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JP2016514100A - Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達経路活性化剤としてのγ−ジケトン - Google Patents

Ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達経路活性化剤としてのγ−ジケトン Download PDF

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Abstract

本開示は、Wnt/β-カテニンシグナル伝達を活性化し、したがって、シグナル伝達に関連する疾患、例えば、骨粗鬆症および骨関節症; 骨形成不全症、骨欠損、骨折、歯周病、耳硬化症、創傷治癒、頭蓋顔面欠損、腫瘍退縮性骨疾患、脳外傷または脊椎外傷、中枢神経系の分化および発生に関連する脳萎縮/神経障害であって、パーキンソン病、脳卒中、虚血性脳疾患、てんかん、アルツハイマー病、うつ病、双極性障害、統合失調症を含む、脳萎縮/神経障害; 蝸牛有毛細胞死のような耳障害; 加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、または網膜色素変性症などの眼疾患、ならびに脱毛、造血関連疾患、および組織再生関連疾患などの、幹細胞の分化および増殖に関連する疾患を処置または予防する、γ-ジケトンまたはその類似体を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2013年2月22日出願の米国仮出願第61/768,033号の優先権を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
技術分野
本開示は、1つまたは複数のWntタンパク質の活性化剤を含むWnt経路中の1つまたは複数のタンパク質の活性化剤、およびそれを含む組成物に関する。より具体的には、骨粗鬆症および骨関節症; 骨形成不全症; 骨欠損; 骨折; 歯周病; 耳硬化症; 創傷治癒; 頭蓋顔面欠損; 腫瘍退縮性骨疾患; 脳外傷または脊椎外傷;中枢神経系の分化および発生に関連する脳萎縮/神経障害であって、パーキンソン病、脳卒中、虚血性脳疾患、てんかん、アルツハイマー病、うつ病、双極性障害、および統合失調症を含む、脳萎縮/神経障害; 蝸牛有毛細胞死のような耳障害; 加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、または網膜色素変性症などの眼疾患; ならびに脱毛、造血関連疾患、および組織再生関連疾患などの、幹細胞の分化および増殖に関連する疾患の処置における、γ-ジケトンまたはその塩もしくは類似体の使用に関する。
背景
Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路は多くの生物学的過程に関与している。例えば、Wnt/β-カテニン経路の異常な活性化は、種々のヒトがんの発生、ならびに幹細胞の異常な発生および機能を導く疾患の発生を含む、いくつかの表現型を導いた[Oncogene (2009), 28(21), 2163-2172（非特許文献1）; Cancer Cell (2008), 14(6), 471-484（非特許文献2）; American Journal of Pathology (2003), 162(5), 1495-1502（非特許文献3）]。Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路の慢性的な活性化は、高骨量症候群、硬結性骨化症、結腸直腸がん、肝細胞がん(HCC)、卵巣がん、子宮がん、膵がん、および黒色腫を含む種々のヒト悪性腫瘍の発生に関係していた[BioEssays (1999) 21(12), 1021-1030（非特許文献4）; Cell (2000), 103(2), 311-320（非特許文献5）; Genes Dev. (2000), 14(15), 1837-1851（非特許文献6）]。Wnt/β-カテニン経路がいくつかの増殖過程および発生過程に関与していることから、Wnt/β-カテニンシグナル伝達系に関与するタンパク質の変異は、発生異常、毛包形態形成異常、幹細胞分化異常、骨形成異常、および細胞増殖異常などの他のヒト疾患にも関連している。
Oncogene (2009), 28(21), 2163-2172 Cancer Cell (2008), 14(6), 471-484 American Journal of Pathology (2003), 162(5), 1495-1502 BioEssays (1999) 21(12), 1021-1030 Cell (2000), 103(2), 311-320 Genes Dev. (2000), 14(15), 1837-1851
概要
本開示は、脊椎動物患者における細胞または組織の再生を増大させるための方法に関する。本開示は、脊椎動物患者におけるインビボでの胚性幹細胞および/もしくは成体幹細胞、前駆細胞、間葉系前駆細胞/幹細胞、ならびに/または分化細胞の活性を増大させるための方法に関する。本開示はさらに、脊椎動物患者における細胞または組織の再生を増大させるための方法であって、それを必要とする脊椎動物患者に式I、II、III、IIIa、IIIb、および/またはIVの化合物を投与する段階、ならびに処置前の脊椎動物患者における幹細胞集団、前駆細胞集団、および/または分化細胞集団に比べて脊椎動物患者における幹細胞集団、前駆細胞集団、および/または分化細胞集団を増大させる段階による方法に関する。脊椎動物患者における幹細胞集団、前駆細胞集団、または分化細胞集団を増大させることは、細胞増殖、細胞ホーミング、アポトーシス減少、自己再生、および細胞生存増大のうち1つまたは複数による結果でありうる。
一態様では、細胞または組織の再生は、骨、軟骨細胞/軟骨、筋肉、骨格筋、心筋、膵細胞、内皮細胞、血管内皮細胞、脂肪細胞、肝臓、皮膚、結合組織、造血幹細胞、新生児細胞、臍帯血細胞、胎児肝細胞、成人細胞、骨髄細胞、末梢血細胞、赤血球細胞、顆粒球細胞、マクロファージ細胞、顆粒球-マクロファージ細胞、B細胞、T細胞、多能性混合系統コロニー型、胚性幹細胞、間葉系前駆細胞/幹細胞、中胚葉系前駆細胞/幹細胞、神経前駆細胞/幹細胞、または神経細胞を含むがそれに限定されない組織において起こりうる。脊椎動物は哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、硬骨魚類、または軟骨魚類でありうる。
一態様では、本開示は、患者において脱毛を予防するためもしくは減少させるための、および/または発毛もしくは再発毛を刺激するためもしくは増大させるための組成物であって、式I、II、III、IIIa、IIIb、および/またはIVの化合物を含む組成物を提供する。
一態様では、本開示は、患者において蝸牛有毛細胞死を予防するための組成物であって、式I、II、III、IIIa、IIIb、および/またはIVの化合物を含む組成物を提供する。
本開示の一態様は、患者における神経変性疾患の処置用の薬学的組成物を提供する。
例えば、神経障害はアルツハイマー病、統合失調症もしくは統合失調感情障害、双極性障害もしくは単極性障害、うつ病、物質乱用、神経変性疾患、自閉症もしくは自閉症圏障害、または脊髄損傷もしくは脳損傷などの神経損傷により生じる障害でありうる。神経変性疾患は例えば筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)またはパーキンソン病でありうる。いくつかの態様では、本開示は、外傷または脳卒中により生じる脳損傷を処置するための方法を提供する。
別の態様では、神経障害は、加齢黄斑変性症、糖尿病黄斑浮腫、または網膜色素変性症などの眼疾患である。
一態様では、本開示は、患者において(i)骨量もしくは骨密度の損失を減少させ、(ii)骨量もしくは骨密度を増大させ、(iii)骨量もしくは骨密度を維持し、かつ/または(iv)骨からのカルシウムの損失を減少させるための方法であって、治療有効量の式I、II、III、IIIa、IIIb、および/またはIVの化合物を患者に投与する段階を含む方法に関する。本開示において使用される「骨量」および「骨密度」という用語は互換的に使用される。
一態様では、本開示は、骨芽細胞活性または破骨細胞活性を制御するための方法であって、式I、II、III、IIIa、IIIb、および/またはIVの化合物の使用を含む方法に関する。骨芽細胞活性は、骨芽細胞の増殖または機能を制御することによって制御することができる。骨芽細胞および/または砕骨細胞の機能は直接的または間接的に制御することができる。
一態様では、本方法は骨状態または骨欠損の処置に関する。例えば、処置される骨状態としては虚弱、骨粗鬆症性骨折、骨欠損、小児期特発性骨損失、歯槽骨損失、下顎骨喪失、骨折、骨切断、歯周炎に関連する骨損失、または補綴内殖を挙げることができる。いくつかの態様では、処置される骨状態はパジェット病である。別の態様では、処置される骨状態は腫瘍退縮性骨疾患である。
別の態様では、本開示は、骨折、骨欠損、頭蓋顔面欠損、耳硬化症、または骨形成不全症の治癒を促進するための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式I、II、III、IIIa、IIIb、および/またはIVの化合物を投与する段階を含む方法に関する。
別の態様では、本開示は、骨再生医学のための方法であって、式I、II、III、IIIa、IIIb、および/またはIVの化合物の使用を含む方法に関する。一態様では、骨再生医学に使用される細胞と有効量の式I、II、III、IIIa、IIIb、および/またはIVの化合物とを接触させる。
別の態様では、本開示は、哺乳動物において骨折を治癒するかまたは骨欠損を修復するための医薬としての式I、II、III、IIIa、IIIb、および/またはIVの化合物の使用に関する。
一態様では、処置される骨状態は骨粗鬆症である。例えば、処置される骨粗鬆症は、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進症誘発性骨粗鬆症、運動抑制誘発性骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症、および免疫抑制薬誘発性骨粗鬆症からなる群より選択することができる。
一態様では、式I、II、III、IIIa、IIIb、および/またはIVの化合物を、骨量を増大させるかまたは骨量の損失を予防する剤と同時に投与する。一態様では、骨量を増大させる剤は増殖因子、ミネラル、ビタミン、ホルモン、プロスタグランジン、15-リポキシゲナーゼ阻害剤、骨形態形成タンパク質もしくは骨形成を増大させるTGF-βスーパーファミリーの別のメンバー、ACE阻害剤、ヘッジホッグタンパク質、デキサメタゾン、カルシトニン、またはそれらの活性断片である。一態様では、骨量の損失を予防する剤はプロゲスチン、エストロゲン、エストロゲン/プロゲスチン組み合わせ、エストロン、エストリオール、17α-もしくは17β-エチニルエストラジオール、SB242784、ポリホスホネート、ビホスホネート、またはそれらの活性断片である。
本開示の一態様では、炎症性腸疾患、粘膜炎(口腔および胃腸)、ならびにセリアック病を含む腸上皮を損なう疾患の処置のために、またはその処置における治療補助剤として、式I、II、III、IIIa、IIIb、および/またはIVの化合物の投与を、それを必要とする患者に行うことで腸上皮の増殖を強化する。
別の態様では、本開示は、臓器再生医学のための方法であって、式I、II、III、IIIa、IIIb、および/またはIVの化合物の使用を含む方法に関する。一態様では、臓器再生医学に使用される細胞と有効量の式I、II、III、IIIa、IIIb、および/またはIVの化合物とを接触させる。
本明細書に開示されるいくつかの態様は、γ-ジケトンコアを含むWnt/β-カテニンシグナル伝達経路活性化剤を含む。本明細書に開示される他の態様は、本明細書において提供される1つまたは複数の化合物を使用する薬学的組成物および処置方法を含む。
本明細書に開示されるWnt/β-カテニンシグナル伝達経路活性化剤の一態様は、式Iの化合物：
Figure 2016514100
、または薬学的に許容されるその塩を含む。
式Iのいくつかの態様では、
A環は7〜12員ヘテロアリールであるが、ただし、環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
B環はフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択されるが、ただし、環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
R1は、A環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R2は、B環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
各R3は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
各R3bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
各nは1〜10の整数であり;
各mは1〜5の整数である。
本明細書に開示されるWnt/β-カテニンシグナル伝達経路活性化剤の別の態様は、式IIの化合物：
Figure 2016514100
、または薬学的に許容されるその塩を含む。
式IIのいくつかの態様では、
C環は5〜6員ヘテロアリールであるが、ただし、環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
D環はフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択されるが、ただし、環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
R4は、C環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R5は、D環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
各R6は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
各R6bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
各qは1〜4の整数であり;
各pは1〜5の整数である。
本明細書に開示されるWnt/β-カテニンシグナル伝達経路活性化剤の別の態様は、式IIIの化合物
Figure 2016514100
、または薬学的に許容されるその塩を含む。
式IIIのいくつかの態様では、
R7は、フェニル環に結合した置換基であり、出現するごとに独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R9a)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR9、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R8は、フェニル環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R9a)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR9、CF3、およびCNからなる群より選択され;
各R9は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
各R9aは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
各qは1〜5の整数である。
本明細書に開示されるWnt/β-カテニンシグナル伝達経路活性化剤の別の態様は、式IIIaの化合物：
Figure 2016514100
、または薬学的に許容されるその塩を含む。
式IIIaのいくつかの態様では、
R10はH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R11は非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R12は、フェニル環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択され;
各R13は独立して非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
各R13bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
各qは1〜5の整数である。
本明細書に開示されるWnt/β-カテニンシグナル伝達経路活性化剤の別の態様は、式IIIbの化合物：
Figure 2016514100
、または薬学的に許容されるその塩を含む。
式IIIbのいくつかの態様では、
R14は非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
R15は非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
R16は、フェニル環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、CH2OH、-CH2N(R17b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR17、CF3、およびCNからなる群より選択され;
各R17は独立して非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
各R17bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
各qは1〜5の整数である。
本明細書に開示されるWnt/β-カテニンシグナル伝達経路活性化剤の別の態様は、式IVの化合物：
Figure 2016514100
、または薬学的に許容されるその塩を含む。
式IVのいくつかの態様では、
F環は
Figure 2016514100
であり;
G環は
Figure 2016514100
および5〜6員ヘテロアリールR19dからなる群より選択されるが、ただし、環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
各R18は、F環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R19aは、フェニルのパラ位に結合した置換基であり、H、非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R21)2、-C1〜3ハロアルキル、F、Br、I、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R19bは、フェニルのメタ位またはオルト位に結合した置換基であり、H、非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R21)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R19cは2〜5個の置換基であり、それぞれフェニルに結合しており、出現するごとに独立してH、-CH2OH、-CH2N(R21)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択され;
R19dは1〜4個の置換基であり、それぞれヘテロアリール環に結合しており、出現するごとに独立してH、-CH2OH、-CH2N(R21)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択され;
各R20は独立してH、非置換-C3〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
各R21は独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
pは1〜13の整数であり;
rは1〜5の整数である。
いくつかの態様は、式I、II、III、IIIa、および/またはIIIbの化合物の立体異性体を含む。
いくつかの態様は、式I、II、III、IIIa、および/またはIIIbの化合物のプロドラッグを含む。例えば、式I、II、III、IIIa、および/またはIIIbの化合物のプロドラッグは、遅延放出または長期放出用のプロドラッグポリマー結合体でありうる。
また、式I、II、III、IIIa、および/またはIIIbの化合物と薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、薬学的組成物が本明細書において提供される。
本開示のいくつかの態様は、式I、II、III、IIIa、および/またはIIIbの化合物を調製するための方法を含む。
前述の一般的説明および以下の詳細な説明がいずれも例示的および説明的でしかなく、特許請求される本発明を制限するものではないということを理解すべきである。
詳細な説明
Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路を活性化可能なγ-ジケトンが本明細書において提供される。Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路は、中枢神経系の神経細胞の分化および発生、骨形成、毛包の発生および再生、ならびに幹細胞の増殖、維持、および分化の刺激において役割を果たすことがわかった。
本開示は、脊椎動物患者における細胞または組織の再生を増大させるための方法に関する。本開示は、脊椎動物患者におけるインビボでの胚性幹細胞および/もしくは成体幹細胞、前駆細胞、間葉系前駆細胞/幹細胞、または分化細胞の活性を増大させるための方法に関する。本開示はさらに、細胞または組織の再生を増大させるための方法であって、それを必要とする脊椎動物患者に式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を投与する段階、ならびに処置前の脊椎動物患者における幹細胞集団もしくは前駆細胞集団、または分化細胞集団に比べて脊椎動物患者における幹細胞集団、前駆細胞集団、または分化細胞集団を増大させる段階による方法に関する。いくつかの態様では、幹細胞集団または前駆細胞集団を増大させるための方法であって、細胞または組織の再生が骨、軟骨細胞/軟骨、筋肉、骨格筋、心筋、膵細胞、内皮細胞、血管内皮細胞、脂肪細胞、肝臓、皮膚、結合組織、造血幹細胞、新生児細胞、臍帯血細胞、胎児肝細胞、成人細胞、骨髄細胞、末梢血細胞、赤血球細胞、顆粒球細胞、マクロファージ細胞、顆粒球-マクロファージ細胞、B細胞、T細胞、多能性混合系統コロニー型、胚性幹細胞、間葉系前駆細胞/幹細胞、中胚葉系前駆細胞/幹細胞、神経前駆細胞/幹細胞、または神経細胞において起こる方法を、脊椎動物患者における損傷組織を修復または代替するために使用することができる。
発毛
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの1つまたは複数の化合物を含む組成物を、発毛を促進するために使用することができる。
「発毛を促進すること」とは、発毛を維持、誘導、刺激、加速、または活性化することを意味する。
本開示の方法は、哺乳動物における脱毛症の処置に有用でありうることから、発毛を促進する、増大させる、または支援するために使用することができる。患者は男性または女性でありうる。脱毛症という用語は、発毛を典型的に示す皮膚において毛髪が完全に無いことと、毛髪量の損失または減少との両方を意味する。男性型脱毛症、化学療法誘発性脱毛、先天性脱毛症、および円形脱毛症を含む複数の種類および原因の脱毛症がヒトにおいて認識されている。脱毛症の処置としては、発毛が完全に無い皮膚の処置、および発毛減少または斑状の発毛を示す皮膚の処置を挙げることができる。処置の成功によって頭髪の本数の増大が生じる。
本開示に従って処置される患者としては、ヒト患者、ならびにイヌ、ネコ、マウス、ラット、ヤギ、ラマ、ミンク、アシカ、ビーバー、オコジョ、およびヒツジなどの他の哺乳動物患者が挙げられる。患者を脱毛について処置することができ、または発毛を強化する、例えば羊毛もしくは毛皮の産生を増大させるために処置することができる。
「脱毛症を処置すること」とは、(i)脱毛症に罹患しやすい場合がある動物において脱毛症を予防すること、(ii)脱毛症を阻害し、遅延させもしくは減少させること、(iii)発毛を促進すること、および/または(iv)毛周期の成長期段階を延長することを意味する。
本開示の発毛を促進するための方法は、有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/もしくはIVの化合物、または薬理学的に許容されるその塩を哺乳動物の皮膚に適用する段階を含みうる。例えば、本化合物をヒトの頭皮に適用することができる。
蝸牛有毛細胞死
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの1つまたは複数の化合物を含む組成物を、失われたまたは損傷した感覚有毛細胞の再生を促進するために使用することができる。
「感覚有毛細胞の再生を促進すること」とは、感覚有毛細胞の増殖を維持、誘導、刺激、加速、または活性化することを意味する。
本開示の方法は、哺乳動物における老人性難聴の処置において有用であることから、蝸牛有毛細胞の増殖を促進する、増大させる、または支援するために使用することができる。哺乳動物の蝸牛有毛細胞としては、2つの解剖学的および機能的に異なった種類、すなわち外有毛細胞および内有毛細胞がある。患者は男性または女性でありうる。老人性難聴は緩やかな聴力損失によって引き起こされうる。この聴力損失は加齢の結果として起こるか、大きな騒音への曝露の繰り返しの後に起こるか、または特定の医学的状態もしくは投薬による症状として起こる。動脈硬化(蝸牛の血管分布を減少させることで、その酸素供給を減少させることがある)、糖尿病(蝸牛の血管中で血管炎および血管内膜増殖を引き起こすことで、その酸素供給を減少させることがある)、質の悪い食事(飽和脂肪の取り込み増大がアテローム動脈硬化性変化を加速することがある)、ストレス、心疾患、糖尿病血管合併症、高血圧、喫煙(血管中のアテローム硬化性変化を増強すると仮定される)、ならびにウイルス感染症または細菌感染症を例えば含む、老人性難聴の複数の種類および原因がヒトにおいて認識されている。老人性難聴を症状として引き起こしうる薬物、投薬、物質、または毒物としては、例えばアミノグリコシド(ゲンタマイシン、ストレプトマイシンなど)ならびに他の抗生物質(マクロライドおよびバンコマイシン)、抗悪性腫瘍薬(白金系化合物シスプラチンおよびカルボプラチン)、サリチレート(アスピリン)、キニーネ、ならびにループ利尿薬(エタクリン酸、フロセミド、ブメタニドなど)が挙げられる。
老人性難聴を処置するという用語は、完全難聴の患者の処置と部分難聴の患者の処置との両方を意味する。処置の成功によって患者の聴力の改善が生じる。
本開示の感覚有毛細胞の再生を促進するための方法は、有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/もしくはIVの化合物、または薬理学的に許容されるその塩を哺乳動物の耳内で適用する段階を含みうる。例えば、本化合物を内耳に適用することができ、または中耳内注射を介して正円窓膜もしくは正円窓膜近傍に適用することができる。
神経障害
本開示の化合物は、神経幹細胞の細胞運命を調節し、これら神経前駆体の機能的神経細胞およびグリア細胞への分化を促進することができる。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの1つまたは複数の化合物を含む組成物を、神経変性疾患を処置するために使用することができる。
神経変性疾患の非限定的な例としては、アルツハイマー病、統合失調症もしくは統合失調感情障害、双極性障害もしくは単極性障害、うつ病、物質乱用、神経変性疾患、自閉症もしくは自閉症圏障害、または脊髄損傷もしくは脳損傷などの神経損傷により生じる障害が挙げられる。神経変性疾患は例えば筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)またはパーキンソン病でありうる。
神経変性疾患の他の非限定的な例としては、滲出型加齢黄斑変性症、萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜剥離、網膜変性症、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素変性症、網膜症、レーバー先天黒内障、および緑内障を含むがそれに限定されない眼疾患が挙げられる。
本開示はまた、外傷または脳卒中により生じる脳損傷を処置するための方法を提供する。
本開示の別の局面は、神経前駆細胞の増殖および分化を強化するための方法であって、神経前駆細胞と、神経前駆細胞の増殖および分化を強化するために有効な量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物とを接触させる段階による方法である。
一局面では、本開示は、神経発生を強化するための方法であって、神経と、神経発生を強化するために有効な量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物とを接触させる段階による方法を提供する。
別の局面では、本開示は、神経変性疾患の処置を必要とする患者においてそのような処置を行うための方法であって、有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/もしくはIVの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与する段階を含む方法を提供する。
本開示の化合物は、単独でまたは別の有効剤との組み合わせで投与することができる。一態様では、本明細書において提供される化合物を、アルツハイマー病についてアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えばアリセプト)と、またはパーキンソン病についてL-DOPAと同時投与することができる。
骨形成
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの1つまたは複数の化合物を含む組成物を、骨状態を処置、予防、または緩和するために使用することができる。本開示は、(i)骨量の損失を減少させ、(ii)骨量を増大させ、(iii)骨量を維持し、かつ/または(iv)骨からのカルシウムの損失を減少させるための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を投与する段階を含む方法を提供する。本方法は、骨状態を処置し、予防し、または遅延させるために使用されうる。本開示はさらに、骨折または骨欠損の治癒を促進するための方法であって、治療有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を患者に投与する段階を含む方法を提供する。上記方法のいずれかは、骨量を増大させるかまたは骨量の損失を予防する剤の同時投与を包含しうる。
本開示はまた、骨状態を処置し、予防し、または遅延させるための医薬としての式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物の使用を提供する。
本明細書において使用される「骨状態」という用語は、骨量もしくは骨密度を増大させかつ/または骨量もしくは骨密度の損失を予防することが望ましい任意の状態を含む。骨状態は、破骨細胞の数を増大させ、破骨細胞の活性を増大させ、骨吸収を増大させ、骨髄線維症を増大させ、または骨のカルシウム含有量を改変する、任意の状態を含む。
骨状態の非限定的な例としては、腎性骨ジストロフィーなどの代謝性骨状態、原発性骨粗鬆症(例えば閉経後骨粗鬆症および老人性骨粗鬆症)、ならびに原因となる疾患状態の結果として発症する続発性骨粗鬆症が挙げられる。例えば、骨粗鬆症は、副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症および甲状腺機能亢進症、性腺機能低下症、悪性腫瘍による高カルシウム血症、下垂体腫瘍、I型糖尿病、またはアジソン病などの内分泌障害を有する患者において発症しうる。多発性骨髄腫および癌腫症などの新形成も骨粗鬆症の発症を導きうる。さらに、栄養不良、吸収不良、肝不全およびビタミンCまたはD欠乏症などの胃腸問題、ならびに抗凝固薬、化学療法薬、副腎皮質ステロイド、抗痙攣薬およびアルコールなどの薬物の慢性投与が、骨粗鬆症の発症を導きうる。
骨状態の非限定的な例としては骨壊死、骨関節炎、関節リウマチ、パジェット病、骨形成不全症、慢性副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、ゴーハム・スタウト病、マッキューン・オルブライト症候群および歯槽堤骨損失も挙げられる。
骨状態としては、骨損失を生じさせる状態、例えばがんおよび腫瘍(例えば骨肉腫および多発性骨髄腫)、腎疾患(急性腎不全、慢性腎不全、腎性骨ジストロフィー、および腎再灌流傷害を含む)、腎疾患、ならびに早発卵巣不全も挙げることができるがそれに限定されない。
内分泌障害、ビタミン欠乏症、およびウイルス感染症も、本明細書に記載のように処置可能な骨状態の発症を導きうる。栄養障害によって引き起こされる骨状態の一例は、ビタミンDおよびカルシウム欠乏症によって引き起こされる栄養障害である骨軟化症である。それは子どもでは「くる病」と呼ばれ、成人では「骨軟化症」と呼ばれる。それは骨の軟化(石灰化障害を理由とし、類骨の過剰蓄積を伴う)、疼痛、圧痛、筋消耗および筋力低下、食欲不振、ならびに全体的体重減少を特徴とする。それは栄養不良、妊娠および授乳の繰り返し(ビタミンDおよびカルシウムストアを消耗または枯渇させる)、ならびにビタミンD抵抗性により生じうる。
骨状態としては、薬物による患者の処置により生じる状態、例えばシクロスポリンAまたはFK506による処置により生じる骨減少症が挙げられる。
骨状態としては骨折、骨外傷や、外傷骨手術後、補綴関節手術後、形成骨手術後、歯科手術後、骨化学療法、歯科手術後、および骨放射線療法に関連する状態も挙げられる。骨折はすべての種類の微視的および巨視的骨折を含む。骨折の例としては剥離骨折、粉砕骨折、横骨折、斜骨折、らせん骨折、分節骨折、転位骨折、嵌入骨折、若木骨折、隆起骨折、疲労骨折、関節内骨折(骨端骨折)、閉鎖骨折(単純骨折)、開放骨折(複雑骨折)、および潜行骨折が挙げられる。
骨状態の他の非限定的な例としては骨変形、脊髄変形、補綴ゆるみ、骨異形成、脊柱側弯症、歯周病および歯周欠損、歯修復、ならびに線維性骨炎が挙げられる。
本開示はまた、手術後の骨修復、例えば腫瘍除去後の頭蓋顎顔面修復、外傷後の外科的骨再建、遺伝性のまたは他の身体的異常の修復、および形成手術における骨治癒の促進を必要とする患者を治療有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物によって処置するための方法を提供する。
本開示はまた、移植片(関節置換物および歯科インプラントを含む)、補綴、または移植骨を受けた後の骨修復を必要とする患者を治療有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物によって処置するための方法を提供する。
本開示はまた、a)骨密度の増大もしくは骨治癒を必要とする; b)副腎皮質ステロイド療法、透析、閉経後骨損失に対する化学療法、がんに対する放射線療法、もしくはホルモン補充療法を経たかもしくは現在経ている; c)骨損傷が理由で固定されているかもしくは長期のベッド安静に供されている; d)アルコール依存症、糖尿病、高プロラクチン血症、神経性食欲不振、原発性および続発性無月経、もしくは卵巣摘出に罹患している; e)腎不全に罹患している; f)50歳以上である; またはg)女性である患者を治療有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物によって処置するための方法を提供する。
本開示はまた、動脈石灰化、強直性脊椎炎、後縦靱帯骨化症、化骨性筋炎、広汎性特発性骨増殖症、石灰性腱炎、肩回旋筋腱板疾患、骨棘、ハイドロキシアパタイト結晶沈着症による軟骨または靱帯の変性、および軟骨石灰化症より選択される疾患に罹患している患者を治療有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物によって処置するための方法を提供する。
本開示はまた、患者を治療有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物と骨量を増大させるかまたは骨量の損失を予防する剤との組み合わせによって処置するための方法を提供する。一態様では、骨量を増大させる剤は増殖因子、ミネラル、ビタミン、ホルモン、プロスタグランジン、15-リポキシゲナーゼ阻害剤、骨形態形成タンパク質もしくは骨形成を増大させるTGF-βスーパーファミリーの別のメンバー、ACE阻害剤、ヘッジホッグタンパク質、デキサメタゾン、カルシトニン、またはそれらの活性断片である。一態様では、骨量の損失を予防する剤はプロゲスチン、エストロゲン、エストロゲン/プロゲスチン組み合わせ、エストロン、エストリオール、17α-もしくは17β-エチニルエストラジオール、SB242784、ポリホスホネート、ビホスホネート、またはそれらの活性断片である。
腸疾患
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を、胃腸炎の処置のために投与することもできる。本明細書において使用される「胃腸炎」は、胃腸管の粘膜層の炎症を意味し、急性および慢性の炎症状態を包含する。急性炎症は、短時間の発症、および好中球の浸潤または流入を一般に特徴とする。
「慢性胃腸炎」は、相対的に長い発症期間を特徴とする胃腸管の粘膜の炎症を意味し、長続きし(例えば数日間、数週間、数ヶ月間または数年間から最大で患者の終生まで)、単核細胞の浸潤または流入に関連しており、周期的な自然寛解および自然発症にさらに関連しうる。したがって、慢性胃腸炎を有する患者は、長期の監督、観察、またはケアを必要とすると予想されうる。そのような慢性炎症を有する「慢性胃腸炎症状態」(「慢性胃腸炎症疾患」とも呼ばれる)としては、炎症性腸疾患(IBD)、環境傷害によって誘発される大腸炎(例えば、化学療法、放射線療法などの治療レジメンによって(例えば副作用として)引き起こされるかまたはそれに関連する胃腸炎(例えば大腸炎))、慢性肉芽腫症、セリアック病、セリアックスプルー(グルテンとして知られるタンパク質の摂取に応答して腸の裏層が炎症を起こす遺伝性疾患)、食物アレルギー、胃炎、感染性胃炎または腸炎(例えばピロリ菌(Helicobacter pylori)感染慢性活動性胃炎)、および感染因子が引き起こす胃腸炎の他の形態などの状態における大腸炎、ならびに他の同様の状態が挙げられるが必ずしもそれに限定されない。
本明細書において使用される「炎症性腸疾患」または「IBD」とは、腸の全部または一部の炎症を特徴とする種々の疾患のいずれかを意味する。炎症性腸疾患の例としてはクローン病および潰瘍性大腸炎が挙げられるがそれに限定されない。本明細書全体を通じたIBDへの言及は、本明細書に示される胃腸炎症状態の一例として本明細書全体を通じて使用されており、限定的であるようには意図されていない。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を、比較的重症の症状の発症前(例えば急性炎症発作の発症前)、または急性もしくは慢性症状の発症後(例えば急性炎症発作の発症後)の患者に投与することができる。したがって、剤を任意の時点で投与することができ、任意の間隔で投与することができる。一態様では、患者における胃腸炎関連症状の初期発症および/または胃腸炎の診断の約8時間、約12時間、約24時間、約2日、約4日、約8日、約16日、約30日もしくは1ヶ月、約2ヶ月、約4ヶ月、約8ヶ月、または約1年後に式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を投与することができる。
複数用量を投与する場合、後続の用量を前回の用量から約16週、約12週、約8週、約6週、約4週、約2週、約1週、約5日、約72時間、約48時間、約24時間、約12時間、約8時間、約4時間、または約2時間以内に投与することができる。一態様では、最大の望ましい治療効果を維持するために(例えばIBD関連症状の軽減の維持を与えるために)、用量を少なくとも各2週〜各4週の範囲の間隔(例えば1ヶ月の間隔)で投与する。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を、粘膜炎の処置のために投与することもできる。本明細書において使用される「粘膜炎」とは、胃腸(GI)管沿いのあらゆる場所の炎症性病変および/または潰瘍性病変を意味する。感染性疾患、免疫不全、および投薬が原因でありうる。粘膜炎の主因の1つは高用量のがん治療である。いくつかの態様では、粘膜炎は消化管粘膜炎または口腔粘膜炎である。消化管粘膜炎とは、口から肛門までの口腔粘膜および胃腸粘膜の連続体にわたる粘膜損傷の発現を意味する。口腔粘膜炎とは、口において起こる特定の炎症および潰瘍形成を意味する。口腔粘膜炎は、がん処置の一般的でかつしばしば消耗性の合併症である。
再生医療
本開示によれば、多能性幹細胞(PS細胞)は、身体のあらゆる細胞の種類に分化しかつ自己再生性を保持することで、新たな健康な組織の、潜在的に無限の供給源を提供することが可能である。この点で、PS細胞は、組織ベース治療および細胞ベース治療での潜在的用途を理由として大きな注目を集めている。当初、PS細胞の誘導は4つの転写因子、すなわちOct4、Sox2、Klf4、およびc-Mycのウイルス発現に依存していた。しかし、臨床応用を最終目的として遺伝子操作を回避しようという近年の努力において、研究者らは、タンパク質または小分子による異所性遺伝子発現を代替することを目的として、細胞初期化に関与するシグナル伝達経路をさらに規定した。この過程における主要経路の1つとしてWnt/β-カテニンシグナル伝達が特に脚光を浴びた。
本開示において言及される体細胞は、身体の様々な臓器を構成する細胞への分化に到達した細胞を意味する。いくつかの態様では、2種以上の体細胞を本明細書に記載の方法において使用することができる。例えば、上皮細胞系と間葉系細胞との組み合わせ、内皮細胞と間葉系細胞との組み合わせ、または上皮細胞と間葉系細胞との組み合わせを使用することができる。
本明細書に示される体細胞によって形成可能な臓器に特別な限定はない。非限定的な例としては毛包、肺、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓、心臓、胆嚢、小腸、結腸、大腸、関節、骨、歯、血管、リンパ管、角膜、軟骨、嗅覚器、または聴覚器などの様々な臓器が挙げられる。
細胞の所期の最終目的に応じて、本明細書に示される細胞の起源として様々な哺乳動物を限定なしに使用することができる。例えば、哺乳動物としてはチンパンジー、他の霊長類、イヌまたはネコなどの飼育動物、雌ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜、ウサギ、ラット、マウス、またはモルモットなどの実験動物が挙げられる。いくつかの態様では、哺乳動物はヌードマウス、SCIDマウス、またはヌードラットである。さらに、細胞の組み合わせは均一な組み合わせおよび不均一な組み合わせを含みうる。いくつかの態様では、組み合わせは均一な組み合わせである。いくつかの態様では、上記の1種または複数種の分化体細胞に由来する体細胞の培養と式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの1つまたは複数のWnt/β-カテニンシグナル伝達経路活性化剤とを組み合わせることができる。
定義
別途定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。すべての特許、出願、出願公開、および他の刊行物は、その全体が参照により組み入れられる。本明細書における用語について複数の定義が存在する場合には、別途記載のない限り本節の定義が優先する。
本明細書において使用される「アルキル」とは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、sec-ペンチル、およびネオペンチルなどの、炭素および水素のみを含有する分岐鎖または直鎖化学基を意味する。アルキル基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は飽和でもよく、1つまたはいくつかの位置において不飽和(例えば-C=C-または-C≡C-サブユニットを含有する)でもよい。通常、アルキル基は1〜9個の炭素原子(例えば1〜6個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、または1〜2個の炭素原子)を含む。
本明細書において使用される「カルボシクリル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどの、環系骨格中に炭素原子のみを含有する環系を意味する。カルボシクリルは複数の縮合環を含みうる。カルボシクリルは任意の飽和度を有しうるが、ただし、環系中の少なくとも1個の環は芳香族ではない。カルボシクリル基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。通常、カルボシクリル基は3〜10個の炭素原子、例えば3〜6個の炭素原子を含む。
本明細書において使用される「低級アルキル」は、直鎖状または分岐状である1〜3個の炭素原子を有するアルキルのサブセットを意味する。低級アルキルの例としてはメチル、エチル、n-プロピル、およびイソプロピルが挙げられる。同様に、「低級」という用語を使用する基は、基のアルキル部分中に1個〜約3個の炭素を有する基を意味する。
本明細書において使用される「アリール」とは、環骨格中に炭素原子のみが存在する、単一の環を含有する芳香環系(例えばフェニル)または複数の縮合環を含有する芳香環系(例えばナフチルもしくはアントリル)を意味する。アリール基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。いくつかの態様では、アリールはフェニルである。
本明細書において使用される「アリールアルキル」とは、アリール部分およびアルキル部分が既に記載の通りであるアリール-アルキル-基を意味する。好ましいアリールアルキル基はC1〜4アルキル部分を含有する。例示的なアリールアルキル基としてはベンジルおよび2-フェネチルが挙げられる。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、5〜14個の環原子、あるいは5、6、9、または10個の環原子を有し; 環状配列中に共有された6、10、または14個のπ電子を有し; 系中の少なくとも1個の環が芳香族であり、系中の少なくとも1個の環が、独立してN、O、およびSからなる群より選択される1個または複数のヘテロ原子を含有する、単環式基、二環式基、三環式基、または多環式基を意味する。ヘテロアリール基は非置換でもよく、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールの例としてはチエニル、ピリジニル、フリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チオジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、シンノリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、プリニル、チエノピリジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、チエノ[2,3-c]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジニル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジン、ピラゾロ[4,3-b]ピリジニル、テトラゾリル、クロマン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチインなどが挙げられる。
本明細書において使用される「ヘテロアリールアルキル」とは、ヘテロアリール部分およびアルキル部分が既に記載の通りであるヘテロアリール-アルキル-基を意味する。好ましいヘテロアリールアルキル基はC1〜4アルキル部分を含有する。例示的なヘテロアリールアルキル基としてはピリジルメチルが挙げられる。
本明細書において使用される「アシル」とはH-CO-、またはアルキル-CO-、カルボシクリル-CO-、アリール-CO-、ヘテロアリール-CO-、もしくはヘテロシクリル-CO-基を意味し、ここでアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、またはヘテロシクリル基は本明細書に記載の通りである。いくつかの態様では、アシルは低級アルキルを含有する。例示的なアルキルアシル基としてはホルミル、アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、t-ブチルアセチル、ブタノイル、およびパルミトイルが挙げられる。
本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」とは、アルキル基が本明細書に記載の通りであるアルキル-O-CO-基を意味する。例示的なアルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。
本明細書において使用される「アルコキシ」とは、アルキル基が本明細書に記載の通りであるアルキル-O-基を意味する。例示的なアルコキシ基としてはジフルオロメトキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、およびヘプトキシ、ならびにそれらの直鎖状または分岐状の位置異性体が挙げられる。
本明細書において使用される「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」とはクロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード原子基のことである。いくつかの態様では、ハロはクロロ、ブロモ、またはフルオロである。例えば、ハロはフルオロでありうる。
本明細書において使用される「ハロアルキル」とは、1個または複数のクロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード原子で置換された直鎖状または分岐状または環状のアルキル、アルケニル、またはアルキニルである炭化水素置換基を意味する。いくつかの態様では、ハロアルキルは、1個または複数の水素原子がフルオロで置換されたフルオロアルキルである。いくつかの態様では、ハロアルキルは1個〜約3個の炭素の長さ(例えば1個〜約2個の炭素の長さまたは1個の炭素の長さ)のハロアルキルである。「ハロアルキレン」という用語はハロアルキルのジラジカル変種を意味し、そのようなジラジカルは基の間、原子の間、または環と別の官能基との間のスペーサーとして作用しうる。
本明細書において使用される「ヘテロシクリル」とは、環系骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を含む非芳香族環系を意味する。ヘテロシクリルは複数の縮合環を含みうる。ヘテロシクリルは1個または複数の置換基で置換されていても置換されていなくてもよい。いくつかの態様では、複素環は5員〜7員を有する。6員単環式複素環において、ヘテロ原子は1個〜最大3個のO、N、またはSより選択され、複素環は、5員である場合、O、N、またはSより選択される1個または2個のヘテロ原子を有しうる。ヘテロシクリルの例としてはアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,4,2-ジチアゾリル、ジヒドロピリジニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジニル、オキサジニル、チアジニル、チイニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。
「置換された」という用語は、分子の1個または複数の非水素原子上の水素を代替する置換基を有する部分を意味する。「置換」または「〜で置換された」は、そのような置換が置換される原子および置換基の許容される価数に従うものであり、かつ、置換によって安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離などによる変換を自発的に経ない安定な化合物が得られるという暗黙の条件を含むと理解されよう。置換基としては例えばアルキル、ハロゲン化物、ヒドロキシル、カルボニル(カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシルなどの)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセテート、もしくはチオホルメートなどの)、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、またはヘテロアリール部分を挙げることができる。
本明細書において使用されるように、2個の基が「連結」または「結合」して「環」を形成することが示される場合、結合が該2個の基の間に形成されること、および、結合が、一方または両方の基上の水素原子を該結合で置き換えることでカルボシクリル環、ヘテロシクリル環、アリール環、またはヘテロアリール環を形成することを包含しうることを理解すべきである。当業者は、そのような環が日常的な化学反応によって形成することができかつ容易に形成されることを認識するであろう。いくつかの態様では、そのような環は3〜7員、例えば5員または6員を有する。
当業者は、本明細書に記載のいくつかの構造が、他の化学構造で適切に表すことができる化合物の共鳴形または互変異性体でありうるものであり、これは当業者が、そのような構造がそのような化合物の試料の非常に小さな一部でしかないことを動力学的に認識する場合であってもそうであるということを認識するであろう。そのような化合物は明らかに本開示の範囲内であると想定されるが、そのような共鳴形または互変異性体は本明細書に表されない。
本明細書において提供される化合物は様々な立体化学的形態を包含しうる。本化合物はまた、特定の化合物における構造的非対称の結果として生じる、ジアステレオマーならびに光学異性体、例えば、ラセミ混合物を含む鏡像異性体混合物、ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含する。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当業者に周知の様々な方法の適用によって達成される。別途指示がない限り、開示される化合物は、立体化学構造の特定なしにある構造によって命名または図示されて、1個または複数のキラル中心を有する場合、該化合物のすべての可能な立体異性体を表すと理解されよう。
「投与」または「投与すること」という用語は、哺乳動物、鳥類、魚類、または両生類を含む脊椎動物または無脊椎動物に化合物または薬学的組成物の剤形を与える方法であって、例えば経口、皮下、静脈内、リンパ内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内(intraperitoneally)、筋肉内、肺内、経膣、直腸、耳科学、神経耳科学、眼内、結膜下、前眼房注射、硝子体内、腹腔内、くも膜下腔内、嚢胞内、胸膜内、創傷洗浄、頬内、腹腔内(intra-abdominally)、関節内、耳内、気管支内、嚢内、髄膜内、吸入、気管内注入もしくは気管支内注入、肺空洞への直接注入、脊髄内、関節滑液嚢内、胸腔内、胸部瘻造設術洗浄、硬膜外、中耳内、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染骨の洗浄、または人工器管との任意の混合材の一部としての適用による方法を意味する。投与方法は様々な要因、例えば薬学的組成物の成分、疾患の部位、関係する疾患、および疾患の重症度に応じて変動しうる。
本明細書において使用される「診断技術」とは、健康または疾患状態の同定または特徴づけを支援する化合物、方法、システム、または装置のことである。診断技術は、当技術分野において公知の標準的アッセイにおいて使用することができる。
「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される希釈剤」、または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、生物学的にまたは他の点で望ましくないということがないあらゆる溶媒、共溶媒、錯化剤、分散媒、コーティング、等張剤、および吸収遅延剤などを含む。薬学的に有効な物質用のそのような媒体および薬剤の使用は当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または薬剤は、有効成分と適合しない場合を除いて、治療用組成物中でのその使用が想定される。補足的な有効成分も組成物に組み入れることができる。さらに、当技術分野において一般的に使用される補助剤などの様々な補助剤が含まれうる。これらのおよび他のそのような化合物は文献、例えばニュージャージー州ラーウェイ、Merck & CompanyのMerck Indexに記載されている。薬学的組成物中の様々な成分の包含についての検討は例えばGilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companiesに記載されている。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書において提供される化合物の生物学的な有効性および特性を保持しかつ生物学的にまたは他の点で望ましくないということがない塩を意味する。多くの場合、本明細書において提供される化合物は、アミノ基および/もしくはカルボキシル基またはそれに類似した基の存在によって、酸および/または塩基塩を形成可能である。薬学的に許容される酸付加塩は無機酸および有機酸によって形成可能である。塩をそれから誘導可能な無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩をそれから誘導可能な有機酸としては例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は無機塩基および有機塩基によって形成可能である。塩をそれから誘導可能な無機塩基としては例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が特に好ましい。塩をそれから誘導可能な有機塩基としては例えば一級、二級および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンが挙げられる。多くのそのような塩は、例えばWO 87/05297に記載のように、当技術分野において公知である。
「溶媒和物」とは、溶媒と本明細書において提供されるWnt経路活性化剤またはその塩との相互作用によって形成される化合物を意味する。好適な溶媒和物は、水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物である。
本明細書において使用される「患者」という用語は、ヒトあるいは非ヒト動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類、または鳥類、例えばニワトリ、および任意の他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。いくつかの態様では、患者はヒトである。
「哺乳動物」という用語はその通常の生物学的意味で使用される。したがって、ヒト、ウシ、ウマ、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、および非ヒト霊長類を具体的に含むだけでなく、多くの他の種も含む。
「脊椎動物」という用語はその通常の生物学的意味で使用される。したがって、無顎綱(無顎魚類)、軟骨魚綱(軟骨魚類)、硬骨魚綱(硬骨魚類)、両生綱(両生類)、爬虫綱(爬虫類)、鳥綱(鳥類)、および哺乳綱(哺乳動物)を具体的に含む。
本明細書において提供される化合物の「治療有効量」または「薬学的有効量」とは、所望の生理効果を得るために十分な量のことであり、疾患状態の性質および重症度、ならびに該化合物の効力に従って変動しうる。「治療有効量」は、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの1つまたは複数の化合物とWnt関連疾患および/または状態を処置するために有効な1つまたは複数の剤との組み合わせを含むようにも意図される。化合物の組み合わせは相乗的組み合わせでありうる。Chou and Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55に例えば記載の相乗作用は、組み合わせで投与される場合の化合物の効果が、単剤として単独で投与される場合の化合物の相加効果を上回る際に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の最適以下の濃度において最も明らかに示される。活動性の疾患の予防と処置とで異なる濃度が使用されうることが認識されよう。この量はさらに患者の身長、体重、性別、年齢、および病歴に依存しうる。
治療効果は、疾患の1つまたは複数の症状をある程度軽減するものであり、疾患を治癒することを含みうる。「治癒する」とは、疾患の症状が除去されることを意味する。しかし、治癒が得られた後であっても疾患の特定の長期的または恒久的影響が存在することがある(例えば広範な組織損傷)。
本明細書において使用される「処置する」、「処置」、または「処置すること」とは、本明細書において提供される化合物または薬学的組成物を治療目的で投与することを意味する。「治療的処置」という用語は、疾患に既に罹患している患者に処置を実行することで治療上有益な効果を引き起こす、例えば既存の症状を寛解させる、さらなる症状を予防する、症状の原因となる代謝的原因を寛解させるかもしくは予防する、傷害のさらなる発生を延期もしくは予防する、および/または発生するかもしくは発生することが予想される症状の重症度を減少させることを意味する。
「化合物溶出」という表現は、化合物溶出材料またはコーティングに組み込まれる化合物がそれによって該材料から経時的に通過して周囲の体組織に入る、あらゆる機構、例えば拡散、遊走、浸透、および/または脱着を意味すると理解されるものとする。
「制御放出」という表現は、所望の化合物送達プロファイルを実現するための、即時放出、パルス放出、緩徐放出、持続放出、および遅延放出を例えば含む多くの種類の制御放出を包含する。
「化合物溶出材料」および/または「化合物溶出コーティング」および/または「制御放出材料」という表現は、1つまたは複数の化合物がそこに組み込み可能であり、かつ組み込まれた化合物がそこから経時的に溶出可能である、任意の天然、合成、または半合成材料を意味すると本明細書において理解されるものとする。化合物の送達用の材料としては広範なポリマーおよび小分子マトリックスが挙げられる。多くの化合物-ポリマー系では、化合物の放出はポリマーマトリックスを通じた該化合物の拡散によって制御される。化合物送達コーティング用のポリマー材料は耐久性があってもよく、分解性があってもよい[例えばCurrent Pharmaceutical Design (2010), 16(36), 3978-3988を参照]。耐久性ポリマーは、Cordis Cypher、Boston Scientific Taxus、Boston Scientific Promus、Abbott Xience、およびMedtronic Resoluteステントなどの装置において使用される。耐久性ポリマーはより長い送達時間を可能にすることができ、基礎マトリックスは経時的に変化しない。分解性ポリマーコーティングはOrbusNeich Comboステントなどの装置において使用される。ポリマーTg、コーティング厚、および化合物の封入を経時的に変化させることができるこれらの材料は、拡散(耐久性の系と同様)とポリマーの分解との両方による化合物の放出に対する制御を可能にする。単一の装置中での2つの異なった化合物送達機構をめざして内腔および外腔上にコーティングされたステントなどのいくつかの装置は、耐久性コーティングと生分解性コーティングとの両方を利用する。いくつかの態様では、水不溶性/疎水性化合物を1つまたは複数の添加剤ありまたはなしで装置上に直接コーティングすることができる[米国特許出願公開(2004)US20040224003およびPCT国際出願(2013)WO/2013/169724]。
以下の略語は指示される意味を有する。
AD = アルツハイマー病
APC = 大腸腺腫症
L-DOPA = L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン
Lef = リンパ系増強因子
MMTV = マウス乳房腫瘍ウイルス
SCID = 重症複合免疫不全症
TCF = T細胞因子
TGF = 形質転換増殖因子
Wnt = Wingless型MMTV組み込み部位ファミリーメンバー
化合物
本明細書に記載の化合物および組成物はWnt/β-カテニンシグナル伝達経路を活性化可能である。Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路は、中枢神経系の神経細胞の分化および発生、骨形成、毛包の発生および再生、ならびに幹細胞の増殖、維持、および分化の刺激において役割を果たすことがわかった。
本開示のいくつかの態様は、式(I)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式Iのいくつかの態様では、A環は7〜12員ヘテロアリールであり、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式Iのいくつかの態様では、B環はフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択されるが、ただし、環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式Iのいくつかの態様では、R1は、A環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Iのいくつかの態様では、R2は、B環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Iのいくつかの態様では、各R3は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式Iのいくつかの態様では、各R3bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式Iのいくつかの態様では、各nは1〜10の整数である。
式Iのいくつかの態様では、各mは1〜5の整数である。
式Iのいくつかの態様では、式Iの化合物が、下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される化合物ではないことを前提とする。
式Iのいくつかの態様では、A環は、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する9員二環式ヘテロアリール環である。
式Iのいくつかの態様では、A環は、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する10員二環式ヘテロアリール環である。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R10はH、F、Cl、Me、OMe、OH、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1はHである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1はハロゲン化物である。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1はFである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1はClである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1はMeである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1はOHである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1はOMeである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1はCF3である。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1はCNである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、nは1〜8の整数である。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、nは1〜6の整数である。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、nは1〜4の整数である。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、nは1〜2の整数である。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1はFであり; nは1である。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1はFであり; nは1〜2の整数である。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1はFであり; nは3〜4の整数である。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1はOHであり; nは1〜2の整数である。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1はOMeであり; nは1〜2の整数である。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1は-C1〜2アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1は-C1〜3アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1は-C1〜4アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1は-C1〜5アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1は-C1〜6アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1は-C2〜6アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1は-C3〜6アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1は-C4〜6アルキルである。
いくつかの態様では、各R1は同一である。
式Iのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで、別途指定されない限り、式Iのカルボニル炭素はA環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
式Iのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで、式Iのカルボニル炭素はA環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
式Iのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで、式Iのカルボニル炭素はA環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
式Iのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで、式Iのカルボニル炭素はA環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
式Iのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで、式Iのカルボニル炭素はA環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
式Iのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで、式Iのカルボニル炭素はA環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
式Iのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで、式Iのカルボニル炭素はA環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
式Iのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R1は出現するごとに独立してH、F、Cl、Me、OMe、OH、CF3、およびCNからなる群より選択され; nは1または2である。
いくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、B環はフェニルである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、B環は、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、B環は、1〜2個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、および/またはR2gは-CH2OHである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、および/またはR2gは-CH2N(R3b)2である。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、および/またはR2gは-CH2NH2である。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、および/またはR2gは-CH2NHMeである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、および/またはR2gは-CH2NMe2である。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、および/またはR2gは-CH2NHEtである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、および/またはR2gは-CH2N(Me)(Et)である。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、および/またはR2gは-CH2NEt2である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2は出現するごとに独立してH、F、Cl、Me、OMe、OH、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はHである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はハロゲン化物である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はFである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はClである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はMeである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はOHである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はOMeである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はCF3である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はCNである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、mは1〜4の整数である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、mは1〜2の整数である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、mは1である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、mは2である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はFであり; mは1である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はFであり; mは2である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はMeであり; mは1である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はMeであり; mは2である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はCF3であり; mは1である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はCF3であり; mは2である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はOMeであり; mは1である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はOMeであり; mは2である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はFおよびMeであり; mは2である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はFおよびCF3であり; mは2である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はFおよびOMeであり; mは2である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はCNであり; mは1である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はCNであり; mは2である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2はFおよびCNであり; mは2である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2は-C1〜2アルキルである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2は-C1〜3アルキルである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2は-C1〜4アルキルである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2は-C1〜5アルキルである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2は-C1〜6アルキルである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2は-C2〜6アルキルである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2は-C3〜6アルキルである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R2は-C4〜6アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R3は-C1〜2アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R3は-C1〜3アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R3は-C1〜4アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R3は-C1〜5アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R3は-C1〜6アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R3および/またはR3aは-C2〜6アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R3および/またはR3aは-C3〜6アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R3および/またはR3aは-C4〜6アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R3および/またはR3aは-C2〜5アルキルである。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、R3および/またはR3aは-C3〜4アルキルである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、B環はフェニルまたは6員ヘテロアリールであり; R2はF、Cl、Me、OMe、OH、CF3、およびCNからなる群より選択され; mは1であり; R2は6員環のオルト炭素に結合している。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、B環はフェニルであり; R2はF、Cl、Me、OMe、OH、CF3、およびCNからなる群より選択され; mは1であり; R2はフェニル環のオルト位に結合している。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、B環はピリジンであり; R2はF、Cl、Me、OMe、OH、CF3、およびCNからなる群より選択され; mは1であり; R2はピリジン環のオルト炭素に結合している。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで、式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのカルボニル炭素はB環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで、式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのカルボニル炭素はB環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで、式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのカルボニル炭素はB環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され; mは1または2である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され; mは1または2である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され; R2はHである。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され; mは1または2である。
式I、Ib、Ic、Ie、If、Ih、および/またはIiのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され; R2はHである。
式Iのいくつかのさらなる態様は、式(Ia)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式Iaのいくつかの態様では、A環は
Figure 2016514100
である。
式Iaのいくつかの態様では、B環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、各R1は、A環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、R2aは、フェニルのパラ位に結合した置換基であり、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、Cl、Br、I、-OR3a、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、R2bは、フェニルのメタ位またはオルト位に結合した置換基であり、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3a、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、R2cは2〜5個の置換基であり、それぞれフェニルに結合しており、出現するごとに独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、R2dは1〜4個の置換基であり、それぞれヘテロアリール環に結合しており、出現するごとに独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、R2eは1〜4個の置換基であり、それぞれヘテロアリール環に結合しており、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは1〜3個の置換基であり、それぞれヘテロアリール環に結合しており、出現するごとに独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは1〜3個の置換基であり、それぞれヘテロアリール環に結合しており、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、各R3は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、各R3aは独立して非置換-C2〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、各R3bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、各WはNまたはCである。
式Iaのいくつかの態様では、少なくとも2つのWはNでなければならない。
式Iaのいくつかの態様では、各UはNまたはCである。
式Iaのいくつかの態様では、少なくとも1つのUはNでなければならず、少なくとも1つのUはCでなければならない。
式Iaのいくつかの態様では、GはNHまたはOである。
式Iaのいくつかの態様では、各JはNまたはCである。
式Iaのいくつかの態様では、少なくとも1つのJはCでなければならない。
式Iaのいくつかの態様では、nは1〜7の整数である。
式Iaのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、B環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、B環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、B環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、B環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、B環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、B環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式Iaのいくつかの態様では、B環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2aはClである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aはMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aはCF3である。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aはCNである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aは1個の置換基であり、Meである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aは2個の置換基であり、いずれもMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aは1個の置換基であり、CF3である。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aは2個の置換基であり、いずれもCF3である。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aは1個の置換基であり、CNである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aは2個の置換基であり、いずれもCNである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aは-C1〜2アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aは-C1〜3アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aは-C1〜4アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aは-C1〜5アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aは-C1〜6アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aは-C2〜6アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aは-C3〜6アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aは-C4〜6アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aは-C2〜5アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2aは-C3〜4アルキルである。
式Iaおよび/またはIgのいくつかの態様では、R2bはハロゲン化物である。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2bはFである。
式Iaおよび/またはIgのいくつかの態様では、R2bはClである。
式Iaのいくつかの態様では、R2bはMeである。
式Idおよび/またはIgのいくつかの態様では、R2bはOHである。
式Idおよび/またはIgのいくつかの態様では、R2bはOMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2bはCF3である。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2bはCNである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2bは1個の置換基であり、Fである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2bは2個の置換基であり、いずれもFである。
式Iaのいくつかの態様では、R2bは1個の置換基であり、Meである。
式Iaのいくつかの態様では、R2bは2個の置換基であり、いずれもMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2bは1個の置換基であり、CF3である。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2bは2個の置換基であり、いずれもCF3である。
式Idおよび/またはIgのいくつかの態様では、R2bは1個の置換基であり、OMeである。
式Idおよび/またはIgのいくつかの態様では、R2bは2個の置換基であり、いずれもOMeである。
式Iaのいくつかの態様では、R2bは2個の置換基であり、FおよびMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2bは2個の置換基であり、FおよびCF3である。
式Idおよび/またはIgのいくつかの態様では、R2bは2個の置換基であり、FおよびOMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2bは1個の置換基であり、CNである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2bは2個の置換基であり、いずれもCNである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2bは2個の置換基であり、FおよびCNである。
式Iaのいくつかの態様では、R2bは-C1〜2アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2bは-C1〜3アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2bは-C1〜4アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2bは-C1〜5アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2bは-C1〜6アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2bは-C2〜6アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2bは-C3〜6アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2bは-C4〜6アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2bは-C2〜5アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2bは-C3〜4アルキルである。
式Iaおよび/またはIgのいくつかの態様では、R2cはハロゲン化物である。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cはFである。
式Iaおよび/またはIgのいくつかの態様では、R2cはClである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cはMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cはOHである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cはOMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cはCF3である。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cはCNである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは1個の置換基であり、Fである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは2個の置換基であり、いずれもFである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは1個の置換基であり、Meである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは2個の置換基であり、いずれもMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは1個の置換基であり、CF3である。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは2個の置換基であり、いずれもCF3である。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは1個の置換基であり、OMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは2個の置換基であり、いずれもOMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは2個の置換基であり、FおよびMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは2個の置換基であり、FおよびCF3である。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは2個の置換基であり、FおよびOMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは1個の置換基であり、CNである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは2個の置換基であり、いずれもCNである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは2個の置換基であり、FおよびCNである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは-C1〜2アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは-C1〜3アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは-C1〜4アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは-C1〜5アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは-C1〜6アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは-C2〜6アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは-C3〜6アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは-C4〜6アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは-C2〜5アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2cは-C3〜4アルキルである。
式Iaおよび/またはIgのいくつかの態様では、R2dはハロゲン化物である。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dはFである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dはClである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dはMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dはOHである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dはOMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dはCF3である。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dはCNである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは1個の置換基であり、Fである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは2個の置換基であり、いずれもFである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは1個の置換基であり、Meである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは2個の置換基であり、いずれもMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは1個の置換基であり、CF3である。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは2個の置換基であり、いずれもCF3である。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは1個の置換基であり、OMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは2個の置換基であり、いずれもOMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは2個の置換基であり、FおよびMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは2個の置換基であり、FおよびCF3である。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは2個の置換基であり、FおよびOMeである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは1個の置換基であり、CNである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは2個の置換基であり、いずれもCNである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは2個の置換基であり、FおよびCNである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは-C1〜2アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは-C1〜3アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは-C1〜4アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは-C1〜5アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは-C1〜6アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは-C2〜6アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは-C3〜6アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは-C4〜6アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは-C2〜5アルキルである。
式Ia、Id、および/またはIgのいくつかの態様では、R2dは-C3〜4アルキルである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eはHである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eはハロゲン化物である。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eはFである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eはClである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eはMeである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eはOHである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eはOMeである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eはCF3である。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eはCNである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは1個の置換基であり、Fである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは2個の置換基であり、いずれもFである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは1個の置換基であり、Meである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは2個の置換基であり、いずれもMeである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは1個の置換基であり、CF3である。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは2個の置換基であり、いずれもCF3である。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは1個の置換基であり、OMeである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは2個の置換基であり、いずれもOMeである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは2個の置換基であり、FおよびMeである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは2個の置換基であり、FおよびCF3である。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは2個の置換基であり、FおよびOMeである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは1個の置換基であり、CNである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは2個の置換基であり、いずれもCNである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは2個の置換基であり、FおよびCNである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは-C1〜2アルキルである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは-C1〜3アルキルである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは-C1〜4アルキルである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは-C1〜5アルキルである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは-C1〜6アルキルである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは-C2〜6アルキルである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは-C3〜6アルキルである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは-C4〜6アルキルである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは-C2〜5アルキルである。
式Iaおよび/またはIdのいくつかの態様では、R2eは-C3〜4アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fはハロゲン化物である。
式Iaのいくつかの態様では、R2fはFである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fはClである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fはMeである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fはOHである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fはOMeである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fはCF3である。
式Iaのいくつかの態様では、R2fはCNである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは1個の置換基であり、Fである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは2個の置換基であり、いずれもFである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは1個の置換基であり、Meである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは2個の置換基であり、いずれもMeである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは1個の置換基であり、CF3である。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは2個の置換基であり、いずれもCF3である。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは1個の置換基であり、OMeである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは2個の置換基であり、いずれもOMeである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは2個の置換基であり、FおよびMeである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは2個の置換基であり、FおよびCF3である。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは2個の置換基であり、FおよびOMeである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは1個の置換基であり、CNである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは2個の置換基であり、いずれもCNである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは2個の置換基であり、FおよびCNである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは-C1〜2アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは-C1〜3アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは-C1〜4アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは-C1〜5アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは-C1〜6アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは-C2〜6アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは-C3〜6アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは-C4〜6アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは-C2〜5アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2fは-C3〜4アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gはHである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gはハロゲン化物である。
式Iaのいくつかの態様では、R2gはFである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gはClである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gはMeである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gはOHである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gはOMeである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gはCF3である。
式Iaのいくつかの態様では、R2gはCNである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは1個の置換基であり、Fである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは2個の置換基であり、いずれもFである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは1個の置換基であり、Meである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは2個の置換基であり、いずれもMeである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは1個の置換基であり、CF3である。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは2個の置換基であり、いずれもCF3である。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは1個の置換基であり、OMeである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは2個の置換基であり、いずれもOMeである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは2個の置換基であり、FおよびMeである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは2個の置換基であり、FおよびCF3である。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは2個の置換基であり、FおよびOMeである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは1個の置換基であり、CNである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは2個の置換基であり、いずれもCNである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは2個の置換基であり、FおよびCNである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは-C1〜2アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは-C1〜3アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは-C1〜4アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは-C1〜5アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは-C1〜6アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは-C2〜6アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは-C3〜6アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは-C4〜6アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは-C2〜5アルキルである。
式Iaのいくつかの態様では、R2gは-C3〜4アルキルである。
式Iのいくつかのさらなる態様は、式(Ib)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式Ibのいくつかの態様では、A環は
Figure 2016514100
である。
式Ibのいくつかの態様では、B環はフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式Ibのいくつかの態様では、各R1は、A環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Ibのいくつかの態様では、各R2は、B環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Ibのいくつかの態様では、各R3は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式Ibのいくつかの態様では、各R3bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式Ibのいくつかの態様では、各Mは独立してN、C、S、およびOからなる群より選択される。
式Ibのいくつかの態様では、MはいずれもOではない。
式Ibのいくつかの態様では、MはいずれもCではない。
式Ibのいくつかの態様では、mは1〜5の整数である。
式Ibのいくつかの態様では、nは1〜10の整数である。
式Ibのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式Iのいくつかのさらなる態様は、式(Ic)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式Icのいくつかの態様では、A環は
Figure 2016514100
である。
式Icのいくつかの態様では、B環はフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式Icのいくつかの態様では、各R1は、A環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Icのいくつかの態様では、各R2は、B環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Icのいくつかの態様では、各R3は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式Icのいくつかの態様では、各R3bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式Icのいくつかの態様では、各Mは独立してN、C、S、およびOからなる群より選択される。
式Icのいくつかの態様では、一方のMがCである場合、他方のMはN、S、およびOからなる群より選択される。
式Icのいくつかの態様では、mは1〜5の整数である。
式Icのいくつかの態様では、nは1〜10の整数である。
式Icのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式Iのいくつかのさらなる態様は、式(Id)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式Idのいくつかの態様では、A環は
Figure 2016514100
である。
式Idのいくつかの態様では、B環は
Figure 2016514100
、および5〜6員ヘテロアリールR2eからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式Idのいくつかの態様では、各R1は、A環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Idのいくつかの態様では、R2aは、フェニルのパラ位に結合した置換基であり、H、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、Cl、Br、I、-OR3a、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Idのいくつかの態様では、R2bは、フェニルのメタ位に結合した置換基であり、H、非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、I、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Idのいくつかの態様では、R2cは、フェニルのオルト位に結合した置換基であり、H、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、Br、I、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Idのいくつかの態様では、R2dは2〜5個の置換基であり、それぞれフェニルに結合しており、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Idのいくつかの態様では、R2eは1〜3個の置換基であり、それぞれヘテロアリール環に結合しており、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Idのいくつかの態様では、各R3は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式Idのいくつかの態様では、各R3aは独立してH、非置換-C2〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式Idのいくつかの態様では、各R3bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式Idのいくつかの態様では、QはSまたはNHである。
式Idのいくつかの態様では、nは1〜5の整数である。
式Idのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式Idのいくつかの態様では、R2aはHである。
式Idのいくつかの態様では、R2bはHである。
式Idのいくつかの態様では、R2cはHである。
式Idのいくつかの態様では、R2dはHである。
式Iのいくつかのさらなる態様は、式(Ie)の化合物
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式Ieのいくつかの態様では、A環は
Figure 2016514100
である。
式Ieのいくつかの態様では、B環はフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式Ieのいくつかの態様では、各R1は、A環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Ieのいくつかの態様では、各R2は、B環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Ieのいくつかの態様では、各R3は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式Ieのいくつかの態様では、各R3bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式Ieのいくつかの態様では、各WはNまたはCである。
式Ieのいくつかの態様では、少なくとも1つのWはNでなければならない。
式Ieのいくつかの態様では、QはSまたはNHである。
式Ieのいくつかの態様では、mは1〜5の整数である。
式Ieのいくつかの態様では、nは1〜4の整数である。
式Ieのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式Iのいくつかのさらなる態様は、式(If)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式Ifのいくつかの態様では、A環は
Figure 2016514100
である。
式Ifのいくつかの態様では、B環はフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式Ifのいくつかの態様では、各R1は、A環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Ifのいくつかの態様では、各R2は、B環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Ifのいくつかの態様では、各R3は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式Ifのいくつかの態様では、各R3bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式Ifのいくつかの態様では、各WはNまたはCである。
式Ifのいくつかの態様では、mは1〜5の整数である。
式Ifのいくつかの態様では、nは1〜5の整数である。
式Ifのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式Iのいくつかのさらなる態様は、式(Ig)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式Igのいくつかの態様では、A環は
Figure 2016514100
である。
式Igのいくつかの態様では、B環は
Figure 2016514100
、および5〜6員ヘテロアリールR2dからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式Igのいくつかの態様では、各R1は、A環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Igのいくつかの態様では、R2aは、フェニルのパラ位に結合した置換基であり、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、I、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Igのいくつかの態様では、R2bは、フェニルのメタ位またはオルト位に結合した置換基であり、非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Igのいくつかの態様では、R2cは2〜5個の置換基であり、それぞれフェニルに結合しており、出現するごとに独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Igのいくつかの態様では、R2dは1〜3個の置換基であり、それぞれヘテロアリール環に結合しており、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Igのいくつかの態様では、各R3は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式Igのいくつかの態様では、各R3bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式Igのいくつかの態様では、Qは独立してO、S、およびNHからなる群より選択される。
式Igのいくつかの態様では、nは1〜5の整数である。
式Igのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式Igのいくつかの態様では、R2aはFである。
式Igのいくつかの態様では、R2aはOHである。
式Igのいくつかの態様では、R2aはOMeである。
式Igのいくつかの態様では、R2aは1個の置換基であり、Fである。
式Igのいくつかの態様では、R2aは2個の置換基であり、いずれもFである。
式Igのいくつかの態様では、R2aは1個の置換基であり、OMeである。
式Igのいくつかの態様では、R2aは2個の置換基であり、いずれもOMeである。
式Igのいくつかの態様では、R2aは2個の置換基であり、FおよびMeである。
式Igのいくつかの態様では、R2aは2個の置換基であり、FおよびCF3である。
式Igのいくつかの態様では、R2aは2個の置換基であり、FおよびOMeである。
式Igのいくつかの態様では、R2aは2個の置換基であり、FおよびCNである。
式Iのいくつかのさらなる態様は、式(Ih)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式Ihのいくつかの態様では、A環は
Figure 2016514100
である。
式Ihのいくつかの態様では、B環はフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式Ihのいくつかの態様では、各R1は、A環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Ihのいくつかの態様では、各R2は、B環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Ihのいくつかの態様では、各R3は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式Ihのいくつかの態様では、各R3bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式Ihのいくつかの態様では、各WはNまたはCである。
式Ihのいくつかの態様では、少なくとも1つのWはNでなければならない。
式Ihのいくつかの態様では、Qは独立してO、S、およびNHからなる群より選択される。
式Ihのいくつかの態様では、mは1〜5の整数である。
式Ihのいくつかの態様では、nは1〜4の整数である。
式Ihのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式Iのいくつかのさらなる態様は、式(Ii)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式Iiのいくつかの態様では、A環は
Figure 2016514100
であり、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式Iiのいくつかの態様では、B環はフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式Iiのいくつかの態様では、各R1は、A環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Iiのいくつかの態様では、各R2は、B環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式Iiのいくつかの態様では、各R3は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式Iiのいくつかの態様では、各R3bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式Iiのいくつかの態様では、各WはNまたはCである。
式Iiのいくつかの態様では、少なくとも1つのWはCである。
式Iiのいくつかの態様では、Qは独立してO、S、およびNからなる群より選択される。
式Iiのいくつかの態様では、mは1〜5の整数である。
式Iiのいくつかの態様では、nは1〜7の整数である。
式Iiのいくつかの態様では、A環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
本開示のいくつかの態様は、式(II)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式IIのいくつかの態様では、C環は5〜6員ヘテロアリールであり、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式IIのいくつかの態様では、D環はフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式IIのいくつかの態様では、各R4は、C環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIのいくつかの態様では、各R5は、D環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIのいくつかの態様では、各R6は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIのいくつかの態様では、各R6bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式IIのいくつかの態様では、各qは1〜4の整数である。
式IIのいくつかの態様では、各pは1〜5の整数である。
式IIのいくつかの態様では、式IIの化合物が、下記式：
Figure 2016514100
Figure 2016514100
Figure 2016514100
からなる群より選択される化合物ではないことを前提とする。
式IIのいくつかの態様では、C環は、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環である。
式IIのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され; pは1または2である。
式IIのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は
Figure 2016514100
である。
式IIのいくつかの態様では、C環は、1〜2個の窒素を含有する6員ヘテロアリール環である。
式IIのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され; pは1または2である。
式IIのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は
Figure 2016514100
である。
式IIのいくつかの態様では、各R4は独立してH、F、Cl、Me、OMe、OH、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式II、IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、各R4は独立してH、F、Cl、Me、OMe、OH、CF3、およびCNからなる群より選択され; pは1または2である。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4はHである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4はハロゲン化物である。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4はFである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4はClである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4はMeである。
式II、IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4はOHである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4はOMeである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4はCF3である。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4はCNである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、pは1〜3の整数である。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、pは1〜2の整数である。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、pは2である。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、pは1である。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4はFであり; pは1である。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4はFであり; pは2である。
式II、IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4はOHであり; pは1である。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4はOMeであり; pは1〜2の整数である。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4は-C1〜2アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4は-C1〜3アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4は-C1〜4アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4は-C1〜5アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4は-C1〜6アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4は-C2〜6アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4は-C3〜6アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4は-C4〜6アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4は-C2〜5アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R4は-C3〜5アルキルである。
式IIのいくつかの態様では、C環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、D環はフェニルである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され; qは1または2である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、D環は、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され; qは1または2である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、D環は、1〜2個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され; qは1または2である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され; R5はHである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h、および/またはR5iは-CH2OHである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h、および/またはR5iは-CH2N(R3b)2である。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h、および/またはR5iは-CH2NH2である。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h、および/またはR5iは-CH2NHMeである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h、および/またはR5iは-CH2NMe2である。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h、および/またはR5iは-CH2NHEtである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h、および/またはR5iは-CH2N(Me)(Et)である。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h、および/またはR5iは-CH2NEt2である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、各R5は独立してH、F、Cl、Me、OMe、OH、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はHである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はハロゲン化物である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はFである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はClである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はMeである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はOHである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はOMeである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はCF3である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はCNである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、qは1〜4の整数である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、qは1〜2の整数である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、qは1である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、qは2である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はFであり; qは1である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はFであり; qは2である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はMeであり; qは1である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はMeであり; qは2である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はCF3であり; qは1である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はCF3であり; qは2である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はOMeであり; qは1である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はOMeであり; qは2である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はFおよびMeであり; qは2である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はFおよびCF3であり; qは2である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はFおよびOMeであり; qは2である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はCNであり; qは1である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はCNであり; qは2である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5はFおよびCNであり; qは2である。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5は-C1〜2アルキルである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5は-C1〜3アルキルである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5は-C1〜4アルキルである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5は-C1〜5アルキルである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5は-C1〜6アルキルである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5は-C2〜6アルキルである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5は-C3〜6アルキルである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5は-C4〜6アルキルである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5は-C2〜5アルキルである。
式IIおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5は-C3〜5アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R6は-C1〜2アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R6は-C1〜3アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R6は-C1〜4アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R6は-C1〜5アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R6は-C1〜6アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R6は-C2〜6アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R6は-C3〜6アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R6は-C4〜6アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R6は-C2〜5アルキルである。
式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R6は-C3〜5アルキルである。
式IIのいくつかの態様では、D環はフェニルまたは6員ヘテロアリールであり; R5はF、Cl、Me、OMe、OH、CF3、およびCNからなる群より選択され; qは1であり; R5は6員環のオルト炭素に結合している。
式IIのいくつかの態様では、D環はフェニルであり、R5はF、Cl、Me、OMe、OH、CF3、およびCNからなる群より選択され; qは1であり; R5はフェニル環のオルト位に結合している。
式IIのいくつかの態様では、D環はピリジンであり、R5はF、Cl、Me、OMe、OH、CF3、およびCNからなる群より選択され; qは1であり; R5はピリジン環のオルト炭素に結合している。
式IIのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで、式IIのカルボニル炭素はD環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
式IIのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで、式IIのカルボニル炭素はD環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
式IIのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで、式IIのカルボニル炭素はD環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
式IIのいくつかのさらなる態様は、式(IIa)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式IIaのいくつかの態様では、C環は
Figure 2016514100
である。
式IIaのいくつかの態様では、D環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式IIaのいくつかの態様では、各R4は、C環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIaのいくつかの態様では、R5aは1〜5個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6a、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIaのいくつかの態様では、R5bは1〜4個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、I、-OR6a、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIaのいくつかの態様では、R5cは1〜3個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIaのいくつかの態様では、R5dは1〜2個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIaのいくつかの態様では、R5eは1〜3個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIaのいくつかの態様では、各R6は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIaのいくつかの態様では、各R6aは独立してH、非置換-C2〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIaのいくつかの態様では、各R6bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式IIaのいくつかの態様では、各AはNまたはCである。
式IIaのいくつかの態様では、少なくとも2つのAはNでなければならない。
式IIaのいくつかの態様では、各JはNまたはCである。
式IIaのいくつかの態様では、少なくとも1つのJはNでなければならず、少なくとも1つのJはCでなければならない。
式IIaのいくつかの態様では、各UはNまたはCである。
式IIaのいくつかの態様では、少なくとも1つのUはCでなければならない。
式IIaのいくつかの態様では、QはOまたはNである。
式IIaのいくつかの態様では、pは1〜4の整数である。
式IIaのいくつかの態様では、D環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式IIaのいくつかの態様では、D環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式IIa、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは1個の置換基であり、Fである。
式IIa、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは2個の置換基であり、いずれもFである。
式IIa、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは1個の置換基であり、Meである。
式IIa、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは2個の置換基であり、いずれもMeである。
式IIa、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは1個の置換基であり、CF3である。
式IIa、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは2個の置換基であり、いずれもCF3である。
式IIa、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは2個の置換基であり、FおよびMeである。
式IIa、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは2個の置換基であり、FおよびCF3である。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは1個の置換基であり、CNである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは2個の置換基であり、いずれもCNである。
式IIa、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは2個の置換基であり、FおよびCNである。
式IIa、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは-C1〜2アルキルである。
式IIa、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは-C1〜3アルキルである。
式IIa、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは-C1〜4アルキルである。
式IIa、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは-C1〜5アルキルである。
式IIa、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは-C1〜6アルキルである。
式IIa、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは-C2〜6アルキルである。
式IIa、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは-C3〜6アルキルである。
式IIa、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは-C4〜6アルキルである。
式IIa、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは-C2〜5アルキルである。
式IIa、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5aは-C3〜5アルキルである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは1個の置換基であり、Fである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは2個の置換基であり、いずれもFである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは1個の置換基であり、Meである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは2個の置換基であり、いずれもMeである。
式IIa、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは1個の置換基であり、CF3である。
式IIa、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは2個の置換基であり、いずれもCF3である。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは2個の置換基であり、FおよびMeである。
式IIa、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは2個の置換基であり、FおよびCF3である。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは1個の置換基であり、CNである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは2個の置換基であり、いずれもCNである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは2個の置換基であり、FおよびCNである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは-C1〜2アルキルである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは-C1〜3アルキルである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは-C1〜4アルキルである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは-C1〜5アルキルである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは-C1〜6アルキルである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは-C2〜6アルキルである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは-C3〜6アルキルである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは-C4〜6アルキルである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは-C2〜5アルキルである。
式IIa、IIc、IId、IIe、および/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは-C3〜5アルキルである。
式IIaおよび/またはIIbのいくつかの態様では、R5cはHである。
式IIa、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cはハロゲン化物である。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cはFである。
式IIa、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cはClである。
式IIaおよび/またはIIcのいくつかの態様では、R5cはMeである。
式IIa、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cはOHである。
式IIa、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cはOMeである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cはCF3である。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cはCNである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cは1個の置換基であり、Fである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cは2個の置換基であり、いずれもFである。
式IIaおよび/またはIIcのいくつかの態様では、R5cは1個の置換基であり、Meである。
式IIaおよび/またはIIcのいくつかの態様では、R5cは2個の置換基であり、いずれもMeである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cは1個の置換基であり、CF3である。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cは2個の置換基であり、いずれもCF3である。
式IIa、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cは1個の置換基であり、OMeである。
式IIa、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cは2個の置換基であり、いずれもOMeである。
式IIaおよび/またはIIcのいくつかの態様では、R5cは2個の置換基であり、FおよびMeである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cは2個の置換基であり、FおよびCF3である。
式IIa、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cは2個の置換基であり、FおよびOMeである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cは1個の置換基であり、CNである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cは2個の置換基であり、いずれもCNである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cは2個の置換基であり、FおよびCNである。
式IIaおよび/またはIIcのいくつかの態様では、R5cは-C1〜2アルキルである。
式IIaおよび/またはIIcのいくつかの態様では、R5cは-C1〜3アルキルである。
式IIaおよび/またはIIcのいくつかの態様では、R5cは-C1〜4アルキルである。
式IIaおよび/またはIIcのいくつかの態様では、R5cは-C1〜5アルキルである。
式IIaおよび/またはIIcのいくつかの態様では、R5cは-C1〜6アルキルである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cは-C2〜6アルキルである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cは-C3〜6アルキルである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cは-C4〜6アルキルである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cは-C2〜5アルキルである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5cは-C3〜5アルキルである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dはハロゲン化物である。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dはFである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dはClである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5dはMeである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5dはOHである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5dはOMeである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dはCF3である。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dはCNである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dは1個の置換基であり、Fである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dは2個の置換基であり、いずれもFである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5dは1個の置換基であり、Meである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5dは2個の置換基であり、いずれもMeである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dは1個の置換基であり、CF3である。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dは2個の置換基であり、いずれもCF3である。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5dは1個の置換基であり、OMeである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5dは2個の置換基であり、いずれもOMeである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5dは2個の置換基であり、FおよびMeである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dは2個の置換基であり、FおよびCF3である。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5dは2個の置換基であり、FおよびOMeである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dは1個の置換基であり、CNである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dは2個の置換基であり、いずれもCNである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dは2個の置換基であり、FおよびCNである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5dは-C1〜2アルキルである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5dは-C1〜3アルキルである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5dは-C1〜4アルキルである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5dは-C1〜5アルキルである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5dは-C1〜6アルキルである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dは-C2〜6アルキルである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dは-C3〜6アルキルである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dは-C4〜6アルキルである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dは-C2〜5アルキルである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5dは-C3〜5アルキルである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eはHである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eはハロゲン化物である。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5eはFである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eはClである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eはMeである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5eはOHである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5eはOMeである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eはCF3である。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5eはCNである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは1個の置換基であり、Fである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは2個の置換基であり、いずれもFである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは1個の置換基であり、Meである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは2個の置換基であり、いずれもMeである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは1個の置換基であり、CF3である。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは2個の置換基であり、いずれもCF3である。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは1個の置換基であり、OMeである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは2個の置換基であり、いずれもOMeである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは2個の置換基であり、FおよびMeである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは2個の置換基であり、FおよびCF3である。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは2個の置換基であり、FおよびOMeである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは1個の置換基であり、CNである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは2個の置換基であり、いずれもCNである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは2個の置換基であり、FおよびCNである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは-C1〜2アルキルである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは-C1〜3アルキルである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは-C1〜4アルキルである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは-C1〜5アルキルである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは-C1〜6アルキルである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは-C2〜6アルキルである。
式IIa、IIc、IId、および/またはIIeのいくつかの態様では、R5eは-C3〜6アルキルである。
式IIaおよび/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは-C4〜6アルキルである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは-C2〜5アルキルである。
式IIa、IIc、および/またはIIdのいくつかの態様では、R5eは-C3〜5アルキルである。
式IIのいくつかのさらなる態様は、式(IIb)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式IIbのいくつかの態様では、C環は
Figure 2016514100
である。
式IIbのいくつかの態様では、D環はフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式IIbのいくつかの態様では、各R4は、C環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6a、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIbのいくつかの態様では、各R5は、D環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIbのいくつかの態様では、各R6は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIbのいくつかの態様では、各R6aは独立して非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIbのいくつかの態様では、各R6bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式IIbのいくつかの態様では、各AはNまたはCである。
式IIbのいくつかの態様では、少なくとも2つのAはNでなければならない。
式IIbのいくつかの態様では、pは1〜3の整数である。
式IIbのいくつかの態様では、qは1〜5の整数である。
式IIbのいくつかの態様では、C環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式IIのいくつかのさらなる態様は、式(IIc)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式IIcのいくつかの態様では、C環は
Figure 2016514100
である。
式IIcのいくつかの態様では、D環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式IIcのいくつかの態様では、各R4は、C環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIcのいくつかの態様では、R5aは、フェニルのパラ位に結合した置換基であり、非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C2〜3ハロアルキル、ヨウ化物、-OR6a、およびCNからなる群より選択される。
式IIcのいくつかの態様では、R5bは、フェニルのメタ位に結合した置換基であり、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C2〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6a、およびCNからなる群より選択される。
式IIcのいくつかの態様では、R5cは、フェニルのオルト位に結合した置換基であり、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、Br、I、-OR6a、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIcのいくつかの態様では、R5dは2〜5個の置換基であり、それぞれフェニルに結合しており、出現するごとに独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6a、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIcのいくつかの態様では、R5eは、D環に結合した1個の置換基であり、非置換-C2〜5アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、I、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは1〜2個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、Br、I、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは1〜3個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIcのいくつかの態様では、R5hは1〜2個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは1〜4個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIcのいくつかの態様では、各R6は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIcのいくつかの態様では、各R6aは独立して非置換-C2〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIcのいくつかの態様では、各R6bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式IIcのいくつかの態様では、各JはNまたはCである。
式IIcのいくつかの態様では、少なくとも1つのJはCでなければならない。
式IIcのいくつかの態様では、QはSまたはOである。
式IIcのいくつかの態様では、各UはNまたはCである。
式IIcのいくつかの態様では、少なくとも1つのUはNでなければならず、少なくとも1つのUはCでなければならない。
式IIcのいくつかの態様では、pは1〜3の整数である。
式IIcのいくつかの態様では、D環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式IIcのいくつかの態様では、R5fはHである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fはハロゲン化物である。
式IIcのいくつかの態様では、R5fはFである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fはClである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fはMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fはOHである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fはOMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fはCF3である。
式IIcのいくつかの態様では、R5fはCNである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは1個の置換基であり、Fである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは2個の置換基であり、いずれもFである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは1個の置換基であり、Meである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは2個の置換基であり、いずれもMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは1個の置換基であり、CF3である。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは2個の置換基であり、いずれもCF3である。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは1個の置換基であり、OMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは2個の置換基であり、いずれもOMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは2個の置換基であり、FおよびMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは2個の置換基であり、FおよびCF3である。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは2個の置換基であり、FおよびOMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは1個の置換基であり、CNである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは2個の置換基であり、いずれもCNである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは2個の置換基であり、FおよびCNである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは-C1〜2アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは-C1〜3アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは-C1〜4アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは-C1〜5アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは-C1〜6アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは-C2〜6アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは-C3〜6アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは-C4〜6アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは-C2〜5アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5fは-C3〜5アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gはハロゲン化物である。
式IIcのいくつかの態様では、R5gはFである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gはClである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gはMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gはOHである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gはOMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gはCF3である。
式IIcのいくつかの態様では、R5gはCNである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは1個の置換基であり、Fである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは2個の置換基であり、いずれもFである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは1個の置換基であり、Meである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは2個の置換基であり、いずれもMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは1個の置換基であり、CF3である。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは2個の置換基であり、いずれもCF3である。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは1個の置換基であり、OMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは2個の置換基であり、いずれもOMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは2個の置換基であり、FおよびMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは2個の置換基であり、FおよびCF3である。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは2個の置換基であり、FおよびOMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは1個の置換基であり、CNである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは2個の置換基であり、いずれもCNである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは2個の置換基であり、FおよびCNである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは-C1〜2アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは-C1〜3アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは-C1〜4アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは-C1〜5アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは-C1〜6アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは-C2〜6アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは-C3〜6アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは-C4〜6アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは-C2〜5アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5gは-C3〜5アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iはHである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iはハロゲン化物である。
式IIcのいくつかの態様では、R5iはFである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iはClである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iはMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iはOHである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iはOMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iはCF3である。
式IIcのいくつかの態様では、R5iはCNである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは1個の置換基であり、Fである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは2個の置換基であり、いずれもFである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは1個の置換基であり、Meである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは2個の置換基であり、いずれもMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは1個の置換基であり、CF3である。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは2個の置換基であり、いずれもCF3である。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは1個の置換基であり、OMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは2個の置換基であり、いずれもOMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは2個の置換基であり、FおよびMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは2個の置換基であり、FおよびCF3である。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは2個の置換基であり、FおよびOMeである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは1個の置換基であり、CNである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは2個の置換基であり、いずれもCNである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは2個の置換基であり、FおよびCNである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは-C1〜2アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは-C1〜3アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは-C1〜4アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは-C1〜5アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは-C1〜6アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは-C2〜6アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは-C3〜6アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは-C4〜6アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは-C2〜5アルキルである。
式IIcのいくつかの態様では、R5iは-C3〜5アルキルである。
式IIのいくつかのさらなる態様は、式(IId)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式IIdのいくつかの態様では、C環は
Figure 2016514100
である。
式IIdのいくつかの態様では、D環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式IIdのいくつかの態様では、各R4は、C環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIdのいくつかの態様では、R5aは、D環に結合した1個の置換基であり、非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6a、およびCNからなる群より選択される。
式IIdのいくつかの態様では、R5bは1〜4個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6a、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIdのいくつかの態様では、R5cは1〜3個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立して非置換-C2〜5アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIdのいくつかの態様では、R5dは1〜2個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIdのいくつかの態様では、R5eは1〜4個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIdのいくつかの態様では、各R6は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIdのいくつかの態様では、各R6aは独立して非置換-C2〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIdのいくつかの態様では、各R6bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式IIdのいくつかの態様では、各JはNまたはCである。
式IIdのいくつかの態様では、少なくとも1つのJはNでなければならず、少なくとも1つのJはCでなければならない。
式IIdのいくつかの態様では、QはSまたはOである。
式IIdのいくつかの態様では、各UはNまたはCである。
式IIdのいくつかの態様では、少なくとも1つのUはCでなければならない。
式IIdのいくつかの態様では、pは1〜3の整数である。
式IIdのいくつかの態様では、D環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式IIdのいくつかの態様では、R5bはHである。
式IIdおよび/またはIIeのいくつかの態様では、R5dはHである。
式IIのいくつかのさらなる態様は、式(IIe)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式IIeのいくつかの態様では、C環は
Figure 2016514100
であり、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式IIeのいくつかの態様では、D環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式IIeのいくつかの態様では、各R4は、C環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIeのいくつかの態様では、R5aは、フェニルのパラ位に結合した置換基であり、H、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、Br、I、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIeのいくつかの態様では、R5bは1〜4個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIeのいくつかの態様では、R5cは1〜4個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立して非置換-C2〜5アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIeのいくつかの態様では、R5dは1〜2個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立してH、非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6a、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIeのいくつかの態様では、各R6は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIeのいくつかの態様では、各R6aは独立して非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIeのいくつかの態様では、各R6bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式IIeのいくつかの態様では、各AはNまたはCである。
式IIeのいくつかの態様では、少なくとも1つのAはCでなければならない。
式IIeのいくつかの態様では、各UはNまたはCである。
式IIeのいくつかの態様では、少なくとも1つのUはNでなければならず、少なくとも1つのUはCでなければならない。
式IIeのいくつかの態様では、pは1〜4の整数である。
式IIeのいくつかの態様では、C環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式IIeのいくつかの態様では、D環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式IIeのいくつかの態様では、R5aは1個の置換基であり、OMeである。
式IIeのいくつかの態様では、R5aは2個の置換基であり、いずれもOMeである。
式IIeのいくつかの態様では、R5aは2個の置換基であり、FおよびOMeである。
式IIeおよび/またはIIfのいくつかの態様では、R5bはHである。
式IIeおよび/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは1個の置換基であり、OMeである。
式IIeおよび/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは2個の置換基であり、いずれもOMeである。
式IIeおよび/またはIIfのいくつかの態様では、R5bは2個の置換基であり、FおよびOMeである。
式IIのいくつかのさらなる態様は、式(IIf)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式IIfのいくつかの態様では、C環は
Figure 2016514100
であり、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式IIfのいくつかの態様では、D環は
Figure 2016514100
および5員ヘテロアリールR5bからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式IIfのいくつかの態様では、各R4は、C環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIfのいくつかの態様では、R5aは1〜5個の置換基であり、それぞれフェニルに結合しており、H、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6a、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIfのいくつかの態様では、R5bは1〜4個の置換基であり、それぞれD環に結合しており、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIfのいくつかの態様では、各R6は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIfのいくつかの態様では、各R6aは独立して非置換-C2〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIfのいくつかの態様では、各R6bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式IIfのいくつかの態様では、各AはNまたはCである。
式IIfのいくつかの態様では、少なくとも1つのAはNでなければならず、少なくとも1つのAはCでなければならない。
式IIfのいくつかの態様では、QはSまたはOである。
式IIfのいくつかの態様では、pは1〜4の整数である。
式IIfのいくつかの態様では、C環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式IIfのいくつかの態様では、D環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
本開示のいくつかの態様は、式(III)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式IIIのいくつかの態様では、各R7は、フェニル環に結合した置換基であり、出現するごとに独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R9a)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR9、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIのいくつかの態様では、各R8は、フェニル環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R9a)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR9、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIのいくつかの態様では、各R9は独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIIのいくつかの態様では、各R9aは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式IIIのいくつかの態様では、各qは1〜5の整数である。
式IIIのいくつかの態様では、各R7は独立してF、Cl、Me、OMe、OH、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIのいくつかの態様では、R7はハロゲン化物である。
式IIIのいくつかの態様では、R7はFである。
式IIIのいくつかの態様では、R7はClである。
式IIIのいくつかの態様では、R7はMeである。
式IIIのいくつかの態様では、R7はOHである。
式IIIのいくつかの態様では、R7はOMeである。
式IIIのいくつかの態様では、R7はCF3である。
式IIIのいくつかの態様では、R7はCNである。
式IIIのいくつかの態様では、qは1〜4の整数である。
式IIIのいくつかの態様では、qは1〜3の整数である。
式IIIのいくつかの態様では、qは1〜2の整数である。
式IIIのいくつかの態様では、qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、qは1である。
式IIIのいくつかの態様では、R7はFであり; qは1である。
式IIIのいくつかの態様では、R7はFであり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R7はMeであり; qは1である。
式IIIのいくつかの態様では、R7はMeであり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R7はCF3であり; qは1である。
式IIIのいくつかの態様では、R7はCF3であり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R7はOMeであり; qは1である。
式IIIのいくつかの態様では、R7はOMeであり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R7はFおよびMeであり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R7はFおよびCF3であり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R7はFおよびOMeであり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R7はCNであり; qは1である。
式IIIのいくつかの態様では、R7はCNであり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R7はFおよびCNであり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R7は-C1〜2アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R7は-C1〜3アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R7は-C1〜4アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R7は-C1〜5アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R7は-C1〜6アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R7は-C2〜6アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R7は-C3〜6アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R7は-C4〜6アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R7は-C2〜5アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R7は-C3〜5アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、各R8は独立してH、F、Cl、Me、OMe、OH、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIのいくつかの態様では、R8はHである。
式IIIのいくつかの態様では、R8はハロゲン化物である。
式IIIのいくつかの態様では、R8はFである。
式IIIのいくつかの態様では、R8はClである。
式IIIのいくつかの態様では、R8はMeである。
式IIIのいくつかの態様では、R8はOHである。
式IIIのいくつかの態様では、R8はOMeである。
式IIIのいくつかの態様では、R8はCF3である。
式IIIのいくつかの態様では、R8はCNである。
式IIIのいくつかの態様では、qは1〜4の整数である。
式IIIのいくつかの態様では、qは1〜3の整数である。
式IIIのいくつかの態様では、qは1〜2の整数である。
式IIIのいくつかの態様では、qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、qは1である。
式IIIのいくつかの態様では、R8はFであり; qは1である。
式IIIのいくつかの態様では、R8はFであり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R8はMeであり; qは1である。
式IIIのいくつかの態様では、R8はMeであり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R8はCF3であり; qは1である。
式IIIのいくつかの態様では、R8はCF3であり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R8はOMeであり; qは1である。
式IIIのいくつかの態様では、R8はOMeであり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R8はFおよびMeであり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R8はFおよびCF3であり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R8はFおよびOMeであり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R8はCNであり; qは1である。
式IIIのいくつかの態様では、R8はCNであり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R8はFおよびCNであり; qは2である。
式IIIのいくつかの態様では、R8は-C1〜2アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R8は-C1〜3アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R8は-C1〜4アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R8は-C1〜5アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R8は-C1〜6アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R8は-C2〜6アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R8は-C3〜6アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R8は-C4〜6アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R8は-C2〜5アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R8は-C3〜5アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R9は-C1〜2アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R9は-C1〜3アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R9は-C1〜4アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R9は-C1〜5アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R9は-C1〜6アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R9は-C2〜6アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R9は-C3〜6アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R9は-C4〜6アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R9は-C2〜5アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R9は-C3〜5アルキルである。
式IIIのいくつかの態様では、R7および/またはR8は-CH2OHである。
式IIIのいくつかの態様では、R7および/またはR8は-CH2N(R9a)2である。
式IIIのいくつかの態様では、R7および/またはR8は-CH2NH2である。
式IIIのいくつかの態様では、R7および/またはR8は-CH2NHMeである。
式IIIのいくつかの態様では、R7および/またはR8は-CH2NMe2である。
式IIIのいくつかの態様では、R7および/またはR8は-CH2NHEtである。
式IIIのいくつかの態様では、R7および/またはR8は-CH2N(Me)(Et)である。
式IIIのいくつかの態様では、R7および/またはR8は-CH2NEt2である。
式IIIのいくつかのさらなる態様は、式(IIIa)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式IIIaのいくつかの態様では、R10はH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIaのいくつかの態様では、R11は非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIaのいくつかの態様では、各R12は、フェニル環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIaのいくつかの態様では、各R13は独立して非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIIaのいくつかの態様では、各R13bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式IIIaのいくつかの態様では、各qは1〜5の整数である。
式IIIaのいくつかの態様では、式IIIaの化合物が、下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される化合物ではないことを前提とする。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10はH、F、Cl、Me、OMe、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11はF、Cl、Me、OMe、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10はHであり; R11はFである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10はHであり; R11はClである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10はHであり; R11はMeである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10はHであり; R11はOMeである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10はHであり; R11はCF3である。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10はHであり; R11はCNである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10はFであり; R11はFである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10はFであり; R11はClである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10はFであり; R11はMeである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10はFであり; R11はOMeである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10はFであり; R11はCF3である。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10はFであり; R11はCNである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10は-C1〜2アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10は-C1〜3アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10は-C1〜4アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10は-C1〜5アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10は-C1〜6アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10は-C2〜6アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10は-C3〜6アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10は-C4〜6アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10は-C2〜5アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R10は-C3〜5アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-C1〜2アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-C1〜3アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-C1〜4アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-C1〜5アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-C1〜6アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-C2〜6アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-C3〜6アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-C4〜6アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-C2〜5アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-C3〜5アルキルである。
式IIIaのいくつかの態様では、各R12はH、F、Cl、Me、OMe、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はHである。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はハロゲン化物である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はFである。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はClである。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はMeである。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はOHである。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はOMeである。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はCF3である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はCNである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、qは1〜4の整数である。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、qは1〜3の整数である。
式IIIaのいくつかの態様では、qは1〜2の整数である。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、qは2である。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、qは1である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はFであり; qは1である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はFであり; qは2である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はMeであり; qは1である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はMeであり; qは2である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はCF3であり; qは1である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はCF3であり; qは2である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はOMeであり; qは1である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はOMeであり; qは2である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はFおよびMeであり; qは2である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はFおよびCF3であり; qは2である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はFおよびOMeであり; qは2である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はCNであり; qは1である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はCNであり; qは2である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はFおよびCNであり; qは2である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12はFまたはClであり; qは1である。
式IIIaのいくつかの態様では、R12は-C1〜2アルキルである。
式IIIaのいくつかの態様では、R12は-C1〜3アルキルである。
式IIIaのいくつかの態様では、R12は-C1〜4アルキルである。
式IIIaのいくつかの態様では、R12は-C1〜5アルキルである。
式IIIaのいくつかの態様では、R12は-C1〜6アルキルである。
式IIIaのいくつかの態様では、R12は-C2〜6アルキルである。
式IIIaのいくつかの態様では、R12は-C3〜6アルキルである。
式IIIaのいくつかの態様では、R12は-C4〜6アルキルである。
式IIIaのいくつかの態様では、R12は-C2〜5アルキルである。
式IIIaのいくつかの態様では、R12は-C3〜5アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-CH2OHである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-CH2N(R13b)2である。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-CH2NH2である。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-CH2NHMeである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-CH2NMe2である。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-CH2NHEtである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-CH2N(Me)(Et)である。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-CH2NEt2である。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R13は-C1〜2アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R13は-C1〜3アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R13は-C1〜4アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R13は-C1〜5アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R13は-C1〜6アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R13は-C2〜6アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R13は-C3〜6アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R13は-C4〜6アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R13は-C2〜5アルキルである。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R13は-C3〜5アルキルである。
式IIIのいくつかのさらなる態様は、式(IIIb)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式IIIbのいくつかの態様では、R14は非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIIbのいくつかの態様では、R15は非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIIbのいくつかの態様では、各R16は、フェニル環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R17b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR17、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIbのいくつかの態様では、各R17は独立して非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIIbのいくつかの態様では、各R17bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式IIIbのいくつかの態様では、各qは1〜5の整数である。
式IIIbのいくつかの態様では、式IIIbの化合物が、下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される化合物ではないことを前提とする。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R14はMeである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R14はEtである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R14は-C1〜2アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R14は-C1〜3アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R14は-C1〜4アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R14は-C1〜5アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R14は-C1〜6アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R14は-C2〜6アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R14は-C3〜6アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R14は-C4〜6アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R14は-C2〜5アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R14は-C3〜5アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R14は-C1〜2ハロアルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R14は-C1〜3ハロアルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R14は-C2〜3ハロアルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R14はCF3である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R15はMeである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R15はEtである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R15は-C1〜2アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R15は-C1〜3アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R15は-C1〜4アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R15は-C1〜5アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R15は-C1〜6アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R15は-C2〜6アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R15は-C3〜6アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R15は-C4〜6アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R15は-C2〜5アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R15は-C3〜5アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R15は-C1〜2ハロアルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R15は-C1〜3ハロアルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R15は-C2〜3ハロアルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R15はCF3である。
式IIIbのいくつかの態様では、各R16はH、F、Cl、Me、OMe、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIbのいくつかの態様では、R16はHである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はハロゲン化物である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はFである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はClである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はMeである。
式IIIbのいくつかの態様では、R16はOHである。
式IIIbのいくつかの態様では、R16はOMeである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はCF3である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はCNである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、qは1〜4の整数である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、qは1〜3の整数である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、qは1〜2の整数である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、qは2である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、qは1である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はFであり; qは1である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はFであり; qは2である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はMeであり; qは1である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はMeであり; qは2である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はCF3であり; qは1である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はCF3であり; qは2である。
式IIIbのいくつかの態様では、R16はOMeであり; qは1である。
式IIIbのいくつかの態様では、R16はOMeであり; qは2である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はFおよびMeであり; qは2である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はFおよびCF3であり; qは2である。
式IIIbのいくつかの態様では、R16はFおよびOMeであり; qは2である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はCNであり; qは1である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はCNであり; qは2である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はFおよびCNであり; qは2である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16はFまたはClであり; qは1である。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16は-C1〜2アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16は-C1〜3アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16は-C1〜4アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16は-C1〜5アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16は-C1〜6アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16は-C2〜6アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16は-C3〜6アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16は-C4〜6アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16は-C2〜5アルキルである。
式IIIbおよび/またはIIIdのいくつかの態様では、R16は-C3〜5アルキルである。
式IIIbのいくつかの態様では、R17は-C1〜2アルキルである。
式IIIbのいくつかの態様では、R17は-C1〜3アルキルである。
式IIIbのいくつかの態様では、R17は-C1〜4アルキルである。
式IIIbのいくつかの態様では、R17は-C1〜5アルキルである。
式IIIbのいくつかの態様では、R17は-C1〜6アルキルである。
式IIIbのいくつかの態様では、R17は-C2〜6アルキルである。
式IIIbのいくつかの態様では、R17は-C3〜6アルキルである。
式IIIbのいくつかの態様では、R17は-C4〜6アルキルである。
式IIIbのいくつかの態様では、R17は-C2〜5アルキルである。
式IIIbのいくつかの態様では、R17は-C3〜5アルキルである。
式IIIbのいくつかの態様では、R16は-CH2OHである。
式IIIbのいくつかの態様では、R16は-CH2N(R17b)2である。
式IIIbのいくつかの態様では、R16は-CH2NH2である。
式IIIbのいくつかの態様では、R16は-CH2NHMeである。
式IIIbのいくつかの態様では、R16は-CH2NMe2である。
式IIIbのいくつかの態様では、R16は-CH2NHEtである。
式IIIbのいくつかの態様では、R16は-CH2N(Me)(Et)である。
式IIIbのいくつかの態様では、R16は-CH2NEt2である。
式IIIのいくつかのさらなる態様は、式(IIIc)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式IIIcのいくつかの態様では、E環は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式IIIcのいくつかの態様では、R10はH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIcのいくつかの態様では、R11は非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIcのいくつかの態様では、R12aは、フェニル環のパラ位に結合した置換基であり、出現するごとに独立して非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C2〜3ハロアルキル、Cl、I、-OEt、およびCNからなる群より選択される。
式IIIcのいくつかの態様では、R12bは、フェニル環のメタ位に結合した置換基であり、出現するごとに独立して非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C1〜3ハロアルキル、ヨウ化物、-OR13a、およびCF3からなる群より選択される。
式IIIcのいくつかの態様では、R12cは、フェニル環のオルト位に結合した置換基であり、出現するごとに独立して非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、I、-OR13a、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIcのいくつかの態様では、R12dは2〜5個の置換基であり、それぞれE環に結合しており、出現するごとに独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、Br、I、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIcのいくつかの態様では、各R13は独立して非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIIcのいくつかの態様では、各R13aは独立して非置換-C2〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIIcのいくつかの態様では、各R13bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式IIIcのいくつかの態様では、qは1〜5の整数である。
式IIIcのいくつかの態様では、R12a、R12b、R12c、R12d、および/またはR13aは-C2〜6アルキルである。
式IIIcのいくつかの態様では、R12a、R12b、R12c、R12d、および/またはR13aは-C2〜5アルキルである。
式IIIcのいくつかの態様では、R12a、R12b、R12c、R12d、および/またはR13aは-C2〜4アルキルである。
式IIIcのいくつかの態様では、R12a、R12b、R12c、R12d、および/またはR13aは-C3〜6アルキルである。
式IIIcのいくつかの態様では、R12a、R12b、R12c、R12d、および/またはR13aは-C4〜6アルキルである。
式IIIcのいくつかの態様では、R12dおよび/またはR13aはMeである。
式IIIcのいくつかの態様では、R12b、R12c、R12d、および/またはR13aはCF3である。
式IIIcのいくつかの態様では、R12cおよび/またはR12dはFである。
式IIIcのいくつかの態様では、R12aはClである。
式IIIcのいくつかの態様では、R12a、R12c、および/またはR12dはCNである。
式IIIcのいくつかの態様では、R12a、R12b、R12c、および/またはR12dは-CH2OHである。
式IIIcのいくつかの態様では、R12a、R12b、R12c、および/またはR12dは-CH2N(R13b)2である。
式IIIcのいくつかの態様では、R12a、R12b、R12c、および/またはR12dは-CH2NH2である。
式IIIcのいくつかの態様では、R12a、R12b、R12c、および/またはR12dは-CH2NHMeである。
式IIIcのいくつかの態様では、R12a、R12b、R12c、および/またはR12dは-CH2NMe2である。
式IIIcのいくつかの態様では、R12a、R12b、R12c、および/またはR12dは-CH2NHEtである。
式IIIcのいくつかの態様では、R12a、R12b、R12c、および/またはR12dは-CH2N(Me)(Et)である。
式IIIaおよび/またはIIIcのいくつかの態様では、R11は-CH2NEt2である。
式IIIのいくつかのさらなる態様は、式(IIId)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式IIIdのいくつかの態様では、R14は非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIIdのいくつかの態様では、R15は非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIIdのいくつかの態様では、各R16は、フェニル環に結合した置換基であり、出現するごとに独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R17b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR17a、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IIIdのいくつかの態様では、各R17aは独立して非置換-C3〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IIIdのいくつかの態様では、各R17bは独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式IIIdのいくつかの態様では、qは1〜5の整数である。
式IIIdのいくつかの態様では、R17は-C3〜6アルキルである。
式IIIdのいくつかの態様では、R17は-C4〜6アルキルである。
式IIIdのいくつかの態様では、R17は-C3〜5アルキルである。
式IIIdのいくつかの態様では、R16は-CH2OHである。
式IIIdのいくつかの態様では、R16は-CH2N(R17b)2である。
式IIIdのいくつかの態様では、R16は-CH2NH2である。
式IIIdのいくつかの態様では、R16は-CH2NHMeである。
式IIIdのいくつかの態様では、R16は-CH2NMe2である。
式IIIdのいくつかの態様では、R16は-CH2NHEtである。
式IIIdのいくつかの態様では、R16は-CH2N(Me)(Et)である。
式IIIdのいくつかの態様では、R16は-CH2NEt2である。
本開示のいくつかの態様は、式(IV)の化合物：
Figure 2016514100
、またはその塩、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む。
式IVのいくつかの態様では、F環は
Figure 2016514100
である。
式IVのいくつかの態様では、G環は
Figure 2016514100
、および5〜6員ヘテロアリールR19dからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合している。
式IVのいくつかの態様では、各R18は、F環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IVのいくつかの態様では、R19aは、フェニルのパラ位に結合した置換基であり、H、非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R21)2、-C1〜3ハロアルキル、F、Br、I、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IVのいくつかの態様では、R19bは、フェニルのメタ位またはオルト位に結合した置換基であり、H、非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R21)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IVのいくつかの態様では、R19cは2〜5個の置換基であり、それぞれフェニルに結合しており、出現するごとに独立してH、-CH2OH、-CH2N(R21)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IVのいくつかの態様では、R19dは1〜4個の置換基であり、それぞれヘテロアリール環に結合しており、出現するごとに独立してH、-CH2OH、-CH2N(R21)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IVのいくつかの態様では、各R20は独立してH、非置換-C3〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択される。
式IVのいくつかの態様では、各R21は独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択される。
式IVのいくつかの態様では、pは1〜13の整数である。
式IVのいくつかの態様では、rは1〜5の整数である。
式IVのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式IVのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
Figure 2016514100
からなる群より選択される。
式IVのいくつかの態様では、R19b、R19c、および/またはR19dはH、F、Cl、Me、OMe、CF3、およびCNからなる群より選択される。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dはHである。
式IVのいくつかの態様では、R19b、R19c、および/またはR19dはハロゲン化物である。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dはFである。
式IVのいくつかの態様では、R19b、R19c、および/またはR19dはClである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dはMeである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dはOHである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dはOMeである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dはCF3である。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dはCNである。
式IVのいくつかの態様では、R19dは2個の置換基であり、いずれもFである。
式IVのいくつかの態様では、R19dは2個の置換基であり、いずれもMeである。
式IVのいくつかの態様では、R19dは2個の置換基であり、いずれもCF3である。
式IVのいくつかの態様では、R19dは2個の置換基であり、いずれもOMeである。
式IVのいくつかの態様では、R19dは2個の置換基であり、FおよびMeである。
式IVのいくつかの態様では、R19dは2個の置換基であり、FおよびCF3である。
式IVのいくつかの態様では、R19dは2個の置換基であり、FおよびOMeである。
式IVのいくつかの態様では、R19dは2個の置換基であり、いずれもCNである。
式IVのいくつかの態様では、R19dは2個の置換基であり、FおよびCNである。
式IVのいくつかの態様では、R19dは2個の置換基であり、FおよびClである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-C1〜2アルキルである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-C1〜3アルキルである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-C1〜4アルキルである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-C1〜5アルキルである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-C1〜6アルキルである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-C2〜6アルキルである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-C3〜6アルキルである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-C4〜6アルキルである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-C2〜5アルキルである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-C3〜5アルキルである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-CH2OHである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-CH2N(R13b)2である。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-CH2NH2である。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-CH2NHMeである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-CH2NMe2である。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-CH2NHEtである。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-CH2N(Me)(Et)である。
式IVのいくつかの態様では、R19a、R19b、R19c、および/またはR19dは-CH2NEt2である。
式IVのいくつかの態様では、
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は下記式：
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からなる群より選択され、ここで、式IVのカルボニル炭素はG環上の任意の非置換炭素との結合を形成しうる。
式IVのいくつかの態様では、
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は下記式：
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からなる群より選択される。
式IVのいくつかの態様では、
Figure 2016514100
は下記式：
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からなる群より選択される。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、およびIVの例示的化合物を表1に示す。
（表１）
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投与および薬学的組成物
いくつかの態様は、(a)治療有効量の本明細書において開示される化合物、またはその対応する鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体、あるいは薬学的に許容されるその塩と; (b)薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を含む。
また、本明細書において提供される化合物は、他の公知の剤との組み合わせ(同時投与または順次投与される)で有用でありうる。
式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物と他の公知の剤との組み合わせによって処置可能な疾患の非限定的な例としては脱毛症、特発性肺線維症、感音難聴(SNHL)、脊髄損傷、骨粗鬆症、アルツハイマー病、黄斑変性症、および網膜色素変性症がある。
いくつかの態様では、脱毛症を、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物とミノキシジル(Rogaine)およびフィナステリド(Propecia)のうち1つまたは複数との組み合わせによって処置することができる。
いくつかの態様では、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を含有する組成物を、皮膚科医が毛包を含む皮膚のマイクログラフトを移植した後に適用することがある。いくつかの態様では、マイクログラフトは頭皮の1つの区域から別の区域に移植される。
いくつかの態様では、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を含有する組成物を、毛髪のない頭皮の外科切除であるスカルプリダクションの後に、または毛髪のある頭皮を、毛髪を欠く隣接区域に動かすことを包含するフラップ手術の後に適用することがある。
いくつかの態様では、特発性肺線維症を、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物とピルフェニドン(Esbriet)、プレドニゾン、アザチオプリン、N-アセチルシステイン、インターフェロンγ-1b、ボセンタン、ニンテダニブ(BIBF 1120)、QAX576、および副腎皮質ステロイドなどの抗炎症剤のうち1つまたは複数との組み合わせによって処置することができる。
いくつかの態様では、感音難聴(SNHL)を、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物と以下の治療法のうち1つまたは複数との組み合わせによって処置することができる: (a)幹細胞および遺伝子療法を使用する有毛細胞再生; (b)補聴器; (c)人工内耳; (d)単独でのもしくはビタミンEとの組み合わせでのイデベノン; (e)副腎皮質ステロイドなどの抗炎症剤; または(f)高用量のビタミンA、C、およびE、ならびにマグネシウム。
いくつかの態様では、脊髄損傷を、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物と以下の治療法のうち1つまたは複数との組み合わせによって処置することができる: (a)任意の骨断片を脊柱管から除去しかつ脊椎を安定化するための手術; (b)メチルプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイドなどの抗炎症剤; (c)理学療法および/もしくは機械的装置; (d)ヒドロゲルもしくは自己組織化ナノファイバーの同時投与による軸索新芽形成/軸索再生の促進; (e)カーボンナノチューブの同時投与; または(f)ポリ乳酸マイクロファイバーの同時投与。
いくつかの場合では、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を1つまたは複数の第2の治療薬、例えば本明細書に記載の骨障害または骨状態の処置において有用な治療薬との組み合わせで投与する。例えば、増殖因子などの特定の第2の治療薬は、組織の増殖または浸潤を促進しうる。例示的増殖因子としては上皮増殖因子(EGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血小板由来増殖因子(PDGF)、形質転換増殖因子(TGF)、副甲状腺ホルモン(PTH)、白血病抑制因子(LIF)、およびインスリン様増殖因子(IGF)が挙げられるがそれに限定されない。骨形成タンパク質(米国特許第4,761,471号; PCT公開WO 90/11366)、osteogenin[Sampath, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1987), 84(20), 7109-7113]、NaF[Tencer, et al., Journal of Biomedical Materials Research (1989), 23(6), 571-589]、およびIKVAVなどのペプチド配列[Tashiro, et al., The Journal of Biological Chemistry (1989), 264(27), 16174-16182]などの他の第2の治療薬は骨成長を促進しうる。
いくつかの態様では、骨粗鬆症を、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物とアレンドロン酸(Fosamax)、リセドロン酸(Actonel、Atelvia)、イバンドロン酸(Boniva)、ゾレドロン酸(Reclast、Zometa)、テリパラチド、ラロキシフェン、デノスマブ、およびラネリック酸ストロンチウムのうち1つまたは複数との組み合わせによって処置することができる。
いくつかの態様では、骨粗鬆症を、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物と以下の治療法のうち1つまたは複数との組み合わせによって処置することができる: (a)全身ホルモン療法(例えばエストロゲン); (b)エストロゲンとプロゲステロンおよび/またはプロゲスチンとの組み合わせ; ならびに(c)運動および/または栄養変化(例えば、カルシウム源およびビタミンD源の取り込み量の増大、ならびに/または、ビタミンD源および/もしくはビタミンK源の取り込み量の増大)。
いくつかの態様では、アルツハイマー病を、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物とドネペジル(Aricept)、グルタミン(Razadyne)、およびリバスチグミン(Exelon)などのコリンエステラーゼ阻害剤; メマンチン; または脳内で形成されたβ-アミロイドの量を減少させる産生遮断薬のうち1つまたは複数との組み合わせによって処置することができる。
いくつかの態様では、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を含有する組成物と、β-アミロイドが凝集してプラークになることを防止し、身体が脳からβ-アミロイドを排除することを支援する、免疫化戦略とを組み合わせることがある。
いくつかの態様では、黄斑変性症を、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物とベバシズマブ(Avastin)、ラニビズマブ(Lucentis)、ペガプタニブ(Macugen)、またはアフリベルセプト(Eylea)のうち1つまたは複数との組み合わせによって処置することができる。
いくつかの態様では、黄斑変性症を、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物と以下の治療法のうち1つまたは複数との組み合わせによって処置することができる: (a)光線力学療法(PDT)(いくつかの場合ではベルテポルフィン(Visudyne)のような化合物との組み合わせで); (b)レーザー処置; または(c)増大したビタミン取り込み量の抗酸化ビタミンおよび/もしくは亜鉛。以下のビタミンが示唆される: ビタミンC、ビタミンE、β-カロテン(多くの場合ビタミンAとして)、亜鉛(酸化亜鉛として)、および銅。
いくつかの態様では、網膜色素変性症を、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物と以下の有効剤または治療法のうち1つまたは複数との組み合わせによって処置することができる: (a)ビタミンAパルミチン酸エステル; (b)Argus II網膜インプラント; (c)UF-021(Ocuseva); (d)幹細胞および/もしくは遺伝子療法; または(e)ピカチュリン。
本明細書に開示される化合物または薬学的に許容されるその塩の投与は、経口、皮下、静脈内、リンパ内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内(intraperitoneally)、筋肉内、肺内、経膣、直腸、耳科学、神経耳科学、眼内、結膜下、前眼房注射、硝子体内、腹腔内、くも膜下腔内、嚢胞内、胸膜内、創傷洗浄、頬内、腹腔内(intra-abdominally)、関節内、耳内、気管支内、嚢内、髄膜内、吸入、気管内注入もしくは気管支内注入、肺空洞への直接注入、脊髄内、関節滑液嚢内、胸腔内、胸部瘻造設術洗浄、硬膜外、中耳内、大槽内、血管内、脳室内、骨内、感染骨の洗浄、または人工器管との任意の混合材の一部としての適用を含むがそれに限定されない、同様の有用性を提供する剤に関して許容される投与様式のいずれかによるものでありうる。いくつかの態様では、化合物は経口投与または非経口投与される。
薬学的使用向けの本明細書において提供される化合物は結晶性または非晶質の生成物として投与することができる。薬学的に許容される組成物としては固体、半固体、液体、溶液、コロイド、リポソーム、乳濁液、懸濁液、複合体、コアセルベート、およびエアロゾルを挙げることができる。例えば錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液剤、坐薬、エアロゾル剤、植込錠剤、制御放出などの剤形が本明細書において示される。剤形は析出、結晶化、微粉砕、粉砕、超臨界流体処理、コアセルベーション、複合体コアセルベーション、封入、乳化、複合体形成、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって例えば固体栓、粉末、またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥を使用してもよい。また本化合物を、デポー注射液、浸透圧ポンプ、丸剤(錠剤および/またはカプセル剤)、経皮パッチ(エレクトロトランスポートパッチを含む)、植込錠剤などを含む持続放出剤形または制御放出剤形で、所定速度での長期パルス投与および/または定時パルス投与のために投与することができる。
制御放出系としては、即時放出成分、パルス放出成分、遅延放出成分、持続放出成分、およびその組み合わせからなる群より選択される成分を挙げることができる。系は例えばマトリックス、リザーバ/膜、浸透圧ポンプ、またはそのハイブリッドの形態でありうる。いくつかの態様では、制御放出系は、ポリマー担体またはポリマー装置、例えばミセル、ナノ粒子、ミクロスフェア、ヒドロゲル、および他の種類のポリマー担体またはポリマー装置に封入されたかもしくは他のやり方で組み込まれたか、またはそれと結合した化合物を含みうる。いくつかの態様では、制御放出系は、本明細書において提供される化合物を制御された速度で長期間送達する。別の態様では、制御放出系は、化合物が必要とされる場所に近い空間に設置されることで該化合物の作用を限局化する。別の態様では、制御放出系は、特定の細胞の種類への化合物の標的化送達を含む。
本化合物は単独で、またはより典型的には従来の薬学的担体、賦形剤、希釈剤などとの組み合わせで投与することができる。「賦形剤」という用語は、本明細書において提供される化合物以外の任意の成分を記述するために本明細書において使用される。薬学的に許容される賦形剤としては、イオン交換体; アルミナ; ステアリン酸アルミニウム; レシチン; d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネートなどの自己乳化薬物送達系(SEDDS); Tween、ポロキサマー、または他の同様のポリマー送達マトリックスなどの薬学的剤形中で使用される界面活性剤; ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質; リン酸塩、トリスなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロック共重合体、および羊毛脂が挙げられるがそれに限定されない。また、α-、β、およびγ-シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または2-および3-ヒドロキシプロピル-b-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、もしくは他の可溶化誘導体などの化学修飾誘導体を、本明細書に記載の化合物の送達を強化するために使用することができる。本明細書に記載の化合物を0.005%〜100%の範囲で含有し、残りが無毒の担体から構成される剤形または組成物を調製することができる。想定される組成物は0.001%〜100%、一態様では0.1〜95%、別の態様では75〜85%、さらなる態様では20〜80%の有効成分を含有しうる。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に公知であるかまたは明らかであろう。例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照。
一態様では、本組成物は丸剤または錠剤などの単位剤形の形態を取ることができ、したがって本組成物は、有効成分と共に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなどの希釈剤; ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤; およびデンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含有しうる。別の固体剤形では、散剤、marume、溶液剤または懸濁液剤(例えば炭酸プロピレン、植物油、PEG、ポロキサマー124、またはトリグリセリド中の)がカプセル(ゼラチンカプセルもしくはセルロース系カプセル)中にまたは乾燥粉末として封入される。2つの有効成分が物理的に分離された単位剤形、例えば各薬物の顆粒(またはカプセル中錠剤)を有するカプセル剤; 2層錠剤; 2区画ゲルカプセル剤なども想定される。腸溶コーティング経口剤形または遅延放出経口剤形も想定される。
別の好ましい態様では、本明細書に記載の組成物は、一時的もしくは永久移植片、スポンジ、ポリマー、またはゲルを含むがそれに限定されない医療機器用の化合物溶出組成物(例えば制御放出)として使用される。
本開示の一態様の移植片は、(i)股関節、(ii)骨の断片、小片、または部分を互いに接合または結合するように意図されるスクリュー、カニューレ挿入スクリュー、ネイル、メッシュ、ケージ、ワイヤ、ピン、髄内ネイル、ロッド、ポスト、アンカー、およびプレート、(iii)単支柱式、多面式、またはハイブリッド固定器などの創外固定器、(iv)変性不安定性、骨折、腫瘍、および脊椎変形の処置向けの移植片、(v)下顎骨、顔面中央、または頭蓋の骨折処置、再建、および変形矯正向けの頭蓋顎顔面移植片、(vi)外科的ステント、コラーゲンステント、髄内骨ステント、(vii)前十字靱帯(ACL)および/または後十字靭帯(PCL)再建システム、ならびに(viii)歯科インプラントを含むがそれに限定されない整形外科移植片である。
薬学的に投与可能な液体組成物は、本明細書において提供される化合物および任意的な薬学的補助剤を担体(例えば水、食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセリン、グリコール、エタノールなど)中で溶解、分散などさせることで溶液、コロイド、リポソーム、乳濁液、複合体(包接体を含む)、コアセルベート、または懸濁液を形成することによって例えば調製することができる。所望であれば、薬学的組成物は、湿潤剤、乳化剤、共溶媒、可溶化剤、pH緩衝剤などの補助物質(例えば酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリンおよび誘導体、ソルビタンモノラウレート、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど)を含有していてもよい。
いくつかの態様では、経口全身送達用の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物の単位用量は約0.25mg/Kg〜約50mg/Kgである。
いくつかの態様では、全身送達用の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物の単位用量は約0.25mg/Kg〜約20mg/Kgである。
いくつかの態様では、局部送達用の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物の単位用量は約0.050μg/Kg〜約50μg/Kgである。
いくつかの態様では、局所送達用の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物の単位用量は約0.1μg/cm2〜約20μg/cm2である。
いくつかの態様では、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物の単位用量は約1.0μg/眼〜約1mg/眼である。
いくつかの態様では、化合物溶出移植片中に添加される式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物の単位用量は約0.1μg/Kg〜約1mg/Kgである。
いくつかの態様では、肺送達用の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物の単位用量は約1μg/用量〜約15mg/用量である。
いくつかの態様では、非経口投与用の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物の単位用量は約0.05mg/Kg〜約15mg/Kgである。
いくつかの態様では、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物の単位用量はヒトにおいて約2.0mg/Kg〜約13mg/Kgである。
いくつかの態様では、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物の単位用量はヒトにおいて約3.0mg/Kg〜約12mg/Kgである。
いくつかの態様では、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物の単位用量はヒトにおいて約4.0mg/Kg〜約11mg/Kgである。
いくつかの態様では、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物の単位用量はヒトにおいて約5.0mg/Kg〜約10mg/Kgである。
いくつかの態様では、本組成物は、単回投与に好適な単位剤形で与えられる。
いくつかの態様では、本組成物は、1日2回の投与に好適な単位剤形で与えられる。
いくつかの態様では、本組成物は、1日3回の投与に好適な単位剤形で与えられる。
注射液剤は、従来の形態で、溶液、コロイド、リポソーム、複合体(包接体のような)、コアセルベート、もしくは懸濁液として、乳濁液として、または注射前の液体中での再構成に好適な固体形態で、調製することができる。そのような非経口組成物に含有される本明細書において提供される化合物の割合は、処置される特定の障害、該化合物の活性、および対象の要求に依存する。しかし、溶液中約0.01%〜約10%という成分化合物の割合が使用可能であり、本組成物が濃縮固体または懸濁液である場合はこの割合がそれよりも高いことがあり、この場合、該組成物は引き続き希釈されることがある。
いくつかの態様では、組成物は溶液中約0.01〜約10%の本化合物を含みうる。
いくつかの態様では、本組成物は溶液中約0.01〜約5%の本化合物を含む。
いくつかの態様では、本組成物は溶液中約0.01〜約4%の本化合物を含む。
いくつかの態様では、本組成物は溶液中約0.05〜約3%の本化合物を含む。
いくつかの態様では、本組成物は溶液中約0.02〜約2%の本化合物を含む。
いくつかの態様では、本組成物は、約1時間〜約96時間にわたる静脈内注入による連続投与に好適な剤形で与えられる。
いくつかの態様では、本組成物は、約1時間〜約72時間にわたる静脈内注入による連続投与に好適な剤形で与えられる。
いくつかの態様では、本組成物は、約1時間〜約48時間にわたる静脈内注入による連続投与に好適な剤形で与えられる。
いくつかの態様では、本組成物は、約1時間〜約24時間にわたる静脈内注入による連続投与に好適な剤形で与えられる。
いくつかの態様では、本組成物は、約1時間〜約12時間にわたる静脈内注入による連続投与に好適な剤形で与えられる。
いくつかの態様では、本組成物は、約1時間〜約6時間にわたる静脈内注入による連続投与に好適な剤形で与えられる。
いくつかの態様では、これらの組成物を静脈内注入によって約1.5mg/m2〜約300mg/m2の用量でヒトに投与することができる。
いくつかの態様では、これらの組成物を静脈内注入によって約1.5mg/m2〜約200mg/m2の用量でヒトに投与することができる。
いくつかの態様では、これらの組成物を静脈内注入によって約1.5mg/m2〜約100mg/m2の用量でヒトに投与することができる。
いくつかの態様では、これらの組成物を静脈内注入によって約1.0mg/m2〜約50mg/m2の用量でヒトに投与することができる。
いくつかの態様では、これらの組成物を静脈内注入によって約50mg/m2〜約200mg/m2の用量でヒトに投与することができる。
いくつかの態様では、これらの組成物を静脈内注入によって約75mg/m2〜約175mg/m2の用量でヒトに投与することができる。
いくつかの態様では、これらの組成物を静脈内注入によって約100mg/m2〜約150mg/m2の用量でヒトに投与することができる。
また、濃度および用量値が特定の化合物および緩和すべき状態の重症度に応じて変動しうることに留意すべきである。さらに、任意の特定の患者について特定の投与レジメンを個人の要求、および組成物を投与する人物または組成物の投与を監督する人物の専門的判断に従って経時的に調整可能であること、ならびに、本明細書に記載の濃度範囲が例示的でしかなく、特許請求される組成物の範囲または実施を限定するようには意図されていないことを理解すべきである。
一態様では、本組成物を、例えばネブライザー、定量噴霧式吸入器、アトマイザー、ミスター、エアロゾル、乾燥粉末吸入器、ガス注入器、液体滴下、または他の好適な装置もしくは技術を通じて、気道(鼻および肺を含む)に投与することができる。
いくつかの態様では、鼻粘膜への送達向けのエアロゾルが、鼻を通じた吸入用に与えられる。鼻腔への送達では、約5〜約100ミクロンの吸入粒径、例えば約10〜約60ミクロンの粒径を使用することができる。経鼻送達では、より大きな吸入粒径を使用することができる。いくつかの態様では、粒子をより大きくすることで、鼻粘膜に対する嵌入を最大化するかまたは投与製剤の肺沈着を最小化もしくは防止することができる。いくつかの態様では、肺への送達向けのエアロゾルが、鼻または口を通じた吸入用に与えられる。肺への送達では、約10μm未満の空気力学的吸入粒径を使用することができ、例えば約1〜約10ミクロンの空気力学的粒径を使用することができる。吸入粒子は、溶解化合物を含有する液滴、懸濁化合物粒子を含有する液滴(本化合物が懸濁媒に不溶性である場合)、純粋化合物の乾燥粒子、化合物が組み込まれた賦形剤、リポソーム、乳濁液、コロイド系、コアセルベート、化合物ナノ粒子の凝集体、または、埋め込み化合物ナノ粒子を含有する希釈液の乾燥粒子として定義することができる。
いくつかの態様では、呼吸器送達(全身または局部)向けの本明細書に開示される式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を、水性製剤として、非水性溶液剤もしくは懸濁液剤として、アルコールありもしくはなしのハロゲン化炭化水素噴霧剤中での懸濁液剤もしくは溶液剤として、コロイド系として、乳剤、コアセルベート剤として、または乾燥散剤として投与することができる。水性製剤を、液圧霧化もしくは超音波霧化を使用する液体ネブライザーによって、または改良マイクロポンプシステム(ソフトミスト吸入器、Aerodose(登録商標)、もしくはAERx(登録商標)システムのような)によってエアロゾル化することができる。噴霧剤に基づくシステムは、好適な加圧式定量噴霧式吸入器(pMDI)を利用することができる。乾燥散剤は、化合物物質を有効に分散可能な乾燥散剤吸入装置(DPI)を利用することができる。所望の粒径および粒径分布は、適切な装置を選択することで得ることができる。
いくつかの態様では、本明細書に開示される式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの組成物を様々な方法によって耳に投与することができる。例えば、正円窓カテーテル(例えば米国特許第6,440,102号および第6,648,873号)を使用することができる。
あるいは、製剤を、外耳と中耳との間で使用されるウィックに組み込む(例えば米国特許第6,120,484号)か、またはコラーゲンスポンジもしくは他の固体支持体に吸収させる(例えば米国特許第4,164,559号)ことができる。
所望であれば、本開示の製剤をゲル製剤に組み込むことができる(例えば米国特許第4,474,752号および第6,911,211号)。
いくつかの態様では、耳への送達向けの本明細書に開示される式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を、埋め込み式ポンプおよび送達システムを介して(例えば、針を通じて直接中耳もしくは内耳(蝸牛)内に、または、人工内耳スタイレット電極チャネル、もしくは、側頭骨を通じた蝸牛内への針などであるがそれに限定されない代替的に調製される化合物送達チャネルを通じて)、投与することができる。
他のオプションとしては、ポンプを介した、多チャンネル電極上にコーティングされた薄膜、または特別に埋め込まれる化合物送達チャネル(経路)がこの目的で薄膜中に刻まれた電極上にコーティングされた薄膜を通じての送達が挙げられる。他の態様では、本明細書において提供される化合物を、外部または内部の埋め込み式ポンピングシステムのリザーバから送達することができる。
また、本開示の製剤を中耳、内耳、または蝸牛への中耳内注射によって耳に投与することができる(例えば米国特許第6,377,849号および米国特許出願第11/337,815号)。
治療薬の中耳内注射は、鼓膜の裏側から中耳および/または内耳内に治療薬を注射する技術である。一態様では、本明細書に記載の製剤を経鼓膜注射を介して正円窓膜上に直接投与する。別の態様では、本明細書に記載の耳に許容されるイオンチャネル調節剤製剤を、内耳への非経鼓膜アプローチを介して正円窓膜上に投与する。さらなる態様では、本明細書に記載の製剤を、蝸牛窓稜の改変を含む正円窓膜への外科的アプローチを介して、正円窓膜上に投与する。
いくつかの態様では、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤、およびポリビニルピロリドン、PEG(PEG軟膏のような)などの合成ポリマーを含有する、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用泡剤、直腸用エアロゾル剤、坐薬、ゼリー坐薬、または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤化する。
本化合物の(溶液、コロイド、懸濁液、または複合体としての)直腸投与用の坐薬は、本化合物と常温では固体であるが直腸温では液体である好適な非刺激性の賦形剤とを混合することで調製可能であり、したがって、直腸内で融解するかまたは浸食されて/溶解して本化合物を放出する。そのような材料としてはカカオバター、グリセリンゼラチン、硬化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコール脂肪酸エステルが挙げられる。
固体組成物は、本化合物の物理化学的特性、所望の溶解速度、コスト的考慮事項、および他の判断基準に基づいて、様々な異なる種類の剤形で与えることができる。一態様では、固体組成物は単一の単位である。これは、本化合物の1つの単位用量が単一の物理的に形状化された固体の形態または物品に含まれることを示唆している。言い換えれば、固体組成物は凝集性であり、これは単位が非凝集性である複数単位剤形とは対照的である。
固体組成物の剤形として使用可能な単一の単位の例としては、圧縮錠剤などの錠剤、フィルム状単位、ホイル状単位、ウェーハ、凍結乾燥マトリックス単位などが挙げられる。いくつかの態様では、固体組成物は高度に多孔質の凍結乾燥形態である。時々カシェ剤または凍結乾燥錠剤とも呼ばれるそのような凍結乾燥物は、本化合物の急速溶解を可能にしうるそれらの急速分解に特に有用でありうる。
いくつかの態様では、固体組成物を上記定義の複数単位剤形として形成することもできる。複数単位の例としては散剤、顆粒剤、微粒子剤、ペレット剤、ミニ錠剤、ビーズ剤、凍結乾燥散剤などがある。一態様では、固体組成物は凍結乾燥散剤である。そのような分散凍結乾燥系は、多数の粉末粒子を含むものであり、粉末の形成に使用される凍結乾燥過程が理由で、各粒子は不規則で多孔質の微小構造を有し、それを通じて粉末は非常に急速に水を吸収して速やかな溶解を生じさせることができる。また、発泡性組成物は、本化合物の急速な分散および吸収を促進するものと想定される。
やはり急速な化合物溶解を実現可能な別の種類の多粒子系は、本化合物が個々の粒子の外面に位置するように本化合物でコーティングされた、水溶性賦形剤由来の粉末、顆粒、またはペレットのそれである。この種類の系では、そのようなコーティング粒子のコアを調製するために水溶性低分子量賦形剤が有用でありうるし、続いてコーティング粒子を本化合物といくつかの場合では1つまたは複数のさらなる賦形剤、例えば結合剤、造孔剤、糖類、糖アルコール、膜形成ポリマー、可塑剤、または薬学的コーティング組成物に使用される他の賦形剤とを含むコーティング組成物でコーティングすることができる。
また、キットが本明細書において提供される。通常、キットは本明細書に記載の1つまたは複数の化合物または組成物を含む。特定の態様では、キットは、例えば本明細書において提供される化合物を送達または投与するための1つまたは複数の送達系と、キットの使用のための指示書(例えば患者を処置するための説明書)とを含みうる。別の態様では、キットは、本明細書に記載の化合物または組成物と、骨粗鬆症および骨関節症; 骨形成不全症、骨欠損、骨折、歯周病、耳硬化症、創傷治癒、頭蓋顔面欠損、腫瘍退縮性骨疾患、中枢神経系の分化および発生に関連する脳外傷であって、パーキンソン病、脳卒中、虚血性脳疾患、てんかん、アルツハイマー病、うつ病、双極性障害、統合失調症を含む、脳外傷; 蝸牛有毛細胞死のような耳障害; 滲出型加齢黄斑変性症、萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜剥離、網膜変性症、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素変性症、網膜症、レーバー先天黒内障、および緑内障を含むがそれに限定されない眼疾患、ならびに、脱毛、造血関連疾患、組織再生関連疾患、ならびに発生異常、幹細胞分化異常、および細胞増殖異常に関連する他の疾患を含む、幹細胞の分化および増殖に関連する疾患のうち1つまたは複数を有する患者に内容物を投与すべきであることを示すラベルとを含みうる。
いくつかの態様では、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/もしくはIVの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む薬物溶出コーティングまたは制御放出系が本明細書において提供される。
いくつかの態様では、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/もしくはIVの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医療機器が本明細書において提供される。
いくつかの態様では、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/もしくはIVの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、インビボでの使用に好適な移植片、スポンジ、ポリマー、軟膏、クリーム、またはゲル組成物が本明細書において提供される。
処置方法
本明細書において提供される化合物および組成物は、1つまたは複数のWntタンパク質を含むWnt経路の1つまたは複数のメンバーの活性化剤として使用することができ、したがって、異常Wntシグナル伝達が関与する種々の障害および疾患、例えば骨粗鬆症および骨関節症; 骨形成不全症、骨欠損、骨折、歯周病、耳硬化症、創傷治癒、頭蓋顔面欠損、腫瘍退縮性骨疾患、中枢神経系の分化および発生に関連する脳外傷であって、パーキンソン病、脳卒中、虚血性脳疾患、てんかん、アルツハイマー病、うつ病、双極性障害、統合失調症を含む、脳外傷; 滲出型加齢黄斑変性症、萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜剥離、網膜変性症、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素変性症、網膜症、レーバー先天黒内障、および緑内障を含むがそれに限定されない眼疾患、ならびに、脱毛、造血関連疾患、組織再生関連疾患、ならびに発生異常、幹細胞分化異常、および細胞増殖異常に関連する他の疾患を含む、幹細胞の分化および増殖に関連する疾患を処置するために使用することができる。
脱毛に関して、標準Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路は、毛包の発生および再生に関連している。したがって、Wnt/β-カテニンシグナル伝達経路の調節によって脱毛を処置するために、本明細書に記載の化合物および組成物を局所的に使用することができる。
神経変性疾患に関して、Wnt/β-カテニンシグナル伝達系は、中枢神経系の神経細胞の分化および発生において役割を果たしている。したがって、神経変性に関与する失われたWntシグナル伝達機能を再活性化するために、本明細書に記載の化合物および組成物を使用することができる。
他の神経変性疾患も本明細書に記載の化合物および組成物によって処置することができる。
より具体的には、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法によって処置可能な神経変性疾患としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
パーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)、原発性側索硬化症(PLS)、進行性筋萎縮症(PMA)、双極性障害、うつ病、脳卒中、脊髄損傷、虚血性脳疾患、てんかん、脳損傷、および脊髄小脳失調症1型(SCA1)。
眼疾患に関して、Wnt/β-カテニンシグナル伝達系は、毛様体辺縁帯(CMZ)内の網膜前駆細胞集団の維持を制御すると考えられ、したがって網膜中の推定上の幹細胞因子として機能しうる。
他の眼疾患も本明細書に記載の化合物および組成物によって処置することができる。
より具体的には、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法によって処置可能な眼疾患としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
滲出型加齢黄斑変性症、萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜剥離、網膜変性症、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素変性症、網膜症、レーバー先天黒内障、および緑内障。
幹細胞の分化および増殖に関連する疾患に関して、Wnt/β-カテニンシグナル伝達は、皮膚、腸、脳、および血液を含む多くの異なる組織中の幹細胞の自己再生に関与している。したがって、発生異常に関連する障害および疾患を処置するために、本明細書に記載の化合物および組成物を使用することができる。
いくつかの態様では、本開示は、患者において障害または疾患を処置するためにWntシグナル伝達を活性化するための方法であって、治療有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/もしくはIVの化合物、または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法を提供する。
いくつかの態様では、障害または疾患は神経変性疾患である。
いくつかの態様では、神経変性疾患はパーキンソン病、脳卒中、脊髄損傷、虚血性脳疾患、てんかん、アルツハイマー病、認知症、うつ病、双極性障害、または統合失調症である。
いくつかの態様では、障害または疾患は眼疾患である。
いくつかの態様では、眼疾患としては滲出型加齢黄斑変性症、萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜剥離、網膜変性症、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素変性症、網膜症、レーバー先天黒内障、および緑内障が挙げられるがそれに限定されない。
いくつかの態様では、障害または疾患は、幹細胞の分化および増殖に関連し、例えば脱毛、造血関連疾患、組織再生関連疾患、ならびに発生異常、幹細胞分化異常、および細胞増殖異常に関連する他の疾患である。
いくつかの態様では、障害または疾患は骨粗鬆症、骨関節症、骨形成不全症、骨欠損、骨折、歯周病、耳硬化症、創傷治癒、粘膜炎(口腔および胃腸)、頭蓋顔面欠損、ならびに腫瘍退縮性骨疾患である。
いくつかの態様では、患者は哺乳動物である。いくつかの態様では、患者はヒトである。
いくつかの態様では、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物は、Wnt経路中の1つまたは複数のタンパク質を活性化する。
いくつかの態様では、式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物は、1つまたは複数のWntタンパク質によって誘導されるシグナル伝達を活性化する。
いくつかの態様では、Wntタンパク質はWNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、およびWNT16より選択される。
いくつかの態様では、本明細書において提供される薬学的組成物は、治療有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/もしくはIVの化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。
いくつかの態様では、医療機器用の化合物溶出コーティングとしての使用または該コーティング中での封入に好適な薬学的組成物は、治療有効量の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物を含む。
化合物調製
本開示の化合物を調製する上で使用される化合物は公知であるか、公知の方法で作製されるか、または市販されている。当業者には、本明細書において提供される化合物に関連する前駆体および化合物官能基を調製するための方法が一般に文献に記載されていることが明らかであろう。文献および本開示を前提とすれば、当業者はいずれかの化合物を調製する用意が十分にある。
有機化学分野の当業者がさらなる指示なしに操作を容易に行うことができること、すなわち、これらの操作を行うことが十分に当業者の範囲および慣行内であることが認識されよう。これらとしては、カルボニル化合物の、対応するアルコールへの還元、酸化、アシル化、求電子性かつ求核性の芳香族置換、エーテル化、エステル化、および鹸化などが挙げられる。これらの操作はMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 7th Ed., John Wiley & Sons (2013)、Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5th Ed., Springer (2007)、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999)などの標準的テクストにおいて説明されている。
当業者は、分子中の他の官能基を遮蔽または保護することで、任意の望ましくない副反応を回避しかつ/または反応の収率を増大させる場合に、特定の反応が最善に行われるということを容易に認識するであろう。多くの場合、当業者は、そのような増大した収率を実現するかまたは望ましくない反応を回避するために、保護基を利用する。これらの反応は文献に見られ、やはり十分に当業者の範囲内である。これらの操作のうち多くに関する例は、例えばT. Greene and P. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007)に見ることができる。
本明細書において使用される商標は例でしかなく、本発明の時点で使用される例示的材料を示す。当業者は、ロット、製造過程などの変動が予想されることを認識するであろう。したがって、例、およびそれらにおいて使用される商標は非限定的であり、当業者がどのようにして本開示の1つまたは複数の態様を行うために選択することができるかの例示でしかない。
(1H)核磁気共鳴スペクトル(NMR)はBruker NMR分光計(Avance TM DRX300、1Hは300MHz、もしくはAvance TM DRX500、1Hは500MHz)またはVarian NMR分光計(Mercury 400BB、1Hは400MHz)上で指示された溶媒中にて測定した。ピーク位置はテトラメチルシランから低磁場の百万分率(ppm)で表す。ピーク多重度を以下のように表す。s、一重項; d、二重項; t、三重項; q、四重項; ABq、AB四重項; quin、五重項; sex、六重項; sep、七重項; non、九重項; dd、二重項の二重項; ddd、二重項の二重項の二重項; d/ABq、AB四重項の二重項; dt、三重項の二重項; td、二重項の三重項; dq、四重項の二重項; m、多重項。
以下の略語は指示される意味を有する。
Ac2O = 無水酢酸
BBr3 = 三臭化ホウ素
BF3*Et2O = 三フッ化ホウ素エチルエーテラート
Boc2O = 二炭酸ジ-t-ブチル
B(OiPr)3 = ホウ素トリ-イソプロポキシド
ブライン = 飽和塩化ナトリウム水溶液
CDCl3 = 重水素化クロロホルム
CH(OMe)3 = オルトギ酸トリメチル
Cs2CO3 = 炭酸セシウム
CuBr2 = 臭化銅(II)
CuI = ヨウ化銅(I)またはヨウ化第一銅
DCM = ジクロロメタン
DMAP = 4-ジメチルアミノピリジン
DMF = ジメチルホルムアミド
DMSO-d6 = 重水素化ジメチルスルホキシド
ESIMS = 電子スプレー質量分析
EtOAc = 酢酸エチル
HCl = 塩酸
HOAc = 酢酸
HPLC = 高速液体クロマトグラフィー
K2CO3 = 炭酸カリウム
LAH = 水素化アルミニウムリチウム
m-CPBA = メタ-クロロ過安息香酸
MeCN = アセトニトリル
MeOH = メタノール
MgSO4 = 硫酸マグネシウム
NaH = 水素化ナトリウム
NBS = N-ブロモスクシンイミド
NMR = 核磁気共鳴
Pd(Ph3)4 = テトラキス(トリフェニルリン)パラジウム(0)
PE = 石油エーテル
POCl3 = オキシ塩化リン
TEA = トリエチルアミン
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
以下の例示的スキームは読者に対する指針として示されるものであり、本明細書において提供される化合物を作製するための例示的方法を一括して表す。さらに、本開示の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキームおよび実施例に照らせば、当業者には容易に明らかであろう。文献および本開示を前提とすれば、当業者はそれらの方法によってこれらの化合物を調製する用意が十分にある。以下に示す合成スキームにおいて使用される化合物の番号付けは、それらの特定のスキームに関してのみ意図されるものであり、本開示の他の節における同一の番号付けとして解釈するかまたはそれと混同するべきではない。別途指示がない限り、すべての変動要素は上記定義の通りである。
一般的手順
本開示の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物は、スキーム1に示すように調製することができる。
Figure 2016514100
スキーム1は、ビニルケトン前駆体としてのマンニッヒ塩基とアルデヒドとの修正Stetter反応による非置換1,4-ジケトン誘導体(V)の調製のための方法を記述する。最初にアリールメチルケトン(II)とパラホルムアルデヒドおよびジメチルアミン塩酸塩とを反応させることで3-ジメチルアミノ-プロパン-1-オン(III)を形成することによってマンニッヒ塩基を形成する。次にマンニッヒ塩基(III)と様々なアリールアルデヒド(IV)との反応を標準Stetter条件下でチアゾリウム塩を触媒として行うことで、非置換1,4-ジケトン誘導体(V)を得た。
本開示の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物は、スキーム2に示すようにメチルケトンおよびα-ブロモケトンから調製することもできる。
Figure 2016514100
スキーム2は、アリールメチルケトンとα-ブロモケトンとのクロスアルドール縮合におけるマグネシウム試薬の適用に基づくKel'inおよびKulinkovichの方法[Synthesis (1996), (3), 330-2]による1,4-ジケトン誘導体(V)の調製のための方法を記述する。アリールメチルケトン(II)と置換α-ブロモケトン(VI)とをジエチルアミドマグネシウムブロミドおよび酸の存在下で反応させた後、TEAで処理することで、所望の1,4-ジケトン誘導体(V)を生成する。
本開示の式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、および/またはIVの化合物は、スキーム3に示すようにα-ブロモケトンおよび1,3-ジケトンから調製することもできる。
Figure 2016514100
スキーム3は、最初にα-ブロモケトン(VI)と1,3-ジケトンとを弱塩基の存在下で反応させることでトリケトン(VIII)を形成することによる、非置換1,4-ジケトン誘導体(V)の調製のための方法を記述する。次に、トリケトン(VIII)を強塩基で脱ベンゾイル化することで非置換1,4-ジケトン誘導体(V)を得た。
例示的な化合物の実施例
中間体(XVI)の調製を以下のスキーム4に示す。
Figure 2016514100
工程1
3-メトキシベンゼン-1,2-ジオール(IX)(15g、0.107mol)およびNH4OAc(0.83g、10.7mmol)のMeCN(500mL)溶液にNBS(20g、0.112mol)を室温で滴下し、1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc(300mL)で希釈し、50% NaHSO3水溶液(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄した。EtOAc層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラム(100% DCM)上で精製して3-ブロモ-6-メトキシベンゼン-1,2-ジオール(X)(18g、82.2mmol、収率76%)を白色固体として得た。
Figure 2016514100
工程2
3-ブロモ-6-メトキシベンゼン-1,2-ジオール(X)(18g、82.2mmol)、K2CO3(25g、0.18mol)、および1,2-ジブロモエタン(18.53g、0.98.6mmol)のDMF(100mL)溶液を100℃で2時間攪拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(3x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(2x100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(100% DCM)で精製して5-ブロモ-8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(XI)(16g、65.3mmol、収率80%)を白色固体として生成した。
Figure 2016514100
工程3
5-ブロモ-8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(XI)(16g、65.3mmol)の無水THF(150mL)溶液にn-ブチルリチウム(31.5mL、78.4mmol)を-78℃でゆっくりと滴下した。この混合物を-78℃で1時間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル(14.8g、78.4mmol)を滴下した。反応液を室温に昇温させ、終夜攪拌した後、2N HCl(100mL)で反応停止させた。混合物をEtOAc(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗固体をEtOAc/PEで再結晶して8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イルボロン酸(XII)(12g、57.1mmol、収率87.5%)を白色固体として得た。
Figure 2016514100
工程4
8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イルボロン酸(XII)(12g、57.14mmol)の水(60mL)およびTHF(60mL)溶液にNaOH(4g、0.1mmol)を0℃で加え、20分間攪拌した。この透明溶液にH2O2(19.4mL、0.17mol)を0℃で滴下した。反応混合物を50% NaHSO3水溶液(100mL)、水(50mL)で反応停止させ、EtOAc(2x200mL)で抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製の8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-オール(XIII)(12g、57.1mmol、定量的収率)で得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程5
8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-オール(XIII)、K2CO3(10g、70.9mmol)、およびMeI(16g、0.19mmol)のDMF(50mL)溶液を40℃で5時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、水(150mL)で希釈し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラム(20% EtOAc/PE)を使用して精製して5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(XIV)(3g、15.3mmol、収率50%)を黄色油状物として得た。
Figure 2016514100
工程6
5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン(XIV)(0.75g、3.82mmol)、ZnCl2(3.13g、23mmol)、およびAc2OのCH3NO2(25mL)溶液を50℃で1時間攪拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、ブライン(30mL)で洗浄した。EtOAc層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(20% EtOAc/PE)で精製して1-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XV)(800mg、3.36mmol、収率88%)を白色固体として得た。
Figure 2016514100
工程7
1-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XV)(800mg、3.36mmol)、CuBr2(1.13g、5.04 mmol)のEtOAc(20mL)、CHCl3(20mL)、およびMeOH(1mL)溶液を50〜60℃で5時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、飽和NH4Cl水溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗製の2-ブロモ-1-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XVI)(1.1g、3.47mmol)を得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
中間体(XXIII)の調製を以下のスキーム5に示す。
Figure 2016514100
工程1
1-(2,3,4-トリヒドロキシフェニル)エタノン(XVII)(30g、0.18mol)、1,2-ジブロモエタン(33.52g、0.18mol)、およびK2CO3(74g、0.53mol)のDMF(200mL)溶液をN2下、100℃で2時間攪拌した。黒色反応混合物を冷却し、水(1000mL)で希釈し、40% EtOAc/PE(3x300mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(3x50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して1-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XVIII)(11g、56.6mmol、収率33%)を黄色固体として得た。
Figure 2016514100
工程2
1-(5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XVIII)(11g、56.65mmol)、K2CO3(15.6g、0.113mol)、およびMeI(16g、0.113mol)のDMF(80mL)溶液を室温で18時間攪拌した。この反応混合物を水(300mL)で希釈し、20% EtOAc/PE(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(2x100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して1-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XIX)(11g、52.8mmol、収率94%)を黄色油状物として得た。
Figure 2016514100
工程3
1-(5-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XIX)(11g、53mmol)およびm-CPBA(55g、0.23mol)のDCM(120mL)溶液を50〜60℃で18時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過した。濾液をDCM(250mL)で希釈し、50% NaHSO3水溶液(200mL)、飽和NaHCO3(200mL)、およびブラインで洗浄した。DCM層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/PE)で精製して酢酸5-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル(XX)(6g、26.8mmol、収率55%)を白色固体として得た。
Figure 2016514100
工程4
酢酸5-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル(XX)(6g、26.8mmol)のHOAc(3mL)およびBF3*Et2O(6mL)溶液を100℃で2時間攪拌した。黒色反応溶液を冷却し、EtOAc(150mL)で希釈し、水(2x50mL)、飽和NaHCO3溶液(50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した。EtOAc層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。粗製の1-(7-ヒドロキシ-8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XXI)をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程5
粗製の1-(7-ヒドロキシ-8-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XXI)、K2CO3(10g、70.9mmol)、およびMeI(16g、0.19mmol)のDMF(50mL)溶液を40℃で5時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、水(150mL)で希釈し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/PE)で精製して1-(7,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XXII)(3g、12.6mmol、2工程で収率47.0%)を黄色油状物として生成した。
Figure 2016514100
工程6
1-(7,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XXII)(0.5g、2.1mmol)およびCuBr2(0.562g、2.5mmol)のEtOAc(20mL)、CHCl3(20mL)、およびMeOH(1mL)の混合物中溶液を50〜60℃で5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc(60mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗製の2-ブロモ-1-(7,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XXIII)を油状物(920mg)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
中間体(XXXII)の調製を以下のスキーム6に示す。
Figure 2016514100
工程1
5-ブロモ-1,2,3-トリメトキシベンゼン(XXIV)(50g、0.2mol)の無水DCM(500mL)中混合物にBBr3(167.3g、0.66mol)を攪拌しながら-78℃で滴下した。黒色反応混合物を室温に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物を氷水(1000mL)に注ぎ、EtOAc(2x1000mL)で抽出した。EtOAc層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して5-ブロモベンゼン-1,2,3-トリオール(XXV)を淡色固体(40g、0.195mol、収率96.4%)として得た。
Figure 2016514100
工程2
5-ブロモベンゼン-1,2,3-トリオール(XXV)(20g、97.6mmol)、K2CO3(23.8g、0.146mol)、および1,2-ジブロモエタン(20.16g、107.3mmol)のDMF(200mL)中混合物を100℃で2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、水(600mL)で希釈し、50% EtOAc/PE(3x400mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(3x200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/PE)で精製して7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-オール(XXVI)を白色固体(4g、17.3mmol、収率17.7%)として得た。
Figure 2016514100
工程3
7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-オール(XXVI)(6g、26.0mmol)およびTEA(5.3g、52mmol)のDCM(200mL)中混合物に塩化アセチル(3g、39mmol)を0℃で滴下した後、室温で2時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(200mL)で反応停止させ、水層を分離した。DCMをブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/PE)で精製して酢酸7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル(XXVII)を白色固体(6.5g、23.8mmol、収率91.5%)として得た。
Figure 2016514100
工程4
酢酸7-ブロモ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル(XXVII)(6g、22.0mmol)のHOAc(20mL)およびBF3*Et2O(20mL)中混合物を100℃で3時間攪拌した。反応溶液を冷却し、EtOAc(250mL)で希釈し、水(2x100mL)、飽和NaHCO3水溶液(2x150mL)、およびブライン(100mL)で洗浄した。EtOAc層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製の1-(7-ブロモ-5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタン-1-オン(XXVIII)を精製せずに次の工程に直接使用した。ESIMS実測値C10H9BrO4 m/z 273.0 (M+H)。
工程5
1-(7-ブロモ-5-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタン-1-オン(XXVIII)、K2CO3(6.6g、47.6mmol)、およびMeI(6.76g、47.6mmol)のDMF(50mL)溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(150mL)で希釈し、EtOAc(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/PE)で精製して1-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタン-1-オン(XXIX)を黄色油状物(3g、10.4mmol、2工程で収率47.5%)として得た。
Figure 2016514100
工程6
1-(7-ブロモ-5-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタン-1-オン(XXIX)(800mg、2.79mmol)のDMF:H2O(95:5)(16mL)溶液を80℃で30分間加熱した。この溶液に25% NaOMe溶液(MeOH 16mL中Na 1.44g)を4回に分けて加えた。得られた溶液の温度を110℃に上昇させた後、触媒CuBr(112mg、0.8mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で6時間加熱した。反応液を冷却し、飽和NH4Cl水溶液(40mL)で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。一緒にしたEtOAc層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(10% EtOAc/PE)で精製して1-(5,7-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタン-1-オン(XXX)を黄色油状物(70mg、0.294mmol、収率10.5%)として得た。
Figure 2016514100
工程7
1-(5,7-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタン-1-オン(XXX)(130mg、0.546mmol)、CuBr2(183mg、0.82mmol)のEtOAc(10mL)、CHCl3(10mL)、およびMeOH(0.2mL)中混合物を50〜60℃で5時間攪拌した。反応混合物を冷却し、飽和NH4Cl水溶液(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗製の2-ブロモ-1-(5,7-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタン-1-オン(XXXI)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した(170mg)。ESIMS実測値C12H13BrO5 m/z 317.0 (M+H)。
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(XXXIII)の調製を以下のスキーム7に示す。
Figure 2016514100
工程1
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XXXII)(4.68g、26.3mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(2.78g、34.1mmol)、パラホルムアルデヒド(1.18g、39.4mmol)、および12N HCl(50μL)のエタノール(8.0mL)溶液を終夜還流させた。溶液を室温に冷却し、エタノールを減圧蒸発させた。残渣をEtOAcで処理し、わずかに加熱し、超音波処理することで微粒子に分散させた。固体を濾過し、室温で乾燥させて1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン塩酸塩を白色固体(7.73g、定量的収率)として生成した。固体を最小量の水(12mL)中に冷却し、0℃に冷却した。20% NaOH水溶液をpH=10になるまで加えた。溶液をDCMで抽出し、乾燥させ、蒸発させて1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(XXXIII)を無色油状物(2.485g、10.6mmol、収率40.2%)として生成した。
Figure 2016514100
以下の中間体を上記スキーム7に記載の手順に従って調製した。
Figure 2016514100
3-(ジメチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オン(XXXIV): 黄色油状物(3.9g、22.0mmol、収率52.7%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
3-(ジメチルアミノ)-1-(2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン(XXXV): 黄色油状物(11.8g、60.4mmol、収率84.0%)。ESIMS実測値C11H14FNO m/z 196.2 (M+H)。
Figure 2016514100
3-(ジメチルアミノ)-1-(3-フルオロフェニル)プロパン-1-オン(XXXVI): 黄色油状物(10.3g、52.8mmol、収率72.8%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
3-(ジメチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-オン(XXXVII): 黄色油状物(12.0g、61.5mmol、収率85.0%)。ESIMS実測値C11H14FNO m/z 196.1 (M+H)。
Figure 2016514100
3-(ジメチルアミノ)-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-1-オン(XXXVIII): 黄色油状物(1.6g、6.5mmol、収率24.6%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
3-(ジメチルアミノ)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-1-オン(XXXIX): 黄色油状物(7.9g、32.2mmol、収率64.0%)。ESIMS実測値C12H14F3NO m/z 246.1 (M+H)。
Figure 2016514100
3-(ジメチルアミノ)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-1-オン(XL): 黄色油状物(9.5g、38.7mmol、収率77.0%)。ESIMS実測値C12H14F3NO m/z 246.1 (M+H)。
Figure 2016514100
3-(ジメチルアミノ)-1-(o-トリル)プロパン-1-オン(XLI): 黄色油状物(5.1g、26.7mmol、収率71.8%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
3-(ジメチルアミノ)-1-(m-トリル)プロパン-1-オン(XLII): 黄色油状物(5.2g、27.2mmol、収率73.2%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
3-(ジメチルアミノ)-1-(p-トリル)プロパン-1-オン(XLIII): 黄色油状物(5.1g、25.6mmol、収率71.8%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
3-(ジメチルアミノ)-1-(2-メトキシフェニル)プロパン-1-オン(XLIV): 黄色油状物(3.1g、15.0mmol、収率45.6%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
3-(ジメチルアミノ)-1-(3-メトキシフェニル)プロパン-1-オン(XLV): 黄色油状物(5.0g、24.1mmol、収率72.4%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
3-(ジメチルアミノ)-1-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-オン(XLVI): 黄色油状物(5.0g、24.1mmol、収率72.4%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
3-(ジメチルアミノ)-1-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-オン(XLVII): 黄色油状物(5.1g、27.8mmol、収率69.9%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
3-(ジメチルアミノ)-1-(フラン-2-イル)プロパン-1-オン(XLVIII): 黄色油状物(4.3g、25.7mmol、収率56.6%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
3-(ジメチルアミノ)-1-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)プロパン-1-オン(XLIX): 白色固体(7.3g、31.5mmol、収率93%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(L): 白色固体(16.9g、76.4mmol、収率100%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(クロマン-6-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(LI): 白色固体(3.99g、17.1mmol、収率99.5%)。
Figure 2016514100
クロマン-6-カルボアルデヒド(LIV)の調製を以下のスキーム8に示す。
Figure 2016514100
工程1
ジメチルアミン塩酸塩(2.25g、27.6mmol)のEtOH(212mL)溶液にTEA(3.84mL、27.6mmol)を加えた。次に2-ブロモベンズアルデヒド(LII)(5.1g、27.6mmol)を加え、反応液を終夜攪拌した。次にNaCNBH3(3.47g、55.1mmol)を加え、反応液を室温で6時間攪拌した。溶媒を高真空除去した。残渣をDCMに溶解させ、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、水、続いてブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム(100% EtOAc→15%ヘキサン/EtOAc)上で精製して1-(2-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(LIII)を無色液体(3.46g、16.2mmol、収率58.6%)として得た。
Figure 2016514100
工程2
N2下で-78℃に冷却された1-(2-ブロモフェニル)-N,N-ジメチルメタンアミン(LIII)のTHF(25mL)溶液にnBuLiのヘキサン中2.5M溶液(3.37mL、8.42mmol)を加えた。反応液をN2下、-78℃で1.5時間攪拌した後、DMF(0.68mL、8.79mmol)を加えた。反応液をN2下、-78℃で1時間攪拌した後、室温に昇温させた。溶媒を減圧除去し、シリカカラム(100% CHCl3→10% MeOH/CHCl3)上で精製して2-((ジメチルアミノ)メチル)ベンズアルデヒド(LIV)を明黄色油状物(305mg、1.87mmol、収率25.5%)として生成した。
Figure 2016514100
クロマン-6-カルボアルデヒド(LVII)の調製を以下のスキーム9に示す。
Figure 2016514100
工程1
亜鉛末(100g、1.56mol)のHOAc(300mL)懸濁液にクロマン-4-オン(LV)(10g、67.6mol)を加えた。混合物を110℃で6時間攪拌した。次に混合物を冷却し、濾過した。濾液を水(500mL)に注ぎ、EtOAc(3x100mL)で抽出した。有機層を濃縮してクロマン(LVI)を無色油状物(8.05g、60.0mmol、収率88.7%)として得た。
Figure 2016514100
工程2
クロマン(LVI)(3g、22.4mmol、1.0当量)およびDMF(3.3g、45.2mmol、2当量)のDCE(20mL)溶液にオキシ塩化リン(3.4g、45.2mmol、2当量)を50℃未満で30分かけて滴下した。混合物を85℃で12時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、EtOAc(3x300mL)で抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(PE:EtOAc=8:1)で精製してクロマン-6-カルボアルデヒド(LVII)を黄色油状物(2.0g、12.3mmol、収率55.1%)として得た。
Figure 2016514100
ベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボアルデヒド(LXI)の調製を以下のスキーム10に示す。
Figure 2016514100
工程1
2-アミノ-4-ブロモフェノール(LVIII)(10g、53.5mmol、1当量)のオルトギ酸トリメチル(200mL)溶液を還流温度で2時間攪拌した。冷却後、溶液を減圧濃縮してオルトギ酸トリメチルを除去することで5-ブロモベンゾ[d]オキサゾール(LIX)(10.06g、50.8mmol、95.0%)を得た。さらに精製せずに次の工程に使用した。
工程2
5-ブロモベンゾ[d]オキサゾール(LIX)(10.06g、50.8mmol、1当量)のジオキサン(200mL)および水(10mL)懸濁液に(エテニル)トリフルオロホウ酸カリウム(8.17g、61mmol、1.2当量)、炭酸セシウム(13.8g、101.6mmol、2当量)、およびテトラキス(トリフェニルリン)パラジウム(0)(2.9g、2.54mmol、0.05当量)を加えた。混合物を窒素下、還流温度で5時間攪拌した。次に混合物を氷水(200mL)上に注ぎ、EtOAc(3x300mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(PE:EtOAc = 20:1→10:1)で精製して5-ビニルベンゾ[d]オキサゾール(LX)(6.11g、42.1mmol、82.9%)を油状物として得た。さらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程3
5-ビニルベンゾ[d]オキサゾール(LX)(6.1g、42.1mmol、1.0当量)のDCM(100mL)溶液に、該溶液が青色になるまでオゾンを-78℃で吹き込んだ。次に溶液をO2、続いてN2で5分間掃流した。TEA(12.8g、126.3mmol、3当量)を加え、混合物を25℃で1時間攪拌した。溶液を水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3x300mL)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(PE:EtOAc = 10:1→1:1で溶離)で精製してベンゾ[d]オキサゾール-5-カルボアルデヒド(LXI)(2.1g、14.3mmol、33.9%)を無色油状物として得た。
Figure 2016514100
2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン-6-カルボアルデヒド(LXIV)の調製を以下のスキーム11に示す。
Figure 2016514100
工程1
2-メルカプトフェノール(LXII)(10g、79mmol、1.0当量)のアセトン(500mL)溶液にアセトン(100mL)中炭酸カリウム(21.8g、158mmol、2当量)および1,2-ジブロモエタン(14.92g、79mmol、1当量)を3時間かけて滴下した。混合物を30℃で12時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(100% PE)で精製して2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン(LXIII)を無色油状物(4.02g、26.4mmol、33.3%)として無色油状物として得た。
Figure 2016514100
工程2
2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン(LXIII)(4g、26.3mmol、1.0当量)およびDMF(7.2g、47.2mmol、2当量)のDCE(20mL)溶液にオキシ塩化リン(3.4g、47.2mmol、2当量)を50℃未満で30分かけて滴下した。混合物を85℃で12時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、EtOAc(3x300mL)で抽出した。一緒にした有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(PE:EtOAc = 10:1→5:1)で精製して2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン-6-カルボアルデヒド(LXIV)を黄色油状物(300mg、1.67mmol、6.3%)として無色油状物として得た。
Figure 2016514100
2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-カルボアルデヒド(LXVI)の調製を以下のスキーム12に示す。
Figure 2016514100
工程1
2,3-ジヒドロキシベンズアルデヒド(LXV)(5g、36.2mmol、1.0当量)のアセトン(300mL)溶液にアセトン(50mL)中炭酸カリウム(10g、72.5mmol、2当量)および1,2-ジブロモエタン(6.8g、36.2mmol、1当量)を2時間かけて滴下した。混合物を30℃で12時間攪拌した。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)で精製して2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-カルボアルデヒド(LXVI)を無色油状物(4.02g、26.4mmol、68%)として得た。ESIMS実測値C9H8O3 m/z 165.0 (M+H)。
ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボアルデヒド(LXXI)の調製を以下のスキーム13に示す。
Figure 2016514100
工程1
5-ブロモベンゾ[b]チオフェン(LXVII)(1.2g、6mmol)、シアン化亜鉛(0.66g、6mmol)、およびテトラキス(トリフェニルリン)パラジウム(0)(0.65g、0.6mmol)の乾燥DMF(10mL)溶液を窒素雰囲気下、還流温度で1時間攪拌した。混合物を冷水に注ぎ、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層を減圧濃縮して粗製のベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリル(LXVIII)を白色固体(0.90g、6mmol、100%)として得た。ESIMS実測値C9H5NS m/z 160.0 (M+H)。
工程2
ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボニトリル(LXVIII)(0.9g、5.1mmol)およびLiOH(10g、0.24mol)の水(50ml)懸濁液を還流温度で2時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、1M HClでpH 3に酸性化し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗製のベンゾ[b]チオフェン-5-カルボン酸(LXIX)を白色固体(0.9g、5.1mmol、88.6%)として得た。ESIMS 実測値C9H6O2S m/z 179.1 (M+H)。
工程3
ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボン酸(LXIX)(0.9g、5.1mmol)のTHF(20mL)溶液に窒素雰囲気下、0℃でLAH(0.28g、7mmol)を数回に分けて加えた。反応液を水で反応停止させ、20% NaOH水溶液(4mL)で洗浄し、EtOAcで抽出した。EtOAc相を減圧濃縮して粗製のベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタノール(LXX)を黄色固体(約1g、さらに精製せずに使用)として得た。ESIMS実測値C9H8OS m/z 165.0 (M+H)。
工程4
ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタノール(LXX)(約1g、粗製)のDCM(20mL)溶液に酸化マンガン(6.36g、0.07mol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(PE:EtOAc=10:1)で精製してベンゾ[b]チオフェン-5-カルボアルデヒド(LXXI)を橙色固体(570mg、3.51mmol、2工程で収率68.9%)として得た。
Figure 2016514100
5-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(LXXIII)および6-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(LXXIV)の調製を以下のスキーム14に示す。
Figure 2016514100
工程1
1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボアルデヒド(LXXII)(787mg、4.92mmol、1当量)のDCM(5mL)溶液にBoc2O(1.13g、5.2mmol、1.05当量)およびDMAP(60mg、0.492mmol、0.1当量)を加えた。次に混合物を25℃で30分間攪拌した後、水(100mL)に注ぎ、EtOAc(3x100mL)で抽出し、有機相を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して5-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(LXXIII)および6-ホルミル-1H-ベンゾ[d］イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(LXXIV)の混合物を白色固体(850mg、63.5%)として得た。
Figure 2016514100
以下の中間体を上記スキーム14に記載の手順に従って調製した。
Figure 2016514100
5-ホルミル-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(LXXV): 白色固体(8.5g、34.7mmol、収率50.3%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
5-ホルミル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(LXXVI): 白色固体(1.8g、7.3mmol、収率93.3%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
3-ホルミル-1H-インダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(LXXVIIa)および3-ホルミル-2H-インダゾール-2-カルボン酸tert-ブチル(LXXVIIb): 白色固体(1.6g、6.5mmol、収率38.1%)。
Figure 2016514100
実施例1
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン(1)の調製を以下のスキーム15に示す。
Figure 2016514100
工程1
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(XXXIII)(1.05g、4.4mmol)および2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(LXXVIII)(703μL、5.3mmol)のTEA(2.0mL、14.2mmol)溶液に臭化3-エチル-5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾリウム(336mg、1.3mmol)を加えた。溶液を85℃で終夜加熱した。溶液を冷却し、過剰の溶媒を減圧蒸発させた。残渣をEtOAcと水との間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、(100%ヘキサン→EtOAc/ヘキサン=1:9)を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン1を不透明油状物(127.3mg、0.35mmol、収率7.8%)として得た。
Figure 2016514100
以下の化合物を上記実施例1に記載の手順に従って調製した。
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(3-フルオロフェニル)ブタン-1,4-ジオン2。
白色固体(308.2mg、0.98mmol、収率10.4%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン9。
白色固体(30mg、0.08mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン10。
白色固体(25mg、0.07mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(3-フルオロフェニル)ブタン-1,4-ジオン11。
白色固体(35mg、0.11mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(2-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン12。
白色固体(20mg、0.06mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(3-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン13。
白色固体(13mg、0.04mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン-6-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン16。
黄色油状物(16mg、0.04mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン-6-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン18。
白色固体(52mg、0.14mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン-6-イル)-4-(2-フルオロフェニル)ブタン-1,4-ジオン19。
黄色油状物(11mg、0.03mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン-6-イル)-4-(4-フルオロフェニル)ブタン-1,4-ジオン21。
白色固体(15mg、0.05mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]オキサチイン-6-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン28。
白色固体(8mg、0.03mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(クロマン-7-イル)-4-(2-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン61。
黄色油状物(30mg、0.09mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(クロマン-6-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン68。
黄色油状物(35mg、0.10mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(クロマン-6-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン69。
白色固体(52mg、0.14mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(クロマン-6-イル)-4-(2-フルオロフェニル)ブタン-1,4-ジオン71。
白色固体(20mg、0.06mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(クロマン-6-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン76。
白色固体(20mg、0.06mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(クロマン-6-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン80。
白色固体(16mg、0.05mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン210。
白色固体(66mg、0.19mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(2-フルオロフェニル)ブタン-1,4-ジオン213。
白色固体(10mg、0.03mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(3-フルオロフェニル)ブタン-1,4-ジオン214。
白色固体(30mg、0.10mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(2-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン216。
白色固体(30mg、0.10mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(3-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン217。
白色固体(30mg、0.10mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン222。
白色固体(48mg、0.17mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン232。
白色固体(11mg、0.03mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン235。
白色固体(20mg、0.06mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン238。
白色固体(14mg、0.04mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-4-(3-フルオロフェニル)ブタン-1,4-ジオン240。
白色固体(79mg、0.25mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-4-(2-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン242。
白色固体(40mg、0.12mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン248。
白色固体(28mg、0.10mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾフラン-5-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン275。
油状物(27mg、0.08mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾフラン-5-イル)-4-(2-フルオロフェニル)ブタン-1,4-ジオン278。
白色固体(34mg、0.11mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾフラン-5-イル)-4-(2-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン281。
白色固体(50mg、0.16mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾフラン-5-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン287。
白色固体(16mg、0.06mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン288。
白色固体(15mg、0.04mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4-(2-フルオロフェニル)ブタン-1,4-ジオン291。
白色固体(12mg、0.04mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4-(3-フルオロフェニル)ブタン-1,4-ジオン292。
白色固体(28mg、0.09mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4-(2-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン294。
白色固体(10mg、0.03mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン300。
白色固体(50mg、0.18mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン301。
白色固体(83mg、0.23mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-4-(2-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン307。
褐色固体(20mg、0.06mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン310。
白色固体(20mg、0.07mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン313。
白色固体(105mg、0.36mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(o-トリル)ブタン-1,4-ジオン342。
白色固体(15mg、0.05mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(m-トリル)ブタン-1,4-ジオン343。
白色固体(13mg、0.04mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(p-トリル)ブタン-1,4-ジオン344。
白色固体(26mg、0.08mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(ピリミジン-5-イル)ブタン-1,4-ジオン345。
白色固体(9mg、0.03mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(フラン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン346。
白色固体(42mg、0.15mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(クロマン-6-イル)-4-(o-トリル)ブタン-1,4-ジオン358。
黄色固体(28mg、0.09mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(クロマン-6-イル)-4-(チオフェン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン364。
黄色固体(18mg、0.06mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(クロマン-6-イル)-4-(フラン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン365。
白色固体(11mg、0.04mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(o-トリル)ブタン-1,4-ジオン368。
白色固体(66mg、0.22mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(チオフェン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン374。
白色固体(23mg、0.08mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(フラン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン375。
白色固体(10mg、0.04mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(m-トリル)ブタン-1,4-ジオン379。
白色固体(308.2mg、0.98mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(フラン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン385。
白色固体(11mg、0.04mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-(m-トリル)ブタン-1,4-ジオン425。
白色固体(27mg、0.09mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-(p-トリル)ブタン-1,4-ジオン426。
白色固体(34mg、0.11mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)-4-(フラン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン442。
白色固体(23mg、0.08mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾフラン-5-イル)-4-(o-トリル)ブタン-1,4-ジオン455。
白色固体(12mg、0.04mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾフラン-5-イル)-4-(m-トリル)ブタン-1,4-ジオン456。
白色固体(19mg、0.07mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾフラン-5-イル)-4-(p-トリル)ブタン-1,4-ジオン457。
白色固体(73mg、0.25mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾフラン-5-イル)-4-(フラン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン462。
白色固体(25mg、0.09mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)-4-(o-トリル)ブタン-1,4-ジオン485。
白色固体(15mg、0.05mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2-フルオロフェニル)-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン538。
白色固体(30mg、0.12mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ピリジン-2-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン541。
油状物(41mg、0.13mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ピリジン-2-イル)-4-(o-トリル)ブタン-1,4-ジオン544。
油状物(39mg、0.15mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2-メトキシフェニル)-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン547。
白色固体(40mg、0.15mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(フラン-2-イル)-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン554。
白色固体(11mg、0.05mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2-フルオロフェニル)-4-(チオフェン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン557。
白色固体(15mg、0.06mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(チオフェン-2-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン559。
白色固体(69mg、0.22mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(チオフェン-2-イル)-4-(o-トリル)ブタン-1,4-ジオン560。
白色固体(38mg、0.15mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2-メトキシフェニル)-4-(チオフェン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン562。
白色固体(60mg、0.22mmol)。
Figure 2016514100
実施例2
1-(1H-インドール-5-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン(261)の調製を以下のスキーム16に示す。
Figure 2016514100
工程1〜2
十分に攪拌された3-(ジメチルアミノ)-1-フェニルプロパン-1-オン(XXXIV)(120mg、0.678mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液に5-ホルミル-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(LXXV)(166mg、0.678mmol、1.0当量)、臭化3-エチル-5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾリウム(51mg、0.203mmol、0.3当量)、およびTEA(0.5mL)を加えた。反応混合物を16時間還流させた。TLC分析(PE:EtOAc、3:1)は反応が完了したことを示した。溶液を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。生成物をEtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗製の5-(4-オキソ-4-フェニルブタノイル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(LXXIX)(52mg)を白色固体として得た。粗生成物をメタノール(2mL)に溶解させた。無水炭酸ナトリウム(144mg、1.36mmol、2.0当量)を加えた。次に混合物を60℃で3時間攪拌した。固体を濾去し、残渣を減圧濃縮して1-(1H-インドール-5-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン(261)を白色固体(42mg、0.15mmol、22.3%)として得た。
Figure 2016514100
以下の化合物を上記実施例2に記載の手順に従って調製した。
Figure 2016514100
1-(1H-インドール-5-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン249。
白色固体(10mg、0.03mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2-フルオロフェニル)-4-(1H-インドール-5-イル)ブタン-1,4-ジオン252。
白色固体(10mg、0.03mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インドール-5-イル)-4-(2-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン255。
白色固体(36mg、0.12mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インドール-5-イル)-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン258。
白色固体(10mg、0.04mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン263。
白色固体(27mg、0.08mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(2-フルオロフェニル)ブタン-1,4-ジオン265。
白色固体(15mg、0.05mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-(3-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン269。
白色固体(15mg、0.05mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン274。
白色固体(20mg、0.07mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インドール-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン314。
白色固体(27mg、0.08mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インドール-3-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン316。
白色固体(11mg、0.03mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2-フルオロフェニル)-4-(1H-インドール-3-イル)ブタン-1,4-ジオン317。
白色固体(10mg、0.03mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インドール-3-イル)-4-(2-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン319。
白色固体(60mg、0.20mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インドール-3-イル)-4-(3-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン320。
白色固体(30mg、0.10mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インドール-3-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン325。
白色固体(16mg、0.06mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インダゾール-3-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン326。
白色固体(20mg、0.06mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2-フルオロフェニル)-4-(1H-インダゾール-3-イル)ブタン-1,4-ジオン329。
白色固体(11mg、0.04mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インダゾール-3-イル)-4-(2-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン332。
黄色固体(30mg、0.10mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インダゾール-3-イル)-4-(4-メトキシフェニル)ブタン-1,4-ジオン334。
白色固体(50mg、0.16mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インダゾール-3-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン338。
白色固体(25mg、0.09mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インドール-5-イル)-4-(o-トリル)ブタン-1,4-ジオン445。
白色固体(14mg、0.05mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インドール-5-イル)-4-(p-トリル)ブタン-1,4-ジオン447。
白色固体(11mg、0.04mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インドール-5-イル)-4-(チオフェン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン451。
黄色固体(17mg、0.06mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2-フルオロフェニル)-4-(1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1,4-ジオン495。
黄色固体(7mg、0.02mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(4-フルオロフェニル)-4-(1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1,4-ジオン497。
白色固体(10mg、0.03mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インダゾール-5-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン498。
白色固体(21mg、0.06mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インダゾール-5-イル)-4-(p-トリル)ブタン-1,4-ジオン503。
白色固体(15mg、0.05mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インダゾール-5-イル)-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン507。
白色固体(20mg、0.07mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インダゾール-5-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン513。
白色固体(18mg、0.06mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(フラン-2-イル)-4-(1H-インダゾール-5-イル)ブタン-1,4-ジオン515。
白色固体(12mg、0.05mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インドール-3-イル)-4-(o-トリル)ブタン-1,4-ジオン518。
黄色固体(14mg、0.05mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インドール-3-イル)-4-(チオフェン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン524。
白色固体(28mg、0.10mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インダゾール-3-イル)-4-(o-トリル)ブタン-1,4-ジオン528。
黄色固体(30mg、0.10mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(1H-インダゾール-3-イル)-4-(m-トリル)ブタン-1,4-ジオン529。
白色固体(85mg、0.29mmol)。
Figure 2016514100
実施例3
1-(5,8-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオン(3)および1-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオン(6)の調製を以下のスキーム17に示す。
Figure 2016514100
工程1
十分に攪拌された1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(XXXIII)(100mg、0.425mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン(3mL)溶液にニコチンアルデヒド(LXXX)(55mg、0.511mmol、1.2当量)、臭化3-エチル-5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾリウム(32mg、0.128mmol、0.3当量)、およびTEA(0.5mL)を加えた。反応混合物を16時間還流させた。TLC分析(PE:EtOAc 3:1)は反応が完了したことを示した。溶液を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。生成物をEtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をHPLCで精製して1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(ピリジン-3-イル)ブタン-1,4-ジオン(14)を白色固体(13mg、0.04mmol、収率10.3%)として得た。
Figure 2016514100
以下の化合物を上記実施例3に記載の手順に従って調製した。
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ブタン-1,4-ジオン15。
白色固体(30mg、0.10mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-(ピリジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン207。
白色固体(12mg、0.04mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-(ピリジン-3-イル)ブタン-1,4-ジオン208。
白色固体(10mg、0.03mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-(ピリジン-4-イル)ブタン-1,4-ジオン209。
白色固体(40mg、0.13mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(ピリミジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン339。
白色固体(20mg、0.07mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(ピリミジン-4-イル)ブタン-1,4-ジオン340。
白色固体(30mg、0.10mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(ピリダジン-3-イル)ブタン-1,4-ジオン341。
白色固体(30mg、0.10mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(クロマン-6-イル)-4-(ピリミジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン362。
褐色油状物(175.7mg、0.59mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-4-(ピリミジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン372。
明褐色固体(55.2mg、0.19mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-(ピリミジン-5-イル)ブタン-1,4-ジオン430。
白色固体(10mg、0.03mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-(ピリミジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン431。
白色固体(70mg、0.23mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-(ピリミジン-4-イル)ブタン-1,4-ジオン432。
白色固体(40mg、0.13mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-(ピリダジン-3-イル)ブタン-1,4-ジオン433。
白色固体(70mg、0.23mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(3-メチルピリジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン568。
白色固体(207.8mg、0.30mmol、収率7.9%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(3-フルオロピリジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン569。
白色固体(94.8mg、0.30mmol、収率3.8%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン570。
淡褐色固体(449mg、1.23mmol、収率22.0%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(2-フルオロフェニル)-4-(ピリミジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン712。
帯黄白色固体(167.2mg、0.65mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ピリミジン-2-イル)-4-(o-トリル)ブタン-1,4-ジオン715。
褐色固体(17.9mg、0.07mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ピリミジン-2-イル)-4-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ブタン-1,4-ジオン716。
明褐色固体(85.8mg、0.28mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-フェニル-4-(ピリミジン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン718。
帯黄白色固体(186.5mg、0.78mmol)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(ピリミジン-2-イル)-4-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)ブタン-1,4-ジオン737。
帯黄白色固体(480mg、1.63mmol、収率24.2%)。
Figure 2016514100
Figure 2016514100
1-(3-クロロピリジン-2-イル)-4-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)ブタン-1,4-ジオン767。
白色固体(311mg、0.94mmol、収率12.6%)。
Figure 2016514100
実施例4
1-(5,8-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオン(3)および1-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオン(6)の調製を以下のスキーム18に示す。
Figure 2016514100
工程1
粗製の2-ブロモ-1-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)エタノン(XVI)(1.1g、3.36mmol)、1,3-ジフェニルプロパン-1,3-ジオン(LXXXI)(778mg、3.47mmol)、K2CO3(480mg、3.47mmol)、およびKI(10mg)のアセトン溶液を還流温度に2時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(20% EtOAc/PE)で精製して2-ベンゾイル-4-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-フェニルブタン-1,4-ジオン(LXXXII)(1.1g、2.39mmol、2工程で収率70%)を黄色固体として得た。
Figure 2016514100
工程2
2-ベンゾイル-4-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-1-フェニルブタン-1,4-ジオン(LXXXII)(1.1g、2.4mmol)のEtOH(20mL)溶液に2%NaOH水溶液(20mL、10mmol)を10℃で滴下した後、室温で18時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体を水(20mL)、10% EtOAc/PE(50mL)で洗浄し、DCM(60mL)に溶解させた。DCM層を0.5N HCl(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して1-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオン(6)(750mg、2.19mmol、収率88%)を黄色固体として生成した。
Figure 2016514100
工程3
1-(5,8-ジメトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオン(6)(750mg、2.1mmol)の無水DCM(100mL)溶液にBBr3(0.56mL、6.3mmol)の無水DCM(1mL)溶液を-10℃で滴下した。この反応溶液を-10℃で3時間攪拌した後、氷水(40mL)で反応停止させた。DCM層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(10% MeOH/DCM)で精製し、(MeOH:DCM:EtOAc = 1:2:2)(20mL)で再結晶して1-(5,8-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-フェニルプロパン-1,3-ジオン(3)を明黄色固体(200mg、0.64mmol、収率29.0%)として得た。
Figure 2016514100
以下の化合物を上記実施例4に記載の手順に従って調製した。
Figure 2016514100
1-(7,8-ジヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-4-フェニルブタン-1,4-ジオン4。
明黄色固体(160mg、0.51mmol、収率69.7%)。
Figure 2016514100
生物活性の評価
当業者に公知の任意の好適なアッセイ、例えばいずれもその全体が参照により組み入れられるWO 2001/053268またはWO 2005/009997に記載のアッセイを使用して、本明細書に記載の化合物の生物活性を試験することができる。例えば、以下に記載の1つまたは複数の試験方法を使用して化合物の活性を試験することができる。
実施例5
Wnt活性を強化する化合物、または活性化剤を以下のようにアッセイした。(ホタルルシフェラーゼ遺伝子の発現を推進するWnt応答性プロモーターを含むレンチウイルス構築物を)結腸がん細胞系の細胞に安定的に形質導入することで、レポーター細胞系を発生させた。
SP5プロモーターに由来する8個のTCF/LEF結合部位を有するプロモーターであるSP5プロモーターがホタルルシフェラーゼ遺伝子の上流に連結されたレンチウイルス構築物を作製した。レンチウイルス構築物は、選択可能なマーカーとしてハイグロマイシン耐性遺伝子も含んだ。SP5プロモーター構築物を使用して、切断型APCタンパク質を発生させる変異APC遺伝子を有する結腸がん細胞系であるSW480細胞に形質導入することで、β-カテニンの調節解除された蓄積を導いた。
レポーター構築物を有する培養SW480細胞をウェル当たり細胞約10,000個で384または96ウェルマルチウェルプレートに分配した。次に小分子化合物ライブラリーからの化合物を、最大濃度3または10マイクロモルを使用するハーフログ(half-log)希釈でウェルに加えた。各細胞種に対する一連の対照ウェルには、緩衝液および化合物溶媒DMSOのみを入れた。化合物の添加の24時間後に、例えばBrightGlo発光試薬(Promega)を添加し、ルシフェラーゼのレポーター活性をVictor3プレートリーダー(Perkin Elmer)でアッセイした。DMSOのみで処理した細胞に対して読取値を正規化し、DMSOを超える任意の活性を活性化と見なした。レポーター活性がDMSOの2倍以上である場合に化合物を活性化剤と見なした。EC50は50%活性化濃度である。表2は、選択された活性化剤の活性を示す。
（表２）
Figure 2016514100
Figure 2016514100
本明細書において使用される「含む(comprising)」という用語は、「含む(including)」、「含有する」または「特徴とする」と同義であり、包括的または開放的であり、さらなる列挙されない要素または方法段階を排除しない。

Claims (120)

  1. 式Iの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    A環が7〜12員ヘテロアリールであり、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    B環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    R1が、A環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2が、B環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R3が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R3bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    各nが1〜10の整数であり;
    各mが1〜5の整数であるが;
    ただし、式Iの化合物は、下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択される化合物ではない。
  2. A環が、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する9員二環式ヘテロアリール環である、請求項1に記載の化合物。
  3. A環が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択される、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
  4. A環が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. A環が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. A環が、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する10員二環式ヘテロアリール環である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. A環が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. A環が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. R1がH、F、Cl、Me、OMe、OH、CF3、およびCNからなる群より選択され; nが1または2である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. R1がHである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. R1がFであり; nが1である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. B環がフェニルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Figure 2016514100
    が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され; mが1または2である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Figure 2016514100
    が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
  15. B環が、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Figure 2016514100
    が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され; mが1または2である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
  17. R2がHである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
  18. R2がFであり; mが1である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Figure 2016514100
    が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され; R2がHである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
  20. B環が、1〜2個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Figure 2016514100
    が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され; mが1または2である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
  22. R2がHである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
  23. R2がFであり; mが1である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Figure 2016514100
    が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され; R2がHである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 式Iの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 式Iaの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    A環が
    Figure 2016514100
    であり;
    B環が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され;
    各R1が、A環に結合した置換基であり、出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2aが非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、Cl、Br、I、-OR3a、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2bが非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3a、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2cが2〜5個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2dが1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2eが1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2fが1〜3個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2gが1〜3個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R3が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R3aが独立して非置換-C2〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R3bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    各WがNまたはCであり、ここで少なくとも2つのWはNであり;
    各UがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのUはNであり、少なくとも1つのUはCであり;
    GがNHまたはOであり;
    各JがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのJはCであり;
    nが1〜7の整数である。
  27. 式Iaの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項26に記載の化合物。
  28. 式Ibの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    A環が
    Figure 2016514100
    であり;
    B環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    各R1が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R2が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R3が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R3bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    各Mが独立してN、C、S、およびOからなる群より選択され、ここで両方のMはOであることはなく、両方のMはCであることはなく;
    mが1〜5の整数であり;
    nが1〜10の整数である。
  29. 式Ibの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項28に記載の化合物。
  30. 式Icの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    A環が
    Figure 2016514100
    であり;
    B環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    各R1が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R2が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R3が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R3bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    各Mが独立してN、C、S、およびOからなる群より選択され、ここで一方のMがCである場合、他方のMはN、S、およびOからなる群より選択され;
    mが1〜5の整数であり;
    nが1〜10の整数である。
  31. 式Icの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項30に記載の化合物。
  32. 式Idの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    A環が
    Figure 2016514100
    であり;
    B環が
    Figure 2016514100
    、および5〜6員ヘテロアリールR2eからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    各R1が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2aがH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、Cl、Br、I、-OR3a、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2bがH、非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、I、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2cがH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、Br、I、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2dが2〜5個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2eが1〜3個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R3が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R3aが独立してH、非置換-C2〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R3bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    QがSまたはNHであり;
    nが1〜5の整数である。
  33. 式Idの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項32に記載の化合物。
  34. 式Ieの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    A環が
    Figure 2016514100
    であり;
    B環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    各R1が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R2が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R3が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R3bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    各WがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのWはNであり;
    QがSまたはNHであり;
    mが1〜5の整数であり;
    nが1〜4の整数である。
  35. 式Ieの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項34に記載の化合物。
  36. 式Ifの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    A環が
    Figure 2016514100
    であり;
    B環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    各R1が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R2が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R3が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R3bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    各WがNまたはCであり;
    mが1〜5の整数であり;
    nが1〜5の整数である。
  37. 式Igの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    A環が
    Figure 2016514100
    であり;
    B環が
    Figure 2016514100
    、および5〜6員ヘテロアリールR2dからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    各R1が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2aが非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、I、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2bが非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2cが2〜5個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R2dが1〜3個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R3が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R3bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    QがO、S、およびNHからなる群より選択され;
    nが1〜5の整数である。
  38. 式Ihの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    A環が
    Figure 2016514100
    であり;
    B環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    各R1が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R2が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R3が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R3bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    各WがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのWはNであり;
    QがO、S、およびNHからなる群より選択され;
    mが1〜5の整数であり;
    nが1〜4の整数である。
  39. 式Iiの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    A環が
    Figure 2016514100
    であり、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    B環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    各R1が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R2が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R3b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR3、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R3が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R3bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    各WがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのWはCであり;
    QがO、S、およびNからなる群より選択され;
    mが1〜5の整数であり;
    nが1〜7の整数である。
  40. 式Iiの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項39に記載の化合物。
  41. 式IIの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    C環が5〜6員ヘテロアリールであり、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    D環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    各R4が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R5が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R6が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R6bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    pが1〜4の整数であり;
    qが1〜5の整数であるが、
    ただし、式IIの化合物は、下記式：
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    からなる群より選択される化合物ではない。
  42. C環が、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環である、請求項41に記載の化合物。
  43. Figure 2016514100
    が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され; pが1または2である、請求項41〜42のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Figure 2016514100
    が
    Figure 2016514100
    である、請求項41〜43のいずれか一項に記載の化合物。
  45. C環が、1〜2個の窒素を含有する6員ヘテロアリール環である、請求項41〜44のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Figure 2016514100
    が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され; pが1または2である、請求項41〜45のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Figure 2016514100
    が
    Figure 2016514100
    である、請求項41〜46のいずれか一項に記載の化合物。
  48. R4がH、F、Cl、Me、OMe、OH、CF3、およびCNからなる群より選択され; pが1または2である、請求項41〜47のいずれか一項に記載の化合物。
  49. R4がHである、請求項41〜48のいずれか一項に記載の化合物。
  50. R4がFであり; pが1である、請求項41〜49のいずれか一項に記載の化合物。
  51. D環がフェニルである、請求項41〜50のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Figure 2016514100
    が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され; qが1または2である、請求項41〜51のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Figure 2016514100
    が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択される、請求項41〜52のいずれか一項に記載の化合物。
  54. D環が、N、O、およびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールである、請求項41〜53のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Figure 2016514100
    が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され; qが1または2である、請求項41〜54のいずれか一項に記載の化合物。
  56. R5がHである、請求項41〜55のいずれか一項に記載の化合物。
  57. R5がFであり; qが1である、請求項41〜56のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Figure 2016514100
    が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択される、請求項41〜57のいずれか一項に記載の化合物。
  59. B環が、1〜2個の窒素原子を含有する6員ヘテロアリールである、請求項41〜58のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Figure 2016514100
    が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され; qが1または2である、請求項41〜59のいずれか一項に記載の化合物。
  61. R5がHである、請求項41〜60のいずれか一項に記載の化合物。
  62. R5がFであり; qが1である、請求項41〜61のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Figure 2016514100
    が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され; R5がHである、請求項41〜62のいずれか一項に記載の化合物。
  64. 式IIの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項41〜63のいずれか一項に記載の化合物。
  65. 式IIaの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    C環が
    Figure 2016514100
    であり;
    D環が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    各R4が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5aが1〜5個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6a、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5bが1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、I、-OR6a、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5cが1〜3個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5dが1〜2個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5eが1〜3個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R6が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R6aが独立してH、非置換-C2〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R6bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    各AがNまたはCであり、ここで少なくとも2つのAはNであり;
    各JがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのJはNであり、少なくとも1つのJはCであり;
    各UがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのUはCであり;
    QがOまたはNであり;
    pが1〜4の整数である。
  66. 式IIaの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項65に記載の化合物。
  67. 式IIbの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    C環が
    Figure 2016514100
    であり;
    D環がフェニルおよび5〜6員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    各R4が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6a、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R5が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R6が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R6aが独立して非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R6bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    各AがNまたはCであり、ここで少なくとも2つのAはNであり;
    pが1〜3の整数であり;
    qが1〜5の整数である。
  68. 式IIbの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項67に記載の化合物。
  69. 式IIcの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    C環が
    Figure 2016514100
    であり;
    D環が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    各R4が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5aが非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C2〜3ハロアルキル、ヨウ化物、-OR6a、およびCNからなる群より選択され;
    R5bが非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C2〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6a、およびCNからなる群より選択され;
    R5cが非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、Br、I、-OR6a、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5dが2〜5個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6a、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5eが1個の置換基であり、非置換-C2〜5アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、I、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5fが1〜2個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、Br、I、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5gが1〜3個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5hが1〜2個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5iが1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R6が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R6aが独立して非置換-C2〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R6bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    各JがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのJはCであり;
    QがSまたはOであり;
    各UがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのUはNであり、少なくとも1つのUはCであり;
    pが1〜3の整数である。
  70. 式IIcの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項69に記載の化合物。
  71. 式IIdの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    C環が
    Figure 2016514100
    であり;
    D環が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    各R4が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5aが1個の置換基であり、非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6a、およびCNからなる群より選択され;
    R5bが1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6a、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5cが1〜3個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C2〜5アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5dが1〜2個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5eが1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R6が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R6aが独立して非置換-C2〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R6bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    各JがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのJはNであり、少なくとも1つのJはCであり;
    QがSまたはOであり;
    各UがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのUはCであり;
    pが1〜3の整数である。
  72. 式IIdの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項71に記載の化合物。
  73. 式IIeの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    C環が
    Figure 2016514100
    であり、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    D環が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    各R4が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5aがH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、Br、I、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5bが1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5cが1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C2〜5アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5dが1〜2個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6a、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R6が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R6aが独立して非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R6bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    各AがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのAはCであり;
    各UがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのUはNであり、少なくとも1つのUはCであり;
    pが1〜4の整数である。
  74. 式IIfの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    C環が
    Figure 2016514100
    であり、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    D環が
    Figure 2016514100
    および5員ヘテロアリールR5bからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    各R4が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5aが1〜5個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6a、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R5bが1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R6b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR6、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R6が独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R6aが独立して非置換-C2〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R6bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    各AがNまたはCであり、ここで少なくとも1つのAはNであり、少なくとも1つのAはCであり;
    QがSまたはOであり;
    pが1〜4の整数である。
  75. 式IIIaの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    R10がH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R11が非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R12が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R13が独立して非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R13bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    qが1〜5の整数であるが、
    ただし、式IIIaの化合物は、下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択される化合物ではない。
  76. R10がH、F、Cl、Me、OMe、CF3、およびCNからなる群より選択される、請求項75に記載の化合物。
  77. R11がH、F、Cl、Me、OMe、CF3、およびCNからなる群より選択される、請求項75〜76のいずれか一項に記載の化合物。
  78. R10がHであり; R11がFである、請求項75〜77のいずれか一項に記載の化合物。
  79. R10がHであり; R11がCF3である、請求項75〜78のいずれか一項に記載の化合物。
  80. R10がFであり; R11がFである、請求項75〜79のいずれか一項に記載の化合物。
  81. R10がFであり; R11がCF3である、請求項75〜80のいずれか一項に記載の化合物。
  82. R12がH、F、Cl、Me、OMe、CF3、およびCNからなる群より選択される、請求項75〜81のいずれか一項に記載の化合物。
  83. R12がHである、請求項75〜82のいずれか一項に記載の化合物。
  84. R12がFまたはClであり; qが1である、請求項75〜83のいずれか一項に記載の化合物。
  85. R12がCF3であり; qが1である、請求項75〜84のいずれか一項に記載の化合物。
  86. 式IIIaの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項75〜85のいずれか一項に記載の化合物。
  87. 式IIIbの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    R14が非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    R15が非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R16が出現するごとに独立してH、非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R17b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR17、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R17が独立して非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R17bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    qが1〜5の整数であるが、
    ただし、式IIIbの化合物は、下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択される化合物ではない。
  88. R14が-C1〜6アルキルである、請求項87に記載の化合物。
  89. R14がMeである、請求項87〜88のいずれか一項に記載の化合物。
  90. R15が-C1〜6アルキルである、請求項87〜89のいずれか一項に記載の化合物。
  91. R15がMeである、請求項87〜90のいずれか一項に記載の化合物。
  92. R16がH、F、Cl、Me、OMe、CF3、およびCNからなる群より選択される、請求項87〜91のいずれか一項に記載の化合物。
  93. R16がHである、請求項87〜92のいずれか一項に記載の化合物。
  94. R16がFまたはClであり; qが1である、請求項87〜93のいずれか一項に記載の化合物。
  95. R16がCF3であり; qが1である、請求項87〜94のいずれか一項に記載の化合物。
  96. 式IIIbの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項87〜95のいずれか一項に記載の化合物。
  97. 式IIIcの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    E環が下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択され；
    R10がH、非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R11が非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R12aが非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C2〜3ハロアルキル、Cl、I、-OEt、およびCNからなる群より選択され;
    R12bが非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C1〜3ハロアルキル、ヨウ化物、-OR13a、およびCF3からなる群より選択され;
    R12cが非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、I、-OR13a、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R12dが2〜5個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R13b)2、-C1〜3ハロアルキル、F、Br、I、-OR13、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R13が独立して非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R13aが独立して非置換-C2〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R13bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    qが1〜5の整数である。
  98. 式IIIcの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項97に記載の化合物。
  99. 式IIIdの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    R14が非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    R15が非置換-C1〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R16が出現するごとに独立して非置換-C1〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R17b)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR17a、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R17aが独立して非置換-C3〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R17bが独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    qが1〜5の整数である。
  100. 式IIIdの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項99に記載の化合物。
  101. 式IVの化合物：
    Figure 2016514100
    、または薬学的に許容されるその塩:
    式中、
    F環が
    Figure 2016514100
    であり;
    G環が
    Figure 2016514100
    、および5〜6員ヘテロアリールR19dからなる群より選択され、ここで環上の炭素原子はカルボニル炭素に結合しており;
    各R18が出現するごとに独立してH、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R19aがH、非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R21)2、-C1〜3ハロアルキル、F、Br、I、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R19bが出現するごとに独立してH、非置換-C2〜6アルキル、-CH2OH、-CH2N(R21)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R19cが2〜5個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、-CH2OH、-CH2N(R21)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    R19dが1〜4個の置換基であり、出現するごとにそれぞれ独立してH、-CH2OH、-CH2N(R21)2、-C1〜3ハロアルキル、ハロゲン化物、-OR20、CF3、およびCNからなる群より選択され;
    各R20が独立してH、非置換-C3〜6アルキル、-C1〜3ハロアルキル、およびCF3からなる群より選択され;
    各R21が独立してHおよび非置換-C1〜3アルキルからなる群より選択され;
    pが1〜13の整数であり;
    rが1〜5の整数である。
  102. 式IVの化合物が下記式：
    Figure 2016514100
    Figure 2016514100
    または薬学的に許容されるその塩からなる群より選択される、請求項101に記載の化合物。
  103. 下記式：
    Figure 2016514100
    からなる群より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  104. 治療有効量の請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
  105. 医療機器用の化合物溶出コーティング中の成分である、請求項104に記載の薬学的組成物。
  106. 神経変性疾患、眼疾患、骨粗鬆症、骨関節症、骨形成不全症、骨欠損、骨折、歯周病、耳硬化症、創傷治癒、口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、頭蓋顔面欠損、および腫瘍退縮性骨疾患からなる群より選択される障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与する段階を含む、方法。
  107. 障害または疾患が神経変性疾患である、請求項106に記載の方法。
  108. 神経変性疾患がパーキンソン病、脳卒中、脊髄損傷、虚血性脳疾患、てんかん、アルツハイマー病、認知症、うつ病、双極性障害、または統合失調症である、請求項106〜107のいずれか一項に記載の方法。
  109. 障害または疾患が眼疾患である、請求項106に記載の方法。
  110. 眼疾患が滲出型加齢黄斑変性症、萎縮型加齢黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜剥離、網膜変性症、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素変性症、網膜症、レーバー先天黒内障、および緑内障である、請求項106および109のいずれか一項に記載の方法。
  111. 障害または疾患が骨粗鬆症、骨関節症、骨形成不全症、骨欠損、骨折、歯周病、耳硬化症、創傷治癒、口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、頭蓋顔面欠損、または腫瘍退縮性骨疾患である、請求項106に記載の方法。
  112. 幹細胞の分化および増殖に関連し、かつ脱毛、造血関連疾患、組織再生関連疾患、ならびに、発生異常、幹細胞分化異常、および細胞増殖異常に関連する他の疾患からなる群より選択される障害または障害または疾患を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与する段階を含む、方法。
  113. 患者が哺乳動物である、請求項106または112に記載の方法。
  114. 哺乳動物がヒトである、請求項113に記載の方法。
  115. 化合物がWnt経路中の1つまたは複数のタンパク質を活性化する、請求項106に記載の方法。
  116. 化合物が、1つまたは複数のWntタンパク質によって誘導されるシグナル伝達を活性化する、請求項115に記載の方法。
  117. 1つまたは複数のWntタンパク質がWNT1、WNT2、WNT2B、WNT3、WNT3A、WNT4、WNT5A、WNT5B、WNT6、WNT7A、WNT7B、WNT8A、WNT8B、WNT9A、WNT9B、WNT10A、WNT10B、WNT11、およびWNT16からなる群より選択される、請求項106および115〜116のいずれか一項に記載の方法。
  118. 請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、化合物溶出コーティングまたは制御放出系。
  119. 請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医療機器。
  120. 請求項1〜103のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、インビボでの使用に好適な移植片、スポンジ、ポリマー、軟膏、クリーム、またはゲル組成物。
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