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JP2017222575A - 眼科疾患予防治療剤 - Google Patents

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JP2017222575A JP2014191106A JP2014191106A JP2017222575A JP 2017222575 A JP2017222575 A JP 2017222575A JP 2014191106 A JP2014191106 A JP 2014191106A JP 2014191106 A JP2014191106 A JP 2014191106A JP 2017222575 A JP2017222575 A JP 2017222575A
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pyrazolin
methyl
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ocular neovascularization
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JP2014191106A
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原　英彰
Hideaki Hara
英彰 原
雅光 嶋澤
Masamitsu Shimazawa
雅光 嶋澤
智美 増田
Tomomi Masuda
智美 増田
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Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

【課題】眼血管新生に起因する眼科疾患の予防及び／又は治療のための新規な医薬を提供すること。【解決手段】３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンなどのピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する、眼血管新生に起因する眼科疾患の予防及び／又は治療のための医薬。【選択図】なし

Description

本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、眼血管新生に起因する眼科疾患の予防及び／又は治療のための医薬に関する。
血管新生は創傷治癒および多くの疾患の進展に大きな影響を及ぼすことが知られている。血管新生が関与する眼科疾患として、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、滲出型加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、及び血管新生黄斑症などが知られている。また、角膜への様々な刺激や侵襲による角膜血管新生症も知られている。これらの疾患においては、制御機構が欠如した血管新生を生じている。血管新生には血管内皮増殖因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ：ＶＥＧＦ）が関与しており、抗ＶＥＧＦ薬として抗ＶＥＧＦ抗体であるベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）をはじめ、ソラフェニブ、スニチニブ、ペガプタニブナトリウム、ラニビズマブ、アフリベルセプト、及びＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ ＥＹＥ等が知られている。ＶＥＧＦをターゲットとした医薬は加齢黄斑変性症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、糖尿病性黄斑症、糖尿病性網膜症、及び血管新生緑内障等の眼疾患の治療に広く臨床で使用されている。しかしながら、ＶＥＧＦには、正常網脈絡膜血管の恒常性維持（例えば、非特許文献１）や網膜神経細胞の栄養因子として働く（例えば、非特許文献２）などのさまざまな作用がある。
一方、下記式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特許文献１）、過酸化脂質生成抑制作用（特許文献２）、眼球白濁化抑制作用（特許文献３）、網膜神経変性に対する抑制作用（特許文献４）及び萎縮型加齢黄斑変性進行抑制作用（非特許文献３）が知られている。しかしながら、これらの各刊行物には、この化合物が眼血管新生に起因する眼科疾患の治療剤又は予防剤として有用であることは、示唆ないし教示されていない。
特公平５−３１５２３号公報 特公平５−３５１２８号公報 特開平７−２５７６５号公報 ＷＯ２００２／０００２６０号公報
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００９，１０６：１８７５１−１８７５６ Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏ．，２００７，１７１：５３−６７ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０１１， ｖｏｌ． ５２， Ｎｏ． １０: ７２８９−７２９７
上記の通り、ＶＥＧＦには、正常網脈絡膜血管の恒常性維持や網膜神経細胞の栄養因子として働くなどのさまざまな作用があることから、長期的にＶＥＧＦを阻害することは眼組織に対して悪影響を及ぼす可能性を否定できない。そのため、ＶＥＧＦ以外の分子を標的とした治療法の開発が課題の一つである。
本発明の課題は、眼血管新生に起因する眼科疾患の予防及び／又は治療のための新規な医薬を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体を用いて、眼血管新生に対する作用について検討した。その結果、上記ピラゾロン誘導体の投与により眼血管新生を抑制することができ、これにより眼血管新生に起因する眼科疾患を予防及び／又は治療できることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明によれば、以下の発明が提供される。
（１） 下記一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する、眼血管新生に起因する眼科疾患の予防及び／又は治療のための医薬。
（２） 一般式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである、（１）に記載の医薬。
（３） 眼血管新生に起因する眼科疾患が、角膜、脈絡膜又は網膜での血管新生に起因する眼科疾患である、（１）又は（２）に記載の医薬。
（４） 眼血管新生に起因する眼科疾患が、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、角膜血管新生症、滲出型加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜動脈分岐閉塞症、網膜中心動脈閉塞症又は糖尿病性黄斑症である、（１）から（３）のいずれか一項に記載の医薬。
（５） ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分として含有する、滲出型加齢黄斑変性症又は血管新生黄斑症の予防及び／又は治療のための医薬。
（６） 下記一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する、眼血管新生抑制剤。
（７） 一般式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである、（６）に記載の眼血管新生抑制剤。
（８） 眼血管新生が、角膜、脈絡膜又は網膜での血管新生である、（６）又は（７）に記載の眼血管新生抑制剤。
（９） 血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）により誘発される細胞増殖を抑制することにより眼血管新生を抑制する、（６）から（８）の何れかに記載の眼血管新生抑制剤。
（１０） 上記式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、眼血管新生に起因する眼科疾患を予防及び／又は治療する方法。
（１１） 一般式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである、（１０）に記載の方法。
（１２） 眼血管新生に起因する眼科疾患が、角膜、脈絡膜又は網膜での血管新生に起因する眼科疾患である、（１０）又は（１１）に記載の方法。
（１３） 眼血管新生に起因する眼科疾患が、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、角膜血管新生症、滲出型加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜動脈分岐閉塞症、網膜中心動脈閉塞症又は糖尿病性黄斑症である、（１０）から（１２）のいずれかに記載の方法。
（１４）３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンの有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、滲出型加齢黄斑変性症又は血管新生黄斑症を予防及び／又は治療する方法。
（１５） 上記一般式（Ｉ）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、眼血管新生を抑制する方法。
（１６） 一般式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである、（１５）に記載の方法。
（１７） 眼血管新生が、角膜、脈絡膜又は網膜での血管新生である、（１５）又は（１６）に記載の方法。
（１８） 血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）により誘発される細胞増殖を抑制することにより眼血管新生を抑制する、（１５）から（１７）の何れかに記載の方法。
本発明による医薬は、眼血管新生を効果的に抑制することができ、眼血管新生に起因する眼科疾患の予防及び／又は治療のために有効である。
図１は、マウスにおけるCNV形成に対するエダラボンの静脈内投与の効果を示す。データは平均±ＳＥＭ（ｎ＝７〜９）を示す。ビヒクル投与群に対して、＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１（Dunnett検定） 図２は、ＶＥＧＦ誘導細胞増殖に対するエダラボンの効果を示す。データは平均±ＳＥＭ（ｎ＝６）を示す。コントロール群に対して、＊＊Ｐ＜０．０１（Studentのt検定）、ビヒクル投与群に対して、＊＊Ｐ＜０．０１（Dunnett検定）
本発明による眼血管新生に起因する眼科疾患の予防及び／又は治療のための医薬、並びに本発明による眼血管新生抑制剤（以下、これらを総称して本発明の医薬とも称する）は、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む。
式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
式（Ｉ）において、Ｒ１の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数1〜5のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
Ｒ１の定義における総炭素数3〜6のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２の定義における炭素数３〜５のアルキレン基としては、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチルトリメチレン基、エチルトリメチレン基、ジメチルトリメチレン基、メチルテトラメチレン基等が挙げられる。
Ｒ２の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数1〜3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ３の定義における炭素数5〜7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
Ｒ３の定義において、フェニル基の置換基における炭素数1〜5のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数1〜3のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数1〜4のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，３’，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２H−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、エタノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール等のアミンとの塩が挙げられる。
この他、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、式（Ｉ）で示される化合物を有効成分として用いる場合、通常は、式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり0.1〜100mg/kg体重であり、非経口投与の場合には一日あたり0.1〜100mg/kg体重である。上記投与量は１日１回又は2〜3回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
本発明の医薬の投与時期及び投与期間も特に限定されず、適宜選択することができる。例えば、本発明の医薬は、眼血管新生に起因する眼科疾患の発症に先立って予防的に投与してもよい。また、眼血管新生に起因する眼科疾患の発症後に、治療、症状の改善、又は症状の悪化の防止を目的として投与してもよい。本発明において、このような眼科疾患の発症後の個体に本発明の医薬を投与する行為は、その目的が症状の悪化防止であっても、治療の一態様である。
本発明の医薬としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。
点眼剤に適する医薬組成物には、滅菌精製水、生理食塩水等の水性溶剤または綿美油、大豆油ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶剤を用い、これに前記式（Ｉ）の化合物またはその塩を溶解または懸濁することで得ることができる。このとき、等張化剤、ｐＨ調節剤、粘調剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤等を必要に応じて適宜加えてもよい。等張化剤としては塩化ナトリウム、ホウ酸、硝化ナトリウム、硝酸カリウム、Ｄ−マンニトール、ブドウ糖などを用いることができ、ｐＨ調節剤としてはホウ酸、無水亜硫酸ナトリウム、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂などを用いることができ、粘調剤としてはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンなどを用いることができる。懸濁化剤としてはポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシヒマシ油などを用いることができ、乳化剤としては卵黄レシチン、ポリソルベート８０などを用いることができ、保存剤としては塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類などを用いることができる。
本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、点眼剤、坐剤、経皮吸収剤などを調製することができる。なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の医薬において上記市販製剤をそのまま用いることができる。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。非経口投与の投与経路も特に限定されず、静脈内、動脈内に注射投与することができ、または点眼投与することもできる。
本発明の医薬の投与の対象の疾患は、眼血管新生に起因する眼科疾患であり、好ましくは角膜、脈絡膜又は網膜での血管新生に起因する眼科疾患である。眼血管新生に起因する眼科疾患の具体例としては、特に限定されないが、例えば、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、角膜血管新生症、滲出型加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜動脈分岐閉塞症、網膜中心動脈閉塞症又は糖尿病性黄斑症などを挙げることができる。上記の中でも、未熟児網膜症、角膜血管新生症、滲出型加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症が好ましく、滲出型加齢黄斑変性症又は血管新生黄斑症がより好ましい。
本発明の医薬は、眼血管新生に起因する眼科疾患を防止する予防剤の作用、及び／又は眼血管新生に起因する眼科疾患を正常な状態に回復させる治療剤としての作用を有している。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率 ６７％
融点 １２７．５〜１２８．５℃
実施例１：
レーザー照射によって実験的に脈絡膜血管新生（以下「ＣＮＶ」という）を誘導するマウスモデル（ＣＮＶモデル）を用いて、ＣＮＶの面積に対する有効性を評価した。ＣＮＶモデルはレーザー照射による炎症の惹起でマクロファージが遊走される。その結果としてＶＥＧＦが産生され、新生血管が発生することから、ＣＮＶモデルは眼血管新生を伴う疾患に対する有効性を示す実験モデルである。
ケタミン、キシラジンの7:1混合麻酔液を10 倍希釈したものを10 mL/kgマウス大腿筋肉内へ投与した後、視神経乳頭周囲の円周上に等間隔に6 箇所のレーザー照射を片眼に行った (波長：647 nm、スポットサイズ：50 μm、照射時間：100 msec、レーザー出力：120 mW)。レーザー照射直後、3 mg/kgエダラボン、10 mg/kgエダラボン、10 mL/kg生理食塩水を尾静脈内投与した。その後、眼底カメラを用いた眼底撮影を行った。レーザー照射日から14日後に、上記と同様の麻酔下でフルオレサイト（登録商標）注射液1号を10 倍希釈した溶液を0.5 mL/kg尾静脈内投与し、眼底カメラを用いた蛍光眼底撮影を行った。レーザー照射14日後は、蛍光眼底撮影の後、更にFITC-dextran (20 mg/mL) を0.5 mL尾静脈内投与し、頸椎脱臼にて安楽死させ、眼球を摘出した。CNV発現の評価は脈絡膜フラットマウントを用いて行った。共焦点レーザー走査型顕微鏡を用いて撮影し、CNVの面積を測定した。図１Ａは共焦点顕微鏡でCNVを撮影した画像を示し、図１ＢはCNV面積定量結果のグラフを示す。図１Ａ及び図１Ｂに示す通り、エダラボンの尾静脈内投与により、マウスにおけるＣＮＶ形成が抑制された。
実施例２：
ヒト網膜毛細血管内皮細胞 (human retinal microvascular endothelial cells; HRMECs) をCSC Complete Recombinant Medium を用いて96ウェルプレートに 2 × 103cells/wellで播種した。播種24時間後、10% Fetal bovine serum (FBS) を含むCSC mediumに培地交換した。培地交換から24時間後、エダラボン添加群にはエダラボンを終濃度1, 10, 100 μMとなるように添加した。その1時間後、血管内皮増殖因子 (vascular endothelial growth factor; VEGF) 添加群にはVEGFを終濃度10 ng/mLとなるように添加した。その24時間後、試薬およびVEGF除去のため、再度10%FBSを含むCSC mediumに培地交換した。培地交換後、cell counting kit-8を添加し、450 nmの吸光度を測定した (測定値１とする)。吸光度測定3時間後、2回目の吸光度測定を行った (測定値２とする)。測定値２から測定値１を差し引き、VEGFを添加していないコントロール群を100%として補正した値を増殖率とした。なお操作する以外は37°C、5% CO2条件下で培養した。測定結果を図２に示す。図２に示す通り、エダラボンによりVEGFにより誘導される細胞増殖が抑制された。

Claims (9)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    （式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する、眼血管新生に起因する眼科疾患の予防及び／又は治療のための医薬。
  2. 一般式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである、請求項１に記載の医薬。
  3. 眼血管新生に起因する眼科疾患が、角膜、脈絡膜又は網膜での血管新生に起因する眼科疾患である、請求項１又は２に記載の医薬。
  4. 眼血管新生に起因する眼科疾患が、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、角膜血管新生症、滲出型加齢黄斑変性症、血管新生緑内障、脈絡膜血管新生症、血管新生黄斑症、網膜静脈分岐閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜中心動脈閉塞症又は糖尿病性黄斑症である、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬。
  5. ３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分として含有する、滲出型加齢黄斑変性症又は血管新生黄斑症の予防及び／又は治療のための医薬。
  6. 下記一般式（Ｉ）
    （式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体若しくはその生理的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する、眼血管新生抑制剤。
  7. 一般式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである、請求項６に記載の眼血管新生抑制剤。
  8. 眼血管新生が、角膜、脈絡膜又は網膜での血管新生である、請求項６又は７に記載の眼血管新生抑制剤。
  9. 血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）により誘発される細胞増殖を抑制することにより眼血管新生を抑制する、請求項６から８の何れか１項に記載の眼血管新生抑制剤。
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