JP2014509197A - 標的性治療人腫瘍治療の腫瘍溶解性アデノウイルス及びその応用 - Google Patents
標的性治療人腫瘍治療の腫瘍溶解性アデノウイルス及びその応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014509197A JP2014509197A JP2013555736A JP2013555736A JP2014509197A JP 2014509197 A JP2014509197 A JP 2014509197A JP 2013555736 A JP2013555736 A JP 2013555736A JP 2013555736 A JP2013555736 A JP 2013555736A JP 2014509197 A JP2014509197 A JP 2014509197A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hil12
- tumor
- carrier
- adenovirus
- gene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 86
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 title claims abstract description 37
- 230000000174 oncolytic effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 44
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 33
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 claims description 8
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 claims description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 claims description 4
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 claims description 4
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 claims description 3
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 241001135569 Human adenovirus 5 Species 0.000 claims description 3
- 108010089814 Plant Lectins Proteins 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 3
- 239000003726 plant lectin Substances 0.000 claims description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 14
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 abstract description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 5
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 18
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 108090000663 Annexin A1 Proteins 0.000 description 10
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 6
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 229940040731 human interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010019670 Hepatic function abnormal Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000959738 Homo sapiens Annexin A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000583935 Homo sapiens CDK-activating kinase assembly factor MAT1 Proteins 0.000 description 1
- 101000912009 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 5 activator 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001038346 Homo sapiens GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein Proteins 0.000 description 1
- 101000980900 Homo sapiens Sororin Proteins 0.000 description 1
- 101000808126 Homo sapiens Uroplakin-3b Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000959737 Mus musculus Annexin A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000583937 Mus musculus CDK-activating kinase assembly factor MAT1 Proteins 0.000 description 1
- 101001038345 Mus musculus GTP cyclohydrolase 1 feedback regulatory protein Proteins 0.000 description 1
- 101000808124 Mus musculus Uroplakin-3b Proteins 0.000 description 1
- 108700025701 Retinoblastoma Genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5434—IL-12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/711—Natural deoxyribonucleic acids, i.e. containing only 2'-deoxyriboses attached to adenine, guanine, cytosine or thymine and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/76—Viruses; Subviral particles; Bacteriophages
- A61K35/761—Adenovirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
- C12N15/86—Viral vectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
- C12N2710/10332—Use of virus as therapeutic agent, other than vaccine, e.g. as cytolytic agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2710/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA dsDNA viruses
- C12N2710/00011—Details
- C12N2710/10011—Adenoviridae
- C12N2710/10311—Mastadenovirus, e.g. human or simian adenoviruses
- C12N2710/10341—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector
- C12N2710/10343—Use of virus, viral particle or viral elements as a vector viral genome or elements thereof as genetic vector
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
【課題】ウイルス担体は標的性遺伝子工学薬物として各種の実体腫瘍を治療でき、腫瘍内の注射に運用でき、腹腔と胸腔内の注射にも適用でき、明らかな副作用を引き起こさず、良い治療効果と安全性を有する。
【解決手段】 Ad-TD-hIL12は標的性人腫瘍治療の腫瘍溶解性アデノウイルスで中国典型培養物保存センターで保存され保存番号はCCTCC NO：V201031である。ウイルス担体はサブクラスCの5型アデノウイルスで、E1A-CR2、E1B19KとE3gp-19Kの三つの遺伝子を削除し、E3gp-19Kプロモーター遺伝子を利用し、人IL12を表現するp35とp40サブユニット遺伝子配列を制御する。ウイルスは腫瘍細胞の感染を通じて腫瘍細胞で複製し腫瘍細胞を溶解すると同時に、腫瘍組織でハイレベルの多種抗腫瘍作用があるhIL12を生成できる。hIL12は抗腫瘍血管形成作用を有し人体免疫力を調節し人体に抗腫瘍特異免疫能力を形成させ、遠端転移腫瘍細胞を殺し、腫瘍の再発を防止できる。
【選択図】図１
【解決手段】 Ad-TD-hIL12は標的性人腫瘍治療の腫瘍溶解性アデノウイルスで中国典型培養物保存センターで保存され保存番号はCCTCC NO：V201031である。ウイルス担体はサブクラスCの5型アデノウイルスで、E1A-CR2、E1B19KとE3gp-19Kの三つの遺伝子を削除し、E3gp-19Kプロモーター遺伝子を利用し、人IL12を表現するp35とp40サブユニット遺伝子配列を制御する。ウイルスは腫瘍細胞の感染を通じて腫瘍細胞で複製し腫瘍細胞を溶解すると同時に、腫瘍組織でハイレベルの多種抗腫瘍作用があるhIL12を生成できる。hIL12は抗腫瘍血管形成作用を有し人体免疫力を調節し人体に抗腫瘍特異免疫能力を形成させ、遠端転移腫瘍細胞を殺し、腫瘍の再発を防止できる。
【選択図】図１
Description
本発明は、遺伝子工学生物技術分野にかかり、特に一種の標的性人腫瘍治療の腫瘍溶解性アデノウイルス及びその応用に係る。
遺伝子工学アデノウイルス担体Ad-TDは、一種の腫瘍標的性担体で、E1A-CR2、E1B19KとE3gp-19Kという三つの遺伝子を削除し、それにE3gp-19Kプロモーター遺伝子配列の5型アデノウイルスを保留し、良い抗腫瘍効果を持っている。インターロイキン12（IL12）は、自然殺傷細胞刺激因子又は細胞毒性リンパ球成熟因子と称され、ジスルフィド結合により接続されるヘテロ二量体細胞因子で、二つのサブユニットは、p35及びp40と称される。p35は、T細胞 B細胞、NK細胞及び単球等により生まれ、p40は主に活性化された単球及びB細胞により生まれる。人とマウスのp35とp40遺伝子は、配列がすでに測定され、それに体内外でNK細胞とT細胞の成長因子の機能を表す。更なる研究は、IL12が有効にマウスの腫瘍に減退させ、それに完全に失わせることを表明した。但し、IL12は、体内で短い半減期があり、持続に注射してからこそ、治療効果を達成することができ、IL12の需要量が相対に大きく（1-10μg/日）、それに、再構成されたIL12蛋白はしばしば重度な毒性を致す。現在、逆転写ウイルス担体を利用するIL12遺伝子治療は、一部分の実験室で実行していて、その抗腫瘍効果はすでに証明されたが、直接IL12を運用する遺伝子治療は、まだ確立された腫瘍病巣と腫瘍自発転移病巣の減退を引き起こさない。
一種の人腫瘍標的性治療アデノウイルス腺病毒Ad-TD-hIL12を提供し、当該ウイルスは、腫瘍治療の遺伝子工学薬物としてもよく、当該ウイルス担体は、標的性、安全と高効率の特徴を持っている。
5型アデノウイルス担体は、コード人IL12のp35とp40サブユニット遺伝子を含むする複製選択型アデノウイルスであり、当該ウイルスは、腫瘍細胞で選択的に複製し、それに、腫瘍に入った後、機能のある人IL12を表現する。これらの腫瘍は、裸眼で見える又は顕微鏡で見える実体腫瘍、転移腫瘍と拡散腫瘍を含む。当該ウイルス担体は、人体に入った後、選択的に腫瘍細胞で複製し、それに腫瘍細胞を溶解し、大量な腫瘍関連抗原を釈放し、表現する細胞因子人IL12と協同に作用することによって、人体に高効率的且つ特異な抗腫瘍反応を発生させ、ウイルスにより感染されていない遠端腫瘍細胞を殺傷し、その中で、転移した微小腫瘍細胞病巣も含まれる。腫瘍細胞で高い表現があるIL12は抗腫瘍血管形成等の多種の作用も有する。
前記問題を解決する為に、本発明は一種の腫瘍標的性アデノウイルス担体Ad-TD-hIL12を構築した。当該ウイルス担体は、サブクラスCの5型アデノウイルスAd5で、当該アデノウイルスのE1A-CR2、E1B19KとE3gp-19Kの三つの内在遺伝子（Triple DeletionとTD）を削除し、それにウイルス遺伝子の表現に役立ち、ウイルスの体内持続時間を強化するE3B遺伝子を保留し、これと同時に、E3gp-19Kプロモーター遺伝子表現外部治療遺伝子、即ち、人インターロイキン12を保留する。
インターロイキン12はヘテロ二量体で、p35とp40サブユニットを含み、各サブユニットが自分の遺伝子コードを有し、IL12のp35とp40サブユニットのコードDNA配列が人を含む組織から得られる。本発明での人IL12配列は、人組織源、体外合成又は再構成の完全な及び変更された抗腫瘍効果があるコード配列を含む。これらの配列は、人IL12 DNA配列の増加、削除と点突然変異及び5’及び/又は3’端の欠陥を含むが、これには限らない。本発明の人IL12配列と異なる相同DNA配列又は番号のポリペプチドが抗腫瘍の効果を表す場合、それに腫瘍減退を引き起こす配列である場合もこれに含まれる。
前記p35とp40サブユニット遺伝子に対応するアミノ酸配列はそれぞれSEQ NO：1とSEQ NO：2で、相応なヌクレオチド配列はそれぞれSEQ NO：3とSEQ NO：4である。
前記の人腫瘍は、人の各種の実体腫瘍である。
前記の標的性人腫瘍治療の腫瘍溶解性アデノウイルスAd-TD-hIL12の腫瘍治療薬物製作での応用である。
標的性人腫瘍治療の腫瘍溶解性アデノウイルスの担体Ad-TD-hIL12の構築方法は、下記手順を含む。
（1）健康人の末梢血を取り、リンパ球を分離し、植物性凝集素の刺激の下で培養し、RNAを抽出し、cDNAになるよう逆転写反応を行い、制限酵血切断部位を含むプライマーで人インターロイキン12のp35とp40サブユニット遺伝子をクローンし、p35とp40サブユニット遺伝子区切りをhIL12完全な遺伝子区切りに連続して、クローン担体T担体に接続し、pORF-hIL12に命名する。これからNco IとNhe Iダブル制限酵素切断pORF-hIL-12プラスミドを使用してから、T4 DNAポリメラーゼで切断されたhIL12遺伝子の区切りを平らにして、使用に備える。
（2）平ら端末切断酵素で単一にアデノウイルス担体pAd-TDのE3gp-19K欠陥区を切断し、前記のhIL12遺伝子をゲノム一致性順序によってウイルス担体pAd-TDの制限酵素切断部位に挿入し、PCR方法で插入方向の正しい再構成担体を鑑定・選別する。
（3）前記の再構成担体を293細胞にトランスフェクションを行い、前記のウイルス担体Ad-TD-hIL12を構築する。
本発明の腫瘍標的性アデノウイルスAd-TD-hIL12は、中国典型培養物培養センターで保存されていて、保存コード：CCTCC NO：V201031、保存日付：2010年12月1日となっている。
（1）本発明の腫瘍標的性アデノウイルスAd-TD-hIL12は、ウイルスの内在遺伝子のプロモーター遺伝子を利用して、E1A-CR2、E1B19KとE3gp-19Kの三つのアデノウイルスの内在遺伝子を削除し、E3区の一部分の遺伝子を保留し、E3gp-19K遺伝子のプロモーター遺伝子を利用して、人のIL12遺伝子を治療遺伝子とすることを表現する。当該ウイルスは、特定標的人腫瘍細胞で良く見えるRb遺伝子と抗アポトーシス遺伝子の異常によって、選択的に腫瘍細胞で複製することができ、正常細胞で複製するのではなくて、特異性と安全性を増加し、複製するウイルスは腫瘍細胞を溶解できると同時に、腫瘍組織にハイレベルの多種の抗腫瘍作用があるIL12を生成できる。
（2）本発明のAd-TD- hIL12が表現するhIL12は、抗腫瘍血管形成の作用を有し、一層重要なこととしては、人体免疫力を調節でき、それに、腫瘍細胞で複製するAd-TD-hIL12と協同作用を生成し、人体に抗腫瘍特異免疫力を持たせ、これによって、遠端転移した腫瘍細胞を殺し、それに腫瘍の再発を防止できる。細胞学実験と動物試験によって、当該ウイルスは、選択的に腫瘍細胞を殺し、一部分の免疫欠陥と免疫無し欠陥マウス類の移植腫瘍を除去でき、良い治療効果と安全性を有する。
（3）本発明の腫瘍標的性アデノウイルスAd-TD-hIL12は、腫瘍標的性と抗腫瘍効果を有し、一種の標的性遺伝子工学薬物としても良く、治療できる腫瘍は、裸眼で見える又は顕微鏡で見える実体腫瘍、転移腫瘍と拡散腫瘍を含み、それに晩期のびまん性拡散腫瘍も治療される。
（4）本発明の腫瘍溶解性アデノウイルスAd-TD-hIL12は、腫瘍内注射だけでなく、腹腔、胸腔内注射にも運用でき、それに、明らかな副作用を引き起こさない。
（5）本発明の標的性人腫瘍治療の腫瘍溶解性アデノウイルスAd-TD-IL12は、安全で且つ高効率を持ち、一種の腫瘍標的性遺伝子工学薬物として、臨床応用への推進に基礎を造り、腫瘍患者に一種の有効的な治療方法を提供し、良い社会と経済効果・利益を出す。
その中で、図3、図4、図6と図7での記号表示は下記の通りである。
以下は、実例を通じて本発明を更に説明し、本発明の保護範囲を限定することでなく、本分野の技術者は、説明書に基づいて、これらの実施案を修正でき、本発明の精神と範囲から外れない限り、類似する又は同じ結果を得られ、皆本発明の保護範囲に属する。
実例1：腫瘍標的性アデノウイルス担体Ad-TD- hIL12の相応なマウスIL12遺伝子ウイルス担体Ad-TD-mIL12の構築方法について、図1を参照して下さい。手順は下記の通りである。
（1）まずPCR方法で改造する配列E1A-CR2遺伝子の両側のDNA区切りを取得し、上流配列は、左アームと称され、下流は右アームと称され、遺伝子工学の方法で左アームと右アームをウイルス遺伝子一致性配列によって、プラスミド担体pSuperShuttleに接続し、E1A-CR2シャトル担体を構築する。
アデノウイルス担体Ad5とE1A-CR2シャトル担体を1:2〜10の比例でBJ5183細菌に転換し、相同再構成を行う。これからPCR方法陽性再構成細菌を鑑定し、再構成プラスミドを抽出し、293細胞にトランスフェクションして、E1A-CR2欠陥のAd5R-CR2ウイルス担体を得る。
（2）E1A-CR2シャトル担体の構築と同じ方法でE1B19Kシャトル担体を構築してから、Ad5R-CR2ウイルス担体と相同再構成を行い、CR2とE1B19K両方欠陥のAd5R-CR2-E1B19Kウイルス担体を得る。
（3）PCR方法でE3gp-19K遺伝子蛋白コード区両側配列を拡張し、左アームの範囲が−1087bp〜0bpで、その中でE3gp-19K遺伝子のプロモーター遺伝子を含み、右アームがE3gp-19K遺伝子の終止パスワードから後1146bpとなり、両アームは制限酵素切断部位で接続され、シャトル担体を構築していから、Ad5ΔR-CR2-E1B19Kウイルス担体と相同再構成を行い、E1A-CR2、E1B19KとE3gp-19Kの三つのコード遺伝子が皆欠陥となるアデノウイルス担体pAd-TDを取得し、この上、pAd-TDを293細胞にトランスフェクションして、腫瘍標的性アデノウイルス担体Ad-TD-gene（Ad-TD）を生産する。
（4）健康マウスの末梢血を取り、リンパ球を分離し、植物性凝集素（PHA）の刺激の下で培養し、RNAを抽出し、cDNAになるよう逆転写反応を行い、制限酵素切断部位を用むプライマーでマウスのインターロイキン12のp35とp40サブユニット遺伝子をPCRクローンし、p35とp40サブユニット遺伝子区切りをhIL-12完全な遺伝子区切りにして、クローン担体T担体に接続し、pORF-mIL-12に命名する。これからNco IとNhe Iダブル制限酵素切断pORF-hIL-12プラスミドを使用してから、T4 DNAポリメラーゼで切断されたmIL12遺伝子の区切りを平らにして、使用に備える。
（5）平ら端末切断酵素で単一にアデノウイルス担体pAd-TDのE3gp-19K欠陥区を切断し、これから、前記mIL12遺伝子をゲノム一致性順致によってウイルス担体の制限酵素切断部位に挿入し、PCR方法で挿入方向の正しい再構成担体を鑑定・選別する。
（6）挿入方向の正しい再構成担体を293細胞にトランスフェクションし、ウイルス担体Ad-TD-mIL12を生産する。
実例2：腫瘍標的性アデノウイルスAd-TD- hIL12の抗腫瘍応用である。
5-6週間年齢のハムスターの背部右上側に1×106的HPD1-nr細胞（金黄地鼠膵臓腺癌細胞）を接種し、腫瘍体積が160mm3である時、それぞれPBS、dl1520、Ad-TD-RFP、Ad-TD-mIL12とAd-TD-hIL12で腫瘍内注射5×109pt/回を行い、三回に分けて治療した後、治療効果を観察する。
結果として、図2は、単独にAd-TD-hIL12を使用すると、大負荷腫瘍動物に対する全快率が85.71%で、dl1520組の動物の全快率が0%であることを示す。
実例3：異なる投薬量Ad-TD-hIL12、対照ウイルスとdl1520の体内抗腫瘍効果の比較である。
5-6週間年齢のハムスターの背部右上側で1×106のHPD1-nr細胞を接種し、腫瘍が大きな接種腫瘍（160mm3）になる時、腫瘍内にそれぞれPBS、dl1520、Ad-TD-RFP、Ad-TD-mIL12とAd-TD-hIL12を注射し、5×109pt/回、毎日一回、合計五回(発売したアデノウイルス薬物H101の臨床応用案と一致するが、投薬量が20倍低いである)となり、これから、腫瘍の大きさと腫瘍の清掃率を観察する。
結果は、図3、図4と図5を参照して下さい。図3は、Ad-TD-hIL12がdl1520と対照ウイルスAd-TD-RFPと比べると、より強い抗腫瘍効果を示すことを表す。図4は、Ad-TD-hIL12治療組動物の腫瘍成長プロセスが一番遅いのを説明する。図5は、Ad-TD-hIL12治療組動物の腫瘍清掃率が一番高く、100%に達し、但し、dl1520組、Ad-TD-RFP組の動物の腫瘍清掃率が、皆33.33%であることを説明する。
実例4：低投薬量Ad-TD-hIL12、対照ウイルスとdl1520の体内抗腫瘍効果の比較である。
ハムスターの腎臓癌モデルを使用し、5-6週間年齢のハムスターの背部右上側で5×106のHAK細胞を接種し、腫瘍が大きな体積（230 mm3）に成長する時、より低い投薬量の異なるウイルス（1×10E9pt/回、五回治療）で腫瘍内にそれぞれPBS、dl1520とAd-TD-hIL12を注射してから、腫瘍の大きさと腫瘍の清掃率を観察した結果は図6、図7と図8である。図6は、低投薬量dl1520、対照ウイルスAd-TD-RFPとPBSが皆明らかな抗腫瘍能力を持っていないが、Ad-TD-hIL12が強い抗腫瘍能力を示すことを説明する。図7は、Ad-TD-hIL12治療組で動物の腫瘍成長プロセスが一番遅いのを説明する。図8は、Ad-TD-hIL12治療組動物の腫瘍清掃率が一番高く、71.43%に達し、但し、dl1520組とAd-TD-RFP組動物の腫瘍清掃率が皆0であることを説明する。
実例5：Ad-TD-m/hIL12で、免疫力を有する腫瘍移植動物を治療した後、発生した腫瘍特異免疫能力である。
実例3でm/hIL12治療組で、腫瘍が失ったハムスターは、腫瘍失ってから60日後、もともと腫瘍接種の反対側皮下でその他の腫瘍腎臓癌細胞を（ハムスター癌細胞HAK、5×106個）又は細胞数が元の2倍であるHPD1-nr細胞（2×106）を接種し、7日後、皆腫瘍組織は成長した。第13日、7個の再度HPD1-nr接種動物の中で、5個の腫瘍は失った。第103日で、依然として7個の中で5個の腫瘍は失った。発生した腫瘍の特異免疫能力比率が71.43%であり、但し、HAK接種の5個のハムスターは、ずっと皆接種腫瘍があり、腫瘍特異免疫能力比率が0である（図9参照）。
実例6：異なる投薬量Ad-TD-hIL12の膵臓癌腹腔拡散に対する治療作用である。
5-6週間年齢のハムスターに腹腔に5×106 HPD1-nr細胞を注射し、7日後、治療を始め、毎日腹腔に異なる製剤を一回注射し、合わせて5日持続し、これから動物の生存状態と生存率を観察する。製剤注射は、PBS組の下で、それぞれAd-TD-hIL12 1×109 pt/回治療、Ad-TD-hIL12 2.5×109 pt/回治療とAd-TD-hIL12 5×109 pt/回治療である。PBS組とAd-TD-hIL12低投薬量（1×109 pt/回と2.5×109 pt/回）の下で、動物は、腫瘍注射37日後全部悪質病、大量腹水と腹腔多発癌転移病巣に罹るが、Ad-TD-hIL12 5×109 pt/回治療組の動物は、生存が良好で、肝臓機能衰弱のような如何なる副作用がない。図10を参照して下さい。
Claims (8)
- 中国典型培養物保存センターで保存され、その保存番号がCCTCC NO：V201031であることを特徴とする一種の標的性治療人腫瘍治療の腫瘍溶解性アデノウイルス（oncolytic adenovirus）Ad-TD-hIL12。
- 当該ウイルス担体がサブクラスCの5型アデノウイルスAd5で、E1A-CR2、E1B19KとE3gp-19Kの三つの遺伝子を削除し、それにE3gp-19Kプロモーター遺伝子で人IL12を表現するp35とp40サブユニット遺伝子配列を制御することを特徴とする請求項1に記載の標的性治療人腫瘍治療の腫瘍溶解性アデノウイルスAd-TD-hIL12。
- 前記の2p35とp40サブユニット遺伝子に対応するアミノ酸配列がそれぞれSEQ NO：1とSEQ NO：2で、相応なヌクレオチド配列がそれぞれSEQ NO：3とSEQ NO：4であることを特徴とする請求項2に記載の腫瘍溶解性アデノウイルスAd-TD-hIL12。
- 前記の2p35とp40サブユニット配列が人IL12 DNA配列の増加、削除又は点突然変異で得られる配列及び5’及び/又は3’端欠陥による配列だけでなく、配列SEQ NO：5を含むが、これに限らないことを特徴とする請求項2に記載の腫瘍溶解性アデノウイルスAd-TD-hIL12。
- 前記の2p35とp40サブユニット配列が前記の人IL12 DNA配列と異なり、抗腫瘍効果を表し、又は腫瘍の減退を引き起こす相同配列又は番号のポリペプチドだけでなく、SEQ NO：6を含むが、これに限らないことを特徴とする請求項2に記載の腫瘍溶解性アデノウイルスAd-TD-hIL12。
- 前記の人腫瘍が各種の実体腫瘍を含むことを特徴とする請求項1又は2に記載の標的性人腫瘍治療の腫瘍溶解性アデノウイルスAd-TD-hIL12。
- 請求項1又は請求項2に記載の標的性人腫瘍治療の腫瘍溶解性アデノウイルスAd-TD-hIL12の腫瘍治療薬物製作での応用。
- （1）健康人の末梢血を取り、リンパ球を分離し、植物性凝集素の刺激の下で培養し、RNAを抽出し、cDNAになるよう逆転写反応を行い、制限酵素切断部位を含むプライマーで人インターロイキンhIL12のp35とp40サブユニット遺伝子をクローンし、p35とp40サブユニット遺伝子区切りをhIL12の完全な遺伝子区切りに接続して、クローン担体T担体に接続し、pORF-hIL-12に命名し、これからNco IとNhe Iダブル制限酵素切断pORF-hIL-12プラスミドを使用してから、T4 DNAポリメラーゼで切断されたhIL12遺伝子の区切りを平らにして、使用に備えること、
（2）平ら端末切断酵素で単一にアデノウイルス担体pAd-TDのE3gp-19K欠陥区を切断し、前記のhIL12遺伝子をゲノム一致性順序によってウイルス担体pAd-TDの制限酵素切断部位に挿入し、PCR方法で插入方向の正しい再構成担体を鑑定・選別すること、及び、
（3）前記の再構成担体を293細胞にトランスフェクションを行い、前記の担体Ad-TD-hIL12を構築すること、
上記手順を含む標的性人腫瘍治療の腫瘍溶解性アデノウイルスの担体Ad-TD-hIL12の構築方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2011100500460A CN102174479B (zh) | 2011-03-02 | 2011-03-02 | 靶向性治疗人肿瘤的溶肿瘤腺病毒及其应用 |
| CN201110050046.0 | 2011-03-02 | ||
| PCT/CN2012/071754 WO2012116636A1 (zh) | 2011-03-02 | 2012-02-29 | 靶向性治疗人肿瘤的溶肿瘤腺病毒及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2014509197A true JP2014509197A (ja) | 2014-04-17 |
Family
ID=44517737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2013555736A Pending JP2014509197A (ja) | 2011-03-02 | 2012-02-29 | 標的性治療人腫瘍治療の腫瘍溶解性アデノウイルス及びその応用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130345295A1 (ja) |
| EP (1) | EP2682459B1 (ja) |
| JP (1) | JP2014509197A (ja) |
| CN (1) | CN102174479B (ja) |
| WO (1) | WO2012116636A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018533970A (ja) * | 2015-09-09 | 2018-11-22 | 北京▲錘▼特生物科技有限公司 | 改変型インターロイキン１２および腫瘍の治療のための医薬品の製造におけるその使用 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102174479B (zh) * | 2011-03-02 | 2013-04-03 | 北京锤特生物科技有限公司 | 靶向性治疗人肿瘤的溶肿瘤腺病毒及其应用 |
| CA3115891A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Salk Institute For Biological Studies | Oncolytic adenovirus compositions |
| WO2017147265A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Salk Institute For Biological Studies | High throughput assay for measuring adenovirus replication kinetics |
| KR20180112024A (ko) | 2016-02-23 | 2018-10-11 | 더 솔크 인스티튜트 포 바이올로지칼 스터디즈 | 바이러스 동역학에 미치는 영향 최소화를 위한 치료용 아데노바이러스의 외인성 유전자 발현 |
| CN106591368A (zh) * | 2016-10-12 | 2017-04-26 | 郑州大学 | 携带il‑15r/il‑15融合基因的b亚群腺病毒11载体及其构建和用途 |
| WO2018111767A1 (en) | 2016-12-12 | 2018-06-21 | Salk Institute For Biological Studies | Tumor-targeting synthetic adenoviruses and uses thereof |
| CN111925997B (zh) * | 2020-06-05 | 2023-04-14 | 浙江理工大学绍兴生物医药研究院有限公司 | 表达白介素33的重组溶瘤腺病毒的构建及其应用方法 |
| CN115120744A (zh) * | 2021-03-24 | 2022-09-30 | 四川大学 | 重组人内皮抑素腺病毒与抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体在制备抗肿瘤药物中的用途 |
| CN113244411B (zh) * | 2021-06-25 | 2021-09-17 | 诺赛联合(北京)生物医学科技有限公司 | 一种基因修饰的溶瘤病毒诱导ctl细胞方法及其在肿瘤治疗的用途 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006511212A (ja) * | 2002-10-11 | 2006-04-06 | ウニヴェルズィテーツクリニクム ハンブルク−エッペンドルフ | ウイルスベクターおよびその遺伝子治療のための使用 |
| WO2007057368A1 (de) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Universität Rostock | Viraler vektor, dessen verwendung zur therapie von leberzellkarzinomen und pharmazeutische mittel umfassend den vektor |
| WO2007068772A1 (es) * | 2005-12-12 | 2007-06-21 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Nuevos adenovirus recombinantes de replicacion condicionada (crad) |
| WO2009048560A1 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Intrexon Corporation | Engineered dendritic cells and uses for the treatment of cancer |
| CN101643750B (zh) * | 2009-09-11 | 2010-11-10 | 郑州大学 | 靶向性溶肿瘤腺病毒载体Ad-TD-gene的构建方法及应用 |
| CN102174479A (zh) * | 2011-03-02 | 2011-09-07 | 郑州大学 | 靶向性治疗人肿瘤的溶肿瘤腺病毒及其应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5994104A (en) * | 1996-11-08 | 1999-11-30 | Royal Free Hospital School Of Medicine | Interleukin-12 fusion protein |
| CN1298451A (zh) * | 1998-04-24 | 2001-06-06 | 昂尼克斯药物公司 | 用于治疗疾病的腺病毒载体 |
| CN1094974C (zh) * | 1998-12-31 | 2002-11-27 | 上海华晨生物技术研究所 | 表达人白细胞介素12的重组腺病毒及其制法和用途 |
| US20060147420A1 (en) * | 2004-03-10 | 2006-07-06 | Juan Fueyo | Oncolytic adenovirus armed with therapeutic genes |
| CN1259106C (zh) * | 2002-12-23 | 2006-06-14 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 一种抗癌靶向基因病毒药物的制备方法 |
| CN100361710C (zh) * | 2004-06-07 | 2008-01-16 | 成都康弘生物科技有限公司 | 肿瘤细胞专一表达免疫调节因子gm-csf的溶瘤性腺病毒重组体的构建及其应用 |
| US20110027310A1 (en) * | 2007-05-04 | 2011-02-03 | Medin Jeffrey A | Compositions and Methods for Cancer Treatment |
-
2011
- 2011-03-02 CN CN2011100500460A patent/CN102174479B/zh active Active
-
2012
- 2012-02-29 JP JP2013555736A patent/JP2014509197A/ja active Pending
- 2012-02-29 WO PCT/CN2012/071754 patent/WO2012116636A1/zh unknown
- 2012-02-29 EP EP12752828.9A patent/EP2682459B1/en active Active
-
2013
- 2013-09-02 US US14/016,149 patent/US20130345295A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006511212A (ja) * | 2002-10-11 | 2006-04-06 | ウニヴェルズィテーツクリニクム ハンブルク−エッペンドルフ | ウイルスベクターおよびその遺伝子治療のための使用 |
| WO2007057368A1 (de) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Universität Rostock | Viraler vektor, dessen verwendung zur therapie von leberzellkarzinomen und pharmazeutische mittel umfassend den vektor |
| WO2007068772A1 (es) * | 2005-12-12 | 2007-06-21 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Nuevos adenovirus recombinantes de replicacion condicionada (crad) |
| WO2009048560A1 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Intrexon Corporation | Engineered dendritic cells and uses for the treatment of cancer |
| CN101643750B (zh) * | 2009-09-11 | 2010-11-10 | 郑州大学 | 靶向性溶肿瘤腺病毒载体Ad-TD-gene的构建方法及应用 |
| CN102174479A (zh) * | 2011-03-02 | 2011-09-07 | 郑州大学 | 靶向性治疗人肿瘤的溶肿瘤腺病毒及其应用 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| JPN6014051136; Ｗｏｎｇ Ｈ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．: Ｖｉｒｕｓｅｓ Ｖｏｌ．２， Ｎｏ．１, 2010, ｐｐ．７８-１０６ * |
| JPN6014051139; Ｑｉａｏ Ｊ． ｅｔ ａｌ．: Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｖｏｌ．６， Ｎｏ．４, 1999, ｐｐ．３７３-３７９ * |
| JPN6015040112; Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．， ２００４， Ｖｏｌ． ２２， Ｎｏ． ８， ｐｐ． １３８９-１３９７ * |
| JPN6015040115; Ｍｏｌ． Ｔｈｅｒ．， ２００９， Ｖｏｌ． １７， Ｎｏ． ４， ｐｐ． ６１４-６２２ * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018533970A (ja) * | 2015-09-09 | 2018-11-22 | 北京▲錘▼特生物科技有限公司 | 改変型インターロイキン１２および腫瘍の治療のための医薬品の製造におけるその使用 |
| JP2022061989A (ja) * | 2015-09-09 | 2022-04-19 | 北京▲錘▼特生物科技有限公司 | 腫瘍溶解性ウイルス、腫瘍溶解性ウイルスを含む薬物、医薬品の製造における使用、および腫瘍溶解性ウイルスの作製方法 |
| US11345732B2 (en) | 2015-09-09 | 2022-05-31 | Beijing Bio-Targeting Therapeutics Technology Inc. | Modified interleukin 12 and use thereof in preparing drugs for treating tumours |
| JP7340222B2 (ja) | 2015-09-09 | 2023-09-07 | 北京▲錘▼特生物科技有限公司 | 腫瘍溶解性ウイルス、腫瘍溶解性ウイルスを含む薬物、医薬品の製造における使用、および腫瘍溶解性ウイルスの作製方法 |
| JP7438552B2 (ja) | 2015-09-09 | 2024-02-27 | 北京▲錘▼特生物科技有限公司 | 注射用医薬品、注射用調製物、および注射用医薬品の製造における使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012116636A1 (zh) | 2012-09-07 |
| CN102174479B (zh) | 2013-04-03 |
| EP2682459B1 (en) | 2017-12-20 |
| EP2682459A1 (en) | 2014-01-08 |
| US20130345295A1 (en) | 2013-12-26 |
| CN102174479A (zh) | 2011-09-07 |
| EP2682459A4 (en) | 2014-12-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2014509197A (ja) | 標的性治療人腫瘍治療の腫瘍溶解性アデノウイルス及びその応用 | |
| Lin et al. | Oncolytic virotherapy: basic principles, recent advances and future directions | |
| JP7114532B2 (ja) | 増強された養子細胞療法 | |
| JP6794442B2 (ja) | 新規な遺伝子組換えワクシニアウイルス | |
| RU2725799C2 (ru) | Онколитические аденовирусы, кодирующие биспецифические антитела, а также способы и применения, связанные с ними | |
| KR102409147B1 (ko) | 종양분해성 백시니아 바이러스 | |
| US20200338149A1 (en) | Novel genetically engineered vaccinia viruses | |
| CN109415687A (zh) | 嵌合抗原受体t细胞组合物 | |
| Wang et al. | Treating tumors with a vaccinia virus expressing IFNβ illustrates the complex relationships between oncolytic ability and immunogenicity | |
| WO2019080537A1 (zh) | 包含溶瘤病毒和car-nk细胞的治疗剂及应用、药盒、治疗肿瘤和/或癌症的方法 | |
| CN108307642B (zh) | 改造的白介素12及其在制备治疗肿瘤药物中的用途 | |
| Mejías-Pérez et al. | Development of a safe and effective vaccinia virus oncolytic vector WR-Δ4 with a set of gene deletions on several viral pathways | |
| KR102683896B1 (ko) | Gm-csf의 분비를 위한 발현벡터 및 이에 의해 형질전환된 항암 재조합 균주 | |
| JP2020517692A5 (ja) | ||
| Komaru et al. | Sustained and NK/CD4+ T cell-dependent efficient prevention of lung metastasis induced by dendritic cells harboring recombinant Sendai virus | |
| Nistal-Villan et al. | Enhanced therapeutic effect using sequential administration of antigenically distinct oncolytic viruses expressing oncostatin M in a Syrian hamster orthotopic pancreatic cancer model | |
| CN111499766B (zh) | 针对慢性淋巴细胞白血病的免疫效应细胞、其制备方法和应用 | |
| CN1517437B (zh) | 特异性治疗肿瘤或胞内感染的疫苗及应用 | |
| JP2003286189A (ja) | 中空ナノ粒子を形成するタンパク質に疾患治療用の細胞導入物質を融合させた薬剤 | |
| CN101643750B (zh) | 靶向性溶肿瘤腺病毒载体Ad-TD-gene的构建方法及应用 | |
| JP2023503858A (ja) | ４－１ｂｂｌアジュバント添加した組み換え改変ワクシニアウイルスアンカラ（ｍｖａ）の医学的使用 | |
| WO2022198611A1 (zh) | 一种car嵌合抗原受体序列及应用其的car-nk细胞 | |
| CN1381562A (zh) | 抗原致敏的人gm－csf基因修饰的人树突状细胞、其制法和用途 | |
| Kirchhammer | Tumor-targeted immunotherapy using an engineered adenoviral vector platform | |
| Ferrer et al. | Gene therapy for urologic cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141202 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150216 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150401 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151005 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160324 |