JP2010530006A

JP2010530006A - 置換フロピリミジンおよびその使用

Info

Publication number: JP2010530006A
Application number: JP2010512552A
Authority: JP
Inventors: トーマス・ランペ; ライムント・カスト; マリオ・イェスケ; フリーデリケ・シュトール; ヨアヒム・シューマッハー; エヴァ−マリア・ベッカー; ハルトムート・ベック
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2007-06-16
Filing date: 2008-06-03
Publication date: 2010-09-02
Also published as: DE102007027799A1; EP2158206A1; CA2690527A1; WO2008155016A1; US20110166163A1

Abstract

本出願は新規置換フロピリミジン誘導体、それらの製造のための方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および、疾患の処置および／または予防のための、とりわけ心血管疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造のためのそれらの使用に関する。

Description

本出願は新規置換フロピリミジン誘導体、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患の処置および／または予防、とりわけ心血管疾患の処置および／または予防用薬剤を製造するためのそれらの使用に関する。

プロスタサイクリン（ＰＧＩ_２）はアラキドン酸の誘導体である生物活性プロスタグランジンのクラスに属する。ＰＧＩ_２は内皮細胞におけるアラキドン酸代謝の主な生成物であり、強力な血管拡張因子および血小板凝集の阻害因子である。ＰＧＩ_２はトロンボキサンＡ_２（ＴｘＡ_２）の生理学的アンタゴニスト、強力な血管収縮因子および血小板凝集の刺激因子であり、したがって、血管ホメオスタシスの維持に貢献する。ＰＧＩ_２レベルの低下は種々の心血管疾患の発症の１つの原因であると考えられる［Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578］。

ホスホリパーゼＡ_２によるリン脂質からのアラキドン酸の放出後、ＰＧＩ_２はシクロオキシゲナーゼ、次にＰＧＩ_２−シンターゼにより合成される。ＰＧＩ_２は貯蔵されず、合成後即座に放出され、その効果は局所的に働く。ＰＧＩ_２は、即座に（半減期、約３分）かつ非酵素的に、不活性な代謝物の６−ケト−プロスタグランジン−Ｆ１アルファに変換される不安定な分子である［Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344］。

ＰＧＩ_２の生物学的効果はプロスタサイクリン受容体またはＩＰ受容体と呼ばれる膜結合受容体への結合を介して起こる［Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226］。ＩＰ受容体は７回膜貫通ドメインにより特徴付けられるＧ−タンパク質−共役受容体の１つである。ヒトＩＰ受容体に加えて、プロスタサイクリン受容体は、また、ラットおよびマウスからクローニングされている［Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578］。平滑筋細胞において、ＩＰ受容体の活性化はＡＴＰからｃＡＭＰの形成を触媒するアデニル酸シクラーゼの刺激を引き起こす。細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加はプロスタサイクリンに誘導される血管拡張および血小板凝集の原因である。血管作用特性に加えて、抗増殖性効果［Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233-1240］および抗動脈硬化効果［Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794］が、また、ＰＧＩ_２に対して示されている。さらに、ＰＧＩ_２は、また、転移の形成を阻害する［Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64］。これらの効果が、ｃＡＭＰ形成の刺激によるものか、またはそれぞれの標的細胞における他のシグナル伝達経路、例えば、ホスホイノシチドカスケードおよびカリウムチャネルのＩＰ受容体に媒介される活性化［Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21］によるものかは不明である。

ＰＧＩ_２の効果は全体的に見ると治療的に有利な点があるが、ＰＧＩ_２の臨床適用はその化学的かつ代謝的不安定性により非常に限定される。より安定であるＰＧＩ_２類似体、例えば、イロプロスト［Badesch, D.B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S］およびトレプロスチニル［Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586］を利用することができるが、これらの化合物は非常に作用時間が短い。さらに、該物質は、例えば、持続注入、皮下的または反復吸入による複雑な投与経路によってのみ患者に投与することができる。これらの投与形路は、また、注射部位でさらなる副作用、例えば、感染症または疼痛を有し得る。今日までで患者へ経口投与で利用できる唯一のＰＧＩ_２誘導体であるベラプロスト［Barst, R.J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125］の使用は、その短い作用時間により再度限定される。

本出願において記載されている化合物は、ＰＧＩ_２の生物学的作用をまね、したがって疾患、特に心血管疾患の処置のために使用することができる、ＰＧＩ_２と比較して、化学的にかつ代謝的に安定なＩＰ受容体の非プロスタノイド活性化剤である。

ＤＥ１８１７１４６、ＥＰ１０１８５１４、ＥＰ１１３２０９３、ＥＰ１７２４２６８、ＷＯ０２／０９２６０３、ＷＯ０３／０２２８５２、ＷＯ２００５／０９２８９６、ＷＯ２００５／１２１１４９およびＷＯ２００６／００４６５８は種々の４−オキシ−、４−チオ−および／または４−アミノフロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体および疾患の処置のためのそれらの使用を記載している。ＷＯ０３／０１８５８９は心血管疾患の処置のためのアデノシンキナーゼ阻害剤としての４−アミノフロピリミジンを記載している。ＷＯ２００７／０７９８６１およびＷＯ２００７／０７９８６２は心血管疾患の処置のためのＩＰ受容体アゴニストとしての置換５，６−ジフェニルフロピリミジンを主張している。

先行技術の化合物と対照的に、本出願で請求している化合物は、４位を介してカルボン酸またはカルボン酸様官能基に特定の空間距離で結合している５，６−二置換フロ［２，３−ｄ］ピリミジン核構造で区別される。

本発明は、式（Ｉ）

〔式中、
ＡはＯまたはＮ−Ｒ^４を示し
｛ここで、Ｒ^４は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルまたは（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニルを示す｝、
Ｍは式

で示される基を示し
［ここで、
＃はＡへの結合点を示し、
＃＃はＺへの結合点を示し、
Ｒ^５は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し
｛ここで、アルキルはヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよい｝、
Ｌ^１は（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイル、（Ｃ_２−Ｃ_７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−＊＊の基を示し
｛ここで、アルカンジイルおよびアルケンジイルはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、
ここで、
＊は−ＣＨＲ^５への結合点を示し、
＊＊はＺへの結合点を示し、
Ｌ^１Ａは（Ｃ_１−Ｃ_５）−アルカンジイルを示し
（ここで、アルカンジイルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ^１Ｂは結合または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し
（ここで、アルカンジイルはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよい）、
そして、
ＶはＯまたはＮ−Ｒ^６を示す
（ここで、Ｒ^６は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルを示す）｝、
Ｌ^２は結合または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカンジイルを示し、
Ｑは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、５員ないし７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、アルキルはヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、
Ｌ^３は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカンジイルまたは（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケンジイルを示す
｛ここで、アルカンジイルはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、
そして、ここで、アルカンジイル基のメチレン基はＯまたはＮ−Ｒ^７により置換されていてもよい
（ここで、Ｒ^７は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルを示す）｝］、

Ｚは式

で示される基を示し
｛ここで、＃＃＃は基Ｌ^１またはＬ^３への結合点を示し、
そして、Ｒ^８は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示す｝、
そして、
Ｒ^１は（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、５員ないし７員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
かつ、
Ｒ^２は（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、５員ないし７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
または、
フェニル環の隣接する炭素原子に結合している２個の置換基は、一体となって式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成する｝、
または、
Ｒ^１は（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、５員ないし７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
または、
フェニル環の隣接する炭素原子に結合している２個の置換基は、一体となって式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成する｝、
かつ、
Ｒ^２は（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、５員ないし７員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、
Ｒ^３は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはシクロプロピルを示す〕
の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物を提供する。

本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、下記の式の式（Ｉ）により包含される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）により包含され実施例として後述する化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（後述する式（Ｉ）に包含される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）。

構造によっては本発明の化合物は立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。したがって本発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物に関する。立体異性的に純粋な構成物が、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から既知の方法で単離できる。

本発明の化合物が互変異性体を生じることができるとき、本発明はすべての互変異性体形を包含する。

本発明の目的のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、医薬的適用に不適当であるが、例えば、本発明の化合物を単離または精製するために使用され得る塩もまた含まれる。

本発明の化合物の生理学的に許容される塩は鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。

本発明の化合物の生理学的に許容される塩はまた慣用の塩基の塩、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個から１６個のＣ原子を含む有機アミン、例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン由来のアンモニウム塩を含む。

溶媒和物は、本発明の目的上、溶媒分子との配位を介して固体または液体状態の錯体を形成している本発明の化合物の形態を意味する。水和物は配位が水とで起こっている溶媒和物の特定の形態である。水和物は本発明の内容において好ましい溶媒和物である。

さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグを含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残留時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物が含まれる。

特に、Ｚが式

で示される基を示す式（Ｉ）の化合物に対して、本発明はこれらの化合物の加水分解性エステル誘導体も含む。これらは、生理学的媒体中、下記の生物学的試験の条件下で、特にインビボで、酵素または化学経路により、生物学的に主に活性である化合物としての遊離カルボン酸に加水分解することができるエステルを意味すると理解すべきである。アルキル基が直鎖または分岐鎖であってよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルエステルがこのようなエステルとして好ましい。特に好ましくはメチルまたはエチルエステルが挙げられる（ラジカルＲ^８の対応する定義も参照）。

本発明の目的上、置換基は、特に記載のない限り、下記の意味を有する：
アルキルは本発明の内容において１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルを示す。好ましくは１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルが挙げられる。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。

アルケニルは本発明の内容において２個から６個の炭素原子および１個または２個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルケニルラジカルを示す。好ましくは２個から５個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルケニルラジカルが挙げられる。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブタ−２−エン−１−イル。

アルキニルは本発明の内容において２個から４個の炭素原子および１個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖アルキニルラジカルを示す。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：エチニル、ｎ−プロパ−１−イン−１−イル、ｎ−プロパ−２−イン−１−イル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブタ−３−イン−１−イル。

アルカンジイルは本発明の内容において１個から７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖二価アルキルラジカルを示す。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：メチレン、１，２−エチレン、エタン−１，１−ジイル、１，３−プロピレン、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、１，４−ブチレン、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイルおよびブタン−２，３−ジイル。

アルケンジイルは本発明の内容において２個から７個の炭素原子および２個までの二重結合を有する直鎖または分岐鎖二価アルケニルラジカルを示す。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，１−ジイル、プロペン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイルおよびブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル。

アルコキシは本発明の内容において１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシラジカルを示す。好ましくは１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシラジカルが挙げられる。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。

アルキルチオは本発明の内容において１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルチオラジカルを示す。好ましくは１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルチオラジカルが挙げられる。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオ。

アルキルカルボニルは本発明の内容において１個から６個の炭素原子および１位に結合したカルボニル基を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルを示す。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニル。

モノアルキルアミノは本発明の内容において１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル置換基を有するアミノ基を示す。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。

ジアルキルアミノは本発明の内容において２個の同じか、または異なっているそれぞれ１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル置換基を有するアミノ基を示す。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。

アルキルカルボニルアミノは本発明の内容においてカルボニル基を介して１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル置換基に結合しているアミノ基を示す。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ。

シクロアルキルは本発明の内容において３個から７個の炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基を示す。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。

シクロアルケニルは本発明の内容において４個から７個の炭素原子および１個の二重結合を有する単環式シクロアルキル基を示す。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル。

ヘテロシクリルは本発明の内容において５個から７個の環原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２（ここで、窒素原子は、また、Ｎ−オキシドを形成していてもよい）からの３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する飽和単環式ヘテロ環式ラジカルを示す。好ましくはＮおよびＯからの１個または２個の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和ヘテロシクリルラジカルが挙げられる。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：ピロリジニル、チオピラニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル。

ヘテロアリールは本発明の内容において５個または６個の環原子およびＮ、ＯおよびＳ（ここで、窒素原子は、また、Ｎ−オキシドを形成していてもよい）からの３個までのヘテロ原子を有する芳香族性ヘテロ環（ヘテロ芳香族性）を示す。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル。

ハロゲンは本発明の内容においてフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素またはフッ素を示す。

本発明の化合物のラジカルが置換されているとき、該ラジカルは、特に記載のない限り、１個以上の置換基で置換されていてもよい。本発明の文脈において、１個以上で存在するすべてのラジカルの意味は互いに独立している。１個、２個または３個の同一であるかまたは異なっている置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がさらに特に好ましい。

本発明の文脈において、好ましいのは、
ＡがＯまたはＮ−Ｒ^４を示し
｛ここで、Ｒ^４は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはシクロプロピルを示す｝、
Ｍが式

で示される基を示し
［ここで、
＃はＡへの結合点を示し、
＃＃はＺへの結合点を示し、
Ｒ^５は水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルを示し
｛ここで、アルキルはヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよい｝、
Ｌ^１は（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルカンジイル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−＊＊の基を示し
｛ここで、アルカンジイルおよびアルケンジイルはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、
ここで、
＊は−ＣＨＲ^５への結合点を示し、
＊＊はＺへの結合点を示し、
Ｌ^１Ａは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し
（ここで、アルカンジイルは、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ^１Ｂは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し
（ここで、アルカンジイルはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよい）、
そして、
ＶはＯまたはＮ−Ｒ^６を示す
（ここで、Ｒ^６は水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルまたはシクロプロピルを示す）｝、
Ｌ^２は結合または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
Ｑは（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたはフェニルを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびフェニルはそれぞれ、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｌ^３は（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイル、（Ｃ_２−Ｃ_３）−アルケンジイルまたは式●−Ｗ−ＣＲ^９Ｒ^１０−●●、●−Ｗ−ＣＨ_２−ＣＲ^９Ｒ^１０−●●または●−ＣＨ_２−Ｗ−ＣＲ^９Ｒ^１０−●●の基を示す
｛ここで、アルカンジイルはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、
ここで、
●は環Ｑへの結合点を示し、
●●は基Ｚへの結合点を示し、
ＷはＯまたはＮ−Ｒ^１１を示し
（ここで、Ｒ^１１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルまたはシクロプロピルを示す）、
Ｒ^９は水素またはフッ素を示し、
そして、
Ｒ^１０は水素またはフッ素を示す｝］、

Ｚが式

で示される基を示し
｛ここで、＃＃＃は基Ｌ^１またはＬ^３への結合点を示し、
そして、Ｒ^８は水素、メチルまたはエチルを示す｝、
そして、
Ｒ^１が（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝、
かつ、
Ｒ^２がフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
または、
フェニル環の隣接する炭素原子に結合している２個の置換基は一体となって式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成する｝、
または、
Ｒ^１がフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
または、
フェニル環の隣接する炭素原子に結合している２個の置換基は一体となって式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成する｝、
かつ、
Ｒ^２が（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ^３が水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルを示す、
式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。

本発明の文脈において、特に好ましいのは、
ＡがＯまたはＮＨを示し、
Ｍが式

で示される基を示し
［ここで、
＃はＡへの結合点を示し、
＃＃はＺへの結合点を示し、
Ｒ^５は水素、メチルまたはエチルを示し、
Ｌ^１は（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルカンジイル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−＊＊の基を示し
｛ここで、
＊は−ＣＨＲ^５への結合点を示し、
＊＊はＺへの結合点を示し、
Ｌ^１Ａは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し
（ここで、アルカンジイルは、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ^１Ｂは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
そして、
ＶはＯまたはＮ−ＣＨ_３を示す｝、
Ｌ^２は結合、メチレン、エタン−１，１−ジイルまたはエタン−１，２−ジイルを示し、
Ｑはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニルまたはフェニルを示し
｛ここで、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニルおよびフェニルはそれぞれ、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｌ^３は（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルまたは式●−Ｗ−ＣＨ_２−●●または●−Ｗ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示す
｛ここで、
●は環Ｑへの結合点を示し、
●●は基Ｚへの結合点を示し、
ＷはＯまたはＮ−Ｒ^１１を示す
（ここで、Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルを示す）｝］、

Ｚが式

で示される基を示し
｛ここで、＃＃＃は基Ｌ^１またはＬ^３への結合点を示す｝、
そして、
Ｒ^１が（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロアリール基はそれぞれ、フッ素、塩素、シアノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
かつ、
Ｒ^２がフェニルを示し
｛ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ^１がフェニルを示し
｛ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
かつ、
Ｒ^２が（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、シアノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ^３が水素またはメチルを示す、
式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。

本発明の文脈において、特に好ましいのは、また、
ＡがＯまたはＮＨを示し、
Ｍが式

で示される基を示し
［ここで、
＃はＡへの結合点を示し、
＃＃はＺへの結合点を示し、
Ｒ^５は水素、メチルまたはエチルを示し、
Ｌ^１は（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルカンジイル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−＊＊の基を示し
｛ここで、
＊は−ＣＨＲ^５への結合点を示し、
＊＊はＺへの結合点を示し、
Ｌ^１Ａは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
Ｌ^１Ｂは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
そして、
ＶはＯまたはＮ−ＣＨ_３を示す｝、
Ｌ^２は結合、メチレン、エタン−１，１−ジイルまたはエタン−１，２−ジイルを示し、
Ｑはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、ピロロジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはフェニルを示し
｛ここで、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、ピロロジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびフェニルはそれぞれ、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｌ^３は（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルまたは式●−Ｗ−ＣＨ_２−●●または●−Ｗ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示す
｛ここで、
●は環Ｑへの結合点を示し、
●●は基Ｚへの結合点を示し、
ＷはＯまたはＮ−Ｒ^１１を示す
（ここで、Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルを示す）｝］、

Ｚが式

で示される基を示し
｛ここで、＃＃＃は基Ｌ^１またはＬ^３への結合点を示す｝、
そして、
Ｒ^１が（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、シアノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
かつ、
Ｒ^２がフェニルを示し
｛ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ^１がフェニルを示し
｛ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、
Ｒ^２が（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、シアノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ^３が水素またはメチルを示す、
式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。

本発明の文脈において、非常に特に好ましいのは、
ＡがＯまたはＮＨを示し、
Ｍが式

で示される基を示し
［ここで、
＃はＡへの結合点を示し、
＃＃はＺへの結合点を示し、
Ｒ^５は水素またはメチルを示し、
Ｌ^１はブタン−１，４−ジイルまたはペンタン−１，５−ジイルを示し、
Ｌ^２は結合またはメチレンを示し、
Ｑはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示し、
そして、
Ｌ^３はメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルまたは式●−Ｏ−ＣＨ_２−●●または●−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示す
｛ここで、
●は環Ｑへの結合点を示し、
●●は基Ｚへの結合点を示す｝］、

Ｚが式

で示される基を示し
｛ここで、＃＃＃は基Ｌ^１またはＬ^３への結合点を示す｝、
そして、
Ｒ^１がシクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキセン−１−エン−１−イル、チエニルまたはピリジルを示し
｛ここで、シクロペンタ−１−エン−１−イルおよびシクロヘキセン−１−エン−１−イルはそれぞれフッ素により一置換されていてもよく、
そして、
ここで、チエニルおよびピリジルはそれぞれフッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
かつ、
Ｒ^２がフェニルを示し
｛ここで、フェニルはメチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ^１がフェニルを示し
｛ここで、フェニルはフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
かつ、
Ｒ^２がシクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキセン−１−エン−１−イルまたはピリジルを示し
｛ここで、シクロペンタ−１−エン−１−イルおよびシクロヘキセン−１−エン−１−イルはそれぞれ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、
ここで、ピリジルはメチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ^３が水素を示す、
式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。

本発明の文脈において、好ましいのは、また、
Ｒ^１がシクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキセン−１−エン−１−イル、チエニルまたはピリジルを示し
｛ここで、シクロペンタ−１−エン−１−イルおよびシクロヘキセン−１−エン−１−イルはそれぞれフッ素により一置換されていてもよく、
そして、
ここで、チエニルおよびピリジルはそれぞれ、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
かつ、
Ｒ^２がフェニルを示し
｛ここで、フェニルはメチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ^１がフェニルを示し
｛ここで、フェニルはフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
かつ、
Ｒ^２がシクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキセン−１−エン−１−イルまたはピリジルを示す
｛ここで、シクロペンタ−１−エン−１−イルおよびシクロヘキセン−１−エン−１−イルはそれぞれ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、
ここで、ピリジルはメチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物である。

本発明の文脈において、好ましいのは、また、
Ｍが式

で示される基を示す
［ここで、
＃はＡへの結合点を示し、
＃＃はＺへの結合点を示し、
Ｌ^２は結合またはメチレンを示し、
Ｑはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示し、
そして、
Ｌ^３はメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルまたは式●−Ｏ−ＣＨ_２−●●または●−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示し、
ここで、
●は環Ｑへの結合点を示し、
●●は基Ｚへの結合点を示す］、
式（Ｉ）の化合物である。

本発明の文脈において、好ましいのは、また、
Ｍが式

で示される基を示す
［ここで、
＃はＡへの結合点を示し、
＃＃はＺへの結合点を示し、
Ｒ^５は水素、メチルまたはエチルを示し、
Ｌ^１は（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルカンジイル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−＊＊の基を示す
｛ここで、
＊は−ＣＨＲ^５への結合点を示し、
＊＊はＺへの結合点を示し、
Ｌ^１Ａは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し
（ここで、アルカンジイルは、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ^１Ｂは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
そして、
ＶはＯまたはＮ−ＣＨ_３を示す｝］、
式（Ｉ）の化合物である。

ラジカルのそれぞれの組合せおよび好ましい組合せにおける個々のラジカルの定義は、また、それぞれの与えられたラジカルの組合せから独立して、他の組合せのラジカルの定義により置き換えることができる。

特に好ましいのは、上記好ましい範囲の２つ以上の組合せである。

本発明はさらに、Ｚが−ＣＯＯＨを示す本発明の式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供し、それは、
［Ａ］式（ＩＩ−Ａ）

〔式中、Ｒ^３は上記の意味を有し、
そして、Ｒ^１Ａは（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはフェニルを示し
（ここで、記載されているシクロアルケニル、ヘテロアリールおよびフェニル基は上記の意味の範囲内で置換されていてもよい）、
そして、
Ｘ^１は脱離基、例えば、ハロゲン、特に塩素を示す〕
で示される化合物を、塩基の存在下で、適当なとき不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）

〔式中、ＡおよびＭはそれぞれ上記の意味を有し、
そして、Ｚ^１はシアノまたは式ＣＯＯＲ^８Ａの基を示す
（ここで、Ｒ^８Ａは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示す）〕
で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ａ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１ＡおよびＲ^３はそれぞれ上記意味を有する〕
で示される化合物を得、次に不活性溶媒中で、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドで臭素化し、式（Ｖ−Ａ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１ＡおよびＲ^３は上記意味を有する〕
で示される化合物を得、次にこれを不活性溶媒中で塩基および適当なパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩ−Ａ）

〔式中、Ｒ^２Ａは（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
（ここで、記載されているシクロアルケニルおよびヘテロアリール基は上記の意味の範囲内で置換されていてもよい）、
そして、Ｒ^１１は水素を示すか、または２個のラジカルＲ^１１は一体となって−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−架橋を形成する〕
で示される化合物とカップリングし、式（ＶＩＩ−Ａ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２ＡおよびＲ^３は上記意味の範囲を有する〕
で示される化合物を得るか、または、

［Ｂ］式（ＩＩ−Ｂ）

〔式中、Ｘ^１およびＲ^３は上記意味を有し、
そして、Ｒ^２Ｂは（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはフェニルを示す
（ここで、記載されているシクロアルケニル、ヘテロアリールおよびフェニル基は上記の意味の範囲内で置換されていてよい）〕
で示される化合物を、塩基の存在下で、適当なとき不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ｂ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^２ＢおよびＲ^３はそれぞれ上記意味を有する〕
で示される化合物を得、次に不活性溶媒中で、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドで臭素化し、式（Ｖ−Ｂ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^２ＢおよびＲ^３は上記意味を有する〕
で示される化合物を得、次にこれを不活性溶媒中で塩基および適当なパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩ−Ｂ）

〔式中、Ｒ^１１は上記意味の範囲を有し、
そして、Ｒ^１Ｂは（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示す
（ここで、記載されているシクロアルケニルおよびヘテロアリール基は上記の意味の範囲内で置換されていてもよい）〕
で示される化合物とカップリングし、式（ＶＩＩ−Ｂ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^２ＢおよびＲ^３は上記意味の範囲を有する〕
で示される化合物を得るか、または、

［Ｃ］式（Ｖ−Ａ）の化合物を不活性溶媒中で適当なパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩ−Ｃ）

〔式中、Ｒ^２Ｃは５員もしくは６員ヘテロアリールを示す
（ここで、ヘテロアリールは上記の意味の範囲内で置換されていてもよい）〕
で示される化合物とカップリングし、式（ＶＩＩ−Ｃ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２ＣおよびＲ^３は上記意味の範囲を有する〕
で示される化合物を得るか、または、

［Ｄ］式（Ｖ−Ｂ）の化合物を不活性溶媒中で適当なパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩ−Ｄ）

〔式中、Ｒ^１Ｄは５員もしくは６員ヘテロアリールを示す
（ここで、ヘテロアリールは上記の意味の範囲内で置換されていてもよい）〕
で示される化合物とカップリングし、式（ＶＩＩ−Ｄ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２ＢおよびＲ^３は上記意味の範囲を有する〕
で示される化合物を得るか、または、

［Ｅ］式（Ｖ−Ａ）の化合物を不活性溶媒中で、適当なとき塩基および適当なパラジウム触媒の存在下で、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキソボロラン（ビス（ピナコラト）−ジボロン）とカップリングし、式（Ｖ−Ｅ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１ＡおよびＲ^３は上記意味の範囲を有する〕
で示される化合物を得、次に式（ＶＩ−Ｅ）

〔式中、Ｒ^２Ｃは上記意味の範囲を有し、
そして、Ｘ^２は脱離基、例えば、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ、特に臭素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを示す〕
で示される化合物と不活性溶媒中で、適当なとき塩基および適当なパラジウム触媒の存在下でカップリングし、式（ＶＩＩ−Ｃ）の化合物を得、
次に、得られた式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）および（ＶＩＩ−Ｄ）のそれぞれの化合物をシアノまたはエステル基Ｚ^１の加水分解により式（Ｉ−１）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記意味を有する〕
で示されるカルボン酸に変換し、
これらを、適当なとき、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする。

工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ｂ）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンもしくはクロロトルエン、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはアセトニトリルである。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの溶媒の混合物を使用する。

しかしながら、適当なとき、工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ｂ）は、また、溶媒の非存在下で行うことができる。

工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ｂ）のための適当な塩基は、慣用の無機または有機塩基である。これらは、好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば、水素化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、アミド、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、または有機アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンを含む。

アルコール誘導体［（ＩＩＩ）のＡ＝Ｏ］との反応の場合、ホスファゼン塩基（いわゆる“シュヴェージンガー塩基”）、例えば、Ｐ２−ｔ−ＢｕまたはＰ４−ｔ−Ｂｕが同様に好都合である［例えば、R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)、参照］。

アミン誘導体［（ＩＩＩ）のＡ＝Ｎ］との反応において、使用する塩基は好ましくは三級アミン、特に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。しかしながら、適当なとき、これらの反応は−過剰のアミン成分（ＩＩＩ）が使用されるとき−また、助剤塩基の添加なしで実施できる。アルコール誘導体［（ＩＩＩ）のＡ＝Ｏ］との反応において、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムまたはホスファゼン塩基Ｐ２−ｔ−ＢｕおよびＰ４−ｔ−Ｂｕが挙げられる。

適当なとき、工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ｂ）はクラウンエーテルの添加で有利に実施できる。

１つの変法において、該反応（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ｂ）は、また、塩基として水酸化アルカリ金属水溶液およびさらなる溶媒として上記炭化水素またはハロゲン化炭化水素の１つからなる二相混合物中で、相間移動触媒、例えば、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩またはテトラブチルアンモニウムブロマイドを使用して実施できる。

工程（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ｂ）は、アミン誘導体［（ＩＩＩ）のＡ＝Ｎ］との反応において、一般的に＋５０℃から＋１５０℃の温度範囲で実施する。アルコール誘導体［（ＩＩＩ）のＡ＝Ｏ］との反応において、該反応は一般的に−２０℃から＋１２０℃、好ましくは０℃から＋６０℃の温度範囲で実施する。

工程（ＩＶ−Ａ）→（Ｖ−Ａ）および（ＩＶ−Ｂ）→（Ｖ−Ｂ）の臭素化は好ましくは溶媒としてハロゲン化炭化水素、特に四塩化炭素中で＋５０℃から＋１００℃の温度範囲で実施する。適当な臭素化剤は臭素元素、および、特に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）であり、適当なとき開始剤としてα，α’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）を添加する。

工程（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ−Ａ）→（ＶＩＩ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）＋（ＶＩ−Ｂ）→（ＶＩＩ−Ｂ）、（Ｖ−Ｅ）＋（ＶＩ−Ｅ）→（ＶＩＩ−Ｃ）および（Ｖ−Ａ）＋（ビス（ピナコラト）ジボロン）→（ＶＩ−Ｅ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたは他に水である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくはジメチルスルホキシドおよび水の混合物である。

工程（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ−Ａ）→（ＶＩＩ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）＋（ＶＩ−Ｂ）→（ＶＩＩ−Ｂ）、（Ｖ−Ｅ）＋（ＶＩ−Ｅ）→（ＶＩＩ−Ｃ）および（Ｖ−Ａ）＋（ビス（ピナコラト）−ジボロン）→（Ｖ−Ｅ）のための適当な塩基は、慣用の無機塩基である。これらは、特に、水酸化アルカリ金属、例えば、水素化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、重炭酸アルカリ金属、例えば、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、炭酸アルカリ金属および炭酸アルカリ土類金属、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムもしくは炭酸セシウム、またはリン酸水素アルカリ金属、例えば、リン酸水素二ナトリウムもしくはリン酸水素二カリウムを含む。好ましくは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを使用する。

工程（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ−Ａ）→（ＶＩＩ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）＋（ＶＩ−Ｂ）→（ＶＩＩ−Ｂ）、（Ｖ−Ｅ）＋（ＶＩ−Ｅ）→（ＶＩＩ−Ｃ）および（Ｖ−Ａ）＋（ビス（ピナコラト）−ジボロン）→（Ｖ−Ｅ）［“鈴木カップリング”］のために適当なパラジウム触媒は、例えば、パラジウム炭素、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、ビス−（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロライドおよび［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン錯体である［例えば、J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)］。

反応（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ−Ａ）→（ＶＩＩ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）＋（ＶＩ−Ｂ）→（ＶＩＩ−Ｂ）、（Ｖ−Ｅ）＋（ＶＩ−Ｅ）→（ＶＩＩ−Ｃ）および（Ｖ−Ａ）＋（ビス（ピナコラト）ジボロン）→（Ｖ−Ｅ）は一般的に＋２０℃から＋１５０℃、好ましくは＋５０℃から＋１００℃の温度範囲で実施する。

工程（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）および（Ｖ−Ｂ）＋（ＶＩ−Ｄ）→（ＶＩＩ−Ｄ）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたは他に水である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくはトルエンを使用する。

工程（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）および（Ｖ−Ｂ）＋（ＶＩ−Ｄ）→（ＶＩＩ−Ｄ）［“スティルカップリング”］のために適当なパラジウム触媒は、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）化合物、特にビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドである［V. Farina, V. Krishnamurthy, W.J. Scott in: The Stille Reaction, 1998, J. Wiley and Sons, New Yorkも参照］。

反応（Ｖ−Ａ）＋（ＶＩ−Ｃ）→（ＶＩＩ−Ｃ）および（Ｖ−Ｂ）＋（ＶＩ−Ｄ）→（ＶＩＩ−Ｄ）は一般的に＋６０℃から＋１５０℃、好ましくは＋１００℃から＋１３０℃の温度範囲で行う。

化合物（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）および（ＶＩＩ−Ｄ）のシアノまたはエステル基Ｚ^１の式（Ｉ−１）の化合物を得るための加水分解は、エステルまたはニトリルを不活性溶媒中で酸または塩基で処理することによる慣用の方法により実施される（後者の場合、最初に形成される塩が酸での処理により遊離カルボン酸に変換される）。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂は好ましくは酸を使用して実施する。

これらの反応のための適当な不活性溶媒は水またはエステル開裂のための慣用の有機溶媒である。これらは好ましくはアルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、またはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えば、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを含む。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましくは水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を使用することが挙げられ、そして、ニトリル加水分解の場合、好ましくは水および／またはｎ−プロパノールを使用することが挙げられる。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましくはジクロロメタンを使用することが挙げられ、そして、塩化水素との反応の場合、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用することが挙げられる。

適当な塩基は慣用の無機塩基である。これらは、好ましくは水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、または炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムを含む。特に好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが挙げられる。

エステル開裂のために適当な酸は、一般的に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、またはそれらの、適当なとき水との混合物である。好ましくはｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸、メチルエステルの場合、塩酸が挙げられる。

エステル開裂は一般的に０℃から＋１００℃、好ましくは＋０℃から＋５０℃の温度範囲で行う。

該反応は大気圧、高圧または低圧（例えば、０．５から５ｂａｒ）で実施できる。一般的に、該反応は大気圧で実施する。

Ｚが式

で示される基を示す本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｚ^１がシアノを示す式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）または（ＶＩＩ−Ｄ）の化合物を不活性溶媒中でアルカリ金属アジドと塩化アンモニウムの存在下で、またはトリメチルシリルアジドと、適当なとき触媒の存在下で反応させることにより製造することができる。

この反応のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくはトルエンを使用する。

適当なアジド反応剤は特に塩化アンモニウムの存在下のアジ化ナトリウムまたはトリメチルシリルアジドである。下記反応は有利に触媒の存在下で実施できる。この目的のために適当なものは特に、ジ−ｎ−ブチルスズオキシド、トリメチルアルミニウムまたは臭化亜鉛などの化合物である。好ましくはジ−ｎ−ブチルスズオキシドと共にトリメチルシリルアジドを使用することが挙げられる。

該反応は一般的に＋５０℃から＋１５０℃、好ましくは＋６０℃から＋１１０℃の温度範囲で行う。該反応は大気圧、高圧または低圧（例えば、０．５から５ｂａｒ）で実施できる。一般的に、該反応は大気圧で行う。

Ｚが式

で示される基を示す本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｚ^１がメトキシ−またはエトキシカルボニルを示す式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）または（ＶＩＩ−Ｄ）の化合物を最初にヒドラジンを有する不活性溶媒中で式（ＶＩＩＩ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記意味を有する〕
で示される化合物に変換し、次にホスゲンまたはホスゲン同等物、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを有する不活性溶媒中で反応させることにより製造することができる。

この反応系の最初の工程のための適当な不活性溶媒は、特にアルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、またはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルである。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくはメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物を使用する。第２反応工程は好ましくはエーテル、特にテトラヒドロフラン中で行う。反応は一般的に０℃から＋７０℃の温度範囲で大気圧下で行う。

Ｌ^１が式＊−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−＊＊の基（ここで、Ｌ^１Ａ、Ｌ^１ＢおよびＶは上記意味を有する）を示す本発明の式（Ｉ）の化合物は、あるいは、式（ＩＸ）

〔式中、Ａ、Ｌ^１Ａ、Ｖ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ上記意味を有する〕
で示される化合物を塩基の存在下で、適当なとき不活性溶媒中で、式（Ｘ）

〔式中、Ｌ^１ＢおよびＺ^１は上記意味を有し、
そして、Ｘ^３は脱離基、例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレートを示す〕
で示される化合物で、または、Ｌ^１Ｂが−ＣＨ_２ＣＨ_２−を示す場合、式（ＸＩ）

〔式中、Ｚ^１は上記意味を有する〕
で示される化合物で、式（ＶＩＩ−１）

〔式中、Ａ、Ｌ^１Ａ、Ｌ^１Ｂ、Ｖ、Ｚ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^５はそれぞれ上記意味を有する〕
で示される化合物に変換し、次にこれらをさらに上記方法に対応する方法で反応させることにより製造することができる。

工程（ＩＸ）＋（Ｘ）および（ＸＩ）→（ＶＩＩ−１）に対して、反応（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ｂ）のための上記反応パラメーター、例えば、溶媒、塩基および反応温度を類似の方法で使用する。

Ｌ^３が式●−Ｗ−ＣＲ^９Ｒ^１０−●●または●−Ｗ−ＣＨ_２−ＣＲ^９Ｒ^１０−●●の基（ここで、Ｗ、Ｒ^９およびＲ^１０は上記意味を有する）を示す本発明の式（Ｉ）の化合物は、あるいは、式（ＸＩＩ）

〔式中、Ａ、Ｌ^２、Ｑ、Ｗ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ上記意味を有する〕
で示される化合物を塩基の存在下で、適当なとき不活性溶媒中で、式（ＸＩＩＩ）

〔式中、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｘ^３およびＺ^１はそれぞれ上記意味を有し、ｍは０または１の数を示す〕
で示される化合物で、または、Ｌ^３が●−Ｗ−ＣＨ_２ＣＨ_２−●●を示す場合、式（ＸＩ）の化合物で、式（ＶＩＩ−２）

〔式中、Ａ、Ｌ^２、Ｑ、Ｗ、Ｚ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９、Ｒ^１０およびｍはそれぞれ上記意味を有する〕
で示される化合物に変換し、次にこれらをさらに上記方法に対応する方法で反応させることにより製造することができる。

工程（Ｘ）＋（ＸＩＩＩ）および（ＸＩ）→（ＶＩＩ−２）に対して、反応（ＩＩ−Ａ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ａ）および（ＩＩ−Ｂ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ−Ｂ）のための上記反応パラメーター、例えば、溶媒、塩基および反応温度を類似の方法で使用する。

本発明のさらなる化合物は、また、所望により上記方法により得られる式（Ｉ）の化合物から出発して個々の置換基、特にＲ^１およびＲ^２の下に記載のものの官能基の変換により製造することができる。これらの変換は当業者に既知の慣用の方法により実施し、そして、例えば、求核または求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミドの形成、および、一時的な保護基の導入および除去などの反応を含む。

式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）、（ＶＩ−Ｄ）および（ＶＩ−Ｅ）の化合物は市販されているか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法により製造することができる（例えば、ＷＯ０３／０１８５８９；反応スキーム１および２も参照）。

本発明の化合物の製造は、下記合成スキームにより例示説明される：
スキーム１６−置換フロピリミジンの合成

スキーム２５−置換フロピリミジンの合成

スキーム３ホウ素およびスタンニル前駆体の合成

スキーム４鈴木およびスティルカップリングＩ

スキーム５鈴木およびスティルカップリングＩＩ

スキーム６逆極性鈴木カップリング

スキーム７特定のピリジル誘導体の合成

スキーム８シクロアルキル−置換化合物の合成

本発明の化合物は価値のある薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物における疾患の予防および処理のために使用することができる。本発明の化合物はＩＰ受容体の化学的かつ代謝的に安定な非プロスタノイド活性化剤である。

したがって、それらは特に心血管疾患、例えば、安定および不安定狭心症、高血圧および心不全、肺高血圧の予防および／または処置、血栓塞栓症および虚血、例えば、心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性発作およびくも膜下出血の予防および／または処置、ならびに、例えば、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス手術後の再狭窄の予防のために適当である。

本発明の化合物は特に肺高血圧（ＰＨ）（種々の症状を含む）の処置および／または予防のために適当である。したがって、本発明の化合物は特に肺動脈高血圧（ＰＡＨ）およびそのサブタイプ、例えば、特発性および家族性肺動脈高血圧、および、例えば、門脈高血圧、線維症、ＨＩＶ感染または不適切な投薬または毒素と関連する肺動脈高血圧の処置および／または予防のために適当である。

本発明の化合物は、また、他のタイプの肺高血圧の処置および／または予防のために使用することができる。したがって、例えば、それらは左心房または左心室障害および左心弁障害と関連する肺高血圧の処置および／または予防のために使用することができる。加えて、本発明の化合物は慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、高山病および肺発達障害と関連する肺高血圧の処置および／または予防のために適当である。

さらに、本発明の化合物は慢性血栓および／または塞栓性疾患、例えば、近位肺動脈の血栓塞栓症、遠位肺動脈の閉塞および肺塞栓に基づく肺高血圧の処置および／または予防のために適当である。さらに、本発明の化合物はサルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸまたはリンパ脈管筋腫症と関連がある肺高血圧（ここで、肺高血圧は血管の外部圧迫により引き起こされる（リンパ節、腫瘍、線維化縦隔炎））の処置および／または予防のために使用することができる。

加えて、本発明の化合物は、また、末梢および心血管疾患、末梢閉塞性疾患（ＰＡＯＤ、ＰＶＤ）および末梢血流の障害の処置および／または予防のために使用することができる。

さらに、本発明の化合物は動脈硬化、肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺水腫、線維化性肺疾患、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）およびＡＲＤＳ、炎症性血管疾患、例えば、強皮症およびエリテマトーデス、腎不全、関節炎および骨粗鬆症の処置のため、また、癌、とりわけ転移性腫瘍の予防および／または処置のために使用することができる。

さらに、本発明の化合物は、また、臓器移植、例えば、腎臓、肺、心臓または膵島細胞の保存媒体への添加剤として使用することができる。

本発明は、さらに疾患、とりわけ前記疾患の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。

本発明は、さらに疾患、とりわけ前記疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用に関する。

本発明は、さらに有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を使用する、疾患、とりわけ前記疾患の処置および／または予防のための方法に関する。

本発明は、さらに狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性疾患および末梢閉塞性疾患の処置および／または予防のための方法において使用するための本発明の化合物に関する。

本発明の化合物は、単独で、または、必要なとき、他の活性化合物と組み合わせて使用できる。本発明は、さらに、とりわけ上記障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物および１種以上のさらなる活性成分を含む薬剤に関する。組合せに適する活性成分は、例として、好ましくは、以下のものである：
●有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、およびＮＯ吸入；
●環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、とりわけＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；
●グアニル酸シクラーゼのＮＯ−非依存性であるがヘム−依存性の刺激剤、例えば、特にＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
●グアニル酸シクラーゼのＮＯ−およびヘム−非依存性活性化剤、例えば、特にＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；

●ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を阻害する化合物、例えば、シベレスタット、ＤＸ−８９０（Reltran）、エラフィンまたは特にＷＯ０３／０５３９３０、ＷＯ２００４／０２０４１０、ＷＯ２００４／０２０４１２、ＷＯ２００４／０２４７００、ＷＯ２００４／０２４７０１、ＷＯ２００５／０８０３７２、ＷＯ２００５／０８２８６３およびＷＯ２００５／０８２８６４に記載の化合物；
●シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、そして好ましくはキナーゼ阻害剤、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤のグループの化合物；
●可溶性エポキシドヒドラーゼ（ｓＥＨ）を阻害する化合物、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレア、１２−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）ドデカン酸または１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝ウレア；
●心臓のエネルギー代謝に影響する化合物、例として、そして好ましくはエトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；

●ＶＰＡＣ受容体のアゴニスト、例として、好ましくは血管活性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）；
●例えば、そして好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固剤またはプロフィビリン溶解物質のグループの抗血栓作用を有する薬剤；
●例えば、そして好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベータ−受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤のグループの血圧を下げる活性成分；および／または、
●例えば、そして好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例として、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストのグループの脂質代謝を変化する活性成分。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はキナーゼ阻害剤、例として、好ましくはカネルチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファーニブ、ペガプチニブ(pegaptinib)、ペリチニブ、セマキサニブ、タンズチニブ、ティピファニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ボルテゾミブ、ロニダミン、レフルノミド、ファスジルまたはＹ−２７６３２と組み合わせて投与される。

抗血栓作用を有する薬剤は好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固剤またはプロフィブリン溶解物質のグループの化合物を意味する。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は血小板凝集阻害剤、例として、好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はトロンビン阻害剤、例として、好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例として、好ましくはチロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は第Ｘａ因子阻害剤、例として、好ましくはリバロキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はビタミンＫアンタゴニスト、例として、好ましくはクマリンと組み合わせて投与される。

血圧を下げる薬剤は好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベータ−受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤のグループの化合物を意味する。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はカルシウムアンタゴニスト、例として、好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はアルファ−１受容体遮断剤、例として、好ましくはプラゾシンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はベータ−受容体遮断剤、例として、好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はアンギオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例として、好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＡＣＥ阻害剤、例として、好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キナプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はエンドセリンアンタゴニスト、例として、好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタキセンタンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はレニン阻害剤、例として、好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、例として、好ましくはスピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＲｈｏキナーゼ阻害剤、例として、好ましくはファスジル、Ｙ２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５、ＳＢ−７７２０７７、ＧＳＫ−２６９９６２ＡまたはＢＡ−１０４９と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は利尿剤、例として、好ましくはフロセミドと組み合わせて投与される。

脂質代謝を変化する薬剤は好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストのグループの化合物を意味する。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＣＥＴＰ阻害剤、例として、好ましくはトルセトラピブ（ＣＰ−５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は甲状腺受容体アゴニスト、例として、好ましくはＤ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチローム（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はスタチンのクラスのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例として、好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はスクアレン合成阻害剤、例として、好ましくはＢＭＳ１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＡＣＡＴ阻害剤、例として、好ましくはアバシマイブ、メリナミド、パクチミベ、エフルシマイブまたはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＭＴＰ阻害剤、例として、好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例として、好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例として、好ましくはＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はコレステロール吸収阻害剤、例として、好ましくはエゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はリパーゼ阻害剤、例として、好ましくはオルリスタットと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はポリマー性胆汁酸吸着剤、例として、好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバン、ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は胆汁酸再吸収阻害剤、例として、好ましくはＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はリポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例として、好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。

本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常は１種以上の、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。

本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。

これらの投与経路のために、本発明の化合物を、適する投与形で投与できる。

経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明の化合物を迅速におよび／または改変された形態で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。

非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、実施できる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。

他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（とりわけ、散剤吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与するための、錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えばパッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。

経口または非経口投与、とりわけ経口および静脈内投与が好ましい。

本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）および味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。

一般的に非経口投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であることが証明されている。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。

それにも拘わらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的に大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。

以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。

下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および記述する濃度は、各場合で体積に基づく。

Ａ．実施例
略語：

ＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣおよびＧＣ方法：
方法１（ＨＰＬＣ）：
装置：ＨＰ１１００ＤＡＤ検出；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００ＲＰ−１８、６０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ_４（７０％強度）／リットルの水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０．５分２％Ｂ→４．５分９０％Ｂ→６．５分９０％Ｂ→６．７分２％Ｂ→７．５分２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．

方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＨＰＬＣＡｇｉｌｅｎｔｓｅｒｉｅｓ１１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｔｒｏＬＣＺ；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ２μ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰＭｅｒｃｕｒｙ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ．

方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ；ＨＰＬＣ装置型：ＷａｔｅｒｓＡｌｌｉａｎｃｅ２７９５；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ２μ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰＭｅｒｃｕｒｙ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分、２．５分／３．０分／４．５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．

方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＨＰＬＣＡｇｉｌｅｎｔｓｅｒｉｅｓ１１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓＰｌａｔｔｆｏｒｍＬＣＺ；カラム：ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌＧＯＬＤ３μ ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分１００％Ａ→０．２分１００％Ａ→２．９分３０％Ａ→３．１分１０％Ａ→５．５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．

方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：ＷａｔｅｒｓＺＱ；ＨＰＬＣ装置型：ＷａｔｅｒｓＡｌｌｉａｎｃｅ２７９５；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＯｎｙｘＭｏｎｏｌｉｔｈｉｃＣ１８、１００ｍｍ×３ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４．５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．

方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ；ＨＰＬＣ装置型：ＷａｔｅｒｓＡｌｌｉａｎｃｅ２７９５；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ２．５ μ ＭＡＸ−ＲＰ１００ＡＭｅｒｃｕｒｙ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→０．１分９０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．０分５％Ａ→４．０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．

方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ；ＨＰＬＣ装置型：ＨＰ１１００ｓｅｒｉｅｓ；ＵＶＤＡＤ；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ３μ ３０ｍｍ×３．００ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．

方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＨＰＬＣＡｇｉｌｅｎｔｓｅｒｉｅｓ１１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｔｒｏＬＣＺ；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ３μ、３０ｍｍ×３．００ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→２．５分３０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；流速：０．０分１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ．

方法９（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＧＣＴ、ＧＣ６８９０；カラム：ＲｅｓｔｅｋＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；一定ヘリウム流速：０．８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；流入口：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分維持）．

方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｔｒｏＬＣＺｗｉｔｈＨＰＬＣＡｇｉｌｅｎｔｓｅｒｉｅｓ１１００；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＯｎｙｘＭｏｎｏｌｉｔｈｉｃＣ１８、１００ｍｍ×３ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４．５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ．

方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｔｒｏＬＣＺｗｉｔｈＨＰＬＣＡｇｉｌｅｎｔｓｅｒｉｅｓ１１００；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ２．５ μ ＭＡＸ−ＲＰ１００ＡＭｅｒｃｕｒｙ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→０．１分９０％Ａ→３．０分５％Ａ→４．０分５％Ａ→４．１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ．

方法１２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｔｒｏＭｉｃｒｏＭＳｗｉｔｈＨＰＬＣＡｇｉｌｅｎｔｓｅｒｉｅｓ１１００；カラム：ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌＧＯＬＤ３ μ ２０×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％Ａ→４．０分１０％Ａ→４．０１１００％Ａ（流速２．５ｍｌ）→５．００１００％Ａ．オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．

方法１３（ＨＰＬＣ）：
装置：ＨＰ１１００ＤＡＤ検出；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００ＲＰ−１８、６０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ_４（７０％強度）／リットルの水、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０．５分２％Ｂ→４．５分９０％Ｂ→９．０分９０％Ｂ→９．２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．

方法１４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＷａｔｅｒｓＵＰＬＣＡｃｑｕｉｔｙを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓＱｕａｔｔｒｏＰｒｅｍｉｅｒ；カラム：ＴｈｅｒｍｏＨｙｐｅｒｓｉｌＧＯＬＤ；１．９ μ ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分９０％Ａ→０．１分９０％Ａ→１．５分１０％Ａ→２．２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．

実施例１Ａ
２−アミノ−５−フェニル−３−フロニトリル

室温で、６８．６ｍｌ（６６３ｍｍｏｌ）のジエチルアミンを１３０ｍｌのＤＭＦ中の６０．０ｇ（３０１ｍｍｏｌ）のブロモアセトフェノンおよび２５．８９ｇ（３９１．８６ｍｍｏｌ）のマロノニトリルの混合物に滴下する（冷却が温度を維持するために必要）。冷却を添加終了の少し前に除去し、混合物を室温で１時間撹拌し、次に３８５ｍｌの水に注ぐ。混合物をさらなる１２５ｍｌの水で希釈し、室温で２０分撹拌する。沈殿した固体を吸引濾取し、いずれの場合にも１２５ｍｌの水で２回洗浄し、吸引濾取し、乾燥させ、石油エーテルで洗浄する。残渣を高真空下で乾燥させる。これで３３．３ｇ（理論値の５０．１％）の標的化合物を結晶として得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４．２７分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、１８５（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.89 (br. s, 1H).

実施例２Ａ
６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

０℃で、４２４．５ｍｌ（１１．２５ｍｏｌ）のギ酸を８８４．９ｍｌ（９．３７８ｍｏｌ）の酢酸無水物に添加する。混合物を０℃で３０分で撹拌し、次に６９．１ｇ（０．３７５ｍｏｌ）の２−アミノ−５−フェニル−３−フロニトリルを加える。冷却を止め、混合物を加熱する；ガスの発生が約８０℃で始まり、約３時間後に終わる。混合物を全２４時間還流下で撹拌する（浴温度約１３０℃）。懸濁液を室温に冷却後、７５０ｍｌのジイソプロピルエーテルを加え、混合物を０℃に冷却し、濾取する。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させる。これで５０．８３ｇ（理論値の５８．７％）の標的化合物を固体として得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３．９２分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.68 (br. s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 1H).

実施例３Ａ
４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン

室温で、５０ｇ（２３５．６ｍｍｏｌ）の６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを３７５ｍｌ（４０２３ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンに懸濁し、混合物を沸点に加熱する（ＨＣｌの発生）。１時間後、暗色の溶液を室温に冷却し、１．２５リットルの水および２．２５リットルの濃アンモニア溶液（２５重量％）の激しく撹拌した混合物に添加する（温度が５５−７５℃に上がる、ｐＨ＞９）。添加終了後、混合物を室温に冷却し、いずれの場合にも１．６リットルのジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、吸引濾取し、高真空下で乾燥させる。これで４７．３ｇ（理論値の８７％）の標的化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４．６７分
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.84 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H).

実施例４Ａ
メチル６−［（６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサノエート

５ｍｌのＤＭＦ中の２．０ｇ（８．６７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび６．０４ｍｌ（３４．７ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡを１６０℃に加熱する。３．１５ｇ（１７．３４ｍｍｏｌ）のメチル６−アミノヘキサノエート塩酸塩を加え、混合物を１６０℃で４時間撹拌する。冷却後、混合物を氷水に加え、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。メタノールを残った油に加える。沈殿した固体を吸引濾取し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、固体を高真空下で乾燥させる。これで１．８５ｇ（理論値の５７．２％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２．３８分．；ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.24 (s, 1H), 7.98 (br. s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.49 (q, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H).

実施例５Ａ
メチル６−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサノエート

１．７５ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）のメチル６−［（６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサノエートを最初に５．２ｍｌの四塩化炭素に充填する。１．０５４ｇ（５．９２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを室温で加え、次に混合物を還流温度で約１時間加熱する。冷却後、混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル４：１）。これで０．８９ｇ（理論値の４１．２％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２．６４分．；ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 7.04 (t, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.40-1.31 (m, 2H).

実施例６Ａ
６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

１１０ｇ（５９７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−フェニル−３−フロニトリルを３５５ｍｌ（９ｍｏｌ）のホルムアミドに懸濁し、１．５時間加熱する（浴温度約２１０℃）。次に混合物を室温に冷却し、水中で撹拌する。沈殿した固体を吸引濾取し、水で洗浄する。湿った生成物をジクロロメタンでトリチュレートし、再び吸引濾取し、減圧下乾燥する。これで１０６ｇ（理論値の８０％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝３．１分．；ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３．６３分．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.20 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.55-7.32 (m, 6H).

実施例７Ａ
５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

７７０ｍｌの四塩化炭素中の８０ｇ（３７８．７ｍｍｏｌ）の６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを６０℃に加熱する。８４．３ｇ（４７３．４ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、混合物を還流下で一晩撹拌する。冷却後、混合物を濾取し、濾過ケーキを連続的にジクロロメタンおよびアセトニトリルでトリチュレートし、再び濾取する。次に濾過ケーキを減圧下乾燥する。これで８６ｇの標的生成物（理論値の７８．２％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９０／２９２（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.28 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.60-7.50 (m, 5H).

実施例８Ａ
５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン

５４ｇ（１８６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを最初に１３５ｍｌのクロロホルムに充填し、ジオキサン（２８０ｍｍｏｌ）中の７０ｍｌの４Ｎの塩化水素を加え、混合物を還流温度に加熱する。ガスが発生しながら５０ｍｌ（３７２ｍｍｏｌ）の亜硝酸イソアミルを滴下する。添加完了後、混合物を還流温度で３時間撹拌し、次に冷却した反応混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（移動相：ジクロロメタン）。さらなる精製のために、生成物をメタノールでトリチュレートし、吸引濾取し、高真空下で乾燥させる。これで３２ｇの標的生成物（理論値の５５．５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２．５４分．；ｍ／ｚ＝３０９／３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝５．０８分．
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.79 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H).

実施例９Ａ
メチル６−｛［６−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエート

アルゴン雰囲気下で、４５５ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを最初に充填し、６００ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のメチル６−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサノエート、４２２ｍｇ（４．３０ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、５ｍｌのＤＭＳＯおよび７０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライドを連続して加える。反応物を９０℃で７時間撹拌する。後処理のために、反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより単離する（勾配水およびアセトニトリル）。これで５１５ｍｇ（理論値の２９％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２．８５分；ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.29 (s, 1H), 7.89 (dd, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H), 3.61-3.50 (m, 5H: 3.58 (s, 3H)を含む), 2.33 (t, 2H), 1.71-1.56 (m, 4H), 1.48-1.28 (m, 14H: 1.35 (s, 12H)を含む).

実施例１０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−ヒドロキシヘプタ−２−エノエート

溶液Ａ：１０．７１ｇ（２６７．７ｍｍｏｌ）の６０％の水素化ナトリウムを１５０ｍｌの無水ＴＨＦに懸濁し、４３．３ｍｌ（２７６．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＰ，Ｐ−ジメチルホスホノアセテートを冷却しながら滴下する。混合物を室温で撹拌し、約３０分後、溶液を形成する。
１８７．４ｍｌ（１８７．４ｍｍｏｌ）の１ＭのＴＨＦ中のＤＩＢＡＨ溶液を−７８℃に冷却した２００ｍｌの無水ＴＨＦ中の１７．８７ｇ（１７８．５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−γ−バレロラクトン［（５Ｒ）−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン］の溶液に添加する。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次に上記溶液Ａを加える。添加後、混合物をゆっくり室温に温め、室温で一晩撹拌する。反応混合物を３００ｍｌの酢酸エチルに加え、５０ｍｌの濃酒石酸カリウムナトリウム溶液で抽出する。相分離後、水相を酢酸エチルで再抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）。これで３２．２ｇ（理論値の９０．１％）の少量のシス異性体を含む標的生成物を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.70 (dt, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H).

実施例１１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−６−ヒドロキシヘプタノエート

３２．２ｇ（１６０．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−ヒドロキシヘプタ−２−エノエートを２００ｍｌのエタノールに溶解し、１．７ｇの１０％パラジウム炭素を加える。混合物を室温で水素雰囲気（大気圧）下で２時間撹拌し、次にセライトを介して濾過する。濾液を減圧下濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１→６：１）後、残渣を１５．６６ｇの標的生成物（理論値の４８．１％）で得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.85-3.75 (m, 1H), 2.22 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−２１°、ｃ＝０．１１８、クロロホルム．

実施例１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート

１０．０ｇ（３２．３０ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび１０．８ｇ（５３．３０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（−）−６−ヒドロキシヘプタノエートを最初に２０ｍｌのＤＭＦに充填し、２．１ｇ（５３．３０ｍｍｏｌ）の６０％の水素化ナトリウムを０℃で加え、混合物を室温に温め、この温度で４５分撹拌する。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチル（２０／１→１０／１）の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。これで６．８ｇの標的生成物（理論値の４４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝４．８７分；ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.64-7.50 (m, 3H), 5.48 (m, 1H), 2.18 (t, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.61-1.28 (m, 16H: 1.33 (s, 9H)を含む).
［α］_Ｄ ^２０＝−５６°、ｃ＝０．４５０、クロロホルム．

実施例１３Ａ
５−エチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン

２２５０ｍｇ（１２ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−エチルピリジン［J. Org.Chem., 2003, 2028およびChem. Commun., 2000, 951に準じて製造される］および４３３０ｍｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のトリブチルスズクロライドを２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、８．３ｍｌ（１３．３ｍｍｏｌ）の１．６Ｎのヘキサン中のｎ−ブチルリチウムを０℃で滴下する。混合物を０℃で２．５時間および室温で１２時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す（ジクロロメタン、次に酢酸エチル）。これで１５５ｍｇ（理論値の２５％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝１．８１分；ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋．
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 2.56 (q, 2H), 1.52 (t, 6H), 1.29 (m, 6H), 1.21-1.01 (m 6H), 0.87 (t, 9H), 0.83 (t, 3H).

実施例１４Ａ
１−［（Ｚ）−２−クロロ−２−ニトロビニル］−４−メトキシベンゼン

文献の方法に準じて［D. Dauzonne, Synthesis, 1990, 66-70］、１５０ｍｌのキシレン中の１０．０ｇ（７３．５ｍｍｏｌ）の４−メトキシベンズアルデヒド、９．０ｍｌ（１３．５ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）のブロモニトロメタン、５３．９ｇ（６６１．０ｍｍｏｌ）のジメチル塩化アンモニウムおよび０．６ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムの混合物を水分離器で１６０℃で１５時間撹拌する。２５ｍｌの水および１００ｍｌのジクロロメタンの添加後、有機相を分離し、水相をいずれの場合にも１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す（移動相：シクロヘキサン／ジクロロメタン１：１）。これで９．６ｇ（理論値の５９％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝２．５２分．
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.60 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 3.86 (s, 3H).

実施例１５Ａ
５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

文献の方法に準じて［D. Dauzonne, Tetrahedron, 1992, 3069-3080］、２００ｍｌのエタノール中の１０．１ｇ（４７．４ｍｍｏｌ）の１−［（Ｚ）−２−クロロ−２−ニトロビニル］−４−メトキシベンゼンおよび５．８ｇ（５２．２ｍｍｏｌ）の４，６−ジヒドロキシピリミジンの懸濁液を８５℃で１０分撹拌する。次に１５．６ｍｌ（１５．９ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンをゆっくり加える。混合物をこの温度で１５時間撹拌し、次に減圧下濃縮する。残渣をジクロロメタンに取り、シリカゲルクロマトグラフィーに付す（移動相：ジクロロメタン／メタノール９５：５）。得られた固体をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過する。これで２．３ｇ（理論値の２０％）の標的生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１．５７分．；ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 12.66 (s, NH), 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 3.79 (s, 3H).

実施例１６Ａ
４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン

１４．５ｍｌ（１３．６ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルアニリンを２５０ｍｌのトルエン中の１０．０ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）の５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの懸濁液に加え、混合物を１００℃に加熱する。この温度で、４．２ｍｌ（７．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルを滴下し、反応混合物を１００℃で１５時間撹拌する。次にさらなる１．２ｍｌ（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリルを加え、反応混合物を再び１００℃で２２時間撹拌する。室温に冷却後、反応溶液を２５０ｍｌの氷水、いずれの場合にも２５０ｍｌの冷２０％強度水酸化ナトリウム溶液で２回、２５０ｍｌの氷水で１回以上、２５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液、１Ｎの塩酸および２５０ｍｌの氷水で連続的にすばやく洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。これで６．３ｇ（理論値の５９％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝２．２８分．；ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 3.82 (s, 3H).

実施例１７Ａ
メチル６−｛［５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエート

７．１ｇ（２７．２ｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジンを２５０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、５．９ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）のメチル６−アミノヘキサノエート塩酸塩および９．４ｇ（６８．１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加える。混合物を還流温度で１８時間加熱し、次に、室温に冷却後、濾過する。残渣をいずれの場合にも５０ｍｌの水で３回トリチュレートし、濾過し、減圧下乾燥する。これで４．１ｇ（理論値の４１％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝２．４７分．；ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.31 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.79 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (q, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.57-1.48 (m, 4H), 1.31-1.24 (m, 2H).

実施例１８Ａ
メチル６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエート

室温で、４．１ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のメチル６−｛［５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエートを１５０ｍｌの四塩化炭素に溶解し、２．２ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを加える。混合物を還流下で３時間撹拌し、次に、室温に冷却後、濾過し、濾液を減圧下濃縮する。これで４．８ｇ（理論値の９６％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝２．６５分．；ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.29 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 5.61 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.38 (q, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.54-1.42 (m, 4H), 1.26-1.18 (m, 2H).

実施例１９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエート

アルゴン雰囲気下で、５．０ｇ（１８．９０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび５．４ｇ（２６．５８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（−）−６−ヒドロキシヘプタノエートを２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、次に２３．７ｍｌ（２３．７３ｍｍｏｌ）の１Ｍのヘキサン中のＮ’’’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデン］ホスホルイミド酸トリアミド溶液を−１０℃で滴下する。混合物を−１０℃で１０分撹拌し、反応混合物を室温にゆっくり温め、この温度で２．５時間撹拌する。水を加え、反応混合物を１Ｍの塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチル７／１→５／１の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。これで４．３ｇ（理論値の５３％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝４．３８分；ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋．
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.45 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.13 (t, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.32 (m, 14H).
［α］_Ｄ ^２０＝−４１°、ｃ＝０．５７５、クロロホルム．

実施例２０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエート

アルゴン雰囲気下で、２．１ｇ（４．９２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエートを４０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、１．０ｇ（５．４２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、混合物を室温で２時間撹拌する。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチル１０／１の移動相を使用するシリカゲルで再精製する。濃縮した生成物画分を１回以上シリカゲルクロマトグラフィーに付す（Ｂｉｏｔａｇｅ^{（登録商標）}カートリッジ）（勾配シクロヘキサンおよび酢酸エチル２０／１→１５／１→１０／１）。これで１．０ｇ（理論値の４３％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝４．６６分；ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.57 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 5.35 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.11 (t, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.31-1.12 (m, 5H: 1.25 (d, 3H)を含む).
［α］_Ｄ ^２０＝−４５°、ｃ＝０．５１５、クロロホルム．

実施例２１Ａ
（４−エチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−トリフルオロメタンスルホネート

該化合物は文献の方法Synthesis, 1980, 283-284にしたがって製造される。
ＧＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝３．１７分；ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 5.85 (m, 1H), 2.44-2.21 (m, 3H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.50-1.23 (m, 4H), 0.88 (t, 3H).

下記トリフルオロメタンスルホネートは類似の方法で製造される：

実施例２４Ａ
２−（４−エチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン

アルゴン雰囲気下で、１１８０ｍｇ（４．５７ｍｍｏｌ）の４−エチルシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート、１２７６ｇ（５．０３ｍｍｏｌ）の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン、９４７ｍｇ（６．８５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、７２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび９６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドを最初に３ｍｌのジオキサンに充填する。反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を減圧下乾燥し、シクロヘキサンおよび酢酸エチル１０／１の移動相を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。これで６９１ｍｇ（理論値の６０％）の標的化合物を得る。
ＧＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝４．７８分；ｍ／ｚ＝２３６（Ｍ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.42 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 2H), 1.42-1.12 (m, 16H: 1.25 (t, 2H)および1.18 (s, 12H)を含む).

下記ボロン酸エステルは類似の方法で製造される：

実施例２７Ａ
メチル３−ニトロフェノキシアセテート

５０ｇ（３５９．４ｍｍｏｌ）の３−ニトロフェノールおよび１７５．６７ｇ（５３９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを最初に１．０リットルのアセトンに充填し、７１．５ｇ（４６７．３ｍｍｏｌ）のメチルブロモアセテートを加える。混合物を５０℃で１時間撹拌し、冷却後、７．５リットルの水に注ぐ。懸濁液を３０分撹拌し、次に吸引濾取し、濾過残渣を水で洗浄する。固体を乾燥室で５０℃で１００ｍｂａｒで乾燥させる。これで６４．３ｇ（理論値の８４．７％）の標的化合物を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 7.90 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).

実施例２８Ａ
メチル３−アミノフェノキシアセテート

アルゴン下、１．３ｇのパラジウム炭素（１０％）を１５０ｍｌのメタノール中の１３ｇ（６１．６ｍｍｏｌ）のメチル３−ニトロフェノキシアセテートに加える。混合物を水素雰囲気（大気圧）下で室温で１８時間撹拌する。触媒を珪藻土を介して濾取し、濾液を減圧下濃縮する。高真空下で乾燥後、これで１０．７ｇ（理論値の９５．９％）の標的化合物を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.10-7.02 (m, 1H), 6.35-6.23 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (br. s, 2H).

実施例２９Ａ
メチル｛３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝アセテート

マイクロ波で、６５７ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン、５００ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）のメチル３−アミノフェノキシアセテートおよび０．７０ｍｌ（４．２５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを１８０℃で３０分加熱する。冷却後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物から、２６１ｍｇの表題化合物（理論値の２７．１％）をシリカゲルクロマトグラフィーにより単離する（シクロヘキサン／酢酸エチル６：１）。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝２．８２分；ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.65-7.48 (m, 4H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).

実施例３０Ａ
１−［（Ｚ）−２−クロロ−２−ニトロエテニル］−４−エチルベンゼン

５．８９ｇ（１０１．４５ｍｍｏｌ）のフッ化カリウム、４６８．７８ｇ（５．７４８ｍｏｌ）のジメチル塩化アンモニウムおよび９２．６ｇ（６７６．３２ｍｍｏｌ）の４−エチルベンズアルデヒドを２．７８リットルのキシレン中の１１５．６７ｇ（７４３．９５ｍｍｏｌ）のブロモニトロメタンの溶液に加える。水分離器で、混合物を還流温度で７時間激しく撹拌する。冷却後、４．０リットルの水を加え、相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（シクロヘキサン／ジクロロメタン１：１）。これで１０８ｇ（理論値の７５．５％）の表題化合物を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).

実施例３１Ａ
５−（４−エチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン

１３０ｍｌのイソプロパノール中の７．５０ｇ（３５．４４ｍｍｏｌ）の１−［（Ｚ）−２−クロロ−２−ニトロエテニル］−４−エチルベンゼンおよび４．９７ｇ（４４．３０ｍｍｏｌ）の４，６−ジヒドロキシピリミジンの混合物を還流温度で加熱する。１０分後、１３．２２ｍｌ（８８．５９ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン−７−エン（ＤＢＵ）を滴下し、得られた反応混合物を還流下で４時間撹拌し、次に冷却後、減圧下濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水に取る。相を分離し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル１：２）。これで２．８ｇ（理論値の３２．９％）の表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１）：Ｒ_ｔ＝４．１４分．
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.68 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 2.63 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).

実施例３２Ａ
４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン

２．７０ｇ（１１．２４ｍｍｏｌ）の５−（４−エチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを１３．５ｍｌのスルホランおよび２．１ｍｌ（２２．４８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンと混合し、１２０℃に加熱する。１時間後、混合物を冷却し、激しく撹拌しながら、３０ｇの氷および２０ｍｌの濃アンモニア溶液の混合物に添加する。沈殿した固体を吸引濾取し、ウェルを水で洗浄する。粗生成物を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）。これで２．３０ｇ（理論値の７９．１％）の表題化合物を得る。
ＨＰＬＣ（方法１３）：Ｒ_ｔ＝４．９１分．
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).

実施例３３Ａ
メチル（＋）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロパノエート

１０．３３ｇ（８７．５ｍｍｏｌ）の（＋）−メチルＬ−β−ヒドロキシイソブチレートを最初に１０ｍｌのジクロロメタンおよび１４．２ｍｌ（１７４．９ｍｍｏｌ）のピリジンに充填し、０℃に冷却し、１．０７ｇ（８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび、氷で冷却しながら、ジクロロメタンに溶解した３０．５ｇ（１０９ｍｍｏｌ）の塩化トリフェニルメチルを加える。冷却を止め、混合物を５時間撹拌し、次に、ジクロロメタンで希釈後、連続的に水、１Ｎの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。沈殿した結晶をメタノールでトリチュレートし、濾取し、次に減圧下乾燥する。これで２５．３６ｇの標的生成物（理論値の４１．４％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
［α］_Ｄ ^２０＝＋６．４°、ｃ＝０．５５５、ＣＨＣｌ_３．

実施例３４Ａ
（＋）−（２Ｒ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロパン−１−オール

２３ｇ（６３．８ｍｍｏｌ）のメチル（＋）−（２Ｓ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロパノエートを１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、−２０℃に冷却し、ＴＨＦ中の３１．９ｍｌ（１ｍｏｌ／ｌ、３１．９ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウム溶液を滴下する。添加完了後、混合物を−１０℃で１０分撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、約０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く加える。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）。これで１１．１６ｇの標的化合物（理論値の５２．６％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.40-7.25 (m, 15H), 4.39 (t, 1H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.82 (dd, 1H), 1.84 (m, 1H), 0.88 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝＋２５．１°、ｃ＝０．５７５、ＣＨＣｌ_３．

実施例３５Ａ
エチル（−）−｛［（２Ｒ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ｝アセテート

０℃で、３．４ｍｌ（３３．１ｍｍｏｌ）のエチルジアゾアセテートを激しく撹拌しながら２５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の５．０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）の（＋）−（２Ｒ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロパン−１−オールおよび０．３３２ｇ（０．７５ｍｍｏｌ、Ｒｈ_２ＯＡｃ_４）のロジウム（ＩＩ）アセテートダイマーの懸濁液に滴下する。添加完了後、撹拌を０℃で５分続け、次に混合物を室温に温め、室温でさらに２．５時間撹拌する。ジクロロメタンで希釈後、混合物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１）。これで５．１８ｇの標的化合物（理論値の７９．７％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.40-7.25 (m, 15H), 4.10 (qu, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.48 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.18 (t, 3 H), 0.90 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−０．９°、ｃ＝０．４７、ＣＨＣｌ_３．

実施例３６Ａ
エチル（−）−｛［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝アセテート

２．７５ｇ（６．５８ｍｍｏｌ）のエチル（−）−｛［（２Ｒ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ｝アセテートを２５ｍｌのエタノールに溶解し、３００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を室温で水素雰囲気（大気圧）下で３時間撹拌する。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下濃縮する。粗生成物をシリカゲル濾過により精製する（勾配シクロヘキサン／酢酸エチル７：１から４：１）。これで１．０５ｇの標的化合物（理論値の９０．６％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.40 (t, 1H), 4.12 (qu, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.41 (dd, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 0.85 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−１１．９°、ｃ＝０．４５、クロロホルム．

実施例３７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｒ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ｝アセテート

９．４０ｇ（２２．２８ｍｍｏｌ）の（＋）−（２Ｒ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロパン−１−オールを２８ｍｌのジクロロメタンに溶解し、６２５ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）のロジウムジアセテートダイマーを加える。懸濁液を０℃に冷却し、６．５ｍｌ（４２．４２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジアゾアセテートを激しく撹拌しながら滴下する。添加完了後、冷却を止め、混合物を室温に温め、室温で２時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈する。反応混合物を水で３回および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（勾配シクロヘキサン／ジクロロメタン２：１から１：２）。これで９．３ｇの標的生成物（理論値の７３．６％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.40-7.24 (m, 15H), 3.89 (s, 2H), 3.46 (m, 1H) 3.35 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.90 (d, 3H).

実施例３８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−｛［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝アセテート

１．００ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル｛［（２Ｒ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ｝アセテートを５ｍｌのエタノールに溶解し、２３８．３ｍｇのパラジウム炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）を加える。水素雰囲気（大気圧）下で、懸濁液を室温で一晩激しく撹拌する。反応混合物を珪藻土を介して濾取し、得られた濾液を減圧下濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（勾配シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から１：１）。これで３５０ｍｇの標的生成物（理論値の７６．５％）を得る。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.39 (t, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.41-3.22 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.84 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−１３．０°、ｃ＝０．４９５、ＣＨＣｌ_３．

実施例３９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（１Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−メチルエトキシ］プロパノエート

２０ｇ（１２０．３ｍｍｏｌ）の（＋）−（Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−プロパノールおよび１２３ｇ（９６２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアクリレートの混合物を０℃に冷却し、９６２ｍｇ（６０％強度、２４ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを複数回で加える。混合物を０℃で１０分撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く加える。相分離後、水相をジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、次に高真空下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル３０：１）。これで１８．４ｇの標的化合物を得る（理論値の５１．９％）。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.38-7.25 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.32 (dd, 1H), 2.39 (t, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.05 (d, 3H).

実施例４０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパノエート

１８．１ｇ（６１．５ｍｍｏｌ）のエチル｛［（２Ｒ）−２−メチル−３−（トリチルオキシ）プロピル］オキシ｝アセテートを１００ｍｌのエタノールに溶解し、１．９６ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、混合物を室温で水素雰囲気（大気圧）下で２時間撹拌する。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を減圧下濃縮する。これで１３．８ｇの標的化合物をこれ以上精製しない粗生成物として得る（理論値の約９２％）。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.50 (t, 1H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.40-3.34 (m, about 2H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.39 (t, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.02 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝＋１５．０°、ｃ＝０．４９０、クロロホルム．

実施例４１Ａ
エチル（−）−｛［（２Ｒ）−３−｛［５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝−アセテート

４回で、１６８ｍｇの水素化ナトリウムを、０℃に冷却された５．０ｍｌのＤＭＦ中の１０００ｍｇ（３．８４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび９４６ｍｇ（５．３７ｍｍｏｌ）のエチル（−）−｛［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝アセテートの混合物に加える。反応混合物を０℃で１時間および室温で一晩撹拌し、次に水に加える。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせる。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製する（勾配シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から３：１）。分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらなる精製をする（勾配アセトニトリル／水）。これで２４８ｍｇ（理論値の１６．１％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ＝１．３３分．；ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.59 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.51 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.11-4.04 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.16 (t, 3H), 0.96 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−７．７°、ｃ＝０．４８５、クロロホルム．

下記実施例は類似の方法により得られる：
実施例４２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−３−［（１Ｓ）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］プロパノエート

４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパノエートで出発して、５３０ｍｇ（理論値の３２．２％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝２．８０分．；ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.60 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.53-4.41 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 2H), 2.37 (t, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.15 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝＋１５．０°、ｃ＝０．４９０、クロロホルム．

実施例４３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−（６Ｒ）−６−｛［５−（４−エチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエート

４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−ヒドロキシヘプタノエートで出発して、３６３ｍｇ（理論値の４４．２％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．９３分．；ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.58 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.47 (m, 1H), 2.67 (q, 2H), 2.13 (t, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, s, 14Hを共に含む), 1.25 (t, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−４７．６°、ｃ＝０．５５０、クロロホルム．

実施例４４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−｛［（２Ｒ）−３−｛［５−（４−エチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−メチルプロピル］オキシ｝アセテート

４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル（−）−｛［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝アセテートで出発して、４５４ｍｇ（理論値の５５．１％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３．１２分．；ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.60 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.49 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.67 (q, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.21 (t, 3H), 0.95 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−４．０°、ｃ＝０．４８０、クロロホルム．

実施例４５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−３−［（１Ｓ）−２−｛［５−（４−エチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］プロパノエート

４−クロロ−５−（４−エチルフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパノエートで出発して、１５８ｍｇ（理論値の１９．２％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３．０８分．；ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.61 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.51 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 2H), 2.64 (q, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.22 (t, 3H), 1.15 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝＋１４．２°、ｃ＝０．４４５、クロロホルム．

実施例４６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−３−｛（１Ｓ）−２−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−１−メチルエトキシ｝プロパノエート

５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル３−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］プロパノエートで出発して、９１１ｍｇ（理論値の５９．１％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．７５分．；ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.62 (s, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.64-7.53 (m, 3H), 4.58 (dd, 1H), 4.48 (dd, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝＋９．０°、ｃ＝０．４８５、クロロホルム．

実施例４７Ａ
エチル（−）−｛（２Ｒ）−３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］−２−メチルプロピル｝オキシ）アセテート

６ｍｌのＤＭＦおよび６ｍｌのＴＨＦ中の１０００ｍｇ（３．２３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−クロロ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび７９７ｍｇ（４．５２ｍｍｏｌ）のエチル（−）−｛［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝アセテートの混合物を−１０°に冷却し、３．５５ｍｌ（３．５５ｍｍｏｌ）の１Ｎのヘキサン中のホスファゼン塩基溶液を滴下する。添加終了後、混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次に水に加える。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（勾配シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から５：１）。分取ＲＰ−ＨＰＬＣによりさらなる精製をする（勾配アセトニトリル／水）。これで２２５ｍｇ（理論値の１５．５％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ＝１．５４分．；ｍ／ｚ＝４４９／４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.62 (s, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.63-7.53 (m, 3H), 4.55 (dd, 1H), 4.45 (dd, 1H), 4.15-4.06 (m, 4H), 3.64-3.55 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 1.11 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−６．７°、ｃ＝０．５０、クロロホルム．

実施例４８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（１Ｓ）−２−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］−プロパノエート

１８２．８ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを２．０ｍｌのアセトニトリル中の４１８ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（＋）−３−［（１Ｓ）−２−｛［５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−１−メチルエトキシ］プロパノエートの混合物に加える。室温で約２０分撹拌後、混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより分離する（勾配アセトニトリル／水）。これで４１８ｍｇ（理論値の８８．３％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１４）：Ｒ_ｔ＝１．５７分．；ｍ／ｚ＝５０７／５０９（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.59 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.44-4.33 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.04 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝＋１８．４°、ｃ＝０．５０、クロロホルム．

下記実施例をＮ−ブロモスクシンイミドでの適当な出発物質の臭素化により類似の方法で得る：

実施例：
実施例１
メチル６−｛［５−（５−メチルピリジン−２−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエート

アルゴン下、１５０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のメチル６−｛［６−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエートを６００μｌのＤＭＳＯに溶解し、１１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、６７ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、６０μｌのメタノール（体積で１０％）および６１ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−５−メチルピリジンを加える。混合物を８０℃で３時間撹拌する。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する（勾配：水／アセトニトリル）。これで４１ｍｇ（理論値の２９％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝２．８８分．；ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.28 (t, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.63-7.56 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.28 (d, 1h), 3.57 (s, 3H), 3.51 (q, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (t, 2H), 1.67-1.54 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 2H).

実施例２
メチル６−｛［５−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエート

アルゴン下、１５０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のメチル６−｛［６−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエートを０．６ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、１１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、６７ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、６０μｌのメタノール（体積で１０％）および６６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の６−ブロモピリジン−３−カルバルデヒドを加える。混合物を８０℃で３時間撹拌する。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、７０ｍｇの表題化合物（理論値の４９％）を粗生成物から分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより単離する（水およびアセトニトリルの勾配）。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２．４５分；ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.12 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 9.06 (t, 1H), 8.33 (s,1H), 8.17 (dd, 1H), 7.63 (dd, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (t, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.69-1.55 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 2H).

実施例３
メチル６−｛［６−フェニル−５−（５−ビニルピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエート

アルゴン下、６３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のメチル６−｛［５−（５−ホルミルピリジン−２−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエートを０．２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、６１ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロマイドおよび２７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを加える。混合物を室温で４時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。高真空下で乾燥させ、２１ｍｇ（理論値の３３％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２．９６分；ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ）^＋．
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.26 (t, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.61 (q, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 6.82 (q, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 3.56 (s, 3H), 3,52 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.37 (m, 2H).

実施例４
メチル６−｛［５−（５−エチルピリジン−２−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエート

０．５ｍｇの１０％パラジウム炭素を最初にアルゴン下で充填し、０．３ｍｌのエタノールに溶解した１９ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のメチル６−｛［６−フェニル−５−（５−ビニルピリジン−２−イル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエートを加える。混合物を水素雰囲気下で大気圧でおよび室温で４．５時間撹拌する。反応物をセライトを介して濾過する。濾過ケーキをエタノールで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を減圧下乾燥する。これで６ｍｇ（理論値の２９％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３．０２分；ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例５
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［５−（５−エチルピリジン−２−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエート

アルゴン下、１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエートを５ｍｌのトルエンに溶解し、１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の５−エチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンおよび１２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加える。反応混合物を還流温度で１２時間撹拌し、次に反応混合物をセライトを介して濾過する。濾液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する（勾配：水／アセトニトリル）。これで２３ｍｇ（理論値の２２％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３．３８分；ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.59 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.4 (m, 3H), 5.24 (q, 1H), 2.72 (q, 2H), 2.08 (q, 2H), 1.54-1.04 (m, 21H).

実施例６
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート

アルゴン下、５００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエートを１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、５．３ｍｌの２Ｍ（１０．５２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム溶液、７３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドおよび２６５ｍｇ（２．３７ｍｍｏｌ）のシクロペンテン−１−イルボロン酸を加える。混合物を還流温度で１２時間撹拌する。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル５：１）。これで５４８ｍｇの表題化合物（理論値の５８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝５．１２分；ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.54 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.5 (t, 2H), 7.44 (q, 1H), 5.94 (t, 1H), 5.4 (q, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.16 (t, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.68 (q, 2H), 1.5 ( m, 2H), 1.34 (m, 16H).
［α］_Ｄ ^２０＝−５０°、ｃ＝０．３４０クロロホルム．

実施例７
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−ピリジン−２−イルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエート

アルゴン下、１６５ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエートをトルエンに溶解し、１５０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の２−トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジンおよび１９ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加える。反応混合物を還流温度で１２時間加熱する。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接精製する（勾配：水／アセトニトリル）。これで１６０ｍｇの表題化合物（理論値の９７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝４．３８分；ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.61 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.37 (q, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.3 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.1 (t, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.24 (d, 3H), 1.15 (m, 2H).
［α］_Ｄ ^２０＝−６９°、ｃ＝０．４５５、クロロホルム．

実施例８
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート

アルゴン雰囲気下で、２１０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエートを最初に４ｍｌのＴＨＦに充填し、２．１ｍｌ（４．１６ｍｍｏｌ）の２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液、２９ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドおよび１０４ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）のシクロペンタ−１−エン−１−イルボロン酸を連続して加える。反応混合物を還流温度で１．５時間撹拌する。触媒をセライトを介して濾取し、濾過残渣をＴＨＦで洗浄し、合わせた濾液を減圧下濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する（勾配：水／アセトニトリル）。これで１３１ｍｇ（理論値の６４％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝５．１７分；ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.49 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.35 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.08 (t, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.52-1.29 (m, 13H:: 1.36 (s, 9H)を含む), 1.22-0.98 (m, 5H: 1.18 (d, 3H)を含む).
［α］_Ｄ ^２０＝−４８°、ｃ＝０．５９０、クロロホルム．

実施例９
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［６−シクロペンチル−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエート

５９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエートを最初に１０ｍｌのエタノールに充填し、６ｍｇの１０％パラジウム炭素を加え、混合物を水素雰囲気下で大気圧で室温で一晩撹拌する。触媒をセライトを介して濾取し、濾過残渣をエタノールで洗浄し、濾液を減圧下濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する（勾配：水／アセトニトリル）。これで２０ｍｇの標的化合物（理論値の３２％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝５．１４分；ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.42 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.35 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.12 (t, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.35-1.18 (m, 5H: 1.28 (d, 3H)を含む).
［α］_Ｄ ^２０＝−３５°、ｃ＝０．４９０、クロロホルム．

実施例１０
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート

アルゴン雰囲気下で、２６８ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエートを１．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、０．５ｍｌ（１．０５ｍｍｏｌ）の２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液、２２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドおよび１６６ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の２−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを連続して加える。反応混合物を８０℃で３時間撹拌する。反応溶液をＤＭＳＯで希釈し、１９３ｍｇの標的化合物（理論値の７２％）を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより残渣から単離する（勾配：水／アセトニトリル）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝５．２３分；ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）^＋．
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.35 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 4H: 2.09 (t, 2H)を含む), 1.55 (m, 2H), 1.50-1.30 (m 13H: 1.35 (s, 9H)を含む), 1.18 (d, 3H), 1.15-0.99 (m, 2H).
［α］_Ｄ ^２０＝−５５°、ｃ＝０．５４５、クロロホルム．

実施例１１
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［５−（４−エチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエート

アルゴン雰囲気下で、２５０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエートを最初に２ｍｌのＤＭＳＯに充填し、０．５ｍｌ（１．０５ｍｍｏｌ）の２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液、３７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドおよび１８６ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の２−（４−エチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを連続して加える。反応混合物を８０℃で一晩撹拌する。触媒をセライトを介して濾取し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を減圧下濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する（勾配：水／アセトニトリル）。これで８２ｍｇ（理論値の３１％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３．９９分；ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.52 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.41 (t, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 2.45-2.20 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.85-1.26 (m, 23H: 1.35 (s, 9H)を含む), 0.96 (t, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−６３°、ｃ＝０．３５５、クロロホルム．

下記化合物は類似の方法で製造される：
実施例１２
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［５−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエート

ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３．７９分；ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.53 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.41 (t, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 2.44-2.13 (m, 5H), 1.91-1.64 (m, 5H), 1.57-1.28 (m, 17H: 1.34 (s, 9H)を含む), 1.04 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−６２°、ｃ＝０．１８５、クロロホルム．

実施例１３
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［５−（４−メトキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエート

ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３．５７分．；ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.53 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.49 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.23-1.95 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.57-1.28 (m, 16H: 1.32 (s, 9H)を含む).
［α］_Ｄ ^２０＝−５０°、ｃ＝０．２０５、クロロホルム．

実施例１４
メチル６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−ピリジン−３−イルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエート

０．２３ｍｌの２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液および３４ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のピリジン−３−ボロン酸を５ｍｌのＤＭＳＯ中の１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のメチル６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエートおよび８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドの混合物に加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌する。珪藻土を介する濾過後、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで単離する（勾配：水／アセトニトリル）。これで５０ｍｇ（理論値の４９％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝２．３８分．；ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.56 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.15 (d, 2H), 5.23 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.37 (q, 2H), 2.27 (t, 2H), 1.51-1.38 (m, 4H), 1.19-1.13 (m, 2H).

実施例１５
メチル６−｛［６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエート

０．３４ｍｌの２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液および１１８ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸を３．５ｍｌのトルエンおよび０．８ｍｌのエタノール中の１５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のメチル６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエートおよび１９ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物に加え、混合物を７０℃で１６時間撹拌する。珪藻土を介する濾過後、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで単離する（勾配：水／アセトニトリル）。これで７ｍｇ（理論値の４％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２．３９分．；ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）^＋

実施例１６
メチル６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−（２−チエニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエート

０．５０ｍｌの２Ｍの炭酸カリウム水溶液および８０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のチオフェン−２−ボロン酸を２．５ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテル中の２２４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のメチル６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエートおよび１８ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロライドの混合物に加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌する。珪藻土を介する濾過後、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで単離する（勾配：水／アセトニトリル）。これで１４８ｍｇ（理論値の６６％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝２．９３分．；ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.30 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.07 (dd, 1H), 5.18 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.36 (q, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.51-1.37 (m, 4H), 1.19-1.11 (m, 2H).

一般的な方法Ａ：メチルまたはエチルエステルを加水分解し、対応するカルボン酸誘導体を得る
室温で、１Ｎの水溶液として１．５から１０等量の水酸化ナトリウムをＴＨＦまたはＴＨＦ／メタノール（１：１）中のメチルまたはエチルエステルの溶液（濃度約０．０５から０．５ｍｏｌ／ｌ）に加える。混合物を室温で０．５−１８時間撹拌し、次に１Ｎの塩酸で中和またはわずかに酸性化する。これで固体の沈殿ができるとき、生成物を濾過により単離することができ、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。あるいは、標的化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル勾配）により粗生成物から直接単離し、適当なとき後にジクロロメタンで抽出することにより後処理する。

下記実施例は一般的な方法Ａにしたがって製造される：

一般的な方法Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチルエステルを開裂し、対応するカルボン酸誘導体を得る
０℃から室温で、約２：１から１：１のジクロロメタン／ＴＦＡ比に達するまで、ＴＦＡをジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（濃度０．１から１．０ｍｏｌ／ｌ；さらに所望により１滴の水）に添加する。混合物を室温で１−１８時間撹拌し、次に減圧下濃縮する。あるいは、混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。必要なとき、反応生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製することができる（移動相：アセトニトリル／水−勾配）。

下記実施例は一般的な方法Ｂにしたがって製造される：

実施例２２
（６Ｒ）−６−［（５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタン酸

４２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート１３０μｌのジクロロメタンに溶解し、６６μｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する（勾配：水／アセトニトリル）。これで３ｍｇの表題化合物（理論値の７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝４．２４分；ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.97 (br. s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.34 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.10 (t, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.56-1.29 (m, 4H), 1.22-0.98 (m, 5H: 1.18 (d, 3H)を含む).

実施例２３
（６Ｒ）−６−｛［６−シクロペンチル−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸

１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［６−シクロペンチル−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエートを９２μｌのジクロロメタンに溶解し、２３μｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で３０分撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより分離する（勾配：水／アセトニトリル）。これで９ｍｇ（理論値の６７％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．４６分．；ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.43 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.34 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.72 (t, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 6H), 1.39-1.18 (m, 5H: 1.29 (d, 3H)を含む).

実施例２４
（６Ｒ）−６−［（５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタン酸

５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエートを１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、７６μｌのトリフルオロ酢酸を加える。反応混合物を室温で１．５時間撹拌する。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する（勾配：水／アセトニトリル）。これで１２ｍｇの標的化合物（理論値の２７％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝２．７１分；ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.98 (br. s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.36 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.10 (t, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.49-1.32 (m, 4H), 1.22-0.99 (m, 5H: 1.18 (d, 3H)を含む).
［α］_Ｄ ^２０＝−５４°、ｃ＝０．５１０、クロロホルム．

実施例２５
（６Ｒ）−６−｛［５−（４−エチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸

１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［５−（４−エチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエートを１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．３ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で５時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を減圧下乾燥する。これで７６ｍｇ（理論値の８５％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３．３９分；ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.00 (br. s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 2.43-2.13 (m, 5H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.85-1.28 (m, 14H), 0.95 (t, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−４２°、ｃ＝０．５４０、クロロホルム．

下記化合物は類似の方法で得る：
実施例２６
（６Ｒ）−６−｛［５−（４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸

ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３．３０分；ｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 11.97 (br. s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.41 (t, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 2.44-2.13 (m, 5H), 1.91-1.64 (m, 5H), 1.58-1.27 (m, 8H), 1.05 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−３８°、ｃ＝０．１３０、クロロホルム．

実施例２７
（６Ｒ）−６−｛［５−（４−メトキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸

ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．３３分；ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.53 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.17-1.96 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.62-1.30 (m, 8H).
［α］_Ｄ ^２０＝−８９°、ｃ＝０．０７５、クロロホルム．

実施例２８
（６Ｒ）−６−｛［５−（４−エチルシクロヘキシル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸

アルゴン雰囲気下で、触媒量の１０％パラジウム炭素を最初に５ｍｌの酢酸に充填し、５ｍｌの酢酸に溶解した７０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の（６Ｒ）−６−｛［５−（４−エチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸を加える。反応混合物を水素雰囲気下で大気圧で室温で一晩撹拌する。触媒をセライトを介して濾取し、濾過残渣を酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を水で２回および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する（勾配：水／アセトニトリル）。これで１３ｍｇの表題化合物（理論値の９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒ_ｔ＝３．０２分；ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例２９
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−ピリジン−３−イルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸

０．２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０．８ｍｌのジオキサン中の２１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のメチル６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−ピリジン−３−イルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエートの溶液に加える。混合物を室温で１６時間撹拌し、０．２ｍｌの１Ｎの塩酸および３ｍｌの酢酸エチルを加える。水相の除去後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これで１４ｍｇ（理論値の６８％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１．８１分．；ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.25 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.49 (dd, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.15 (d, 2H), 5.22 (t, NH), 3.85 (s, 3H), 3.40 (q, 2H), 2.16 (t, 2H), 1.48-1.38 (m, 4H), 1.20-1.12 (m, 2H).

実施例３０
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−ピリジン−２−イルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸

１４０ｍｇの水酸化カリウムおよび３０７ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ）のピリジン−２−ボロン酸（M. D. Sindkhedkar et al. Tetrahedron 2001, 57, 2991-2996）を３ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテル中の２２４ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のメチル６−｛［６−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエートおよび２９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物に加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌する。珪藻土を介する濾過後、濾液を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで単離する（勾配：水／アセトニトリル）。これで１０ｍｇ（理論値の４％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝１．８９分．；ｍ／ｚ＝４３３（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.41 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.01 (dd, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.82-4.78 (m, NH), 3.78 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 2H), 2.27 (t, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.40-1.07 (m, 4H).

実施例３１
６−｛［６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸

０．０５ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を０．２ｍｌのジオキサン中の７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のメチル６−｛［６−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエートの溶液に加える。混合物を室温で１６時間撹拌し、０．０５ｍｌの１Ｎの塩酸、２ｍｌの水および３ｍｌのジクロロメタンを加える。水相の除去後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。これで７ｍｇ（理論値の９７％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝２．１８分．；ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.22 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 5.49 (t, NH), 3.81 (s, 3H), 3.41 (q, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.49-1.44 (m, 4H), 1.30-1.18 (m, 2H).

実施例３２
６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−（２−チエニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸

０．３３ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を０．６ｍｌのジオキサン中の５０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のメチル６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−（２−チエニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエートの溶液に加える。混合物を室温で１６時間撹拌し、０．３３ｍｌの１Ｎの塩酸、２ｍｌの水および６ｍｌの酢酸エチルを加える。水相の除去後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、濃縮する。これで３２ｍｇ（理論値の６６％）の所望の生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝２．２９分．；ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.20 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.06 (dd, 1H), 5.18 (t, NH), 3.82 (s, 3H), 3.31 (q, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.48-1.40 (m, 4H), 1.28-1.15 (m, 2H).

実施例３３
（３−｛［５−（４−エチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）酢酸

２３０．８ｍｇ（０．５０８ｍｍｏｌ）のメチル｛３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］フェノキシ｝アセテートを最初に１．９ｍｌのＤＭＳＯに充填し、アルゴン雰囲気下で０．５ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）の２Ｍの炭酸ナトリウム溶液、３５．７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドおよび１８０ｍｇ（０７６２ｍｍｏｌ）の２−（４−エチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを連続して加える。混合物を８０℃に加熱し、２時間激しく撹拌する。冷却後、反応混合物を少量のＤＭＳＯで希釈し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより直接分離する（アセトニトリルおよび水の勾配）。これで１１２．８ｍｇ（理論値の４７．３％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝２．９３分；ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.50 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.12 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.07-1.89 (m, 2H), 1.63-1.65 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 3H), 0.99 (t, 3H).

上記反応混合物は、また、対応するメチルエステルを生む：
実施例３４
メチル（３−｛［５−（４−エチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）−アセテート

１５．１ｍｇ（理論値の６．２％）の表題化合物を単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒ_ｔ＝３．１７分；ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 8.52 (s, 1H)7.86 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.28 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.43-2.29 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 2Hのquを含む), 1.05 (t, 3H).

実施例３５
メチル（３−｛［５−（５−エチルピリジン−２−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４イル］アミノ｝フェノキシ）アセテート

２００ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のメチル｛３−［（５−ブロモ−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４イル）アミノ］フェノキシ｝アセテートおよび２０９．３ｍｇ（０．５２８ｍｍｏｌ）の５−エチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンを１０ｍｌのトルエンに溶解し、２５．４ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をアルゴン下で加える。混合物を還流下で撹拌し、１０時間後、さらなる２５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加え、さらに１４時間後、２０９．３ｍｇ（０．５２８ｍｍｏｌ）の５−エチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジンおよび２５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を加える。混合物をさらに２４時間（すなわち全４８時間）還流温度で撹拌する。冷却後、反応混合物をセライトを介して濾過し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。この残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより（勾配アセトニトリルおよび水）、２９．５ｍｇの表題化合物（理論値の１３．９％）を得る
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝３．１２分；ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, 400 MHz, CDCl₃): δ = 8.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.49-7.40 (m, 5H), 7.38-7.28 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.33 (t, 3H).

実施例３６
（３−｛［５−（５−エチルピリジン−２−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４イル］アミノ｝フェノキシ）酢酸

２５．５ｍｇ（０．０５３ｍｍｏｌ）のメチル（３−｛［５−（５−エチルピリジン−２−イル）−６−フェニルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）アセテートを０．５９ｍｌのＴＨＦに溶解し、０．５３ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を室温で加える。室温で４０分後、反応混合物を１Ｎの塩酸の添加によりわずかに酸性化する（ｐＨ４）。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。生成物を高真空下で乾燥させる。これで２２．３ｍｇ（理論値の９０．１％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝２．３２分；ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋．
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.32 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.40-7.15 (m, 5H), 6.65 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.72 (qu, 2H), 1.28 (t, 3H).

一般的な方法Ｃ：トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジンとヘテロアリールブロマイドのＰｄ介在カップリング
トルエンまたはキシレン中のヘテロアリールブロマイドおよび（１．２から２．０等量）トリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジンの混合物（約０．０５から０．５ｍｏｌ／ｌ）をアルゴンで繰り返し排出およびフラッシュし、次に約０．１等量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を触媒として加える。反応混合物を２時間から４８℃まで、８０℃から還流までの温度に加熱する。必要なとき、さらなる追加のトリ−ｎ−ブチルスタンニルピリジン（１．０等量まで）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（約０．０５等量）を冷却後加えてもよく、反応を再スタートしてもよい。冷却後、混合物を減圧下濃縮する（あるいはジクロロメタン水溶液で希釈後、後処理）。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルまたはジクロロメタン／メタノールの混合物）または分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル−勾配）により精製することができ；適当なとき、２つの精製工程は、また、合わせてもよい。

下記実施例は一般的な方法Ｃにしたがって製造される：

下記実施例は一般的な方法Ａにしたがって製造される：

一般的な方法Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解し、対応するカルボン酸誘導体を得る
０℃から室温で、約２：１から１：１のジクロロメタン／ＴＦＡ比に達するまで、ＴＦＡをジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（濃度０．１から１．０ｍｏｌ／ｌ；さらに所望により１滴の水）に添加する（あるいは、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは希釈されていないＴＦＡで反応させることもできる）。反応混合物を室温から４０℃で１−１８時間撹拌し、次に減圧下濃縮する。あるいは、混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。必要なとき、反応生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製することができる（移動相：アセトニトリル／水−勾配）。

下記実施例は一般的な方法Ｄにしたがって製造される：

Ｂ. 薬理効果の評価
本発明の化合物の薬理学的作用は下記アッセイで証明できる：
Ｂ−１．ヒト血小板膜のプロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）への結合試験
５０ｍｌのヒト血液（Maco Pharma, LangenのBuffy coats with CDP Stabilizer）を２０分１６０×ｇで遠心することにより血小板膜を得る。上清（多血小板血漿、ＰＲＰ）を除去し、次に再び２０００×ｇで１０分室温で遠心する。沈殿物を５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンに再懸濁し、これを１Ｎの塩酸でｐＨ７．４に調節し、−２０℃で一晩貯蔵する。次の日、懸濁液を８００００×ｇで４℃で３０分遠心する。上清を捨てる。沈殿物を５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／塩酸、０．２５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ７．４に再懸濁し、次にもう一回８００００×ｇで４℃で３０分遠心する。膜沈殿物を結合バッファー（５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン／塩酸、５ｍＭの塩化マグネシウム、ｐＨ７．４）に取り、−７０℃で結合試験まで貯蔵する。

結合試験のために、３ｎＭの^３Ｈ−イロプロスト（５９２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、AmershamBioscience）を６０分、１回あたり３００−１０００μｇ／ｍｌのヒト血小板膜（最大０．２ｍｌ）で試験物質の存在下で室温でインキュベートする。停止後、冷結合バッファーを膜に加え、０．１％のウシ血清アルブミンで洗浄する。ＵｌｔｉｍａＧｏｌｄＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｏｒの添加後、シンチレーションカウンターを使用して膜に結合した放射能を定量する。非特異的結合を１μＭのイロプロスト（Cayman Chemical, Ann Arborから）の存在下での放射能と定義し、一般的に結合した全放射能の＜２５％である。結合データ（ＩＣ_５０値）はプログラムGraphPad Prism Version 3.02を使用して決定する。

本発明の化合物の代表的な結果を表１に示す：
表１

Ｂ−２．全細胞のＩＰ−受容体刺激
試験物質のＩＰ−アゴニスト作用を、内因的にＩＰ−受容体を発現するヒト赤白血病細胞系（ＨＥＬ）を利用して測定する［Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174］。このために、懸濁細胞（４×１０^７細胞／ｍｌ）を特定の試験物質と５分３０℃でバッファー［１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）／ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、Oxoid, UK）］、１ｍＭの塩化カルシウム、１ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭのＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）ｐＨ７．４中でインキュベートする。次に、反応を４℃冷エタノールの添加により停止し、必要量をさらに３０分４℃で貯蔵する。次にサンプルを１００００×ｇで４℃で遠心する。得られた上清を捨て、沈殿物を市販のｃＡＭＰ−ラジオイムノアッセイ（IBL, Hamburg）における環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の濃度の測定のために使用する。この試験において、ＩＰアゴニストはｃＡＭＰ濃度の増加を引き起こすが、ＩＰアンタゴニストは効果を有さない。有効な濃度（ＥＣ_５０値）をプログラムGraphPad Prism Version 3.02を使用して決定する。

Ｂ−３．インビトロでの血小板凝集の阻害
血小板凝集の阻害を健康な試験対象（両方の性別）からの血液を使用して測定する。血液と凝固剤としての３．８％のクエン酸ナトリウム溶液を９対１で混合する。血液を９００ｒｅｖ／分で２０分遠心する。得られた多血小板血漿のｐＨ値をＡＣＤ溶液（クエン酸ナトリウム／クエン酸／グルコース）でｐＨ６．５に調節する。次に血小板を遠心により除去し、バッファーに取り、再び遠心する。血小板沈殿物をバッファーに取り、さらに２ｍｍｏｌ／ｌの塩化カルシウムで懸濁する。

凝集の測定のために、一部分の血小板懸濁液と試験物質を１０分３７℃でインキュベートする。次に、ＡＤＰを加えることにより凝集を誘導し、Bornの比濁法によりAggregometerで３７℃で測定する［Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)］。

Ｂ−４．麻酔されたラットの血圧の測定
体重３００−３５０ｇのオスＷｉｓｔａｒラットをチオペンタールで麻酔する（１００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）。気管切開後、大腿動脈に血圧測定のためにカテーテルを挿入する。適当なビヒクル中の溶液として試験物質を、食道管により経口的にまたは大腿静脈を介して静脈内に投与する。

Ｂ−５．麻酔されたイヌのＰＡＨモデル
肺動脈高血圧（ＰＡＨ）のこの動物モデルにおいて、体重約２５ｋｇを有する雑種犬を使用する。２５ｍｇ／ｋｇのチオペンタールナトリウム（トラパナール^{（登録商標）}）および０．１５ｍｇ／ｋｇの塩化アルクロニウム（アロフェリン^{（登録商標）}）のゆっくりな静脈内投与により昏睡を誘導し、０．０４ｍｇ／ｋｇ／時のフェンタニル^{（登録商標）}、０．２５ｍｇ／ｋｇ／時のドロペリドール（デヒドロベンズペリドール^{（登録商標）}）および１５μｇ／ｋｇ／時の塩化アルクロニウム（アロフェリン^{（登録商標）}）の持続注入により実験中維持する。血圧の低下による脈拍に対する反射的効果を、自律的遮断により最小に維持する［アトロピン（約１０μｇ／ｋｇ／時）およびプロプラノロール（約２０μｇ／ｋｇ／時）の持続注入］。挿管後、動物を約５％の呼気終末ＣＯ_２濃度に達するように一定の一回換気量で人工呼吸器を使用して人工呼吸する。人工呼吸を約３０％の酸素で強化した周囲空気で行う（正常酸素圧）。血行動態パラメーターを測定するために、液体入りカテーテルを血圧測定用に大腿動脈に埋め込む。２つの管腔を有する(double-lumiger)Ｓｗａｎ−Ｇａｎｚ^{（登録商標）}カテーテルを、頸静脈を介して肺動脈に挿入する（肺動脈圧を測定するために遠位管腔、中心静脈圧を測定するために近位管腔）。頸動脈を介する左心室への微小先端カテーテル（Millar^{（登録商標）} Instruments）の挿入の後に左室圧を測定し、これから、ｄＰ／ｄｔ値を収縮性に関する尺度として導く。大腿静脈を介して静脈内に物質を投与する。血行動態シグナルを記録し、圧力センサー／増幅器およびデータ収集ソフトウェアとしてＰＯＮＥＭＡＨ^{（登録商標）}を使用して評価する。

急性肺高血圧を誘導するために、使用する刺激は低酸素状態またはトロンボキサンＡ_２もしくはトロンボキサンＡ_２類似体の持続注入のいずれかである。急性低酸素状態を、ｍＰＡＰが＞２５ｍｍＨｇの値に増加するように、人工呼吸の酸素を約１４％に徐徐に減少させることにより誘導する。使用する刺激がトロンボキサンＡ_２類似体であるとき、０．２１−０．３２μｇ／ｋｇ／分のＵ−４６６１９［９，１１−ジデオキシ−９α，１１ａ−エポキシメタノプロスタグランジンＦ_２ａ（Ｓｉｇｍａより）］を注入してｍＰＡＰを＞２５ｍｍＨｇに増加させる。

Ｂ−６．麻酔されたゲッティンゲンミニブタのＰＡＨモデル
肺動脈高血圧（ＰＡＨ）のこの動物モデルにおいて、体重約２５ｋｇを有するゲッティンゲンミニブタを使用する。３０ｍｇ／ｋｇのケタミン（Ｋｅｔａｖｅｔ^{（登録商標）}）筋肉内投与、次に１０ｍｇ／ｋｇのチオペンタールナトリウム（トラパナール^{（登録商標）}）静脈内投与により昏睡を誘導し；実験中、約３０−３５％酸素で強化した周囲空気／Ｎ_２Ｏ（１：１．５）の混合物中のエンフルラン（２−２．５％）を使用する吸入麻酔によりそれを維持する。血行動態パラメーターを測定するために、液体入りカテーテルを血圧測定用に頸動脈に埋め込む。２つの管腔を有するＳｗａｎ−Ｇａｎｚ^{（登録商標）}カテーテルを頸静脈を介して肺動脈に挿入する（肺動脈圧を測定するために遠位管腔、中枢静脈圧を測定するために近位管腔）。頸動脈を介する左心室への微小先端カテーテル（Ｍｉｌｌａｒ^{（登録商標）}装置）の挿入の後に左室圧を測定し、これから、ｄＰ／ｄｔ値を収縮性に関する尺度として導く。大腿静脈を介して静脈内に物質を投与する。血行動態シグナルを記録し、圧力センサー／増幅器およびデータ収集ソフトウェアとしてＰＯＮＥＭＡＨ^{（登録商標）}を使用して評価する。

急性肺高血圧を誘導するために、使用する刺激はトロンボキサンＡ_２類似体の持続注入である。ここで、０．１２−０．１４μｇ／ｋｇ／分のＵ−４６６１９［９，１１−ジデオキシ−９α，１１ａ−エポキシメタノプロスタグランジンＦ_２ａ（Ｓｉｇｍａより）］を注入してｍＰＡＰを＞２５ｍｍＨｇに増加させる。

Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASFより、Ludwigshafen, Germany）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。

経口投与できる懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの本発明の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのRhodigel^{（登録商標）}(FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA)および９９ｇの水。
１０ｍｌの経口懸濁液は、１００ｍｇの本発明の化合物の単回用量に相当する。
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。

経口投与できる液剤：
組成：
５００ｍｇの本発明の化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口液剤は、１００ｍｇの本発明の化合物の単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。

ｉ.ｖ.溶液：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器を満たすために使用する。

Claims

式（Ｉ）

〔式中、
ＡはＯまたはＮ−Ｒ^４を示し
｛ここで、Ｒ^４は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルまたは（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニルを示す｝、
Ｍは式

で示される基を示し
［ここで、
＃はＡへの結合点を示し、
＃＃はＺへの結合点を示し、
Ｒ^５は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し
｛ここで、アルキルはヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよい｝、
Ｌ^１は（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイル、（Ｃ_２−Ｃ_７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−＊＊の基を示し
｛ここで、アルカンジイルおよびアルケンジイルはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、
ここで、
＊は−ＣＨＲ^５への結合点を示し、
＊＊はＺへの結合点を示し、
Ｌ^１Ａは（Ｃ_１−Ｃ_５）−アルカンジイルを示し
（ここで、アルカンジイルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ^１Ｂは結合または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し
（ここで、アルカンジイルはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよい）、
そして、
ＶはＯまたはＮ−Ｒ^６を示す
（ここで、Ｒ^６は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルを示す）｝、
Ｌ^２は結合または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカンジイルを示し、
Ｑは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、５員ないし７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、アルキルはヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、
Ｌ^３は（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカンジイルまたは（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケンジイルを示す
｛ここで、アルカンジイルはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、
そして、ここで、アルカンジイル基のメチレン基はＯまたはＮ−Ｒ^７により置換されていてもよい
（ここで、Ｒ^７は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルを示す）｝］、
Ｚは式

で示される基を示し
｛ここで、＃＃＃は基Ｌ^１またはＬ^３への結合点を示し、
そして、Ｒ^８は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示す｝、
そして、
Ｒ^１は（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、５員ないし７員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
かつ、
Ｒ^２は（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、５員ないし７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
または、
フェニル環の隣接する炭素原子に結合している２個の置換基は、一体となって式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成する｝、
または、
Ｒ^１は（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、５員ないし７員ヘテロシクリル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
または、
フェニル環の隣接する炭素原子に結合している２個の置換基は、一体となって式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成する｝、
かつ、
Ｒ^２は（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、５員ないし７員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルカルボニルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）｝、
そして、
Ｒ^３は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはシクロプロピルを示す〕
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つ。
ＡがＯまたはＮ−Ｒ^４を示し
｛ここで、Ｒ^４は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはシクロプロピルを示す｝、
Ｍが式

で示される基を示し
［ここで、
＃はＡへの結合点を示し、
＃＃はＺへの結合点を示し、
Ｒ^５は水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルを示し
｛ここで、アルキルはヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよい｝、
Ｌ^１は（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルカンジイル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−＊＊の基を示し
｛ここで、アルカンジイルおよびアルケンジイルはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、
ここで、
＊は−ＣＨＲ^５への結合点を示し、
＊＊はＺへの結合点を示し、
Ｌ^１Ａは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し
（ここで、アルカンジイルは、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ^１Ｂは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
（ここで、アルカンジイルはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよい）、
そして、
ＶはＯまたはＮ−Ｒ^６を示す
（ここで、Ｒ^６は水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルまたはシクロプロピルを示す）｝、
Ｌ^２は結合または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
Ｑは（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたはフェニルを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびフェニルはそれぞれ、フッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｌ^３は（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイル、（Ｃ_２−Ｃ_３）−アルケンジイルまたは式●−Ｗ−ＣＲ^９Ｒ^１０−●●、●−Ｗ−ＣＨ_２−ＣＲ^９Ｒ^１０−●●または●−ＣＨ_２−Ｗ−ＣＲ^９Ｒ^１０−●●の基を示す
｛ここで、アルカンジイルはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよく、
ここで、
●は環Ｑへの結合点を示し、
●●は基Ｚへの結合点を示し、
ＷはＯまたはＮ−Ｒ^１１を示し
（ここで、Ｒ^１１は水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルまたはシクロプロピルを示す）、
Ｒ^９は水素またはフッ素を示し、
そして、
Ｒ^１０は水素またはフッ素を示す｝］、
Ｚが式

で示される基を示し
｛ここで、＃＃＃は基Ｌ^１またはＬ^３への結合点を示し、
そして、Ｒ^８は水素、メチルまたはエチルを示す｝
そして、
Ｒ^１が（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝、
かつ、
Ｒ^２がフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
または、
フェニル環の隣接する炭素原子に結合している２個の置換基は、一体となって式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成する｝、
または、
Ｒ^１がフェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し、
｛ここで、フェニルおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
または、
フェニル環の隣接する炭素原子に結合している２個の置換基は、一体となって式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成する｝、
かつ、
Ｒ^２が（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルカルボニルアミノからなる群から互いに独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ^３が水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルを示す、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つ。
ＡがＯまたはＮＨを示し、
Ｍが式

で示される基を示し
［ここで、
＃はＡへの結合点を示し、
＃＃はＺへの結合点を示し、
Ｒ^５は水素、メチルまたはエチルを示し、
Ｌ^１は（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルカンジイル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−＊＊の基を示し
｛ここで、
＊は−ＣＨＲ^５への結合点を示し、
＊＊はＺへの結合点を示し、
Ｌ^１Ａは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
（ここで、アルカンジイルは、メチルおよびエチルからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｌ^１Ｂは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
そして、
ＶはＯまたはＮ−ＣＨ_３を示す｝、
Ｌ^２は結合、メチレン、エタン−１，１−ジイルまたはエタン−１，２−ジイルを示し、
Ｑはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニルまたはフェニルを示し
｛ここで、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニルおよびフェニルはそれぞれ、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｌ^３は（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルまたは式●−Ｗ−ＣＨ_２−●●または●−Ｗ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示す
｛ここで、
●は環Ｑへの結合点を示し、
●●は基Ｚへの結合点を示し、
ＷはＯまたはＮ−Ｒ^１１を示す
（ここで、Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルを示す）｝］、
Ｚが式

で示される基を示し
｛ここで、＃＃＃は基Ｌ^１またはＬ^３への結合点を示す｝、
そして、
Ｒ^１が（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロアリール基はそれぞれ、フッ素、塩素、シアノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
かつ、
Ｒ^２がフェニルを示し
｛ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ^１がフェニルを示し
｛ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
かつ、
Ｒ^２が（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、シアノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ^３が水素またはメチルを示す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つ。
ＡがＯまたはＮＨを示し、
Ｍが式

で示される基を示し
［ここで、
＃はＡへの結合点を示し、
＃＃はＺへの結合点を示し、
Ｒ^５は水素、メチルまたはエチルを示し、
Ｌ^１は（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルカンジイル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルケンジイルまたは式＊−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−＊＊の基を示し
｛ここで、
＊は−ＣＨＲ^５への結合点を示し、
＊＊はＺへの結合点を示し、
Ｌ^１Ａは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
Ｌ^１Ｂは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
そして、
ＶはＯまたはＮ−ＣＨ_３を示す｝、
Ｌ^２は結合、メチレン、エタン−１，１−ジイルまたはエタン−１，２−ジイルを示し、
Ｑはシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、ピロロジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはフェニルを示し
｛ここで、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、ピロロジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルおよびフェニルはそれぞれ、フッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝
そして、
Ｌ^３は（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルまたは式●−Ｗ−ＣＨ_２−●●または●−Ｗ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示す
｛ここで、
●は環Ｑへの結合点を示し、
●●は基Ｚへの結合点を示し、
ＷはＯまたはＮ−Ｒ^１１を示す
（ここで、Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルを示す）｝］、
Ｚが式

で示される基を示し、
｛ここで、＃＃＃は基Ｌ^１またはＬ^３への結合点を示す｝、
そして、
Ｒ^１が（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、シアノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
かつ、
Ｒ^２がフェニルを示し、
｛ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ^１がフェニルを示し、
｛ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
そして、
Ｒ^２が（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
｛ここで、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロアリールはそれぞれ、フッ素、塩素、シアノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ^３が水素またはメチルを示す、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つ。
ＡがＯまたはＮＨを示し、
Ｍが式

で示される基を示し
［ここで、
＃はＡへの結合点を示し、
＃＃はＺへの結合点を示し、
Ｒ^５は水素またはメチルを示し、
Ｌ^１はブタン−１，４−ジイルまたはペンタン−１，５−ジイルを示し、
Ｌ^２は結合またはメチレンを示し、
Ｑはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示し、
そして、
Ｌ^３はメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルまたは式●−Ｏ−ＣＨ_２−●●または●−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示す
｛ここで、
●は環Ｑへの結合点を示し、
●●は基Ｚへの結合点を示す｝］、
Ｚが式

で示される基を示し
｛ここで、＃＃＃は基Ｌ^１またはＬ^３への結合点を示す｝、
そして、
Ｒ^１がシクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキセン−１−エン−１−イル、チエニルまたはピリジルを示し
｛ここで、シクロペンタ−１−エン−１−イルおよびシクロヘキセン−１−エン−１−イルはそれぞれフッ素により一置換されていてもよく、
そして、
ここで、チエニルおよびピリジルはそれぞれ、フッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
かつ、
Ｒ^２がフェニルを示し
｛ここで、フェニルはメチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ^１がフェニルを示し
｛ここで、フェニルはフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
かつ、
Ｒ^２がシクロペンタ−１−エン−１−イル、シクロヘキセン−１−エン−１−イルまたはピリジルを示し
｛ここで、シクロペンタ−１−エン−１−イルおよびシクロヘキセン−１−エン−１−イルはそれぞれ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、
ここで、ピリジルはメチル、エチル、ビニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい｝、
そして、
Ｒ^３が水素を示す、
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物の１つ。
Ｚが−ＣＯＯＨを示す請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ−Ａ）

〔式中、Ｒ^３は請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｒ^１Ａは（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはフェニルを示し
（ここで、記載されているシクロアルケニル、ヘテロアリールおよびフェニル基は請求項１−５のいずれかに記載の意味の範囲内で置換されていてもよい）、
そして、
Ｘ^１は脱離基、例えば、ハロゲン、特に塩素を示す〕
で示される化合物を、塩基の存在下で、適当なとき不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）

〔式中、ＡおよびＭはそれぞれ請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味を有し、
そして、Ｚ^１はシアノまたは式ＣＯＯＲ^８Ａの基を示す
（ここで、Ｒ^８Ａは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示す）〕
で示される化合物と反応させ、
式（ＩＶ−Ａ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１ＡおよびＲ^３はそれぞれ上記意味を有する〕
で示される化合物を得、次に不活性溶媒中で、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドで臭素化し、式（Ｖ−Ａ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１ＡおよびＲ^３は上記意味を有する〕
で示される化合物を得、次にこれを不活性溶媒中で塩基および適当なパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩ−Ａ）

〔式中、Ｒ^２Ａは（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示し
（ここで、記載されているシクロアルケニルおよびヘテロアリール基は請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味の範囲で置換されていてもよい）、
そして、Ｒ^１１は水素を示すか、または２個のラジカルＲ^１１は一体となって−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−架橋を形成する〕
で示される化合物とカップリングし、式（ＶＩＩ−Ａ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２ＡおよびＲ^３は上記意味の範囲を有する〕
で示される化合物を得るか、または、
［Ｂ］式（ＩＩ−Ｂ）

〔式中、Ｘ^１およびＲ^３は上記意味を有し、
そして、^２Ｂは（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、５員もしくは６員ヘテロアリールまたはフェニルを示す
（ここで、記載されているシクロアルケニル、ヘテロアリールおよびフェニル基は請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味の範囲内で置換されていてよい）〕
で示される化合物を、塩基の存在下で、適当なとき不活性溶媒中で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、式（ＩＶ−Ｂ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^２ＢおよびＲ^３はそれぞれ上記意味を有する〕
で示される化合物を得、次に不活性溶媒中で、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドで臭素化し、式（Ｖ−Ｂ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^２ＢおよびＲ^３は上記意味を有する〕
で示される化合物を得、次にこれを不活性溶媒中で塩基および適当なパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩ−Ｂ）

〔式中、Ｒ^１１は上記意味の範囲を有し、
そして、Ｒ^１Ｂは（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールを示す
（ここで、記載されているシクロアルケニルおよびヘテロアリール基は請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味の範囲内で置換されていてもよい）〕
で示される化合物とカップリングし、式（ＶＩＩ−Ｂ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１Ｂ、Ｒ^２ＢおよびＲ^３は上記意味の範囲を有する〕
で示される化合物を得るか、または、
［Ｃ］式（Ｖ−Ａ）の化合物を不活性溶媒中で適当なパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩ−Ｃ）

〔式中、Ｒ^２Ｃは５員もしくは６員ヘテロアリールを示す
（ここで、ヘテロアリールは請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味の範囲内で置換されていてもよい）〕
で示される化合物とカップリングし、式（ＶＩＩ−Ｃ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１Ａ、Ｒ^２ＣおよびＲ^３は上記意味の範囲を有する〕
で示される化合物を得るか、または、
［Ｄ］式（Ｖ−Ｂ）の化合物を不活性溶媒中で適当なパラジウム触媒の存在下で式（ＶＩ−Ｄ）

〔式中、Ｒ^１Ｄは５員もしくは６員ヘテロアリールを示す
（ここで、ヘテロアリールは請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の意味の範囲内で置換されていてもよい）〕
で示される化合物とカップリングし、式（ＶＩＩ−Ｄ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１Ｄ、Ｒ^２ＢおよびＲ^３は上記意味の範囲を有する〕
で示される化合物を得るか、または、
［Ｅ］式（Ｖ−Ａ）の化合物を不活性溶媒中で、適当なとき塩基および適当なパラジウム触媒の存在下で、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキソボロラン（ビス（ピナコラト）−ジボロン）とカップリングし、式（ＶＩ−Ｅ）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１ＡおよびＲ^３は上記意味の範囲を有する〕
で示される化合物を得、次に式（ＶＩＩ−Ｅ）

〔式中、Ｒ^２Ｃは上記意味の範囲を有し、
そして、Ｘ^２は脱離基、例えば、ハロゲンまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ、特に臭素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを示す〕
で示される化合物と、不活性溶媒中で、適当なとき塩基および適当なパラジウム触媒の存在下でカップリングし、式（ＶＩＩ−Ｃ）の化合物を得、
次に、得られた式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）および（ＶＩＩ−Ｄ）のそれぞれの化合物をシアノまたはエステル基Ｚ^１の加水分解により式（Ｉ−１）

〔式中、Ａ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記意味を有する〕
で示されるカルボン酸に変換し、
これらを、適当なとき、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることを特徴とする方法。
疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性疾患および末梢閉塞性疾患の処置および／または予防のための方法において使用するための請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性疾患および末梢閉塞性疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造のための請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性な、非毒性の、薬学的に許容される補助剤と共に含む薬剤。
請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物をさらなる活性化合物と共に含む薬剤。
狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性疾患および末梢閉塞性疾患の処置および／または予防のための請求項１０または請求項１１に記載の薬剤。
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の薬剤を使用してヒトおよび動物における狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性疾患および末梢閉塞性疾患を処置および／または予防する方法。