JP2012524818A - 骨細胞機能および骨成長の抗TGF−βによる誘導法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、分子生物学および医学の分野に関する。より詳しくは、本発明は、骨の疾患および損傷、骨修復、骨インプラント、骨移植片、歯周病および癌の分野に関する。具体的には、本発明は、抗TGF-β抗体を用いて、骨の成長および形成を促進すること、骨量および骨強度を増加すること、ならびにそれによって骨粗鬆症などの骨疾患のみならず、骨外傷、ならびに多発性骨髄腫および骨髄腫骨疾患を含む骨に関する癌を処置することに関係する。
世界中で2億人を超える人が、骨粗鬆症、骨折、および歯周(歯肉)病(歯が周囲の骨を失う)などの骨障害を患っている。骨粗鬆症は、骨形成を刺激する治療に対する満たされていない医学的ニーズに関する大きく急速に拡大しつつあるヘルスケア問題を表している。現行のほとんどの骨粗鬆症薬は、骨の分解を遅らせるが、既に失われた骨を交換するために骨形成を刺激しない。このように、骨形成を刺激する化合物は、骨疾患の領域における満たされていない医学的ニーズを表している。骨粗鬆症は、全世界でおよそ1億人に罹患していることが知られており、そのうち3500万人は、米国、西欧、および日本で生活している。その上、毎年2500万人を超える人が骨折を有し、6000万人が歯周病(歯が顎骨から失われる)を有し、かつ別の1800万人が骨癌などの他の骨障害を有する。
・TGF-βに免疫学的に結合する抗体を対象に投与する段階を含む、該対象において骨芽細胞数を増加させる方法;
・TGF-βに免疫学的に結合する抗体を対象に投与する段階を含む、該対象において破骨細胞数を減少させる方法;
・TGF-βに免疫学的に結合する抗体を対象に投与する段階を含む、該対象において骨強度を増加させる方法;および
・TGF-βに免疫学的に結合する抗体を対象に投与する段階を含む、該対象においてTGF-βシグナル伝達を低下させる方法。
TGF-βは、骨の再構築を制御しかつ適切な骨量を維持するために、骨芽細胞と破骨細胞の形成、機能、および細胞間相互作用に影響を及ぼす豊富な骨基質タンパク質である。そのため、TGF-βシグナル伝達経路は、骨芽細胞と破骨細胞の双方の制御を通して骨の体積および質を調節する可能性を有する、独特な薬理学的標的になる。TGF-βシグナル伝達経路において遺伝子改変を含有するマウスモデルを用いたこれまでの研究により、TGF-βシグナル伝達が低下すると、骨基質の力学的特性および骨ミネラル濃度のみならず骨量を増強することが示されている。TGF-βシグナル伝達の低分子阻害剤は、癌の成長および浸潤を減少させることが示されているが、腫瘍を有しないマウスにおける正常な骨髄環境に及ぼすTGF-β遮断の直接の効果は、十分に取り組まれていない。
A.TGF-β
トランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)は、ほとんどの細胞において増殖、細胞分化、および他の機能を制御する。これは、免疫、癌、心疾患、糖尿病、およびマルファン症候群において役割を有する。TGF-βは、正常な上皮細胞において、および腫瘍形成の初期段階において抗増殖因子として作用する。いくつかの細胞がTGF-βを分泌して、同様にTGF-βに対する受容体も有する。このことは、オートクラインシグナル伝達として知られる。癌様細胞は、自身のTGF-β産生を増加させるが、これはまた周辺細胞にも作用する。
産生法
別の局面において、本発明は、TGF-βイソ型1〜3と交叉反応性であることを含む、TGF-βと免疫反応性である抗体を企図する。抗体は、モノクローナル抗体でありうるが、同じTGF-β1〜3特異性を有するポリクローナル抗体調製物を使用することができる。抗体を調製および特徴付けする手段は、当技術分野において周知である(たとえば、Harlow and Lane, 1988を参照されたい)。
1つの態様において、抗体分子は、たとえばmAbのタンパク質分解切断によって産生された断片(F(ab')、F(ab')2などの)、またはたとえば組換え手段によって産生可能な一本鎖免疫グロブリンを含む。そのような抗体派生物は一価である。1つの態様において、そのような断片を互いに組み合わせることができるか、または他の抗体断片もしくは受容体リガンドと組み合わせて、「キメラ」結合分子を形成することができる。有意に、そのようなキメラ分子は、同じ分子の異なるエピトープに結合することができる置換基を含有してもよい。
骨は、生きている成長をしている組織である。これは、多孔性で無機質に富み、細胞、血管、有機基質および無機ヒドロキシアパタイト結晶で構成される。ヒト骨格は実際に、2つのタイプの骨で構成される:皮質骨および骨梁骨。皮質骨は、骨格重量のほぼ80%である。皮質骨は遅い代謝回転速度を有し、曲げおよび捻れに対して高い抵抗性を有する。これは、長骨の中心部のように曲げが望ましくない場所での強度を提供する。骨梁骨は、骨格重量の20%のみであるが、骨表面の80%である。これは、皮質骨より密度がより小さく、より弾性で、より高い代謝回転速度を有する。
骨前駆細胞
ヒト骨前駆細胞は、少量の骨タンパク質(オステオカルシン、オステオネクチン、およびアルカリホスファターゼ)を発現し、かつ低い内部複雑度を有する小さいサイズの細胞として特徴付けられる(Long et al., 1995)。刺激して分化させると、これらの前骨芽細胞は、その外観、大きさ、抗原発現、および内部構造に関して骨芽細胞となる。これらの細胞は通常、骨髄において非常に低い頻度で存在するが、これらの細胞を単離するプロセスが記載されている(Long et al., 1995)。米国特許第5,972,703号は、骨前駆細胞を単離するおよび用いる方法をさらに記載しており、具体的には参照により本明細書に組み入れられる。
前骨芽細胞は、骨前駆細胞と骨芽細胞の中間である。それらは、アルカリホスファターゼなどの骨表現型マーカーの発現の増加を示す(Kale et al., 2000)。それらはより限定的な増殖能を有するが、それにもかかわらず、分裂し続けてより多くの前骨芽細胞または骨芽細胞を産生する。
骨芽細胞は、骨形成の原因となる単核細胞である。骨芽細胞は、主にI型コラーゲンで構成される類骨を産生する。骨芽細胞はまた、類骨基質のミネラル化の原因でもある。骨は、骨を構築する骨芽細胞と骨を吸収する破骨細胞とによって絶えず再形成されている動的な組織である。骨芽細胞は、個体が高齢になるとその数および活性が減少する傾向があり、このように骨組織の天然の刷新が減少する。
破骨細胞は、そのミネラル化基質を除去することによって、骨組織を除去するタイプの骨細胞である。このプロセスは骨吸収として知られる。破骨細胞および骨芽細胞は、骨組織の量の制御において手段となり;骨芽細胞は骨を形成して、破骨細胞は骨を吸収する。破骨細胞は、単球-マクロファージ細胞系列の細胞の融合によって形成される。破骨細胞は、酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ(TRAP)およびカテプシンKの高い発現を特徴とする。
胚発達段階での骨の形成は、2つのプロセスによって起こる:膜性骨化および軟骨内骨化。膜性骨化は、主に頭蓋の扁平骨の形成の際に起こり;骨は間葉組織から形成される。膜性骨化の段階は、骨化中心の発達、石灰化、骨梁の形成および骨膜の発達である。一方、軟骨内骨化は、肢などの長骨において起こり;骨は軟骨テンプレート周囲に形成される。軟骨内骨化の段階は、軟骨モデルの発達、軟骨モデルの生育、一次骨化中心の発達および二次骨化中心の発達である。
A.骨疾患および状態
骨形成を増強するまたは骨吸収を阻害する必要性を特徴とする多血症があり、従って、多血症は、骨形成および/または骨修復を促進する際に、抗TGF-β抗体、または抗TGF-β抗体と上記の第二の作用物質もしくはそれによって処置される細胞との組み合わせを用いることにより恩恵を得ると考えられる。おそらく、最も明白であるのは骨折の場合であり、この場合骨の成長を刺激し、かつ骨修復を早めて完全にすることが望ましいと考えられる。骨形成を増強する作用物質はまた、顔の再建手技においても有用であると考えられる。他の骨欠損状態には、骨部分欠損、歯周病、転移性骨疾患、骨溶解性骨疾患、および軟骨欠損または損傷の治癒または再生などの結合組織修復が有益であると考えられる状態が含まれる。同様に、加齢関連骨粗鬆症および閉経後ホルモン状態に関連する骨粗鬆症が含まれる慢性的な骨粗鬆症状態も、非常に重要である。骨成長の必要性を特徴とする他の状態には、原発性および二次性の副甲状腺機能亢進症、非活動性骨粗鬆症、糖尿病関連骨粗鬆症、およびグルココルチコイド関連骨粗鬆症が含まれる。たとえばビタミンD欠乏などのいくつかの他の状態が存在する。
第一の例は、骨折を有するがそれ以外は健康な個体である。しばしば、臨床的骨折は、疼痛を軽減するために、および自然の修復機序に任せて創傷を修復させるために、ギプス包帯によって処置される。しかし近年、骨折の処置において、進歩が見られ、骨折した骨を処置する際に生じる可能性がある様々な合併症を考慮しなくとも、通常の状況で骨治癒を増加させるためのいかなる新しい手技も大きい進歩を示すと考えられる。
進行性の歯周病によって、周辺骨への歯の接着の破壊を通して歯の喪失が起こる。米国の人口のおよそ5〜20%(1500〜6000万人)が重度の汎発性歯周病を患っており、外科手技に関係のある人が200万人いる。その上、少なくとも1つの部位で臨床的接着の喪失が同定されることとして疾患を定義すれば、全ての成人のおよそ80%が罹患し、年齢55〜64歳の人の90%が罹患している。無処置の場合には、罹患した人のおよそ88%が、疾患の中等度から急速な進行を示し、これは年齢と強い相関を示す。歯周病に関する現行の主な処置は、失われた歯周組織の交換からなる再生治療である。失われた骨は通常、高い骨形成能のために個体自身の骨および骨髄によって、処置される。骨の異系移植片(個体間)はまた、保存されたヒト骨を用いても行うことができる。現在の歯周病費用分析を得ることは難しいが、罹患集団の規模および第一選択治療として骨移植が現在用いられていることから、この領域が骨構築治療の魅力的な標的になることが強く示唆される。
骨減少症および骨粗鬆症という用語は、骨量の減少および骨折を特徴とする不均一な障害群を指す。骨減少症は、集団の平均骨量より下にある1つまたは複数の標準偏差である骨量であり;骨粗鬆症は2.5 SDまたはそれより低いと定義される。推定で2000〜2500万人が、部位特異的骨喪失のために骨折のリスクが増加している。骨粗鬆症の危険因子には、加齢、性(女性ではより多い)、低い骨量、早期の閉経、人種(全般的に白人;アジアおよびヒスパニックの女性)、低いカルシウム摂取、身体活動の低下、遺伝的要因、環境的要因(タバコの喫煙、アルコールまたはカフェインの乱用が含まれる)、および転倒傾向を生じる神経筋制御の欠損が含まれる。
第四の例は、骨の再構成に関連し、具体的には外傷性損傷により、癌もしくは癌の手術の結果として、出生時欠損の結果として、または加齢の結果として生じる骨組織の欠損の再構成能に関連する。より頻繁に整形外科インプラントが有意に必要であり、頭蓋および顔面骨は、このタイプの再構成の必要性の特定の標的である。新しいインプラント材料、たとえばチタンを使用できることにより、比較的大きい欠損の修復が可能となった。チタンインプラントは、骨質欠損に対して優れた時間的安定性を提供して、骨インプラントまたは股関節、膝、および関節置換体などの人工関節にとって優れた材料である。しかし、生存している骨がインプラントに結合しないことによって、欠損によって、装具の感染症への曝露、構造の不安定性、および最終的に欠損の修復不全が起こりうることが経験により示されている。このように、インプラント上またはインプラント周囲で骨形成を刺激する治療物質は、より迅速な回復を容易にすると考えられる。
骨癌は、めったに起こらないが、骨転移は、甲状腺癌、腎臓癌、および肺癌が含まれる広範囲の癌に存在する。転移性骨癌は慢性状態であり、診断時からの生存は、腫瘍のタイプに応じて多様である。前立腺および乳癌、ならびに多発性骨髄腫では、生存期間は年単位で測定可能である。進行性の肺癌では、生存期間は数ヶ月単位で測定される。癌の症状には、疼痛、高カルシウム血症、病的骨折、および脊髄または神経圧迫が含まれる。転移性骨癌の予後は、原発腫瘍部位、骨外疾患の存在、ならびに骨疾患の程度および速度によって影響を受ける。骨癌/骨転移の進行は、イメージング検査および骨特異的マーカーの測定によって判定される。最近の研究により、疾患の進行または死亡のいずれに関しても、骨吸収速度と臨床転帰との間に強い相関があることが示されている。
多発性骨髄腫(MM)は、骨髄における悪性クローン性形質細胞の蓄積を特徴とするB-リンパ球悪性疾患である。疾患の臨床発現は、異常な形質細胞による正常な骨髄成分の交換、その後のモノクローナル免疫グロブリン(Mタンパク質またはM成分)の過剰産生、骨破壊、骨疼痛、貧血、高カルシウム血症、および腎機能障害による。
先に考察した通り、他の骨腫瘍に関連する骨溶解とは異なり、MBD病変は、患者が何年もの完全寛解を有するにもかかわらず、それらが治癒も修復もしないという点において独特である。作用機序から見て、このことは、疾患進行の際の骨形成性の骨芽細胞の阻害および/または喪失に関連するようである。実際に、骨マーカー試験および組織形態計測により、疾患の初期では、骨吸収性の破骨細胞と骨芽細胞活性のいずれも、増加しているがバランスがとれている一方で、明白なMBDが高い破骨細胞活性と低い骨芽細胞活性を示すことが示されている。このように、MBDは、骨形成と骨喪失が連動していない障害であり、骨形成を刺激してその喪失を遅らせる治療があれば恩恵が受けられると考えられる。
考察した通り、本発明は、新しい骨組織の産生を刺激することによる骨疾患および骨外傷の処置を提供する。本発明の抗TGF-β抗体と組み合わせて他の作用物質を用いてもよい。より一般的には、これらの作用物質は、先に考察された効果のいずれかを生じるために合わせた量(抗TGF-β抗体と共に)で提供されると考えられる。このプロセスは、細胞または対象に両作用物質を同時に接触させることを含んでもよい。これは、両作用物質が含まれる1つの組成物もしくは薬理学的製剤を細胞に接触させることによって、または1つの組成物に細胞内阻害剤が含まれ、他の組成物に第二の作用物質が含まれる2つの異なる組成物もしくは製剤を、細胞または対象に同時に接触させることによって、達成されてもよい。
そのような作用物質の投与プロトコールおよび製剤は、以下にさらに考察される通り、一般的に標準的な薬物のプロトコールおよび製剤に従うと考えられる。組み合わせ作用物質には、ビスホスホネート(Didronel(商標)、Fosamax(商標)およびActonel(商標))、SERM(Evista)、または他のホルモン誘導体、および副甲状腺ホルモン(PTH)類似体が含まれる。
A.組成物および経路
本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体に溶解または分散された1つまたは複数の抗TGF-β抗体の有効量を含む。「薬学的または薬理学的に許容される」という句は、たとえば適切であればヒトなどの動物に投与した場合に、有害反応、アレルギー反応、または他の望ましくない反応を生じない分子実体および組成物を指す。少なくとも1つの抗TGF-β抗体、および任意で追加の活性成分を含有する薬学的組成物の調製は、参照により本明細書に組み入れられる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990によって例証される通り、本開示に照らして当業者に公知であると考えられる。その上、動物(たとえば、ヒト)の投与に関して、調製物は、FDA Office of Biological Standardsが要件とする無菌性、発熱性、一般的安全性および純度標準を満たすべきであると理解されると考えられる。
先に考察した経路による投与に関して抗TGF-β抗体を提供することに加えて、そのような作用物質を、単独でまたは組み合わせて、インプラントなどのデバイスの状況において用いてもよい。歯科インプラント、股関節、膝関節、および肘関節などの関節インプラント、椎骨/脊柱インプラント、およびその他が含まれる多様な骨関連インプラントが企図される。抗TGF-β抗体を、生物活性マトリクスまたはコーティングが含まれるインプラント表面に含浸してもよい。阻害剤はさらに、持続放出性、遅延放出、長時間放出、または徐放型に調製されてもよい。コーティングは、たとえば以下に記載されるポリマーなどのポリマーを含んでもよい。以下は、本発明のこの態様に従って用いられ得る骨インプラントおよびデバイスに関連する米国特許の一覧である。
なおさらなる態様において、本発明は、骨産生を刺激するために用いるためのTGF-βに対する新規かつ有用な抗体を同定する方法を提供する。たとえば、方法は一般的には、以下を含む:
(a)候補抗体を提供する段階;
(b)候補調整物質を細胞とまたは適した実験動物と混合する段階;
(c)骨芽細胞もしくは破骨細胞の活性、または骨の成長、強度、重量もしくは形成を測定する段階;および
(d)測定された特徴に差異により、該候補が実際に骨産生刺激物質であることが示される、段階(c)において測定された特徴を、該候補の非存在下で観察された特徴と比較する段階。アッセイ法は、単離された細胞において、またはトランスジェニック動物が含まれる生物において行われてもよい。骨形成は、フォン・コッサ染色もしくはアルザリンレッド(Alzarin Red)染色、FTIR、またはラマン分光分析によって、または骨に結合する化合物に連結した蛍光色素によって同定されうる。
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を証明するために含められる。以下の実施例において開示される技術は、本発明の実践において良好に機能すると本発明者らが発見した技術であり、このように、その実践にとって好ましい様式を構成すると見なされうることは当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示の特異的態様に多くの変更を行ってもよく、それでもなお本発明の趣旨および範囲に含まれる同様または類似の結果を得ることができることを認識すべきである。
抗体
1D11抗体は、Genzyme Corporation(Framingham)によって生成された。対照抗体(13C4)は、いかなるTGF-β結合能も欠損する同一のIgG複合体からなる。
正常な13週齢の雄性C57Bl/6マウス(Harlan)(n=5)を10 mg/kg 1D11または対照抗体によって週に3回処置した。各試薬を4週間の期間にわたって滅菌腹腔内注射によって投与した(図1)。動物手法は全て、Vanderbilt University Medical Centerによって承認されたIACUCプロトコールに従って行われた。
脛骨および大腿骨をμCTスキャン(μCT40, Scanco)によって等方性ボクセルサイズ12μm(55 Kv)で分析した。各スキャンセットにおいて成長板を同定し、この領域より200μm下の骨幹端領域をスキャンし、かつ骨梁骨パラメータの変化に関して分析した(閾値280)。
屠殺後に腰椎椎体(L3〜5)および長骨を収集して、10%ホルマリン中で48時間まで固定した。椎骨の非カルシウム除去領域を処理し、かつメチルメタクリレート基剤の樹脂に包埋しかつ5μmの切片を作製した。切片の可塑剤を除去し、かつフォン・コッサ法をヴァン・ギーソン対比染色と共に用いて、または酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ(TRAP)に関するカップリング後染色技術を用いて、結合したカルシウムイオンを染色した。長骨を10%EDTA中で2週間カルシウム除去し、かつパラフィンロウに処理した。試料の5μm切片を作製し、かつH&E/オレンジGによってまたはTRAP活性に関して染色した。骨体積、細胞分布を、Osteomeasure定量ソフトウェア(Osteometrics)を用いて組織形態計測学によって定量した。
RANKL/OPG遺伝子発現比を1D11処置または対照抗体処置されたT23骨芽細胞において、RNEasy抽出キット(Qiagen)を用いてRNAを単離して評価した。確証されたTaqmanプライマーを購入して、試料を7300 Real Time PCRシステム(Applied Biosystems)を用いて製造元が推奨する条件下で分析した。骨形成発現を標準的なRT-PCR技術を用いて評価した。
正常血清を、屠殺前の瀉血によって処置マウスおよび無処置マウスから単離した。血清を、可溶性のRANKLまたはOPGタンパク質のレベルに関して酵素免疫測定法(ELISA)によって、RANKLおよびOPGに関してそれぞれ、濃縮物および5倍希釈血清を用いてQuantikine Immunoassayシステム(R&D Systems)を使用して評価した。
屠殺前に全ての動物から尿試料を収集した。コラーゲン分解産物であるデオキシピリジノリン(DPD)を、MicroVue-DPDアッセイ法(Quidel Corp.)を用いて製造元のガイドラインに従ってELISAによって定量し、尿クレアチニンレベルに対して標準化した(Micro Vue-Creatinine, Quidel Corp.)。
大腿骨の骨幹領域の強度および弾性率を生化学的に分析した。採取したばかりの大腿骨は、支持ローラー上に水平に置かれ、かつ材料試験システム(Dynamight 8841; Instron)を用いて3 mm/分の速度で3点曲げにおいて単調に荷重をかけた。骨が耐えられる最大力および初期剛性を提供するように、外力変位曲線が記録された。慣性のuCT由来モーメントおよびビーム理論(Schriefer et al., 2005)の曲げ方程式を用いて、本発明者らは、これらの構造特性を骨全体の曲げ強度および弾性率に変換した。
骨組織の化学組成を、共焦点ラマン顕微分光法(Renishaw)によって特徴付けした。脛骨をPMMAに包埋し、かつ成長板の下の骨幹端で切断して、皮質の断面を露出した。この表面をシリコンカーバイドペーパーの連続グリット上でこすり、1μmアルミナスラリーによって研磨した。50倍の対物レンズによってレーザー(785 nmレーザーダイオード線源)を、組織の表面より下の3μmの領域に焦点を合わせ、かつ非弾性光をRenishawスペクトログラフ(1 cm-1スペクトル分解能)によって収集した。測定されたスペクトルは、各10 sの積分時間の3回の蓄積からなった。カスタムMatlabスクリプトを用いて、スペクトルにおけるバックグラウンド蛍光を、修正多項式フィッティングアルゴリズム(Lieber et al., 2003)によって差し引いた。スペクトルを脛骨骨幹端(成長板の下の基礎)を有する10カ所の骨梁位置から収集した。ミネラル対コラーゲン比を、プロリンピーク強度(856 cm-1)あたりのv1リン酸塩ピーク強度(962 cm-1)として計算して、骨毎に平均した。
組織レベルでの弾性率をナノインデンテーションによって定量した。脛骨骨幹の樹脂包埋領域を、Nanoidenter XP(MTS XP)を用いてプローブによって調べた。Berkovitchダイヤモンドチップ(傾斜角度:142.3°;半径:100 nm)を、以下の通りの台形負荷スキームを用いて表面に押し込んだ:(1)深さ1μmまで0.5/秒のひずみ速度で負荷すること、(2)Pmaxで10秒間保持すること、(3)350 μN s-1でPmaxの90%まで負荷を減弱させること、および(4)熱の変動を確立するために表面上にインデンターを60秒間残すこと。得られた外力-変位曲線から、押し込んだ点(0.25μm分解能)での組織の弾性率(E)を、OliverとPharr(2004)の方法に従って計算した。これは、押し込みの深さとチップの接触領域との関係を確立するために、および外力-変位曲線の負荷減弱部分の勾配を決定するために、石英ガラスを用いて初回較正法を必要とする。骨あたりインデント10カ所を収集して、データを平均値±SEとして表記する。
統計学的に有意な値を、Mann-Whitney検定およびStudent t検定によって決定し、p値0.05未満は有意であると見なされた。
図1に概要した、1D11抗体処置によるTGF-βの阻害は、対照と比較して長骨体積を有意に増加させた(図2A〜B)。μCTスキャンによって分析した脛骨骨幹端での骨梁骨は、対照抗体処置マウスと比較して1D11によって処置した動物において、全BV/TV(図2C)、骨塩量(BMD)(図2D)、骨梁幅(図2F)の劇的な増加を示し、骨梁間隔の減少(図2F)を示した。腰椎からの非脱灰切片の組織形態計測分析は、長骨のμCT分析を支持した。1D11媒介TGF-β阻害によって、骨梁BV/TVの54%の増加に至った。骨におけるこの増加は、より大きい骨梁数、骨梁間隔の減少および骨梁幅の増加を伴った(図3A〜B)。
本試験は、骨同化物質としてTGF-β中和抗体を用いることを調べ、骨量を増加させるための機序としてのTGF-β阻害の可能性を強調する。本発明者らは、骨の体積、密度、強度、および組成を完全に分析するために、新しい技術と共に標準的な容認された技術を使用した。併せて、これらの試験は、TGF-βシグナル伝達経路の遮断をねらいとする薬物が、骨芽細胞数の正の調節能を有するする一方で、同時に、骨髄における活性破骨細胞の量を減少させることを証明している。これによって、PTHを処置した齧歯類の試験で認められた結果と類似の骨体積の大幅な増加および骨の質の大幅な向上が起こる(Dempster et al., 1993)。
Claims (34)
- 以下を含む、対象において骨量および/または骨体積を増加させる方法:
(a)骨量および/または骨体積の増加を必要とする患者を同定する段階;ならびに
(b)TGF-βに免疫学的に結合する抗体を該対象に投与する段階。 - 前記抗体がTGF-βの3つのイソ型全てに結合する、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が1D11と呼ばれる、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が前記対象に全身投与される、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、または局所投与される、請求項4記載の方法。
- 前記抗体が骨標的部位に投与される、請求項1記載の方法。
- 前記抗体が前記部位に注射される、請求項6記載の方法。
- 前記抗体が、前記部位に埋め込まれた徐放型デバイスに含まれる、請求項6記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1記載の方法。
- 前記対象が非ヒト動物である、請求項1記載の方法。
- 前記非ヒト動物が、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、サル、またはウシである、請求項10記載の方法。
- 前記対象が癌を有する、請求項1記載の方法。
- 前記対象が癌を有しない、請求項1記載の方法。
- 少なくとも2回目の前記抗体の投与をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 前記対象が、1週間に3回の投与を受ける、請求項14記載の方法。
- 前記対象が、少なくとも9回の投与を受ける、請求項14記載の方法。
- 前記抗体の投与後に骨量を評価する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 評価する段階が骨イメージングを含む、請求項17記載の方法。
- 前記対象が、骨粗鬆症、骨折、外傷による骨喪失、またはパジェット病を患っている、請求項1記載の方法。
- 前記対象が、癌転移による骨喪失を患っている、請求項1記載の方法。
- TGF-βに免疫学的に結合する抗体を対象に投与する段階を含む、該対象において骨成長を増加させる方法。
- 前記抗体が、TGF-βの3つのイソ型全てに結合する、請求項21記載の方法。
- 前記抗体が1D11と呼ばれる、請求項21記載の方法。
- 前記抗体が前記対象に全身投与される、請求項21記載の方法。
- 前記抗体が、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、または局所投与される、請求項24記載の方法。
- 前記抗体が骨標的部位に投与される、請求項21記載の方法。
- 前記対象が癌を有する、請求項21記載の方法。
- 前記対象が癌を有しない、請求項21記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項21記載の方法。
- 前記対象が非ヒト動物である、請求項21記載の方法。
- TGF-βに免疫学的に結合する抗体を対象に投与する段階を含む、該対象において骨芽細胞数を増加させる方法。
- TGF-βに免疫学的に結合する抗体を対象に投与する段階を含む、該対象において破骨細胞数を減少させる方法。
- TGF-βに免疫学的に結合する抗体を対象に投与する段階を含む、該対象において骨強度を増加させる方法。
- TGF-βに免疫学的に結合する抗体を対象に投与する段階を含む、該対象においてTGF-βシグナル伝達を低下させる方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020505919A (ja) * | 2017-01-20 | 2020-02-27 | ジェンザイム・コーポレーション | 骨標的抗体 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140170158A1 (en) * | 2012-12-17 | 2014-06-19 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for treating or preventing lung diseases |
EP3415633B1 (en) | 2013-03-11 | 2020-10-28 | Genzyme Corporation | Engineered anti-tgf-beta antibodies and antigen-binding fragments |
RS58188B2 (sr) * | 2013-03-20 | 2022-06-30 | Genzyme Corp | Postupci za tretiranje osteogeneze imperfekta |
US9879260B2 (en) | 2013-08-20 | 2018-01-30 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Micro-RNA regulation of bone loss |
CA2973978A1 (en) | 2015-01-14 | 2016-07-21 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Treatment of cancer with anti-lap monoclonal antibodies |
WO2018043734A1 (en) * | 2016-09-05 | 2018-03-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-tgf-beta 1 antibodies and methods of use |
TWI787230B (zh) | 2017-01-20 | 2022-12-21 | 法商賽諾菲公司 | 抗TGF-β抗體及其用途 |
EP3694552A1 (en) | 2017-10-10 | 2020-08-19 | Tilos Therapeutics, Inc. | Anti-lap antibodies and uses thereof |
CN111432839A (zh) * | 2017-10-30 | 2020-07-17 | 约翰霍普金斯大学 | 异位性骨化及治疗方法 |
WO2020076969A2 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Tilos Therapeutics, Inc. | Anti-lap antibody variants and uses thereof |
WO2022164786A1 (en) * | 2021-01-26 | 2022-08-04 | The Trustees Of Indiana University | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
WO2022164788A2 (en) * | 2021-01-26 | 2022-08-04 | The Trustees Of Indiana University | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6001A (en) * | 1849-01-02 | Manufacture of lampblack and colophane | ||
WO2007076391A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Eli Lilly And Company | Tgf-beta binding compositions |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4196265A (en) | 1977-06-15 | 1980-04-01 | The Wistar Institute | Method of producing antibodies |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4722948A (en) | 1984-03-16 | 1988-02-02 | Dynatech Corporation | Bone replacement and repair putty material from unsaturated polyester resin and vinyl pyrrolidone |
JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
US4843112A (en) | 1987-03-12 | 1989-06-27 | The Beth Israel Hospital Association | Bioerodable implant composition |
US5085861A (en) | 1987-03-12 | 1992-02-04 | The Beth Israel Hospital Association | Bioerodable implant composition comprising crosslinked biodegradable polyesters |
US4863732A (en) | 1987-12-16 | 1989-09-05 | Collagen Corporation | Injectable composition for inductive bone repair |
US5162114A (en) | 1989-02-23 | 1992-11-10 | Stryker Corporation | Bone collagen matrix for xenogenic implants |
US4975526A (en) | 1989-02-23 | 1990-12-04 | Creative Biomolecules, Inc. | Bone collagen matrix for zenogenic implants |
US5571714A (en) | 1988-12-22 | 1996-11-05 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Monoclonal antibodies which bind both transforming growth factors β1 and β2 and methods of use |
US5466468A (en) | 1990-04-03 | 1995-11-14 | Ciba-Geigy Corporation | Parenterally administrable liposome formulation comprising synthetic lipids |
US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
DK0590060T3 (da) | 1991-06-21 | 1998-05-11 | Univ Cincinnati | Oralt indgivelige terapeutiske proteiner samt fremgangsmåde til fremstilling |
US5792451A (en) | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
US5531791A (en) | 1993-07-23 | 1996-07-02 | Bioscience Consultants | Composition for repair of defects in osseous tissues, method of making, and prosthesis |
US5543158A (en) | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
ES2186720T3 (es) | 1994-05-27 | 2003-05-16 | Merck & Co Inc | Composiciones para inhibir la reabsorcion osea mediada por osteoclastos. |
US5972703A (en) | 1994-08-12 | 1999-10-26 | The Regents Of The University Of Michigan | Bone precursor cells: compositions and methods |
ATE219945T1 (de) * | 1995-01-23 | 2002-07-15 | Xenotech Inc | Zusammensetzung zur verhinderung von osteolyse und metastasen |
US5580579A (en) | 1995-02-15 | 1996-12-03 | Nano Systems L.L.C. | Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers |
IE80468B1 (en) | 1995-04-04 | 1998-07-29 | Elan Corp Plc | Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin |
US5840290A (en) | 1996-05-30 | 1998-11-24 | University Of Florida Research Foundation | Injectable bio-active glass in a dextran suspension |
US5919808A (en) * | 1996-10-23 | 1999-07-06 | Zymogenetics, Inc. | Compositions and methods for treating bone deficit conditions |
EP2332564A1 (en) | 1997-02-07 | 2011-06-15 | Stryker Corporation | Matrix-free osteogenic devices, implants and methods thereof |
DE19713229A1 (de) | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Merck Patent Gmbh | Antibiotikumhaltige Knochenzementpaste |
US6074674A (en) | 1997-10-31 | 2000-06-13 | University Of Kentucky Research Foundation | Formulations for sustained-release of topical anesthetics and methods of making and using same |
IT1304191B1 (it) | 1998-12-18 | 2001-03-08 | Solartium Establishment | Composizione farmaceutica a base di prolina, glicina e lisina utilenella terapia odontoiatrica sia sotto forma iniettabile che in |
US6662805B2 (en) | 1999-03-24 | 2003-12-16 | The Johns Hopkins University | Method for composite cell-based implants |
US6288043B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-09-11 | Orquest, Inc. | Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates |
US6537514B1 (en) | 1999-10-26 | 2003-03-25 | Praxair Technology, Inc. | Method and apparatus for producing carbon dioxide |
US6613308B2 (en) | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
US20020169162A1 (en) | 2000-11-03 | 2002-11-14 | Smith Thomas J. | Device and method for treating conditions of a joint |
US7008433B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-03-07 | Depuy Acromed, Inc. | Vertebroplasty injection device |
US20030125251A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-07-03 | Wakefield Lalage M. | Transforming growth factor beta (TGF-beta) antagonist selectively neutralizes "pathological" TGF-beta |
AU2003284994B2 (en) * | 2002-10-25 | 2009-11-12 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Methods to prevent tumor recurrence by blockade of TGF-Beta |
US7666417B2 (en) * | 2003-04-22 | 2010-02-23 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods and compositions for treating autoimmune diseases or conditions |
BRPI0416305A (pt) * | 2003-11-13 | 2007-01-09 | Genentech Inc | método de seleção, método de determinação se um paciente mamìfero diagnosticado com cáncer é propenso a beneficiar-se do tratamento com antagonista de tgf-beta, método de tratamento de destruição ou perda óssea, métodos de tratamento de paciente mamìfero e kit que compreende um recipiente |
US7837993B2 (en) * | 2004-03-19 | 2010-11-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for regeneration of aged skeletal muscle tissues |
US7527791B2 (en) * | 2004-03-31 | 2009-05-05 | Genentech, Inc. | Humanized anti-TGF-beta antibodies |
WO2006036729A2 (en) * | 2004-09-22 | 2006-04-06 | Genzyme Corporation | USE OF TGF-β ANTAGONISTS TO LIMIT NEPHROTOXICITY OF IMMUNOSUPPRESSIVE AGENTS |
US20060089723A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-04-27 | Murphy Kieran P | Method for bone augmentation |
WO2007145956A2 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-21 | Novartis Ag | USE OF TGF-β ANTAGONISTS IN TREATMENT OF PARATHYROID-RELATED DISORDERS |
IT1395574B1 (it) | 2009-09-14 | 2012-10-16 | Guala Dispensing Spa | Dispositivo di erogazione |
-
2010
- 2010-04-26 JP JP2012507465A patent/JP2012524818A/ja active Pending
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- 2010-04-26 ES ES16180079T patent/ES2702049T3/es active Active
- 2010-04-26 ES ES10767880.7T patent/ES2598006T3/es active Active
-
2014
- 2014-12-24 US US14/582,631 patent/US11192945B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6001A (en) * | 1849-01-02 | Manufacture of lampblack and colophane | ||
WO2007076391A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Eli Lilly And Company | Tgf-beta binding compositions |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6014021889; Lynne A. Opperman et al: Journal of Craniofacial Genetics and Developmental Biology vol.19, no.3, 1999, p.164-173 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020505919A (ja) * | 2017-01-20 | 2020-02-27 | ジェンザイム・コーポレーション | 骨標的抗体 |
JP7227138B2 (ja) | 2017-01-20 | 2023-02-21 | ジェンザイム・コーポレーション | 骨標的抗体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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