫内に保った場合は１時間以内に使用するのが理想的である。
別の実施形態において、ステロイドは経口でまたは吸入により与えられ、ゾレドロン酸は注入により与えられる。
別の実施形態において、ゾレドロン酸または式Ｉの他の化合物とステロイドとの混合物は膝、肩、または腰の関節などの関節内に直接注射される。この実施形態において、ゾレドロン酸とステロイドとは麻酔剤と組み合わせることができ、または麻酔剤はゾレドロン酸とステロイドとの組合せの直前または直後に投与することができる。
この実施形態のために代表的な麻酔剤には、リドカインおよびマーカインがある。
この実施形態のための代表的なステロイドには、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、および薬学的に許容されるそれらの塩がある。
変形性関節症の発症を予測する方法
本明細書に記載されている、変形性関節症を治療するための方法はまた、変形性関節症を発症するリスクがある患者の変形性関節症の発症を予防するために使用することもできる。
最大の効能を得るために、治療は、患者がＯＡ発病の早期にあるときに開始するのが理想的である（例えば、Yu et al., “Efficacy of zoledronic acid in treatment of osteoarthritis is dependent on the disease progression stage in rat medial meniscal tear model,” Acta Pharmacol Sin. 2012 Jul;33(7):924-34参照）。したがって、変形性関節症を発症するリスクがある患者を確認し、患者の関節に対する損傷を最小にすることは、有用となり得る。
人間および他の哺乳動物で変形性関節症を予測する数多くの方法が文献に記載されている。これらの方法には、例えば、関節可動性の評価、および変形性関節症を予測させる既知のアレルを用いた遺伝子検査がある。例えば、ラブラドルレトリーバーの腰の変形性関節症を予測する方法はＣｏｒｆｉｅｌｄ，ｅｔ ａｌ．，“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｐ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｇｌｅ ｆｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｐ ｉｎ ｔｈｅ Ｌａｂｒａｄｏｒ Ｒｅｔｒｉｅｖｅｒ，”Ａｕｓｔ Ｖｅｔ Ｊ．２００７ Ｊｕｎ；８５（６）：２１２−６に教示されている。ヒトの腰の変形性関節症を予測する方法は、例えば、Ｂｉｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｈｉｐ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｆｒｏｍ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｍｏｖｅｍｅｎｔ，” Ｏｘｆｏｒｄ Ｊｏｕｒｎａｌｓ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ４０， Ｉｓｓｕｅ ５Ｐｐ． ５０６−５１２に教示されている。運動の範囲の制限は股関節痛を有するプライマリーケアに対する新しいプレゼンターにおけるＯＡの存在を予測させ、この検査の結果は本明細書に記載した方法による治療に関する決定を通知するのに使用することができる。
膝の変形性関節症を予測する方法は、例えば、Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｋｎｅｅ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，” Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１０，１２：Ｒ１８７に記載されている。変形性関節症（ＯＡ）は、遺伝的および環境的要因により影響される最もありふれた骨および関節の疾患である。最近の関連研究によりＯＡの背後にある遺伝的要因、すなわちその感受性遺伝子が明らかにされ、これにより遺伝子型情報に基づいて疾患の発生を予測することが可能である。予測は、単一の感受性遺伝子のみの影響に基づくことができるか、または複数の遺伝子に基づくＯＡ予測モデルを用いることができる。評価することができるリスクアレルには、３つの感受性遺伝子、すなわちアスポリン（ＡＳＰＮ）、増殖分化因子５（ＧＤＦ５）、および二重のフォンウィルブランド因子Ａドメイン（ＤＶＷＡ）が含まれる。リスクアレルの数と同様に臨床情報をＯＡ予測に使用することができる。
以下の非限定的実施例を参照することで本発明がより良く理解されるであろう。
実施例１：ゾレドロン酸およびステロイドによる骨粗鬆症患者の処置
８人の骨粗鬆症患者を、ゾレドロン酸単独の単回注入（４人の患者）またはプレドニゾンとゾレドロン酸の組合せの単回注入（ＺＰ、４人の患者）で処置した。ゾレドロン酸を受けた４人の患者は全てＰＤＳを患った。対照的に、ＺＰを受けている患者は誰もＰＤＳを患わなかった。
８人の被験者のうち、５人は変形性関節症をもっていた。これらの５人のうち、３人をＺＰで、２人をゾレドロン酸で処置した。ＺＰで処置した３人の被験者は全て単回注入の６か月後、１人の被験者では単回注入の１年後まで関節痛（ＶＡＳスケール）が低減していた。ゾレドロン酸アームでは、いずれの被験者も、単回注入の前と同じ（１人）かまたはより悪い（１人）レベルの痛みをもっていた。
以下の治験、すなわち単純盲検単一施設治験において、変形性膝関節症の２０人の被験者を静脈内ＺＰまたはＺＡのいずれかに１：１の比でランダム化した。被験者を６か月追跡した。効能は、１００ｍｍの視覚的アナログスコア（ＶＡＳ）におけるベースライン（平均値）からの痛みの変化により測定した。患者には救済の薬物治療（ＮＳＡＩＤＳまたはトラマドール）を施すことなく痛みのレベルについて尋ねた。骨に対するあらゆる効果を検出するためにベースラインおよび６か月で骨塩量（ＢＭＤ）を決定した。
結果を下記表２に示す。
ＺＰは、ＯＡの痛みを抑制する点でＺＡ単独より明らかに効果的であり、追加の利益として投与後症候群がなかった。この効能はプレドニゾロンの結果であるとすることはできない。ＩＶプレドニゾロンだけでは関節炎の痛みに対して全く効果がないからであるが、このことがステロイドを変形性関節症のために経口または静脈内で与えない理由である（関節内のみ２）。
さらに、プレドニゾロンの効果は一時的で、１日未満であり、したがって６か月もの鎮痛効果を説明できない。ＺＡの効果は先の治験で見られたものと同様であった。
1. Dicuonzo G, Vincenzi B, Santini D et al. Fever after Zoledronic acid administration is due to increase in TNF-alpha and IL-6. J Interferon Cytokine Res 2003; 23: 649-654.
2. Schweitzer DH, Oostendorp-van de Ruit M, Van der Pluijm G et al. Interleukin-6 and the acute phase response during treatment of patients with Paget' s disease with the nitrogen-containing bisphosphonate dimethylaminohydroxyl - propylidene bisphosphonate. J Bone Miner Res 1995; 10: 956-962.
3. Thiebaud D, Sauty A, Burckhardt P et al. An in vitro and in vivo study of cytokines in the acute -phase response associated with bisphosphonates. Calcif Tissue Int 1997; 61: 386-392.
4. Mariani S, Muraro M, Pantaleoni F, Fiore F, Nuschak B, Peola S, et al. Effector T cells and tumor cells as immune targets of Zoledronic acid in multiple myeloma. Leukemia 2005; 18: 139-45.
5. Masoodi, Nasseer A. Oral Bisphosphonates and the Risk for Osteonecrosis of the Jaw. BJMP 2009:2(2) 11-15. June 2009).
6. Woo SB, Hellstein JW, and Kalmar JR. Systemic Review: Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006; 144:753-6.
7. Wilkinson GS, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Intravenous bisphosphonate therapy and inflammatory conditions or surgery of the jaw: a population based analysis. J Natl Cancer Institute 2007 Jul 4; 99(13): 1016-24.
8. Corfield, et al. Assessment of the hip reduction angle for predicting osteoarthritis of the hip in the Labrador Retriever. Aust Vet J. 2007 Jun; 85(6):212-6.
9. Birrell et al. Predicting radiographic hip osteoarthritis from range of movement. Oxford Journals Medicine Rheumatology, Volume 40, Issue 5Pp. 506-512.
10. Takahashi et al. Prediction model for knee osteoarthritis based on genetic and clinical information. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R187
本明細書に記載した全ての参考文献の内容は、援用によりその全体が全ての目的で本明細書に組み込まれる。
以上の説明は本発明の例示であり、本発明を限定するものと考えるべきではない。本発明の二、三の代表的な実施形態を記載したが、本発明の新規な教示および利点から実質的に逸脱することなくこれらの代表的な実施形態に多くの改変が可能であることを当業者なら容易に理解されよう。したがって、かかる改変は全て特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲内に含まれることが意図されている。したがって、上記は本発明の例示であり、開示された特定の実施形態に限定されると考えるべきではなく、開示された実施形態、ならびに他の実施形態に対する改変は添付の特許請求の範囲内に含まれるものとする。本発明は以下の特許請求の範囲に定義されているが、特許請求の範囲の均等物が本発明に包含される。

Claims (17)

  1. 変形性関節症を治療または予防する方法であって、ステロイドと次式：

    （式中、Ｒ１は、ヘテロ原子として、２〜４個のＮ原子、または１もしくは２個のＮ原子と共に１個のＯもしくはＳ原子を含有する５員のヘテロアリール基であって、前記５員のヘテロアリール基は、非置換であるか、あるいは低級アルキル、フェニル、または低級アルキル、低級アルコキシおよび／もしくはハロゲンで置換されているフェニルにより、または低級アルコキシ、ヒドロキシ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルチオおよび／もしくはハロゲンによりＣ置換されており、ならびに／あるいは低級アルキル、低級アルコキシおよび／もしくはハロゲンにより置換できるＮ原子においてＮ置換されており、Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルチオまたはハロゲンであり、
    ここで、用語「低級」は１〜７個の炭素原子を意味し、
    低級アルコキシはＣ１〜４アルコキシであり、
    ジ−低級アルキルアミノはジ−Ｃ１〜４アルキルアミノであり、
    低級アルキルチオはＣ１〜４アルキルチオであり、
    ハロゲンはフッ素、塩素または臭素である。）
    の化合物との組合せを、その治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。
  2. 式Ｉの前記化合物は、ゾレドロン酸である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記方法は、変形性関節症を患っている患者を治療することを含む、請求項１に記載の方法。
  4. 前記方法は、変形性関節症を患いつつあるまたはいずれ患うことを示す、リスク因子を有する患者に前記組合せを投与することを含む、請求項１に記載の方法。
  5. 前記ゾレドロン酸は、注入により、または皮下に、または経口で、または筋肉内に与えられ、かつ前記ステロイドは、前記ゾレドロン酸の注入の間または前後１時間の間に与えられる、請求項２に記載の方法。
  6. 前記ゾレドロン酸は、注入により、または皮下に、または経口で、または筋肉内に与えられ、かつ前記ステロイドは、前記ゾレドロン酸の注入のおよそ１時間前から１時間後の間に与えられる、請求項２に記載の方法。
  7. 前記ステロイドは、経口で、静脈内に、皮下に、筋肉内に、吸入により、関節への注射により、または肛門座薬により与えられる、請求項１に記載の方法。
  8. 前記ステロイドの用量が、プレドニゾロン５ｍｇ〜５０ｍｇの間と同等量である、請求項１に記載の方法。
  9. 静脈内投与用の薬学的に許容される溶液中にメチルプレドニゾロンおよびゾレドロン酸を含む組成物。
  10. 前記溶液は、生理食塩水およびリン酸緩衝生理食塩水からなる群から選択される、請求項９に記載の組成物。
  11. プレドニゾロンおよび前記ゾレドロン酸の合計量が、約９〜５５ｍｇの間である、請求項９に記載の組成物。
  12. 変形性関節症を治療するための静脈内注入に用いられる、前記ゾレドロン酸４または５ｍｇが、前記プレドニゾロン５〜５０ｍｇと共に生理食塩水中に溶解されている、請求項１１に記載の組成物。
  13. ステロイドとゾレドロン酸との組合せを麻酔剤と共にまたは伴わないで、直接関節に投与することを含む、関節において変形性関節症を治療する方法。
  14. 前記関節は、限定されることはないが、膝、脊椎、肩、腰、手根骨、中手骨、指節間、足根骨、中足骨、肘、踝、脊椎骨、または椎間関節を含む任意の関節である、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記ステロイドは、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、チクソコルトールピバル酸エステル、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−バレレート、アルクロメタゾンジプロピオン酸エステル、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン−１７−ブチレート、クロベタゾール−１７−プロピオネート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、および酢酸フルプレドニデン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート、１７−アセポネート、１７−ブテプレート、およびプレドニカルベート、または薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記麻酔剤は、リドカイン、マーカイン、薬学的に許容されるその塩、またはそれらの混合物である、請求項１３に記載の方法。
  17. 前記麻酔剤は、テトラカイン、オキシブプロカイン、ベンゾカイン、ブタンベン、ジブカイン、プラモキシン、プロパラカイン、プロキシメタカイン、コカイン、デクスメデトミジンおよびプロポフォールからなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
JP2019071500A 2013-03-08 2019-04-03 変形性関節症の予防および治療のためのステロイドとゾレドロン酸との併用 Pending JP2019104762A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/791,685 2013-03-08
US13/791,685 US9012432B2 (en) 2013-03-08 2013-03-08 Co-administration of steroids and zoledronic acid to prevent and treat osteoarthritis

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015561747A Division JP6839491B2 (ja) 2013-03-08 2014-03-07 変形性関節症の予防および治療のためのステロイドとゾレドロン酸との併用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2019104762A true JP2019104762A (ja) 2019-06-27

Family

ID=51488530

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015561747A Active JP6839491B2 (ja) 2013-03-08 2014-03-07 変形性関節症の予防および治療のためのステロイドとゾレドロン酸との併用
JP2019071500A Pending JP2019104762A (ja) 2013-03-08 2019-04-03 変形性関節症の予防および治療のためのステロイドとゾレドロン酸との併用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015561747A Active JP6839491B2 (ja) 2013-03-08 2014-03-07 変形性関節症の予防および治療のためのステロイドとゾレドロン酸との併用

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9012432B2 (ja)
EP (1) EP2964209B1 (ja)
JP (2) JP6839491B2 (ja)
KR (1) KR102253394B1 (ja)
CN (1) CN105324113B (ja)
AU (1) AU2014225373B2 (ja)
BR (1) BR112015021503B1 (ja)
CA (1) CA2941346C (ja)
EA (1) EA032067B1 (ja)
ES (1) ES2904365T3 (ja)
MX (1) MX2015011671A (ja)
WO (1) WO2014138712A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3748451A1 (en) 2019-06-04 2020-12-09 Yokogawa Electric Corporation Information processing apparatus, alarm management system, and alarm management method

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101897122B1 (ko) 2016-03-09 2018-09-10 주식회사 바이오펩 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도
US10913772B2 (en) 2016-03-09 2021-02-09 Kine Sciences Co., Ltd. Peptide for preventing or treating inflammatory diseases and use thereof
WO2017155233A1 (ko) 2016-03-09 2017-09-14 주식회사 바이오펩 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도
US10913771B2 (en) 2016-03-09 2021-02-09 Kine Sciences Co., Ltd. Peptide for preventing or treating inflammatory diseases and use thereof
WO2017155234A1 (ko) 2016-03-09 2017-09-14 주식회사 바이오펩 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도
WO2021163432A1 (en) * 2020-02-12 2021-08-19 Levolta Pharmaceuticals, Inc. Co-administration of prednisolone/methyl prednisolone and zoledronic acid to treat and prevent osteoarthritis
CN114028571B (zh) * 2021-11-18 2023-04-28 中国医学科学院基础医学研究所 含氮双膦酸盐联合糖皮质激素在预防或治疗病毒性肺炎中的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004514696A (ja) * 2000-11-29 2004-05-20 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 疼痛治療におけるビスホスホネートの使用
JP2005536438A (ja) * 2001-06-08 2005-12-02 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 過分極活性化型環状ヌクレオチド依存性チャンネルに標的を定めることによる疼痛の治療
JP2009506980A (ja) * 2005-05-25 2009-02-19 カロシン ファーマ， インコーポレイテッド 変形性関節症を処置するための方法および組成物
JP2009545546A (ja) * 2006-08-03 2009-12-24 ニテック ファーマ アクチエンゲゼルシャフト リウマチ性疾患の遅延放出型グルココルチコイド治療
US20110263537A1 (en) * 2010-04-26 2011-10-27 Ketan Desai Co-administration of steroids and zoledronic acid to prevent and treat side effects from zoledronic acid infusion
JP2012525867A (ja) * 2009-05-04 2012-10-25 ザース ファーマ， インコーポレイテッド 神経腫、神経絞扼、および他の状態と関連する疼痛を処置する方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2038692T4 (es) 1986-11-21 2012-02-10 Novartis Ag Procedimiento para la obtencion de acidos alcanodifosfonicos substituidos.
AU2003226148A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-27 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
JP2007505886A (ja) * 2003-09-19 2007-03-15 ファイザー・プロダクツ・インク ２−メチレン−１９−ノル−ビタミンｄ誘導体及びビスホスフォネートの組み合わせを含む医薬組成物及び方法
US20090035315A1 (en) * 2004-06-17 2009-02-05 Stephan Christgau Method of Improving Treatments in Rheumatic and Arthritic Diseases
US20070048372A1 (en) * 2005-08-18 2007-03-01 Srz Properties, Inc. Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain
US20100158905A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Combination therapy of arthritis with tranilast

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004514696A (ja) * 2000-11-29 2004-05-20 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 疼痛治療におけるビスホスホネートの使用
JP2005536438A (ja) * 2001-06-08 2005-12-02 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 過分極活性化型環状ヌクレオチド依存性チャンネルに標的を定めることによる疼痛の治療
JP2009506980A (ja) * 2005-05-25 2009-02-19 カロシン ファーマ， インコーポレイテッド 変形性関節症を処置するための方法および組成物
JP2009545546A (ja) * 2006-08-03 2009-12-24 ニテック ファーマ アクチエンゲゼルシャフト リウマチ性疾患の遅延放出型グルココルチコイド治療
JP2012525867A (ja) * 2009-05-04 2012-10-25 ザース ファーマ， インコーポレイテッド 神経腫、神経絞扼、および他の状態と関連する疼痛を処置する方法
US20110263537A1 (en) * 2010-04-26 2011-10-27 Ketan Desai Co-administration of steroids and zoledronic acid to prevent and treat side effects from zoledronic acid infusion

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASE, vol. 71, no. 8, JPN6018016271, 2012, pages 1322 - 1328, ISSN: 0004377923 *
日本緩和医療学会総会プログラム・講演抄録集, vol. 12, JPN6017045106, 2007, pages 230, ISSN: 0004377922 *
日本骨形態計測学会雑誌, vol. 16, no. 2, JPN6017045103, 2006, pages 48 - 49, ISSN: 0004377921 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3748451A1 (en) 2019-06-04 2020-12-09 Yokogawa Electric Corporation Information processing apparatus, alarm management system, and alarm management method

Also Published As

Publication number Publication date
CA2941346C (en) 2020-03-10
CA2941346A1 (en) 2014-09-12
EP2964209A1 (en) 2016-01-13
CN105324113A (zh) 2016-02-10
US20140256681A1 (en) 2014-09-11
JP6839491B2 (ja) 2021-03-17
BR112015021503B1 (pt) 2022-09-06
EA032067B1 (ru) 2019-04-30
BR112015021503A2 (pt) 2018-05-15
US9012432B2 (en) 2015-04-21
AU2014225373B2 (en) 2018-07-05
EP2964209A4 (en) 2016-08-03
EP2964209B1 (en) 2021-10-27
WO2014138712A1 (en) 2014-09-12
ES2904365T3 (es) 2022-04-04
KR102253394B1 (ko) 2021-05-20
JP2016510765A (ja) 2016-04-11
CN105324113B (zh) 2018-07-03
MX2015011671A (es) 2016-05-12
AU2014225373A1 (en) 2015-10-22
EA201591638A1 (ru) 2016-02-29
KR20150125001A (ko) 2015-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9737553B2 (en) Co-administration of steroids and zoledronic acid to prevent and treat osteoarthritis
JP2019104762A (ja) 変形性関節症の予防および治療のためのステロイドとゾレドロン酸との併用
RU2318517C2 (ru) Комбинация, включающая n-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и химиотерапевтический агент
US20190060275A1 (en) Administration of hypoxia activated prodrugs and antiangiogenic agents for the treatment of cancer
KR102615210B1 (ko) 난소암의 치료에 사용되는 티노스타무스틴
US20190269654A1 (en) Combination treatment of cancer
JP7574184B2 (ja) 悪性腫瘍の治療方法
JP2008533161A (ja) ＰＰＡＲ−γアンタゴニストを使用するがんの治療方法
WO2022223543A1 (en) A combination comprising a specific hdac6 inhibitor and at least one ctla4 checkpoint inhibitor
WO2021163432A1 (en) Co-administration of prednisolone/methyl prednisolone and zoledronic acid to treat and prevent osteoarthritis
WO2023174210A1 (en) Combination treatment for cancer
JP2016512836A (ja) ホジキンリンパ腫を治療するための４−シアノ−ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−３−イル）−１ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
RU2816126C2 (ru) Способ лечения злокачественной опухоли
WO2025021587A1 (en) Combination of a mps1 inhibitor and immune checkpoint inhibitors, uses and pharmaceutical compositions thereof
JPWO2019087957A1 (ja) 放射性抗腫瘍剤
AU2011279391A1 (en) Administration of hypoxia activated prodrugs and antiangiogenic agents for the treatment of cancer
KR20210038700A (ko) 통증용 파골 세포 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190507

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190513

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200310

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20200604

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20201030