JP2010530007A - 置換二環式ヘテロアリール化合物およびその使用 - Google Patents

Abstract

本出願は新規置換二環式ヘテロアリール化合物、それらの製造のための方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、および、疾患の処置および／または予防のための、とりわけ心血管疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造のためのそれらの使用に関する。

Description

本出願は新規置換二環式ヘテロアリール化合物、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患の処置および／または予防、とりわけ心血管疾患の処置および／または予防用薬剤を製造するためのそれらの使用に関する。

プロスタサイクリン（ＰＧＩ_２）はアラキドン酸の誘導体である生物活性プロスタグランジンのクラスに属する。ＰＧＩ_２は内皮細胞におけるアラキドン酸代謝の主な生成物であり、強力な血管拡張因子および血小板凝集の阻害因子である。ＰＧＩ_２はトロンボキサンＡ_２（ＴｘＡ_２）の生理学的アンタゴニスト、強力な血管収縮因子および血小板凝集の刺激因子であり、したがって、血管ホメオスタシスの維持に貢献する。ＰＧＩ_２レベルの低下は種々の心血管疾患の発症の１つの原因であると考えられる［Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344; Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578］。

ホスホリパーゼＡ_２によるリン脂質からのアラキドン酸の放出後、ＰＧＩ_２はシクロオキシゲナーゼ、次にＰＧＩ_２−シンターゼにより合成される。ＰＧＩ_２は貯蔵されず、合成後即座に放出され、その効果は局所的に働く。ＰＧＩ_２は、即座に（半減期、約３分）かつ非酵素的に不活性な代謝物の６−ケト−プロスタグランジン−Ｆ１アルファに変換される不安定な分子である［Dusting, G.J. et al., Pharmac. Ther. 1990, 48: 323-344］。

ＰＧＩ_２の生物学的効果はプロスタサイクリン受容体またはＩＰ受容体と呼ばれる膜結合受容体への結合を介して起こる［Narumiya, S. et al., Physiol. Rev. 1999, 79: 1193-1226］。ＩＰ受容体は７回膜貫通ドメインにより特徴付けられるＧ−タンパク質−共役受容体の１つである。ヒトＩＰ受容体に加えて、プロスタサイクリン受容体は、また、ラットおよびマウスからクローニングされている［Vane, J. et al., Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2003, 26: 571-578］。平滑筋細胞において、ＩＰ受容体の活性化はＡＴＰからｃＡＭＰの形成を触媒するアデニル酸シクラーゼの刺激を引き起こす。細胞内ｃＡＭＰ濃度の増加はプロスタサイクリンに誘導される血管拡張および血小板凝集の阻害の原因である。血管作用特性に加えて、抗増殖性効果［Schroer, K. et al., Agents Actions Suppl. 1997, 48: 63-91; Kothapalli, D. et al., Mol. Pharmacol. 2003, 64: 249-258; Planchon, P. et al., Life Sci. 1995, 57: 1233-1240］および抗動脈硬化効果［Rudic, R.D. et al., Circ. Res. 2005, 96: 1240-1247; Egan K.M. et al., Science 2004, 114: 784-794］が、また、ＰＧＩ_２に対して示されている。さらに、ＰＧＩ_２は、また、転移の形成を阻害する［Schneider, M.R. et al., Cancer Metastasis Rev. 1994, 13: 349-64］。これらの効果がｃＡＭＰ形成の刺激によるものか、またはそれぞれの標的細胞における他のシグナル伝達経路、例えば、ホスホイノシチドカスケードおよびカリウムチャネルのＩＰ受容体に媒介される活性化［Wise, H. et al. TIPS 1996, 17: 17-21］によるものかは不明である。

ＰＧＩ_２の効果は全体的に見ると治療的に有利な点があるが、ＰＧＩ_２の臨床適用はその化学的かつ代謝的不安定性により非常に限定される。より安定であるＰＧＩ_２類似体、例えば、イロプロスト［Badesch, D.B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43: 56S-61S］およびトレプロスチニル［Chattaraj, S.C., Curr. Opion. Invest. Drugs 2002, 3: 582-586］を利用することができるが、これらの化合物は非常に作用時間が短い。さらに、該物質は、例えば、持続注入、皮下的または反復吸入による複雑な投与経路によってのみ患者に投与することができる。これらの投与形路は、また、注射部位でさらなる副作用、例えば、感染症または疼痛を有し得る。今日までで患者へ経口投与で利用できる唯一のＰＧＩ_２誘導体であるベラプロスト［Barst, R.J. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41: 2119-2125］の使用は、その短い作用時間により再度限定される。

本出願において記載されている化合物は、ＰＧＩ_２の生物学的作用をまね、したがって疾患、特に心血管疾患の処置のために使用することができる、ＰＧＩ_２と比較して、化学的にかつ代謝的に安定なＩＰ受容体の非プロスタノイド活性化剤である。

ＷＯ００／７５１４５は細胞接着阻害剤としての二環式ヘテロアリール核構造を有する化合物を主張している。４−アミノ−、４−オキシ−および／または４−チオ−置換フロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび／またはピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体および疾患を処置するためのそれらの使用はとりわけＷＯ９７／０２２６６、ＷＯ９９／０７７０３、ＷＯ９９／６５９０８、ＪＰ２００２−１０５０８１−Ａ、ＷＯ０２／０９２６０３、ＷＯ０３／０１８５８９、ＷＯ０３／０２２８５２、ＷＯ２００４／１１１０５７、ＷＯ２００５／０９２８９６、ＷＯ２００５／１２１１４９、ＷＯ２００６／００４６５８、ＷＯ２００６／００４７０３およびＵＳ２００７／００９９８７７−Ａ１に記載されている。４−グリシンまたは４−アラニン側鎖を有するジアリール−置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの製造および生物学的活性はBioorg. Med. Chem. 10, 3113-3122 (2002)で報告されている。疾患を処置するための種々の４−アミノ−、４−オキシ−および／または４−チオ−置換フロピリジン、チエノピリジンまたはピロロピリジン誘導体は、例えば、ＵＳ６，２３２，３２０−Ｂ１、ＷＯ２００６／０６９０８０およびＷＯ２００６／１３０１６０で主張されており、ＤＥ ２９ ０９ ７５４−Ａ１はアテローム性動脈硬化症を処置するための特定のオキシ−置換ベンゾフラン誘導体を記載している。

先行技術の化合物と対照的に、本出願で請求している化合物は、二置換二環式ヘテロアリール核構造がカルボン酸またはカルボン酸様官能基に特定の空間距離で結合していることを特徴とする。

本発明は、一般式（Ｉ）

〔式中、
Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれＣＨまたはＮを示し、
ＧはＮＨ、ＯまたはＳを示し
｛ただし、同時にＢおよびＥがＮを示し、そしてＤがＣＨを示すとき、ＧはＯを示さず、
そして、同時にＢ、ＤおよびＥがＣＨを示すとき、ＧはＮＨまたはＳを示さない｝、
ＡはＯまたはＮ−Ｒ^３を示し
｛ここで、Ｒ^３は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルまたは（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニルを示す｝、
Ｍは式

で示される基を示し
［ここで、
＃は基Ａへの結合点を示し、
そして、
＃＃は基Ｚへの結合点を示し、
Ｒ^４は水素、またはヒドロキシルもしくはアミノにより置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し、
Ｌ^１はフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイルまたは（Ｃ_２−Ｃ_７）−アルケンジイルを示すか、または式◆−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−◆◆の基を示し
｛ここで、
◆は基−ＣＨＲ^４への結合点を示し、
◆◆は基Ｚへの結合点を示し、
Ｌ^１Ａは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から選択される同一であるかまたは異なる置換基により一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_５）−アルカンジイルを示し、
Ｌ^１Ｂは結合またはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
そして、
ＶはＯまたはＮ−Ｒ^５を示し、ここで、
Ｒ^５は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルを示す｝、
Ｌ^２は結合または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカンジイルを示し、
Ｌ^３はフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカンジイル｛ここで、メチレン基はＯまたはＮ−Ｒ^６により置換されていてもよく、ここで、Ｒ^６は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルを示す｝を示すか、または（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケンジイルを示し、
そして、
Ｑは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、フェニル、５ないし７員ヘテロシクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを示し、これらそれぞれはフッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ｛ここで、この部分の（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルはヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてよい｝からなる群から選択される２個までの同一であるかまたは異なるラジカルにより置換されていてよい］、

Ｚは式

で示される基を示し
｛ここで、＃＃＃は基Ｌ^１またはＬ^３への結合点を示し、
そして、Ｒ^７は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示す｝、
そして、
Ｒ^１およびＲ^２は同一であるか、または異なっており、互いに独立して、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、フェニル、５ないし７員ヘテロシクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを示し、これらそれぞれはハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アシル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アシルアミノ｛ここで、これらの部分の（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシはそれぞれシアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝からなる群から選択される同一であるかまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてよいか、
または、
Ｒ^１および／またはＲ^２はフェニルを示し、そこでは、隣接する環炭素原子に結合している２個のラジカルが一体となって式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成する〕
で示される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。

本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、下記の式の式（Ｉ）により包含される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）により包含され実施例として後述する化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（後述する式（Ｉ）に包含される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）。

構造によっては本発明の化合物は立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。したがって本発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物に関する。立体異性的に純粋な構成物が、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から既知の方法で単離できる。

本発明の化合物が互変異性体を生じることができるとき、本発明はすべての互変異性体形を包含する。

本発明の目的のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。しかしながら、医薬的適用に不適当であるが、例えば、本発明の化合物を単離または精製するために使用され得る塩もまた含まれる。

本発明の化合物の生理学的に許容される塩は鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。

本発明の化合物の生理学的に許容される塩は慣用の塩基の塩、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１から１６個のＣ原子を含む有機アミン、例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン由来のアンモニウム塩を含む。

溶媒和物は、本発明の目的上、溶媒分子との配位を介して固体または液体状態の錯体を形成している本発明の化合物の形態を意味する。水和物は配位が水とで起こっている溶媒和物の特定の形態である。水和物は本発明の内容において好ましい溶媒和物である。

さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグの使用を含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残留時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物が含まれる。

特に、Ｚが式

で示される基を示す式（Ｉ）の化合物に対して、本発明はこれらの化合物の加水分解性エステル誘導体も含む。これらは、生理学的媒体中、下記の生物学的試験の条件下で、特にインビボで、酵素または化学経路により、生物学的に主に活性である化合物としての遊離カルボン酸に加水分解することができるエステルを意味すると理解すべきである。アルキル基が直鎖または分岐鎖であってよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルエステルがこのようなエステルとして好ましい。特に好ましくはメチルまたはエチルエステルが挙げられる（ラジカルＲ^７の対応する定義も参照）。

本発明の文脈において、置換基は、特に記載のない限り、下記の意味を有する：
（Ｃ _１ −Ｃ _６ ）−アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _５ ）−アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）−アルキルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _３ ）−アルキルは本発明の内容において各々１から６個、１から５個、１から４個および１から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルを示す。好ましくは１から４個、特に１から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルが挙げられる。好ましいものとして挙げることができる例は下記のものである：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。

（Ｃ _２ −Ｃ _６ ）−アルケニル、（Ｃ _２ −Ｃ _５ ）−アルケニルおよび（Ｃ _２ −Ｃ _４ ）−アルケニルは本発明の内容において各々２から６個、２から５個および２から４個の炭素原子および１または２個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルケニルラジカルを示す。２から４個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルケニルラジカルが好ましい。好ましいものとして挙げることができる例は下記のものである：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブタ−２−エン−１−イル。

（Ｃ _２ −Ｃ _４ ）−アルキニルは本発明の内容において２から４個の炭素原子および１個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖アルキニルラジカルを示す。２から４個の炭素原子を有する直鎖アルキニルラジカルが好ましい。好ましいものとして挙げることができる例は下記のものである：エチニル、ｎ−プロパ−１−イン−１−イル、ｎ−プロパ−２−イン−１−イル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブタ−３−イン−１−イル。

（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）−アルカンジイルおよび（Ｃ _１ −Ｃ _３ ）−アルカンジイルは本発明の内容において各々１から４個および１から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖二価アルキルラジカルを示す。それぞれの場合において、各々１から４個および１から３個の炭素原子を有する直鎖アルカンジイルラジカルが好ましい。好ましいものとして挙げることができる例は下記のものである：メチレン、エタン−１，２−ジイル（１，２−エチレン）、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル（１，３−プロピレン）、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル（１，４−ブチレン）、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイルおよびブタン−２，３−ジイル。

（Ｃ _１ −Ｃ _７ ）−アルカンジイル、（Ｃ _１ −Ｃ _５ ）−アルカンジイルおよび（Ｃ _３ −Ｃ _７ ）−アルカンジイルは本発明の内容において各々１から７個、１から５個および３から７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖二価アルキルラジカルを示す。それぞれの場合において、各々１から７個、１から５個および３から７個の炭素原子を有する直鎖アルカンジイルラジカルが好ましい。好ましいものとして挙げることができる例は下記のものである：メチレン、エタン−１，２−ジイル（１，２−エチレン）、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル（１，３−プロピレン）、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル（１，４−ブチレン）、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−２，３−ジイル、ペンタン−１，５−ジイル（１，５−ペンチレン）、ペンタン−２，４−ジイル、３−メチルペンタン−２，４−ジイルおよびヘキサン−１，６−ジイル（１，６−ヘキシレン）。

（Ｃ _２ −Ｃ _４ ）アルケンジイルおよび（Ｃ _２ −Ｃ _３ ）−アルケンジイルは本発明の内容において各々２から４個および２から３個の炭素原子および２個までの二重結合を有する直鎖または分岐鎖二価アルケニルラジカルを示す。それぞれの場合において、各々２から４個および２から３個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖アルケンジイルラジカルが好ましい。好ましいものとして挙げることができる例は下記のものである：エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，１−ジイル、プロペン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイルおよびブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル。

（Ｃ _２ −Ｃ _７ ）アルケンジイルおよび（Ｃ _３ −Ｃ _７ ）−アルケンジイルは本発明の内容において各々２から７個および３から７個の炭素原子および３個までの二重結合を有する直鎖または分岐鎖二価アルケニルラジカルを示す。それぞれの場合において、各々２から７個および３から７個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖アルケンジイルラジカルが好ましい。好ましいものとして挙げることができる例は下記のものである：エテン−１，１−ジイル、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，１−ジイル、プロペン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、ブタ−１−エン−１，４−ジイル、ブタ−１−エン−１，３−ジイル、ブタ−２−エン−１，４−ジイル、ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル、ペンタ−２−エン−１，５−ジイル、ヘキサ−３−エン−１，６−ジイルおよびヘキサ−２，４−ジエン−１，６−ジイル。

（Ｃ _１ −Ｃ _６ ）−アルコキシおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）−アルコキシは本発明の内容において各々１から６個および１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシラジカルを示す。１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシラジカルが好ましい。好ましいものとして挙げることができる例は下記のものである：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。

（Ｃ _１ −Ｃ _６ ）−アルキルチオおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）−アルキルチオは本発明の内容において各々１から６個および１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルチオラジカルを示す。１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルチオラジカルが好ましい。好ましいものとして挙げることができる例は下記のものである：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオ。

（Ｃ _１ −Ｃ _６ ）−アシル［（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルカノイル］、（Ｃ _１ −Ｃ _５ ）−アシル［（Ｃ_１−Ｃ_５）−アルカノイル］および（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）−アシル［（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカノイル］は本発明の内容において１位に二重結合した酸素原子を有し、１位を介して結合している各々１から６個、１から５個および１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルを示す。１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アシルラジカルが好ましい。好ましいものとして挙げることができる例は下記のものである：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリルおよびピバロイル。

モノ−（Ｃ _１ −Ｃ _６ ）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）−アルキルアミノは本発明の内容において各々１から６個および１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル置換基を有するアミノ基を示す。１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖モノアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましいものとして挙げることができる例は下記のものである：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ。

ジ−（Ｃ _１ −Ｃ _６ ）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）−アルキルアミノは本発明の内容において各々１から６個および１から４個の炭素原子を有する２個の同一であるか、または異なっている直鎖または分岐鎖アルキル置換基を有するアミノ基を示す。それぞれの場合において１から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖ジアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましいものとして挙げることができる例は下記のものである：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノ。

（Ｃ _１ −Ｃ _６ ）−アシルアミノおよび（Ｃ _１ −Ｃ _４ ）−アシルアミノは本発明の内容において各々１から６個および１から４個の炭素原子を有し、カルボニル基を介して結合している直鎖または分岐鎖アシル置換基を有するアミノ基を示す。１から４個の炭素原子を有するアシルアミノラジカルが好ましい。好ましいものとして挙げることができる例は下記のものである：ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミドおよびピバロイルアミド。

（Ｃ _３ −Ｃ _７ ）−シクロアルキル、（Ｃ _３ −Ｃ _６ ）−シクロアルキルおよび（Ｃ _４ −Ｃ _６ ）−シクロアルキルは本発明の内容において各々３から７個、３から６個および４から６個の炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基を示す。３から６個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルが好ましい。好ましいものとして挙げることができる例は下記のものである：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。

（Ｃ _４ −Ｃ _７ ）−シクロアルケニル、（Ｃ _４ −Ｃ _６ ）−シクロアルケニルおよび（Ｃ _５ −Ｃ _６ ）−シクロアルケニルは本発明の内容において各々４から７個、４から６個および５または６個の炭素原子および１個の二重結合を有する単環式シクロアルキル基を示す。４から６個、特に好ましくは５または６個の炭素原子を有するシクロアルケニルラジカルが好ましい。好ましいものとして挙げることができる例は下記のものである：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル。

５ないし７員ヘテロシクリルは本発明の内容においてＮおよびＯからなる基からの１または２個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子および／または、適当なとき、環窒素原子を介して結合している５から７個の環原子を有する飽和または部分的に不飽和ヘテロ環を示す。ＮおよびＯからなる基からの１または２個の環ヘテロ原子を有する５もしくは６員飽和ヘテロ環が好ましい。挙げることができる例は下記のものである：ピロリジニル、チオピラニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル。好ましくはピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが挙げられる。

５もしくは６員ヘテロアリールは本発明の内容においてＮ、ＯおよびＳからなる基からの１または２個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子および／または、適当なとき、環窒素原子を介して結合している５または６個の環原子を有する芳香族性ヘテロ環（ヘテロ芳香族性）を示す。挙げることができる例は下記のものである：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル。好ましくはチエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが挙げられる。

ハロゲンは本発明の内容においてフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。好ましくは塩素またはフッ素が挙げられる。

本発明の化合物のラジカルが置換されているとき、該ラジカルは、特に記載のない限り、１個以上の置換基で置換されていてもよい。本発明の文脈において、１個以上で存在するすべてのラジカルの意味は互いに独立している。１、２または３個の同一であるかまたは異なっている置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がさらに特に好ましい。

本発明の文脈において、好ましくは、二環式環系

が式

で示されるヘテロアリール基を示し
｛ここで、
＊はラジカルＲ^１への結合点を示し、
＊＊はラジカルＲ^２への結合点を示し、
そして、
＊＊＊は基−Ａ−Ｍ−Ｚへの結合点を示し、
Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれＣＨまたはＮを示す、ただし、同時にＤがＣＨを示し、ＥがＮを示すとき、ＢはＮを示さず、
そして、
ＧはＮＨまたはＳを示す｝、
ＡがＯまたはＮ−Ｒ^３を示し
｛ここで、Ｒ^３は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはシクロプロピルを示す｝、
Ｍが式

で示される基を示し
［ここで、
＃は基Ａへの結合点を示し、
そして、
＃＃は基Ｚへの結合点を示し、
Ｒ^４は水素、またはヒドロキシルもしくはアミノにより置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルを示し、
Ｌ^１はフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルカンジイルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルケンジイル、または、式◆−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−◆◆で示される基を示し
｛ここで、
◆は基−ＣＨＲ^４への結合点を示し、
◆◆は基Ｚへの結合点を示し、
Ｌ^１Ａはメチルおよびエチルからなる群から選択される同一であるかまたは異なっている置換基により一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
Ｌ^１Ｂはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
そして、
ＶはＯまたはＮ−Ｒ^５を示し、ここで、
Ｒ^５は水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルまたはシクロプロピルを示す｝、
Ｌ^２は結合または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
Ｌ^３は（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイル｛これは、フッ素により一置換もしくは二置換されていてもよい｝、（Ｃ_２−Ｃ_３）−アルケンジイル、または、式●−Ｗ−ＣＲ^８Ｒ^９−●●、●−Ｗ−ＣＨ_２−ＣＲ^８Ｒ^９−●●または●−ＣＨ_２−Ｗ−ＣＲ^８Ｒ^９−●●の基を示し
｛ここで、
●は環Ｑへの結合点を示し、
●●は基Ｚへの結合点を示し、
ＷはＯまたはＮ−Ｒ^６を示し、ここで、
Ｒ^６は水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルまたはシクロプロピルを示し、
そして、
Ｒ^８およびＲ^９は、互いに独立して、水素またはフッ素を示す｝、
そして、
Ｑは（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロシクリルを示し、これらそれぞれはフッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から選択される２個までの同一であるかまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい］、

Ｚが式

で示される基を示し
｛ここで、＃＃＃は基Ｌ^１またはＬ^３への結合点を示し、
そして、Ｒ^７は水素、メチルまたはエチルを示す｝、
そして、
Ｒ^１およびＲ^２が同一であるか、または異なっており、互いに独立して、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを示し、これらそれぞれはフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_５）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_５）−アシル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルアミノからなる群から選択される同一であるかまたは異なるラジカルにより一置換もしくは二置換されていてもよいか、
または、
Ｒ^１および／またはＲ^２がフェニルを示し、そこでは、隣接する環炭素原子に結合している２個のラジカルが一体となって式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成する、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が挙げられる。

本発明の文脈において、特に好ましくは二環式環系

が式

で示されるヘテロアリール基を示し
｛ここで、
＊はラジカルＲ^１への結合点を示し、
＊＊はラジカルＲ^２への結合点を示し、
そして、
＊＊＊は基−Ａ−Ｍ−Ｚへの結合点を示す｝、
ＡがＯまたはＮＨを示し、
Ｍが式

で示される基を示し
［ここで、
＃は基Ａへの結合点を示し、
そして、
＃＃は基Ｚへの結合点を示し、
Ｒ^４は水素、メチルまたはエチルを示し、
Ｌ^１は（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルカンジイル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルケンジイルまたは式◆−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−◆◆の基を示し
｛ここで、
◆は基−ＣＨＲ^４への結合点を示し、
◆◆は基Ｚへの結合点を示し、
Ｌ^１Ａはメチルにより一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
Ｌ^１Ｂは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
そして、
ＶはＯまたはＮ−ＣＨ_３を示す｝、
Ｌ^２は結合、メチレン、エタン−１，１−ジイルまたはエタン−１，２−ジイルを示し、
Ｌ^３は（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルまたは式●−Ｗ−ＣＨ_２−●●もしくは●−Ｗ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示し
｛ここで、
●は環Ｑへの結合点を示し、
●●は基Ｚへの結合点を示し、
そして、
ＷはＯまたはＮ−Ｒ^６を示し、ここで、
Ｒ^６は水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルを示す｝、
そして、
Ｑはシクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはフェニルを示し、これらそれぞれはフッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される２個までの同一であるかまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい］、

Ｚが式

で示される基を示し
｛ここで、＃＃＃は基Ｌ^１またはＬ^３への結合点を示す｝、
そして、
Ｒ^１およびＲ^２が同一であるか、または異なっており、互いに独立して、シクロペンテン−１−イル、シクロヘキセン−１−イル、フェニル、チエニルまたはピリジルを示し、これらそれぞれはフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一であるかまたは異なるラジカルにより一置換もしくは二置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が挙げられる。

本発明の文脈において、特別に好ましくは式（Ｉ−Ａ）

〔式中、
ＡはＯまたはＮＨを示し、
Ｍは式

で示される基を示し
［ここで、
＃は基Ａへの結合点を示し、
そして、
＃＃はカルボン酸基への結合点を示し、
Ｒ^４は水素またはメチルを示し、
Ｌ^１はブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルまたは式◆−Ｌ^１Ａ−Ｏ−Ｌ^１Ｂ−◆◆の基を示し
｛ここで、
◆は基−ＣＨＲ^４への結合点を示し、
◆◆はカルボン酸基への結合点を示し、
Ｌ^１Ａはメチルにより一置換もしくは二置換されていてもよいメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示し、
そして、
Ｌ^１Ｂはメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示す｝、
Ｌ^２は結合またはメチレンを示し、
Ｌ^３はメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルまたは式●−Ｏ−ＣＨ_２−●●もしくは●−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示し
｛ここで、●は環Ｑへの結合点を示し、
そして、●●はカルボン酸基への結合点を示す｝、
そして、
Ｑはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示す］、
Ｒ^１はフッ素または塩素により置換されていてもよいフェニルを示し、
そして、
Ｒ^２はメチル、エチル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよいフェニルを示す〕
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が挙げられる。

特別に好ましくは、また、式（Ｉ−Ｂ）

〔式中、
ＡはＯまたはＮＨを示し、
Ｍは式

で示される基を示し
［ここで、
＃は基Ａへの結合点を示し、
そして、
＃＃はカルボン酸基への結合点を示し、
Ｒ^４は水素またはメチルを示し、
Ｌ^１はブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルまたは式◆−Ｌ^１Ａ−Ｏ−Ｌ^１Ｂ−◆◆の基を示し
｛ここで、
◆は基−ＣＨＲ^４への結合点を示し、
◆◆はカルボン酸基への結合点を示し、
Ｌ^１Ａはメチルにより一置換もしくは二置換されていてもよいメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示し、
そして、
Ｌ^１Ｂはメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示す｝、
Ｌ^２は結合またはメチレンを示し、
Ｌ^３はメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルまたは式●−Ｏ−ＣＨ_２−●●もしくは●−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示し
｛ここで、●は環Ｑへの結合点を示し、
そして、●●はカルボン酸基への結合点を示す｝、
そして、
Ｑはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示す］、
Ｒ^１はフッ素または塩素により置換されていてもよいフェニルを示し、
そして、
Ｒ^２はメチル、エチル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよいフェニルを示す〕
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が挙げられる。

特別に好ましくは式（Ｉ−Ｃ）

〔式中、
ＡはＯまたはＮＨを示し、
Ｍは式

で示される基を示し
［ここで、
＃は基Ａへの結合点を示し、
そして、
＃＃はカルボン酸基への結合点を示し、
Ｒ^４は水素またはメチルを示し、
Ｌ^１はブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルまたは式◆−Ｌ^１Ａ−Ｏ−Ｌ^１Ｂ−◆◆の基を示し
｛ここで、
◆は基−ＣＨＲ^４への結合点を示し、
◆◆はカルボン酸基への結合点を示し、
Ｌ^１Ａはメチルにより一置換もしくは二置換されていてもよいメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示し、
そして、
Ｌ^１Ｂはメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示す｝、
Ｌ^２は結合またはメチレンを示し、
Ｌ^３はメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルまたは式●−Ｏ−ＣＨ_２−●●もしくは●−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示し
｛ここで、●は環Ｑへの結合点を示し、
そして、●●はカルボン酸基への結合点を示す｝、
そして、
Ｑはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示す］、
Ｒ^１はフッ素または塩素により置換されていてもよいフェニルを示し、
そして、
Ｒ^２はメチル、エチル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよいフェニルを示す〕
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が挙げられる。

特別に好ましくは、また、式（Ｉ−Ｄ）

〔式中、
ＡはＯまたはＮＨを示し、
Ｍは式

で示される基を示し
［ここで、
＃は基Ａへの結合点を示し、
そして、
＃＃はカルボン酸基への結合点を示し、
Ｒ^４は水素またはメチルを示し、
Ｌ^１はブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルまたは式◆−Ｌ^１Ａ−Ｏ−Ｌ^１Ｂ−◆◆の基を示し
｛ここで、
◆は基−ＣＨＲ^４への結合点を示し、
◆◆はカルボン酸基への結合点を示し、
Ｌ^１Ａはメチルにより一置換もしくは二置換されていてもよいメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示し、
そして、
Ｌ^１Ｂはメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示す｝、
Ｌ^２は結合またはメチレンを示し、
Ｌ^３はメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルまたは式●−Ｏ−ＣＨ_２−●●もしくは●−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示し
｛ここで、●は環Ｑへの結合点を示し、
そして、●●はカルボン酸基への結合点を示す｝、
そして、
Ｑはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示す］、
Ｒ^１はフッ素または塩素により置換されていてもよいフェニルを示し、
そして、
Ｒ^２はメチル、エチル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよいフェニルを示す〕
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が挙げられる。

特別に好ましくは、また、式（Ｉ−Ｅ）

〔式中、
ＡはＯまたはＮＨを示し、
Ｍは式

で示される基を示し
［ここで、
＃は基Ａへの結合点を示し、
そして、
＃＃はカルボン酸基への結合点を示し、
Ｒ^４は水素またはメチルを示し、
Ｌ^１はブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルまたは式◆−Ｌ^１Ａ−Ｏ−Ｌ^１Ｂ−◆◆の基を示し
｛ここで、
◆は基−ＣＨＲ^４への結合点を示し、
◆◆はカルボン酸基への結合点を示し、
Ｌ^１Ａはメチルにより一置換もしくは二置換されていてもよいメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示し、
そして、
Ｌ^１Ｂはメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示す｝、
Ｌ^２は結合またはメチレンを示し、
Ｌ^３はメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルまたは式●−Ｏ−ＣＨ_２−●●もしくは●−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示し
｛ここで、●は環Ｑへの結合点を示し、
そして、●●はカルボン酸基への結合点を示す｝、
そして、
Ｑはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示す］、
Ｒ^１はフッ素または塩素により置換されていてもよいフェニルを示し、
そして、
Ｒ^２はメチル、エチル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよいフェニルを示す〕
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が挙げられる。

ラジカルのそれぞれの組合せおよび好ましい組合せにおける個々のラジカルの定義は、また、それぞれの与えられたラジカルの組合せから独立して、他の組合せのラジカルの定義により置き換えることができる。

特に好ましいのは、上記好ましい範囲の２つ以上の組合せで得られるものである。

本発明の文脈において、非常に特に好ましくは下記の化合物が挙げられる：
（６Ｒ）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸；
（６Ｒ）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸；
（６Ｒ）−６−｛［５−（４−エチルフェニル）−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸；
（６Ｒ）−６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸；
（３−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロポキシ）酢酸；
（６Ｒ）−６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸；
３−（３−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロポキシ）プロパン酸；
６−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸；
（３−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝プロポキシ）酢酸；
および
（６Ｒ）−６−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸、
並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。

本発明はさらに、Ｚが−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯＯＨを示す、本発明の式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供し、それは、
［Ａ］式（ＩＩ）

〔式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ上記意味を有し、
そして、Ｘ^１は脱離基、例えば、ハロゲン、特に塩素を示す〕
で示される化合物を、不活性溶媒中で塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）

〔式中、ＡおよびＭはそれぞれ上記意味を有し、
そして、
Ｚ^１はシアノまたは式−［Ｃ（Ｏ）］_ｙ−ＣＯＯＲ^７Ａの基を示し、ここで、
ｙは０または１の数を示し、
そして、
Ｒ^７Ａは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示す〕
で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）

〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ上記意味を有する〕
で示される化合物を得るか、または、

［Ｂ］式（Ｖ）

〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ上記意味を有する〕
で示される化合物を、不活性溶媒中で塩基の存在下で、式（ＶＩ）

〔式中、ＭおよびＺ^１は上記意味を有し、
そして、
Ｘ^２は脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートを示す〕
で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）

〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ上記意味を有する〕
で示される化合物を得、
次に式（ＩＶ）の化合物をエステルまたはシアノ基Ｚ^１の加水分解により式（Ｉａ）

〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２およびｙはそれぞれ上記意味を有する〕
で示されるカルボン酸に変換し、
これらを、適当なとき、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。

工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、トリクロロエチレン、クロロベンゼンもしくはクロロトルエン、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはアセトニトリルである。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの溶媒の混合物を使用する。

しかしながら、適当なとき、工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ）は、また、溶媒の非存在下で行うことができる。

工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ）のための適当な塩基は、慣用の無機または有機塩基である。これらは、好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば、水素化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、炭酸アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、アミド、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えば、ブチルリチウムまたはフェニルリチウム、または有機アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンを含む。

アルコール誘導体［（ＩＩＩ）および（Ｖ）のＡ＝Ｏ］との反応の場合、ホスファゼン塩基（いわゆる“シュヴェージンガー塩基”）、例えば、Ｐ２−ｔ−ＢｕまたはＰ４−ｔ−Ｂｕが同様に好都合である［例えば、R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)、参照］。

アミン誘導体［（ＩＩＩ）および（Ｖ）のＡ＝Ｎ］との反応において、使用する塩基は好ましくは三級アミン、特に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。しかしながら、適当なとき、これらの反応は−過剰のアミン成分（ＩＩＩ）が使用されるとき−また、助剤塩基の添加なしで実施できる。アルコール誘導体［（ＩＩＩ）のＡ＝Ｏ］との反応において、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムまたはホスファゼン塩基Ｐ２−ｔ−ＢｕおよびＰ４−ｔ−Ｂｕが挙げられる。

適当なとき、工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ）はクラウンエーテルの添加で有利に実施できる。

１つの変法において、該反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ）は、また、塩基として水酸化アルカリ金属水溶液およびさらなる溶媒として上記炭化水素またはハロゲン化炭化水素の１つからなる二相混合物中で、相間移動触媒、例えば、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩またはテトラブチルアンモニウムブロマイドを使用して実施できる。

工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ）は、アミン誘導体［（ＩＩＩ）および（Ｖ）のＡ＝Ｎ］との反応において、一般的に＋５０℃から＋２００℃、好ましくは＋８０℃から＋１５０℃の温度範囲で実施する。アルコール誘導体［（ＩＩＩ）および（Ｖ）のＡ＝Ｏ］との反応において、該反応は一般的に−２０℃から＋１２０℃、好ましくは０℃から＋８０℃の温度範囲で実施する。

工程（ＩＶ）→（Ｉａ）のエステルまたはニトリル基Ｚ^１の加水分解は、エステルまたはニトリルを不活性溶媒中で酸または塩基（後者の場合、最初に形成される塩が酸での処置により遊離カルボン酸に変換される）で処理することによる慣用の方法により実施される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂は好ましくは酸を使用して実施する。

これらの反応のための適当な不活性溶媒は水またはエステル開裂のための慣用の有機溶媒である。これらは好ましくはアルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、またはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えば、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを含む。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましくは水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を使用することが挙げられ、そして、ニトリル加水分解の場合、好ましくは水および／またはｎ−プロパノールを使用することが挙げられる。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましくはジクロロメタンを使用することが挙げられ、そして、塩化水素との反応の場合、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンまたは水を使用することが挙げられる。

適当な塩基は慣用の無機塩基である。これらは、好ましくは水酸化アルカリ金属または水酸化アルカリ土類金属、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウム、または炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸カルシウムを含む。特に好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが挙げられる。

エステル開裂のために適当な酸は、一般的に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはトリフルオロメタンスルホン酸、またはそれらの、適当なとき水との混合物である。好ましくはｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、塩化水素またはトリフルオロ酢酸、メチルエステルの場合、塩酸が挙げられる。

エステル開裂は一般的に０℃から＋１００℃、好ましくは＋０℃から＋５０℃の温度範囲で行う。ニトリル加水分解は一般的に＋５０℃から＋１５０℃、好ましくは＋８０℃から＋１２０℃の温度範囲で行う。

該反応は大気圧、高圧または低圧（例えば、０．５から５ｂａｒ）で実施できる。一般的に、該反応は大気圧で実施する。

Ｚが式

で示される基を示す本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｚ^１がシアノを示す式（ＩＶ）の化合物を不活性溶媒中でアルカリ金属アジドと塩化アンモニウムの存在下で、またはトリメチルシリルアジドと、適当なとき触媒の存在下で反応させることにより製造することができる。

この反応のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくはトルエンを使用する。

適当なアジドは特に塩化アンモニウムの存在下のアジ化ナトリウムまたはトリメチルシリルアジドである。下記反応は有利に触媒の存在下で実施できる。この目的のために適当なものは特に化合物、例えば、ジ−ｎ−ブチルスズオキシド、トリメチルアルミニウムまたは臭化亜鉛である。好ましくはジ−ｎ−ブチルスズオキシドと共にトリメチルシリルアジドを使用することが挙げられる。

該反応は一般的に＋５０℃から＋１５０℃、好ましくは＋６０℃から＋１１０℃の温度範囲で行う。該反応は大気圧、高圧または低圧（例えば、０．５から５ｂａｒ）で実施できる。一般的に、該反応は大気圧で行う。

Ｚが式

で示される基を示す本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｚ^１がメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル［ｙ＝０］を示す式（ＩＶ）の化合物を最初にヒドラジンを有する不活性溶媒中で式（ＶＩＩ）

〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ上記意味を有する〕
で示される化合物に変換し、次にホスゲンまたはホスゲン同等物、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを有する不活性溶媒中で反応させることにより製造することができる。

この反応系の最初の工程のための適当な不活性溶媒は、特にアルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、またはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルである。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくはメタノールおよびテトラヒドロフランの混合物を使用する。第２反応工程は好ましくはエーテル、特にテトラヒドロフラン中で行う。反応は一般的に０℃から＋７０℃の温度範囲で大気圧下で行う。

Ｌ^１が式◆−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−◆◆の基（式中、Ｌ^１Ａ、Ｌ^１ＢおよびＶは上記意味を有する）を示す本発明の式（Ｉ）の化合物は、あるいは、また、式（ＶＩＩＩ）

〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ^１Ａ、Ｖ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４はそれぞれ上記意味を有する〕で示される化合物を塩基の存在下で、適当なとき不活性溶媒中で、式（ＩＸ）

〔式中、Ｌ^１ＢおよびＺ^１は上記意味を有し、
そして、
Ｘ^３は脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートを示す〕で示される化合物で、または、Ｌ^１Ｂが−ＣＨ_２ＣＨ_２−を示す場合、式（Ｘ）

〔式中、Ｚ^１は上記意味を有する〕
で示される化合物で、式（ＩＶ−Ａ）

〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ^１Ａ、Ｌ^１Ｂ、Ｖ、Ｚ^１、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４はそれぞれ上記意味を有する〕
で示される化合物に変換し、次にこれらをさらに上記方法に対応する方法で反応させることにより製造することができる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＶ）の製造に準じて、式（ＩＩ）または（Ｖ）の化合物の、式（ＸＩ）または（ＸＩＩ）

〔式中、Ａ、Ｌ^１Ａ、ＶおよびＲ^４はそれぞれ上記意味を有し、
Ｔは水素または一時的なＯ−もしくはＮ−保護基を示し、
そして、
Ｘ^４は脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートを示す〕
で示される化合物での塩基触媒反応により得ることができる（下記反応スキーム１および２も参照）。

類似の方法において、Ｌ^３が式●−Ｗ−ＣＲ^８Ｒ^９−●●または●−Ｗ−ＣＨ_２−ＣＲ^８Ｒ^９−●●の基（式中、Ｗ、Ｒ^８およびＲ^９は上記意味を有する）を示す本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、式（ＸＩＩＩ）

〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ^２、Ｑ、Ｗ、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ上記意味を有する〕
で示される化合物を、塩基の存在下で、適当なとき不活性溶媒中で、式（ＸＩＶ）

〔式中、Ｒ^８、Ｒ^９およびＺ^１はそれぞれ上記意味を有し、
ｍは０または１の数を示し、
そして、
Ｘ^５は脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートを示す〕
で示される化合物で、またはＬ^３が●−Ｗ−ＣＨ_２ＣＨ_２−●●を示す場合、式（Ｘ）

〔式中、Ｚ^１は上記意味を有する〕
で示される化合物で式（ＩＶ−Ｂ）

〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ^２、Ｑ、Ｗ、Ｚ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８、Ｒ^９およびｍはそれぞれ上記意味を有する〕
で示される化合物に変換し、次にこれらをさらに上記方法の１つの方法にしたがって反応させることにより製造することができる。

式（ＸＩＩＩ）の化合物は、化合物（ＩＶ）の製造に準じて、式（ＩＩ）または（Ｖ）の化合物の、式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）

〔式中、Ａ、Ｌ^２、ＱおよびＷはそれぞれ上記意味を有し、
Ｔは水素または一時的なＯ−もしくはＮ−保護基を示し、
そして、
Ｘ^６は脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートを示す〕
で示される化合物での塩基触媒反応により得ることができる（下記反応スキーム１および２も参照）。

工程（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）および（Ｘ）→（ＩＶ−Ａ）、（ＩＩ）＋（ＸＩ）→（ＶＩＩＩ）、（Ｖ）＋（ＸＩＩ）→（ＶＩＩＩ）、（ＸＩＩＩ）＋（ＸＩＶ）および（Ｘ）→（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＩ）＋（ＸＶ）→（ＸＩＩＩ）および（Ｖ）＋（ＸＶＩ）→（ＸＩＩＩ）に対して、反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（Ｖ）＋（ＶＩ）→（ＩＶ）のための上記反応パラメーター、例えば、溶媒、塩基および反応温度を類似の方法で使用する。

式（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物は文献から既知であるか、または文献に記載の方法に準じて製造することができる（以下の反応スキーム３−１０およびそこに引用されている文献も参照）。

式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物は市販されているか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法に準じて製造することができる。

本発明の化合物の製造は、下記合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１：

スキーム２：

スキーム３：ベンジル−保護４−アミノ−および４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の合成

スキーム４：ジアリール−置換チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の合成

スキーム５：ジアリール−置換４−ヒドロキシベンゾフラン誘導体の合成

スキーム６：ジアリール−置換４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体の合成

スキーム７：４−クロロフロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体の合成

スキーム８：４−クロロフロ［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン誘導体の合成

スキーム９：４−ヒドロキシ−および４−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体の合成（１部）

スキーム１０：４−ヒドロキシ−および４−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン誘導体の合成（２部）

本発明の化合物は価値のある薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物における疾患の予防および処理のために使用することができる。本発明の化合物はＩＰ受容体の化学的にかつ代謝的に安定な非プロスタノイド活性化剤である。

したがって、それらは特に心血管疾患、例えば、安定および不安定狭心症、高血圧および心不全、肺高血圧の予防および／または処置、血栓塞栓症および虚血、例えば、心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性発作およびくも膜下出血の予防および／または処置、ならびに、例えば、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、冠動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス手術後の再狭窄の予防のために適当である。

本発明の化合物は特に肺高血圧（ＰＨ）（種々の症状を含む）の処置および／または予防のために適当である。したがって、本発明の化合物は特に肺動脈高血圧（ＰＡＨ）およびそのサブタイプ、例えば、特発性および家族性肺動脈高血圧、および、例えば、門脈高血圧、線維症、ＨＩＶ感染または不適切な投薬または毒素と関連する肺動脈高血圧の処置および／または予防のために適当である。

本発明の化合物は、また、他のタイプの肺高血圧の処置および／または予防のために使用することができる。したがって、例えば、それらは左心房または左心室障害および左心弁障害と関連する肺高血圧の処置および／または予防のために使用することができる。加えて、本発明の化合物は慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、高山病および肺発達障害と関連する肺高血圧の処置および／または予防のために適当である。

さらに、本発明の化合物は慢性血栓および／または塞栓性疾患、例えば、近位肺動脈の血栓塞栓症、遠位肺動脈の閉塞および肺塞栓に基づく肺高血圧の処置および／または予防のために適当である。さらに、本発明の化合物はサルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸまたはリンパ脈管筋腫症と関連がある肺高血圧（ここで、肺高血圧は血管の外部圧迫により引き起こされる（リンパ節、腫瘍、線維化縦隔炎））の処置および／または予防のために使用することができる。

加えて、本発明の化合物は、また、末梢および心血管疾患、末梢閉塞性疾患（ＰＡＯＤ、ＰＶＤ）および末梢血流の障害の処置および／または予防のために使用することができる。

さらに、本発明の化合物は動脈硬化、肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺水腫、線維化性肺疾患、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）およびＡＲＤＳ、炎症性血管疾患、例えば、強皮症およびエリテマトーデス、腎不全、関節炎および骨粗鬆症の処置のため、また、癌、とりわけ転移性腫瘍の予防および／または処置のために使用することができる。

さらに、本発明の化合物は、また、臓器移植、例えば、腎臓、肺、心臓または膵島細胞の保存媒体への添加剤として使用することができる。

本発明は、さらに疾患、とりわけ前記疾患の処置および／または予防のための本発明の化合物の使用に関する。

本発明は、さらに疾患、とりわけ前記疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用に関する。

本発明は、さらに有効量の少なくとも１種の本発明の化合物を使用する、疾患、とりわけ前記疾患の処置および／または予防のための方法に関する。

本発明の化合物は、単独で、または、必要なとき、他の活性化合物と組み合わせて使用できる。本発明は、さらに、とりわけ上記障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物および１種以上のさらなる活性成分を含む薬剤に関する。組合せに適する活性成分は、例として、好ましくは、以下のものである：
●有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、およびＮＯ吸入；
●環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、とりわけＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；
●グアニル酸シクラーゼのＮＯ−非依存性であるがヘム−依存性の刺激剤、例えば、特にＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
●グアニル酸シクラーゼのＮＯ−およびヘム−非依存性活性化剤、例えば、特にＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；

●ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を阻害する化合物、例えば、シベレスタット、ＤＸ−８９０（Ｒｅｌｔｒａｎ）、エラフィンまたは特にＷＯ０３／０５３９３０、ＷＯ２００４／０２０４１０、ＷＯ２００４／０２０４１２、ＷＯ２００４／０２４７００、ＷＯ２００４／０２４７０１、ＷＯ２００５／０８０３７２、ＷＯ２００５／０８２８６３およびＷＯ２００５／０８２８６４に記載の化合物；
●シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、そして好ましくはキナーゼ阻害剤、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤のグループの化合物；
●可溶性エポキシドヒドラーゼ（ｓＥＨ）を阻害する化合物、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレア、１２−（３−アダマンタン−１−イル−ウレイド）ドデカン酸または１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝ウレア；
●心臓のエネルギー代謝に影響する化合物、例として、そして好ましくはエトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；

●ＶＰＡＣ受容体のアゴニスト、例として、好ましくは血管活性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）；
●例えば、そして好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固剤またはプロフィビリン溶解物質のグループの抗血栓作用を有する薬剤；
●例えば、そして好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベータ−受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤のグループの血圧を下げる活性成分；および／または、
●例えば、そして好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例として、好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストのグループの脂質代謝を変化する活性成分。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はキナーゼ阻害剤、例として、好ましくはボルテゾミブ、カネルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファーニブ、ペガプチニブ(pegaptinib)、ペリチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タンズチニブ、ティピファニブ、バタラニブ、ファスジル、ロニダミン、レフルノミドまたはＹ−２７６３２と組み合わせて投与される。

抗血栓作用を有する薬剤は好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固剤またはプロフィブリン溶解物質のグループの化合物を意味する。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は血小板凝集阻害剤、例として、好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はトロンビン阻害剤、例として、好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例として、好ましくはチロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は第Ｘａ因子阻害剤、例として、好ましくはリバロキサバン、ＤＵ−１７６ｂ、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はビタミンＫアンタゴニスト、例として、好ましくはクマリンと組み合わせて投与される。

血圧を下げる薬剤は好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断剤、ベータ−受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤のグループの化合物を意味する。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はカルシウムアンタゴニスト、例として、好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はアルファ−１受容体遮断剤、例として、好ましくはプラゾシンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はベータ−受容体遮断剤、例として、好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はアンギオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例として、好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＡＣＥ阻害剤、例として、好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キナプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はエンドセリンアンタゴニスト、例として、好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタキセンタンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はレニン阻害剤、例として、好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、例として、好ましくはスピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＲｈｏキナーゼ阻害剤、例として、好ましくはファスジル、Ｙ２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５、ＳＢ−７７２０７７、ＧＳＫ−２６９９６２ＡまたはＢＡ−１０４９と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は利尿剤、例として、好ましくはフロセミドと組み合わせて投与される。

脂質代謝を変化する薬剤は好ましくはＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストのグループの化合物を意味する。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＣＥＴＰ阻害剤、例として、好ましくはトルセトラピブ（ＣＰ−５２９ ４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は甲状腺受容体アゴニスト、例として、好ましくはＤ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチローム（ＣＧＳ ２６２１４）と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はスタチンのクラスのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例として、好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はスクアレン合成阻害剤、例として、好ましくはＢＭＳ１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＡＣＡＴ阻害剤、例として、好ましくはアバシマイブ、メリナミド、パクチミベ、エフルシマイブまたはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＭＴＰ阻害剤、例として、好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例として、好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例として、好ましくはＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はコレステロール吸収阻害剤、例として、好ましくはエゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はリパーゼ阻害剤、例として、好ましくはオルリスタットと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はポリマー性胆汁酸吸着剤、例として、好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバン、ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物は胆汁酸再吸収阻害剤、例として、好ましくはＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。

本発明の好ましい態様において、本発明の化合物はリポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例として、好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。

本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常は１種以上の、不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。

本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。

これらの投与経路のために、本発明の化合物を、適する投与形で投与できる。

経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明の化合物を迅速におよび／または改変された形態で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明の化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。

非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、実施できる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。

他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（とりわけ、散剤吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液、スプレー；舌に、舌下に、または頬側に投与するための、錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えばパッチなど）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。

経口または非経口投与、とりわけ経口および静脈内投与が好ましい。

本発明の化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に許容し得る補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば酸化鉄などの無機色素）および味および／または臭気の隠蔽剤が含まれる。

一般的に非経口投与で約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であることが証明されている。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。

それにも拘わらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的に大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。

以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。

下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および記述する濃度は、他に記載のない限り、各場合で体積に基づく。

Ａ．実施例
略語：

ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；ＨＰＬＣ 装置型：ＨＰ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ３μ ３０ｍｍ×３．００ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分 ９０％ Ａ→２．５分 ３０％ Ａ→３．０分 ５％ Ａ→４．５分 ５％ Ａ；流速：０．０分 １ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．

方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅ １１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｏｎｙｘ Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ Ｃ１８、１００ｍｍ×３ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分 ９０％ Ａ→２分 ６５％ Ａ→４．５分 ５％ Ａ→６分 ５％ Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ．

方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ；ＨＰＬＣ 装置型：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｏｎｙｘ Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ Ｃ１８、１００ｍｍ×３ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分 ９０％ Ａ→２分 ６５％ Ａ→４．５分 ５％ Ａ→６分 ５％ Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．

方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅ １１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．５μ ＭＡＸ−ＲＰ １００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ、２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分 ９０％ Ａ→０．１分 ９０％ Ａ→３．０分 ５％ Ａ→４．０分 ５％ Ａ→４．１分 ９０％ Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ．

方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；ＨＰＬＣ 装置型：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５；カラム： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２．５μ ＭＡＸ−ＲＰ １００Ａ Ｍｅｒｃｕｒｙ、２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分 ９０％ Ａ→０．１分 ９０％ Ａ→３．０分 ５％ Ａ→４．０分 ５％ Ａ→４．０１分 ９０％ Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．

方法６（ＧＣ−ＭＳ）：
装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴ、ＧＣ６８９０；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；一定ヘリウム流速：０．８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；流入口：２５０℃；勾配：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分維持）．

方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；ＨＰＬＣ 装置型：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５；カラム：Ｍｅｒｃｋ Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲＯＤ ＲＰ−１８ｅ １００×４．６ｍｍ；移動相Ａ：水＋５００μｌ ５０％強度のギ酸／ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５００μｌ ５０％強度のギ酸／ｌ；勾配：０．０分 １０％ Ｂ→７．０分 ９５％ Ｂ→９．０分 ９５％ Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０．０分 １．０ｍｌ／分→７．０分 ２．０ｍｌ／分→９．０分 ２．０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．

方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅ １１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｔｆｏｒｍ ＬＣＺ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ ３μ ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分 １００％ Ａ→０．２分 １００％ Ａ→２．９分 ３０％ Ａ→３．１分 １０％ Ａ→５．５分 １０％ Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．

方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅ １１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＬＣＺ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２μ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ Ｍｅｒｃｕｒｙ ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分 ９０％ Ａ→２．５分 ３０％ Ａ→３．０分 ５％ Ａ→４．５分 ５％ Ａ；流速：０．０分 １ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ．

方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ Ａｃｑｕｉｔｙを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＱｕａｔｔｒｏＰｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ １．９μ、５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％強度のギ酸；勾配：０．０分 ９０％ Ａ→０．１分 ９０％ Ａ→１．５分 １０％ Ａ→２．２分 １０％ Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ．

出発物質および中間体：
実施例１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−ヒドロキシヘプタ−２−エノアート

溶液Ａ：１０．７１ｇ（２６７．７ｍｍｏｌ）の６０％の水素化ナトリウムを１５０ｍｌの無水ＴＨＦに懸濁し、４３．３ｍｌ（２７６．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルＰ，Ｐ−ジメチルホスホノアセテートを冷却しながら滴下する。混合物を室温で撹拌し、約３０分後、溶液を形成する。
１８７．４ｍｌ（１８７．４ｍｍｏｌ）の１ＭのＴＨＦ中のＤＩＢＡＨの溶液を−７８℃に冷却した２００ｍｌの無水ＴＨＦ中の１７．８７ｇ（１７８．５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−γ−バレロラクトン［（５Ｒ）−５−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン］の溶液に滴下する。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、上記で製造された溶液Ａを加える。添加終了後、混合物をゆっくり室温に温め、室温で一晩撹拌する。反応混合物を３００ｍｌの酢酸エチルに加え、５０ｍｌの濃酒石酸ナトリウムカリウム溶液で撹拌することにより抽出する。相分離後、水相を酢酸エチルで再抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）。これで３２．２ｇ（理論値の９０．１％）の少量のシス異性体を含む表題生成物を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 6.70 (dt, 1H), 5.73 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04 (d, 3H).

実施例２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（−）−６−ヒドロキシヘプタノエート

３２．２ｇ（１６０．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ，６Ｒ）−６−ヒドロキシヘプタ−２−エノアートを２００ｍｌのエタノールに溶解し、１．７ｇの１０％パラジウム炭素を加える。混合物を室温で水素雰囲気下（大気圧）で２時間撹拌し、次にセライトを介して濾取する。濾液を減圧下濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー後（移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１→６：１）、残渣で１５．６６ｇの表題生成物（理論値の４８．１％）を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.85-3.75 (m, 1H), 2.22 (t, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−２１°、ｃ＝０．１１８、クロロホルム．

実施例３Ａ
メチル６−［（６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサノエート

アルゴン雰囲気下で、５００ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを最初に２ｍｌのＤＭＦに充填し、１．８ｍｌ（１３０９ｍｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）のＤＩＥＡおよび７３６ｍｇ（４．０５ｍｍｏｌ）のメチル６−アミノヘキサノエート塩酸塩を加える。反応物を１２０℃の浴温度で１．５時間撹拌する。後処理のために、水を冷却した反応混合物に加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を完全にロータリーエバポレーターで除去する。次に残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの勾配（４：１→２：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す（Ｂｉｏｔａｇｅ^{（登録商標）}カートリッジ）。これで５９０ｍｇの表題生成物（理論値の８２％）を得る．
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２．５４分；ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

実施例４Ａ
メチル６−［（５−ブロモ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサノエート

５４４ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のメチル６−［（６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ヘキサノエートを１．６ｍｌのアセトニトリルに懸濁し、次に３００ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを加える。次に反応混合物を室温で１時間撹拌する。ジクロロメタンを懸濁液に加え、混合物を連続して飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの勾配（５：１→４：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。これで５６３ｍｇの表題生成物（理論値の８４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３．０１分；ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=8.42 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 3.63-3.53 (m, 5H), 2.31 (t, 2H), 1.70-1.53 (m, 4H), 0.91-0.76 (m, 2H).

実施例５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート

最初にアルゴン雰囲気下で、５００ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の４−クロロ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび６１５ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（−）−６−ヒドロキシヘプタノエートを３．４ｍｌのＴＨＦに充填し、−２０℃に冷却し、２．６ｍｌ（１６７０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の１Ｍのヘキサン中のＮ’’’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデン］ホスホルイミド酸トリアミドの溶液を加える。混合物を−２０℃で３０分撹拌し、次にゆっくり０℃に温め、この温度で１時間撹拌する。後処理のために、水を加え、反応混合物を１Ｍの塩酸で中和し、繰り返しジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの移動相勾配（３０：１→２０：１→１０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す（Ｂｉｏｔａｇｅ^{（登録商標）}カートリッジ）。これで２４９ｍｇの表題生成物（理論値の３０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝５．０１分；ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=8.64 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.88-1.66 (m, 2H), 1.60-1.29 (m, 14H), 1.39 (d, 3H), 1.32 (s, 9H).
［α］_Ｄ ^２０＝−７１°、ｃ＝０．４８０、クロロホルム．

実施例６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（５−ブロモ−６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエート

２１５ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−［（６−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］ヘプタノエートを０．６ｍｌのアセトニトリル中の１０２ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドと室温で２時間反応させる。次にジクロロメタンを懸濁液に加え、混合物を連続して飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの移動相（１０：１）を使用するシリカゲル６０クロマトグラフィーに付す。これで２１４ｍｇの表題生成物（理論値の８４％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝５．０４分；ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=8.72 (s, 1H), 7.69 (dd, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 5.51 (m, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.90-1.65 (m, 2H), 1.61-1.28 (m, 14H), 1.39 (d, 3H), 1.32 (s, 9H).

実施例７Ａ
２−アミノ−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルおよび
２−アミノ−１−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（異性体混合物）

３０．０ｇ（１２３．８３ｍｍｏｌ）の２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルエタノンを１００ｍｌのトルエンに溶解し、１３．５ｍｌ（１２３．８３ｍｍｏｌ）のベンジルアミンおよび２．３ｇ（１２．３８ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加える。水分離器で、反応混合物を沸点で２時間撹拌する。次に８．２ｇ（１２３．８３ｍｍｏｌ）のマロノニトリルを少量のトルエンに懸濁し、連続して反応混合物に滴下し、これを穏やかに沸騰する。次に混合物を沸点でさらに２時間撹拌する。後処理のために、溶媒を完全にロータリーエバポレーターで除去し、残渣をエタノールから再結晶し、結晶を濾取し、減圧下乾燥する。これで位置異性体の混合物として１５．３ｇ（理論値の３３％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３．８１分；ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (両方の異性体)=7.31-7.17 (m, 5H), 7.13 (d, 2H), 7.09-6.95 (m, 3H), 6.40-6.25 (m, 2H), 6.12および6.10 (2s, 2H), 4.96および4.93 (2s, 2H), 3.71および3.69 (2s, 3H).

実施例８Ａ
７−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび
７−ベンジル−６−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（異性体混合物）

２−アミノ−１−ベンジル−４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルおよび２−アミノ−１−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルの１５．２ｇ（４０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を６０ｍｌのホルムアミド、２０ｍｌのジメチルホルムアミドおよび８ｍｌの９９％強度のギ酸の混合物に溶解し、還流下で浴温度で約１９０℃で１０時間撹拌する。後処理のために、反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾取し、濾過残渣を５％強度の水酸化ナトリウム水溶液で洗浄する。濾過残渣をエタノールから再結晶し、結晶をもう一度濾取し（次に捨てる）。再結晶した濾液をロータリーエバポレーターで蒸発乾燥し、残渣を減圧下乾燥する。これで位置異性体の混合物として１２．６ｇ（理論値の４５％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３．０５および３．０９分；ｍ／ｚ、それぞれの場合において＝４０７（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (両方の異性体)=8.17および8.19 (2s, 1H), 7.38-7.13 (m, 7H), 7.09 (d, 2H), 6.93-6.81 (m, 4H), 5.88 (br. s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.74および3.72 (2s, 3H)．

実施例９Ａ
７−ベンジル−４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび
７−ベンジル−４−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（異性体混合物）

最初に７−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび７−ベンジル−６−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの１２．６ｇ（３１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を１３．５ｍｌのクロロホルムに充填し、１１．６ｍｌ（１．７ｇ、４６．５３ｍｍｏｌ）の４Ｍのジオキサン中の塩化水素溶液および８．３ｍｌ（７．３ｇ、６２．０４ｍｍｏｌ）の亜硝酸イソアミルを連続して加える。次に反応混合物を還流下で２．５時間撹拌する。後処理のために、混合物をクロロホルムで希釈し、次に注意深く飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの移動相（２０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す（Ｂｉｏｔａｇｅ^{（登録商標）}カートリッジ）。これで位置異性体の混合物として２．４ｇ（理論値の１８％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝４．４０分；ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (両方の異性体)=8.71および8.69 (2s, 1H), 7.40-7.12 (m, 10H), 6.92-6.79 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 3.74および3.72 (2s, 3H).

実施例１０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［７−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエート

アルゴン雰囲気下で、７−ベンジル−４−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび７−ベンジル−４−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの８００ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の混合物および５７０ｍｇ（２．８２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（−）−６−ヒドロキシヘプタノエートを３．２ｍｌのＴＨＦに溶解し、２．８ｍｌ（１７８５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の１Ｍのヘキサン中のＮ’’’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデン］ホスホルイミド酸トリアミド溶液を０℃で滴下する。反応混合物を０℃で１０分維持し、次に室温に温め、この温度でさらに１時間撹拌する。後処理のために、水を加え、混合物を１Ｍの塩酸で中和し、繰り返しジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの移動相を使用するシリカゲルで前精製する（Ｂｉｏｔａｇｅ^{（登録商標）}カートリッジ）（１０：１）。次に異性体を水およびアセトニトリルの移動相（２０：８０）を使用する３０分の実施時間で分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより分離する（カラム物質：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、５μｍ）。これで純粋な位置異性体として２３４ｍｇ（理論値の２１％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝５．１２分；ｍ／ｚ＝５９２（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=8.43 (s, 1H), 7.41-7.30 (m, 3H), 7.22-7.11 (m, 7H), 6.83 (m, 2H), 6.75 (d, 2H), 5.41-5.31 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.10 (t, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.28-1.12 (m, 2H), 1.25 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−４８°、ｃ＝０．４７０、クロロホルム．

実施例１１Ａ
（６Ｒ）−６−｛［７−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸

１３０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［７−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエートを０．７ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．２ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で４０分撹拌する。後処理のために、溶媒を完全にロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。これで９３ｍｇ（理論値の７９％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝２．６８分；ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=12.00 (br. s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 7.24-7.10 (m, 7H), 6.83 (dd, 2H), 6.75 (d, 2H), 5.41-5.29 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.11 (t, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.32-1.13 (m, 2H), 1.25 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−４５°、ｃ＝０．４９０、クロロホルム．

実施例１２Ａ
２−フェニル−６，７−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４（５Ｈ）−オン

最初にアルゴン雰囲気下で、１０７．６ｇ（１９６．２０ｍｍｏｌ）の硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムおよび３７．５ｇ（４４５．９１ｍｍｏｌ）の重炭酸ナトリウムを１３０ｍｌのアセトニトリルに充填する。懸濁液を０℃に冷却する。２０ｍｌのアセトニトリル中の１０．０ｇ（８９．１８ｍｍｏｌ）の１，３−シクロヘキサンジオンおよび２７．３ｇ（２６７．５５ｍｍｏｌ）のフェニルアセチレンの溶液を滴下し、混合物を室温で３時間撹拌する。後処理のために、固体を濾取し、濾過残渣をアセトニトリルで洗浄し、濾液を減圧下濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、連続して水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を完全にロータリーエバポレーターで除去し、得られた褐色の油状物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの勾配（２０：１→１０：１→８：１→６：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。これで６．９ｇ（理論値の３６％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３．４３分；ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=7.74 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.97 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 2.12 (m, 2H).

実施例１３Ａ
３−ブロモ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４（５Ｈ）−オン

アルゴン雰囲気下で、６．９ｇ（３２．４２ｍｍｏｌ）の２−フェニル−６，７−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４（５Ｈ）−オンを３４．４ｍｌのアセトニトリルに懸濁し、６．９ｇ（３８．９０ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを加え、混合物を室温で２０分撹拌する。次に混合物を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタンに取り、不溶性残渣を濾取し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄する。合わせた濾液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタンおよびシクロヘキサンの移動相（３０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す（Ｂｉｏｔａｇｅ^{（登録商標）}カートリッジ）。これで７．６ｇ（理論値の８０％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３．５６分；ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=7.91 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.43 (t, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.12 (m, 2H).

実施例１４Ａ
３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４（５Ｈ）−オン

アルゴン雰囲気下で、６．８ｇ（２３．１８ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４（５Ｈ）−オンを２２．５ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．８ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、２３．２ｍｌ（４．９ｇ、４６．３６ｍｍｏｌ）の２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液および３．９ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニルボロン酸を加える。反応混合物を８０℃で５時間撹拌する。後処理のために、ジクロロメタンを冷却した反応混合物に加え、触媒を珪藻土を介して濾取し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下濃縮する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの勾配（１０：１→５：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。これで５．０ｇ（理論値の６７％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝４．０４分；ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=7.35-7.18 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.13 (m, 2H).

実施例１５Ａ
５−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４（５Ｈ）−オン

アルゴン雰囲気下で、５００ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４（５Ｈ）−オンを３ｍｌのＴＨＦに溶解し、５９０ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）のフェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイドを加える。反応混合物を室温で６時間撹拌する。後処理のために、溶液を減圧下濃縮し、残渣を水およびアセトニトリルの勾配を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。これで５５０ｍｇ（理論値の８８％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．４９分；ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=7.39-7.26 (m, 5H), 7.21 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.80 (t, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.09 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.58-2.40 (m, 1H).

実施例１６Ａ
３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−４−オール

アルゴン雰囲気下で、１．０ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４（５Ｈ）−オンを２０ｍｌのメタノールに懸濁し、０．７ｍｌ（０．５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。還流下で４時間撹拌後、さらに０．７ｍｌ（０．５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加え、混合物を沸点で一晩撹拌する。冷却した反応溶液を１Ｎの塩酸に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの移動相（１０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す（Ｂｉｏｔａｇｅ^{（登録商標）}カートリッジ）。濃縮した生成物画分を少量のメタノールでトリチュレートし、得られた結晶を濾取し、減圧下乾燥する。これで０．１ｇ（理論値の１５％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝２．５９分；ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=9.60 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.15 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 3.81 (s, 3H).

実施例１７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（＋）−（６Ｓ）−６−ブロモヘプタノエート

０℃で、１５ｍｌの無水トルエン中の２．３ｇ（５．４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンジブロマイドの溶液を１０ｍｌの無水ジクロロメタン中の１．０ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル （−）−６−ヒドロキシヘプタノエートの溶液に１−２時間にわたって滴下する。添加終了後、混合物を０℃で約９０分撹拌する。得られた懸濁液をセライトを介して濾過し、濾過残渣を完全にジクロロメタンで洗浄する。濾液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す（Ｂｉｏｔａｇｅ^{（登録商標）}カートリッジ、移動相 シクロヘキサン／酢酸エチル ４０：１）。これで８８０．７ｍｇ（理論値の６７．２％）の表題生成物を得る。
ＧＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒ_ｔ＝４．４８分；
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=4.28 (m, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.67 (d, 3H), 1.55-1.35 (m, 6H), 1.40 (s, 9H).
［α］_Ｄ ^２０＝＋３０°、ｃ＝０．５５、クロロホルム．

実施例１８Ａ
４−ブロモ−５−フェニル−２−フルアルデヒド

アルゴン雰囲気下で、１７．１ｇ（９５．８３ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを９０ｍｌのアセトニトリルに懸濁した１５．０ｇ（８７．１２ｍｍｏｌ）の５−フェニルフルフラールに加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。次に混合物を減圧下濃縮し、残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの移動相（３０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。これで１６．３ｇ（理論値の７５％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２．５５分；ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=9.61 (s, 1H), 8.02 (dd, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.63-7.50 (m, 3H).

実施例１９Ａ
４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−２−フルアルデヒド

アルゴン雰囲気下で、１．１ｇ（１．６２ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、６４．９ｍｌ（１３．７６ｇ、１２９．８４ｍｍｏｌ）の２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液および１０．９ｇ（７１．４１ｍｍｏｌ）の４−メトキシフェニルボロン酸を９０ｍｌのＤＭＦに溶解した１６．３ｇ（６４．９２ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−５−フェニル−２−フルアルデヒドに加える。反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。後処理のために、水を冷却した混合物に加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの移動相（２０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。これで１４．５ｇ（理論値の８０％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２．７６分；ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=9.64 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (dd, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 3.80 (s, 3H).

実施例２０Ａ
（２Ｅ）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−２−フリル］アクリル酸

アルゴン雰囲気下で、５．０ｇ（１７．９７ｍｍｏｌ）の４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−２−フルアルデヒドおよび１．９ｇ（１７．９７ｍｍｏｌ）のマロン酸を９ｍｌのピリジンに懸濁する。１００℃で１時間撹拌後、さらに０．５ｇ（４．４９ｍｍｏｌ）のマロン酸を加え、混合物を１００℃でさらに８時間撹拌する。次に冷却した反応溶液を氷水および塩酸の混合物に注ぐ。一晩で、結晶が酸性溶液から沈殿する。固体を濾取し、中性まで水で洗浄し、減圧下乾燥し、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配（１００：１→５０：１→２０：１→１０：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。これで２．０ｇ（理論値の３５％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．１７分；ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=12.43 (s, 1H), 7.55 (dd, 2H), 7.48-7.25 (m, 6H), 7.14 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.35 (d, 1H), 3.78 (s, 3H).

実施例２１Ａ
（２Ｅ）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−２−フリル］アクリル酸アジド

アルゴン雰囲気下で、８．２ｇ（２５．６６ｍｍｏｌ）の（２Ｅ）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−２−フリル］アクリル酸を３０ｍｌのアセトンに懸濁し、４．１ｍｌ（２９．７７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよびさらに３０ｍｌのアセトンを加え、混合物を−１０℃に冷却する。６ｍｌのアセトンに溶解した３．１ｍｌ（３２．０７ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを滴下し、混合物を０℃で３０分撹拌する。次に１６ｍｌの水に溶解した２．５ｇ（３８．４９ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムを反応混合物に０℃で加え、混合物を１０ｍｌのアセトンで希釈する。混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌する。後処理のために、懸濁液を水で希釈し、沈殿を濾取し、濾過残渣を中性まで水で洗浄し、固体を減圧下乾燥する。これで８．４ｇ（理論値の９５％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒ_ｔ＝６．７２分；ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ−Ｎ_２）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=7.65-7.55 (m, 3H), 7.44-7.27 (m, 6H), 7.01 (d, 2H), 6.45 (d, 1H), 3.79 (s, 3H).

実施例２２Ａ
３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オン

８．４ｇ（６．３７ｍｍｏｌ）の（２Ｅ）−３−［４−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−２−フリル］アクリル酸アジドを１０．５ｍｌのトルエンに溶解し、７．６ｍｌ（５．９ｇ、３１．７７ｍｍｏｌ）のトリ−ｎ−ブチルアミンおよび２１．１ｍｌのダウサムＡを加え、混合物を強アルゴン流下で２３０℃の浴温度で２時間撹拌する。次に反応混合物を氷浴で冷却し、結晶の沈殿を得る。懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、生成物を減圧下乾燥する。これで５．１ｇ（理論値の６５％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．９０分；ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=11.42 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.38-7.25 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 3.81 (s, 3H).

実施例２３Ａ
４−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン

アルゴン雰囲気下で、５．１ｇ（１５．９１ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４（５Ｈ）−オンを３０ｍｌ（３１８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン中で１３０℃で１０時間撹拌する。次に冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水を注意深く加え、飽和炭酸ナトリウム溶液および１０％強度の水酸化ナトリウム水溶液の混合物を使用してｐＨを６−７に調節する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をメタノールでトリチュレートし、結晶を濾取し、メタノールで洗浄し、減圧下乾燥する。これで４．９ｇ（理論値の９２％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝２．６６分；ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=8.33 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.45-7.25 (m, 5H), 7.08 (d, 2H), 3.83 (s, 3H).

実施例２４Ａ
３−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール

アルゴン雰囲気下で、２００ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジンおよび１２３ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノールを０．５ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．２ｍｌ（１．１９ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を１２０℃で２日間撹拌する。水を冷却した反応混合物に加え、混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの勾配（１０：１→５：１→３：１→２：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す（Ｂｉｏｔａｇｅ^{（登録商標）}カートリッジ）。これで５６ｍｇ（理論値の２３％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．８６分；ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=7.88 (d, 1H), 7.52-7.40 (m, 4H), 7.38-7.25 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 2.95 (d, 2H), 0.61 (s, 6H).

実施例２５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサノエート

１０．０ｇ（３７．６９ｍｍｏｌ）の６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸を２１ｍｌのジクロロメタンおよび９９ｍｌのシクロヘキサンの混合物に懸濁する。９．８ｇ（４５．２３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリクロロアセトイミダートを加え、０．３ｍｌ（５６６ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸を０−１０℃で滴下し、混合物を室温で一晩撹拌する。形成した固体を濾取し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄し、濾液を減圧下濃縮する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの移動相（５：１）を使用するシリカゲル６０クロマトグラフィーに付す。これで４．９ｇ（理論値の４０％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝３．９１分；ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=7.39-7.25 (m, 5H), 7.22 (t, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.97 (q, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (m, 2H).

実施例２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノヘキサノエート

最初に４．９ｇ（１５．２１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサノエートを１５ｍｌのエタノールおよび１．５ｍｌのＴＨＦの混合物に充填し、０．３ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の５％パラジウム炭素を加え、混合物を大気圧で室温で４時間水素化する。触媒をセライトを介して濾取し、濾過残渣をエタノール／ＴＨＦ（１０：１）で洗浄し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を減圧下乾燥する。これで２．８ｇ（理論値の９７％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法８）：Ｒ_ｔ＝２．４１分；ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=2.21-2.12 (m, 2H), 1.55-1.15 (m, 4H), 1.39 (s, 9H).

実施例２７Ａ
１−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

９．０ｇ（４４．７３ｍｍｏｌ）の４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを８．９４ｇ（２２３．６３ｍｍｏｌ）の粉末化水酸化ナトリウムおよび６．０７４ｇ（１７．８９ｍｍｏｌ）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩と一緒に、最初に１．６リットルのトルエンに充填する。３８．２５ｇ（２２３．６３ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを加え、混合物を８０℃で撹拌しながら２時間加熱する。次に混合物を濃縮し、残渣をそれぞれ５００ｍｌの水およびジクロロメタンの混合物に溶解する。相を分離し、水相を２００ｍｌのジクロロメタンで１回抽出する。合わせたジクロロメタン相を１００ｍｌの水で１回および１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。ジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。得られた残渣を石油エーテルでトリチュレートし、固体を吸引濾取する。生成物を高真空下で乾燥し、１３．０ｇ（理論値の９９．８％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒ_ｔ＝３．２１分；ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=7.69 (d, 1H), 7.45-7.22 (m, 10H), 6.02 (dd, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.02 (s, 2H).

実施例２８Ａ
１−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）−３−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン

１４．５０ｇ（４９．７７ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを１リットルのアセトニトリルに溶解する。２０．１６ｇ（８９．５８ｍｍｏｌ）の１−ヨードピロリジン−２，５−ジオンを加え、反応フラスコをアルミニウムホイルで覆い、混合物を室温で２０時間撹拌する。次に混合物を濃縮し、残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル勾配（９：１→８：２→７：３→６：４→１：１）を使用するカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物含有画分を濃縮し、残渣を５０℃で２５０ｍｌのシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で撹拌する。次に混合物をもう一度０℃に冷却し、形成した固体を吸引濾取する。この方法で、１５．５ｇ（理論値の７４．６％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒ_ｔ＝２．４７分；ｍ／ｚ＝４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=7.92 (d, 1H), 7.48-7.38 (m, 4H), 7.37-7.24 (m, 6H), 6.39 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.12 (s, 2H).

実施例２９Ａ
７−ベンジル−３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オン

１３．２０ｇ（３１．６４ｍｍｏｌ）の１−ベンジル−４−（ベンジルオキシ）−３−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オンを２６．４ｍｌのトリエチルアミンと一緒に、最初に２２４ｍｌのアセトニトリルに充填する。１．１１ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、３０１ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および４．２０ｇ（４１．１３ｍｍｏｌ）のエチニルベンゼンを加え、混合物をアルゴン下で撹拌しながら６０℃で２２時間加熱する。次に混合物を室温に冷却し、１１．０１ｇ（４７．４５ｍｍｏｌ）の４−エチルヨードベンゼンを加え、混合物をもう一度アルゴン下で撹拌しながら６０℃で２４時間加熱する。次に混合物を濃縮し、シリカゲルを介して濾過する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １：１、次にジクロロメタン／メタノール ９５：５）。生成物含有画分を合わせ、濃縮する。この方法で得られた生成物をもう一度カラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（移動相：ジクロロメタン／メタノール １００：３）。生成物含有画分をもう一度合わせ、濃縮する。残渣を温酢酸エチルに溶解し、少量の活性炭を加え、混合物を一時的に沸点に加熱し、活性炭を再び濾取する。室温に冷却後、沈殿した結晶を吸引濾取し、さらに結晶を母液から得る。この方法で、全量６．００ｇ（理論値の４４．１％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２．８６分；ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=7.85 (d, 1H), 7.49-7.23 (m, 11H), 7.22 (d, 2H), 6.05 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.69-2.61 (q, 2H), 1.26-1.21 (t, 3H).

実施例３０Ａ
４−クロロ−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン

６．００ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）の７−ベンジル−３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４（７Ｈ）−オンを最初に１５０ｍｌのクロロホルムに充填する。室温で、０．５ｍｌのＤＭＦ、次にゆっくり７．５１ｇ（５９．１９ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを加え、次に混合物を還流下で１８時間撹拌する。次に混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ８５：１５）。これで３．２２ｇ（理論値の６５．２％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３．４１分；ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=8.20 (d, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.31-7.25 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 2.80-2.72 (q, 2H), 1.35-1.30 (t, 3H).

実施例３１Ａ
３−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オール

４００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の４−クロロ−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジンを６１８ｍｇ（５．９９ｍｍｏｌ）の１−アミノ−２，２−ジメチル−３−プロパノールと一緒に４ｍｌのＤＭＳＯに溶解する。混合物を最初に１５０℃で１時間、次に２００℃でさらに２時間マイクロ波で反応させる。次に混合物を３００ｍｌの水で希釈し、それぞれの場合において２００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。合わせたジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）、２５０ｍｇ（理論値の５２．１％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２．８０分；ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=7.97 (d, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.26-7.21 (m, 3H), 6.28 (d, 1H), 4.42-4.38 (t, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.93 (d, 2H), 2.78-2.71 (q, 2H), 1.32-1.28 (t, 3H), 0.68 (s, 6H).

実施例３２Ａ
２−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝エタノール

１５０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび３９ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の１，２−エタンジオールを１ｍｌのＤＭＦに溶解し、２３ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の６０％の水素化ナトリウムを０℃で加える。懸濁液を室温で３時間、さらに４５分６０℃で撹拌する。次に別々に３９ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の１，２−エタンジオールおよび２３ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の６０％の水素化ナトリウムを室温でＤＭＦ中で３０分撹拌し、懸濁液を濾過し、濾液を室温で上記反応溶液に滴下し、次に溶液をもう一度６０℃で一晩撹拌する。この方法をさらに３９ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の１，２−エタンジオールおよび２３ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の６０％の水素化ナトリウムで繰り返して、反応混合物を６０℃でさらに３時間撹拌する。次に、冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をジクロロメタンおよびメタノールの移動相（５０：１）を使用するシリカゲル６０クロマトグラフィーに付す。この方法で、１７２ｍｇ（理論値の２７％）の表題生成物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２．７９分；ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=8.20 (d, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.45-7.29 (m, 5H), 7.25 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.53 (q, 2H), 2.68 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).

実施例３３Ａ
３−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝プロパン−１−オール

０℃で、１５．６ｍｇ（０．３８９ｍｍｏｌ、６０％）の水素化ナトリウムを１．０ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび３０μｌ（０．４１９ｍｍｏｌ）の１，３−プロパンジオールの溶液に加える。最初に混合物を室温で２時間、次に６０℃で一晩撹拌する。冷却後、さらに１．４等量の１，３−プロパンジオールおよび１．３等量の６０％の水素化ナトリウムを加え、反応混合物をもう一度８０℃で一晩加熱する。冷却後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、残渣を高真空下で乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィーに付し（移動相：ジクロロメタン／メタノール ５０：１）、７０ｍｇ（理論値の６０．４％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２．８０分；ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=8.19 (d, 1H), 7.53 (dd, 2H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.28 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.18 (q, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.25 (t, 3H).

実施例３４Ａ
メチル３−ニトロフェノキシアセテート

最初に５０ｇ（３５９．４ｍｍｏｌ）の３−ニトロフェノールおよび１７５．６７ｇ（５３９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを１．０リットルのアセトンに充填し、７１．５ｇ（４６７．３ｍｍｏｌ）のメチルブロモアセテートを加える。混合物を５０℃で１時間撹拌し、冷却後、７．５リットルの水に注ぐ。懸濁液を３０分撹拌し、次に吸引濾取し、濾過残渣を水で洗浄する。固体を乾燥キャビネットで５０℃で１００ｍｂａｒで乾燥させる。これで６４．３ｇ（理論値の８４．７％）の標的化合物を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=7.90 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.28 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).

実施例３５Ａ
メチル３−アミノフェノキシアセテート

アルゴン下、１．３ｇのパラジウム活性炭（１０％）を１５０ｍｌのメタノール中の１３ｇ（６１．６ｍｍｏｌ）のメチル３−ニトロフェノキシアセテートに加える。混合物を水素雰囲気下（大気圧）で室温で１８時間撹拌する。触媒を珪藻土を介して濾取し、濾液を減圧下濃縮する。これで高真空下で乾燥後、１０．７ｇ（理論値の９５．９％）の標的化合物を得る。
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋、１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=7.10-7.02 (m, 1H), 6.35-6.23 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (br. s, 2H).

実施例：
一般的な方法Ａ：ヘテロアリールブロマイドのパラジウム触媒アリール化
容量あたり１０％のメタノール、適当なアリールボロン酸（１．２から１．８等量）、炭酸カリウム（１．５から２．０等量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０４から０．１等量）を連続してＤＭＳＯ（約０．１から０．５ｍｏｌ／ｌ）中の問題のヘテロアリールブロマイドの溶液に加える。アルゴン下で、反応混合物を８０−１００℃で２から８時間撹拌する。冷却後、粗混合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより分離し、表題生成物を単離する。

下記実施例は一般的な方法Ａにしたがって得られる：

実施例５
（６Ｒ）−６−｛［５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸

最初に９２ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の（６Ｒ）−６−｛［７−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸を３０ｍｌの酢酸および３ｍｌの水の混合物に充填し、次に１０ｍｇの１０％パラジウム炭素を加え、混合物を水素雰囲気下で大気圧で一晩撹拌する。さらに２回、それぞれの場合において次に１０ｍｇの触媒を加え、混合物を大気圧でさらに５日間水素化する。後処理のために、触媒を濾取し、濾過残渣を酢酸で洗浄し、濾液を減圧下で１０−２０℃で濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する（水およびアセトニトリルの勾配）。これで５ｍｇ（理論値の７．０％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２．５９分；ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=12.34 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.35-7.25 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.27 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.10 (t, 2H), 1.53-1.43 (m, 4H), 1.31-1.05 (m, 2H), 1.20 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−２４°、ｃ＝０．０５０、クロロホルム．

一般的な方法Ｂ：メチルまたはエチルエステルの対応するカルボン酸への加水分解
室温で１Ｎの水溶液としての１．５から１０等量の水酸化ナトリウムをＴＨＦまたはＴＨＦ／メタノール（１：１）中のメチルまたはエチルエステルの溶液（濃度約０．０５から０．５ｍｏｌ／ｌ）に加える。混合物を室温で０．５−１８時間撹拌し、次に１Ｎの塩酸で中性またはわずかに酸性化する。固体が沈殿したとき、生成物を濾過により単離でき、水で洗浄し、高真空下で乾燥させる。あるいは、標的化合物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル勾配）により粗生成物から直接単離する（適当なとき抽出後、ジクロロメタンで後処理する）。

下記実施例は一般的な方法Ｂにしたがって得られる：

一般的な方法Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチルエステルの対応するカルボン酸への開裂
０℃から室温で、約２：１から１：１のジクロロメタン／ＴＦＡ比に達するまで、ＴＦＡをジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（濃度 ０．０５から１．０ｍｏｌ／ｌ；さらに１滴の水）に添加する。混合物を室温で１−１８時間撹拌し、次に減圧下濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水勾配）により精製する。

実施例１０
エチル６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝ヘキサノエート

アルゴン雰囲気下で、１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−４−オールを０．６ｍｌのＤＭＦに溶解し、１０３ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、１０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムおよび８８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のエチル６−ブロモヘキサノエートを加える。室温で１時間撹拌後、さらに５１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび３５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のエチル６−ブロモヘキサノエートを加え、混合物を室温で一晩撹拌する。水を加え、反応混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、有機相を減圧下濃縮する。残渣を水およびアセトニトリルの移動相を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。１１８ｍｇ（理論値の８１％）の標的化合物を単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３．５１分；ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=7.49 (d, 2H), 7.38-7.21 (m, 7H), 6.99 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.15 (t, 2H), 1.48-1.31 (m, 4H), 1.18 (t, 3H), 0.94 (m, 2H).

実施例１１
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエート

アルゴン下で、最初に１３０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−４−オールを０．５ｍｌのＤＭＦに充填し、１３６．２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（＋）−（６Ｓ）−６−ブロモヘプタノエート、１３３．９ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび１３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムを連続して加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水で希釈する。混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。１６１ｍｇ（理論値の７８．３％）の標的化合物を単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３．６８分；ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｎａ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=7.49 (d, 2H), 7.38-7.19 (m, 7H), 6.99 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.07 (t, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.38-1.25 (m, 4H), 1.07 (d, 3H), 1.05-0.95 (m, 2H).
［α］_Ｄ ^２０＝−６３．５°、ｃ＝０．５３５、クロロホルム．

実施例１２
６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝ヘキサン酸

アルゴン雰囲気下で、９０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のエチル６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝ヘキサノエートを１ｍｌのエタノールに懸濁し、０．８ｍｌの２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加える。室温で１時間撹拌後、さらに０．８ｍｌの２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌する。後処理のために、冷却した反応溶液を１Ｍの塩酸を使用してわずかに酸性にし、得られた沈殿を濾取する。沈殿を繰り返し水で洗浄し、次に少量のメタノールでトリチュレートし、濾取し、減圧下乾燥する。これで４７ｍｇ（理論値の５６％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝２．７９分；ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=11.98 (br. s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.38-7.20 (m, 7H), 6.99 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 3.87 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.09 (t, 2H), 1.48-1.28 (m, 4H), 0.94 (m, 2H).

実施例１３
（６Ｒ）−６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸

６０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−１−ベンゾフラン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエートを０．５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。１滴の水の添加後、約０．１ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で３０分撹拌する。さらに０．１ｍｌのＴＦＡを加え、次に混合物をさらに３０分撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を高真空下で乾燥する。最初に粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより前精製し、得られた生成物をさらにメタノールでトリチュレートおよび濾過により精製する。７ｍｇ（理論値の１３．１％）の標的化合物を単離する。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝３．６８分；ｍ／ｚ（ＥＳＩｎｅｇ）＝４４３（Ｍ−Ｈ）^−
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=11.96 (br. s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.38-7.18 (m, 7H), 6.99 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.09 (t, 2H), 1.38-1.22 (m, 4H), 1.05 (d, 3H), 1.05-0.95 (m, 2H).

実施例１４
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエート

アルゴン雰囲気下で、１００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジンおよび７３ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（−）−６−ヒドロキシヘプタノエートを１ｍｌのＤＭＦに溶解する。０℃で、次に０．４ｍｌ（０．３６ｍｍｏｌ）の１Ｍのヘキサン中のＮ’’’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデン］ホスホルイミド酸トリアミドの溶液を加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次にゆっくり室温に温め、室温でさらに２時間撹拌する。水を加え、混合物を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物を水およびアセトニトリルの勾配を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。これで２１ｍｇの表題生成物（理論値の１２．９％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝３．４４分；ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=8.01 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.41-7.29 (m, 6H), 6.99 (d, 2H), 5.13 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.08 (t, 2H), 1.49-1.29 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.21-0.97 (m, 2H), 1.17 (d, 3H).

実施例１５
ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエート

アルゴン雰囲気下で、最初に１００ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジンを１ｍｌのトルエンに充填し、３４ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、５５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび８９ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル６−アミノヘキサノエートを連続して加える。混合物を還流下で１時間撹拌する。次に冷却した反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水を加え、触媒および塩をセライトを介して濾取し、濾過残渣をジクロロメタンで洗浄し、減圧下濃縮する。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水の勾配）により精製する。これで９６ｍｇ（理論値の６６％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝１．８２分；ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=7.93 (d, 1H), 7.45 (d, 4H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.31 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 2.13 (t, 2H), 1.45-1.25 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.11-0.99 (m, 2H).

実施例１６
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロポキシ）アセテート

１２３ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の５０％強度の水酸化ナトリウム水溶液および０．２ｍｌのトルエンを４０℃に温め、５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩を加える。０．２ｍｌのトルエン中の６２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の３−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オールの溶液および４６μｌ（０．３１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを次に滴下する。次に混合物を６０℃で４時間撹拌する。冷却後、混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで３回抽出する。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する（水およびアセトニトリルの勾配）。これで３５ｍｇ（理論値の５６％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２．２５分；ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=7.90 (d, 1H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.49 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.69 (s, 6H).

実施例１７
（６Ｒ）−６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ｝ヘプタン酸

１３ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエートを１ｍｌのジクロロメタンに溶解し、４０μｌ（５９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で３時間撹拌する。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を減圧下乾燥する。これで１１ｍｇ（理論値の９３％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．５２分；ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=11.95 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.41-7.29 (m, 6H), 7.01 (d, 2H), 5.14 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.10 (t, 2H), 1.50-1.30 (m, 4H), 1.21-0.97 (m, 2H), 1.17 (d, 3H).
［α］_Ｄ ^２０＝−６４°、ｃ＝０．４２０、クロロホルム．

実施例１８
６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ヘキサン酸

６９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル６−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエートを２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．２ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す（移動相：ジクロロメタン／メタノール １０：１）。これで４８ｍｇ（理論値の７９％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．８１分；ｍ／ｚ＝４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=12.01 (br. s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.45 (d, 4H), 7.39-7.27 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.31 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25 (q, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).

実施例１９
（３−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロポキシ）酢酸

２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロポキシ）アセテートを３７μｌのトリフルオロ酢酸および１滴の水で室温で１０分撹拌する。次にトリフルオロ酢酸および水をロータリーエバポレーターで除去し、酢酸エチルを残渣に加え、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄する。水相を酢酸エチルで２回再抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣を高真空下で乾燥させ、７ｍｇ（理論値の３２％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝１．９３分；ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=12.54 (br. s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.99 (s, 2H), 0.69 (s, 6H).

実施例２０
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロポキシ）プロピオネート

１５０ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）の３−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを、２４０ｍｇ（１．８７３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアクリレートおよび２５ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）のテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩と一緒に、最初に３．７５ｍｌのジクロロメタンに充填し、０℃に冷却する。０．７５ｍｌの５０％強度の水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を０℃で２０分激しく撹拌する。次に混合物を室温に温め、さらに３時間激しく撹拌する。混合物を少量のジクロロメタンおよび水で希釈し、１０％強度のクエン酸で酸性化し、相を分離する。水相をジクロロメタンで再抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ７：３）。純粋な領域を削り取り、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）で抽出する。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥し、これで１５０ｍｇ（理論値の７５．８％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒ_ｔ＝４．９７分；ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=7.98 (d, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.29 (d, 1H), 4.26-4.22 (t, 1H), 3.52-3.48 (t, 2H), 2.92-2.87 (m, 4H), 2.78-2.71 (q, 2H), 2.41-2.36 (t, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.31-1.26 (t, 3H), 0.64 (s, 6H).

実施例２１
３−（３−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロポキシ）プロパン酸

１５０ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロポキシ）プロピオネートを３ｍｌのジクロロメタンに溶解する。０．７５ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。次に混合物を蒸発乾燥し、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィーで精製する（移動相 ジクロロメタン／メタノール ９５：５）。純粋な領域を削り取り、ジクロロメタン／メタノール（９：１）で抽出する。溶媒を除去し、残渣を高真空下で乾燥し、これで８５ｍｇ（理論値の６３．４％）の標的化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２．８７分；ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=7.86 (d, 1H), 7.47-7.40 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.22 (d, 1H), 4.36-4.32 (t, 1H), 3.65-3.62 (t, 2H), 2.96-2.92 (m, 4H), 2.79-2.70 (q, 2H), 2.57-2.54 (t, 2H), 1.32-1.27 (t, 3H), 0.64 (s, 6H).

実施例２２
ｔｅｒｔ−ブチル６−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］アミノ｝ヘキサノエート

最初に５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジンを１ｍｌのトルエンに充填し、１７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよび４５ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル６−アミノヘキサノエートを連続して加える。反応混合物を還流下で一晩撹拌する。次に冷却した混合物をジクロロメタンで希釈し、水を加え、触媒をセライトを介して濾取し、濾液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。粗生成物をシクロヘキサンおよび酢酸エチルの移動相（２：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付す。これで４４ｍｇ（理論値の５７％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝３．５２分；ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=7.95 (d, 1H), 7.49-7.40 (m, 5H), 7.37-7.23 (m, 4H), 6.41 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.02 (q, 1H), 2.75 (q, 2H), 2.11 (t, 2H), 1.45-1.21 (m, 16H), 1.09-0.99 (m, 2H).

実施例２３
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝プロポキシ）アセテート

最初に７０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の３−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝プロパン−１−オールおよび３０μｌ（０．２０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを２ｍｌのＤＭＦに充填し、０．２ｍｌ（１２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１Ｍのヘキサン中のＮ’’’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデン］ホスホルイミド酸トリアミドの溶液を０℃で加え、混合物を最初に０℃で４時間、次に室温で一晩撹拌する。０℃で、さらに３０μｌ（０．２０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートおよび０．２ｍｌ（１２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１Ｍのヘキサン中のＮ’’’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデン］ホスホルイミド酸トリアミド溶液を次に加え、混合物を室温でさらに１２時間撹拌する。水を加え、反応混合物を１Ｍの塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより前精製する（勾配 ジクロロメタン／メタノール １００：１→５０：１）。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリルの勾配）により最後に入念に精製し、１９ｍｇ（理論値の２０％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝２．８８分；ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=8.18 (d, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.27 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.69 (q, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.23 (t, 3H).

実施例２４
ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝ヘプタノエート

８０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび１０７ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（−）−６−ヒドロキシヘプタノエートを１ｍｌのＤＭＦに溶解する。次に０℃で、０．５ｍｌ（３０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の１Ｍのヘキサン中のＮ’’’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデン］ホスホルイミド酸トリアミドの溶液を加え、反応混合物を−５℃から０℃で２．５時間撹拌する。次に水を加え、混合物を１Ｍの塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付す（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ３：１）。これで２７ｍｇ（理論値の１８％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒ_ｔ＝３．１９分；ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=8.18 (d, 1H), 7.52 (dd, 2H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.28 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.57 (m, 1H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.07 (t, 2H), 1.45-1.20 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.23 (t, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.03 (m, 2H).

実施例２５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝エトキシ）プロピオネート

６５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の２−｛［３−（４−エチルフェニル）−２−フェニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］オキシ｝エタノールおよび２４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアクリレートを２ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．２ｍｌ（１２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１Ｍのヘキサン中のＮ’’’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデン］ホスホルイミド酸トリアミドの溶液を０℃で加え、混合物を０℃で２．５時間撹拌する。次に水を反応混合物に加え、混合物を１Ｍの塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、さらに４８ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアクリレートおよび０．４ｍｌ（２５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の１Ｍのヘキサン中のＮ’’’−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−トリス［トリス（ジメチルアミノ）ホスホラニリデン］ホスホルイミド酸トリアミドの溶液を０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌する。反応物を上記のとおりに後処理し、得られた残渣を０℃でさらに２３２ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアクリレートおよび８ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の６０％の水素化ナトリウムと反応させる。次に反応混合物を室温でさらに一晩撹拌する。上記の抽出的後処理の後、最後に乾燥させた残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する（水およびアセトニトリルの勾配）。この方法で、２２ｍｇ（理論値の２５％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒ_ｔ＝３．０５分；ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=8.21 (d, 1H), 7.51 (dd, 2H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.27 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.51 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.68 (q, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.24 (t, 3H).

下記実施例は一般的な方法Ｃにしたがって得られる：

実施例３０
メチル（３−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）アセテート

２００ｍｇ（０．５９６ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン、１２９．５ｍｇ（０．７１５ｍｍｏｌ）のメチル３−アミノフェノキシアセテートおよび１３５μｌ（０．８９３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを混合し、温風送風機を使用して約２００℃に加熱する。温風送風機を使用して、形成された融解物をさらに加熱し、次に一時的に（数分）沸点に加熱する。冷却後、表題生成物を反応混合物のシリカゲルクロマトグラフィーにより直接単離する（Ｂｉｏｔａｇｅ、勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１→５：１）。この方法で、７５ｍｇ（理論値の２６．２％）の表題化合物を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒ_ｔ＝２．９０分；ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 4H), 7.14 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.98 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).

実施例３１
（３−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）酢酸

最初に５４．０ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）のメチル（３−｛［３−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル］アミノ｝フェノキシ）アセテートを０．５ｍｌのメタノールに充填し、１．１ｍｌの１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を室温で加える。３０分撹拌後、１Ｎの塩酸を加え、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する（水／アセトニトリル勾配）。この方法で得られた生成物をさらにシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（勾配：ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール １０：１）。これで３２ｍｇの表題化合物（理論値の６１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒ_ｔ＝１．２５分；ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ=8.15 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 4H), 7.11 (t, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).

Ｂ. 薬理効果の評価
本発明の化合物の薬理学的作用は下記アッセイで証明できる：
Ｂ−１．ヒト血小板膜のプロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）への結合試験
５０ｍｌのヒト血液（Maco Pharma, LangenのBuffy coats with CDP Stabilizer）を２０分１６０×ｇで遠心することにより血小板膜を得る。上清（多血小板血漿、ＰＲＰ）を除去し、次に再び２０００×ｇで１０分室温で遠心する。沈殿物を５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンに再懸濁し、これを１Ｎの塩酸でｐＨ７．４に調節し、−２０℃で一晩貯蔵する。次の日、懸濁液を８００００×ｇで４℃で３０分遠心する。上清を捨てる。沈殿物を５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／塩酸、０．２５ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ７．４に再懸濁し、次にもう一回８００００×ｇで４℃で３０分遠心する。膜沈殿物を結合バッファー（５０ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン／塩酸、５ｍＭの塩化マグネシウム、ｐＨ７．４）に取り、−７０℃で結合試験まで貯蔵する。

結合試験のために、３ｎＭの^３Ｈ−イロプロスト（５９２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、AmershamBioscience）を６０分１回あたり３００−１０００μｇ／ｍｌのヒト血小板膜（最大０．２ｍｌ）で試験物質の存在下で室温でインキュベートする。停止後、冷結合バッファーを膜に加え、０．１％のウシ血清アルブミンで洗浄する。Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｏｒの添加後、シンチレーションカウンターを使用して膜に結合した放射能を定量する。非特異的結合を１μＭのイロプロスト（Cayman Chemical, Ann Arborから）の存在下での放射能と定義し、一般的に結合した全放射能の＜２５％である。結合データ（ＩＣ_５０値）はプログラムGraphPad Prism Version 3.02を使用して決定する。

本発明の化合物の代表的な結果を表１に示す：
表１

Ｂ−２．全細胞のＩＰ−受容体刺激
試験物質のＩＰ−アゴニスト作用を内因的にＩＰ−受容体を発現するヒト赤白血病細胞系（ＨＥＬ）を利用して測定する［Murray, R., FEBS Letters 1989, 1: 172-174］。このために、懸濁細胞（４×１０^７細胞／ｍｌ）を特定の試験物質と５分３０℃でバッファー［１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）／ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、Oxoid, UK）］、１ｍＭの塩化カルシウム、１ｍＭの塩化マグネシウム、１ｍＭのＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）ｐＨ７．４中でインキュベートする。次に、反応を４℃冷エタノールの添加により停止し、必要量をさらに３０分４℃で貯蔵する。次にサンプルを１００００×ｇで４℃で遠心する。得られた上清を捨て、沈殿物を市販のｃＡＭＰ−ラジオイムノアッセイ（IBL, Hamburg）における環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の濃度の測定のために使用する。この試験において、ＩＰアゴニストはｃＡＭＰ濃度の増加を引き起こすが、ＩＰアンタゴニストは効果を有さない。有効な濃度（ＥＣ_５０値）をプログラムGraphPad Prism Version 3.02を使用して決定する。

Ｂ−３．インビトロでの血小板凝集の阻害
血小板凝集の阻害を健康な試験対象（両方の性別）からの血液を使用して測定する。血液と凝固剤としての３．８％のクエン酸ナトリウム溶液を９対１で混合する。血液を９００ｒｅｖ／分で２０分遠心する。得られた多血小板血漿のｐＨ値をＡＣＤ溶液（クエン酸ナトリウム／クエン酸／グルコース）でｐＨ６．５に調節する。次に血小板を遠心により除去し、バッファーに取り、再び遠心する。血小板沈殿物をバッファーに取り、さらに２ｍｍｏｌ／ｌの塩化カルシウムで懸濁する。

凝集の測定のために、一部分の血小板懸濁液と試験物質を１０分３７℃でインキュベートする。次に、ＡＤＰを加えることにより凝集を誘導し、Bornの比濁法によりAggregometerで３７℃で測定する［Born G.V.R., J. Physiol. (London) 168, 178-179 (1963)］。

Ｂ−４．麻酔されたラットの血圧の測定
体重３００−３５０ｇのオスＷｉｓｔａｒラットをチオペンタールで麻酔する（１００ｍｇ／ｋｇ 腹腔内）。気管切開後、大腿動脈に血圧測定のためにカテーテルを挿入する。適当なビヒクル中の溶液として試験物質を、食道管により経口的にまたは大腿静脈を介して静脈内に投与する。

Ｂ−５．麻酔されたイヌのＰＡＨモデル
肺動脈高血圧（ＰＡＨ）のこの動物モデルにおいて、体重約２５ｋｇを有する雑種犬を使用する。２５ｍｇ／ｋｇのチオペンタールナトリウム（トラパナール^{（登録商標）}）および０．１５ｍｇ／ｋｇの塩化アルクロニウム（アロフェリン^{（登録商標）}）のゆっくりな静脈内投与により昏睡を誘導し、０．０４ｍｇ／ｋｇ／時のフェンタニル^{（登録商標）}、０．２５ｍｇ／ｋｇ／時のドロペリドール（デヒドロベンズペリドール^{（登録商標）}）および１５μｇ／ｋｇ／時の塩化アルクロニウム（アロフェリン^{（登録商標）}）の持続注入により実験中維持する。血圧の低下による脈拍に対する反射的効果を、自律的遮断により最小に維持する［アトロピン（約１０μｇ／ｋｇ／時）およびプロプラノロール（約２０μｇ／ｋｇ／時）の持続注入］。挿管後、動物を約５％の呼気終末ＣＯ_２濃度に達するように一定の一回換気量で人工呼吸器を使用して人工呼吸する。人工呼吸を約３０％の酸素で強化した周囲空気で行う（正常酸素圧）。血行動態パラメーターを測定するために、液体入りカテーテルを血圧測定用に大腿動脈に埋め込む。２つの管腔を有する(double-lumiger)Ｓｗａｎ−Ｇａｎｚ^{（登録商標）}カテーテルを頸静脈を介して肺動脈に挿入する（肺動脈圧を測定するために遠位管腔、中心静脈圧を測定するために近位管腔）。左室圧を頸動脈を介する左心室への微小先端カテーテル（Millar^{（登録商標）} Instruments）の挿入の後に左心室を測定し、これから、ｄＰ／ｄｔ値を収縮性に関する尺度として導く。大腿静脈を介して静脈内に物質を投与する。血行動態シグナルを記録し、圧力センサー／増幅器およびデータ収集ソフトウェアとしてＰＯＮＥＭＡＨ^{（登録商標）}を使用して評価する。

急性肺高血圧を誘導するために、使用する刺激は低酸素状態またはトロンボキサンＡ_２もしくはトロンボキサンＡ_２類似体の持続注入のいずれかである。急性低酸素状態を、ｍＰＡＰが＞２５ｍｍＨｇの値に増加するように、人工呼吸の酸素を約１４％に徐徐に減少させることにより誘導する。使用する刺激がトロンボキサンＡ_２類似体であるとき、０．２１−０．３２μｇ／ｋｇ／分のＵ−４６６１９［９，１１−ジデオキシ−９α，１１ａ−エポキシメタノプロスタグランジンＦ_２ａ（Ｓｉｇｍａより）］を注入してｍＰＡＰを＞２５ｍｍＨｇに増加させる。

Ｂ−６．麻酔されたゲッティンゲンミニブタのＰＡＨモデル
肺動脈高血圧（ＰＡＨ）のこの動物モデルにおいて、体重約２５ｋｇを有するゲッティンゲンミニブタを使用する。３０ｍｇ／ｋｇのケタミン（Ｋｅｔａｖｅｔ^{（登録商標）}）筋肉内投与、次に１０ｍｇ／ｋｇのチオペンタールナトリウム（トラパナール^{（登録商標）}）静脈内投与により昏睡を誘導し；実験中、約３０−３５％酸素で強化した周囲空気／Ｎ_２Ｏ（１：１．５）の混合物中のエンフルラン（２−２．５％）を使用する吸入麻酔によりそれを維持する。血行動態パラメーターを測定するために、液体入りカテーテルを血圧測定用に頸動脈に埋め込む。２つの管腔を有するＳｗａｎ−Ｇａｎｚ^{（登録商標）}カテーテルを頸静脈を介して肺動脈に挿入する（肺動脈圧を測定するために遠位管腔、中枢静脈圧を測定するために近位管腔）。頸動脈を介する左心室への微小先端カテーテル（Ｍｉｌｌａｒ^{（登録商標）}装置）の挿入の後に左室圧を測定し、これから、ｄＰ／ｄｔ値を収縮性に関する基準として導く。大腿静脈を介して静脈内に物質を投与する。血行動態シグナルを記録し、圧力センサー／増幅器およびデータ収集ソフトウェアとしてＰＯＮＥＭＡＨ^{（登録商標）}を使用して評価する。

急性肺高血圧を誘導するために、使用する刺激はトロンボキサンＡ_２類似体の持続注入である。ここで、０．１２−０．１４μｇ／ｋｇ／分のＵ−４６６１９［９，１１−ジデオキシ−９α，１１ａ−エポキシメタノプロスタグランジンＦ_２ａ（Ｓｉｇｍａより）］を注入してｍＰＡＰを＞２５ｍｍＨｇに増加させる。

Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASFより、Ludwigshafen, Germany）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。

経口投与できる懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの本発明の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのRhodigel^{（登録商標）}(FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA)および９９ｇの水。
１０ｍｌの経口懸濁液は、１００ｍｇの本発明の化合物の単回用量に相当する。
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。

経口投与できる液剤：
組成：
５００ｍｇの本発明の化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口液剤は、１００ｍｇの本発明の化合物の単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌過程を継続する。

ｉ.ｖ.溶液：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器を満たすために使用する。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）
   

   

   〔式中、
   Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれＣＨまたはＮを示し、
   ＧはＮＨ、ＯまたはＳを示し
   ｛ただし、同時にＢおよびＥがＮを示し、そしてＤがＣＨを示すとき、ＧはＯを示さず、
   そして、同時にＢ、ＤおよびＥがＣＨを示すとき、ＧはＮＨまたはＳを示さない｝、
   ＡはＯまたはＮ−Ｒ^３を示し
   ｛ここで、Ｒ^３は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルまたは（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニルを示す｝、
   Ｍは式
   

   

   で示される基を示し
   ［ここで、
   ＃は基Ａへの結合点を示し、
   そして、
   ＃＃は基Ｚへの結合点を示し、
   Ｒ^４は水素、またはヒドロキシルもしくはアミノにより置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示し、
   Ｌ^１はフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_７）−アルカンジイルまたは（Ｃ_２−Ｃ_７）−アルケンジイルを示すか、または式◆−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−◆◆の基を示し
   ｛ここで、
   ◆は基−ＣＨＲ^４への結合点を示し、
   ◆◆は基Ｚへの結合点を示し、
   Ｌ^１Ａは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシからなる群から選択される同一であるかまたは異なる置換基により一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_５）−アルカンジイルを示し、
   Ｌ^１Ｂは結合またはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
   そして、
   ＶはＯまたはＮ−Ｒ^５を示し、ここで、
   Ｒ^５は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルを示す｝、
   Ｌ^２は結合または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカンジイルを示し、
   Ｌ^３はフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルカンジイル｛ここで、メチレン基はＯまたはＮ−Ｒ^６により置換されていてもよく、ここで、Ｒ^６は水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキルを示す｝を示すか、または（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケンジイルを示し、
   そして、
   Ｑは（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、フェニル、５ないし７員ヘテロシクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを示し、これらそれぞれはフッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ｛ここで、この部分の（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルはヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてよい｝からなる群から選択される２個までの同一であるかまたは異なるラジカルにより置換されていてよい］、
   Ｚは式
   

   

   で示される基を示し
   ｛ここで、＃＃＃は基Ｌ^１またはＬ^３への結合点を示し、
   そして、Ｒ^７は水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示す｝、
   そして、
   Ｒ^１およびＲ^２は同一であるか、または異なっており、互いに独立して、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、フェニル、５ないし７員ヘテロシクリルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを示し、これらそれぞれはハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_７）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）−アシル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アシルアミノ｛ここで、これらの部分の（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルコキシはそれぞれシアノ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノにより置換されていてもよい｝からなる群から選択される同一であるかまたは異なるラジカルにより一置換ないし三置換されていてよいか、
   または、
   Ｒ^１および／またはＲ^２はフェニルを示し、そこでは、隣接する環炭素原子に結合している２個のラジカルが一体となって式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成する〕
   で示される化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
2. 二環式環系
   

   

   が式
   

   

   で示されるヘテロアリール基を示し
   ｛ここで、
   ＊はラジカルＲ^１への結合点を示し、
   ＊＊はラジカルＲ^２への結合点を示し、
   そして、
   ＊＊＊は基−Ａ−Ｍ−Ｚへの結合点を示し、
   Ｂ、ＤおよびＥはそれぞれＣＨまたはＮを示す、ただし、同時にＤがＣＨを示し、ＥがＮを示すとき、ＢはＮを示さず、
   そして、
   ＧはＮＨまたはＳを示す｝、
   ＡがＯまたはＮ−Ｒ^３を示し
   ｛ここで、Ｒ^３は水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたはシクロプロピルを示す｝、
   Ｍが式
   

   

   で示される基を示し
   ［ここで、
   ＃は基Ａへの結合点を示し、
   そして、
   ＃＃は基Ｚへの結合点を示し、
   Ｒ^４は水素、またはヒドロキシルもしくはアミノにより置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルを示し、
   Ｌ^１はフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルカンジイルまたは（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルケンジイル、または、式◆−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−◆◆で示される基を示し
   ｛ここで、
   ◆は基−ＣＨＲ^４への結合点を示し、
   ◆◆は基Ｚへの結合点を示し、
   Ｌ^１Ａはメチルおよびエチルからなる群から選択される同一であるかまたは異なっている置換基により一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
   Ｌ^１Ｂはフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
   そして、
   ＶはＯまたはＮ−Ｒ^５を示し、ここで、
   Ｒ^５は水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルまたはシクロプロピルを示す｝、
   Ｌ^２は結合または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
   Ｌ^３はフッ素により一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイル、（Ｃ_２−Ｃ_３）−アルケンジイル、または、式●−Ｗ−ＣＲ^８Ｒ^９−●●、●−Ｗ−ＣＨ_２−ＣＲ^８Ｒ^９−●●または●−ＣＨ_２−Ｗ−ＣＲ^８Ｒ^９−●●の基を示し
   ｛ここで、
   ●は環Ｑへの結合点を示し、
   ●●は基Ｚへの結合点を示し、
   ＷはＯまたはＮ−Ｒ^６を示し、ここで、
   Ｒ^６は水素、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルまたはシクロプロピルを示し、
   そして、
   Ｒ^８およびＲ^９は、互いに独立して、水素またはフッ素を示す｝、
   そして、
   Ｑは（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロシクリルを示し、これらそれぞれはフッ素、塩素、（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から選択される２個までの同一であるかまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい］、
   Ｚは式
   

   

   で示される基を示し
   ｛ここで、＃＃＃は基Ｌ^１またはＬ^３への結合点を示し、
   そして、Ｒ^７は水素、メチルまたはエチルを示す｝、
   そして、
   Ｒ^１およびＲ^２が同一であるか、または異なっており、互いに独立して、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールを示し、これらそれぞれはフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_５）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_５）−アルケニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）−シクロアルキル、（Ｃ_４−Ｃ_６）−シクロアルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_５）−アシル、アミノ、モノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルアミノおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）−アシルアミノからなる群から選択される同一であるかまたは異なるラジカルにより一置換もしくは二置換されていてもよいか、
   または、
   Ｒ^１および／またはＲ^２がフェニルを示し、そこでは、隣接する環炭素原子に結合している２個のラジカルが一体となって式−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨＦ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ_２−Ｏ−の基を形成する、
   請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
3. 二環式環系
   

   

   が式
   

   

   で示されるヘテロアリール基を示し
   ｛ここで、
   ＊はラジカルＲ^１への結合点を示し、
   ＊＊はラジカルＲ^２への結合点を示し、
   そして、
   ＊＊＊は基−Ａ−Ｍ−Ｚへの結合点を示す｝、
   ＡがＯまたはＮＨを示し、
   Ｍが式
   

   

   で示される基を示し
   ［ここで、
   ＃は基Ａへの結合点を示し、
   そして、
   ＃＃は基Ｚへの結合点を示し、
   Ｒ^４は水素、メチルまたはエチルを示し、
   Ｌ^１は（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルカンジイル、（Ｃ_３−Ｃ_７）−アルケンジイルまたは式◆−Ｌ^１Ａ−Ｖ−Ｌ^１Ｂ−◆◆の基を示し
   ｛ここで、
   ◆は基−ＣＨＲ^４への結合点を示し、
   ◆◆は基Ｚへの結合点を示し、
   Ｌ^１Ａはメチルにより一置換もしくは二置換されていてもよい（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
   Ｌ^１Ｂは（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルを示し、
   そして、
   ＶはＯまたはＮ−ＣＨ_３を示す｝、
   Ｌ^２は結合、メチレン、エタン−１，１−ジイルまたはエタン−１，２−ジイルを示し、
   Ｌ^３は（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルカンジイルまたは式●−Ｗ−ＣＨ_２−●●もしくは●−Ｗ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示し
   ｛ここで、
   ●は環Ｑへの結合点を示し、
   ●●は基Ｚへの結合点を示し、
   そして、
   ＷはＯまたはＮ−Ｒ^６を示し、ここで、
   Ｒ^６は水素または（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキルを示す｝、
   そして、
   Ｑはシクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはフェニルを示し、これらそれぞれはフッ素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される２個までの同一であるかまたは異なるラジカルにより置換されていてもよい］、
   Ｚが式
   

   

   で示される基を示し
   ｛ここで、＃＃＃は基Ｌ^１またはＬ^３への結合点を示す｝、
   そして、
   Ｒ^１およびＲ^２が同一であるか、または異なっており、互いに独立して、シクロペンテン−１−イル、シクロヘキセン−１−イル、フェニル、チエニルまたはピリジルを示し、これらそれぞれはフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_４）−アルケニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される同一であるかまたは異なるラジカルにより一置換もしくは二置換されていてもよい、
   請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
4. 式（Ｉ−Ａ）
   

   

   〔式中、
   ＡはＯまたはＮＨを示し、
   Ｍは式
   

   

   で示される基を示し
   ［ここで、
   ＃は基Ａへの結合点を示し、
   そして、
   ＃＃はカルボン酸基への結合点を示し、
   Ｒ^４は水素またはメチルを示し、
   Ｌ^１はブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルまたは式◆−Ｌ^１Ａ−Ｏ−Ｌ^１Ｂ−◆◆の基を示し
   ｛ここで、
   ◆は基−ＣＨＲ^４への結合点を示し、
   ◆◆はカルボン酸基への結合点を示し、
   Ｌ^１Ａはメチルにより一置換もしくは二置換されていてもよいメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示し、
   そして、
   Ｌ^１Ｂはメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示す｝、
   Ｌ^２は結合またはメチレンを示し、
   Ｌ^３はメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルまたは式●−Ｏ−ＣＨ_２−●●もしくは●−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示し
   ｛ここで、●は環Ｑへの結合点を示し、
   そして、●●はカルボン酸基への結合点を示す｝、
   そして、
   Ｑはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示す］、
   Ｒ^１はフッ素または塩素により置換されていてもよいフェニルを示し、
   そして、
   Ｒ^２はメチル、エチル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよいフェニルを示す〕
   の請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
5. 式（Ｉ−Ｂ）
   

   

   〔式中、
   ＡはＯまたはＮＨを示し、
   Ｍは式
   

   

   で示される基を示し
   ［ここで、
   ＃は基Ａへの結合点を示し、
   そして、
   ＃＃はカルボン酸基への結合点を示し、
   Ｒ^４は水素またはメチルを示し、
   Ｌ^１はブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルまたは式◆−Ｌ^１Ａ−Ｏ−Ｌ^１Ｂ−◆◆の基を示し
   ｛ここで、
   ◆は基−ＣＨＲ^４への結合点を示し、
   ◆◆はカルボン酸基への結合点を示し、
   Ｌ^１Ａはメチルにより一置換もしくは二置換されていてもよいメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示し、
   そして、
   Ｌ^１Ｂはメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示す｝、
   Ｌ^２は結合またはメチレンを示し、
   Ｌ^３はメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルまたは式●−Ｏ−ＣＨ_２−●●もしくは●−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示し
   ｛ここで、●は環Ｑへの結合点を示し、
   そして、●●はカルボン酸基への結合点を示す｝、
   そして、
   Ｑはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示す］、
   Ｒ^１はフッ素または塩素により置換されていてもよいフェニルを示し、
   そして、
   Ｒ^２はメチル、エチル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよいフェニルを示す〕
   の請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
6. 式（Ｉ−Ｃ）
   

   

   〔式中、
   ＡはＯまたはＮＨを示し、
   Ｍは式
   

   

   で示される基を示し
   ［ここで、
   ＃は基Ａへの結合点を示し、
   そして、
   ＃＃はカルボン酸基への結合点を示し、
   Ｒ^４は水素またはメチルを示し、
   Ｌ^１はブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルまたは式◆−Ｌ^１Ａ−Ｏ−Ｌ^１Ｂ−◆◆の基を示し
   ｛ここで、
   ◆は基−ＣＨＲ^４への結合点を示し、
   ◆◆はカルボン酸基への結合点を示し、
   Ｌ^１Ａはメチルにより一置換もしくは二置換されていてもよいメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示し、
   そして、
   Ｌ^１Ｂはメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示す｝、
   Ｌ^２は結合またはメチレンを示し、
   Ｌ^３はメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルまたは式●−Ｏ−ＣＨ_２−●●もしくは●−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示し
   ｛ここで、●は環Ｑへの結合点を示し、
   そして、●●はカルボン酸基への結合点を示す｝、
   そして、
   Ｑはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示す］、
   Ｒ^１はフッ素または塩素により置換されていてもよいフェニルを示し、
   そして、
   Ｒ^２はメチル、エチル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよいフェニルを示す〕
   の請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
7. 式（Ｉ−Ｄ）
   

   

   〔式中、
   ＡはＯまたはＮＨを示し、
   Ｍは式
   

   

   で示される基を示し
   ［ここで、
   ＃は基Ａへの結合点を示し、
   そして、
   ＃＃はカルボン酸基への結合点を示し、
   Ｒ^４は水素またはメチルを示し、
   Ｌ^１はブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルまたは式◆−Ｌ^１Ａ−Ｏ−Ｌ^１Ｂ−◆◆の基を示し
   ｛ここで、
   ◆は基−ＣＨＲ^４への結合点を示し、
   ◆◆はカルボン酸基への結合点を示し
   Ｌ^１Ａはメチルにより一置換もしくは二置換されていてもよいメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示し、
   そして、
   Ｌ^１Ｂはメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示す｝、
   Ｌ^２は結合またはメチレンを示し、
   Ｌ^３はメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルまたは式●−Ｏ−ＣＨ_２−●●もしくは●−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示し
   ｛ここで、●は環Ｑへの結合点を示し、
   そして、●●はカルボン酸基への結合点を示す｝、
   そして、
   Ｑはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示す］、
   Ｒ^１はフッ素または塩素により置換されていてもよいフェニルを示し、
   そして、
   Ｒ^２はメチル、エチル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよいフェニルを示す〕
   の請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
8. 式（Ｉ−Ｅ）
   

   

   〔式中、
   ＡはＯまたはＮＨを示し、
   Ｍは式
   

   

   で示される基を示し
   ［ここで、
   ＃は基Ａへの結合点を示し、
   そして、
   ＃＃はカルボン酸基への結合点を示し、
   Ｒ^４は水素またはメチルを示し、
   Ｌ^１はブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルまたは式◆−Ｌ^１Ａ−Ｏ−Ｌ^１Ｂ−◆◆の基を示し
   ｛ここで、
   ◆は基−ＣＨＲ^４への結合点を示し、
   ◆◆はカルボン酸基への結合点を示し、
   Ｌ^１Ａはメチルにより一置換もしくは二置換されていてもよいメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示し、
   そして、
   Ｌ^１Ｂはメチレンまたはエタン−１，２−ジイルを示す｝、
   Ｌ^２は結合またはメチレンを示し、
   Ｌ^３はメチレン、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルまたは式●−Ｏ−ＣＨ_２−●●もしくは●−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−●●の基を示し
   ｛ここで、●は環Ｑへの結合点を示し、
   そして、●●はカルボン酸基への結合点を示す｝、
   そして、
   Ｑはシクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを示す］、
   Ｒ^１はフッ素または塩素により置換されていてもよいフェニルを示し、
   そして、
   Ｒ^２はメチル、エチル、メトキシまたはエトキシにより置換されていてもよいフェニルを示す〕
   の請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
9. Ｚが−ＣＯＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＯＯＨを示す、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の化合物を製造する方法であって、
   ［Ａ］式（ＩＩ）
   

   

   〔式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の意味を有し、
   そして、Ｘ^１は脱離基、例えば、ハロゲン、特に塩素を示す〕
   で示される化合物を、不活性溶媒中で塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
   

   

   〔式中、ＡおよびＭはそれぞれ請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の意味を有し、
   そして、
   Ｚ^１はシアノまたは式−［Ｃ（Ｏ）］_ｙ−ＣＯＯＲ^７Ａの基を示し、ここで、
   ｙは０または１の数を示し、
   そして、
   Ｒ^７Ａは（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルを示す〕
   で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）
   

   

   〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ上記意味を有する〕
   で示される化合物を得るか、または、
   ［Ｂ］式（Ｖ）
   

   

   〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の意味を有する〕
   で示される化合物を、不活性溶媒中で塩基の存在下で、式（ＶＩ）
   

   

   〔式中、Ｍは請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の意味を有し、そしてＺ^１は上記意味を有し、
   そして、
   Ｘ^２は脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートを示す〕
   で示される化合物と反応させ、式（ＩＶ）
   

   

   〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｚ^１、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ上記意味を有する〕
   で示される化合物を得、
   次に式（ＩＶ）の化合物をエステルまたはシアノ基Ｚ^１の加水分解により式（Ｉａ）
   

   

   〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２およびｙはそれぞれ上記意味を有する〕
   で示されるカルボン酸に変換し、
   これらを、適当なとき、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸を使用して、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする方法。
10. 疾患の処置および／または予防のための請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の化合物。
11. 狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性疾患および末梢閉塞性疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造のための請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の化合物の使用。
12. 請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の化合物を、不活性な、非毒性の、薬学的に許容される補助剤と共に含む薬剤。
13. 請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の化合物をさらなる活性化合物と共に含む薬剤。
14. 狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性疾患および末梢閉塞性疾患の処置および／または予防のための請求項１２または請求項１３に記載の薬剤。
15. 有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の化合物または請求項１２ないし請求項１４のいずれかに記載の薬剤を投与することによりヒトおよび動物における狭心症、肺高血圧、血栓塞栓性疾患および末梢閉塞性疾患を処置および／または予防する方法。