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JP2014500254A - Ｔｙｋ２阻害剤としてのピリジン化合物およびそのアザ類似体 - Google Patents

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JP2014500254A JP2013538147A JP2013538147A JP2014500254A JP 2014500254 A JP2014500254 A JP 2014500254A JP 2013538147 A JP2013538147 A JP 2013538147A JP 2013538147 A JP2013538147 A JP 2013538147A JP 2014500254 A JP2014500254 A JP 2014500254A
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Abstract

本発明は、R1〜R3、X1、X2が明細書および特許請求の範囲において列挙される意味を有する、式(I)の化合物に関する。前記化合物は、免疫障害、炎症性障害、自己免疫障害、アレルギー性障害および免疫媒介性疾患の処置または予防用のTYK2阻害剤として有用である。本発明はまた、前記化合物を含む薬学的組成物、および医薬としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、シグナル伝達、増殖およびサイトカイン分泌などの細胞活性を調節するためのタンパク質キナーゼ活性を調節するために有用な、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグおよび代謝産物を含むキナーゼ阻害剤の新規クラスに関する。より具体的には、本発明は、キナーゼ活性、特にTYK2活性、および上述の細胞活性に関するシグナル伝達経路を、阻害、制御および/または調節する化合物を提供する。さらに本発明は、例えば免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病の処置または予防用の、前記化合物を含む薬学的組成物に関する。
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖、ヌクレオシドおよび他の細胞代謝産物のリン酸化を触媒し、真核細胞の生理機能のすべての局面において重要な役割を果たす。特に、タンパク質キナーゼおよび脂質キナーゼは、成長因子、サイトカインまたはケモカインなどの細胞外メディエーターまたは細胞外刺激に応答して、細胞の活性化、増殖、分化および生存を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般に、タンパク質キナーゼは2つの群、すなわちチロシン残基を優先的にリン酸化するキナーゼ、ならびにセリン残基および/またはスレオニン残基を優先的にリン酸化するキナーゼに分類される。チロシンキナーゼとしては、上皮成長因子受容体(EGFR)などの膜貫通成長因子受容体、およびヤヌスキナーゼ(JAK)などのサイトゾル非受容体キナーゼが挙げられる。
不適切に高いタンパク質キナーゼ活性は、がん、代謝疾患、自己免疫障害または炎症性障害を含む多くの疾患に関与している。この影響は、酵素の変異、過剰発現または不適切な活性化による制御機序の不全によって直接的または間接的に引き起こされうる。すべてのこれらの場合において、キナーゼの選択的阻害は有益な効果を示すと予想される。
近年の創薬の焦点となったキナーゼの1つの群は、非受容体チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーである。哺乳動物において、このファミリーは4つのメンバー、すなわちJAK1、JAK2、JAK3およびチロシンキナーゼ2(TYK2)を有する。各タンパク質はキナーゼドメインおよび触媒的に不活性な偽キナーゼドメインを有する。JAKタンパク質は、それらのアミノ末端FERM(バンド4.1、エズリン、ラディキシン、モエシン)ドメインを介してサイトカイン受容体に結合する。サイトカインのそれらの受容体への結合後、JAKは活性化されて受容体をリン酸化し、それによりシグナル伝達分子用の、特にシグナル伝達性転写因子(STAT)ファミリーのメンバー用のドッキング部位ができる(Yamaoka et al., 2004. The Janus kinases (JAKs). Genome Biology 5(12): 253（非特許文献1）)。
哺乳動物において、JAK1、JAK2およびTYK2は広範に発現している。対照的に、JAK3は主に造血細胞において発現し、細胞の発達および活性化によって大きく制御される(Musso et al., 1995. J. Exp. Med. 181(4):1425-31（非特許文献2）)。
JAK欠損細胞系および遺伝子標的マウスの研究は、サイトカインシグナル伝達におけるJAKの必須で非重複の機能を明らかにした。JAK1ノックアウトマウスは、マウスの吸乳を妨げる神経学的効果におそらく関係すると考えられる周産期致死表現型を示す(Rodig et al., 1998. Cell 93(3):373-83（非特許文献3）)。JAK2遺伝子の欠失は、赤血球生成欠損の結果としての胎生期12.5日目の胚性致死を生じさせる(Neubauer et al., 1998. Cell 93(3):397-409（非特許文献4）)。興味深いことに、JAK3欠損は、常染色体劣性重症複合免疫不全症(SCID)を有するヒトにおいて最初に同定された(Macchi et al., 1995. Nature 377(6544):65-68（非特許文献5）)。JAK3ノックアウトマウスもSCIDを示すが非免疫欠損は示さないことから、免疫抑制剤としてのJAK3阻害剤がインビボで限定的な効果を示すことが見込まれ、したがって免疫抑制に有望な薬物を提示することが示唆される(Papageorgiou and Wikman 2004, Trends in Pharmacological Sciences 25(11):558-62（非特許文献6）)。
I型インターフェロン(IFN)の効果に耐性のある変異ヒト細胞系と、IFNα応答性がTYK2の遺伝的相補性によって回復可能であることの実証とを使用して、サイトカインに対する生物学的応答におけるTYK2の役割が最初に特徴づけられた(Velazquez et al, 1992. Cell 70, 313-322（非特許文献7）)。さらなるインビトロ研究は、自然免疫と適応免疫との両方に関与する複数の他のサイトカインのシグナル伝達経路にTYK2を関係づけた。しかし、TYK-2-/-マウスの分析は、免疫欠損が予測よりも著明ではないことを明らかにした(Karaghiosoff et al., 2000. Immunity 13, 549-560（非特許文献8）; Shimoda et al., 2000. Immunity 13, 561-671（非特許文献9）)。驚くべきことに、TYK2欠損マウスは、IFNα/βに対する応答性の減少を単に示し、いずれもインビトロでTYK2を活性化するインターロイキン6(IL-6)およびインターロイキン10(IL-10)に対して正常にシグナル伝達する。対照的に、TYK2はIL-12シグナル伝達に必須であることが示され、TYK2の非存在下では、STAT4活性化は不完全になり、これらのマウス由来のT細胞はIFNγ産生Th1細胞に分化できなかった。I型IFNおよびIL-12の生物学的効果を媒介する上でのTYK2の関与と一致して、TYK2-/-マウスはウイルス感染症および細菌感染症に比較的感受性が高かった。
これまで、常染色体劣性遺伝TYK2欠損症を有する患者は1名のみ報告されている(Minegishi et al., 2006. Immunity 25, 745-755（非特許文献10）)。4つの塩基対(TYK2遺伝子中のヌクレオチド550におけるGCTT)のホモ接合性欠失、および結果的な患者のコードDNAのフレームシフト変異によって、未成熟終止コドンが導入され、アミノ酸90においてTYK2タンパク質が切断された。ヒト細胞のこの無発現変異の表現型は、TYK2を欠くマウス細胞における研究から予想するよりもはるかに重度であった。患者は、再発性皮膚膿瘍、アトピー性皮膚炎を含む原発性免疫不全高IgE症候群(HIES)を暗示する臨床的特徴、高度に上昇した血清IgE値、および複数の日和見感染症に対する易罹患性を示した。TYK2-/-マウスに関する報告とは反対に、多種多様なサイトカインによるシグナル伝達が損なわれたことがわかったため、I型IFN、IL-6、IL-10、IL-12およびIL-23の機能においてはヒトTYK2の役割が重複しないことが強調された。Tヘルパー細胞の分化の不均衡も観察され、患者のT細胞は、IL-4産生Th2細胞が極端に発生し、かつTh1分化障害を示した。実際、これらのサイトカインシグナル伝達欠損は、記述された多くの臨床症状、例えばアトピー性皮膚炎、ならびにIgE値の上昇(Th2増強)、ウイルス感染症の発生率の増大(IFN欠損)、細胞内細菌感染(IL-12/Th1欠損)および細胞外細菌感染(IL-6およびIL-23/Th17欠損)の原因である可能性がある。
ゲノム網羅的関連研究から明らかになる証拠により、TYK2遺伝子中の一塩基多型(SNP)が自己免疫疾患感受性に著しく影響することが示唆されている。比較的影響の小さいTYK2変異体は、全身性エリテマトーデス(SLE)(TYK2 rs2304256およびrs12720270、Sigurdsson et al., 2005. Am. J. Hum. Genet. 76, 528-537（非特許文献11）; Graham et al., 2007. Rheumatology 46, 927-930（非特許文献12）; Hellquist et al., 2009. J. Rheumatol. 36, 1631-1638（非特許文献13）; Jarvinen et al., 2010. Exp. Dermatol. 19, 123-131（非特許文献14）)ならびに多発性硬化症(MS)(rs34536443、Ban et al., 2009. Eur. J. Hum. Genet. 17, 1309-1313（非特許文献15）; Mero et al., 2009. Eur. J. Hum. Genet. 18, 502-504（非特許文献16）)に対する保護に関連している。一方、予想される機能獲得型変異は、炎症性腸疾患(IBD)に対する易罹患性を増大させる(rs280519およびrs2304256、Sato et al., 2009. J. Clin. Immunol. 29, 815-825（非特許文献17）)。免疫病理学的疾患プロセスにおけるTYK2の関与の裏付けとして、コード化TYK2タンパク質の非存在下で生じるTYK2の偽キナーゼドメインにミスセンス変異を持つB10.D1マウスが、自己免疫性関節炎(CIA)と実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)との両方に耐性があることが示された(Shaw et al., 2003. PNAS 100, 11594-11599（非特許文献18）; Spach et al., 2009. J. Immunol. 182, 7776-7783（非特許文献19）)。さらに、最近の研究は、TYK2-/-マウスがMOG誘導EAEに完全に耐性があることを示した(Oyamada et al., 2009. J. Immunol. 183, 7539-7546（非特許文献20）)。これらのマウスでは、耐性は、脊髄に浸潤するCD4 T細胞の欠如、IL-12RおよびIL-23Rを介してシグナル伝達できないこと、したがってIFNγおよびIL-17の脳炎惹起性レベルを上方制御できないことを伴った。
非受容体チロシンキナーゼTYK2は、自然免疫と適応免疫との両方において必須の役割を果たす。TYK2発現の欠如は、複数の炎症促進性サイトカインのシグナル伝達の減弱、およびTヘルパー細胞の分化の著明な不均衡として現れる。さらに、遺伝子関連研究から得られる証拠は、TYK2が共通の自己免疫疾患感受性遺伝子であることを裏付けている。まとめるとこれらの理由から、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置用の標的としてのTYK2が示唆される。
医学分野において有用でありうるいくつかのJAKファミリー阻害剤が文献において報告された(Ghoreschi et al., 2009. Immunol Rev, 228:273-287（非特許文献21）)。JAK2の阻害が貧血を引き起こしうることから、JAK2よりも大きな効力でTYK2を阻害する選択的TYK2阻害剤が、有利な治療特性を示しうると予想される(Ghoreschi et al., 2009. Nature Immunol. 4, 356-360（非特許文献22）)。
TYK2阻害剤は欧州特許出願第10168056.9号（特許文献1）に記載されている。
JAK2キナーゼ選択的化合物としてのフェニルアミノピリミジンはWO-A 2008/109943（特許文献2）から既知である。ピリミジニル-チオフェンキナーゼモジュレーターはWO-A 2007/053776（特許文献3）から既知である。TYK2阻害剤はDE-A 102009001438（特許文献4）、DE-A 102009015070（特許文献5）およびWO-A 2011/113802（特許文献6）から既知である。
同様のピリミジン化合物はN. Hebert et al., Internationnal Journal of Mass Spectrometry and Ion Processes 79 (1986), 45-56（非特許文献23）およびK. Takagi et al. Chimica Therapeutica 1974-9, No 1, p. 14-18（非特許文献24）から既知である。
TYK2阻害剤は当技術分野で公知であるが、少なくとも部分的に、より有効な薬学的に関連性のある特性、例えば活性、特にJAK2キナーゼに比べての選択性、およびADMET特性を有するさらなるTYK2阻害剤を提供することが必要である。
欧州特許出願第10168056.9号 WO-A 2008/109943 WO-A 2007/053776 DE-A 102009001438 DE-A 102009015070 WO-A 2011/113802
Yamaoka et al., 2004. The Janus kinases (JAKs). Genome Biology 5(12): 253 Musso et al., 1995. J. Exp. Med. 181(4):1425-31 Rodig et al., 1998. Cell 93(3):373-83 Neubauer et al., 1998. Cell 93(3):397-409 Macchi et al., 1995. Nature 377(6544):65-68 Papageorgiou and Wikman 2004, Trends in Pharmacological Sciences 25(11):558-62 Velazquez et al, 1992. Cell 70, 313-322 Karaghiosoff et al., 2000. Immunity 13, 549-560 Shimoda et al., 2000. Immunity 13, 561-671 Minegishi et al., 2006. Immunity 25, 745-755 Sigurdsson et al., 2005. Am. J. Hum. Genet. 76, 528-537 Graham et al., 2007. Rheumatology 46, 927-930 Hellquist et al., 2009. J. Rheumatol. 36, 1631-1638 Jarvinen et al., 2010. Exp. Dermatol. 19, 123-131 Ban et al., 2009. Eur. J. Hum. Genet. 17, 1309-1313 Mero et al., 2009. Eur. J. Hum. Genet. 18, 502-504 Sato et al., 2009. J. Clin. Immunol. 29, 815-825 Shaw et al., 2003. PNAS 100, 11594-11599 Spach et al., 2009. J. Immunol. 182, 7776-7783 Oyamada et al., 2009. J. Immunol. 183, 7539-7546 Ghoreschi et al., 2009. Immunol Rev, 228:273-287 Ghoreschi et al., 2009. Nature Immunol. 4, 356-360 Internationnal Journal of Mass Spectrometry and Ion Processes 79 (1986), 45-56 K. Takagi et al. Chimica Therapeutica 1974-9, No 1, p. 14-18
したがって、本発明の目的は、JAK2に比べての選択性を好ましく示し、TYK2に関連する障害の処置または予防において有効でありうる、TYK2阻害剤としての化合物の新規クラスを提供することにある。
したがって、本発明は、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは代謝産物を提供する:
Figure 2014500254
式中、
R1はT1; C(O)R4; C(O)N(R4a)R4; またはC(O)OR4であり;
R4はT1; またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR5で置換されていてもよく;
R4aはH; またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
R5はT2; ハロゲン; CN; C(O)OR6; OR6; C(O)R6; C(O)N(R6R6a); S(O)2N(R6R6a); S(O)N(R6R6a); S(O)2R6; S(O)R6; N(R6)S(O)2N(R6aR6b); N(R6)S(O)N(R6aR6b); SR6; N(R6R6a); OC(O)R6; N(R6)C(O)R6a; N(R6)S(O)2R6a; N(R6)S(O)R6a; N(R6)C(O)N(R6aR6b); N(R6)C(O)OR6a; またはOC(O)N(R6R6a)であり;
R6、R6a、R6bはH; T2; およびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
T1はC3〜7シクロアルキル; または5員芳香族ヘテロシクリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよく;
R7はT2; ハロゲン; CN; C(O)OR8; OR8; 環が少なくとも部分飽和しているオキソ(=O); C(O)R8; C(O)N(R8R8a); S(O)2N(R8R8a); S(O)N(R8R8a); S(O)2R8; S(O)R8; N(R8)S(O)2N(R8aR8b); N(R8)S(O)N(R8aR8b); SR8; N(R8R8a); OC(O)R8; N(R8)C(O)R8a; N(R8)S(O)2R8a; N(R8)S(O)R8a; N(R8)C(O)N(R8aR8b); N(R8)C(O)OR8a; OC(O)N(R8R8a); またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR9で置換されていてもよく;
R8、R8a、R8bはH; T2; またはC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR10で置換されていてもよく;
R9はT2; ハロゲン; CN; C(O)OR8c; OR8c; C(O)R8c; C(O)N(R8cR8d); S(O)2N(R8cR8d); S(O)N(R8cR8d); S(O)2R8c; S(O)R8c; N(R8c)S(O)2N(R8dR8e); N(R8c)S(O)N(R8dR8e); SR8c; N(R8cR8d); OC(O)R8c; N(R8c)C(O)R8d; N(R8c)S(O)2R8d; N(R8c)S(O)R8d; N(R8c)C(O)N(R8dR8e); N(R8c)C(O)OR8d; およびOC(O)N(R8cR8d)であり;
R8c、R8d、R8eはH; T2; またはC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
T2はフェニル; C3〜7シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、T2は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR11で置換されていてもよく;
R11はハロゲン; CN; C(O)OR12; OR12; 環が少なくとも部分飽和しているオキソ(=O); C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); N(R12)S(O)N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); N(R12)C(O)OR12a; OC(O)N(R12R12a); またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR13で置換されていてもよく;
R10、R13はハロゲン; CN; C(O)14OR14; OR14; C(O)R14; C(O)N(R14R14a); S(O)2N(R14R14a); S(O)N(R14R14a); S(O)2R14; S(O)R14; N(R14)S(O)2N(R14aR14b); N(R14)S(O)N(R14aR14b); SR14; N(R14R14a); OC(O)R14; N(R14)C(O)R14a; N(R14)S(O)2R14a; N(R14)S(O)R14a; N(R14)C(O)N(R14aR14b); N(R14)C(O)OR14a; およびOC(O)N(R14R14a)からなる群より独立して選択され;
R12、R12a、R12b、R14、R14a、R14bはH; およびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
X1はNであり、X2はC(R15)であり; あるいは、X1はC(R16)であり、X2はC(R15)であり; あるいは、X1はNであり、X2はNであり;
R15はC(R17)3であり;
R3、R16はH; およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
各R17はH; およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
R2はフェニル; または4〜7員芳香族ヘテロシクリルであり、R2は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR18で置換されていてもよく;
R18はT3; ハロゲン; CN; C(O)OR19; OR19; C(O)R19; C(O)N(R19R19a); S(O)2N(R19R19a); S(O)N(R19R19a); S(O)2R19; S(O)R19; N(R19)S(O)2N(R19aR19b); N(R19)S(O)N(R19aR19b); SR19; N(R19R19a); OC(O)R19; N(R19)C(O)R19a; N(R19)S(O)2R19a; N(R19)S(O)R19a; N(R19)C(O)N(R19aR19b); N(R19)C(O)OR19a; OC(O)N(R19R19a); またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR20で置換されていてもよく;
R19、R19a、R19bはH; T3; またはC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR21で置換されていてもよく;
T3はフェニル; C3〜7シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、T3は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR22で置換されていてもよく;
R22はハロゲン; CN; C(O)OR23; OR23; 環が少なくとも部分飽和しているオキソ(=O); C(O)R23; C(O)N(R23R23a); S(O)2N(R23R23a); S(O)N(R23R23a); S(O)2R23; S(O)R23; N(R23)S(O)2N(R23aR23b); N(R23)S(O)N(R23aR23b); SR23; N(R23R23a); OC(O)R23; N(R23)C(O)R23a; N(R23)S(O)2R23a; N(R23)S(O)R23a; N(R23)C(O)N(R23aR23b); N(R23)C(O)OR23a; OC(O)N(R23R23a); またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR24で置換されていてもよく;
R20、R21、R24はハロゲン; CN; C(O)OR25; OR25; C(O)R25; C(O)N(R25R25a); S(O)2N(R25R25a); S(O)N(R25R25a); S(O)2R25; S(O)R25; N(R25)S(O)2N(R25aR25b); N(R25)S(O)N(R25aR25b); SR25; N(R25R25a); OC(O)R25; N(R25)C(O)R25a; N(R25)S(O)2R25a; N(R25)S(O)R25a; N(R25)C(O)N(R25aR25b); N(R25)C(O)OR25a; およびOC(O)N(R25R25a)からなる群より独立して選択され;
R23、R23a、R23b、R25、R25a、R25bはH; T4; およびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR26で置換されていてもよく;
T4はフェニル; C3〜7シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、T4は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR27で置換されていてもよく;
R27はハロゲン; CN; C(O)OR28; OR28; 環が少なくとも部分飽和しているオキソ(=O); C(O)R28; C(O)N(R28R28a); S(O)2N(R28R28a); S(O)N(R28R28a); S(O)2R28; S(O)R28; N(R28)S(O)2N(R28aR28b); N(R28)S(O)N(R28aR28b); SR28; N(R28R28a); OC(O)R28; N(R28)C(O)R28a; N(R28)S(O)2R28a; N(R28)S(O)R28a; N(R28)C(O)N(R28aR28b); N(R28)C(O)OR28a; OC(O)N(R28R28a); またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR29で置換されていてもよく;
R26、R29はハロゲン; CN; C(O)OR30; OR30; C(O)R30; C(O)N(R30R30a); S(O)2N(R30R30a); S(O)N(R30R30a); S(O)2R30; S(O)R30; N(R30)S(O)2N(R30aR30b); N(R30)S(O)N(R30aR30b); SR30; N(R30R30a); OC(O)R30; N(R30)C(O)R30a; N(R30)S(O)2R30a; N(R30)S(O)R30a; N(R30)C(O)N(R30aR30b); N(R30)C(O)OR30a; およびOC(O)N(R30R30a)からなる群より独立して選択され;
R28、R28a、R28b、R30、R30a、R30bはH; およびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、
但し、以下の化合物が除外される。
Figure 2014500254
化合物(1)はEP 1 654 706 Aから化合物[165-1]として知られる。化合物(2)はWO 2010/055077 Aから化合物A41として知られる。化合物(3)はM.E. Swarbrick et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009), 4504-4508から化合物40として知られる。化合物(4)はGB 2 056 449 Aから実施例5の化合物として知られる。化合物(5)はChemical Abstracts Serviceによってアクセッション番号1185523-72-1で記述されている。化合物(6)はChemical Abstracts Serviceによってアクセッション番号861211-24-7で記述されている。
本発明の範囲から除外される化合物(7)はN. Hebert et al., International Journal of Mass Spectrometry and Ion Processes 79 (1986), 45-56; J.C. Blais et al., International Journal of Mass Spectrometry and Ion Processes (1989), 88(1), 29-43に記載されている。
変数または置換基を異なる変種の群より選択することができて、そのような変数または置換基が2回以上出現する場合、各変種は同一でも異なっていてもよい。
本発明の意味内で、用語は以下のように使用される。
「アルキル」とは、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
「C1〜4アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルを意味し、または例えば分子の2つの部分がこのアルキル基によって結合している場合は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-を意味する。C1〜4アルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
「C1〜6アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在する場合はC1〜4アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルを意味し、または例えば分子の2つの部分がこのアルキル基によって結合している場合は-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-を意味する。C1〜6アルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。
「C3〜7シクロアルキル」または「C3〜7シクロアルキル環」とは、3〜7個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルを意味する。好ましくは、シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素の各水素を、さらに指定される置換基で置き換えることができる。「C3〜5シクロアルキル」または「C3〜5シクロアルキル環」という用語は相応に定義される。
「ハロゲン」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。ハロゲンは、フルオロまたはクロロであることが一般に好ましい。
「4〜7員ヘテロシクリル」または「4〜7員複素環」とは、最大数までの二重結合を含有しうる4個、5個、6個または7個の環原子を有する環(完全飽和、部分飽和または不飽和の芳香環または非芳香環)であって、少なくとも1個の環原子〜最大4個の環原子が硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられ、環が炭素原子または窒素原子を経由して分子の残りに結合している環を意味する。4〜7員複素環の例としてはアゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピンまたはホモピペラジンがある。
したがって、「4〜7員芳香族ヘテロシクリル」または「4〜7員芳香族複素環」という用語は、芳香族である4〜7員複素環を意味する。
「5員芳香族ヘテロシクリル」または「5員芳香族複素環」とは、シクロペンタジエニルから誘導される複素環であって、少なくとも1個の炭素原子が硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられる複素環を意味する。そのような複素環の例としてはフラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールがある。
式(I)の好ましい化合物は、その中に含有される1つまたは複数の残基が以下に示す意味を有する化合物であり、好ましい置換基定義のすべての組み合わせが本発明の対象である。式(I)のすべての好ましい化合物に関して、本発明はまた、すべての比率のすべてのその互変異性形および立体異性形ならびに互変異性混合物および立体異性混合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩を含む。
本発明の好ましい態様では、後述の置換基は独立して以下の意味を有する。したがって、1つまたは複数のこれらの置換基は、以下に示す好ましいまたはより好ましい意味を有しうる。
好ましくは、X1はNであり、X2はC(R15)である。さらに、X1=X2=Nが好ましい。
好ましくは、R1はT1; またはC(O)R4である。
好ましくは、R4はT1である。
好ましくは、T1はシクロプロピル; チオフェニル; イソチアゾリル; またはピラゾリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7(好ましくは1個のR7)で置換されていてもよい。
好ましくは、R1はC(O)T1であり、T1はC3〜7シクロアルキルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよい(好ましくは置換されていない)。より好ましくは、T1はシクロプロピルである。
好ましくは、R1はT1であり、T1は5員芳香族ヘテロシクリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7(好ましくは1個のR7)で置換されていてもよい。
好ましくは、T1はイソチアゾリル; またはピラゾリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよい。
好ましくは、T1は
Figure 2014500254
であり、R7は上記に示すように定義される。
好ましくは、T1はシクロプロピル; またはピラゾリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていないかまたは置換されている。
好ましくは、R7はメチル; CH2CH2OR8c; CH2C(O)T2; またはCH2C(O)N(R8cR8d)である。また好ましくは、R7はメチル; CH2CH2OR8cまたはCH2C(O)T2である。R8cはHであることが好ましい。T2はモルホリン-4-イル; ピロリジン-1イルまたはピペリジン-1-イルであることが好ましい。R8cおよびR8dは互いに独立してHまたはC1〜4アルキルであることが好ましい。より好ましくは、T2はモルホリン-4-イルである。より好ましくは、R8cはHであり、R8dはエチルである。さらに好ましくは、R7はメチルである。さらに好ましくは、R7はCH2C(O)N(R8cR8d)である。
好ましくは、R15はCH3である。
好ましくは、R3はHである。
好ましくは、R2はフェニル; ピリジル; ピリミジル; ピラゾリル; オキサジアゾリル; チアゾリル; またはチアジアゾリルであり、R2は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR18で置換されている。より好ましくは、R2はフェニルであり、R2は1個または複数のR18で置換されている。
好ましくは、R2は1個または2個のR18で置換されている。
好ましくは、R18はハロゲン; CN; S(O)2N(R19R19a); S(O)2R19; NHS(O)2R19a; OR19; C(O)N(R19aR19); SR19; 同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていないかまたは置換されているC1〜4アルキル; NHC(O)R19; あるいはC(O)R19である。より好ましくは、R18はハロゲン; OCH3; S(O)2CH3; NHS(O)2CH3; またはCH2NHS(O)2CH3である。より好ましくは、R18はF; Cl; CN; OR19; S(O)2R19; 1個のR20で置換されていないかまたは置換されているC1〜4アルキル; S(O)2NHR19; S(O)2N(CH3)R19; NHS(O)2R19; C(O)NHR19; C(O)N(CH3)R19; NHC(O)R19; CF3; SR19; メチルおよびNH2からなる群より選択される1個の置換基で置換されていてもよいT3; T3が、メチルおよびメチルカルボニルからなる群より選択される1個の置換基で置換されていてもよいC(O)T3またはS(O)2T3; NHC(O)T3; あるいはNHC(O)NHR19aである。さらに好ましくは、R18はF; Cl; CN; OH; OC1〜4アルキル; S(O)2-C1〜4アルキル; C1〜4アルキル; CH2S(O)2CH3; S(O)2NH2; S(O)2N(CH3)2; S(O)2NHC1〜4アルキル; NH2; NHS(O)2CH3; C(O)NH2; C(O)NH-C1〜4アルキル; C(O)N(CH3)2; NHC(O)CH3; CF3; SCH3; シクロヘキシルオキシ; ヒドロキシエチルオキシ; ヒドロキシエチルアミノカルボニル; メトキシエチルオキシ; ピロリジン-1-イルカルボニルメチルオキシ; アミノカルボニルメチルアミノカルボニル; ピロリジン-1-イルカルボニル; モルホリン-4-イルカルボニル; シクロペンチルアミノカルボニル; テトラヒドロフランアミノカルボニル; ヒドロキシエチルアミノスルホニル; メトキシエチルアミノスルホニル; アミノカルボニルメチルアミノスルホニル; T3がメチルまたはメチルカルボニルで置換されていてもよいS(O)2T3またはC(O)T3; アミノエチルアミノカルボニル; NHC(O)NH-C1〜4アルキル; ピロリジン-1-イルカルボニルアミノ; アミノエチルオキシ; フェニル; シクロブチルオキシ; シクロペンチルオキシ; シクロプロピルオキシ; シクロプロピルアミノカルボニル; シクロブチルアミノカルボニル; 3,3,3-トリフルオロプロピルオキシ; あるいはシアノメチルスルホニルアミノである。さらに好ましくは、R18はF; メチル; エチル; イソプロピル; OR19; C(O)NHR19; またはS(O)2NHR19であり、R19はメチル; エチル; イソプロピル; プロピル; またはCH2CH2OHである。
好ましくは、R2は
Figure 2014500254
であり、R18は上記に示すように定義される。
より好ましくは、R2が
Figure 2014500254
である場合、R18はOR19である。
上述の基の一部または全部が好ましい意味を有する式(I)の化合物も、本発明の目的である。
本発明のさらなる好ましい化合物は、以下からなる群より選択される:
N-(4-(3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
N-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-(4-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-(5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-(5-メチル-4-(p-トリル)ピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-(4-(4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N-(4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
2-(4-((5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
2-(4-((5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
N-(3-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド;
N-メチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-メチル-3-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
4-(3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(2-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
3-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3-(メチルチオ)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(メチルチオ)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェニルピリミジン-2-アミン;
4-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル;
4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
4-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(4-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
N-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトアミド;
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
2'-メトキシ-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[4,5'-ビピリミジン]-2-アミン;
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
5-メチル-4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(3-フルオロ-4-プロポキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(4-(シクロヘキシルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
2-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)エタノール;
4-(3-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
2-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン;
N-メチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
N,N-ジメチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
N-エチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
N-イソプロピル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-プロピルベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)(ピロリジン-1-イル)メタノン;
(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
N-シクロペンチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド;
2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン;
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン;
5-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
N,N-ジメチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-エチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-イソプロピル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-プロピルベンゼンスルホンアミド;
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(2-メトキシエチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
1-(4-((4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
N-シクロペンチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(2-メトキシエチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
N-(2-アミノエチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
1-(4-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
N-(4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)-3-メチルイソチアゾール-5-アミン;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド;
N-シクロプロピル-2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
N-(2-アミノエチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
N-エチル-2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペラジン-1-イル)エタノン;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン;
1-エチル-3-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)尿素;
1-イソプロピル-3-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)尿素;
1-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-3-プロピル尿素;
1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)尿素;
N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(チオフェン-3-イル)ピリミジン-2-アミン;
N-(2-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)エチル)アセトアミド;
4-(4-(2-アミノエトキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
1-メチル-3-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)尿素;
1,1-ジメチル-3-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)尿素;
2-(3-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ウレイド)アセトアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド;
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(p-トリル)ピリミジン-2-アミン;
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(m-トリル)ピリミジン-2-アミン;
4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(4-エトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
2-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)エタノール;
4-(3-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
2-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((3-メチルイソチアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)エタノール;
N-シクロペンチル-4-(5-メチル-2-((3-メチルイソチアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-エチル-4-(5-メチル-2-((3-メチルイソチアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
3-メチル-N-(5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)イソチアゾール-5-アミン;
4-(4-エチルフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(4-イソプロピルフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
N-シクロペンチル-4-(5-メチル-2-((1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-エチル-4-(5-メチル-2-((1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
2-メトキシ-5-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル;
2-メトキシ-5-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-((メチルスルホニル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
N-エチル-2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
4-(4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン;
1-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノン;
1-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノン;
2-(4-((4-(4-エチルフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
2-(4-((4-(4-イソプロピルフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
N-イソプロピル-4-(5-メチル-2-((1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
N-イソプロピル-4-(5-メチル-2-((1-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
4-(4-(sec-ブトキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(3-フルオロ-4-イソブトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(4-シクロブトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(4-(シクロペンチルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
N-(tert-ブチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
N-(sec-ブチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
N-イソブチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
N-(2-ヒドロキシプロピル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
2-(4-((4-(4-エチルフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン;
2-(4-((4-(4-イソプロピルフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン;
N-エチル-4-(5-メチル-2-((1-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
N-イソプロピル-4-(5-メチル-2-((1-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
2-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
N-エチル-4-(5-メチル-2-((1-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
1-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)プロパン-2-オール;
4-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
N-シクロプロピル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
N-シクロブチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-プロポキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
4-(3-フルオロ-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
N-エチル-2-(4-((4-(4-エチルフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
4-(5-メチル-2-((1-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-メチル-2-((1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
N-エチル-4-(2-((1-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
4-(2-((1-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-N-イソプロピルベンズアミド;
N-エチル-2-(4-((5-メチル-4-(4-スルファモイルフェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
N-エチル-2-(4-((5-メチル-4-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
N-エチル-2-(4-((5-メチル-4-(4-(N-(テトラヒドロフラン-3-イル)スルファモイル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
N-エチル-2-(4-((4-(4-イソプロピルフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
N-エチル-2-(4-((5-メチル-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
2-(4-((5-メチル-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン;
2-(4-((5-メチル-4-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
4-(5-メチル-2-((1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-(4-((5-メチル-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
2-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-エチルアセトアミド;
N-エチル-2-(4-((4-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
N-エチル-2-(4-((4-(3-フルオロ-4-プロポキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
N-エチル-2-(4-((4-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
2-(4-((5-メチル-4-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン;
4-(5-メチル-2-((1-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
2-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン;
2-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン;
4-(3-フルオロ-4-(2-メトキシプロポキシ)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-N-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピリミジン-2-アミン;
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-メチル-3-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド;
N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(sec-ブチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
(S)-N-(sec-ブチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
(R)-1-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)プロパン-2-オール;
(S)-1-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)プロパン-2-オール;
(S)-4-(4-(sec-ブトキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
(R)-4-(4-(sec-ブトキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン;
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン;
4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
N-(4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)-2-メチルチアゾール-5-アミン;
4-(4-(tert-ブトキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
N-(2-メトキシプロピル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
3-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;
4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピリミジン-2-アミン;
4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
2-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトニトリル;
4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-N-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピリミジン-2-アミン;
(S)-3-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;
(R)-3-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;
4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(4-メトキシ-3-(メチルスルホニル)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-N-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピリミジン-2-アミン;
N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
N-(1-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-アミン;
3-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-エチルプロパンアミド;
3-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノプロパン-1-オン;
1-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール;
1-シアノ-N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド; および
2-ヒドロキシ-N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)エタンスルホンアミド。
本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲内にある。
「プロドラッグ」とは、生体内における生理的条件下での酵素、胃酸などとの反応、例えばいずれも酵素的に行われる酸化、還元、加水分解などによって本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化もしくはリン酸化されて例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成する化合物、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化もしくはボレートに変換されて例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシを形成する化合物、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化された化合物がある。これらの化合物は、本発明の化合物から周知の方法に従って生成することができる。
式(I)の化合物の代謝産物も本発明の範囲内にある。
「代謝産物」という用語は、細胞または生物、好ましくは哺乳動物において本発明の化合物のいずれかから誘導されるすべての分子を意味する。
好ましくは、この用語は、生理的条件下で任意のそのような細胞または生物に存在する任意の分子とは異なる分子に関する。
本発明の化合物の代謝産物の構造は、各種の適切な方法を使用すれば当業者には明らかであろう。
一般式(I)の化合物の互変異性、例えばケト-エノール互変異性が生じうる場合、個々の形態、例えばケト形およびエノール形が別々におよび任意の比の混合物として一緒に包含される。これは立体異性体、例えば鏡像異性体、シス/トランス異性体、配座異性体などにも当てはまる。
所望であれば、当技術分野で周知の方法、例えば液体クロマトグラフィーによって異性体を分離することができる。これは例えばキラル固定相を使用することによる鏡像異性体にも当てはまる。さらに、鏡像異性体をジアステレオマーに変換すること、すなわち鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングすること、得られたジアステレオマーの引き続いての分離、および補助残基の切断によって、鏡像異性体を単離することができる。あるいは、光学的に純粋な出発原料を使用する立体選択的合成によって、式(I)の化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。
式(I)の化合物は結晶形または非晶形で存在しうる。さらに、式(I)の化合物の結晶形の一部は多形として存在しうるものであり、これらは本発明の範囲内に含まれる。式(I)の化合物の多形は、X線粉末回折(XRPD)パターン、赤外(IR)スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)および固体核磁気共鳴(ssNMR)を含むがそれに限定されないいくつかの慣習的な分析技術を使用して特性決定および識別することができる。
式(I)の化合物が1個または複数の酸性基または塩基性基を含有する場合、本発明はまた、それらの対応する薬学的または中毒学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する式(I)の化合物は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として本発明に従って使用することができる。そのような塩のより正確な例としてはナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいはアンモニア、または例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などの有機アミンとの塩が挙げられる。1個または複数の塩基性基、すなわちプロトン化可能な基を含有する式(I)の化合物は、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在しうるものであり、本発明に従って使用することができる。好適な酸の例としては塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に公知の他の酸が挙げられる。式(I)の化合物が分子中に酸性基および塩基性基を同時に含有する場合、本発明はまた、上述の塩形態に加えて、分子内塩またはベタイン(双性イオン)を含む。式(I)のそれぞれの塩は、当業者に公知の慣習的な方法、例えばこれらと有機もしくは無機の酸もしくは塩基とを溶媒または分散剤中で接触させること、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、低い生理適合性が理由で医薬品における使用に直接好適ではないが例えば化学反応または薬学的に許容される塩の調製のための中間体として使用可能な、式(I)の化合物のすべての塩を含む。
本発明を通じて、「薬学的に許容される」という用語は、対応する化合物、担体または分子がヒトへの投与に好適であることを意味する。好ましくは、この用語は、動物、好ましくはヒトにおける使用に関してEMEA(欧州)および/またはFDA(米国)および/または任意の他国の規制当局などの規制当局によって承認されたことを意味する。
本発明はさらに、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
本発明によれば、「JAK」は、JAKファミリーのすべてのメンバー(例えばJAK1、JAK2、JAK3およびTYK2)を含む。
本発明によれば、「JAK1」または「JAK1キナーゼ」という表現は「ヤヌスキナーゼ1」を意味する。JAK1をコードするヒト遺伝子は染色体1p31.3上に位置する。
本発明によれば、「JAK2」または「JAK2キナーゼ」という表現は「ヤヌスキナーゼ2」を意味する。JAK2をコードするヒト遺伝子は染色体9p24上に位置する。
本発明によれば、「JAK3」または「JAK3キナーゼ」という表現は「ヤヌスキナーゼ3」を意味する。JAK3をコードする遺伝子はヒト染色体19p13.1上に位置し、主に造血細胞に存在する。
本発明によれば、「TYK2」または「TYK2キナーゼ」という表現は「タンパク質チロシンキナーゼ2」を意味する。JAK3およびTYK2遺伝子はそれぞれ染色体19p13.1および19p13.2上でクラスター化している。
実施例に示すように、本発明の化合物を、JAK2キナーゼに比べてのTYK2の選択性について試験した。示されるように、すべての試験化合物はJAK2よりも選択的にTYK2に結合する(以下の表9を参照)。
したがって、上述の本発明の化合物は、TYK2に関連する疾患および障害、例えば免疫障害、炎症性障害、自己免疫障害もしくはアレルギー性障害、移植拒絶反応、移植片対宿主病、またはがんなどの増殖性疾患の予防または処置に有用であると考えられる。
好ましい態様では、本発明の化合物は選択的TYK2阻害剤である。
本発明の化合物は、TYK2、例えばそのキナーゼ活性に対する効果をそれらが有するか否かを決定することでさらに特徴づけることができる(Fridman et al 2010. J. Immunology 2010 184(9):5298-307)。
TYK2依存性シグナル伝達に対する小分子薬物の阻害活性を評価する細胞ベースアッセイが記載された(Bacon et al 1995. PNAS 92, 7307-7311; WO2009155551)。
本発明は、有効成分としての式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体と共に含み、1つまたは複数の他の薬学的組成物と任意で併用される、薬学的組成物を提供する。
「薬学的組成物」とは、1つまたは複数の有効成分、および担体を構成する1つまたは複数の不活性成分、ならびに、任意の2つ以上の成分の組み合わせ、複合体形成または凝集、あるいは1つまたは複数の成分の解離、あるいは1つまたは複数の成分の他の種類の反応または相互作用により直接的または間接的に得られる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することで作製される任意の組成物を包含する。
「担体」という用語は、治療薬がそれによって投与される希釈剤、補助剤、賦形剤または媒体を意味する。そのような薬学的担体は滅菌液体、例えば水、およびピーナッツ油、大豆油、ミネラルオイル、ゴマ油などを含むがそれに限定されない石油、動物、植物または合成起源の油を含む油でありうる。薬学的組成物を経口投与する場合、水が好ましい担体である。薬学的組成物を静脈内投与する場合、生理食塩水およびブドウ糖水溶液が好ましい担体である。生理食塩水、ならびにブドウ糖およびグリセリン水溶液が、注射用溶液剤の液体担体として好ましく使用される。好適な薬学的賦形剤としてはデンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。所望であれば、組成物は微量の湿潤剤もしくは乳化剤またはpH緩衝剤を含有してもよい。これらの組成物は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出製剤などの形態を取りうる。組成物をトリグリセリドなどの伝統的な結合剤および担体によって坐薬として調剤することができる。経口製剤は製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的担体を含みうる。好適な薬学的担体の例はE.W. Martinの「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。そのような組成物は、治療有効量の好ましくは純粋な形態の治療薬を、患者への適切な投与のための形態を与えるために好適な量の担体と共に含有する。製剤は投与様式に適しているべきである。
本発明の薬学的組成物は、組成物中の第1の化合物ではない1つまたは複数の式(I)の化合物、または他のJAK阻害剤のような、1つまたは複数のさらなる化合物を、有効成分として含みうる。さらなる生理活性化合物はステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、シクロスポリンまたはラパマイシンでありうる。
本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩、および他の薬学的に活性な薬剤は、一緒にまたは別々に投与することができ、別々に投与する場合、これは別々にまたは任意の順序で逐次的に起こりうる。同一製剤中で併用する場合、2つの化合物は安定でかつ互いにおよび製剤の他の成分と相溶性でなければならないと認識される。別々に調剤する場合、そのような化合物について当技術分野で公知のように任意の好都合な製剤として好都合にそれらを与えることができる。
式(I)の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または式(I)の化合物を含む薬学的組成物が別の薬物または薬学的に活性な薬剤と併用投与されること、および/あるいは本発明の薬学的組成物がそのような薬物または薬学的に活性な薬剤をさらに含むことが、本発明内にさらに含まれる。
この文脈で、「薬物または薬学的に活性な薬剤」という用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬品を含む。
「併用した」または「併用して」または「併用」は、一部または全部の化合物を別々に、異なる製剤中、異なる投与様式(例えば皮下、静脈内または経口)および異なる投与時間で投与することができる機能的同時投与として理解すべきである。そのような併用の個々の化合物は、別々の薬学的組成物として逐次投与するか、併用された薬学的組成物として同時投与することができる。
例えば、関節リウマチ治療において、他の化学療法薬または抗体薬との併用が想定される。関節リウマチ治療のために本発明の化合物およびそれらの塩と併用することができる薬学的に活性な薬剤の好適な例としては以下が挙げられる: アムトルメチングアシル、ミゾリビンおよびリメキソロンなどの免疫抑制剤; エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブなどの抗TNFα剤; レフルノミドなどのチロシンキナーゼ阻害剤; スブレウム(subreum)などのカリクレインアンタゴニスト; オプレルベキンなどのインターロイキン11アゴニスト; インターフェロンβ1アゴニスト; NRD-101(Aventis)などのヒアルロン酸アゴニスト; アナキンラなどのインターロイキン1受容体アンタゴニスト; 塩酸アミプリロースなどのCD8アンタゴニスト; リューマコン(reumacon)などのβアミロイド前駆体タンパク質アンタゴニスト; シペマスタットなどのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤ならびにメトトレキサート、スルファサラジン、シクロスポリンA、ヒドロキシクロロキン、オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウムおよびペニシラミンなどの他の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)。
特に、本明細書において定義される処置は、唯一の治療として適用することができ、あるいは本発明の化合物に加えて慣習的な手術または放射線療法もしくは化学療法を包含しうる。したがって、本発明の化合物を、がんなどの増殖性疾患の処置用の既存の治療薬と併用することもできる。併用される好適な薬剤としては以下が挙げられる:
(i) 腫瘍内科において使用される抗増殖薬/抗悪性腫瘍薬およびその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンおよびニトロソウレア); 代謝拮抗薬(例えば5-フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサートなどの葉酸代謝拮抗薬、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレアならびにゲムシタビン); 抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン); 有糸分裂阻害剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにパクリタキセルおよびタキソテールのようなタキソイド); ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン);
(ii) 細胞分裂阻害剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイドキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾールおよびエキセメスタン)、ならびにフィナステリドなどの5αレダクターゼ阻害剤;
(iii) 抗浸潤剤(例えば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-キナゾリン(AZD0530)およびN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825)のようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ならびにウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤);
(iv) 成長因子機能阻害剤: 例えば、そのような阻害剤としては成長因子抗体および成長因子受容体抗体(例えば抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(商標)]および抗erbB1抗体セツキシマブ[C225])が挙げられ、そのような阻害剤としては例えばチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮成長因子ファミリー阻害剤(例えば、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD 1839)、Λ/-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)および6-アクリルアミド-Λ/-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ならびにラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)、肝細胞成長因子ファミリー阻害剤、イマチニブなどの血小板由来成長因子ファミリー阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤(例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43-9006))、ならびにMEKおよび/またはAktキナーゼを通じた細胞シグナル伝達の阻害剤も挙げられ;
(v) 抗血管新生薬、例えば、血管内皮成長因子の作用を阻害する薬剤、例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(商標))ならびに4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474; WO 01/32651内の実施例2)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171; WO 00/47212内の実施例240)、バタラニブ(PTK787; WO 98/35985)およびSU1 1248(スニチニブ; WO 01/60814)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ならびに他の機序によって働く化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能阻害剤およびアンジオスタチン);
(vi) 血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンA4および国際特許出願WO 99/02166に開示される化合物;
(vii) アンチセンス治療薬、例えば抗rasアンチセンス薬ISIS 2503などの上記で列挙した標的を指向する治療薬;
(viii) 遺伝子療法アプローチ、例えば、異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチなどのGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、および、多剤耐性遺伝子療法などの、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるアプローチ; ならびに
(ix) 免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインの形質移入などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエクスビボおよびインビボのアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカイン形質移入腫瘍細胞系を使用するアプローチ、ならびに抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
さらなる併用処置はWO-A 2009/008992およびWO-A 2007/107318に記載され、これらは参照により本明細書に組み入れられる。
したがって、そのような併用の個々の化合物は、別々の薬学的組成物として逐次投与するか、併用された薬学的組成物として同時投与することができる。
本発明の薬学的組成物は経口、直腸、局所、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、経眼(点眼)、経肺(経鼻もしくは頬側吸入)または経鼻投与に好適な組成物を含むが、任意の所与の症例に最も好適な経路は、処置される状態の性質および重症度、ならびに有効成分の性質に依存する。それらは単位剤形で好都合に提示することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。
実用では、式(I)の化合物を有効成分として、慣習的な薬学的配合技術に従って薬学的担体と均質混合で組み合わせることができる。担体は、投与、例えば経口または非経口(静脈内を含む)投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態を取りうる。経口剤形用の組成物を調製する上で、通常の薬学的媒体のいずれか、例えば、懸濁液剤、エリキシル剤および溶液剤などの経口液体製剤の場合の水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色料など; または散剤、硬および軟カプセル剤ならびに錠剤などの経口固体製剤の場合のデンプン、糖、結晶セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であることから、最も有利な経口単位剤形を代表し、いずれの場合でも薬学的固体担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤を標準的な水性または非水性技術でコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は少なくとも0.1パーセントの活性化合物を含有するはずである。当然、これらの組成物中の活性化合物の割合は変動しうるものであり、好都合には単位の重量の約2パーセント〜約60パーセントでありうる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量が得られる量である。活性化合物は、例えば液滴剤またはスプレー剤として鼻腔内投与することもできる。
錠剤、丸剤、カプセル剤などはトラガントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤; リン酸二カルシウムなどの賦形剤; コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤; ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤; およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味料も含有しうる。単位剤形がカプセル剤である場合、上記種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有しうる。
各種の他の材料がコーティングとして、または単位剤形の物理的形態を変更するために存在しうる。例えば、錠剤をセラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボ味またはオレンジ味などの香味料を含有しうる。
式(I)の化合物は非経口投与することもできる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液を油中のグリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中で調製することもできる。普通の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐ保存料を含有する。
注射液剤用に好適な薬学的形態としては、滅菌水溶液剤または水性懸濁液剤、および滅菌注射用溶液剤または懸濁液剤の即時調製用の滅菌散剤が挙げられる。いずれの場合でも、形態は滅菌されていなければならず、容易なシリンジ注入可能性が存在する限りにおいて流動的でなければならない。それは製造条件および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含有する溶媒または分散媒でありうる。
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるために任意の好適な投与経路を使用することができる。例えば経口、直腸、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻などを使用することができる。剤形としては錠剤、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などが挙げられる。好ましくは、式(I)の化合物を経口投与する。
使用される有効成分の有効投与量は、使用される特定の化合物、投与様式、処置される状態、および処置される状態の重症度に応じて変動しうる。当業者はそのような投与量を容易に確認することができる。
通常、本発明の化合物の治療有効量は、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路を例えば含むいくつかの要因に依存する。しかし、炎症性疾患、例えば関節リウマチ(RA)の処置のための式(I)の化合物の有効量は、概して1日当たりレシピエント(哺乳動物)の体重1kg当たり0.1〜100mgの範囲、より通常には1日当たり体重1kg当たり1〜10mgの範囲である。したがって、70kgの成体哺乳動物では、1日当たりの実際の量は通常70〜700mgであると見込まれ、この量を1日当たり単一用量で、またはより通常には、総一日量が同一である1日当たり複数回(例えば2回、3回、4回、5回または6回など)の部分用量で与えることができる。薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは代謝産物の有効量は、式(I)の化合物の有効量の割合としてそれ自体決定することができる。同様の投与量が、上記で言及した他の状態の処置に適していると想定される。
本明細書で使用する「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。
さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を受け取っていない対応する対象に比べて改善された、疾患、障害もしくは副作用の処置、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の減少を生じさせる任意の量を意味する。この用語は、正常な生理機能を増強するために有効な量もその範囲内に含む。
本発明の別の局面は、医薬として使用される、上述の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の別の局面は、TYK2に関連する疾患または障害を処置または予防する方法において使用される、上述の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の文脈では、TYK2に関連する疾患または障害は、TYK2が関与する疾患または障害として定義される。
好ましい態様では、TYK2に関連する疾患または障害は免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病である。
したがって、本発明の別の局面は、免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を処置または予防する方法において使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
組織および臓器の炎症は、多種多様な障害および疾患において起こり、特定の変種ではサイトカインファミリーの受容体の活性化により生じる。TYK2の活性化に関連する例示的炎症性障害としては、放射線曝露による皮膚炎症、喘息、アレルギー性炎症および慢性炎症が非限定的に挙げられる。
好ましい態様では、炎症性疾患は眼疾患である。
ドライアイ症候群(DES、乾性角結膜炎としても知られる)は、眼科医が処置する最も一般的な問題の1つである。時々、DESは涙液機能不全症候群と呼ばれる(Jackson, 2009. Canadian Journal Ophthalmology 44(4), 385-394)。DESは20歳〜45歳の人口の最大10%において発症し、この割合は年齢と共に増大する。多種多様な人工涙液製品が利用可能であるが、これらの製品は症状の一過性の軽減しか与えない。したがって、ドライアイを処置する薬剤、組成物および治療方法が必要である。
本明細書で使用する「ドライアイ障害」は、Dry Eye Workshop(DEWS)の最近の公式報告において要約された疾患状態を包含するように意図されており、公式報告はドライアイを「不快感、視覚障害および涙膜の不安定性の症状を眼表面の潜在的な損傷と共に生じさせる、涙液および眼表面の多因子疾患」として定義した。「それは涙膜の浸透圧増大および眼表面の炎症を伴う」(Lemp, 2007. "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92)。ドライアイは乾性角結膜炎とも時々呼ばれる。いくつかの態様では、ドライアイ障害の処置は、眼の不快感、視覚障害、涙膜の不安定性、涙液の高浸透圧および眼表面の炎症などの、ドライアイ障害の特定の症状を寛解させることを包含する。
ぶどう膜炎は眼内炎症の最も一般的な形態であり、依然として失明の重大な原因である。ぶどう膜炎の現行の処置は、重症の副作用を示しかつ包括的に免疫抑制的である全身投薬を使用する。臨床的には、非感染性ぶどう膜炎の慢性進行性または再発性の形態は局所的および/または全身的副腎皮質ステロイドで処置される。さらに、シクロスポリンおよびラパマイシンなどのマクロライドが使用され、いくつかの場合ではシクロホスファミドおよびクロラムブシルなどの細胞毒性薬、ならびにアザチオプリン、メトトレキサートおよびレフルノミドなどの代謝拮抗薬が使用される(Srivastava et al., 2010. Uveitis: Mechanisms and recent advances in therapy. Clinica Chimica Acta, doi:10.1016/j.cca.2010.04.017)。
さらなる眼疾患、併用処置および投与経路は例えばWO-A 2010/039939に記載され、これは参照により本明細書に組み入れられる。
本発明によれば、自己免疫疾患とは、自身の成分、例えばタンパク質、脂質またはDNAに対する身体の免疫反応によって少なくとも部分的に誘発される疾患のことである。臓器特異的自己免疫障害の例としては、膵臓で発症するインスリン依存性糖尿病(I型)、甲状腺で発症する橋本甲状腺炎およびグレーブス病、胃で発症する悪性貧血、副腎で発症するクッシング病およびアジソン病、肝臓で発症する慢性活動性肝炎; 多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)、セリアック病、乾癬、炎症性腸疾患(IBD)ならびに強直性脊椎炎がある。非臓器特異的自己免疫障害の例としては関節リウマチ、多発性硬化症、全身性狼瘡および重症筋無力症がある。
I型糖尿病は、ランゲルハンス島のインスリン分泌β細胞に対する自己反応性T細胞の選択的攻撃によって生じる。
好ましい態様では、自己免疫疾患は関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD; クローン病および潰瘍性大腸炎)、乾癬、全身性エリテマトーデス(SLE)ならびに多発性硬化症(MS)からなる群より選択される。
関節リウマチ(RA)は、世界の人口の約1%において発症する慢性進行性で衰弱性の炎症性疾患である。RAは、手および足の小関節で主に発症する対称性多発性関節炎である。関節裏層である滑膜における炎症に加えて、パンヌスと呼ばれる組織の攻撃前面が局所的関節構造を侵襲および破壊する(Firestein 2003, Nature 423:356-361)。
炎症性腸疾患(IBD)は慢性再発性小腸炎により特徴づけられる。IBDはクローン病および潰瘍性大腸炎表現型に細分される。クローン病は末端回腸および結腸を最も頻繁に巻き込み、貫壁性であり、非連続的である。対照的に、潰瘍性大腸炎では、炎症は連続的であり、直腸および結腸の粘膜層に限定される。直腸および結腸に限局される症例の約10%では、クローン病または潰瘍性大腸炎の決定的な分類を行うことができず、「不定大腸炎」と称される。いずれの疾患も皮膚、眼または関節の腸外炎症を含む。好中球誘導性傷害は好中球遊走阻害剤の使用により予防することができる(Asakura et al., 2007, World J Gastroenterol. 13(15):2145-9)。
乾癬は、人口の約2%において発症する慢性炎症性皮膚疾患である。それは頭皮、肘および膝に通常見られる赤色で鱗状の皮膚斑を特徴とし、重度の関節炎と関連しうる。病変は異常ケラチノサイト増殖、ならびに真皮および表皮への炎症細胞の浸潤により引き起こされる(Schon et al., 2005, New Engl. J. Med. 352:1899-1912)。
全身性エリテマトーデス(SLE)は、T細胞媒介性のB細胞活性化によって発生する慢性炎症性疾患であり、糸球体腎炎および腎不全を生じさせる。ヒトSLEは、持続性自己反応性CD4+メモリー細胞の増殖を初期段階において特徴とする(D'Cruz et al., 2007, Lancet 369(9561):587-596)。
多発性硬化症(MS)は炎症性および脱髄性神経疾患である。それはCD4+タイプ1Tヘルパー細胞が媒介する自己免疫障害と考えられていたが、最近の研究は他の免疫細胞の役割を示した(Hemmer et al., 2002, Nat. Rev. Neuroscience 3, 291-301)。
移植拒絶反応(同種移植片移植拒絶反応)は、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜の移植後の急性および慢性同種移植片拒絶反応を非限定的に含む。T細胞が同種移植片拒絶反応の特定の免疫応答において中心的な役割を果たすことが知られている。超急性、急性および慢性臓器移植拒絶反応を処置することができる。超急性拒絶反応は移植後数分以内に生じる。急性拒絶反応は一般に移植後6〜12ヶ月以内に生じる。超急性および急性拒絶反応は、免疫抑制剤で処置する場合、典型的には可逆的である。臓器機能の漸進的損失を特徴とする慢性拒絶反応は、移植後にはいつでも生じうることから、移植レシピエントにとって現在進行中の懸念事項である。
移植片対宿主病(GVDH)は同種骨髄移植(BMT)における主要な合併症である。GVDHは、レシピエントの組織適合性複合体系の差を認識してそれに反応するドナーT細胞によって引き起こされ、著しい罹患率および死亡率を生じさせる。
さらなる好ましい態様では、TYK2に関連する疾患または障害は上述の増殖性疾患、特にがんである。
TYK2に特に関連する疾患および障害は増殖性障害または疾患、特にがんである。
したがって、本発明の別の局面は、増殖性疾患、特にがんを処置または予防する方法において使用される、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
がんは、異常細胞の制御されない増殖および拡散を特徴とする疾患の群を含む。一般に、すべての種類のがんは、細胞の悪性増殖を生じさせる、細胞の増殖、分裂および生存の制御における何らかの異常を包含する。細胞の前記悪性増殖に寄与する主要な要因としては、増殖シグナルからの独立、抗増殖シグナルに対する非感受性、アポトーシスの回避、無制限の複製可能性、持続的な血管新生、組織の浸潤および転移、ならびにゲノムの不安定性がある(Hanahan and Weinberg, 2000. The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57-70)。
典型的には、がんは血液がん(例えば白血病およびリンパ腫)ならびに肉腫および細胞腫などの固形がん(例えば脳がん、乳がん、肺がん、結腸がん、胃がん、肝がん、膵がん、前立腺がん、卵巣がん)として分類される。
本発明のTYK2阻害剤は、皮膚がんならびにリンパ腫および白血病などの血液悪性腫瘍を含む特定の悪性腫瘍を処置する上でも有用でありうる。
本発明のさらに別の局面は、TYK2に関連する疾患および障害の処置または予防用の医薬の製造のための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
本発明のさらに別の局面は、免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を処置または予防するための医薬の製造のための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
本発明のさらに別の局面は、増殖性疾患、特にがんを処置または予防するための医薬の製造のための、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用である。
本発明のこれらの使用の文脈では、TYK2に関連する疾患および障害は上記定義の通りである。
本発明のさらに別の局面は、TYK2に関連する疾患および障害からなる群より選択される1つまたは複数の状態の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法である。
本発明のさらに別の局面は、免疫性、炎症性、自己免疫性もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病からなる群より選択される1つまたは複数の状態の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法である。
本発明のさらに別の局面は、増殖性疾患、特にがんの処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む方法である。
本発明のこれらの方法の文脈では、TYK2に関連する疾患および障害は上記定義の通りである。
本明細書で使用する「処置する」または「処置」という用語は、疾患の進行の緩徐化、中断、抑止または中止がありうるすべてのプロセスを意味するように意図されているが、すべての症状の全面的な除去を必ずしも示さない。
本発明の化合物の調製の例示的経路を以下で説明する。そのような経路を特に活性化化学基または保護化学基の導入との組み合わせで組み合わせまたは調整することは、当業者には明らかである。
本発明の化合物の調製用の一般的経路をスキーム1および2に概説する。
Figure 2014500254
Figure 2014500254
分析方法
NMRスペクトルはBrucker dpx400上で得た。LCMS(方法AおよびB)はAgilent 1100上でGemini C18、3x30mm、3μmカラムを使用して行った。使用溶媒は水、および0.1%ギ酸を有するアセトニトリルとし、注入量は3μLとした。波長は254および210nmとした。LCMS方法CはWaters uPLC-SQD上で同一溶媒を使用して行った。フォトダイオードアレイ検出は210〜400nmとした。方法D〜GをAgilent 1200シリーズHPLC上で254nmでの検出によって行った。水(0.07% TFAを有する)およびメタノールを使用溶媒とした。
方法A
カラム: Phenomenex Gemini-C18、3x30mm、3μm。流速: 1.2mL/分
（表１）
Figure 2014500254
方法B
カラム: Phenomenex Gemini-C18、4.6x150mm、5μm。流速: 1.0mL/分
（表２）
Figure 2014500254
方法C
カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x30mm、1.7μm。流速: 0.5mL/分
（表３）
Figure 2014500254
方法D
カラム: Ultimate AQ-C18カラム、4.6x250mm、5μm。流速: 30℃で1.0mL/分。
（表４）
Figure 2014500254
方法E
カラム: Ultimate AQ-C18カラム、4.6x250mm、5μm。流速: 30℃で1.0mL/分。
（表５）
Figure 2014500254
方法F
カラム: Waters Novapak C18、3.9x150mm、4μm。流速: 1.0mL/分。
勾配は表4(方法D)に記載の通り
方法G
カラム: Waters Novapak C18、3.9x150mm、4μm。流速: 1.0mL/分。
勾配は表5(方法E)に記載の通り
（表６）略語
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
実験
手順A
工程(i)
エタノール(1mL)およびジオキサン(3mL)中の2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(300mg、1.8mmol)、(4-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(0.36mL、1.8mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(44mg、0.054mmol)、および炭酸ナトリウム(2M水溶液、2.7mL、5.4mmol)を130℃に30分間加熱した。残渣を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧除去して褐色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-クロロ-5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを得た。
工程(ii)
ジオキサン(0.75mL)中の2-クロロ-5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン(112mg、0.4mmol)およびアンモニア(5mL、0.06mmol)を160℃に1時間加熱した。混合物を減圧濃縮して5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを白色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程(iii)
5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミン(120mg、0.46mmol)およびトリエチルアミン(53μL、0.91mmol)のACN(10mL)中攪拌溶液にシクロプロパンカルボニルクロリド(84μL、0.91mmol)を加えた。混合物をさらに1時間攪拌した後、溶媒を減圧除去し、水、次にDCMを加えた。有機相を分離し、溶媒を減圧除去して黄色油状物を得て、これを分取HPLCで精製してN-(5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドを得た。
手順B
4-アミノ-1-N-アルキル化ピラゾールの合成の一般的手順
工程(i)
4-ニトロピラゾール(300mg、2.65mmol)、炭酸カリウム(2当量)およびアルキル化試薬(1.1当量)のアセトニトリル(10mL)溶液を60℃に18時間加熱した。室温に冷却後、混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。
工程(ii)
粗残渣をメタノール(10mL)に溶解させ、パラジウム担持炭素(50mg)を加え、反応液を水素バルーン下で18時間攪拌した。得られた混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物を得た。
手順C
工程(i)
エタノール(1mL)およびジオキサン(3mL)中の2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(300mg、1.8mmol)、(4-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(0.36mL、1.8mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(44mg、0.054mmol)、および炭酸ナトリウム(2M水溶液、2.7mL、5.4mmol)を130℃に30分間加熱した。残渣を室温に冷却し、EtOAcと水との間で分配した。相を分離し、水相をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧除去して褐色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して2-クロロ-5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジンを得た。
工程(ii)
2-クロロ-5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン(70mg、0.25mmol)、手順Bに従って調製した1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(26mg、0.27mmol)、IPA(3mL)、およびHCl(ジオキサン中4M、100μL、0.4mmol)をマイクロ波中で150℃に1時間加熱した。溶媒を減圧除去し、褐色油状物を分取HPLCで精製して5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミンを得た。
手順D
N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミンのアルキル化の一般的手順
N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン(1.1当量)、塩化アルキル(1当量)、炭酸カリウム(2当量)、ヨウ化ナトリウム(触媒)およびACNを80℃に1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAc、次に水を加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して黄色油状物を得た。ガソリンを加え、得られた析出物を濾別して所望の生成物を白色固体として得た。
手順E
工程(i)
1-メチル-1H-ピラゾール-4-アミン(52g、0.53mol、手順Bに従って調製)およびシアナミド(29g、0.69mol)のジオキサン(50mL)中攪拌溶液にHCl(ジオキサン中4M、200mL)をゆっくりと加えた後、混合物を95℃に終夜加熱した。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をエーテル(100mL)で洗浄して1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)グアニジン塩酸塩(93g、約100%)を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程(ii)
ナトリウムメトキシド(28g、0.51mol)の無水DMF(300mL)中攪拌溶液にプロピオン酸エチル(35mL、0.31mol)を滴下し、次に混合物を20分間攪拌した後、ギ酸メチル(14mL、0.23mol)を滴下した。反応液を30分間攪拌した後、1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)グアニジン塩酸塩(38g、0.21mol)を加え、反応液を100℃で終夜加熱した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、4M塩酸の添加によってpH6〜7に調整した。析出物を収集し、H2O(100mL)および酢酸エチル(50mL)で洗浄して5-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-オール(35g、79%)を灰色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
工程(iii)
5-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-オール(35g、0.17mol)をPOCl3(25mL)に溶解させ、混合物を95℃で5時間加熱した後、減圧濃縮し、氷水(100mL)上に注ぎ、飽和NaHCO3水溶液の添加によってpH7〜8に調整した。析出物を濾取し、減圧乾燥させ、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中3〜5% v/v MeOH)で精製して4-クロロ-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン(15.0g、39%)を白色固体として得た。
手順F
工程(i)
エチル 2-(4-(4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセテート(115mg、0.31mmol、手順Bの工程(i)に従って調製)のMeOH(10mL)中攪拌溶液に1M NaOH(水溶液)(0.93mol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧除去し、残渣を希HClの添加によって酸性化し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮して2-(4-(4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(100mg、91%)を白色固体として得た。
工程(ii)
2-(4-(4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸(60mg、0.17mmol、1当量)のACN(25mL)中攪拌溶液にHATU(99mg、0.26mmol)およびトリエチルアミン(52mg、0.51mmol)を加え、混合物を室温で0.5時間攪拌した後、シクロプロピルアミン(12mg、0.20mmol)を加えた。3時間後、溶媒を減圧除去し、残渣を飽和Na2CO3水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0〜2% v/v MeOH)で精製して2-(4-(4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-シクロプロピルアセトアミド(21mg、31%)を黄色固体として得た。
手順G
2-フルオロ-4-(5-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェノール(60mg、0.2mmol)、シクロブチルブロミド(32mg、0.24mmol)およびCs2CO3(130mg、0.4mmol)のアセトニトリル(4mL)中混合物をマイクロ波反応器中、160℃で30分間加熱した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、分取TLC(DCM中5% v/v MeOH)で精製して4-(4-シクロブトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン(40mg、56%)を白色固体として得た。
手順H
2-フルオロ-4-(5-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェノール(60mg、0.2mmol)、プロピレンオキシド(58mg、1.0mmol)、塩化リチウム(25mg、0.6mmol)およびトリエチルアミン(2mg、0.02mmol)のエタノール中混合物を封管中、60℃で終夜加熱した。混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、分取TLC(DCM中5% v/v MeOH)で精製して1-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)プロパン-2-オール(20mg、28%)を薄黄色固体として得た。
手順I
工程(i)
tert-ブチル 4-(5-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニルカルバメート(420mg、1.1mmol)のDCM(5mL)溶液にTFA(2mL)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、減圧濃縮した。残渣を5% NaHCO3(水溶液)に懸濁させ、DCMで2回抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中5% v/v MeOH)で精製して4-(4-アミノフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン(250mg、79%)を白色固体として得た。
工程(ii)
4-(4-アミノフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン(100mg、0.36mmol)のピリジン(4mL)中攪拌溶液にエチルスルホニルクロリド(46mg、0.36mmol)を加え、反応液を室温で3時間攪拌した。ピリジンを減圧除去し、残渣をDCMで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を得て、これを分取TLC(DCM中5% v/v MeOH)で精製してN-(4-(5-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)エタンスルホンアミド(35mg、26%)を得た。
手順J
工程(i)
4-(4-アミノフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン(250mg、0.89mmol、手順I(i)に従って調製)およびNaHCO3(224mg、2.7mmol)のTHF(10mL)中攪拌混合物にクロロギ酸フェニル(209mg、1.3mmol)を滴下し、混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中5% v/v MeOH)で精製してフェニル 4-(5-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニルカルバメート(320mg、90%)を白色固体として得た。
工程(ii)
4-(5-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニルカルバメート(80mg、0.2mmol)および2-メトキシエタンアミン(30mg、0.4mmol)のTHF(3mL)中混合物をマイクロ波反応器中で120℃に15分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中3% v/v MeOH)で精製して1-(2-メトキシエチル)-3-(4-(5-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)尿素(30mg、40%)を白色固体として得た。
手順K
2-クロロ-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン(70mg、0.28mmol)、3-メチルイソチアゾール-5-アミン(39mg、0.34mmol)、Cs2CO3(182mg、0.56mmol)、Pd2dba3(28mg、0.03mmol)およびXantphos(35mg、0.06mmol)のジオキサン(14mL)中混合物を窒素で掃流した後、マイクロ波反応器中、130℃で5分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcに溶解させた。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中1〜2% v/v MeOH)で精製して4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン(18mg、20%)を褐色固体として得た。
手順L
工程(i)
ペンタフルオロフェノール(5.0g、27mmol)のDCM(220mL)溶液にトリエチルアミン(11mL、82mmol)を加えた。次に4-ブロモフェニルスルホニルクロリド(6.9g、27mmol)のDCM(50mL)溶液を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。混合物を5%クエン酸(2x100mL)およびブライン(2x50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮してパーフルオロフェニル 4-ブロモベンゼンスルホネート(10.2g、93.6%)を白色固体として得た。
工程(ii)
パーフルオロフェニル 4-ブロモベンゼンスルホネート(3.3g、8.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.29g、9.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(669mg、0.82mmol)、dppf(454mg、0.82mmol)および酢酸ナトリウム(4.0g、49mmol)のジオキサン(116mL)中混合物を窒素雰囲気下で16時間加熱還流させた。次に反応液を冷却し、固体析出物を濾去した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをヘキサン(40mL)中で沸騰させた。析出したさらなる固体を濾去した後、濾液を収集し、減圧濃縮してパーフルオロフェニル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホネート(980mg、27%)を淡赤色固体として得た。
工程(iii)
パーフルオロフェニル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼンスルホネート(890mg、2.0mmol)、4-クロロ-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン(340mg、1.5mmol、手順Eで調製)、Pd(dppf)Cl2(163mg、1.5mmol)およびNa2B4O7(2.4g、12mmol)のジオキサン(23mL)およびエタノール(4.5mL)中混合物をマイクロ波反応器中で120℃に15分間加熱した。得られた混合物を減圧濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中2% v/v MeOH)で精製してパーフルオロフェニル 4-(5-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホネート(700mg、91%)を得た。
工程(iv)
パーフルオロフェニル 4-(5-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホネート(30mg、0.087mmol)、モルホリン(9mg、0.10mmol)およびトリエチルアミン(2mL)のジオキサン(8mL)中混合物をマイクロ波反応器中で120℃に15分間加熱した。混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取HPLCで精製して5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミン(11.6mg、48%)を得た。
手順M
工程(i)
2-ブロモピリジン(675mg、4.2mmol)の乾燥エーテル(15mL)中攪拌溶液にn-BuLi(ヘキサン中2.0M、2.1mL、4.2mmol)を-45℃で5分かけて滴下し、反応液をこの温度でさらに1時間攪拌した。2-クロロ-5-メチルピリミジン(500mg、3.9mmol)のエーテル(30mL)中懸濁液を5分かけて滴下し、反応液を-45℃でさらに15分間攪拌し、0℃に昇温させ、1時間攪拌した。反応液をTHF(3mL)中水(100mg)の添加によって反応停止させた後、THF(5mL)中DDQ(1.32g、5.8mmol)を加えた。反応液を室温に昇温させ、さらに15分間攪拌した。次にそれを0℃に冷却し、ヘキサン(10mL)、続いて3M水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL、7.5mmol)を加えた。懸濁液を5分間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の2-クロロ-5-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピリミジンと出発原料2-クロロ-5-メチルピリミジンとの混合物を得た。混合物をEtOAcに溶解させ、1M HClで抽出した。水層を収集し、NaOH溶液の添加によって塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機物を減圧濃縮して2-クロロ-5-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(220mg、28%)を白色固体として得た。
工程(ii)
2-クロロ-5-メチル-4-(ピリジン-2-イル)ピリミジン(100mg、0.49mmol)のIPA(3mL)中攪拌溶液にN-メチル-4-アミノピラゾール(62mg、0.64mmol)および12M HCl(0.15mL、1.7mmol)を加えた後、混合物をマイクロ波反応器中で160℃に45分間加熱した。反応液を水の添加によって反応停止させ、水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。得られた混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした抽出物を乾燥させ、濃縮し、分取TLC(DCM中5% v/v MeOH)で精製した後、エタノールですすいで5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-アミン(28mg、22%)を黄色固体として得た。
手順N
工程(i)
2-クロロ-4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン(300mg、1.2mmol)および濃アンモニア水(2mL)のEtOH(10mL)中混合物を封管中で160℃に終夜加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0〜10% v/v MeOH)で精製して4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-アミン(150mg、54%)を白色固体として得た。
工程(ii)
2-アセトアミド酢酸(377mg、3.2mmol)のピリジン(10mL)中攪拌混合物にパーブロモメタン(1.07g、3.2mmol)をN2下、0℃で加えた。反応液を10分間攪拌した後、トリフェニルホスフィン(845mg、3.2mmol)を少しずつ加え、混合物全体を室温で1時間攪拌した。4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-アミン(150mg、0.64mmol)を加え、混合物全体を終夜攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。一緒にした有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0〜5% v/v MeOH)で精製して2-アセトアミド-N-[4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル]アセトアミド(60mg、28%)を白色固体として得た。
工程(iii)
2-アセトアミド-N-[4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル]アセトアミド(40mg、0.12mmol)およびローソン試薬(243mg、0.60mmol)のキシレン(20mL)中混合物を150℃に終夜加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣を分取HPLC、次に分取TLC(DCM中5% v/v MeOH)で精製して4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン(2.0mg、5%)を白色固体として得た。
実施例1
N-(4-(3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2014500254
(3-フルオロフェニル)ボロン酸を使用して手順Aに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例2
4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン
Figure 2014500254
(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸を使用して手順Cに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例3
N-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2014500254
(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸を使用して手順Aに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例4
N-(4-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2014500254
(4-クロロフェニル)ボロン酸を使用して手順Aに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例5
N-(5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2014500254
(4-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸を使用して手順Aに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例6
N-(5-メチル-4-(p-トリル)ピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2014500254
p-トリルボロン酸を使用して手順Aに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例7
N-(4-(4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2014500254
(4-メトキシフェニル)ボロン酸を使用して手順Aに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例8
N-(4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2014500254
(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸を使用して手順Aに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例9
4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン
Figure 2014500254
(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸を使用して手順Cに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例10
5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミン
Figure 2014500254
(4-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸を使用して手順Cに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例11
4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン
Figure 2014500254
工程(i)において(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸を、工程(ii)において1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩を使用して手順Cに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例12
5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン
Figure 2014500254
工程(i)において(4-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸を、工程(ii)において1H-ピラゾール-4-アミン塩酸塩を使用して手順Cに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例13
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン
Figure 2014500254
4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン(実施例11参照)、およびアルキル化剤としての2-クロロ-1-モルホリノエタノンを使用して手順Dに従って標記生成物を合成した。
Figure 2014500254
実施例14
2-(4-((5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
Figure 2014500254
手順BおよびCに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例15
2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール
Figure 2014500254
手順BおよびCに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例16
2-(4-((5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン
Figure 2014500254
5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン(実施例12参照)、およびアルキル化剤としての2-クロロ-1-モルホリノエタノンを使用して手順Dに従って標記生成物を合成した。
Figure 2014500254
実施例17
N-(3-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド
Figure 2014500254
((3-(メチルスルホンアミドメチル)フェニル)ボロン酸を使用して手順Cに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例18
N-メチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014500254
(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸を使用して手順Cに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例19
N-メチル-3-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2014500254
(3-(N-メチルスルファモイル)フェニル)ボロン酸を使用して手順Cに従って合成した。
Figure 2014500254
実施例20〜219を表7に、それらを調製するために使用する手順の指示と共に示す。事象の順序は示唆されておらず、当業者は、事象の2つ以上の順序によって所望の生成物を得ることができると理解するであろう。
（表７）
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
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Figure 2014500254
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Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
Figure 2014500254
生物学アッセイ
TYK2に対する本発明の化合物の効果の決定
上述の実施例に記載の本発明の化合物を、ZAP-70について記載のKinobeads(商標)アッセイ(WO-A 2007/137867)で試験した。簡潔に言えば、試験化合物(様々な濃度)と固定化されたアミノピリド-ピリミジンリガンド24を有するアフィニティーマトリックスとを細胞溶解物アリコートに加え、溶解物試料中のタンパク質に結合させた。インキュベーション時間の後、捕捉されたタンパク質を有するビーズを溶解物から分離した。次に結合したタンパク質を溶出させ、ドットブロット手順およびOdyssey赤外線検出システムで特定の抗体を使用してTYK2およびJAK2の存在を検出および定量化した。個々のキナーゼの用量反応曲線を作成し、IC50値を計算した。Kinobeads(商標)アッセイは既に記載されている(WO-A 2007/137867; WO-A 2006/134056)。
プロトコール
アフィニティーマトリックスの洗浄
アフィニティーマトリックスを、0.2% NP40を含有する1xDP緩衝液(IGEPAL(登録商標)CA-630、Sigma、#I3021)15mLで2回洗浄した後、0.2% NP40を含有する1xDP緩衝液に再懸濁させた(3%ビーズスラリー)。
5xDP緩衝液: 250mMトリス-HCl pH 7.4、25%グリセリン、7.5mM MgCl2、750mM NaCl、5mM Na3VO4; 5xDP緩衝液を0.22μmフィルターを通して濾過し、アリコートにして-80℃で貯蔵する。5xDP緩衝液をH2Oで希釈して、1mM DTTおよび25mM NaFを含有する1xDP緩衝液にする。
試験化合物の調製
試験化合物のストック溶液をDMSO中で調製した。96ウェルプレート中で、DMSO中5mMの希釈試験化合物の溶液30μLを調製した。この溶液から出発して1:3希釈系列(9段階)を調製した。対照実験(試験化合物なし)では、2% DMSOを含有する緩衝液を使用した。
細胞培養および細胞溶解物の調製
1Lスピナーフラスコ(Integra Biosciences、#182101)中で、Molt4細胞(ATCCカタログ番号CRL-1582)およびRamos細胞(ATCCカタログ番号CRL-1596)を、10%ウシ胎仔血清(Invitrogen)を補充したRPMI 1640培地(Invitrogen、#21875-034)に0.15x106〜1.2x106細胞/mLの密度で懸濁させて増殖させた。細胞を遠心分離で回収し、1xPBS緩衝液(Invitrogen、#14190-094)で1回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素中で凍結させ、続いて-80℃で貯蔵した。Potter Sホモジナイザー中で細胞を溶解緩衝液: 50mM Tris-HCl、0.8% NP40、5%グリセリン、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、25mM NaF、1mMバナジン酸ナトリウム、1mM DTT、pH 7.5中で均質化した。緩衝液25mL当たり1個の完全EDTAフリー錠(プロテアーゼ阻害剤カクテル、Roche Diagnostics、1873580)を加えた。材料を機械化POTTER Sを使用して10回ダウンス処理し、50mLファルコン管に移し、氷上で30分間インキュベートし、4℃にて20,000g(予冷したSorvall SLA600中で10,000rpm)で10分間遠心沈殿させた。上澄み液を超遠心機(UZ)-ポリカーボネート管(Beckmann、355654)に移し、4℃にて100,000g(予冷したTi50.2中で33,500rpm)で1時間遠心した。上澄み液を再度新たな50mLファルコン管に移し、タンパク質濃度をBradfordアッセイ(BioRad)により決定し、アリコート当たり50mgのタンパク質を含有する試料を調製した。試料を実験に直ちに使用し、または液体窒素中で凍結させ、-80℃で凍結貯蔵した。
細胞溶解物の希釈
細胞溶解物(プレート当たりタンパク質約50mg)を水浴中室温で解凍した後、氷上で貯蔵した。解凍した細胞溶解物にプロテアーゼ阻害剤(緩衝剤25mL当たり1錠; EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル; Roche Diagnostics 1873580)を含有する1xDP 0.8% NP40緩衝液を加えて、総タンパク質量10mg/mLの最終タンパク質濃度に達した。希釈細胞溶解物を氷上で貯蔵した。1体積のMolt4溶解物および2体積のRamos溶解物を組み合わせる(比1:2)ことで混合Molt4/Ramos溶解物を調製した。
溶解物の試験化合物およびアフィニティーマトリックスとのインキュベーション
96ウェルフィルタープレート(Multiscreen HTS、BVフィルタープレート、Millipore #MSBVN1250)にアフィニティーマトリックス(3%ビーズスラリー)100μL、化合物溶液3μLおよび希釈溶解物50μLをウェル毎に加えた。プレートを封止し、低温室中、プレート振盪機(Heidolph tiramax 1000)上にて750rpmで3時間インキュベートした。その後、プレートを洗浄緩衝液(1xDP 0.4% NP40)230μLで3回洗浄した。フィルタープレートを収集プレート(Greiner bio-one、PP-マイクロプレート96ウェルV字形、65120)上に配置した後、ビーズを試料緩衝液(100mM Tris、pH 7.4、4% SDS、0.00025% ブロモフェノールブルー、20%グリセリン、50mM DTT)20μLで溶出した。溶出液を-80℃で速やかに凍結させ、-20℃で貯蔵した。
溶出したキナーゼの検出および定量化
ニトロセルロース膜上にスポッティングし、対象となるキナーゼに対する第1の抗体、および蛍光標識された第2の抗体(抗ウサギIRDye(商標)抗体800(Licor、#926-32211)を使用して、溶出液中のキナーゼを検出および定量化した。LI-COR Biosciences(米国ネブラスカ州リンカーン)からのOdyssey赤外線撮像システムを、製造者が提供した説明書に従って操作した(Schutz-Geschwendener et al., 2004. Quantitative, two-color Western blot detection with infrared fluorescence. Published May 2004 by LI-COR Biosciences, www.licor.com)。
溶出液のスポッティング後、ニトロセルロース膜(BioTrace NT; PALL、#BTNT30R)をOdysseyブロッキング緩衝液(LICOR、927-40000)と共に室温で1時間インキュベートすることにより最初にブロッキングした。次にブロッキングした膜を、Odysseyブロッキング緩衝液(LICOR #927-40000)中で希釈した第1の抗体と共に、表8に示す温度で16時間インキュベートした。その後、0.2% Tween 20を含有するPBS緩衝液で膜を室温で10分間、2回洗浄した。次に、Odysseyブロッキング緩衝液(LICOR #927-40000)中で希釈した検出抗体(抗ウサギIRDye(商標)抗体800、Licor、#926-32211)と共に、膜を室温で60分間インキュベートした。その後、0.2% Tween 20を含有する1xPBS緩衝液で膜を室温で各10分間、2回洗浄した。次に膜をPBS緩衝液で1回すすいで残留Tween 20を除去した。膜をPBS緩衝液中で4℃に保持した後、Odyssey機器でスキャンした。製造者の説明書に従って蛍光シグナルを記録および分析した。
（表８）抗体の供給源および希釈率
Figure 2014500254
結果
（表９）Kinobeads(商標)アッセイにおいて決定された阻害値(μM単位のIC50)(活性レベル: A＜0.1μM; 0.1μM≦B＜1μM; 1μM≦C≦10μM; D＞10μM)。
Figure 2014500254
さらに、以下の実施例がTYK2を活性レベルAで、JAK2を活性レベルBで阻害した: 36、37、49、50、51、53、54、58、60、61、71、72、75、76、77、79、83、84、88、89、91、93、94、95、96、106、114、116、117、118、120、124、137、144、146、152、154、158、159、166、171、175、176、178、183、184、185、187、191、192、193、195、198、202、203、204、207、208、209、216、218、219。
さらに、以下の実施例がTYK2を活性レベルAで、JAK2を活性レベルCで阻害した: 29、35、56、59、62、64、67、85、90、92、97、98、111、115、121、122、123、125、126、129、132、133、134、135、136、138、147、148、149、150、151、153、160、161、162、163、164、167、168、172、174、179、180、181、182、188、189、190、196、206、214、215。
すべての他の実施例はTYK2を活性レベルBで阻害し、JAK2を活性レベルCまたはDで典型的に阻害した。

Claims (30)

  1. 式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは代謝産物:
    Figure 2014500254
    式中、
    R1はT1; C(O)R4; C(O)N(R4a)R4; またはC(O)OR4であり;
    R4はT1; またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR5で置換されていてもよく;
    R4aはH; またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
    R5はT2; ハロゲン; CN; C(O)OR6; OR6; C(O)R6; C(O)N(R6R6a); S(O)2N(R6R6a); S(O)N(R6R6a); S(O)2R6; S(O)R6; N(R6)S(O)2N(R6aR6b); N(R6)S(O)N(R6aR6b); SR6; N(R6R6a); OC(O)R6; N(R6)C(O)R6a; N(R6)S(O)2R6a; N(R6)S(O)R6a; N(R6)C(O)N(R6aR6b); N(R6)C(O)OR6a; またはOC(O)N(R6R6a)であり;
    R6、R6a、R6bはH; T2; およびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
    T1はC3〜7シクロアルキル; または5員芳香族ヘテロシクリルであり、T1は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよく;
    R7はT2; ハロゲン; CN; C(O)OR8; OR8; 環が少なくとも部分飽和しているオキソ(=O); C(O)R8; C(O)N(R8R8a); S(O)2N(R8R8a); S(O)N(R8R8a); S(O)2R8; S(O)R8; N(R8)S(O)2N(R8aR8b); N(R8)S(O)N(R8aR8b); SR8; N(R8R8a); OC(O)R8; N(R8)C(O)R8a; N(R8)S(O)2R8a; N(R8)S(O)R8a; N(R8)C(O)N(R8aR8b); N(R8)C(O)OR8a; OC(O)N(R8R8a); またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR9で置換されていてもよく;
    R8、R8a、R8bはH; T2; またはC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR10で置換されていてもよく;
    R9はT2; ハロゲン; CN; C(O)OR8c; OR8c; C(O)R8c; C(O)N(R8cR8d); S(O)2N(R8cR8d); S(O)N(R8cR8d); S(O)2R8c; S(O)R8c; N(R8c)S(O)2N(R8dR8e); N(R8c)S(O)N(R8dR8e); SR8c; N(R8cR8d); OC(O)R8c; N(R8c)C(O)R8d; N(R8c)S(O)2R8d; N(R8c)S(O)R8d; N(R8c)C(O)N(R8dR8e); N(R8c)C(O)OR8d; およびOC(O)N(R8cR8d)であり;
    R8c、R8d、R8eはH; T2; またはC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
    T2はフェニル; C3〜7シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、T2は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR11で置換されていてもよく;
    R11はハロゲン; CN; C(O)OR12; OR12; 環が少なくとも部分飽和しているオキソ(=O); C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); N(R12)S(O)N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); N(R12)C(O)OR12a; OC(O)N(R12R12a); またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR13で置換されていてもよく;
    R10、R13はハロゲン; CN; C(O)14OR14; OR14; C(O)R14; C(O)N(R14R14a); S(O)2N(R14R14a); S(O)N(R14R14a); S(O)2R14; S(O)R14; N(R14)S(O)2N(R14aR14b); N(R14)S(O)N(R14aR14b); SR14; N(R14R14a); OC(O)R14; N(R14)C(O)R14a; N(R14)S(O)2R14a; N(R14)S(O)R14a; N(R14)C(O)N(R14aR14b); N(R14)C(O)OR14a; およびOC(O)N(R14R14a)からなる群より独立して選択され;
    R12、R12a、R12b、R14、R14a、R14bはH; およびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく;
    X1はNであり、X2はC(R15)であり; あるいは、X1はC(R16)であり、X2はC(R15)であり; あるいは、X1はNであり、X2はNであり;
    R15はC(R17)3であり;
    R3、R16はH; およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
    各R17はH; およびハロゲンからなる群より独立して選択され;
    R2はフェニル; または4〜7員芳香族ヘテロシクリルであり、R2は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR18で置換されていてもよく;
    R18はT3; ハロゲン; CN; C(O)OR19; OR19; C(O)R19; C(O)N(R19R19a); S(O)2N(R19R19a); S(O)N(R19R19a); S(O)2R19; S(O)R19; N(R19)S(O)2N(R19aR19b); N(R19)S(O)N(R19aR19b); SR19; N(R19R19a); OC(O)R19; N(R19)C(O)R19a; N(R19)S(O)2R19a; N(R19)S(O)R19a; N(R19)C(O)N(R19aR19b); N(R19)C(O)OR19a; OC(O)N(R19R19a); またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR20で置換されていてもよく;
    R19、R19a、R19bはH; T3; またはC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR21で置換されていてもよく;
    T3はフェニル; C3〜7シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、T3は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR22で置換されていてもよく;
    R22はハロゲン; CN; C(O)OR23; OR23; 環が少なくとも部分飽和しているオキソ(=O); C(O)R23; C(O)N(R23R23a); S(O)2N(R23R23a); S(O)N(R23R23a); S(O)2R23; S(O)R23; N(R23)S(O)2N(R23aR23b); N(R23)S(O)N(R23aR23b); SR23; N(R23R23a); OC(O)R23; N(R23)C(O)R23a; N(R23)S(O)2R23a; N(R23)S(O)R23a; N(R23)C(O)N(R23aR23b); N(R23)C(O)OR23a; OC(O)N(R23R23a); またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR24で置換されていてもよく;
    R20、R21、R24はハロゲン; CN; C(O)OR25; OR25; C(O)R25; C(O)N(R25R25a); S(O)2N(R25R25a); S(O)N(R25R25a); S(O)2R25; S(O)R25; N(R25)S(O)2N(R25aR25b); N(R25)S(O)N(R25aR25b); SR25; N(R25R25a); OC(O)R25; N(R25)C(O)R25a; N(R25)S(O)2R25a; N(R25)S(O)R25a; N(R25)C(O)N(R25aR25b); N(R25)C(O)OR25a; およびOC(O)N(R25R25a)からなる群より独立して選択され;
    R23、R23a、R23b、R25、R25a、R25bはH; T4; およびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR26で置換されていてもよく;
    T4はフェニル; C3〜7シクロアルキル; または4〜7員ヘテロシクリルであり、T4は、同一であるかまたは異なる1個または複数のR27で置換されていてもよく;
    R27はハロゲン; CN; C(O)OR28; OR28; 環が少なくとも部分飽和しているオキソ(=O); C(O)R28; C(O)N(R28R28a); S(O)2N(R28R28a); S(O)N(R28R28a); S(O)2R28; S(O)R28; N(R28)S(O)2N(R28aR28b); N(R28)S(O)N(R28aR28b); SR28; N(R28R28a); OC(O)R28; N(R28)C(O)R28a; N(R28)S(O)2R28a; N(R28)S(O)R28a; N(R28)C(O)N(R28aR28b); N(R28)C(O)OR28a; OC(O)N(R28R28a); またはC1〜6アルキルであり、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のR29で置換されていてもよく;
    R26、R29はハロゲン; CN; C(O)OR30; OR30; C(O)R30; C(O)N(R30R30a); S(O)2N(R30R30a); S(O)N(R30R30a); S(O)2R30; S(O)R30; N(R30)S(O)2N(R30aR30b); N(R30)S(O)N(R30aR30b); SR30; N(R30R30a); OC(O)R30; N(R30)C(O)R30a; N(R30)S(O)2R30a; N(R30)S(O)R30a; N(R30)C(O)N(R30aR30b); N(R30)C(O)OR30a; およびOC(O)N(R30R30a)からなる群より独立して選択され;
    R28、R28a、R28b、R30、R30a、R30bはH; およびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択され、C1〜6アルキルは、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、
    但し、以下の化合物：
    Figure 2014500254
    が除外される。
  2. X1がNであり、X2がC(R15)である、請求項1記載の化合物。
  3. R1がT1またはC(O)R4である、請求項1または2記載の化合物。
  4. R4がT1である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
  5. T1が、シクロプロピル、チオフェニル、イソチアゾリル、またはピラゾリルであり、T1が、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよい、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
  6. R1がC(O)T1であり、T1がC3〜7シクロアルキルであり、T1が、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
  7. R1がT1であり、T1が5員芳香族ヘテロシクリルであり、T1が、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよい、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
  8. T1がイソチアゾリルまたはピラゾリルであり、T1が、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていてもよい、請求項7記載の化合物。
  9. T1が下記式である、請求項8記載の化合物:
    Figure 2014500254
    式中、R7は請求項1に示すように定義される。
  10. T1がシクロプロピルまたはピラゾリルであり、T1が、同一であるかまたは異なる1個または複数のR7で置換されていないかまたは置換されている、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
  11. R7が、メチル、CH2CH2OR8c、CH2C(O)T2、またはCH2C(O)N(R8cR8d)である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
  12. R15がCH3である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
  13. R3がHである、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
  14. R2が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、R2が、同一であるかまたは異なる1個または複数のR18で置換されている、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
  15. R2がフェニルであり、R2が、同一であるかまたは異なる1個または複数のR18で置換されている、請求項14記載の化合物。
  16. R18が、ハロゲン、CN、S(O)2N(R19R19a)、S(O)2R19、NHS(O)2R19a、OR19、C(O)N(R19aR19)、SR19、同一であるかまたは異なる1個または複数のハロゲンで置換されていないかまたは置換されているC1〜4アルキル、NHC(O)R19、あるいはC(O)R19である、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
  17. R18が、ハロゲン、OCH3、S(O)2CH3、NHS(O)2CH3、またはCH2NHS(O)2CH3である、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
  18. R2が下記式である、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物:
    Figure 2014500254
    式中、R18は請求項1〜17のいずれか一項に示すように定義される。
  19. 以下からなる群より選択される、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物:
    N-(4-(3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
    4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    N-(4-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
    N-(4-(4-クロロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
    N-(5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
    N-(5-メチル-4-(p-トリル)ピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
    N-(4-(4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
    N-(4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド;
    4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
    2-(4-((5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール;
    2-(4-((5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
    N-(3-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド;
    N-メチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    N-メチル-3-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
    4-(3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(2-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    3-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
    5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3-(メチルチオ)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
    5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(メチルチオ)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
    5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-フェニルピリミジン-2-アミン;
    4-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル;
    4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(4-(イソプロピルスルホニル)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(4-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    N-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトアミド;
    5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    2'-メトキシ-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-[4,5'-ビピリミジン]-2-アミン;
    5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    5-メチル-4-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(3-フルオロ-4-プロポキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(4-(シクロヘキシルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    2-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)エタノール;
    4-(3-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    2-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン;
    N-メチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    N,N-ジメチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    N-エチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    N-イソプロピル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-プロピルベンズアミド;
    N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    (4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)(ピロリジン-1-イル)メタノン;
    (4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)(モルホリノ)メタノン;
    N-シクロペンチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンズアミド;
    2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(チアゾール-2-イル)ピリミジン-2-アミン;
    5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン;
    5-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン;
    N,N-ジメチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    N-エチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    N-イソプロピル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-プロピルベンゼンスルホンアミド;
    N-(2-ヒドロキシエチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    N-(2-メトキシエチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    2-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニルスルホンアミド)アセトアミド;
    5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
    5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
    5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)スルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
    1-(4-((4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
    N-シクロペンチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    N-(2-メトキシエチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    N-(2-アミノエチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    (4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン;
    1-(4-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)エタノン;
    N-(4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)-3-メチルイソチアゾール-5-アミン;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-イソプロピルアセトアミド;
    N-シクロプロピル-2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
    N-(2-アミノエチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-メチルアセトアミド;
    N-エチル-2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペラジン-1-イル)エタノン;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン;
    1-エチル-3-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)尿素;
    1-イソプロピル-3-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)尿素;
    1-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)-3-プロピル尿素;
    1-(2-ヒドロキシエチル)-3-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)尿素;
    N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
    4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(チオフェン-3-イル)ピリミジン-2-アミン;
    N-(2-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)エチル)アセトアミド;
    4-(4-(2-アミノエトキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    1-メチル-3-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)尿素;
    1,1-ジメチル-3-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)尿素;
    2-(3-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ウレイド)アセトアミド;
    N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)モルホリン-4-カルボキサミド;
    5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(p-トリル)ピリミジン-2-アミン;
    5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(m-トリル)ピリミジン-2-アミン;
    4-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(4-エトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    2-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)エタノール;
    4-(3-フルオロ-4-(メチルチオ)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    2-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((3-メチルイソチアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)エタノール;
    N-シクロペンチル-4-(5-メチル-2-((3-メチルイソチアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    N-エチル-4-(5-メチル-2-((3-メチルイソチアゾール-5-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    3-メチル-N-(5-メチル-4-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)イソチアゾール-5-アミン;
    4-(4-エチルフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(4-イソプロピルフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
    N-シクロペンチル-4-(5-メチル-2-((1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    N-エチル-4-(5-メチル-2-((1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    2-メトキシ-5-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゾニトリル;
    2-メトキシ-5-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-((メチルスルホニル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    N-エチル-2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    4-(4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノン;
    1-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノン;
    1-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(4-((4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノン;
    2-(4-((4-(4-エチルフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
    2-(4-((4-(4-イソプロピルフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
    N-イソプロピル-4-(5-メチル-2-((1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    N-イソプロピル-4-(5-メチル-2-((1-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    4-(4-(sec-ブトキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(3-フルオロ-4-イソブトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(4-シクロブトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(4-(シクロペンチルオキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    N-(tert-ブチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    N-(sec-ブチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    N-イソブチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    N-(2-ヒドロキシプロピル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    2-(4-((4-(4-エチルフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン;
    2-(4-((4-(4-イソプロピルフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン;
    N-エチル-4-(5-メチル-2-((1-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    N-イソプロピル-4-(5-メチル-2-((1-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    2-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
    N-エチル-4-(5-メチル-2-((1-(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    1-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)プロパン-2-オール;
    4-(4-シクロプロポキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    N-シクロプロピル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    N-シクロブチル-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-プロポキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
    4-(3-フルオロ-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    N-エチル-2-(4-((4-(4-エチルフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
    4-(5-メチル-2-((1-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    4-(5-メチル-2-((1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    N-エチル-4-(2-((1-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    4-(2-((1-(2-(エチルアミノ)-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-5-メチルピリミジン-4-イル)-N-イソプロピルベンズアミド;
    N-エチル-2-(4-((5-メチル-4-(4-スルファモイルフェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
    N-エチル-2-(4-((5-メチル-4-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
    N-エチル-2-(4-((5-メチル-4-(4-(N-(テトラヒドロフラン-3-イル)スルファモイル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
    N-エチル-2-(4-((4-(4-イソプロピルフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
    N-エチル-2-(4-((5-メチル-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
    2-(4-((5-メチル-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン;
    2-(4-((5-メチル-4-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
    4-(5-メチル-2-((1-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    2-(4-((5-メチル-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノエタノン;
    2-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-エチルアセトアミド;
    N-エチル-2-(4-((4-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
    N-エチル-2-(4-((4-(3-フルオロ-4-プロポキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
    N-エチル-2-(4-((4-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
    2-(4-((5-メチル-4-(4-(モルホリノスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン;
    4-(5-メチル-2-((1-(2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド;
    2-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン;
    2-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン;
    4-(3-フルオロ-4-(2-メトキシプロポキシ)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-N-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピリミジン-2-アミン;
    5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-メチル-3-(メチルスルホニル)フェニル)ピリミジン-2-アミン;
    N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)エタンスルホンアミド;
    N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)プロパン-1-スルホンアミド;
    N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)プロパン-2-スルホンアミド;
    (R)-N-(sec-ブチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    (S)-N-(sec-ブチル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    (R)-1-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)プロパン-2-オール;
    (S)-1-(2-フルオロ-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェノキシ)プロパン-2-オール;
    (S)-4-(4-(sec-ブトキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    (R)-4-(4-(sec-ブトキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン;
    2-(4-((4-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-(ピペリジン-1-イル)エタノン;
    4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    N-(4-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)-2-メチルチアゾール-5-アミン;
    4-(4-(tert-ブトキシ)-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    N-(2-メトキシプロピル)-4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド;
    4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    3-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール;
    4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-N-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピリミジン-2-アミン;
    4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチル-N-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    2-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトニトリル;
    4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-N-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピリミジン-2-アミン;
    (S)-3-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;
    (R)-3-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1,2-ジオール;
    4-(3,5-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(4-メトキシ-3-(メチルスルホニル)フェニル)-5-メチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-アミン;
    4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-N-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピリミジン-2-アミン;
    N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
    N-(1-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-アミン;
    3-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-N-エチルプロパンアミド;
    3-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-1-モルホリノプロパン-1-オン;
    1-(4-((4-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-5-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール;
    1-シアノ-N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド; および
    2-ヒドロキシ-N-(4-(5-メチル-2-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)フェニル)エタンスルホンアミド。
  20. 請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  21. 医薬として使用される、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  22. TYK2に関連する疾患または障害を処置または予防するための方法において使用される、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  23. 免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病を処置または予防するための方法において使用される、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  24. 増殖性疾患を処置または予防する方法において使用される、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  25. 疾患ががんである、請求項24記載の化合物。
  26. 請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を薬学的に許容される担体と共に含み、1つまたは複数の他の薬学的組成物と任意で併用される、薬学的組成物。
  27. TYK2に関連する疾患および障害からなる群より選択される1つまたは複数の状態の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む、方法。
  28. 免疫性、炎症性、自己免疫性、もしくはアレルギー性の障害もしくは疾患、または移植拒絶反応もしくは移植片対宿主病からなる群より選択される1つまたは複数の状態の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む、方法。
  29. 増殖性疾患の処置、制御、遅延または予防を、それを必要とする哺乳動物患者において行うための方法であって、治療有効量の請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を該患者に投与する段階を含む、方法。
  30. 増殖性疾患ががんである、請求項29記載の方法。
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