JP2014522496A - 試料中の標的分析物を定量化するための組成物、方法およびキット - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、従来の較正、これに伴う欠点および不利な点に依存することなく、質量分析により試料中の標的分析物を定量化するための組成物、キット、方法および機器を提供する。一般に、本発明は、第1較正物質の第1既知量および第2較正物質の第2既知量を含む単一試料が存在し、第1較正物質、第2較正物質および標的分析物が単一試料中で質量分析によりそれぞれ識別可能であるMS分析法を提供する。
上記の概要に加えて、分析物または標的分析物は、質量分析器で検出されうる本質的にあらゆる目的分子を含むことができる。標的分析物は、臨床化学、医療、獣医学、法化学、薬理学、食品産業、労働安全(safety at work)および環境汚染の少なくとも1つが目的でありうる。一般に、標的分析物は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個またはそれ以上の炭素原子などの少なくとも1個の炭素原子を含む有機分子である。標的分析物は、1,000、100、90、80、70、60、50、45、40、35、30、25、20または15個までの炭素原子を含むことができる。分析物は、無機分析物(例えば、リン化合物、ケイ素化合物、無機ポリマーなど)を含むこともできる。
一般に、試料は、少なくとも1個の標的分析物を(例えば、上記に開示された部類または種類の分析物をマトリックスと一緒に)含む組成物である。試料は、固体、液体、気体、混合物、材料(例えば、抽出物、組織、生体などの中間的な一貫性のもの)またはこれらの組み合わせを含むことができる。多様な実施形態において、試料は、身体試料、環境試料、食品試料、合成試料、抽出物(例えば、分離技術により得たもの)またはこれらの組み合わせである。
上記の概要に加えて、較正物質または内部較正物質は、化学組成(例えば、実験式)、構造(例えば、原子配置および結合)ならびに/または物理化学的特性に関して対応する標的分析物と同様であるが、質量分析器により内部較正物質と標的分析物の挙動が識別可能である化合物である。較正物質と分析物は、少なくとも共通の同じ基本構造(例えば、ステランなどの特徴的な単環式または多環式環構造)を有することができる。多くの実施形態において、化合物はこれらの化学組成および/または分子量に関して僅かしか異ならない。例えば、組成および/または質量における差は、(i)1個の基を同族基で置き換えること(例えば、同族基は炭素原子を1個多くまたは少なく有することができる(例えば、エチル(エチレン)は、メチルおよびプロピル(メチレンおよびプロピレン)と同族であると考慮することができる。)。);(ii)官能基を修飾すること(例えば、アミノ基のアセチル化;エステル化;メチル化;ヒドロキシル化;水和;ビオチン化;アミド、エステル、チオエステル、アセタール、ケタール基の開裂;脱カルボキシル化;脱メチル化;脱水);(iii)原子を元素周期表の同じ族の別の原子で置き換えること(例えば、1個のハロゲンを別のハロゲンで置き換えること);ならびに(iv)原子を前記原子の対応する同位体で置き換えること(例えば、1Hが2Hで置き換えられる。)からもたらされる可能性がある。
上記の概要に加えて、本発明の組成物は、第1較正物質の第1既知量および第2較正物質の第2既知量を含むことができ、ここで第1既知量と第2既知量は異なり、第1較正物質、第2較正物質および標的分析物は、質量分析により単一試料中でそれぞれ識別可能である。本発明のキットは、本発明の組成物のいずれか1つ以上を、方法を実施するためおよび/または本発明の機器を用いるための使用説明書(および/または他の/追加的な手段)と一緒に含むことができる。
本発明は、質量分析により標的析物を定量化する方法を特長とする。方法は、第1較正物質の第1既知量を含み、第2較正物質の第2既知量を含み、潜在的に標的分析物を含む単一試料からの第1較正物質シグナルを含み、第2較正物質シグナルを含み、潜在的に標的分析物シグナルを含む質量分析器シグナルを得ることを含む。第1既知量と第2既知量は異なり、第1較正物質、第2較正物質および標的分析物は、(例えば、質量分析により)単一試料中でそれぞれ識別可能である。方法は、第1較正物質シグナル、第2較正物質シグナルおよび標的分析物シグナルを使用して、単一試料中の標的分析物を定量化することも含む。
本発明は、質量分析により標的析物を定量化するための機器を特長とする。多様な実施形態において、機器は、本発明の方法ならびにこの変形および組み合わせを実施するために配置される。
概要:従来の定量化LC/MS/MSは、試料の各バッチを分析するためにマトリックスに基づいた較正物質のセットを必要とする。このことはバッチモードの分析における技術を限定し、最初の結果を得る時間および試薬キットによる時間を遅延し、製造会社が分析物無含有マトリックスを供給および処理することを必要とする。このことは、(例えば、内因性ホルモン、ビタミン、ペプチドなど)目的の分析物がマトリックスに通常存在する場合に特に困難である。この実施例は、各試料が分析物の複数の安定同位体標識類似体を補充される定量化LC/MS/MS法を記載する。各類似体は、分析測定範囲にわたる既知の特有濃度で添加される。類似体および分析物は、単回分析において類似体および分析物の応答が同時に測定できるように、MS特性に基づいて互いに識別されうる。このことは、個別の較正曲線が構築されることおよび結果が単一試料の単回分析から各試料について生成されることを可能にする。この実施例は、安定同位体標識内部較正物質を使用して、テストステロンをヒト血清において精密および正確に定量化できることを示す。この実施例に例示されている方法は、ランダムアクセスLC/MS/MS分析を可能にし、従来の方法に対して最初の結果を得る時間を減少し、マトリックスを供給する要件を排除することで試薬キットの製造を簡素化する。
較正物質の調製:従来のアッセイ(例えば、比較)では、テストステロン添加溶液を10ng/mL、100ng/mLまたは1000ng/mLで調製した。6個の別々の較正物質は、ブランクマトリックス(例えば、市販の二重木炭剥離血清(double charcoal stripped serum))の1.0mLのアリコートにテストステロンを添加することにより調製した。較正物質の最終濃度は、0.1、0.5、1.0、2.0、5.0および15.0ng/mLであった。
従来のアッセイ
1.100μLの各マトリックス較正物質(N=6)または100μLの各患者試料(N=46)を分離エッペンドルフ管に入れる。
2.内部標準(60%のMeOH中のテストステロン−d3;10μL)を各管に加える。
3.ボルテックスをかけて混合する。
4.1.0mLのMTBEを各管に加え、蓋をして、ボルテックスをかけて混合する。
5.15,000RPMで5分間、室温で遠心分離する。
6.上側(有機)相を可能な限り回収して、Waters Maximum Recoveryバイアルに入れ、窒素流下で減量乾燥する。
7.残渣を75μLの60%MeOHに再溶解し、UPLC/MS/MSで分析する(下記を参照すること。)。
1.100μLの各患者試料(N=46)を分離エッペンドルフ管に入れる。
2.内部較正物質ミックス(10.0μL)を各管に加える。
3.ボルテックスをかけて混合する。
4.1.0mLのMTBEを各管に加え、蓋をして、ボルテックスをかけて混合する。
5.15,000RPMで5分間、室温で遠心分離する。
6.上側(有機)相を可能な限り回収して、Waters Maximum Recoveryバイアルに入れ、窒素流下で減量乾燥する。
7.残渣を75μLの60%MeOHに再溶解し、UPLC/MS/MSで分析する(下記を参照すること。)。
従来の(外部較正)アッセイ:TargetLynxソフトウエアにより生成され、6個の別々の較正物質の応答により構築された単一外部較正線を図7に示す。較正線の各点は、個別のUPLC/MS/MS分析を表す。この較正線をTargetLynxが使用して、観察されたMS/MS応答に基づいて46個の血清試料のそれぞれにおけるテストステロン濃度を自動的に計算した。結果はTargetLynxからエクスポートされ、表5にまとめられている。
この研究に使用された内部較正物質は、原理証明および(例えば、これらがデノボ合成を必要とするのではなく、商業供給源を利用することができるので)利便性を示したが、(例えば、テストステロン、テストステロン−d2およびテストステロン−d3の間の質量差が小さく、同位体干渉の可能性があるので)達成されうる最適なアッセイ結果を表すことが期待されない。理想的には、内部較正物質は、分析物と内部較正物質の間または内部較正物質の間に本質的に干渉が存在しないように、十分な量の同位体標識および特定の位置の同位体標識で設計される。更に、設計された内部較正物質を合成する前に、設計された内部較正物質に特異的なMRM移行をマトリックス試料(例えば、ヒト血清)の使用によりスクリーンして、マトリックスに通常存在する内因性材料が、設計された内部較正物質のいずれも実質的に干渉しないことを確実にする。
序論:この実施例では、本発明を使用して、全血中の免疫抑制薬シロリムスの濃度を測定した。この分析物には、外部品質保証スキーム(the International Proficiency Testing[IPT]Scheme;http://www.bioanalytics.co.uk/Results2012.php)が存在する。IPTスキームは、参加する研究所に3つのQA試料を毎月提供する。研究所は、結果をスキームに報告し、データを処理して、各QA試料の平均値を決定し、データの標準偏差に基づいて許容可能な結果を限定する。本発明を使用して、IPT試料中のシロリムスを定量化し、結果の許容可能性をIPTスキームにより公表された許容基準に基づいて決定した。2つの別個の実験を、下記に記載されているように内部較正物質を加える異なる方法で実施した。加えて、低、中および高QC試料を調製し、複製を分析して、アッセイ精密度の予備評価を提供した。
内部較正物質の選択:多重標識形態のシロリムスは入手できなかったので、構造が同様の化合物(類似体)をしたがって下記に示されているように使用した。分析物および内部較正物質のMS/MS特性を調査し、特定のMRM移行をそれぞれに選択した。分析物および選択された内部較正物質は、選択されたMRM移行に基づいて単回LC/MS/MS分析により互いに識別されうる。
1.50μLの全血をエッペンドルフ管に入れる。
2.0.1Mの硫酸亜鉛(200μL)を各管に加える。
3.ボルテックスをかけて混合する。
4.500μLのアセトニトリルを加える。
5.12,500RPMで5分間、5℃で遠心分離する。
6.200μLの上清をWaters Maximum Recoveryバイアルに移し、UPLC/MS/MSで分析する。
器具類:エレクトロスプレー陽イオン化モードで稼働し、Z−Sprayイオン供給源を備えたWaters TQD質量分析器に連結されたWaters(登録商標)ACQUITY UPLCを全ての分析物に使用した。系の稼働およびデータ取得の全ての局面は、MassLynx4.1ソフトウエアを使用して制御した。データ処理(クロマトグラフィーピーク面積積算)は、TargetLynxを使用して実施した。試験試料中のシロリムス濃度の計算は、マイクロソフトエクセルを使用して、内部較正物質濃度に対するピーク面積の線形回帰分析により行った。
移動相A:2mMの酢酸アンモニウム+0.1%のギ酸を有する水
移動相B:2mMの酢酸アンモニウム+0.1%のギ酸を有するメタノール
弱洗浄溶媒:水1000μL
強洗浄溶媒:メタノール500μL
シール洗浄:20%メタノール水溶液
カラム:プレカラムフィルターを有するACQUITY HSS C18 SB 2.1×30mm 1.8μm
カラム温度:50℃
注入容積:37.5μL(PLNO、100μLのループおよび250μLの試料シリンジを備える)、3μLのオーバーフィル、前装填
実施時間:2.25分間
実験1:10個のシロリムスIPT試料を、上記に記載された方法の使用により分析した。内部較正物質は、およそ2ng/mLから100ng/mLの濃度範囲に及んだ。起点を含んで構築された個別の較正線を、図13に示す。回帰パラメーターおよび計算されたシロリムス濃度を、表13および14に示す。10個の試料全てにおいて、シロリムスの計算濃度は、起点を含んでまたは除いて計算しても、IPTスキームの許容可能範囲内(すなわち、IPT最小≦結果≦IPT最大)であり、内部較正物質法が許容可能な結果をもたらすことを示した(表13および14)。
1.全血試料中のシロリムス濃度の測定の正確および精密な結果は、内部較正の使用により得ることができる。
2.目的の分析物の安定同位体類似体が入手可能ではない場合、相対応答係数が注意深く測定される限り、構造類似体を使用することができる。
3.追加の較正物質として起点(x=0、y=0)を含めることが有用でありうる。
4.およそ2ng/mLからおよそ100ng/mLの範囲に及ぶ3個の較正物質は、およそ2ng/mLからおよそ15ng/mLの範囲に集中している濃度値を有する試料の正確な結果をもたらすのに十分であり、内部較正が小数の較正物質により広いダイナミックレンジにわたって正確な定量化をもたらしうることを示唆した。
5.この実施例は、少なくとも幾つかの分析物において、内部較正物質を試料調製プロセスの異なる段階に導入して、許容可能な結果を得ることを実証している。この柔軟性は、日常実験室において本発明を実施する自動化器具の開発および最適化にとって重要でありうる。
序論:ヒドロモルホンは、強力な半合成オピオイド薬である。極限状況およびモルヒネが有効ではない場合において疼痛の緩和を提供するために使用される。この薬剤は常習性がある可能性があり、そのためその使用および治療後の退薬症状(withdrawl)が注意深く管理される。ヒドロモルホンは、乱用が増加している多数の処方薬の1つである。したがって、ヒドロモルホン濃度をモニタリングする方法は、臨床中毒学および法中毒学の両方の用途において重要である。
外部較正:外部較正物質は、ヒドロモルホンをブランクヒト尿に添加することにより調製した。
1.250μLの尿試料/較正物質/QCを2mLのエッペンドルフ管にアリコートし、10μLの内部較正物質ミックスを添加する。
2.125μLの四ホウ酸緩衝液(四ホウ酸二ナトリウム十水和物の飽和溶液)を、内部較正物質を有する260μLの尿試料/較正物質/QCに加える。
3.750μLの抽出混合物(DCM:MeOH[90:10])を加え、30秒間渦を作る。
4.13000rpmで5分間遠心分離する。下側有機相を取り出し、清浄なエッペンドルフ管に移す。
5.有機物抽出を繰り返し、抽出物を同じエッペンドルフ管にプールする。
7.200μLの移動相Aにおいて再構成し(1.25×濃縮工程)、UPLC/MS/MS分析のためにTotal Recoveryバイアルに移す。
試料の抽出物は、0.2mMのギ酸アンモニウム緩衝液中のアセトニトリルの勾配およびESI+veモードで稼働するWaters TQD質量分析器を用いるACQUITY UPLCを使用して分析した(表20)。
内部較正物質のMS/MS応答は、0.1μg/mLのヒドロモルホンおよび0.1μg/mLの、溶媒に希釈した各内部較正物質の混合物を分析することにより測定した。内部較正物質および計算された相対応答を表21に示す。
それぞれのQCレベルの5個複製を、伝統的な外部較正の使用により2回、内部較正法の使用により2回分析した。UTAK QCの単回調製を、両方の較正法により二重に分析した。分析の結果を表22および23に示し、例示的な内部較正線を図15に示す。
値の割当:第2実験では、内部較正をブランクヒト尿の5個の複製アリコートに添加した。内部標準(オキシモルホン)も試料および一連の外部較正物質に加えた。全ての試料は、液−液抽出で処理し、上記に記載されたようにLC/MS/MSで分析した(方法を参照すること。)。このことは、各内部較正物質の見掛け濃度を、従来の技術の使用により、ヒドロモルホン外部較正物質に対して正確に測定することを可能にした。
第1実験では、簡単な相対応答係数を内部較正物質の見掛け濃度の計算のために使用した。このプロセスは試料調製プロセスのあらゆる効果を考慮しなかった。内部較正により決定されたQC値は、外部較正により決定されたものと十分に相関したが(R2=1.000;図16)、この実験において、相関線の勾配(0.84;図16)は、内部較正による濃度のおよそ16%の過小評価を示した。
ヒドロモルホンは、安定同位体標識類似体および安定同位体標識構造類似体の混合物による内部較正手法を使用してヒト尿から正確に定量化することができる。
内部較正は、従来の較正の正確で精密な代替案を提供することができ、(従来のバッチモード分析では可能でなかった)ランダムアクセス分析を可能にすることができる。したがって、使用者にとって、内部較正は最初の結果を得る時間を低減し、作業の流れを合理化し、試薬消費を低減し、完全にマトリックス適合した較正をあらゆる試料に提供することができる。製造会社にとって、内部較正は新たな組成物、キットおよび器具設計をもたらすことができ、また別個のマトリックスが必要ないので簡素化された製造プロセスを提供することができる。
Claims (35)
- 質量分析により標的分析物を定量化する方法であって、
第1較正物質の第1既知量を含み、第2較正物質の第2既知量を含み、潜在的に標的分析物を含む単一試料からの第1較正物質シグナルを含み、第2較正物質シグナルを含み、潜在的に標的分析物シグナルを含む質量分析器シグナルを得ることであって、
前記第1既知量と前記第2既知量が異なり、前記第1較正物質、前記第2較正物質および前記標的分析物が、質量分析により前記単一試料中でそれぞれ識別可能であること;ならびに
前記第1較正物質シグナル、前記第2較正物質シグナルおよび前記標的分析物シグナルを使用して、前記単一試料中の前記標的分析物を定量化すること
を含む、方法。 - 前記標的分析物を潜在的に含む単一検体中の前記第1較正物質の前記第1既知量および前記第2較正物質の前記第2既知量を組み合わせることにより前記単一試料を調製すること;ならびに
質量分析器を使用して前記単一試料から前記質量分析器シグナルを生成すること
を更に含む、請求項1に記載の方法。 - 前記質量分析器シグナルを得る前に、前記第1較正物質、前記第2較正物質および前記標的分析物を前記単一試料の他の構成要素から分離することを更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記分離がクロマトグラフィーを含み、前記第1較正物質、前記第2較正物質および前記標的分析物が共溶出される、請求項3に記載の方法。
- 前記分離がクロマトグラフィーを含み、前記第1較正物質、前記第2較正物質および前記標的分析物が別々に溶出される、請求項3に記載の方法。
- 前記分離が、固相抽出、液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、アフィニティー、イムノアフィニティーおよび超臨界流体クロマトグラフィーの少なくとも1つを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記標的分析物を定量化することが、
前記第1較正物質シグナルおよび前記第2較正物質シグナルから較正曲線を得ること;ならびに
前記較正曲線および前記標的分析物シグナルを使用して、前記標的分析物を定量化すること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記標的分析物を定量化することが、
前記第1較正物質シグナル、前記第2較正物質シグナルおよび前記標的分析物シグナルを使用して、前記標的分析物を代数的に定量化すること
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記第1較正物質および前記第2較正物質が、それぞれ、前記標的分析物の異なる安定同位体類似体である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1較正物質および前記第2較正物質が、それぞれ、前記標的分析物の異なる類似体、誘導体、代謝産物または関連化合物である、請求項1に記載の方法。
- 第3較正物質の第3既知量を含み、第4較正物質の第4既知量を含み、潜在的に追加の標的分析物を含む前記単一試料からの第3較正物質シグナル、第4較正物質シグナルおよび追加の標的分析物シグナルを前記質量分析器シグナルから得ることであって、
前記第3既知量と前記第4既知量が異なり、前記第1較正物質、前記第2較正物質、前記第3較正物質、前記第4較正物質、前記標的分析物および前記追加の標的分析物が、質量分析により前記単一試料中でそれぞれ識別可能であること;ならびに
前記第3較正物質シグナル、前記第4較正物質シグナルおよび前記追加の標的分析物シグナルを使用して、前記単一試料中の前記追加の標的分析物を定量化すること
を更に含む、請求項1に記載の方法。 - 第5較正物質の第5既知量を含み、第6較正物質の第6既知量を含み、潜在的に第2の追加の標的分析物を含む前記単一試料からの第5較正物質シグナル、第6較正物質シグナルおよび第2の追加の標的分析物シグナルを前記質量分析器シグナルから得ることであって、
前記第5既知量と前記第6既知量が異なり、前記第1較正物質、前記第2較正物質、前記第3較正物質、前記第4較正物質、前記第5較正物質、前記第6較正物質、前記標的分析物、前記追加の標的分析物および前記第2の追加の標的分析物が、質量分析により前記単一試料中でそれぞれ識別可能であること;ならびに
前記第5較正物質シグナル、前記第6較正物質シグナルおよび前記第2の追加の標的分析物シグナルを使用して、前記単一試料中の前記第2の追加の標的分析物を定量化すること
を更に含む、請求項11に記載の方法。 - 第3較正物質の第3既知量を更に含む前記単一試料からの第3較正物質シグナルを前記質量分析器シグナルから得ることであって、
前記第1既知量、前記第2既知量および前記第3既知量が異なり、前記第1較正物質、前記第2較正物質、前記第3較正物質および前記標的分析物が、質量分析により前記単一試料中でそれぞれ識別可能であることを更に含み、
前記標的分析物を定量化することが、前記第3較正物質を使用することを更に含む、
請求項1に記載の方法。 - 第4較正物質の第4既知量を更に含む前記単一試料からの第4較正物質シグナルを前記質量分析器シグナルから得ることであって、
前記第1既知量、前記第2既知量、前記第3既知量および前記第4既知量が異なり、前記第1較正物質、前記第2較正物質、前記第3較正物質、前記第4較正物質および前記標的分析物が、質量分析により前記単一試料中でそれぞれ識別可能であることを更に含み、
前記標的分析物を定量化することが、前記第4較正物質を使用することを更に含む、
請求項13に記載の方法。 - 質量分析により標的分析物を定量化するための組成物であって、
第1較正物質の第1既知量および第2較正物質の第2既知量を含み、前記第1既知量と前記第2既知量が異なり、前記第1較正物質、前記第2較正物質および前記標的分析物が、質量分析により前記単一試料中でそれぞれ識別可能である、前記組成物。 - 前記第1較正物質および前記第2較正物質が、それぞれ、前記標的分析物の異なる安定同位体類似体、類似体、誘導体、代謝産物または関連化合物である、請求項15に記載の組成物。
- 第3較正物質の第3既知量および第4較正物質の第4既知量を更に含み、前記第3既知量と前記第4既知量が異なり、前記第1較正物質、前記第2較正物質、前記第3較正物質、前記第4較正物質、前記標的分析物および前記追加の標的分析物が、質量分析により前記単一試料中でそれぞれ識別可能である、請求項15に記載の組成物。
- 第5較正物質の第5既知量および第6較正物質の第6既知量を更に含み、前記第5既知量と前記第6既知量が異なり、前記第1較正物質、前記第2較正物質、前記第3較正物質、前記第4較正物質、前記第5較正物質、前記第6較正物質、前記標的分析物、前記追加の標的分析物および前記第2の追加の標的分析物が、質量分析により前記単一試料中でそれぞれ識別可能である、請求項17に記載の組成物。
- 第3較正物質の第3既知量を更に含み、前記第1既知量、前記第2既知量および前記第3既知量が異なり、前記第1較正物質、前記第2較正物質、前記第3較正物質および前記標的分析物が、質量分析により前記単一試料中でそれぞれ識別可能である、請求項15に記載の組成物。
- 第4較正物質の第4既知量を更に含み、前記第1既知量、前記第2既知量、前記第3既知量および前記第4既知量が異なり、前記第1較正物質、前記第2較正物質、前記第3較正物質、前記第4較正物質および前記標的分析物が、質量分析により前記単一試料中でそれぞれ識別可能である、請求項19に記載の組成物。
- 少なくとも1つの試料容器を画定する試料ホルダーを更に含み、前記第1較正物質の前記第1既知量および前記第2較正物質の前記第2既知量が、両方とも、少なくとも1つの試料容器内に含まれる、請求項15に記載の組成物。
- 少なくとも1つの試料容器を画定する試料ホルダーを更に含み、前記第1較正物質の前記第1既知量、前記第2較正物質の前記第2既知量、前記第3較正物質の前記第3既知量および前記第4較正物質の前記第4既知量が、全て、少なくとも1つの試料容器内に含まれる、請求項17に記載の組成物。
- 質量分析により標的分析物を定量化するためのキットであって、
第1較正物質の第1既知量および第2較正物質の第2既知量であって、前記第1既知量と前記第2既知量が異なり、前記第1較正物質、前記第2較正物質および前記標的分析物が、質量分析により前記単一試料中でそれぞれ識別可能である、第1較正物質の第1既知量および第2較正物質の第2既知量;ならびに
(i)前記第1較正物質の前記第1既知量を含み、前記第2較正物質の前記第2既知量を含み、潜在的に前記標的分析物を含む単一試料からの第1較正物質シグナル、第2較正物質シグナルおよび標的分析物シグナルを含む質量分析器シグナルを得、(ii)前記第1較正物質シグナル、前記第2較正物質シグナルおよび前記標的分析物シグナルを使用して、前記単一試料中の前記標的分析物を定量化するための使用説明書
を含む、キット。 - 前記第1較正物質および前記第2較正物質が、それぞれ、前記標的分析物の異なる安定同位体類似体、類似体、誘導体、代謝産物または関連化合物である、請求項23に記載のキット。
- 第3較正物質の第3既知量および第4較正物質の第4既知量であって、前記第3既知量と前記第4既知量が異なり、前記第1較正物質、前記第2較正物質、前記第3較正物質、前記第4較正物質、前記標的分析物および前記追加の標的分析物が、質量分析により前記単一試料中でそれぞれ識別可能である、第3較正物質の第3既知量および第4較正物質の第4既知量;ならびに
(i)前記第3較正物質の前記第3既知量を含み、前記第4較正物質の前記第4既知量を含み、潜在的に前記追加の標的分析物を含む単一試料からの第3較正物質シグナル、第4較正物質シグナルおよび追加の標的分析物シグナルを質量分析器から得、(ii)前記第3較正物質シグナル、前記第4較正物質シグナルおよび前記追加の標的分析物シグナルを使用して、前記単一試料中の前記追加の標的分析物を定量化するための使用説明書
を更に含む、請求項23に記載のキット。 - 少なくとも1つの試料容器を画定する試料ホルダーを更に含み、前記第1較正物質の前記第1既知量および前記第2較正物質の前記第2既知量が、両方とも、少なくとも1つの試料容器内に含まれる、請求項23に記載のキット。
- 少なくとも1つの試料容器を画定する試料ホルダーを更に含み、前記第1較正物質の前記第1既知量、前記第2較正物質の前記第2既知量、前記第3較正物質の前記第3既知量および前記第4較正物質の前記第4既知量が、全て、少なくとも1つの試料容器内に含まれる、請求項25に記載のキット。
- 第1較正物質の第1既知量を含み、第2較正物質の第2既知量を含み、潜在的に標的分析物を含む単一試料からの第1較正物質シグナルを含み、第2較正物質シグナルを含み、潜在的に標的分析物シグナルを含む質量分析器シグナルを得ることであって、
前記第1既知量と前記第2既知量が異なり、前記第1較正物質、前記第2較正物質および前記標的分析物が、質量分析により前記単一試料中でそれぞれ識別可能であること;ならびに
前記第1較正物質シグナル、前記第2較正物質シグナルおよび前記標的分析物シグナルを使用して、前記単一試料中の前記標的分析物を定量化すること
に適合されたコンピューター実行可能命令を含む、コンピューター読み出し可能媒体。 - 所定の検体と関連するコードに基づいて前記所定の検体において試験されるべき1個以上の分析物のリストを決定することを自動コード読取機に指示すること;ならびに
1個以上の分析物のそれぞれについて、前記所定の検体を第1較正物質の第1既知量および第2較正物質の第2既知量と組み合わせることを自動較正系に指示すること
に適合されたコンピューター実行可能命令を更に含む、請求項28に記載のコンピューター読み出し可能媒体。 - 質量分析により標的分析物を定量化するための機器であって、
標的分析物を潜在的に含む単一検体中の第1較正物質の第1既知量および第2較正物質の第2既知量を組み合わせることにより前記単一試料を調製するように構成された試料取扱機;
第1較正物質の第1既知量を含み、第2較正物質の第2既知量を含み、潜在的に標的分析物を含む単一試料からの第1較正物質シグナルを含み、第2較正物質シグナルを含み、潜在的に標的分析物シグナルを含む質量分析器シグナルを生成するように構成される質量分析器であって、前記第1既知量と前記第2既知量が異なり、前記第1較正物質、前記第2較正物質および前記標的分析物が、質量分析により前記単一試料中でそれぞれ識別可能である、質量分析器;ならびに
前記第1較正物質シグナル、前記第2較正物質シグナルおよび前記標的分析物シグナルを使用して前記単一試料中の前記標的分析物を定量化するように構成されているデータ処理装置
を含む、機器。 - 質量分析器シグナルを得る前に、前記第1較正物質、前記第2較正物質および前記標的分析物を前記単一試料の他の構成要素から分離するように構成された分離系を更に含む、請求項30に記載の機器。
- 前記分離系が、固相抽出、液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、アフィニティー、イムノアフィニティーおよび超臨界流体クロマトグラフィーの少なくとも1つを含む、請求項30に記載の機器。
- 前記試料取扱機が、
所定の検体と関連するコードに基づいて前記所定の検体において試験されるべき1個以上の分析物のリストを決定するように構成された自動コード読取機;ならびに
1個以上の分析物のそれぞれについて、前記所定の検体を第1較正物質の第1既知量および第2較正物質の第2既知量と組み合わせるように構成された自動較正系
を更に含む、請求項30に記載の機器。 - 前記自動較正系が、1個以上の分析物のそれぞれについて、前記所定の検体を、前記第1較正物質の前記第1既知量および前記第2較正物質の前記第2既知量を含む試料容器に送達するように構成される、請求項33に記載の機器。
- 前記自動較正系が、1個以上の分析物のそれぞれについて、前記第1較正物質の前記第1既知量および前記第2較正物質の前記第2既知量を、前記所定の検体を含む試料容器に送達するように構成される、請求項33に記載の機器。
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