JP2014161620A - Ultrasonic irradiation device and ultrasonic irradiation method - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、バイオフィルム又は病原体に超音波を照射し、バイオフィルム又は病原体を形成抑制、除去、又は殺菌するための超音波照射装置及び超音波照射方法に関する。 The present invention relates to an ultrasonic irradiation apparatus and an ultrasonic irradiation method for irradiating a biofilm or pathogen with ultrasonic waves to suppress, remove or sterilize the formation of the biofilm or pathogen.
近年、医療現場では外科領域における金属や合成樹脂材料、循環器領域における人工血管等の人工医療材料（インプラント）が広く使用されており、機能不全に陥った生体組織の部分的機能補助あるいは全機能置換として重要な役割を担っている。一方で、インプラントに関連する手術部位感染症（Ｉｍｐｌａｎｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、以下「ＩＡＩ」と称す）は増加傾向にある。ＩＡＩの原因にはバイオフィルムが大きく関与し、治療難渋例ではインプラントの抜去を余儀なくされることも少なくない。ここでバイオフィルムとは、微生物及び微生物産生物質からなる構造体のことをいう。また、病原体とは、細菌類のみならずその他の微生物、例えば真菌を含む菌類、又は、ウイルスのことをいう。 In recent years, metal and synthetic resin materials in the surgical field and artificial medical materials (implants) such as artificial blood vessels in the circulatory field have been widely used in the medical field. It plays an important role as a replacement. On the other hand, surgical site infections (Implant Associate Infection, hereinafter referred to as “IAI”) related to implants are increasing. Biofilms are largely involved in the cause of IAI, and it is not uncommon for patients with difficult treatment to be forced to remove the implant. Here, the biofilm refers to a structure composed of microorganisms and microorganism-producing substances. The pathogen refers to not only bacteria but also other microorganisms such as fungi including fungi, or viruses.
現在、ＩＡＩを予防する手段として、手術前後の抗生物質投与、無菌手術室、術中ドレーピング、創部洗浄、抗菌性縫合糸の使用、及び、銀又はポビドンヨード液の効果による抗菌性医療材料を用いたインプラントの使用等が試みられている。しかしながら、中でも抗菌性医療材料の使用によるＩＡＩの予防手段は、そのコンセプトに反し、明確な効果が認められているとは言い難い。また、不幸にもＩＡＩが発生してしまった際の治療方法としては、抗生物質の長期投与や手術部位を切開し膿を取り除く手術等が挙げられ、場合によっては感染が生じたインプラントそのものを抜去したうえ、新しいインプラントを埋め込む大手術又は複数回の手術が必要となる場合がある。特に、最小侵襲手術及び処置の普及により、小切開による人工骨設置や血管内カテーテルを介した人工血管、ステント又はコイル設置後のＩＡＩではその抜去が困難である場合も多く、長期抗生物質投与の効果もなく、致死的状況に陥る患者も少なくない。以上のように、ＩＡＩは、患者の肉体的、精神的及び経済的負担を増大させ、さらには医療費を増加させている。 Currently, as a means of preventing IAI, administration of antibiotics before and after surgery, sterile operating room, intraoperative draping, wound cleaning, use of antibacterial sutures, and implants using antibacterial medical materials due to the effect of silver or povidone iodine solution The use of is tried. However, it is difficult to say that the preventive measures against IAI by using antibacterial medical materials are contrary to the concept and have a clear effect. In addition, as a treatment method when IAI occurs unfortunately, long-term administration of antibiotics or surgery to remove pus by incising the surgical site and removing the implant itself may be removed. In addition, major surgery or multiple surgeries may be required to implant a new implant. In particular, due to the spread of minimally invasive surgery and treatment, it is often difficult to remove artificial bone by small incision or IAI after placement of an artificial blood vessel, stent, or coil via an intravascular catheter. Many patients are ineffective and fall into a fatal situation. As described above, IAI increases the physical, mental and economic burdens of patients and further increases medical costs.
上述のように、ＩＡＩの予防や非侵襲的かつ効果的なＩＡＩの治療が困難な主な理由としては、バイオフィルム中の細菌が、粘着性多糖類等を主成分とするマトリックスを形成し、バリアーとなることが挙げられる。このバリアーが、抗生物質や洗浄成分が細菌本体に作用することを妨害している。そのため、抗生物質の経口又は血中投与は当然のことながら、感染部位へ物理的にアプローチすることによっても、完全な滅菌が困難となる。予防のために、細菌が多く存在するとみられる部分に予め抗生物質を投与したり重点的な洗浄を試みたりする例もあるものの、殺菌に関して有力なエビデンスを備えた処置とはなっていない。さらに、インプラントを用いない手術においても粘膜、骨、筋肉及び靭帯等の生体組織上にバイオフィルム形成を生じて手術部位感染症（Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｓｉｔｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、以下「ＳＳＩ」と称す）を招き、ＩＡＩと同様に洗浄及びかん流設置等の複数回処置を必要とするケースも多い。 As mentioned above, the main reason for the difficulty of preventing IAI and non-invasive and effective treatment of IAI is that the bacteria in the biofilm form a matrix mainly composed of adhesive polysaccharides, etc. It becomes a barrier. This barrier prevents antibiotics and cleaning components from acting on the bacteria body. For this reason, oral administration of antibiotics or blood naturally makes it difficult to completely sterilize by physically approaching the site of infection. Although there are cases where antibiotics are preliminarily administered to a portion where a large amount of bacteria are present for prevention or an intensive washing is attempted, it is not a treatment with strong evidence regarding sterilization. Furthermore, even in an operation without using an implant, biofilm formation occurs on biological tissues such as mucous membranes, bones, muscles, and ligaments, resulting in surgical site infection (hereinafter referred to as “SSI”), which is the same as IAI. In many cases, multiple treatments such as washing and perfusion are required.
過去には超音波処理により細菌増殖抑制をする検討に関し、ウサギ骨髄炎モデル（インプラントなし）への生体外（皮膚上）からの超音波照射にて細菌増殖の軽度抑制がみられた報告（非特許文献１）、細菌及びバイオフィルムに対するｉｎ ｖｉｔｒｏにおける低出力超音波パルスの効果について検討がなされたがバイオフィルム分解や剥離効果がなかったとする報告（非特許文献２）などがあるが、超音波処理が生体内埋め込み手術後の感染症の予防及び治療に十分な効果を示すには至っていない。 In the past, regarding the study on the suppression of bacterial growth by sonication, reports of mild suppression of bacterial growth by in vitro irradiation (on the skin) of rabbit osteomyelitis model (without implant) Patent document 1), the effect of low-power ultrasonic pulses in vitro on bacteria and biofilms has been studied, but there is a report that there was no biofilm degradation or peeling effect (Non-patent document 2). The treatment has not yet been sufficiently effective for the prevention and treatment of infectious diseases after in vivo implantation surgery.
特許文献１には、生体内埋め込み医療機器に振動子を取り付け、細菌付着防止を試みることが記載されているが、感染症が成立しうる程度に細菌が付着してしまった医療機器に対し超音波照射を行い殺菌しうるといったことは記載されていない。また、特許文献２には、キャビテーションその他の効果により超音波によって殺菌を行うことが記載されているが、キャビテーションは生体組織、特に臓器のような軟部組織に与える影響が大きい。さらには、場合によっては気泡を含む組織の出血や空気塞栓症等の重篤な合併症を生じることから、歯組織以外の組織に用いる超音波治療機器としては好ましくなく、実用化に至っていない。 Patent Document 1 describes that a vibrator is attached to an in-vivo implantable medical device to try to prevent bacterial adhesion. However, it is extremely difficult for a medical device to which bacteria have adhered to such an extent that infection can be established. There is no description that it can be sterilized by sonication. Patent Document 2 describes that sterilization is performed by ultrasonic waves using cavitation and other effects. However, cavitation has a large influence on living tissues, particularly soft tissues such as organs. Furthermore, since serious complications such as bleeding of a tissue containing air bubbles and air embolism occur in some cases, it is not preferable as an ultrasonic treatment apparatus used for tissues other than dental tissues, and has not been put into practical use.
外科領域や循環器領域では、金属製インプラント及び合成樹脂製インプラントをはじめ、非吸収性の生体内埋め込み医療機器を用いる手術が広く用いられ、患者のＱＯＬ向上に大きく貢献している。一方で、ＩＡＩ及びＳＳＩの報告は多数あり、抗生物質等の薬剤投与により治療効果がない場合は感染部位の排膿、洗浄、かん流設置、又は、インプラントの抜去や再置換等の再手術が複数回以上必要となることも少なくない。ＩＡＩ及びＳＳＩは、患者の肉体的、精神的及び経済的負担を増大させるだけでなく、医療費を増加させているため、世界的にもその予防法又は治療法の確立が急務とされている。ＩＡＩ及びＳＳＩは、手術時に術野に降り注いだ細菌（落下細菌）が患者の生体内のインプラントや組織に付着することが原因であるという説、患者の免疫力低下が原因であるという説、術者の手や皮膚・患者の皮膚に常在する菌によるという説、術後の創部を介して細菌が生体内に侵入することが原因であるという説等があるが、その原因は明らかではない。さらにはＩＡＩ及びＳＳＩの原因となる起因菌は、多剤耐性菌をはじめ無数にあり、周術期の具体的な予防法によって感染を防ぐことは困難である。本発明者らは、ＩＡＩ及びＳＳＩの予防法と治療法の確立のために実施した研究において、ごく少量数の細菌が３０分の短時間でインプラント表面に付着しバイオフィルムを形成することを見出した。この事実は、ＩＡＩ及びＳＳＩの原因となるバイオフィルム形成の１つが手術中にすでに生じていることを明らかにしたものである。 In the surgical field and cardiovascular field, surgery using a non-absorbable in-vivo implantable medical device is widely used, including metal implants and synthetic resin implants, which greatly contributes to improving the QOL of patients. On the other hand, there are many reports of IAI and SSI, and if there is no therapeutic effect due to administration of antibiotics, etc., drainage of the infected site, cleaning, perfusion placement, or reoperation such as removal or replacement of the implant Often it is required more than once. IAI and SSI not only increase the physical, mental and economic burdens of patients, but also increase medical expenses, so it is urgently needed to establish prevention or treatment methods worldwide. . IAI and SSI are based on the theory that bacteria (falling bacteria) that have fallen into the surgical field at the time of surgery adhere to the patient's living implants and tissues, and that the patient's immune system is weakened. There are theories that it is caused by bacteria that are resident in the hand, skin of the patient, and the skin of the patient, and that the cause is that bacteria enter the body through the wound after surgery, but the cause is not clear . Furthermore, there are numerous causative bacteria that cause IAI and SSI, including multidrug-resistant bacteria, and it is difficult to prevent infection by specific preventive methods in the perioperative period. In a study conducted to establish prevention and treatment methods for IAI and SSI, the present inventors have found that a very small number of bacteria attach to the implant surface in a short period of 30 minutes to form a biofilm. It was. This fact reveals that one of the biofilm formations responsible for IAI and SSI has already occurred during surgery.
そこで、本発明の目的は、バイオフィルム又は病原体を形成抑制、除去、又は殺菌するための超音波照射装置及び超音波照射方法を提供することである。 Therefore, an object of the present invention is to provide an ultrasonic irradiation apparatus and an ultrasonic irradiation method for suppressing, removing, or sterilizing a biofilm or a pathogen.
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究した結果、まずインプラントが病原体に暴露された場合には３０分の短時間でインプラント表面に細菌層を形成され、これが後にバイオフィルムを形成し感染症を成立させることを見出した。さらに、驚くべきことに超音波を適切な周波数及び照射強度でバイオフィルムに作用させることにより、バイオフィルムの形成抑制、除去又は殺菌が可能であることを見出した。さらに、本発明者らは、本発明により超音波処理された生体内埋め込み医療機器と処理後回収水とを生体内に埋め込み、創縫合しても感染症が成立しないことを見出した。一方で超音波処理されない場合は感染症が成立した。以上のことは、手術中の病原体暴露によりインプラントの表面に形成されたバイオフィルムは適切な周波数及び照射強度による超音波で除去が可能であることを示している。すなわち、本発明は、以下の構成を採用する。 As a result of intensive research to solve the above problems, the present inventors first formed a bacterial layer on the implant surface in a short period of 30 minutes when the implant was exposed to a pathogen, which later formed a biofilm. And found out that it could establish an infectious disease. Furthermore, it has been surprisingly found that biofilm formation can be suppressed, removed or sterilized by applying ultrasonic waves to the biofilm at an appropriate frequency and irradiation intensity. Furthermore, the present inventors have found that an infectious disease is not established even when an in-vivo implantable medical device ultrasonically treated according to the present invention and post-treatment recovered water are embedded in a living body and wound wound. On the other hand, infection was established when sonication was not performed. The above shows that the biofilm formed on the surface of the implant by exposure to the pathogen during surgery can be removed by ultrasonic waves with an appropriate frequency and irradiation intensity. That is, the present invention adopts the following configuration.
本発明の一態様によれば、超音波を発生させる超音波発生部を具備し、該超音波発生部によって発生する超音波をバイオフィルム又は病原体に照射することによって、前記バイオフィルム又は前記病原体を形成抑制、除去、又は殺菌するための超音波照射装置であって、前記超音波は、周波数が０．０２〜１０ＭＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜１０Ｗ／ｃｍ２の範囲であることを特徴とする超音波照射装置が提供される。 According to one aspect of the present invention, the biofilm or the pathogen is provided by including an ultrasonic wave generation unit that generates an ultrasonic wave, and irradiating the biofilm or the pathogen with the ultrasonic wave generated by the ultrasonic wave generation unit. An ultrasonic irradiation apparatus for suppressing, removing, or sterilizing formation, wherein the ultrasonic wave has a frequency in a range of 0.02 to 10 MHz and an irradiation intensity in a range of 0.01 to 10 W / cm 2 . An ultrasonic irradiation apparatus is provided.
また、別の態様によれば、前記超音波は、周波数が２０〜８００ｋＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜３Ｗ／ｃｍ２の範囲であることを特徴とする超音波照射装置が提供される。 According to another aspect, the ultrasonic wave has a frequency in the range of 20 to 800 kHz and an irradiation intensity in the range of 0.01 to 3 W / cm 2. Is provided.
また、別の態様によれば、前記超音波は、生体内で溶血を生じない範囲の周波数及び照射強度であることを特徴とする超音波照射装置が提供される。 According to another aspect, there is provided an ultrasonic irradiation apparatus, wherein the ultrasonic wave has a frequency and irradiation intensity within a range in which hemolysis does not occur in a living body.
また、別の態様によれば、前記超音波が、生体内埋め込み医療機器の表面上に存在するバイオフィルム又は病原体に照射されることを特徴とする超音波照射装置が提供される。 According to another aspect, there is provided an ultrasonic irradiation apparatus, wherein the ultrasonic wave is applied to a biofilm or a pathogen present on the surface of an in-vivo implantable medical device.
また、別の態様によれば、前記超音波発生部が前記生体内埋め込み医療機器に直接的に接続されていることを特徴とする超音波照射装置が提供される。 According to another aspect, there is provided an ultrasonic irradiation apparatus, wherein the ultrasonic wave generator is directly connected to the in-vivo implantable medical device.
また、別の態様によれば、超音波をバイオフィルム又は病原体に照射することによって、前記バイオフィルム又は前記病原体を形成抑制、除去、又は殺菌するための超音波照射方法であって、前記超音波は、周波数が０．０２〜１０ＭＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜１０Ｗ／ｃｍ２の範囲であることを特徴とする超音波照射方法が提供される。 Further, according to another aspect, there is provided an ultrasonic irradiation method for suppressing, removing, or sterilizing the biofilm or the pathogen by irradiating the biofilm or the pathogen with an ultrasonic wave, the ultrasonic wave Provides an ultrasonic irradiation method characterized in that the frequency is in the range of 0.02 to 10 MHz and the irradiation intensity is in the range of 0.01 to 10 W / cm 2 .
また、別の態様によれば、前記超音波は、周波数が２０〜８００ｋＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜３Ｗ／ｃｍ２の範囲であることを特徴とする超音波照射方法が提供される。 According to another aspect, the ultrasonic wave has a frequency in the range of 20 to 800 kHz and an irradiation intensity in the range of 0.01 to 3 W / cm 2. Is provided.
また、別の態様によれば、前記超音波は、生体内で溶血を生じない範囲の周波数及び照射強度であることを特徴とする超音波照射方法が提供される。 According to another aspect, there is provided an ultrasonic irradiation method characterized in that the ultrasonic wave has a frequency and irradiation intensity in a range in which hemolysis does not occur in a living body.
また、別の態様によれば、前記超音波が、生体内埋め込み医療機器の表面上に存在するバイオフィルム又は病原体に照射されることを特徴とする超音波照射方法が提供される。 According to another aspect, there is provided an ultrasonic irradiation method, wherein the ultrasonic wave is irradiated to a biofilm or a pathogen present on the surface of an in-vivo implantable medical device.
また、別の態様によれば、超音波を生体内埋め込み医療機器に照射することによって、前記生体内埋め込み医療機器を殺菌するための超音波照射方法であって、前記超音波は、周波数が０．０２〜１０ＭＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜１０Ｗ／ｃｍ２の範囲であることを特徴とする超音波照射方法が提供される。 According to another aspect, there is provided an ultrasonic irradiation method for sterilizing an in-vivo implantable medical device by irradiating the in-vivo implantable medical device with an ultrasonic wave having a frequency of 0. There is provided an ultrasonic irradiation method characterized by being in a range of 0.02 to 10 MHz and an irradiation intensity in a range of 0.01 to 10 W / cm 2 .
また、別の態様によれば、超音波を発生させる超音波発生部を具備し、該超音波発生部によって発生する超音波を生体内埋め込み医療機器に照射することによって、前記生体内埋め込み医療機器を殺菌するための超音波照射装置であって、前記超音波は、周波数が０．０２〜１０ＭＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜１０Ｗ／ｃｍ２の範囲であることを特徴とする超音波照射装置が提供される。 According to another aspect, the in-vivo implantable medical device includes an ultrasonic wave generator that generates an ultrasonic wave, and irradiates the in-vivo implantable medical device with the ultrasonic wave generated by the ultrasonic wave generator. An ultrasonic irradiation apparatus for sterilizing the ultrasonic wave, wherein the ultrasonic wave has a frequency in the range of 0.02 to 10 MHz and an irradiation intensity in the range of 0.01 to 10 W / cm 2. An ultrasonic irradiation apparatus is provided.
本発明によれば、バイオフィルム又は病原体を形成抑制、除去、又は殺菌するための超音波照射装置及び超音波照射方法が提供される。すなわち、人工材料又は生体由来材料を問わず生体内埋め込み医療機器上、さらには生体組織上のバイオフィルム又は病原体を形成抑制、除去、又は殺菌し、感染症の予防又は治療に用いることができる。また、本発明によれば、生体内埋め込み医療機器により発症が懸念される感染症の予防を行うことができる。さらに、本発明によれば、術後の感染症発生予防と治療ができ、医学の進歩に貢献しうるのみでなく、多額の費用がかかる手術を含めた治療の必要性を低下させることにより、近年増加を続ける医療費の削減にも貢献しうる。 ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the ultrasonic irradiation apparatus and ultrasonic irradiation method for formation suppression, a removal, or disinfection of a biofilm or a pathogen are provided. That is, it can be used to prevent or treat infectious diseases by suppressing, removing, or sterilizing biofilms or pathogens on in vivo implantable medical devices, or on living tissues, regardless of whether they are artificial materials or biological materials. In addition, according to the present invention, it is possible to prevent infectious diseases that are likely to be developed by in-vivo implantable medical devices. Furthermore, according to the present invention, postoperative infection can be prevented and treated, and not only can contribute to medical progress, but also by reducing the need for treatment including expensive surgery, It can also contribute to the reduction of medical expenses that have been increasing in recent years.
本発明は、超音波照射装置及び超音波照射方法に係るものであり、生体内埋め込み医療機器表面上のバイオフィルム形成の防止又は除去する超音波治療機器として使用可能である。本発明によれば、生体に悪影響を与えない範囲の周波数及び照射強度で超音波照射することにより、生体内埋め込み医療機器の殺菌を行うことができ、またＩＡＩ及びＳＳＩが生じた部位の殺菌を行うことができ、感染症を予防又は治療することができる。以下、本発明の一実施形態について具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、本発明の効果を奏するものであればいずれの形態を採用しても構わない。 The present invention relates to an ultrasonic irradiation apparatus and an ultrasonic irradiation method, and can be used as an ultrasonic treatment device for preventing or removing biofilm formation on the surface of an in-vivo implantable medical device. According to the present invention, by irradiating ultrasonic waves with a frequency and irradiation intensity in a range that does not adversely affect the living body, it is possible to sterilize an in-vivo implantable medical device and to sterilize a site where IAI and SSI have occurred And can prevent or treat infectious diseases. Hereinafter, an embodiment of the present invention will be specifically described. However, the present invention is not limited to this, and any form may be adopted as long as the effect of the present invention is achieved.
超音波の生体に対する作用は、超音波の強度及び照射時間の増加と共に増加することが知られている。この生体作用としては、熱的作用と非熱的作用とに大別できる。熱的作用による安全性を評価する指標としては、サーマルインデックスがあり、非熱的作用による安全性を評価する指標としては、メカニカルインデックスがある。強力な超音波による熱的作用の例としては、生体組織の熱変性や胎児の発育異常等がある。非熱的作用の例としては、化学作用の活性化や、気泡を含む組織の出血や組織構造の断裂がある。上述したキャビテーションによる影響も非熱的作用の一例である。本発明において用いられる超音波は、生体に作用させるものであるため、溶血を生じないように、その周波数、照射強度及び照射時間等が設定される。 It is known that the action of ultrasonic waves on a living body increases as the intensity of ultrasonic waves and the irradiation time increase. This biological action can be roughly classified into a thermal action and a non-thermal action. An index for evaluating safety due to thermal action is a thermal index, and an index for evaluating safety due to non-thermal action is a mechanical index. Examples of the thermal action by strong ultrasonic waves include thermal degeneration of living tissue and abnormal growth of the fetus. Examples of non-thermal effects include activation of chemical action, bleeding of tissues containing bubbles, and rupture of tissue structures. The influence of the cavitation described above is also an example of a non-thermal action. Since the ultrasonic wave used in the present invention acts on a living body, its frequency, irradiation intensity, irradiation time, etc. are set so as not to cause hemolysis.
本発明において「医療機器」とは、平成２３年改正薬事法に定義された医療機器が挙げられ、医療材料も含む。本発明における生体内埋め込み医療機器としては、例えば以下のものが挙げられる。 In the present invention, the “medical device” includes medical devices defined in the 2011 revised Pharmaceutical Affairs Law and includes medical materials. Examples of the in-vivo implantable medical device according to the present invention include the following.
チューブとして、気管切開チューブ、気管内チューブ、イレウス用チューブ、経鼓膜換気チューブ、胃・食道静脈瘤圧迫止血用チューブ、シャントチューブ等が挙げられる。
カテーテルとして、動脈圧測定用カテーテル、サーモダイリューション用カテーテル、管状動脈洞内血液採取用カテーテル、血管造影用カテーテル、血管内視鏡カテーテル、直腸カテーテル、中心静脈用カテーテル、套管針カテーテル、栄養カテーテル、胃管カテーテル、吸引留置カテーテル、腎瘻カテーテル、膀胱瘻カテーテル、経皮的又は経内視鏡的胆管等ドレナージ用カテーテル、胃瘻カテーテル、膀胱留置用カテーテル、ブラッドアクセス用留置カテーテル、腹膜透析用カテーテル、副鼻腔炎治療用カテーテル、植込み輸液ポンプ用髄腔カテーテル、経皮的カテーテル、心筋焼灼術用カテーテル、バルーンパンピング用バルーンカテーテル、心臓手術用カテーテル、ガイディングカテーテル、血管内手術用カテーテル、尿路拡張用カテーテル、胆道結石除去用カテーテル、腎・尿管結石除去用カテーテル、ドレーンカテーテル等が挙げられる。
ガイドワイヤーやワイヤーとして、経皮的冠動脈形成術用カテーテル用ガイドワイヤー、冠動脈造影用センサー付ガイドワイヤー、血管造影用ガイドワイヤー、弁拡張用カテーテル用ガイドワイヤー、体外式ペースメーカー用心臓埋込ワイヤー、脊椎手術用金属ワイヤー等が挙げられる。
針として、プラスチックカニューレ型静脈内留置針、脳・脊髄腔用カニューレ等が挙げられる。
電極として、植込み型除細動器用カテーテル電極、体外式ペースメーカー用カテーテル電極、体表面ペーシング用電極、埋込型脳・脊髄電気刺激装置、脳波測定用頭蓋内電極、植込み式心臓ペースメーカー用リード等が挙げられる。
また、血管内超音波プローブ、ダイレーターが挙げられる。
クリップとして、脳動脈瘤手術クリップ、脳血液遮断用クリップ、脳動静脈奇形手術用等クリップ、硬膜損傷用クリップ、血管外科手術用クリップ、ウェック等が挙げられる。
また、人工膜、人工線維：人工硬膜、組織代用人工繊維布、合成吸収性癒着防止材、皮膚欠損用創傷被覆材、真皮欠損用グラフトが挙げられる。
ステントとして、胆道ステント、尿管ステント、尿道ステント、気管・気管支ステント、食道用ステント、大動脈用ステントグラフト、冠動脈用ステント、肺塞栓防止用アンブレラ等が挙げられる。
内固定材料として、副木（プレート）、固定用内副子（スクリュー）、固定用内副子（プレート）、大腿骨外側固定用内副子、固定用内副子用ワッシャー・ナット類、創外固定インプラント、髄内釘、固定釘、固定用金属線、固定用金属ピン、吸収ピン・スクリュー等が挙げられる。
脊椎固定用材料として、椎体ワッシャー、脊椎ロッド、脊椎プレート、椎体フック、脊椎スクリュー、脊椎コネクター、脊椎ワイヤー、ネスプロンテープ等が挙げられる。
また、椎間スペーサー（ケージ）が挙げられる。
人工関節として、人工股関節、人工膝関節、人工肩関節、人工肘関節、人工手関節、人工足関節、人工指関節、カスタムメイド人工関節等が挙げられる。
人工臓器として、人工心肺回路、人工血管、人工咽頭、人工内耳用材料、人工靱帯、人工骨頭帽、人工骨、カスタムメイド人工骨、機械弁、生体弁、弁付きグラフト（生体弁）、人工弁輪、心臓弁、補助人工心臓、ディスポーザブル人工肺（模型肺）等が挙げられる。
また、ペースメーカーが挙げられる。
除細動器として、植込み型除細動器、両室ペーシング機能付き植込み型除細動器等が挙げられる。
リードとして、脳深部刺激装置用リード、脊髄刺激装置用リード等が挙げられる。
また、耳鼻科関連医療材料として、涙点プラグ、鼻中隔プロテーゼ、鼻孔プロテーゼ等が挙げられる。
止血材として、ゼラチンスポンジ止血材、デキストラノマー、微繊維性コラーゲン、経皮的冠動脈形成術用穿刺部止血材料等が挙げられる。
バルブとして、頭・静脈・腹腔シャントバルブ、胸水・腹水シャントバルブ等が挙げられる。
ポンプとして、植込み型輸液ポンプ、遠心式体外循環用血液ポンプ、髄腔内持続投与用ポンプ等が挙げられる。
カニューレとして、体外循環用カニューレ等が挙げられる。
フィルターとして、輸血用血液フィルター、麻酔器・人工呼吸器フィルター等が挙げられる。
塞栓物質として、肝動脈塞栓材、脳外科プラチナコイル等が挙げられる。
内視鏡として、内視鏡、カプセル型内視鏡等が挙げられる。
機器又は装置として、血漿交換用血漿分離器、血漿交換用血漿成分分離器、組織拡張器、吸着式血液浄化用浄化器（エンドトキシン除去用）、腹膜透析装置専用回路、腹水濾過器（回路を含む。）、濃縮再静注用濃縮器（回路を含む。）等が挙げられる。
その他の材料として、骨セメント、合成吸収性骨片接合材料、尿路結石破砕装置用ピンハンマー、非固着性シリコンガーゼ、遠心分離式白血球除去用材料、白血球吸着用材料、循環式人工腎臓用吸着筒等が挙げられる。
ドレーンとして、ドレーンカテーテル、ドレーン容器等が挙げられる。
Examples of the tube include a tracheostomy tube, an endotracheal tube, an ileus tube, a transtympanic ventilation tube, a gastro-esophageal varices compression hemostasis tube, a shunt tube, and the like.
As catheters, arterial pressure measurement catheters, thermodilution catheters, tubular arterial sinus blood collection catheters, angiographic catheters, angioscopic catheters, rectal catheters, central venous catheters, trocar catheters, nutrition Catheter, gastric tube catheter, suction indwelling catheter, renal pelvic catheter, cystocele catheter, percutaneous or endoscopic bile duct drainage catheter, gastrostomy catheter, bladder indwelling catheter, blood access indwelling catheter, peritoneal dialysis Catheter, sinusitis treatment catheter, implantable infusion pump medullary catheter, percutaneous catheter, myocardial cauterization catheter, balloon pumping balloon catheter, cardiac surgery catheter, guiding catheter, intravascular surgery catheter, Urinary dilatation Ether, biliary stone removal catheter, renal and urinary tract stone removal catheter, drain catheters, and the like.
Guide wires and wires for percutaneous coronary angioplasty catheters, guide wires with coronary angiography sensors, angiography guide wires, guide wires for valve dilatation catheters, cardiac implant wires for external pacemakers, spine An example is a surgical metal wire.
Examples of the needle include a plastic cannula type intravenous indwelling needle, a brain / spinal cannula, and the like.
Examples of electrodes include implantable defibrillator catheter electrodes, extracorporeal pacemaker catheter electrodes, body surface pacing electrodes, implantable brain and spinal cord electrical stimulation devices, intracranial electrodes for electroencephalogram measurement, and implantable cardiac pacemaker leads. Can be mentioned.
Moreover, an intravascular ultrasonic probe and a dilator are mentioned.
Examples of the clip include a cerebral aneurysm surgical clip, a cerebral blood block clip, a cerebral arteriovenous malformation clip, a dura damage clip, a vascular surgical clip, a WECK and the like.
In addition, artificial membranes, artificial fibers: artificial dura mater, tissue substitute artificial fiber cloths, synthetic absorbable anti-adhesion materials, wound dressings for skin defects, and grafts for dermal defects can be mentioned.
Examples of the stent include biliary stents, ureteral stents, urethral stents, tracheal / bronchial stents, esophageal stents, aortic stent grafts, coronary stents, and pulmonary embolism prevention umbrellas.
Internal fixation materials include splints (plates), internal splints for fixation (screws), internal splints for fixation (plates), internal splints for external fixation of the femur, washers and nuts for internal splints for fixation, wound Examples include external fixation implants, intramedullary nails, fixation nails, metal wires for fixation, metal pins for fixation, and absorption pins and screws.
Examples of spinal fixation materials include vertebral body washers, spinal rods, spinal plates, vertebral body hooks, spinal screws, spinal connectors, spinal wires, Nespron tape, and the like.
Further, an intervertebral spacer (cage) can be mentioned.
Examples of the artificial joint include an artificial hip joint, an artificial knee joint, an artificial shoulder joint, an artificial elbow joint, an artificial hand joint, an artificial foot joint, an artificial finger joint, and a custom-made artificial joint.
Artificial organs: cardiopulmonary circuit, artificial blood vessel, artificial pharynx, cochlear implant material, artificial ligament, artificial bone cap, artificial bone, custom-made artificial bone, mechanical valve, biological valve, graft with valve (biological valve), artificial valve Examples include rings, heart valves, auxiliary artificial hearts, disposable artificial lungs (model lungs), and the like.
Another example is a pacemaker.
Examples of the defibrillator include an implantable defibrillator, and an implantable defibrillator with a two-chamber pacing function.
Examples of the lead include a deep brain stimulation device lead, a spinal cord stimulation device lead, and the like.
Examples of otolaryngology-related medical materials include punctum plugs, nasal septal prostheses, and nasal prostheses.
Examples of the hemostatic material include gelatin sponge hemostatic material, dextranomer, microfibrous collagen, and puncture site hemostatic material for percutaneous coronary angioplasty.
Examples of the valve include a head / vein / abdominal shunt valve and a pleural effusion / ascites shunt valve.
Examples of the pump include an implantable infusion pump, a centrifugal blood pump for extracorporeal circulation, and a pump for continuous administration in the medullary cavity.
Examples of the cannula include an extracorporeal circulation cannula.
Examples of the filter include a blood filter for blood transfusion, an anesthesia machine / ventilator filter, and the like.
Examples of the embolic material include a hepatic artery embolization material, a brain surgery platinum coil, and the like.
Examples of the endoscope include an endoscope and a capsule endoscope.
As equipment or devices, plasma separator for plasma exchange, plasma component separator for plasma exchange, tissue expander, adsorption blood purification purifier (for endotoxin removal), dedicated circuit for peritoneal dialysis equipment, ascites filter (including circuit) ), A concentration / reconcentration intravenous concentrator (including a circuit), and the like.
Other materials include bone cement, synthetic resorbable bone fragment bonding material, pin hammer for urinary calculus crushing device, non-adhesive silicone gauze, centrifugal leukocyte removal material, leukocyte adsorption material, circulatory artificial kidney adsorption A cylinder etc. are mentioned.
Examples of the drain include a drain catheter and a drain container.
図１は、本発明の超音波照射装置１の主要なユニットを説明するブロック図である。本発明の超音波照射装置１は、プローブを備えて超音波を発生させる超音波発生部２と、超音波発生部２に電気的に接続され、超音波の周波数、照射強度及び照射時間等を制御する制御部３と、制御部３に電気的に接続され、操作者が超音波の周波数、照射強度及び照射時間等を入力操作する操作部４と、装置全体を駆動するための電源部５と、制御部３と操作部４と電源部５とを収納する筐体６と、を有している。超音波発生部２は、液体を介してバイオフィルム又は病原体に超音波を照射するように使用してもよく、生体内埋め込み医療機器に物理的に、すなわち直接的に接続してバイオフィルム又は病原体に直接的に超音波を照射するように使用してもよい。 FIG. 1 is a block diagram illustrating main units of the ultrasonic irradiation apparatus 1 of the present invention. The ultrasonic irradiation apparatus 1 of the present invention is equipped with an ultrasonic generator 2 that generates a ultrasonic wave with a probe, and is electrically connected to the ultrasonic generator 2, and the ultrasonic frequency, irradiation intensity, irradiation time, etc. A control unit 3 to be controlled, an operation unit 4 that is electrically connected to the control unit 3 and allows an operator to input an ultrasonic frequency, irradiation intensity, irradiation time, and the like, and a power source unit 5 for driving the entire apparatus And a housing 6 that houses the control unit 3, the operation unit 4, and the power supply unit 5. The ultrasonic generator 2 may be used to irradiate a biofilm or pathogen with ultrasonic waves via a liquid, and is physically connected to an in-vivo implantable medical device, that is, directly connected to the biofilm or pathogen. It may be used to irradiate directly with ultrasonic waves.
本発明における超音波発生部２、特に、実際に超音波を発生させるプローブは、内視鏡や関節鏡下の狭い術野又は血管内治療が行われる閉鎖空間においても超音波を照射可能なように、細長く又はカテーテル状に可撓性を有していることが好ましい。超音波発生部２は、制御部３と電気信号を送受信可能な状態で接続されており、制御部３からの制御信号に基づいて所定の周波数、所定の照射強度、及び、所定の照射時間の超音波を発生させる。この超音波発生部２から発生した超音波を、例えば生体内埋め込み医療機器の表面上に存在するバイオフィルム又は病原体に照射すると、バイオフィルム又は病原体を形成抑制、除去、又は殺菌することができる。かつ、バイオフィルム又は病原体に直接照射せずとも、バイオフィルム又は病原体が存在する生体内埋め込み医療機器の一部に照射することにより生体内埋め込み医療機器全体に超音波は伝播し、金属表面のバイオフィルム又は病原体を形成抑制、除去、又は殺菌することができる。 The ultrasonic wave generator 2 in the present invention, in particular, the probe that actually generates ultrasonic waves can radiate ultrasonic waves even in a narrow surgical field under an endoscope or an arthroscope or in a closed space where endovascular treatment is performed. Furthermore, it is preferable to have elongate or flexible like a catheter. The ultrasonic generator 2 is connected to the controller 3 in a state where electric signals can be transmitted and received. Based on the control signal from the controller 3, the ultrasonic generator 2 has a predetermined frequency, a predetermined irradiation intensity, and a predetermined irradiation time. Generate ultrasound. When the ultrasonic wave generated from the ultrasonic wave generation unit 2 is irradiated onto, for example, a biofilm or a pathogen present on the surface of an in-vivo implantable medical device, the biofilm or the pathogen can be suppressed, removed, or sterilized. In addition, even if the biofilm or pathogen is not directly irradiated, by irradiating a part of the in-vivo implantable medical device in which the biofilm or pathogen exists, the ultrasonic wave propagates throughout the in-vivo implantable medical device, and the biofilm on the metal surface Films or pathogens can be inhibited, removed, or sterilized.
本発明における制御部３は、一般的なＣＰＵやメモリ等から構成される。制御部３は、操作部４からの入力信号に基づき、周波数が０．０２〜１０ＭＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜１０Ｗ／ｃｍ２の範囲の超音波を所定の照射時間だけ発生させるための制御信号を、超音波発生部２に送信する。 The control unit 3 according to the present invention includes a general CPU, a memory, and the like. Based on the input signal from the operation unit 4, the control unit 3 applies ultrasonic waves having a frequency in the range of 0.02 to 10 MHz and an irradiation intensity in the range of 0.01 to 10 W / cm 2 for a predetermined irradiation time. A control signal for generating only the ultrasonic wave is transmitted to the ultrasonic wave generator 2.
本発明における操作部４は、調整ダイヤルや入力ボタン、入力液晶パネル等を有している。さらに、入力命令や強度情報を操作者が視認可能なように表示させる表示装置を備えている。操作者は、操作部４を操作することによって、発生させる超音波の周波数や照射強度、照射時間の所望の値を入力することができる。操作部４は、操作者によって入力された情報を入力信号として制御部３へ送信する。 The operation unit 4 in the present invention has an adjustment dial, an input button, an input liquid crystal panel, and the like. Furthermore, a display device is provided for displaying input commands and intensity information so that the operator can visually recognize them. The operator can input desired values for the frequency, irradiation intensity, and irradiation time of the generated ultrasonic waves by operating the operation unit 4. The operation unit 4 transmits information input by the operator to the control unit 3 as an input signal.
［バイオフィルム又は病原体を形成抑制、除去、又は殺菌するための超音波照射方法］
本発明のバイオフィルム又は病原体を形成抑制、除去、又は殺菌するための超音波照射方法は、バイオフィルム又は病原体に対して、周波数が０．０２〜１０ＭＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜１０Ｗ／ｃｍ２の範囲で超音波を照射し、バイオフィルム又は病原体を形成抑制、除去、又は殺菌する方法である。また、周波数が２０〜８００ｋＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜３Ｗ／ｃｍ２の範囲であることが好ましい。このような方法は、上述した超音波照射装置によって容易に実現できる。
また、手術時において生体内埋め込み医療機器を生体内に埋め込む前に本発明の超音波治療機器により超音波処理し生体内埋め込み医療機器に本発明の超音波発生部を接触させ、又は液体を介して超音波を作用させることでバイオフィルム又は病原体を形成抑制、除去、又は殺菌する。特に生理食塩水中に殺菌する医療機器を浸漬し、超音波を直接又は液体を介して医療機器に作用させてもよい。かつ、バイオフィルム又は病原体に直接照射せずとも、バイオフィルム又は病原体が存在する生体内埋め込み医療機器の一部に照射することにより生体内埋め込み医療機器全体に超音波は伝播し、金属表面のバイオフィルム又は病原体を形成抑制、除去、又は殺菌することができる。感染症が発生した場合の治療に本発明を用いる場合は、「ＪＩＳ０６０１−２−５：２００５医用機器−第２−５部：超音波治療機器の安全に関する要求事項」で示されている通り照射する超音波の強度が３Ｗ／ｃｍ２以下の範囲、又は、「ＪＩＳＴ０６０１−２−３７医用電子機器−第２−３７部：医用超音波診断装置及びモニタ機器の安全に関する個別要求事項」で示されているように、減衰空間ピーク時間平均強度が７２０Ｗ／ｃｍ２以下でかつメカニカルインデックスが１．９以下の範囲、又は生体内で溶血が生じない範囲の周波数及び照射強度を満たす範囲の超音波を照射することで殺菌すると生体に作用させても生体に対する安全性が高く、好ましい。
[Ultrasonic irradiation method for suppressing, removing or sterilizing biofilm or pathogen]
The ultrasonic irradiation method for suppressing, removing, or disinfecting the biofilm or pathogen of the present invention has a frequency in the range of 0.02 to 10 MHz and an irradiation intensity of 0 with respect to the biofilm or pathogen. This is a method of irradiating ultrasonic waves in the range of 0.01 to 10 W / cm 2 to suppress, remove, or sterilize biofilm or pathogen. Moreover, it is preferable that the frequency is in the range of 20 to 800 kHz and the irradiation intensity is in the range of 0.01 to 3 W / cm 2 . Such a method can be easily realized by the above-described ultrasonic irradiation apparatus.
In addition, before the implantable medical device is implanted into the living body at the time of surgery, the ultrasonic treatment device of the present invention is sonicated to bring the ultrasonic generator of the present invention into contact with the biomedical device, or via a liquid. Then, the biofilm or pathogen is suppressed, removed, or sterilized by applying ultrasonic waves. In particular, a medical device to be sterilized in physiological saline may be immersed, and ultrasonic waves may be applied to the medical device directly or via a liquid. In addition, even if the biofilm or pathogen is not directly irradiated, by irradiating a part of the in-vivo implantable medical device in which the biofilm or pathogen exists, the ultrasonic wave propagates throughout the in-vivo implantable medical device, and the biofilm on the metal surface. Films or pathogens can be inhibited, removed, or sterilized. When the present invention is used for treatment when an infectious disease occurs, irradiation is performed as indicated in “JIS0601-2-5: 2005 Medical Equipment—Part 2-5: Requirements for Safety of Ultrasonic Therapy Equipment”. The intensity of the ultrasonic wave is 3 W / cm 2 or less, or “JIST0601-2-37 Medical Electronic Equipment-Part 2-37: Individual Requirements for Safety of Medical Ultrasonic Diagnostic Equipment and Monitor Equipment” As shown in the figure, an ultrasonic wave having an attenuation space peak time average intensity of 720 W / cm 2 or less and a mechanical index of 1.9 or less, or a frequency satisfying a frequency and irradiation intensity in a range where hemolysis does not occur in the living body. Sterilization by irradiation is preferable because it is highly safe for the living body even if it is applied to the living body.
［生体内埋め込み医療機器の殺菌方法］
本発明の生体内埋め込み医療機器の殺菌方法は、周波数が０．０２〜１０ＭＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜１０Ｗ／ｃｍ２の範囲で超音波を照射し、生体内埋め込み医療機器の表面上に存在するバイオフィルム又は病原体を形成抑制、除去、又は殺菌する方法である。また、周波数が２０〜８００ｋＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜３Ｗ／ｃｍ２の範囲であることが好ましい。このような方法は、上述した超音波照射装置によって容易に実現できる。
[Method of sterilization of implantable medical devices]
The sterilization method for an in-vivo implantable medical device according to the present invention irradiates ultrasonic waves in a frequency range of 0.02 to 10 MHz and an irradiation intensity range of 0.01 to 10 W / cm 2 , It is a method of inhibiting, removing, or sterilizing a biofilm or pathogen present on the surface of a medical device. Moreover, it is preferable that the frequency is in the range of 20 to 800 kHz and the irradiation intensity is in the range of 0.01 to 3 W / cm 2 . Such a method can be easily realized by the above-described ultrasonic irradiation apparatus.
［感染症の治療方法及び予防方法］
本発明の殺菌方法は、周波数が０．０２〜１０ＭＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜１０Ｗ／ｃｍ２の範囲で超音波を照射し、感染症が生じた生体内の部位殺菌又は感染症の予防を行う方法である。感染症の治療における治療部位は、インプラント埋植部分に限らない。すなわち、本発明の殺菌方法は、インプラント埋植を伴わない手術や、手術等によらず生じた感染症の治療についても有用である。後述するように、超音波発生部を感染部位に当てた上で直接的に超音波照射を行うのではなく、生理食塩水に超音波発生部を浸して間接的に超音波照射を行うことで殺菌効果が見られる。従って、バイオフィルムに直接的に超音波照射を行わずに、媒質を通じて間接的に超音波照射を行っても殺菌効果は生じると考えられる。よって、生体組織に超音波を照射する際は、感染部位に近い皮膚の上から周波数が０．０２〜１０ＭＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜１０Ｗ／ｃｍ２の範囲の超音波を照射することで感染部位を殺菌し、治療又は予防を行うことができる。この際皮膚の上からでなく、感染部位を切開して直接超音波照射を行うと、より効果が期待できるため好ましい。また、超音波の周波数及び照射強度に関しては、「ＪＩＳ０６０１−２−５：２００５医用機器−第２−５部：超音波治療機器の安全に関する要求事項」で示されている通り、照射する超音波の強度が３Ｗ／ｃｍ２以下の範囲、又は、「ＪＩＳＴ０６０１−２−３７医用電子機器−第２−３７部：医用超音波診断装置及びモニタ機器の安全に関する個別要求事項」で示されているように、減衰空間ピーク時間平均強度が７２０Ｗ／ｃｍ２以下でかつメカニカルインデックスが１．９以下の範囲、又は生体内で溶血が生じない範囲の周波数及び照射強度を満たす範囲の超音波を照射することで殺菌すると生体に作用させても生体に対する安全性が高く、好ましい。周波数が２０〜８００ｋＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜３Ｗ／ｃｍ２の範囲であることがより好ましい。このような方法は上述した超音波照射装置によって容易に実現できる。
[Treatment and prevention methods for infectious diseases]
In the sterilization method of the present invention, the frequency is in the range of 0.02 to 10 MHz, and the irradiation intensity is 0.01 to 10 W / cm 2. This is a method for sterilization or prevention of infection. The treatment site in the treatment of infectious diseases is not limited to the implant implantation part. That is, the sterilization method of the present invention is also useful for an operation that does not involve implant implantation or for the treatment of an infectious disease that occurs regardless of an operation or the like. As will be described later, instead of directly irradiating an ultrasonic wave after placing the ultrasonic wave generation part on an infected site, the ultrasonic wave generation part is immersed in physiological saline and indirectly irradiated. Bactericidal effect is seen. Therefore, it is considered that the bactericidal effect is produced even if the ultrasonic irradiation is indirectly performed through the medium without directly applying the ultrasonic irradiation to the biofilm. Therefore, when irradiating a living tissue with ultrasonic waves, the frequency is in the range of 0.02 to 10 MHz and the irradiation intensity is in the range of 0.01 to 10 W / cm 2 from above the skin near the infected site. By irradiating the sound wave, the infected site can be sterilized and treated or prevented. In this case, it is preferable not to lay on the skin, but to cut the infected site and directly irradiate with ultrasonic waves because the effect can be expected. In addition, regarding the frequency and irradiation intensity of ultrasonic waves, as shown in “JIS0601-2-5: 2005 medical equipment—Part 2-5: Requirements for safety of ultrasonic treatment equipment”, ultrasonic waves to be irradiated Intensity of 3 W / cm 2 or less, or as shown in “JIST0601-2-37 Medical Electronic Equipment-Part 2-37: Individual Requirements for Safety of Medical Ultrasound Diagnostic Equipment and Monitor Equipment” And irradiating ultrasonic waves in a range satisfying the frequency and irradiation intensity in the range where the attenuation space peak time average intensity is 720 W / cm 2 or less and the mechanical index is 1.9 or less, or in the range where hemolysis does not occur in the living body. Sterilization with is preferable because it is highly safe for the living body even if it is applied to the living body. More preferably, the frequency is in the range of 20 to 800 kHz, and the irradiation intensity is in the range of 0.01 to 3 W / cm 2 . Such a method can be easily realized by the above-described ultrasonic irradiation apparatus.
以下、実施例により本発明の実施の形態を説明するが、これらは本発明の範囲を制限するものではない。なお、以下の実施例及び比較例において、超音波照射装置として、伊藤超短波株式会社製、イトー ＵＳ−１００の超音波治療機器を用いた。この超音波照射装置は、超音波を発生するプローブを備え、プローブに超音波の制御部を電気的に接続している。さらに液晶パネルと周波数及び照射強度を調整するダイヤルを有する制御部を備えている。制御部からは発振周波数７２０〜８８０ｋＨｚ、パルス周波数９０〜１１０Ｈｚ、照射強度０．０５〜３Ｗ／ｃｍ２の超音波を照射することができる。 Hereinafter, although an example explains an embodiment of the present invention, these do not limit the range of the present invention. In the following Examples and Comparative Examples, an ultrasonic treatment apparatus manufactured by Ito Ultrashort Co., Ltd. and Ito US-100 was used as the ultrasonic irradiation apparatus. This ultrasonic irradiation apparatus includes a probe that generates ultrasonic waves, and an ultrasonic control unit is electrically connected to the probes. Furthermore, the liquid crystal panel and the control part which has a dial which adjusts a frequency and irradiation intensity are provided. The control unit can irradiate ultrasonic waves having an oscillation frequency of 720 to 880 kHz, a pulse frequency of 90 to 110 Hz, and an irradiation intensity of 0.05 to 3 W / cm 2 .
［実施例１］
超音波処理（ｉｎ ｖｉｔｒｏ（金属））
（１）金属プレート表面へのバイオフィルム形成
直径１０ｍｍ、厚さ２ｍｍの金属プレートをメシチリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）（１×１０８ＣＦＵ／μｌ）入りのＴＳＢ培地（ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｋｕｈｎ‘ｓ ｍｏｄｅｌ）で３７℃にて２４時間培養し、十分に洗浄後、Ｂａｃｌｉｇｈｔ試薬にて染色した。
（２）処理
培養ウェルに生理食塩水を張り、水中にプローブを浸し、下記に示す周波数、照射強度、及び照射時間で金属プレート表面を超音波処理した。この際、バイオフィルムを形成した金属プレート表面に端子は触れないようにした。後述の比較例と併せて結果を図２及び図３に示す。
超音波（１）：周波数８００ｋＨｚ、１Ｗ／ｃｍ２、３分照射。
超音波（２）：周波数８００ｋＨｚ、２Ｗ／ｃｍ２、３分照射。
超音波（３）：周波数８００ｋＨｚ、３Ｗ／ｃｍ２、３分照射。
超音波（４）：周波数８００ｋＨｚ、３Ｗ／ｃｍ２、１０分照射。
（３）殺菌評価
処理の前後でバイオフィルムの厚さと単位面積あたりの密度を測定することにより細菌の増殖抑制効果の指標とした。図２は、実施例１における処理前後のバイオフィルムの厚さの比較を示す図であり、図３は、実施例１における処理前後のバイオフィルムの密度の比較を示す図である。
[Example 1]
Sonication (in vitro (metal))
(1) Formation of a biofilm on the surface of a metal plate A metal plate having a diameter of 10 mm and a thickness of 2 mm was prepared with TSB medium (modified Kuh's model) containing methicillin-sensitive Staphylococcus aureus (MSSA) (1 × 10 8 CFU / μl). The cells were cultured at 37 ° C. for 24 hours, washed thoroughly, and then stained with Baclight reagent.
(2) Treatment Saline was applied to the culture well, the probe was immersed in water, and the surface of the metal plate was sonicated at the frequency, irradiation intensity, and irradiation time shown below. At this time, the terminal was not touched on the surface of the metal plate on which the biofilm was formed. The results are shown in FIGS. 2 and 3 together with a comparative example described later.
Ultrasound (1): Frequency 800 kHz, 1 W / cm 2 , irradiation for 3 minutes.
Ultrasound (2): Frequency 800 kHz, 2 W / cm 2 , irradiation for 3 minutes.
Ultrasound (3): Frequency 800 kHz, 3 W / cm 2 , irradiation for 3 minutes.
Ultrasound (4): Frequency 800 kHz, 3 W / cm 2 , irradiation for 10 minutes.
(3) Bactericidal evaluation By measuring the thickness of the biofilm and the density per unit area before and after the treatment, it was used as an indicator of the effect of inhibiting bacterial growth. 2 is a diagram showing a comparison of biofilm thickness before and after treatment in Example 1, and FIG. 3 is a diagram showing a comparison of biofilm density before and after treatment in Example 1. FIG.
［実施例２］
超音波処理（ｉｎ ｖｉｖｏ（マウス））
（１）マウス生体内へのインプラントの埋め込み
直径５ｍｍ、厚さ１ｍｍの金属プレートをＭＳＳＡ（１×１０８ＣＦＵ／μｌ）入りのＴＳＢ培地（ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｋｕｈｎ‘ｓ ｍｏｄｅｌ）で３７℃にて２４時間培養し、十分に洗浄した。
（２）処理
バイオフィルムを形成した金属プレートを、未処理（Ｃｏｎｔｒｏｌ）、又は、下記に示す周波数、照射強度、及び照射時間で超音波処理した後、マウス浅殿筋内に埋め込み、感染症が成立するかを評価した。
Ｉ）未処理
ＩＩ）周波数８００ｋＨｚ、１Ｗ／ｃｍ２、３分照射。（Ｎ＝４）
ＩＩＩ）周波数８００ｋＨｚ、２Ｗ／ｃｍ２、３分照射。（Ｎ＝４）
ＩＶ）周波数８００ｋＨｚ、３Ｗ／ｃｍ２、１０分照射。（Ｎ＝４）
（３）結果
図４は、実施例２における結果の比較を示す図である。術後経過日数に対する光強度を示している。バイオフィルムを形成した金属プレートの未処理（Ｃｏｎｔｒｏｌ）では動物生体内に埋没した後も術後１、３日に光強度が７５００ＰＩから１５０００ＰＩ（光強度）へと高値（細菌の増殖）を示し、術後１０日においても約４０００ＰＩの多数の細菌が生存している値を示す。一方で、超音波処理では３条件とも術後１日目には光強度が３０００ＰＩ以下と細菌の生存をみとめず、１０日経過しても感染症は成立していない。
[Example 2]
Sonication (in vivo (mouse))
(1) Implanting an implant into a mouse body A metal plate having a diameter of 5 mm and a thickness of 1 mm is cultured at 37 ° C. for 24 hours in a TSB medium (modified Kuh's model) containing MSSA (1 × 10 8 CFU / μl). And washed thoroughly.
(2) Treatment The metal plate on which the biofilm was formed was untreated (Control) or sonicated with the frequency, irradiation intensity, and irradiation time shown below, and then implanted into the mouse epigastric muscle, causing infection. We evaluated whether it was established.
I) Untreated II) Frequency 800 kHz, 1 W / cm 2 , irradiation for 3 minutes. (N = 4)
III) Frequency 800 kHz, 2 W / cm 2 , irradiation for 3 minutes. (N = 4)
IV) Irradiation at a frequency of 800 kHz, 3 W / cm 2 and 10 minutes. (N = 4)
(3) Results FIG. 4 is a diagram showing a comparison of results in Example 2. The light intensity with respect to the number of days after surgery is shown. In the untreated (Control) of the metal plate on which the biofilm was formed, the light intensity showed a high value (bacterial growth) from 7500 PI to 15000 PI (light intensity) 1 to 3 days after the operation even after being embedded in the animal body. Even at 10 days after the operation, a value in which a large number of bacteria of about 4000 PI survive is shown. On the other hand, in the ultrasonic treatment, the light intensity is 3000 PI or less on the first day after the operation and the survival of the bacteria is not observed on the first day after the operation, and no infection is established even after 10 days.
［実施例３］
超音波処理（ｉｎ ｖｉｔｒｏ（マウス大腿骨表面））
（１）マウス大腿骨表面へのバイオフィルム形成
マウス大腿骨（図５）をＭＳＳＡ（１×１０８ＣＦＵ／μｌ）入りのＴＳＢ培地（ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｋｕｈｎ‘ｓ ｍｏｄｅｌ）中で３７℃にて２４時間培養し、十分に洗浄し、バイオフィルム形成マウス大腿骨を作成した。
（２）処理
培養ウェルに生理食塩水を張り、水中にプローブを浸し、周波数８００ｋＨｚ、照射強度３Ｗ／ｃｍ２で、バイオフィルム形成マウス大腿骨を部分的に超音波処理した。
（３）結果
図６は、実施例３における処理前後の比較を示す図であり、図５に示されたマウス大腿骨をバイオフィルムが視認できるように示されている。マウス大腿骨の両端に主にバイオフィルムが形成されている。図６（ａ）が超音波処理前を示し、図６（ｂ）が超音波処理後を示している。超音波処理後には大部分のバイオフィルムが除去されていることが示されている。
[Example 3]
Ultrasonic treatment (in vitro (mouse femur surface))
(1) Biofilm formation on mouse femur surface Mouse femur (FIG. 5) was cultured in TSB medium (modified Kuh's model) containing MSSA (1 × 10 8 CFU / μl) at 37 ° C. for 24 hours. And thoroughly washed to create a biofilm-formed mouse femur.
(2) Treatment Saline was placed in the culture well, the probe was immersed in water, and the biofilm-formed mouse femur was partially sonicated at a frequency of 800 kHz and an irradiation intensity of 3 W / cm 2 .
(3) Results FIG. 6 is a view showing a comparison between before and after the processing in Example 3, and shows the biofilm of the mouse femur shown in FIG. Biofilms are mainly formed at both ends of the mouse femur. FIG. 6A shows the state before the ultrasonic treatment, and FIG. 6B shows the state after the ultrasonic treatment. It has been shown that most of the biofilm has been removed after sonication.
［比較例１］
（１）バイオフィルムの培養
実施例１と同様に直径１０ｍｍ、厚さ２ｍｍの金属プレートをＭＳＳＡ（１×１０８ＣＦＵ／μｌ）入りのＴＳＢ培地（ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｋｕｈｎ‘ｓ ｍｏｄｅｌ）で３７℃にて２４時間培養し、十分に洗浄後、Ｂａｃｌｉｇｈｔ試薬にて染色した。
（２）処理
ｉ）未処理（ＴＳＢ培地内でＭＳＳＡをそのまま維持した。）
ｉｉ）乾燥３分（培地とＭＳＳＡを乾燥条件下静置した。）
ｉｉｉ）生理食塩水洗浄３分（生理食塩水で洗浄した。）
ｉｖ）圧力洗浄３分（圧力水で洗浄した。）
ｖ）精製水洗浄３分（精製水で洗浄した。）
ｖｉ）セファメジン洗浄３分（手術部位感染症予防の第一選択薬として用いられるセファム系抗生物質で洗浄した。）
ｖｉｉ）１０倍希釈のポビドンヨード液洗浄３分（ポビドンヨード液を１０倍希釈した溶液で洗浄した。）
ｖｉｉｉ）オキシドール洗浄３分（オキシドールで洗浄した。）
すべての金属を処理後に生理食塩水で３回洗浄した。
[Comparative Example 1]
(1) Biofilm culture As in Example 1, a metal plate having a diameter of 10 mm and a thickness of 2 mm was added to a TSB medium (modified Kuh's model) containing MSSA (1 × 10 8 CFU / μl) at 37 ° C. for 24 hours. The cells were cultured for a long time, washed thoroughly, and then stained with Baclight reagent.
(2) Treatment i) Untreated (MSSA was maintained in TSB medium as it was)
ii) Drying for 3 minutes (medium and MSSA were allowed to stand under dry conditions)
iii) 3 minutes of physiological saline washing (washed with physiological saline)
iv) Pressure washing 3 minutes (washing with pressure water)
v) Purified water washing 3 minutes (washed with purified water)
vi) Cefamedin washing for 3 minutes (washing with cepham antibiotics used as a first-line drug for preventing surgical site infection)
vii) Washing with povidone iodine solution diluted 10 times (washed with a solution obtained by diluting povidone iodine solution 10 times)
viii) Oxol wash 3 minutes (washed with oxide)
All metals were washed 3 times with saline after treatment.
（まとめ）
図２を参照すると、未処理、生理食塩水洗浄、精製水洗浄、セファメジン洗浄、ポビドンヨード液洗浄、オキシドール洗浄では処理前後でバイオフィルムの厚さに変化は見られず、乾燥処理と圧力洗浄処理にてごく軽度のバイオフィルム除去効果がみられる。驚くべきことに４つの超音波処理（１）〜（４）では有意なバイオフィルムと細菌の除去効果がみられた。図３を参照すると、超音波処理以外の処理前後でバイオフィルムの厚さに変化は見られなかったが、４つの超音波処理では劇的で有意なバイオフィルムの除去効果がみられた。すなわち、比較例の処理では、バイオフィルム又は病原体を形成抑制、除去、又は殺菌するための処理として不十分であるといえる。他方、４つの超音波処理では、電子顕微鏡画像にてバイオフィルムが除去されたことを確認した。すなわち、４つの超音波処理では、バイオフィルム又は病原体を形成抑制、除去、又は殺菌するための処理が十分になされたといえる。
以上より、適切な周波数及び照射強度により超音波照射を行うことで、医療機器の表面上に形成されたバイオフィルム又は病原体を形成抑制、除去、又は殺菌できることが判明した。
(Summary)
Referring to FIG. 2, there is no change in biofilm thickness before and after treatment in untreated, physiological saline wash, purified water wash, cephamedin wash, povidone iodine solution wash, and oxidol wash. Very mild biofilm removal effect is seen. Surprisingly, the four ultrasonic treatments (1) to (4) showed significant biofilm and bacteria removal effects. Referring to FIG. 3, there was no change in the thickness of the biofilm before and after the treatment other than the sonication, but the four sonication showed a dramatic and significant biofilm removal effect. That is, it can be said that the process of the comparative example is insufficient as a process for suppressing, removing, or sterilizing a biofilm or a pathogen. On the other hand, in the four ultrasonic treatments, it was confirmed by an electron microscope image that the biofilm was removed. That is, in the four ultrasonic treatments, it can be said that the treatment for suppressing, removing, or sterilizing the formation of the biofilm or the pathogen is sufficiently performed.
From the above, it was found that biofilms or pathogens formed on the surface of a medical device can be suppressed, removed, or sterilized by ultrasonic irradiation with an appropriate frequency and irradiation intensity.
図４に示すように、バイオフィルムを形成した金属プレートを未処理のままマウスの体内に移植すると、光強度が、感染の目安である４０００ＰＩを大幅に上回る値を示し、感染症が成立する。これに対し、バイオフィルムを形成した金属プレートを超音波処理した後で洗浄することなくマウスの体内に移植した実施例２では、光強度は３０００以下を示し増加せず、従って、感染症が成立していない。
以上より、表面にバイオフィルムが形成された医療機器に対して超音波照射することによって、感染症の予防が行えることが判明した。
As shown in FIG. 4, when the metal plate on which the biofilm is formed is transplanted into the body of a mouse without treatment, the light intensity shows a value significantly exceeding 4000 PI, which is a standard for infection, and an infectious disease is established. In contrast, in Example 2 in which the metal plate on which the biofilm was formed was sonicated and then transplanted into the body of the mouse without washing, the light intensity was 3000 or less and did not increase. Not done.
From the above, it has been found that infection can be prevented by irradiating a medical device having a biofilm formed thereon with ultrasonic waves.
金属製インプラント上のバイオフィルムのみでなく、マウス大腿骨に形成したバイオフィルム（図６（ａ））も同様に超音波照射処理により図６（ｂ）に示すように、バイオフィルムを除去できることが判明した。以上のように、マウス大腿骨にバイオフィルムが形成されたということは、過去の報告通り生体組織上にもバイオフィルム又は病原体が形成され得ることを示し、さらには生体組織上のバイオフィルム又は病原体においても、インプラントと同様に超音波処理によりその表面のバイオフィルム又は病原体の形成抑制、除去、又は殺菌の処理が可能であることを示している。 In addition to biofilms on metal implants, biofilms formed on mouse femurs (FIG. 6 (a)) can also be removed by ultrasonic irradiation treatment as shown in FIG. 6 (b). found. As described above, the fact that a biofilm was formed on the mouse femur indicates that a biofilm or pathogen can be formed on a living tissue as reported in the past, and further, a biofilm or pathogen on the living tissue. As in the case of implants, the surface biofilm or pathogen formation can be suppressed, removed, or sterilized by sonication as in the case of implants.
１ 超音波照射装置
２ 超音波発生部
３ 制御部
４ 操作部
５ 電源部
６ 筐体
DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Ultrasonic irradiation apparatus 2 Ultrasonic wave generation part 3 Control part 4 Operation part 5 Power supply part 6 Case
Claims (11)
前記超音波は、周波数が０．０２〜１０ＭＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜１０Ｗ／ｃｍ２の範囲であることを特徴とする超音波照射装置。 In order to suppress, remove, or sterilize the biofilm or the pathogen by irradiating the biofilm or the pathogen with an ultrasonic wave generated by the ultrasonic wave generator that generates an ultrasonic wave. An ultrasonic irradiation device of
The ultrasonic wave irradiation apparatus, wherein the ultrasonic wave has a frequency in a range of 0.02 to 10 MHz and an irradiation intensity in a range of 0.01 to 10 W / cm 2 .
前記超音波は、周波数が０．０２〜１０ＭＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜１０Ｗ／ｃｍ２の範囲であることを特徴とする超音波照射方法。 By irradiating a biofilm or pathogen with ultrasonic waves, an ultrasonic irradiation method for suppressing, removing, or sterilizing the biofilm or the pathogen,
The ultrasonic wave irradiation method, wherein the ultrasonic wave has a frequency in a range of 0.02 to 10 MHz and an irradiation intensity in a range of 0.01 to 10 W / cm 2 .
前記超音波は、周波数が０．０２〜１０ＭＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜１０Ｗ／ｃｍ２の範囲であることを特徴とする超音波照射方法。 An ultrasonic irradiation method for sterilizing the in-vivo implantable medical device by irradiating the in-vivo implantable medical device with an ultrasonic wave,
The ultrasonic wave irradiation method, wherein the ultrasonic wave has a frequency in a range of 0.02 to 10 MHz and an irradiation intensity in a range of 0.01 to 10 W / cm 2 .
前記超音波は、周波数が０．０２〜１０ＭＨｚの範囲であり、かつ、照射強度が０．０１〜１０Ｗ／ｃｍ２の範囲であることを特徴とする超音波照射装置。 An ultrasonic irradiation apparatus for sterilizing the in-vivo implantable medical device by irradiating the in-vivo implantable medical device with an ultrasonic wave generated by the ultrasonic wave generation unit, the ultrasonic wave generating unit generating an ultrasonic wave Because
The ultrasonic wave irradiation apparatus, wherein the ultrasonic wave has a frequency in a range of 0.02 to 10 MHz and an irradiation intensity in a range of 0.01 to 10 W / cm 2 .
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