JP2014113109A - 培地交換システムおよび培地加温装置 - Google Patents

Abstract

【課題】培地交換の際に培地容器から細胞培養容器へ送られている培地を加温する手段を備えることにより培地交換作業の省力化を図る。
【解決手段】培地交換システム１０は、細胞培養容器１１、培地容器１２、細胞培養容器１１と培地容器１２とを接続する供給側送液チューブ２６、供給側送液チューブ２６を通じて培地を送液する供給側送液ポンプ２５、供給側送液チューブ２６を流れている培地を加温する加温装置２３、排液容器１３、細胞培養容器１１と排液容器１３とを接続する排出側送液チューブ２７、排出側送液チューブ２７を通じて培養液を送液する排出側送液ポンプ２８を備えている。
【選択図】図１

Description

本発明は、細胞培養技術に関する。詳細には、細胞培養容器内の培地の交換を省力化するための技術に関する。

細胞の培養において、細胞の栄養源として必要なのが「培地」である。特に、細胞を大量培養するにあたって、細胞の到達密度を向上させるために細胞の培地環境を至適に保つことが要求される。至適な培地環境を維持するためには、培養温度の制御、二酸化炭素供給による培地のｐＨ制御、酸素または窒素供給による培地の溶存酸素濃度の制御、および培地の交換を適切に行わねばならない。そこで、培地の交換を省力化するために、細胞培養容器に新鮮な培地を供給することと細胞培養容器から使用済みの培養液を排出することとを行う装置が提案されている。

例えば、特許文献１では、細胞の培養容器へ酸素、二酸化炭素および窒素の各ガスと新鮮培地とを自動的に供給するように構成された連続培養ユニットが示されている。この連続培養ユニットは、細胞培養容器と、新鮮培地を収容した新鮮培地タンクと、細胞培養容器から排出された培地を収容する排液タンクと、新鮮培地タンクと細胞培養容器を接続しており供給ポンプおよびバルブを装備した配管と、細胞培養容器と排液タンクを接続しており排出ポンプを装備した配管とを備えている。また、例えば、特許文献２では、細胞培養容器へ新鮮培地を供給することと細胞培養容器から培地を排出することとを自動化した細胞培養容器の培地交換用システムが示されている。この培地交換用システムは、細胞培養容器と、培地収納容器と、廃培地収納容器と、培地収納容器と細胞培養容器を繋ぐ培地供給管と、細胞培養容器と廃培地収納容器を繋ぐ培地排出管と、培地供給管を通じて培地収納容器から細胞培養容器へ培地を送り出す送液ポンプとを備えている。

特開平７−８２６０号公報 特開２００２−１５３２５６号公報

新鮮な培地は冷蔵庫で冷蔵保存されている。培地交換の際に、冷蔵庫から出した培地をそのまま細胞培養容器へ供給すると、細胞培養容器内の細胞が培地の冷たさでダメージを受けてしまう。このため、冷蔵庫から出した培地を温熱庫で一旦温めてから細胞培養容器へ供給している。そして、通常、培地が入った培地容器の冷蔵庫から温熱庫への移動、前述の培地供給装置への培地容器の装着は、作業者により行われている。

本発明は以上の事情に鑑みてされたものであり、その目的は、培地交換の際に培地容器から細胞培養容器へ送られている培地を加温する手段を備えることにより培地交換作業の省力化を図ることにある。

本発明に係る培地交換システムは、細胞を培養する細胞培養容器と、新鮮な培地を収容する培地容器と、培地容器を冷蔵する冷蔵庫と、前記培地容器と前記細胞培養容器とを接続する供給側送液チューブと、前記供給側送液チューブを通じて前記培地容器から前記細胞培養容器へ前記培地を送り出す供給側送液ポンプと、前記供給側送液チューブを流れている前記培地を加温する加温装置と、前記細胞培養容器から排出される培養液を収容する排液容器と、前記細胞培養容器と前記排液容器とを接続する排出側送液チューブと、前記排出側送液チューブを通じて前記細胞培養容器から前記排液容器へ前記培養液を送り出す排出側送液ポンプと、前記加温装置、前記供給側送液ポンプおよび前記排出側送液ポンプの動作を制御する制御装置とを備えているものである。

上記培地交換システムによれば、培地容器から細胞培養容器へ供給側送液チューブを通じて送液される培地は、送液される過程で加温装置により加温される。よって、培地交換作業の際に、培地容器を冷蔵庫から出したり温熱庫へ入れたりする作業が不要となり、培地交換作業の省力化を図ることができる。さらに、加温装置は供給側送液チューブを流れている培地を加温するので、培地を供給側送液チューブの内壁以外と接触させずに加温することができる。よって、コンタミネーションを防止したり、コンタミネーションを防止するために要するコストを削減したりすることができる。

本発明は、上記培地交換システムが、前記供給側送液チューブを流れている培地の温度を検出する送液温度センサを備えており、前記制御装置は、前記細胞培養容器に流入する前記培地が所定温度となるように前記送液温度センサの検出値に基づき前記加温装置の熱出力を調整するものである。

または、本発明は、上記培地交換システムが、前記供給側送液チューブを流れる培地の温度を検出する送液温度センサを備えており、前記制御装置は、前記細胞培養容器に流入する前記培地が所定温度となるように前記送液温度センサの検出値に基づき前記供給側送液ポンプの送液流量を調整するものである。

または、本発明は、上記培地交換システムが、前記供給側送液チューブを流れる培地の温度を検出する送液温度センサを備えており、前記制御装置は、前記細胞培養容器に流入する前記培地が所定温度となるように前記送液温度センサの検出値に基づき前記加温装置の熱出力と前記供給側送液ポンプの送液流量とを調整するものである。

上記いずれの構成においても、細胞培養容器に流入する新鮮な培地を細胞培養に好適な所定温度とすることができる。よって、培地の交換に際して細胞培養容器内の培地の温度変化を抑制することが可能となり、細胞培養容器内の培地の環境を至適に維持することができる。さらに、加温装置の熱出力および供給側送液ポンプの送液流量のうちいずれか一方を調整する構成であれば、制御を単純化することができる。一方、加温装置の熱出力および供給側送液ポンプの送液流量の両方を調整する構成であれば、細胞培養容器に流入する培地の温度調整をより精確なものとすることができる。

本発明は上記培地交換システムにおいて、前記制御装置が、前記供給側送液ポンプ及び前記排出側送液ポンプの送液流量が等しくなるようにこれらの送液ポンプを制御するものである。

上記構成により、細胞培養容器に流入する新鮮な培地の量と細胞培養容器から排出される培養液の量とをほぼ同じにすることができ、細胞培養容器内の培地量の変動を抑制することができる。これにより、細胞培養容器内の培地の環境を至適に維持することができる。

本発明は上記培地交換システムにおいて、前記培地容器を秤量する秤量器を備えており、前記制御装置は、前記培地容器の重量変化から前記培地の送液流量を検出するものである。

上記構成によれば、制御装置は培地容器の培地の重量変化で培地の送液流量を検出するので、使用する供給側送液チューブの径や種類、メーカーなどが限定されず高い汎用性を備えることができる。また、使用する供給側送液ポンプの規格、メーカーなどが限定されず高い汎用性を備えることができる。

本発明は上記培地交換システムにおいて、前記加温装置が、前記供給側送液チューブの前記供給側送液ポンプよりも上流側に設けられているものである。

上記構成によれば、細胞培養容器へ流入する培地の量をより精確に調整することが可能となる。

また、本発明は上記培地交換システムにおいて、前記供給側送液チューブの前記加温装置よりも上流側に介挿されたバッファ容器と、前記供給側送液チューブの前記加温装置よりも下流側に介挿された三方弁と、前記三方弁と前記バッファ容器とを接続する還流用送液チューブとを更に備えており、前記供給側送液ポンプは、前記供給側送液チューブの前記バッファ容器よりも上流側に設けられた第１の送液ポンプと、前記供給側送液チューブの前記バッファ容器と前記三方弁の間に設けられた第２の送液ポンプとを含んでいるものである。

ここで、前記制御装置が、前記細胞培養容器に流入する前記培地が前記所定温度に満たないときに前記還流用送液チューブを介して前記バッファ容器へ前記培地を還流させるように前記三方弁を制御することがよい。

上記構成によれば、培地が所定温度となるまで加温装置を含む回路を循環して加温される。よって、供給側送液チューブに残っていた培地や不十分に加温された培地などの所定の供給目標温度よりも低い培地が細胞培養容器へ流入することを回避することができる。

また、本発明は、送液チューブ内を送液される培地を加温するための培地加温装置であって、前記送液チューブの導入口および導出口が設けられているとともに、内部に前記導入口及び前記導出口と連通している加温空間を有する筐体と、前記加温空間を加温する発熱体とを備えているものである。

上記培地加温装置において、送液チューブを導入口から加温空間に導入し、導出口から導出するように配置すれば、送液チューブが加温空間内で加温される。これにより、送液チューブを流れる培地が加温される。このとき、培地は送液チューブの内壁としか接触しないので、コンタミネーションを防止したり、コンタミネーションを防止するために要するコストを削減したりすることができる。さらに、加温空間で加温される送液チューブの径や長さが限定されず、様々な送液チューブに対する高い汎用性を備えている。

本発明は前記培地加温装置において、前記加温空間に前記送液チューブを絡ませるための１以上の支柱が設けられているものである。

上記構成によれば、加温空間に導入した送液チューブを支柱に絡ませて、送液チューブの加温経路長をより長く確保することができる。しかも、支柱により送液チューブが不規則に自身で絡まることを防止できる。

本発明は前記培地加温装置において、前記発熱体が、前記筐体の内壁面および前記支柱の内部に設けられているものである。

上記構成によれば、送液チューブは加温空間の雰囲気に加えて自身が絡んで一部接触している支柱からも加温される。これにより、より効果的に送液チューブ内の培地を加温することができる。

本発明によれば、培地容器から細胞培養容器へ送液チューブを通じて送液される培地は、送液される過程で加温装置により加温される。よって、培地交換作業の際に、培地容器を冷蔵庫から出したり温熱庫へ入れたりする作業が不要となり、培地交換作業の省力化を図ることができる。

本発明の一実施形態に係る培地交換システムの概略構成を示す図である。 培地交換システムの基本構成を示すブロック図である。 加温装置の概略構成を示す斜視図である。 温度計測継手の構成を示す軸方向の断面図である。 制御装置の処理の流れを示すフローチャートである。 制御装置による加温装置の熱出力の調整の流れを示すフローチャートである。 制御装置による送液側供給ポンプの送液流量の調整の流れを示すフローチャートである。 変形例１に係る培地交換システムの制御装置の処理の流れを示すフローチャートである。 変形例２に係る培地交換システムの制御装置の処理の流れを示すフローチャートである。 変形例３に係る培地交換システムの基本構成を示すブロック図である。 変形例３に係る培地交換システムの制御装置の処理の流れを示すフローチャートである。

以下、図面を参照しながら本発明の実施の形態を説明する。図１は本発明の一実施形態に係る培地交換システムの概略構成を示す図であり、図２は培地交換システムの基本構成を示すブロック図である。図１および２に示す培地交換システム１０は、培地容器１２から細胞培養容器１１へ新鮮な培地を供給し、細胞培養容器１１から排液容器１３へ使用済みの培養液を排出するものである。

本実施の形態に係る培地交換システム１０は、細胞培養容器１１、培地容器１２、排液容器１３、秤量器２２、加温装置２３、送液温度センサ２４、供給側送液ポンプ２５、供給側送液チューブ２６、排出側送液チューブ２７、排出側送液ポンプ２８、および制御装置３０等で構成されている。以下、培地交換システム１０の各構成要素について詳細に説明する。

〔細胞培養容器１１〕
本実施の形態に係る細胞培養容器１１はシングルユースの細胞培養バッグであって、一度使用されたのち廃棄される。細胞培養バッグは主に浮遊細胞の培養に広く利用されている。細胞培養バッグの大きさは培養する細胞によって種々の大きさのものがあるが、容量は２〜１００Ｌ程度である。細胞培養容器１１には、供給ポート１１１と排出ポート１１２がそれぞれ設けられている。また、細胞培養容器１１内には溶物質は透過し細胞は透過しないフィルタ（図示せず）が備えられている。このフィルタにより、排出ポート１１２からは培養液のみが排出され、細胞は細胞培養容器１１内に残留するようになっている。図示しないが、細胞培養容器１１には気体を通気させるための給気ポートと排気ポート、その他サンプルポートなどが設けられている。また、図示しないが、細胞培養容器１１は振とう台に載置されており、細胞を培養する際には振とう台が適宜角度と回数でロッキングすることにより細胞培養容器１１内の培養液を振とうさせるようにしている。

〔培地容器１２，排液容器１３〕
培地容器１２は、新鮮な培地が収容された容器である。一方、排液容器１３は、細胞培養容器１１で使用された培養液を収容する容器である。これらの容器１２，１３は、例えば樹脂製ボトル、ガラス製ボトル、樹脂製バッグなどの液体を収容可能な容器であって、送液チューブの接続部が設けられている。

培地容器１２は新鮮な培地の保存に適した温度に保たれた冷蔵庫２１の庫内に配置されている。そして、冷蔵庫２１の庫内には、培地容器１２に収容された培地の重量変化を検出するために、培地容器１２の重量を秤量する秤量器２２が設けられている。秤量器２２は制御装置３０と有線または無線で電気的に接続されており、秤量器２２の秤量結果は制御装置３０へ伝達される。

〔供給側送液チューブ２６，排出側送液チューブ２７〕
供給側送液チューブ２６は、細胞培養容器１１の供給ポート１１１と培地容器１２とを接続している。また、排出側送液チューブ２７は、細胞培養容器１１の排出ポート１１２と排液容器１３とを接続している。これらの送液チューブ２６，２７は、基本的にシングルユースであって一度使用されたのち廃棄される。供給側送液チューブ２６と排出側送液チューブ２７はいずれも柔らかく弾力性のある送液用のチューブである。このような特性を有するチューブは、例えばシリコンチューブ、テフロン（登録商標）チューブなどがある。なお、後述する制御装置３０による制御を簡易とするために、供給側送液チューブ２６と排出側送液チューブ２７は原則として同じ型（つまり、同じ径且つ同じ素材）のチューブが用いられる。

〔供給側送液ポンプ２５，排出側送液ポンプ２８〕
供給側送液ポンプ２５は、供給側送液チューブ２６の送液経路上に設けられている。供給側送液ポンプ２５は、供給側送液チューブ２６を通じて培地容器１２内の培地を細胞培養容器１１へ送り出すものである。一方、排出側送液ポンプ２８は、排出側送液チューブ２７の送液経路上に設けられている。排出側送液ポンプ２８は、排出側送液チューブ２７を通じて細胞培養容器１１内の培養液を排液容器１３へ送り出すものである。これらの送液ポンプ２５，２８はいずれもチューブポンプ（ペリスタポンプ）である。一般的なチューブポンプは、回転するロータに支承されたローラが弾性のあるチューブの一点を押し潰しながら移動することによって、チューブ内部の液体を押し出すような仕組みとなっている。このようなチューブポンプでは、ロータを回転駆動するモータの回転数を変化させることにより送液流量を変化させることができる。これらの送液ポンプ２５，２８はいずれも制御装置３０と有線または無線で電気的に接続されており、これらの送液ポンプ２５，２８の動作は制御装置３０により制御されている。なお、後述する制御装置３０による制御を簡易とするために、供給側送液ポンプ２５と排出側送液ポンプ２８は原則として同じ型のものが用いられる。

〔加温装置２３〕
加温装置２３は、供給側送液チューブ２６内を流れている培地を、供給側送液チューブ２６の外から加温するための装置である。したがって、冷蔵庫２１で冷蔵されていた培地は、供給側送液チューブ２６を流れるうちに加温装置２３で加温されて、所定の温度になってから細胞培養容器１１へ流入することとなる。加温装置２３は、培地容器１２から細胞培養容器１１へ供給側送液チューブ２６で送られる培地の流れにおいて、供給側送液ポンプ２５の上流側または下流側に設けられる。ただし、細胞培養容器１１へ流入する培地の流量を精確にするためには、加温装置２３が供給側送液ポンプ２５よりも上流側に設けられることが望ましい。

図３は加温装置の概略構成を示す斜視図である。同図に示すように、加温装置２３は開閉可能な蓋を有する筐体３１を備えている。筐体３１の内部は、供給側送液チューブ２６を加温するための加温空間３９となっている。筐体３１の壁面には、供給側送液チューブ２６の導入口３１ａと導出口３１ｂとがそれぞれ設けられている。導入口３１ａと導出口３１ｂはいずれも壁面の上縁を一部切り欠くようにして形成されている。これにより、筐体３１の蓋を開ければ、導入口３１ａから筐体３１内の加温空間３９に供給側送液チューブ２６の一部を引き込み、導出口３１ｂから供給側送液チューブ２６を引き出すことができる。

筐体３１内の加温空間３９には、筐体３１内に引き込んだ供給側送液チューブ２６を絡ませるための１以上の支柱３４が設けられている。なお、図３に示す加温装置２３は、一例として合計４本の支柱３４，３４，，を備えている。供給側送液チューブ２６は、例えば、支柱３４にコイル状に重ならないように複数周巻き付けたり２本の支柱３４，３４間を渡したりすることによって、支柱３４に絡ませることができる。

筐体３１には、加温空間３９を加温する発熱体３５が設けられている。加温空間３９の温度分布が均一となるように、筐体３１の全ての内壁に面状発熱体が設けられている。これらの発熱体により、加温空間３９の空気が温められる。さらに、各支柱３４の内部にも発熱体が設けられている。これらの発熱体により、各支柱３４が発熱している。このように発熱体が設けられることによって、供給側送液チューブ２６は加温空間３９の雰囲気に加えて自身が絡んで一部接触している支柱３４からも加温される。供給側送液チューブ２６が支柱３４からも加温されることにより、より効果的に供給側送液チューブ２６内の培地を加温することができる。

加温装置２３は、上述の発熱体３５の熱出力を制御するために、加温空間３９の温度を検出するための温度センサ３６と、温度調節器３３とを備えている。温度調節器３３は、温度センサ３６からの情報を入力して加温空間３９内の温度状況を把握し、必要に応じて発熱体３５の熱出力を調整することで、加温空間３９の温度を設定値に保つように制御する。温度調節器３３は、制御装置３０と有線または無線で電気的に接続されており、制御装置３０より温度調節器３３へ加温空間３９の温度の設定値が入力される。

上記構成の加温装置２３では、供給側送液チューブ２６を通過する培地をチューブの外から加温するようにして、供給側送液チューブ２６を加温装置２３へ容易に着脱できるようにしている。また、加温装置２３では、前述のように供給側送液チューブ２６を支柱３４に絡ませることによって、加温空間３９内での供給側送液チューブ２６の長さ、すなわち、供給側送液チューブ２６の加温経路長をより長く確保している。さらに、供給側送液チューブ２６を支柱３４に絡ませて案内することにより、供給側送液チューブ２６が不規則に自身で絡まることを防止している。加えて、加温空間３９に設けられた支柱３４は、供給側送液チューブ２６の内径外径の大小、長短、および素材にかかわらず、供給側送液チューブ２６を絡ませることができるようにしている。このように、加温装置２３は径や長さや素材の異なる供給側送液チューブ２６を受け入れることができるので、種々の送液チューブに対して高い汎用性を備えている。特に近年の細胞培養では、コンタミネーションを防止したりコストを削減したりするために送液チューブはシングルユースであることが多い。使用される送液チューブは作業者が選択するが、作業者ごとにまた培養する細胞ごとに選択される送液チューブのサイズや種類、メーカー等が異なる。このような事情を鑑みれば、加温装置２３が種々の送液チューブに対して高い汎用性を備えることは、培地交換の自動化を実現するために重要である。

〔送液温度センサ２４〕
送液温度センサ２４は、供給側送液チューブ２６内を通じる培地の温度を検出するためのものである。送液温度センサ２４は、培地容器１２から細胞培養容器１１へ送られる培地の流れにおいて供給側送液ポンプ２５よりも下流側であって細胞培養容器１１の供給ポート１１１の近傍で送液の温度を検出することが望ましい。これにより、細胞培養容器１１へ送られる培地の温度をより精確に調整することが可能となる。

送液温度センサ２４は、供給側送液チューブ２６に介挿された温度計測継手２９に設けられている。図４は温度計測継手２９の構成を示す軸方向の断面図である。同図に示すように、温度計測継手２９は両端開放の筒状体であって、その内周面に送液温度センサ２４が露出している。温度計測継手２９には両側から供給側送液チューブ２６が挿入されており、この結果、供給側送液チューブ２６に温度計測継手２９が介挿された状態となっている。なお、温度計測継手２９は高温洗浄および滅菌消毒可能な材料から成り、繰り返し使うことができる。ただし、温度計測継手２９はシングルユースとしてもよい。

上記構成の送液温度センサ２４は、温度計測継手２９内を通過する液体の温度を検出することができる。送液温度センサ２４は制御装置３０と有線または無線で電気的に接続されており、送液温度センサ２４の検出出力は制御装置３０へ伝達される。

〔制御装置３０〕
制御装置３０は、培地交換システム１０の動作を制御するものである。制御装置３０は、演算処理を行う処理部、プログラムが記憶された記憶部、入力部、出力部（いずれも図示せず）などを備えている。制御装置３０の入力部では、秤量器２２から培地容器１２の重量、送液温度センサ２４から送液される培地の温度などの各種情報を得る。制御装置３０の出力部では、加温装置２３、供給側送液ポンプ２５および排出側送液ポンプ２８に信号を出力してこれらを動作させる。また、制御装置３０はユーザインターフェース３８と接続されている。制御装置３０は、ユーザインターフェース３８を介して処理に必要な各種情報を設定したり警報表示させたりすることができる。このような制御装置３０は、例えば、プログラマブルロジックコントローラ（ＰＬＣ）、コンピュータなどを用いることができる。

〔培地交換システム１０の動作〕
次に、培地交換システム１０の動作について、使用方法および制御装置３０による制御の流れと併せて説明する。

培地交換システム１０を使用するにあたり、まず、作業者は配管を行う。具体的には、以下の作業を行う。培地容器１２と細胞培養容器１１とを供給側送液チューブ２６で接続し、細胞培養容器１１と排液容器１３とを排出側送液チューブ２７で接続する。続いて、これらの送液チューブ２６，２７をそれぞれ送液ポンプ２５，２８に取り付ける。ここで、供給側送液チューブ２６を、その途中で加温装置２３の筐体３１内の加温空間３９に引き込み、複数の支柱３４に絡ませる。望ましくは、供給側送液チューブ２６を各支柱３４に重ならないようにコイル状に複数周巻き付けて、供給側送液チューブ２６の加温空間３９内での長さを十分に確保する。さらに、供給側送液チューブ２６に温度計測継手２９を介挿する。

次に、作業者は制御装置３０に培地供給目標温度、培地供給目標流量、培地総供給量、培地交換間隔を設定する。培地供給目標温度は、細胞培養容器１１に流入する培地の温度の目標値である。培地供給目標温度は、例えば、３４〜３７℃の細胞培養に適した温度である。培地供給目標流量は、単位時間あたりに細胞培養容器１１へ流入する培地重量の目標値である。培地供給目標流量は、培養される細胞や培養条件等により異なるが、例えば５０〜５００ｇ／minとすることができる。培地総供給量は、１回の培地交換で細胞培養容器１１へ供給する培地の総重量である。１回の培地交換で交換される培地の量は細胞の培養段階や培養条件により異なるが、例えば、細胞培養容器１１の培養容量の１／３〜２倍に相当する培地の重量とすることができる。培地交換間隔は培地交換を行う間隔であり、例えば、１／２〜１日に１回の頻度で培地交換を行うことができる。なお、ここでは断続的に培地交換を行う例を説明しているが、培地交換は連続的に行ってもよい。

続いて、作業者は制御装置３０に加温装置２３の初期設定温度および熱出力調整時の減少量と増加量、供給側送液ポンプ２５の初期設定値および送液流量調整時の減少量と増加量、送液流量速度のリミッタ値などを設定する。加温装置２３の初期設定温度は、加温装置２３の運転開始時の温度調節器３３の設定値である。加温装置２３の初期設定温度は、培地供給目標温度や供給側送液チューブ２６の耐熱温度に応じて定めることができる。供給側送液ポンプ２５の初期設定値は、供給側送液ポンプ２５の運転開始時のモータ回転数の設定値である。供給側送液ポンプ２５の初期設定値は、培地供給目標流量や供給側送液ポンプ２５の規格に応じて定めることができる。

作業者がシステム電源をオンに切り替えると、制御装置３０に設定された培地供給目標温度、培地供給目標流量、培地総供給量および培地交換間隔にしたがって、自動的に培地の交換が行われる。制御装置３０は、送液温度センサ２４の検出値に基づき、加温装置２３の熱出力と供給側送液ポンプ２５の送液流量とを調整することにより、培地供給目標温度且つ培地供給目標流量の培地が細胞培養容器１１へ送液されるように制御する。さらに、制御装置３０は、細胞培養容器１１へ供給される新鮮な培地の量と細胞培養容器１１から排出される培養液の量を等しくするために、排出側送液ポンプ２８と供給側送液ポンプ２５とを同期させるように制御する。これにより、細胞培養容器１１内の培地量の変動を抑制して、至適な細胞培養環境を維持することができる。

図５は制御装置３０の処理の流れを示すフローチャートである。以下では、制御装置３０が行う処理の流れを図５を参照しながら詳細に説明する。

はじめに、制御装置３０は、内蔵された時計で設定された培地交換間隔の経過を検出する（ステップＳ０１）。制御装置３０は、培地交換タイミングとなると（ステップＳ０１でＹｅｓ）、加温装置２３の指令値を初期設定温度とする（ステップＳ０２）。指令を受けた加温装置２３では、温度調節器３３の設定値を初期設定温度とし、温度調節器３３が温度センサ３６の検出値に基づき発熱体３５の出力を調整する。これにより、やがて加温空間３９の温度は初期設定温度となる。続いて、制御装置３０は、供給側送液ポンプ２５と排出側送液ポンプ２８の指令値をいずれも初期設定値とする（ステップＳ０３）。指令を受けた供給側送液ポンプ２５と排出側送液ポンプ２８は、モータ回転数の設定値を初期設定値とし、モータを駆動する。これにより、供給側送液ポンプ２５と排出側送液ポンプ２８は送液を開始する。

次に、制御装置３０は加温装置２３の熱出力の調整を行う（ステップＳ０４）。以下では、制御装置３０による加温装置２３の熱出力の調整について、図６を用いて詳細に説明する。図６は制御装置３０による加温装置２３の熱出力の調整の流れを示すフローチャートである。

はじめに、制御装置３０は培地の送液温度と培地供給目標温度とを比較する（ステップＳ１１）。ここで制御装置３０は、送液温度センサ２４の検出値から培地の送液温度を取得し、培地の送液温度と培地供給目標温度とを比較する。培地の送液温度が培地供給目標温度と等しいか所定の許容誤差範囲内であれば（ステップＳ１１でＹｅｓ）、制御装置３０は加温装置２３に与えている現行の指令値を継続する（ステップＳ１２）。

一方、培地の送液温度が培地供給目標温度より大きい場合は（ステップＳ１１でＮｏ，ステップＳ１３でＹｅｓ）、制御装置３０は加温装置２３に与えている現行の指令値を所定の減少量だけ減少させた新たな指令値を作り、新たな指令値を加温装置２３に出す（ステップＳ１４）。この所定の減少量とは、培地の送液温度と培地供給目標温度より定まる値であり、例えばこれらの温度差が０．１℃あたり加温空間３９の温度が１℃下がるような、温度調節器３３の設定値の減少量である。

また、培地の送液温度が培地供給目標温度より小さい場合は（ステップＳ１１でＮｏ，ステップＳ１３でＮｏ）、制御装置３０は加温装置２３に与えている現行の指令値を所定の増加量だけ増加させた新たな指令値を作り、新たな指令値を加温装置２３に出す（ステップＳ１５）。この所定の増加量とは、培地の送液温度と培地供給目標温度より定まる値であり、例えばこれらの温度差が０．１℃あたり加温空間３９の温度が１℃上がるような、温度調節器３３の設定値の増加量である。指令を受けた加温装置２３は新たな指令値を温度調節器３３の設定値とし、温度調節器３３が温度センサ３６の検出値に基づき発熱体３５の出力を調整する。続いて、制御装置３０は現行の指令値と、加温上限温度とを比較する（ステップＳ１６）。加温上限温度とは、加温空間３９の最大許容温度であって供給側送液チューブ２６の耐熱温度により定まる値である。加温上限温度は、例えば４５℃である。新たな指令値が加温上限温度より大きい場合は（ステップＳ１６でＹｅｓ）、制御装置３０は加温上限温度を指令値として加温装置２３に出す（ステップＳ１７）。指令を受けた加温装置２３は指令値を温度調節器３３の設定値とし、温度調節器３３が温度センサ３６の検出値に基づき発熱体３５の出力を調整する。このようにして、加温空間３９の温度が加温上限温度を超えないように制御される。

以上のステップＳ１１〜ステップＳ１７の流れで加温装置２３の熱出力を制御し、培地の送液温度を調整する。一回の制御ループでは培地の送液温度は培地供給目標温度まで到達することが難しいが、何度も制御ループを繰り返すうちに培地の送液温度が培地供給目標温度に落ち着くようになる。

図５のフローチャートに戻って、制御装置３０は供給側送液ポンプ２５の送液流量の調整を行う（ステップＳ０５）。なお、ステップＳ０４とステップＳ０５はどちらを先に行ってもかまわない。以下では、制御装置３０による供給側送液ポンプ２５の送液流量の調整について、図７を用いて詳細に説明する。図７は制御装置による送液側供給ポンプの送液流量の調整の流れを示すフローチャートである。

はじめに、制御装置３０は培地の送液流量と培地供給目標流量とを比較する（ステップＳ２１）。ここで制御装置３０は、秤量器２２の検出値の単位時間当たりの変化から培地の送液流量を求め、培地供給目標流量と比較する。培地の送液流量が培地供給目標流量と等しければ（ステップＳ２１でＹｅｓ）、制御装置３０は供給側送液ポンプ２５に与えている現行の指令値を継続する（ステップＳ２８）。

一方、培地の送液流量が培地供給目標流量より大きいときには（ステップＳ２１でＮｏ、ステップＳ２３でＹｅｓ）、制御装置３０は供給側送液ポンプ２５の現行の指令値を所定の減少量だけ減少させた新たな指令値を作り、新たな指令値を供給側送液ポンプ２５へ出す（ステップＳ２４）。この所定の減少量とは、送液流量が徐々に減少するような小刻みの減少量であり、予め制御装置３０に設定されている。指令を受けた供給側送液ポンプ２５は、指令値をモータ回転数の設定値としてモータを駆動する。これにより培地の送液流量が減少する。

逆に培地の送液流量が培地供給目標流量より小さいときには（ステップＳ２１でＮｏ、ステップＳ２３でＮｏ）、制御装置３０は供給側送液ポンプ２５の現行の指令値を所定の増加量で増加させた新たな指令値を作り、新たな指令値を供給側送液ポンプ２５へ出す（ステップＳ２５）。この所定の増加量とは、培地の送液流量が徐々に増加するような小刻みの増加量であり、予め制御装置３０に設定されている。指令を受けた供給側送液ポンプ２５は、指令値をモータ回転数の設定値としてモータを駆動する。これにより培地の送液流量が増加する。なお、培地の送液流量の急激な上昇による培地の送液温度の急激な低下を防止するために、送液流量加速度に制限が設けられている。制御装置３０は培地の送液流量加速度と予め設定されたリミッタ値とを比較する（ステップＳ２６）。ここで制御装置３０は、秤量器２２から取得した培地容器１２の重量変化から培地の送液流量と送液流量加速度とを算出し、送液流量加速度とリミッタ値とを比較する。リミッタ値は、培地の送液流量の急激な上昇を防止できる値であり、細胞培養容器１１の培地容量や培養細胞の種類などに応じて適宜定められる。送液流量加速度がリミッタ値を超えた場合は（ステップＳ２６でＹｅｓ）、ステップＳ２５で更新する前の指令値を、単位時間当たりの流量増加量がリミッタ値となるように、リミッタ値に相当する分だけ増加させた新たな指令値を作り、この新たな指令値を供給側送液ポンプ２５へ出す（ステップＳ２７）。

以上のステップＳ２１〜ステップＳ２７の流れで培地の送液流量の制御を行う。一回の制御ループでは培地の送液流量は培地供給目標流量となることが難しいが、何度も制御ループを繰り返すうちに培地の送液流量が培地供給目標流量に落ち着くようになる。

図５のフローチャートに戻って、制御装置３０は排出側送液ポンプ２８の指令値を供給側送液ポンプ２５の現行の指令値とする（ステップＳ０６）。指令を受けた排出側送液ポンプ２８は、供給側送液ポンプ２５の現行の指令値をモータ回転数の設定値とする。これにより、供給側送液ポンプ２５と排出側送液ポンプ２８の設定値が等しくなり、供給側送液ポンプ２５と排出側送液ポンプ２８の送液流量が等しくなる。この結果、細胞培養容器１１に流入する新鮮な培地の量と細胞培養容器１１から排出される培養液の量とをほぼ同じにすることができ、細胞培養容器１１内の培地量の変動を抑制することができる。

最後に、制御装置３０は、送液量と設定された培地総供給量とを比較する（ステップＳ０７）。ここで、制御装置３０は秤量器２２の検出値の変化から培地の供給を開始してからの送液量を算出し、この送液量と設定された培地総供給量とを比較する。そして、制御装置３０は送液量が培地総供給量に至るまで（ステップＳ０７でＹｅｓ）、ステップＳ０４からステップＳ０７の処理を繰り返す。以上の制御装置３０の処理により、予め設定された培地総供給量の培地が細胞培養容器１１へ供給されるとともに、培地総供給量と同じ量の培養液が細胞培養容器１１から排出される。

以上説明した培地交換システム１０によれば、培地容器１２から細胞培養容器１１へ供給側送液チューブ２６を通じて送液される培地は、送液される過程で加温装置２３により加温される。つまり、冷蔵されている培地を事前に加温する必要がない。よって、培地交換作業の際に、培地容器１２を冷蔵庫から出したり温熱庫へ入れたりする作業が不要となり、培地交換作業の省力化を図ることができる。

また、上述の培地交換システム１０では、細胞培養容器１１に流入する新鮮な培地を細胞培養に好適な所定温度とすることができる。よって、培地の交換に際して細胞培養容器１１内の培地の温度変化を抑制することが可能となり、細胞培養容器１１内の培地の環境を至適に維持することができる。

さらに、上述の培地交換システム１０では、制御装置３０は培地容器１２の培地の重量変化で培地の送液流量を検出するので、使用する供給側送液チューブ２６の径や種類、メーカーなどが限定されず高い汎用性を備えることができる。同じ理由で、使用する供給側送液ポンプ２５の規格、メーカーなどが限定されず高い汎用性を備えることができる。

〔変形例１〕
次に、上記実施形態の変形例１を説明する。上記実施形態では、制御装置３０は加温装置２３の熱出力および供給側送液ポンプ２５の送液流量の両方を変化させる制御を行っている。ただし、制御装置３０の制御を簡易とするために、加温装置２３の熱出力を一定とし、供給側送液ポンプ２５の送液流量のみを変化させる制御を行うこともできる。なお、本変形例の説明においては、前述の実施形態と異なる制御装置３０の処理の流れのみを説明し、培地交換システム１０の構成や制御に係る共通する用語の説明は省略する。

作業者がシステム電源をオンに切り替えると、制御装置３０に設定された培地供給目標温度、培地供給目標流量、培地総供給量および培地交換間隔にしたがって、自動的に培地の交換が行われる。制御装置３０は、送液温度センサ２４の検出値に基づき、供給側送液ポンプ２５の送液流量を調整することにより、培地供給目標温度を優先させたうえで、培地供給目標流量の培地が細胞培養容器１１へ送液されるように制御する。さらに、制御装置３０は、細胞培養容器１１へ供給される新鮮な培地の量と細胞培養容器１１から排出される培養液の量を等しくするために、排出側送液ポンプ２８と供給側送液ポンプ２５とを同期させるように制御する。

図８は変形例１に係る培地交換システムの制御装置の処理の流れを示すフローチャートである。以下では、図８を参照しながら制御装置３０が行う処理について説明する。

はじめに、制御装置３０は、内蔵された時計で設定された培地交換間隔の経過を検出する（ステップＳ４１）。制御装置３０は、培地交換タイミングとなると（ステップＳ４１でＹｅｓ）、加温装置２３の指令値を初期設定温度とする（ステップＳ４２）。指令を受けた加温装置２３では、温度調節器３３の設定値を初期設定温度とし、温度調節器３３が温度センサ３６の検出値に基づき発熱体３５の出力を調整する。これにより、やがて加温空間３９の温度は初期設定温度となる。初期設定温度は、加温上限温度かそれに近い十分に高い温度であることが望ましい。

次に、制御装置３０は、供給側送液ポンプ２５と排出側送液ポンプ２８の指令値をいずれも初期設定値とする（ステップＳ４３）。指令を受けた供給側送液ポンプ２５と排出側送液ポンプ２８は、モータ回転数の設定値を初期設定値とし、モータを駆動する。これにより、供給側送液ポンプ２５と排出側送液ポンプ２８は送液を開始する。

続いて、制御装置３０は、培地の送液温度と培地供給目標温度とを比較する（ステップＳ４４）。ここで制御装置３０は、送液温度センサ２４の検出値から培地の送液温度を取得し、培地の送液温度と培地供給目標温度とを比較する。培地の送液温度が培地供給目標温度と等しいか所定の許容誤差範囲内であれば（ステップＳ４４でＹｅｓ）、制御装置３０は供給側送液ポンプ２５に与えている現行の指令値を継続する（ステップＳ４５）。

一方、培地の送液温度が培地供給目標温度より小さい場合は（ステップＳ４４でＮｏ，ステップＳ４６でＹｅｓ）、制御装置３０は供給側送液ポンプ２５に与えている現行の指令値を所定の減少量だけ減少させた新たな指令値を作り、新たな指令値を供給側送液ポンプ２５に出す（ステップＳ４７）。この所定の減少量とは、送液流量が徐々に減少するような小刻みの減少量であり、予め制御装置３０に設定されている。指令を受けた供給側送液ポンプ２５は、指令値をモータ回転数の設定値としてモータを駆動する。これにより培地の送液流量が減少する。

また、培地の送液温度が培地供給目標温度より大きい場合は（ステップＳ４４でＮｏ，ステップＳ４６でＮｏ）、制御装置３０は供給側送液ポンプ２５に与えている現行の指令値を所定の増加量だけ増加させた新たな指令値を作り、新たな指令値を供給側送液ポンプ２５へ出す（ステップＳ４８）。この所定の増加量とは、培地の送液流量が徐々に増加するような小刻みの増加量であり、予め制御装置３０に設定されている。指令を受けた供給側送液ポンプ２５は、指令値をモータ回転数の設定値としてモータを駆動する。これにより培地の送液流量が増加する。なお、培地の送液流量の急激な上昇による培地の送液温度の急激な低下を防止するために、送液流量加速度に制限が設けられている。制御装置３０は培地の送液流量加速度と予め設定されたリミッタ値とを比較する（ステップＳ４９）。ここで制御装置３０は、秤量器２２から取得した培地容器１２の重量変化から培地の送液流量と送液流量加速度とを算出し、送液流量加速度とリミッタ値とを比較する。送液流量加速度がリミッタ値を超えた場合は（ステップＳ４９でＹｅｓ）、ステップＳ４８で更新する前の指令値を、単位時間当たりの流量増加量がリミッタ値となるように、リミッタ値に相当する分だけ増加させた新たな指令値を作り、この新たな指令値を供給側送液ポンプ２５へ出す（ステップＳ５０）。

以上のステップＳ４４からステップＳ５０の流れで、培地の送液温度の確保を優先させつつ、培地の送液流量が培地供給目標流量を大幅に超えないように、培地が細胞培養容器１１へ送液される。上記培地の送液流量の制御では、一回の制御ループでは培地の送液流量は培地供給目標流量となることが難しいが、何度も制御ループを繰り返すうちに培地の送液流量が培地供給目標流量に落ち着くようになる。

続いて、制御装置３０は、供給側送液ポンプ２５の現行の指令値を排出側送液ポンプ２８の指令値とする（ステップＳ５１）。指令を受けた排出側送液ポンプ２８は、供給側送液ポンプ２５の現行の指令値をモータ回転数の設定値とする。

最後に、制御装置３０は、送液量と設定された培地総供給量とを比較する（ステップＳ５２）。ここで、制御装置３０は、秤量器２２の検出値の変化から培地の供給を開始してからの送液量を算出し、この送液量と培地総供給量とを比較する。そして、制御装置３０は送液量が培地総供給量に至るまで（ステップＳ５２でＹｅｓ）、ステップＳ４４からステップＳ５１の処理を繰り返す。

〔変形例２〕
次に、上記実施形態の変形例２を説明する。上記実施形態では、制御装置３０は加温装置２３の熱出力および供給側送液ポンプ２５の送液流量の両方を変化させる制御を行っている。ただし、ただし、制御装置３０の制御を簡易とするために、供給側送液ポンプ２５の送液流量を一定とし、加温装置２３の熱出力のみを変化させる制御を行うこともできる。なお、本変形例の説明においては、前述の実施形態と異なる制御装置３０の処理の流れのみを説明し、培地交換システム１０の構成や制御に係る共通する用語の説明は省略する。

作業者がシステム電源をオンに切り替えると、制御装置３０に設定された培地供給目標温度、培地供給目標流量、培地総供給量および培地交換間隔にしたがって、自動的に培地の交換が行われる。制御装置３０は、送液温度センサ２４の検出値に基づき、加温装置２３の熱出力を調整することにより、培地供給目標温度を優先させたうえで、培地供給目標流量の培地が細胞培養容器１１へ送液されるように制御する。さらに、制御装置３０は、細胞培養容器１１へ供給される新鮮な培地の量と細胞培養容器１１から排出される培養液の量を等しくするために、排出側送液ポンプ２８と供給側送液ポンプ２５とを同期させるように制御する。

図９は変形例２に係る培地交換システムの制御装置の処理の流れを示すフローチャートである。以下では、図９を参照しながら制御装置３０が行う処理について説明する。

はじめに、制御装置３０は、内蔵された時計で設定された培地交換間隔の経過を検出する（ステップＳ６１）。制御装置３０は、培地交換タイミングとなると（ステップＳ６１でＹｅｓ）、加温装置２３の指令値を初期設定温度とする（ステップＳ６２）。指令を受けた加温装置２３では、温度調節器３３の設定値を初期設定温度とし、温度調節器３３が温度センサ３６の検出値に基づき発熱体３５の出力を調整する。これにより、やがて加温空間３９の温度は初期設定温度となる。

次に、制御装置３０は、供給側送液ポンプ２５と排出側送液ポンプ２８の指令値をいずれも初期設定値とする（ステップＳ６３）。この初期設定値は、培地の送液流量が培地供給目標流量と同じか近い値になるように決定される。指令を受けた供給側送液ポンプ２５と排出側送液ポンプ２８は、モータ回転数の設定値を初期設定値とし、モータを駆動する。これにより、供給側送液ポンプ２５と排出側送液ポンプ２８は送液を開始する。

続いて、制御装置３０は、培地の送液温度と培地供給目標温度とを比較する（ステップＳ６４）。ここで制御装置３０は、送液温度センサ２４の検出値から培地の送液温度を取得し、培地の送液温度と培地供給目標温度とを比較する。培地の送液温度が培地供給目標温度と等しいか所定の許容誤差範囲内であれば（ステップＳ６４でＹｅｓ）、制御装置３０は加温装置２３に与えている現行の指令値を継続する（ステップＳ６５）。

一方、培地の送液温度が培地供給目標温度より大きい場合は（ステップＳ６４でＮｏ，ステップＳ６６でＹｅｓ）、制御装置３０は加温装置２３に与えている現行の指令値を所定の減少量だけ減少させた新たな指令値を作り、新たな指令値を加温装置２３に出す（ステップＳ６７）。この所定の減少量とは、培地の送液温度と培地供給目標温度より定まる値であり、例えばこれらの温度差が０．１℃あたり加温空間３９の温度が１℃下がるような、温度調節器３３の設定値の減少量である。

また、培地の送液温度が培地供給目標温度より小さい場合は（ステップＳ６４でＮｏ，ステップＳ６６でＮｏ）、制御装置３０は加温装置２３に与えている現行の指令値を所定の増加量だけ増加させた新たな指令値を作る（ステップＳ６８）。この所定の増加量とは、培地の送液温度と培地供給目標温度より定まる値であり、例えばこれらの温度差が０．１℃あたり加温空間３９の温度が１℃上がるような、温度調節器３３の設定値の増加量である。続いて、制御装置３０は新たな指令値と、加温上限温度とを比較する（ステップＳ６９）。新たな指令値が加温上限温度より大きい場合は（ステップＳ６９でＹｅｓ）、制御装置３０は加温上限温度を指令値として加温装置２３に出す（ステップＳ７０）。

以上のステップＳ６４からステップＳ７０の流れで加温装置２３の熱出力を制御して培地の送液温度を調整する。一回の制御ループでは培地の送液温度は培地供給目標温度まで到達することが難しいが、何度も制御ループを繰り返すうちに培地の送液温度が培地供給目標温度に落ち着くようになる。

最後に、制御装置３０は、送液量と設定された培地総供給量とを比較する（ステップＳ７１）。ここで、制御装置３０は、秤量器２２の検出値の変化から培地の供給を開始してからの送液量を算出する。そして、制御装置３０は送液量と培地総供給量とを比較し、送液量が培地総供給量に至るまで（ステップＳ７１でＹｅｓ）、ステップＳ６４からステップＳ７１の処理を繰り返す。

〔変形例３〕
次に、上記実施形態の変形例３を説明する。上記実施形態では、運転開始後しばらくは培地供給目標温度に満たない培地が細胞培養容器１１へ流入することがある。そこで、次に説明する変形例３では、供給側送液チューブ２６の加温装置２３よりも上流側にバッファ容器８１を設けるとともに、培地供給目標温度に満たない培地を還流用送液チューブ８２を通じてバッファ容器８１へ還流するようにしている。以下では、変形例３に係る培地交換システム１０について説明する。なお、本変形例の説明においては、前述の実施形態と共通する培地交換システム１０の構成要素や共通する用語の説明は省略することがある。

図１０は、変形例３に係る培地交換システムの基本構成を示すブロック図である。同図に示すように、培地交換システム１０は、細胞培養容器１１、培地容器１２、排液容器１３、秤量器２２（第１の秤量器２２ａと第２の秤量器２２ｂ）、加温装置２３、送液温度センサ２４、供給側送液ポンプ２５（第１の供給側送液ポンプ２５ａと第２の供給側送液ポンプ２５ｂ）、供給側送液チューブ２６（第１の供給側送液チューブ２６ａと第２の供給側送液チューブ２６ｂ）、バッファ容器８１、還流用送液チューブ８２、三方弁８３、排出側送液チューブ２７、排出側送液ポンプ２８、および制御装置３０等で構成されている。

培地容器１２は新鮮な培地の保存に適した温度に保たれた冷蔵庫２１の庫内に配置されている。そして、冷蔵庫２１の庫内には、培地容器１２に収容された培地の重量変化を検出するために、培地容器１２の重量を秤量する第１の秤量器２２ａが設けられている。

培地容器１２は、バッファ容器８１と第１の供給側送液チューブ２６ａで接続されている。第１の供給側送液チューブ２６ａには、第１の供給側送液チューブ２６ａを通じて培地容器１２の培地をバッファ容器８１へ送り出す第１の供給側送液ポンプ２５ａが設けられている。バッファ容器８１には、バッファ容器８１に収容された培地の重量変化を検出するために、バッファ容器８１の重量を秤量する第２の秤量器２２ｂが設けられている。

バッファ容器８１は、細胞培養容器１１と第２の供給側送液チューブ２６ｂで接続されている。第２の供給側送液チューブ２６ｂには、加温装置２３、第２の供給側送液ポンプ２５ｂ、送液温度センサ２４、三方弁８３の順に上流側から設けられている。加温装置２３は第２の供給側送液チューブ２６ｂを流れている培地を加温するものである。第２の供給側送液ポンプ２５ｂは第２の供給側送液チューブ２６ｂを通じてバッファ容器８１から細胞培養容器１１へ培地を送り出すものである。送液温度センサ２４は第２の供給側送液チューブ２６ｂを流れている培地の温度を検出するものである。

三方弁８３には、還流用送液チューブ８２を介してバッファ容器８１が接続されている。三方弁８３は、第２の供給側送液チューブ２６ｂを流れてきた培地を、細胞培養容器１１へ流す供給側と、バッファ容器８１へ流す還流側とに、切り替えることができる。

細胞培養容器１１は、排液容器１３と排出側送液チューブ２７で接続されている。排出側送液チューブ２７には、排出側送液チューブ２７を通じて細胞培養容器１１の培養液を排液容器１３へ送り出す排出側送液ポンプ２８が設けられている。

制御装置３０は、培地交換システム１０の動作を制御するものである。制御装置３０は、演算処理を行う処理部、プログラムが記憶された記憶部、入力部、出力部（いずれも図示せず）などを備えている。制御装置３０の入力部では、第１の秤量器２２ａから培地容器１２の重量、第２の秤量器２２ｂからバッファ容器８１の重量、送液温度センサ２４から送液される培地の温度などの各種情報を得る。出力部では、加温装置２３、第１の供給側送液ポンプ２５ａ、第２の供給側送液ポンプ２５ｂ、三方弁８３および排出側送液ポンプ２８に信号を出力してこれらを動作させる。さらに、制御装置３０はユーザインターフェース３８と接続されている。制御装置３０は、ユーザインターフェース３８を介して処理に必要な各種情報を設定したり警報表示させたりすることができる。

次に、上記構成の培地交換システム１０の動作について、制御装置３０による制御と合わせて説明する。

培地交換システム１０を使用するにあたり、まず、作業者は配管を行う。具体的には、以下の作業を行う。培地容器１２とバッファ容器８１とを第１の供給側送液チューブ２６ａで接続し、バッファ容器８１と細胞培養容器１１を第２の供給側送液チューブ２６ｂで接続し、細胞培養容器１１と排液容器１３とを排出側送液チューブ２７で接続する。さらに、これらの送液チューブ２６ａ，２６ｂ，２７をそれぞれ送液ポンプ２５ａ，２５ｂ，２８に取り付ける。第２の供給側送液チューブ２６ｂを加温装置２３に通し、第２の供給側送液チューブ２６ｂに送液温度センサ２４と三方弁８３を取り付ける。さらに、三方弁８３とバッファ容器８１を還流用送液チューブ８２で接続する。

次に、作業者は培地交換に必要な情報をユーザインターフェース３８を介して制御装置３０に入力する。作業者は制御装置３０に培地供給目標温度、培地供給目標流量、培地総供給量、培地交換間隔を設定する。続いて、作業者は制御装置３０に加温装置２３の設定温度、第１の供給側送液ポンプ２５ａの第１の設定流量、第１および第２の供給側送液ポンプ２５ｂ，２５ｂの第２の設定流量を設定する。加温装置２３の設定温度は、培地供給目標温度よりも高い温度であって、送液チューブの耐熱温度以下の温度とする。第１の設定流量は、運転開始時に第１の供給側送液ポンプ２５ａがバッファ容器８１へ培地を送り出すときの流量である。第２の設定流量は、第２の供給側送液ポンプ２５ｂが培地を細胞培養容器１１へ送り出すときの流量であって、設定された培地供給目標流量に相当する値とする。

図１１は、変形例３に係る培地交換システムの制御装置の処理の流れを示すフローチャートである。以下では、図１１を参照しながら制御装置３０が行う処理について説明する。

はじめに、制御装置３０は、内蔵された時計で設定された培地交換間隔の経過を検出する（ステップＳ８１）。制御装置３０は、培地交換タイミングとなると（ステップＳ８１でＹｅｓ）、加温装置２３の指令値を設定温度とする（ステップＳ８２）。指令を受けた加温装置２３では、温度調節器３３の設定値を設定温度とし、温度調節器３３が温度センサ３６の検出値に基づき発熱体３５の出力を調整する。これにより、やがて加温空間３９の温度は設定温度となる。

次に、制御装置３０は、三方弁８３を供給側から還流側へ切り替える（ステップＳ８３）。さらに、制御装置３０は、第１の供給側送液ポンプ２５ａの指令値を第１の設定流量とする（ステップＳ８４）。指令を受けた第１の供給側送液ポンプ２５ａは送液を開始する。これにより、培地容器１２から培地が第１の供給側送液チューブ２６ａを通じてバッファ容器８１へ送られる。

続いて、制御装置３０は、バッファ容器８１内の培地の量と培地総供給量とを比較する。ここで制御装置３０は、第２の秤量器２２ｂの検出値から、バッファ容器８１内の培地の量を取得する。制御装置３０は、バッファ容器８１内の培地の量が培地総供給量より大きければ（ステップＳ８５でＹｅｓ）、第１の供給側送液ポンプ２５ａの指令値をゼロとして（ステップＳ８６）、第１の供給側送液ポンプ２５ａの稼働を停止させる。

以上の処理によりバッファ容器８１に培地総供給量の培地が貯まれば、制御装置３０は、第２の供給側送液ポンプ２５ｂの指令値を第２の設定流量とする（ステップＳ８７）。指令を受けた第２の供給側送液ポンプ２５ｂは送液を開始し、バッファ容器８１の培地が第２の供給側送液チューブ２６ｂへ送り出される。第２の供給側送液チューブ２６ｂに流入した培地は、第２の供給側送液チューブ２６ｂを通じるうちに加温装置２３で加温されたのち、三方弁８３から還流用送液チューブ８２を通じてバッファ容器８１へ戻る。このように培地がバッファ容器８１、第２の供給側送液チューブ２６ｂおよび還流用送液チューブ８２から成る循環回路をめぐるうちに、培地の送液温度が徐々に上昇する。

制御装置３０は、培地の送液温度と培地供給目標温度とを比較する（ステップＳ８８）。ここで制御装置３０は、送液温度センサ２４の検出値から培地の送液温度を取得し、培地供給目標温度と比較する。培地の送液温度が培地供給目標温度以上となれば（ステップＳ８８でＹｅｓ）、制御装置３０は三方弁８３を還流側から供給側へ切り替える（ステップＳ８９）。これにより、培地供給目標温度の培地が細胞培養容器１１へ流入し始める。

制御装置３０は、第２の供給側送液ポンプ２５ｂ、排出側送液ポンプ２８の指令値を第２の設定流量とする（ステップＳ９０）。指令を受けた第２の供給側送液ポンプ２５ｂおよび排出側送液ポンプ２８は送液を行う。これにより、バッファ容器８１から第２の供給側送液チューブ２６ｂを通じて培地が細胞培養容器１１へ送られ、細胞培養容器１１から排出側送液チューブ２７を通じて培養液が排液容器１３へ送られる。

最後に、制御装置３０は、培地の送液量と培地総供給量とを比較する（ステップＳ９１）。ここで制御装置３０は、三方弁８３を還流側から供給側へ切り替えてから（ステップＳ８９）の第１の秤量器２２ａの検出値の変化から、細胞培養容器１１への培地の送液量を算出する。制御装置３０は、送液量が培地総供給量に至るまで（ステップＳ９１でＹｅｓ）、ステップＳ９１の処理を繰り返す。なお、以上の変形例３の説明では、細胞培養容器１１へ培地を送液するときの加温装置２３の熱出力を一定とし、第１の供給側送液ポンプ２５ａおよび第２の供給側送液ポンプ２５ｂの送液流量を一定としたが、熱出力と送液流量のうちいずれか一方または両方を前述の実施の形態および変形例１，２に倣って変化させてもよい。

１０ 培地交換システム
１１ 細胞培養容器
１２ 培地容器
１３ 排液容器
２１ 冷蔵庫
２２ 秤量器
２３ 加温装置
２４ 送液温度センサ
２５ 供給側送液ポンプ
２６ 供給側送液チューブ
２７ 排出側送液チューブ
２８ 排出側送液ポンプ
３０ 制御装置
３１ 筐体
３３ 温度調節器
３５ 発熱体
３６ 温度センサ
３８ ユーザインターフェース
３９ 加温空間

Claims (12)

1. 細胞を培養する細胞培養容器と、
   新鮮な培地を収容する培地容器と、
   前記培地容器を冷蔵する冷蔵庫と、
   前記培地容器と前記細胞培養容器とを接続する供給側送液チューブと、
   前記供給側送液チューブを通じて前記培地容器から前記細胞培養容器へ前記培地を送り出す供給側送液ポンプと、
   前記供給側送液チューブを流れている前記培地を加温する加温装置と、
   前記細胞培養容器から排出される培養液を収容する排液容器と、
   前記細胞培養容器と前記排液容器とを接続する排出側送液チューブと、
   前記排出側送液チューブを通じて前記細胞培養容器から前記排液容器へ前記培養液を送り出す排出側送液ポンプと、
   前記加温装置、前記供給側送液ポンプおよび前記排出側送液ポンプの動作を制御する制御装置とを備えている、
   培地交換システム。
2. 前記供給側送液チューブを流れている培地の温度を検出する送液温度センサを備えており、
   前記制御装置は、前記細胞培養容器に流入する前記培地が所定温度となるように前記送液温度センサの検出値に基づき前記加温装置の熱出力を調整する、請求項１に記載の培地交換システム。
3. 前記供給側送液チューブを流れる培地の温度を検出する送液温度センサを備えており、
   前記制御装置は、前記細胞培養容器に流入する前記培地が所定温度となるように前記送液温度センサの検出値に基づき前記供給側送液ポンプの送液流量を調整する、請求項１に記載の培地交換システム。
4. 前記供給側送液チューブを流れる培地の温度を検出する送液温度センサを備えており、
   前記制御装置は、前記細胞培養容器に流入する前記培地が所定温度となるように前記送液温度センサの検出値に基づき前記加温装置の熱出力と前記供給側送液ポンプの送液流量とを調整する、請求項１に記載の培地交換システム。
5. 前記制御装置が、前記供給側送液ポンプ及び前記排出側送液ポンプの送液流量が等しくなるようにこれらの送液ポンプを制御する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の培地交換システム。
6. 前記培地容器を秤量する秤量器を備えており、
   前記制御装置は、前記培地容器の重量変化から前記培地の送液流量を検出する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の培地交換システム。
7. 前記加温装置が、前記供給側送液チューブの前記供給側送液ポンプよりも上流側に設けられている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の培地交換システム。
8. 前記供給側送液チューブの前記加温装置よりも上流側に介挿されたバッファ容器と、
   前記供給側送液チューブの前記加温装置よりも下流側に介挿された三方弁と、
   前記三方弁と前記バッファ容器とを接続する還流用送液チューブとを更に備えており、
   前記供給側送液ポンプは、前記供給側送液チューブの前記バッファ容器よりも上流側に設けられた第１の送液ポンプと、前記供給側送液チューブの前記バッファ容器と前記三方弁の間に設けられた第２の送液ポンプとを含んでいる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の培地交換システム。
9. 前記制御装置が、前記細胞培養容器に流入する前記培地が前記所定温度に満たないときに前記還流用送液チューブを介して前記バッファ容器へ前記培地を還流させるように前記三方弁を制御する、請求項８に記載の培地交換システム。
10. 送液チューブ内を送液される培地を加温するための培地加温装置であって、
    前記送液チューブの導入口および導出口が設けられているとともに、内部に前記導入口及び前記導出口と連通している加温空間を有する筐体と、
    前記加温空間を加温する発熱体とを備えている培地加温装置。
11. 前記加温空間に前記送液チューブを絡ませるための１以上の支柱が設けられている、請求項１０に記載の培地加温装置。
12. 前記発熱体が、前記筐体の内壁面および前記支柱の内部に設けられている、請求項１１に記載の培地加温装置。

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