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JP2016501027A - 患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システム - Google Patents

患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システム Download PDF

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JP2016501027A JP2015547851A JP2015547851A JP2016501027A JP 2016501027 A JP2016501027 A JP 2016501027A JP 2015547851 A JP2015547851 A JP 2015547851A JP 2015547851 A JP2015547851 A JP 2015547851A JP 2016501027 A JP2016501027 A JP 2016501027A
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Abstract

本発明は、患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システム、前記患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムを利用して患者テーラーメイド型抗癌剤をスクリーニングする方法及び患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング装置に関する。本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムを利用すると、様々な候補抗癌剤から目的とする患者由来癌細胞に対して最適の抗癌活性を示す抗癌剤を選択することだけでなく、前記選択された抗癌剤が患者の体内に投与される場合に示しうる治療反応を予め確認することができることから、癌治療の際に伴われる試行錯誤と危険性を減少させることができるだけでなく、治療の際にかかる費用と時間を節減することができる。

Description

本発明は、患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムに関し、より具体的には、本発明は、患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システム、前記患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムを利用して患者テーラーメイド型抗癌剤をスクリーニングする方法及び患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング装置に関する。
ヒトゲノム計画を実行するに伴い、人体の疾患を遺伝子水準で理解することができる基盤が作られており、これにより、遺伝的環境が異なる患者個人に合わせて、各種の様々な疾病を診断、治療、予測するテーラーメイド医療の時代が現実化すると期待されている。
従来、「高血圧にはこの薬」というふうに、疾患の種類や程度に応じて一律に治療法を適用してきたが、医学技術が発達して、一つの疾患に対して様々な治療法を適用することができるようになるにつれて、患者の性別、年齢、体質、職業、地域的環境などに応じて、前記患者に適合した治療法を選択することができるテーラーメイド医療の開発が要求されている。例えば、特定の疾患が発病した患者が病院を訪ねると、医者との相談後、症状を参照して適切な検査を行い、検査結果に基づいて医者が薬を処方するか又は適切な治療法を提示する。このように医者が患者に薬を処方する時には、診断結果に基づく医者の主観的判断によって適切な医薬品を処方するが、場合によっては処方された医薬品が適切な治療効果を示さないこともあり、このような場合には他の医薬品を処方する試行錯誤を重ねることもある。そのため、かかる不要な試行錯誤を最小化するためのテーラーメイド医療の開発が要求されている。
通常、テーラーメイド医療（ｔａｉｌｏｒｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）とは、オーダーメイド医療（ｏｒｄｅｒ‐ｍａｄｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）又は個別化医療（ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）とも言い、患者個人の体質や環境を個別に調査し、これに適する治療法を決定して治療する方法を意味する。遺伝情報を基盤としたテーラーメイド医療を実現するためには、ゲノム診断用バイオマーカー、様々なゲノム検査方法、前記バイオマーカーを利用して導出されるか又は前記検査方法で得られたゲノム情報を分析／統合することができる医療情報学的分析法、前記分析法によって分析された結果を適用することができる標的化治療技術などを相互補完的に先行開発すべきである。すなわち、患者に適合した治療法をスクリーニングするための技術開発が必要なだけでなく、前記スクリーニングされた治療法を検証するための技術が開発されるべきである。
このようなテーラーメイド医療は、窮極的にはすべての疾患に適用することができるが、追加の費用と時間がかかるため、単なる外傷のような軽微な症状を示すか又は腹痛のように短期間の発病期間を有する疾患よりは、相対的に深刻な症状を示すとともに長期間の闘病期間を要する疾患の治療に適用することが効果的であると予想されている。
このように深刻な症状を示すとともに長期間の闘病期間を要する疾患の代表的な例としては、癌関連疾患が挙げられる。現在まで知られたところによると、患者の癌細胞は、正常細胞とは全く相違する生理学的特徴を示しており、このような生理学的特徴は、正常細胞と比較して、癌細胞特異的に発現が増加又は減少する遺伝子の発現様相によって決定され、このような遺伝子の発現様相は、患者特異的又は患者の組織特異的な差を示すと知られている。実際、同一の癌が誘発した互いに異なる患者が同一の抗癌剤に対して互いに異なる反応性を示すことが知られており、これは、上述の癌疾患の特性に起因したものと予測されている。このような理由から、癌関連疾患は、上述のテーラーメイド医療の適用に適すると予想されており、これに関連する研究が活発に進められている。
例えば、ＷＯ２００７／０３５８４２号には、患者の癌に適合する抗癌剤を選択し、前記患者の癌細胞を利用して、前記選択された抗癌剤のいずれか一つを選択する段階を含む抗癌剤の選択方法が開示されており、韓国特許公開第１０‐２０１２‐００９０８５０号には、癌患者から得られた生物学的試料で多数の標的遺伝子の発現水準を測定し、高い水準に発現された標的遺伝子に作用する医薬をスクリーニングする段階を含む癌患者テーラーメイド型医薬スクリーニング方法が開示されている。しかし、これらのテーラーメイド医療に関する技術は、各患者の試料を対象として様々な抗癌剤の抗癌活性を測定及び比較しなければならない。そのため、過剰な費用と時間がかかるだけでなく、ｉｎ ｖｉｖｏ水準でテーラーメイド型抗癌剤を選択する水準に過ぎないだけであって、選択された抗癌剤が、実際、患者に適切な効果を示すことができるかについては確認することができないという欠点があった。
このような背景下で、本発明者らは、より改善した癌関連疾患の患者テーラーメイド型治療剤をスクリーニングする方法を開発するために鋭意研究を重ねた結果、患者から取得した癌細胞を利用したｉｎ ｖｉｖｏスクリーニング方法とｉｎ ｖｉｔｒｏ検証方法の両方を含む統合システムを開発し、前記システムを利用する場合、癌関連疾患の患者テーラーメイド型治療剤をより効果的にスクリーニングし、検証することができることを確認し、本発明を完成するに至った。
国際公開第２００７／０３５８４２号 韓国公開特許第１０‐２０１２‐００９０８５０号公報
本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムを利用すると、様々な候補抗癌剤のうち目的とする患者由来癌細胞に対して最適の抗癌活性を示す抗癌剤を選択することができるだけでなく、前記選択された抗癌剤が患者の体内に投与される場合に示しうる治療反応を予め確認することができることから、癌治療の際に伴われる試行錯誤と危険性を減少させることができるだけでなく、治療の際にかかる費用と時間を節減することができる。
本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムを利用して患者から患者テーラーメイド型抗癌剤を導出する技術の流れを示す概略図である。 本発明の癌の遺伝的情報データ、患者の臨床情報データ及び患者テーラーメイド型抗癌剤情報データからこれらの相関関係を分析してアルゴリズムを構築し、前記構築されたアルゴリズムを利用して患者テーラーメイド型抗癌剤を導出する技術の流れを示す概略図である。 本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング装置を利用して患者テーラーメイド型抗癌剤を選択する技術の流れを示す概略図である。
本発明の一つの目的は、患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムを提供することにある。
本発明の他の目的は、前記患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムを利用して患者テーラーメイド型抗癌剤をスクリーニングする方法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング装置を提供することにある。
上述の目的を達成するための一実施様態として、本発明は、患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システム及び前記システムを利用して患者テーラーメイド型抗癌剤をスクリーニングする方法を提供する。
本発明者らは、癌患者を対象とするテーラーメイド医療から導出された抗癌剤が、実際、患者に適切な効果を示すことができるかについては予め確認することができないという欠点を解消するために、患者の情報から候補抗癌剤を導出し、前記導出された候補抗癌剤を癌患者由来癌細胞に処理して、抗癌活性を示す患者テーラーメイド型抗癌剤候補群を決定するだけでなく、前記決定された候補群を、前記患者由来癌細胞を含む患者テーラーメイド型動物モデルに処理して、前記候補群から患者テーラーメイド型抗癌剤を選択する段階を含むシステムを考案し、これを「患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システム」又は「アバタースキャンシステム」と称した（図１）。図１は本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムを利用して、患者から患者テーラーメイド型抗癌剤を導出する技術の流れを示す概略図である。
図１を参照すると、患者から得られた臨床情報と癌の遺伝的情報を利用して候補抗癌剤を導出するとともに患者から得られた患者由来癌組織又は癌細胞を取得する。前記取得した患者由来癌組織又は癌細胞を培養し、培養された癌細胞を取得する一方、前記取得した患者由来癌組織又は癌細胞を異種移植して患者テーラーメイド型動物モデルを作製する。次に、前記取得した培養された癌細胞に前記導出された候補抗癌剤を処理して患者テーラーメイド型抗癌剤候補群をスクリーニングし、前記スクリーニングされた患者テーラーメイド型抗癌剤候補群を患者テーラーメイド型動物モデルに処理して、患者テーラーメイド型抗癌剤を最終スクリーニングする。前記スクリーニングされた患者テーラーメイド型抗癌剤は、患者に臨床的に適用して、患者の症状を好転させるために使用されることができるだけでなく、前記患者と類似の遺伝学的特性を有する類似患者に臨床的に応用されて、前記類似患者の症状を好転させるために使用されることもできる。
本発明の一具体例によれば、本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムは、（ａ）患者の情報から候補抗癌剤を導出する段階と、（ｂ）前記導出された候補抗癌剤を癌患者由来癌細胞に処理して、抗癌活性を示す患者テーラーメイド型抗癌剤候補群を決定する段階と、（ｃ）前記決定された候補群に含まれた候補抗癌剤を前記患者由来癌細胞を含む患者テーラーメイド型動物モデルに処理して、前記抗癌剤の効果を検証する段階と、を含むことができる。また、（１）候補抗癌剤を患者由来癌細胞に処理して抗癌活性を示す患者テーラーメイド型抗癌剤候補群を選定する段階と、（２）前記選定された患者テーラーメイド型抗癌剤候補群を前記患者由来癌細胞を含む動物モデルに処理して、前記抗癌剤候補群の抗癌効果を確認する段階と、を含む、患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法を提供することができる。
前記（ａ）段階の患者の情報は、特にこれに制限されず、癌の遺伝的情報又は患者の臨床情報であってもよい。前記患者の情報として、癌の遺伝子型を分析して取得したＳＮＰ、突然変異、ハプロタイプ、全塩基配列などの遺伝的情報を使用する場合、前記遺伝的情報を薬物反応データベースに適用して、前記遺伝的情報に対応する候補抗癌剤を導出する方式で行われることができる。また、前記癌の遺伝的情報を取得することなく患者の臨床情報のみを使用した場合にも候補抗癌剤を導出することができるが、具体的には、癌の発生部位、癌特異的遺伝子マーカー分析結果、転移関連情報、患者の症状情報などの臨床情報を癌の臨床情報と遺伝的情報とを含むデータベースに適用して、候補抗癌剤を導出する方式で行われることができる。
前記（ｂ）段階は、患者由来癌細胞に候補抗癌剤を処理し、処理された各候補抗癌剤が抗癌活性を示すか否かを確認して、抗癌活性が測定された候補抗癌剤を患者テーラーメイド型抗癌剤候補群として決定する方式で行われることができるが、前記患者由来癌細胞は、特にこれに制限されず、癌患者由来癌組織を物理的に粉砕し、前記粉砕物を遠心分離して細胞分画を取得し、取得した細胞分画にプロテアーゼを加えて反応させ、前記反応物を濾過及び遠心分離して取得した単細胞化した癌細胞又は前記単細胞化した癌細胞を培養して取得した培養された癌細胞などであってもよい。
前記（ｃ）段階は、患者由来癌細胞を免疫不全動物に定位的に異種移植して作製された患者テーラーメイド型動物モデルを利用して行われることができる。
本発明における用語「患者テーラーメイド型動物モデル」とは、「アバターマウス」とも言い、患者由来癌細胞を免疫不全動物に定位的に異種移植して作製された癌患者テーラーメイド型動物モデル（ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ）を意味するが、癌患者において癌と形態学的環境が同一又は類似しており、遺伝学的環境が同一又は類似しており、前記癌のマーカータンパク質の発現特性が同様であり、癌患者の遺伝的、生理的及び環境的特性をそのまま反映した条件を提供することができる。したがって、前記患者テーラーメイド型動物モデルに、前記（ｂ）段階で決定された患者テーラーメイド型抗癌剤候補群に含まれたそれぞれの患者テーラーメイド型抗癌剤を処理すると、これらの抗癌剤を患者に処理したものと同様な効果を確認することができることから、前記患者テーラーメイド型動物モデルを利用すると、抗癌剤が、実際、患者に適切な効果を示すことができるかについては確認することができないという欠点を解消することができる。本発明者らは、前記患者テーラーメイド型動物モデルの一例として、患者の膠芽腫が移植された患者テーラーメイド型動物モデルを作製し、これを韓国特許出願第１０‐２０１２‐００６７０１７号（２０１２年０６月２１日出願、「患者テーラーメイド型膠芽腫動物モデル及びその用途」）として出願した。
本発明における用語「免疫不全動物」とは、癌が発病されるように免疫システムを構成する一部の構成要素を遺伝子水準で人為的に損傷して、正常な免疫システムが実現されないように操作して製造された動物モデルを意味する。前記免疫不全動物としては、神経系が形成された動物を使用することができ、好ましくは、免疫不全哺乳類を使用してもよく、より好ましくは、免疫不全になるように操作されたマウス、ラット、ハムスター、モルモットなどの免疫不全げっ歯類であってもよく、最も好ましくは、ヌードマウス、ＮＯＤ（ｎｏｎ‐ｏｂｅｓｅ ｄｉａｂｅｔｉｃ）マウス、ＳＣＩＤ（Ｓｅｖｅｒｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ）マウス、ＮＯＤ‐ＳＣＩＤマウス、ＮＯＧ（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ Ｉｌ２ｒｇ‐／‐）マウスなどであってもよく、特にこれに制限されない。
本発明における用語「異種移植」とは、異種の動物の肝臓、心臓、腎臓などの機関、臓器、組織、細胞などを移植する方法を意味する。本発明の目的上、前記異種移植は、患者から分離した癌細胞を免疫不全動物に移植する方法に理解されてもよく、特にこれに制限されない。
なお、前記患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムをより容易に行うために、前記（ｂ）段階において候補抗癌剤を処理する前に、前記癌細胞の一部を凍結保存する段階をさらに含んでもよく、前記凍結保存する方法は、特にこれに制限されず、当業界における公知の方法をすべて使用してもよい。
本発明における用語「癌」とは、本発明のアバタースキャナに適用されるように、血管及び／又は結合性組織で構成された癲癇を含み、所定の硬度と形態を有する固形癌を意味するが、好ましくは、肝癌、膠腫、卵巣癌、大腸癌、頭頚部癌、膀胱癌、腎細胞癌、胃癌、乳癌、転移癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌などであってもよく、より好ましくは、膠芽腫、転移性脳腫瘍、三種陰性乳癌、転移性結腸直腸癌、膵臓癌などの難治性癌であってもよく、特にこれに制限されない。
本発明における用語「患者テーラーメイド型抗癌剤」とは、テーラーメイド医療（ｔａｉｌｏｒｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）を利用して決定され、癌が発病した個体に特異的に最適の治療効果を示すことができる医薬組成物を意味する。
本発明における用語「テーラーメイド医療（ｔａｉｌｏｒｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」とは、オーダーメイド医療（ｏｒｄｅｒ‐ｍａｄｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）又は個別化医療（ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）とも言い、患者個人の体質や環境を個別に調査して、これに適合する治療法を決定する方法又は治療する方法を意味する。
本発明における用語「個体」とは、癌関連疾患が発病したか発病する可能性のある生きている有機体を意味するが、好ましくは、ヒトを含む哺乳類であってもよく、特にこれに制限されない。
一方、本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムは、先行した患者別のテーラーメイド型抗癌剤スクリーニング結果を後行患者の患者テーラーメイド型抗癌剤候補群の決定に適用して、患者別のテーラーメイド型抗癌剤のスクリーニング成功率を向上させる段階をさらに含むことにより、スクリーニングされた患者テーラーメイド型抗癌剤データを蓄積し、これに基づいてスクリーニング効率を向上させるように運営することができる。例えば、Ａ、Ｂ及びＣ型の患者由来癌の遺伝的情報を使用する患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムが構築された場合、前記システムを利用して、新規の患者であるＣ´型の患者テーラーメイド型抗癌剤をスクリーニングする作業を行う場合にはスクリーニング効率が低い水準を示すが、前記スクリーニング作業によって得られたＣ´型の患者テーラーメイド型抗癌剤関連情報を追加するように患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムを更新すると、以降には、前記更新された患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムを利用して、高い効率でＣ´型の患者テーラーメイド型抗癌剤をスクリーニングすることができる。このようなデータを追加してシステムを更新する作業は、繰り返して行うことが好ましい。
本発明の他の具体例によれば、本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムの結果データを蓄積し、前記蓄積されたデータを利用すると、前記患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムに使用された癌の遺伝的情報データ及び患者の臨床情報データと、前記システムから導出された患者テーラーメイド型抗癌剤データとの相関関係を分析することができ、前記分析結果を利用して、これらのデータ間の連関性を予測するアルゴリズムを開発することができる。前記アルゴリズムは、前記患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムに使用されたデータと前記システムから導出されたデータを連携することができることから、前記アルゴリズムを利用すると、より容易に患者テーラーメイド型抗癌剤を導出するように患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムを構築することができる（図２）。図２は本発明の癌の遺伝的情報データ、患者の臨床情報データ及び患者テーラーメイド型抗癌剤情報データからこれらの相関関係を分析してアルゴリズムを構築し、前記構築されたアルゴリズムを利用して患者テーラーメイド型抗癌剤を導出する技術の流れを示す概略図である。
図２を参照すると、癌の遺伝的情報と、患者の臨床情報と、患者テーラーメイド型抗癌剤情報データとの相関関係を分析すると、前記各データ間の連関性を予測することができるアルゴリズムを構築することができ、前記構築されたアルゴリズムは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ条件で追加の実験を行わなくても、癌の遺伝的情報データ及び患者の臨床情報データから患者テーラーメイド型抗癌剤を導出するために使用されることができる。
好ましくは、本発明の遺伝的情報データ及び臨床情報データから患者テーラーメイド型抗癌剤を導出するアルゴリズムは、（ａ）癌の遺伝的情報データ又は患者の臨床情報データから候補抗癌剤を導出する段階と、（ｂ）前記導出された候補抗癌剤を患者由来癌細胞に処理して、抗癌活性を示す患者テーラーメイド型抗癌剤候補群を決定する段階と、（ｃ）前記決定された候補群に含まれた候補抗癌剤を前記患者由来癌細胞を含む患者テーラーメイド型動物モデルに処理して、前記抗癌剤の効果を検証し、患者テーラーメイド型抗癌剤をスクリーニングする段階と、（ｄ）前記癌の遺伝的情報データ及び患者の臨床情報データと、これに対応してスクリーニングされた患者テーラーメイド型抗癌剤データを蓄積する段階と、（ｅ）前記蓄積された遺伝的情報データと、臨床情報データと、患者テーラーメイド型抗癌剤データとの相関関係を分析する段階と、により構築されることができる。この際、（ａ）〜（ｃ）段階は、上述のとおりである。また、上述のように、前記アルゴリズムもまた、データを追加することによって更新することで、患者テーラーメイド型抗癌剤のスクリーニング成功率を向上させることができる。
一方、前記アルゴリズムを利用して、患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムを構築することができる。例えば、本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムは、（ａ）癌の遺伝的情報データ、患者の臨床情報データ及び抗癌剤反応情報データを蓄積する段階と、（ｂ）前記蓄積されたデータの相関関係を分析して、前記データから患者テーラーメイド型抗癌剤を導出するアルゴリズムを構築する段階と、（ｃ）前記構築されたアルゴリズムを利用して、癌の遺伝的情報データ及び患者の臨床情報データから患者テーラーメイド型抗癌剤を導出する段階と、を含む。この際、前記（ａ）段階は、癌の遺伝的情報データ及び患者の臨床情報データから候補抗癌剤を導出する段階と、前記導出された候補抗癌剤を患者由来癌細胞に処理して、抗癌活性を示す患者テーラーメイド型抗癌剤候補群を決定する段階と、前記決定された候補群に含まれた候補抗癌剤を前記患者由来癌細胞を含む患者テーラーメイド型動物モデルに処理して、前記抗癌剤の効果を検証し、患者テーラーメイド型抗癌剤をスクリーニングする段階と、前記癌の遺伝的情報データ及び患者の臨床情報データと、これに対応してスクリーニングされた患者テーラーメイド型抗癌剤データを蓄積する段階と、により行われる。なお、上述のように、（ｃ）段階の前に先行された患者別のテーラーメイド型抗癌剤スクリーニング結果を、後行患者の患者テーラーメイド型抗癌剤候補群決定に適用する過程を繰り返して行って、患者別のテーラーメイド型抗癌剤のスクリーニング成功率を徐々に向上させ、これを反映するように既に構築されたアルゴリズムを改善する段階をさらに含んでもよい。
他の実施様態として、本発明は、患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング装置を提供する。本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング装置は、（ａ）癌の遺伝的情報から適合する候補抗癌剤を導出することができる第１手段と、（ｂ）患者の癌組織から癌細胞を取得することができる第２手段と、（ｃ）前記癌細胞に前記導出された候補抗癌剤を処理し、その効果を分析することができる第３手段と、を含む。また、本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムは、（１）培地貯蔵所と、細胞分注器と、培地交換器と、インキュベーターと、攪拌機と、廃液排出装置と、を含む、患者由来癌細胞培養手段と、（２）候補抗癌剤貯蔵所と、候補抗癌剤分注器と、細胞生存率測定器と、データ保存装置と、データ分析装置と、を含む、培養された患者由来癌細胞に候補抗癌剤を処理して、処理された各候補抗癌剤の抗癌活性を測定して、抗癌効果を示す患者テーラーメイド型抗癌剤をスクリーニングするスクリーニング手段と、を含むことができる。
本発明者らは、癌患者を対象とするテーラーメイド医療に関する技術に過剰な費用と時間がかかるという欠点を解消するために、個人の癌患者の試料を対象として様々な抗癌剤の抗癌活性を測定及び比較するための各段階を迅速且つ正確に行うことで、癌患者のテーラーメイド医療を効果的に行うことができる装置を考案し、これを「患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング装置」と称した。
本発明における用語「患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング装置」とは、「アバタースキャナ」とも言い、癌患者由来癌細胞を利用して、患者テーラーメイド型抗癌剤をスクリーニングすることができる装置を意味するが、上述のように、癌の遺伝的情報データ又は患者の臨床情報データから適合する候補抗癌剤を導出することができる第１手段と、患者の癌組織から癌細胞を取得することができる第２手段と、前記癌細胞に前記導出された候補抗癌剤を処理して、その効果を分析することができる第３手段と、を含む。
前記第１手段は、癌患者の情報と候補抗癌剤情報とを含むデータ保存機器及び前記癌患者の情報と候補抗癌剤情報を連携する駆動アルゴリズムを含むデータベースであってもよく、前記癌患者の情報は、特にこれに制限されず、癌の遺伝的情報、癌の発生部位、癌特異的遺伝子マーカー分析結果、転移関連情報、患者の症状情報などであってもよい。
前記第２手段は、癌患者由来癌組織を物理的に粉砕し、前記粉砕物を遠心分離して細胞分画を取得し、取得した細胞分画にプロテアーゼを加えて反応させ、前記反応物を濾過及び遠心分離して、癌細胞を取得することができる癌細胞抽出機器であってもよく、前記癌細胞抽出機器は、特にこれに制限されず、組織粉砕機、遠心分離機、プロテアーゼ貯蔵所、細胞濾過装置、培地貯蔵所、廃液排出装置などを構成要素として含むことができる。
前記第３手段は、前記第１手段によって導出された一つ以上の候補抗癌剤を、前記第２手段によって取得した患者由来癌細胞に処理し、処理された各候補抗癌剤の抗癌活性を測定して、抗癌活性を示す患者テーラーメイド型抗癌剤をスクリーニングすることができるＨＴＳ（ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）であってもよく、前記ＨＴＳは、特にこれに制限されず、候補抗癌剤貯蔵所、候補抗癌剤分注器、ｐｅｅｌｅｒ、洗浄装置、ｐｌａｔｅ ｉｎｃｕｂａｔｏｒ、細胞生存率測定器、データ保存装置、データ分析装置などの構成要素を含んでもよく、前記データ分析装置は、ｑＰＣＲ ｍａｃｈｉｎｅ、ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ、ｃｏｎｆｏｃａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ｒｅａｄｅｒなどを含んでもよい。
一方、本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング装置をより効果的に使用するために、前記癌細胞の培養に適合する温度、時間及び培地を提供して癌細胞を培養することができる癌細胞培養手段をさらに含んでもよく、前記癌細胞培養手段は、好ましくは、前記癌細胞を種培養する癌細胞種培養手段又は前記癌細胞を増殖培養する癌細胞増殖培養手段であってもよく、より好ましくは、培地貯蔵所、細胞分注器、培地交換器、インキュベーター、攪拌機、廃液排出装置などの構成要素を含む癌細胞種培養手段又は癌細胞増殖培養手段であってもよく、特にこれに制限されない。
また、本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング装置をより効果的に使用するために、前記培養された患者由来癌細胞に凍結保護剤を処理し、これを凍結保存及び解凍させることで、癌細胞を凍結保存することができる癌細胞凍結保存手段をさらに含んでもよく、冷凍庫、急速冷凍機、凍結保護剤貯蔵所、凍結保護剤分注器、解凍装置などを構成要素として含んでもよく、特にこれに制限されない。
なお、本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング装置は、癌患者から取得した癌組織から癌細胞の抽出、抽出された癌細胞の種培養、種培養された癌細胞の増殖培養、前記培養された癌細胞の凍結保存、増殖培養された癌細胞に候補抗癌剤処理及び候補抗癌剤の効果分析を自動化して行うように構成されることができる。
本発明の一実施例によれば、本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング装置は、癌患者から取得した癌組織から単細胞化した癌細胞を取得することができる癌細胞抽出機器、取得した単細胞化された癌細胞を種培養することができる癌細胞種培養手段、種培養された癌細胞を増殖培養することができる癌細胞増殖培養手段、癌患者の情報と候補抗癌剤情報とを含むデータ保存機器、前記癌患者の情報と候補抗癌剤情報を連携する駆動アルゴリズムを含むデータベース、前記増殖培養された癌細胞に前記データベースから導出された候補抗癌剤を処理し、その効果を分析することができるＨＴＳ装置、細胞凍結保存装置などを含んでもよい（図３）。図３は本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング装置を利用して、患者テーラーメイド型抗癌剤を選択する技術の流れを示す概略図である。上記図３を参照すると、患者由来癌組織から癌細胞の抽出（Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）、抽出された癌細胞の種培養（Ｓｅｅｄｉｎｇ Ｃｕｌｔｕｒｅ）、種培養された癌細胞の増殖培養（Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ Ｃｕｌｔｕｒｅ）及びデータベース（ＤＡＴＡ ＢＡＳＥ）から導出された候補抗癌剤の効果を増殖培養された癌細胞を利用して分析（ＨＴＳ）する段階が順に行われ、前記培養された癌細胞は、凍結保存（Ｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ）されることができる。
以上の説明から、本発明が属する技術分野における当業者は、本発明がその技術的思想や必須特徴を変更しなくても他の具体的な形態に実施されることができるということを理解することができる。これに関し、上述の実施例は、すべての面において例示的なものであって、限定的なものではないことを理解しなければならない。本発明の範囲は、前記詳細な説明よりは後述する特許請求の範囲の意味及び範囲、またその等価概念から導出されるすべての変更又は変形された形態が本発明の範囲に含まれると解釈されなければならない。
本発明は、患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システム、前記患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムを利用して患者テーラーメイド型抗癌剤をスクリーニングする方法及び患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング装置に関する。本発明の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング用システムを利用すると、様々な候補抗癌剤から目的とする患者由来癌細胞に対して最適の抗癌活性を示す抗癌剤を選択することだけでなく、前記選択された抗癌剤が患者の体内に投与される場合に示しうる治療反応を予め確認することができることから、癌治療の際に伴われる試行錯誤と危険性を減少させることができるだけでなく、治療の際にかかる費用と時間を節減することができる。

Claims (25)

  1. 患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法：
    （ａ）候補抗癌剤を患者由来癌細胞に処理して、処理された各候補抗癌剤の抗癌活性を測定して、抗癌活性を示す患者テーラーメイド型抗癌剤候補群選定する段階と、
    （ｂ）前記選定された患者テーラーメイド型抗癌剤候補群を前記患者由来癌細胞を含む動物モデルに処理して、前記抗癌剤候補群の抗癌効果を確認する段階。
  2. 前記（ａ）段階の候補抗癌剤は癌の遺伝的情報を利用して選別することを特徴とする請求項１に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法。
  3. 前記癌の遺伝的情報は癌特異的ＳＮＰ分析結果、癌特異的ハプロタイプ分析結果、癌特異的突然変異分析結果、及び癌特異的遺伝子マーカー分析結果から選択される一つ以上の情報であることを特徴とする請求項２に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法。
  4. 前記患者由来癌細胞は次の段階により取得されることを特徴とする請求項２に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法：
    （ｉ）分離された癌患者由来癌組織を粉砕し、前記粉砕物から細胞分画を取得する段階と、
    （ｉｉ）前記取得された細胞分画にタンパク質分解酵素を処理した後、ろ過及び遠心分離刷る段階。
  5. 前記癌細胞は分離された癌患者由来癌組織から取得した単細胞化された癌細胞であることを特徴とする請求項１に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法。
  6. 前記癌細胞は分離された癌患者由来癌組織から取得した単細胞化された癌細胞を培養して取得した培養された癌細胞であることを特徴とする請求項１に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法。
  7. 前記培養は培地貯蔵所、培地交換器、インキュベーター、攪拌機及び廃液排出装置を含む培養システムで行うことを特徴とする請求項６に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法。
  8. 前記培養システムは癌細胞を種培養する癌細胞種培養手段であることを特徴とする請求項７に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法。
  9. 前記培養システムは癌細胞を増殖培養する癌細胞増殖培養手段であることを特徴とする請求項７に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法。
  10. 前記（ａ）段階は患者由来癌細胞に候補抗癌剤を処理し、処理された各候補抗癌剤が抗癌活性を示すか否かを確認して、抗癌活性を示すことに確認された候補抗癌剤を患者テーラーメイド型抗癌剤候補群として選定することを特徴とする請求項１に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法。
  11. 前記（ｂ）段階は患者由来癌細胞を免疫不全動物に異種移植して作製された患者テーラーメイド型動物モデルを利用して行われることを特徴とする請求項１に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法。
  12. 前記免疫不全動物は免疫不全マウスであることを特徴とする請求項１１に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法。
  13. 前記免疫不全マウスはヌードマウス、ＮＯＤマウス、ＳＣＩＤマウス、ＮＯＤ‐ＳＣＩＤマウス、ＮＯＧ（ＮＯＤ／ＳＣＩＤ Ｉｌ２ｒｇ‐／‐）マウスであることを特徴とする請求項１２に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法。
  14. 前記（ａ）段階で候補抗癌剤を処理する前、前記癌細胞の一部を凍結保存する段階をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法。
  15. 前記癌は固形癌であることを特徴とする請求項１に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法。
  16. 前記固形癌は肝癌、膠腫、卵巣癌、大腸癌、頭頚部癌、膀胱癌、腎細胞癌、胃癌、乳癌、転移癌、前立腺癌、膵臓癌及び肺癌からなる群より選択されることを特徴とする請求項１５に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニング方法。
  17. 次の手段を含む患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニングシステム：
    （ａ）培地貯蔵所、細胞分注器、培地交換器、インキュベーター、攪拌機及び、廃液排出装置を含む、患者由来癌細胞培養手段；及び
    （ｂ）候補抗癌剤貯蔵所、候補抗癌剤分注器、細胞生存率測定器、データ保存装置、データ分析装置を含む、培養された患者由来癌細胞に候補抗癌剤を処理して、処理された各候補抗癌剤の抗癌活性を測定して、抗癌効果を示す患者テーラーメイド型抗癌剤をスクリーニングするスクリーニング手段。
  18. 前記スクリーニング手段はｐｅｅｌｅｒ、洗浄装置及びｐｌａｔｅ ｉｎｃｕｂａｔｏｒから選択される１種以上の構成要素をさらに含むことを特徴とする請求項１７に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニングシステム。
  19. 前記スクリーニング手段のデータ分析装置は、ｑＰＣＲ ｍａｃｈｉｎｅ、ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ、ｃｏｎｆｏｃａｌ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ及びｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ｒｅａｄｅｒから選択されることを特徴とする請求項１７に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニングシステム。
  20. 組織粉砕機、遠心分離機、プロテアーゼ貯蔵所、細胞濾過装置、恒温培養機、癌細胞培養手段、培地貯蔵所及び廃液排出装置を含む癌細胞抽出手段をさらに含むことを特徴とする請求項１７に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニングシステム。
  21. 前記（ａ）の癌細胞培養手段は癌細胞の培養に適合な温度、時間及び培地を提供し、癌細胞を増殖させることを特徴とする請求項１７に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニングシステム。
  22. 前記（ａ）の癌細胞培養手段は癌細胞を種培養する癌細胞種培養手段であることを特徴とする請求項１７に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニングシステム。
  23. 前記（ａ）の癌細胞培養手段は癌細胞を増殖培養する癌細胞増殖培養手段であることを特徴とする請求項１７に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニングシステム。
  24. 前記（ａ）の培養された患者由来癌細胞に凍結保護劑を処理し、これを凍結保存及び解凍できる癌細胞の凍結保存手段をさらに含むことを特徴とする請求項１７に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニングシステム。
  25. 前記癌細胞の凍結保存手段は冷凍庫、急速冷凍機、凍結保護剤貯蔵所、凍結保護剤分注器及び解凍装置を含むことを特徴とする請求項２４に記載の患者テーラーメイド型抗癌剤スクリーニングシステム。
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