JP2009507224A - 連続グルコースセンサの精度の改善 - Google Patents

Abstract

連続グルコースセンサの動的出力を用いてＣＧＳデバイスの精度を改善可能な方法、装置およびキット。

Description

関連出願の説明

この米国特許出願は２００５年８月３１日に出願された同時係属米国仮特許出願第６０／７１３，２０３号、および２００６年６月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／８１５，１９１号からの米国特許法１１９（ｅ）条による優先権を主張するものであり、各主題全体を本明細書に引用して援用する。本明細書に添付した別紙Ａの出版物および米国仮特許出願の各々の主題は、その全体を本明細書に引用して援用する。

本発明はグルコース監視技術に関し、特に連続グルコース監視のための方法およびシステムに関する。

米国糖尿病会議（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）による“Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔ”などの現存の証拠は、米国で現在およそ１８．２百万人が糖尿病を有し、糖尿病は米国内の６番目の主な死因であることを示している。２０００年に生まれたアメリカ人の３人に１人が２型糖尿病を発現するであろう。多数の糖尿病患者および増加すると予想される糖尿病の離間率により、正確なグルコース監視システムがグルコースレベルを監視するという増え続けるニーズがある。連続グルコースセンサは単一時点でのリアルタイムグルコースレベルだけではなく、最小の指先穿刺である期間毎に行われる分析に基づくある人のグルコースレベルの傾向も提供して、血糖／糖尿病制御の改善をもたらすように設計されている。

しかし現代の連続グルコースセンサ（以後ＣＧＳ）の多くは、動脈または血管内のＢＧの直接測定の困難さにより、ＢＧではなく間質液の間質グルコース（以後ＩＧ）をサンプリングすることにより血液グルコース（以後ＢＧ）推定値を生じる。ＩＧからの典型的なグルコース（ＢＧ）推定は、少なくとも２つの連続概算ステップから生成される。すなわち１）血液から間質へのグルコース（ＢＧからＩＧ）輸送、２）センサにより記録されたＩＧ関連電流からのＢＧ値の導出。その結果ＣＧＳ技術は飛躍的な一歩を記したが、正確かつ信頼性の高いＣＧＳデバイスの開発は、較正、感度、安定性および血液グルコース濃度と間質液グルコース濃度との生理学的時間差の観点でなお多くの課題に直面している。ＢＧ測定値とＣＧＳ測定値との差は以下の主な要因、すなわち生理学、センサ較正、ノイズ、および工学技術から生じる。生理学的時間差および傾斜は時間とともに、ＢＧレベルとともに、および患者全体に動的に変化しており、生体内の直接頻繁なＩＧのサンプリングは非常に困難である。その結果ＣＧＳの工学的性能の評価には中心的問題、すなわち較正、センサノイズ、およびＢＧ／ＩＣ傾斜によるＢＧ／ＣＧＳ誤差の部分を分離することが残されている。

そのためＣＧＳの精度と信頼性とを改善するための方法および装置が望まれている。

本発明の好適な実施形態の目的と利点とは本明細書に基づいて理解されよう。好適な実施形態によれば、本発明はＣＧＳセンサの較正を改善することにより、または生理学的時間差による誤差を修正することにより、またはそれらの組合せにより、ＣＧＳの精度と信頼性とを改善する。

本発明の例示的実施形態として、連続グルコースセンサ（ＣＧＳ）の精度を改善する方法が本明細書に開示されている。この方法は、第１の時刻にＣＧＳを較正するステップと、動的に監視されたＣＧＳ値、ＣＧＳ変化率および所定の判定基準に基づいて判定された第２の時刻のＣＧＳ較正を変更するステップとを含む。

本発明の他の例示的実施形態として、連続グルコースセンサ（ＣＧＳ）の精度を改善する方法が本明細書に開示されている。この方法は、第１の血液グルコースレベルと、第１のグルコースデータと異なる第２の血液グルコースレベルとを用いてＣＧＳを較正するステップを含む。

本発明のさらに他の例示的実施形態として、連続グルコース検出（ＣＧＳ）装置が本明細書に開示されている。この装置は、間質グルコースレベルを測定してＣＧＳ出力を得る第１の手段と、ＣＧＳの精度を改善するＣＧＳ出力にアクセス可能な較正モジュールとを備え、さらにＣＧＳとＣＧＳの時間導関数とを動的に監視するとともに、動的ＣＧＳ値、ＣＧＳ値の時間導関数、および所定の判定基準に基づいて他の較正事象を命令する、ＣＧＳ出力にアクセス可能な監視モジュールを備える。

本発明のさらに他の例示的実施形態として、連続グルコースセンサの精度を改善する方法を行うためのコンピュータ実行可能な命令を有するコンピュータ読み取り可能媒体が開示されており、その方法は、初期血液グルコース値の測定で得られた初期血液グルコース値とＣＧＳ値とを読み出すステップと、経時的にＣＧＳ値とＣＧＳ値の時間導関数とを監視するステップと、監視されたＣＧＳ値とＣＧＳ値の時間導関数とに基づいて他の較正を開始するか否かを判定するステップと、他の較正を開始することが判定された場合にＣＧＳを較正するステップとを含む。

本発明のさらに他の例示的実施形態として、連続グルコースセンサの精度を改善する方法を行うためのコンピュータ実行可能な命令を有するコンピュータ読み取り可能媒体が開示されており、その方法は、第１の時刻に初期血液グルコース値の測定で得られた血液グルコース値とＣＧＳ値とを読み出すステップと、実質的に第２の時刻のＣＧＳ値、ＣＧＳの時間導関数および所定の判定基準により判定された第２の時刻にＣＧＳを較正するステップとを含む。

本発明のさらに他の例示的実施形態として、血液グルコースに関連する病気を治療するために用いられるシステムが本明細書に開示されている。そのシステムは、請求項３００の連続グルコース装置と、対応する治療指示を出すまたは対応する治療行動を行うことが可能な病気治療センターにＣＧＳ値を配信する手段とを備える。

本発明のいくつかの好適な実施形態の様々な目的および／または利点は、いくつかの好適な例において、本明細書に添付した独立請求項の特長により達成することができる。さらなる好適な実施形態は従属請求項に記載されている。特許請求の範囲において語句「のための手段（ｍｅａｎｓ ｆｏｒ）」により示される要素のみが、米国特許法第１１２条、第６パラグラフによる手段＋機能（ｍｅａｎｓ＋ｆｕｎｃｔｉｏｎ）請求項として解釈されることを意図するものである。

添付の図面と一緒に以下の詳細な説明から本発明の好適な実施形態を最適に理解することができる。

本発明はＣＧＳの較正を改善することにより、またはＢＧとＩＧとの間の生理学的時間差から生じる誤差を修正することにより、もしくはその組合せにより、連続グルコースセンサの精度を改善する方法およびデバイスを提供する。本発明の要旨の範囲内にある多くの可能な変形例を考慮して、特定例を参照して本発明を以下に説明する。しかし当業者には以下の説明が例証目的のためであることは理解されるであろうとともに、限定として解釈すべきではない。本発明の要旨から逸脱することなく他の変形例も適用可能である。

ほとんどの現在のＣＧＳデバイスの不正確さは主に不良なＣＧＳ較正、生理学的時間差およびランダムエラーに起因する。ＣＧＳの不正確さを低減するために改良較正手順を提案する。代替的には生理学的時間差に関連する誤差を修正することにより不正確さの低減を達成することが可能であり、これも本発明で提案している。実際には改良較正手順および時間差修正手順を選択的に組み合わせてより良好なＣＧＳ性能を達成することができる。

図１を参照すると本発明の一例による生体内のグルコースレベルの測定方法が概略的に図示されている。血管または動脈１０２内のグルコースレベルを直接測定することは非常に困難であるため、ＣＧＳ１００は血管または動脈と相互作用する間質液１０４のグルコースレベルを測定するとともに、ＣＧＳの出力値を血液グルコースレベルと関連付ける（このプロセスは較正と称されることが多い）ことにより、血液グルコースレベルを検出する。この間接的測定は、血液グルコースレベルが間質液のグルコースレベルと共変するという証明済み根拠に基づいている。

ＣＧＳの精度を改善するために、図２に示すように精度改善装置１０６が設けられている。精度改善装置は最適較正推奨（後述する）によりＣＧＳ較正を改善することにより、または生理学的時間差に関連する誤差（後述する）を修正することにより、またはそれらを組み合わせることにより、ＣＧＳの精度を改善することができる。図２は精度改善装置がＣＧＳ（１００）に機能的部材として含まれているように示しているが、そうであることは必要ない。他の例では精度改善装置はＣＧＳとは別の独立型モジュールまたは方法であり得る。具体的には精度改善装置を、ＣＧＳの精度を改善するためのＣＧＳ出力に接続されたデバイス内で実施することができる。また精度モジュールを後述する、コンピュータ読み取り可能媒体に記憶された一連のコンピュータ実行可能コードの形で実施することが可能であり、またはデバイスのハードウェアで実施することが可能である。

本発明の一例として図３は図２の精度改善装置（１０６）の分解図を概略的に図示している。この特定例において精度改善装置（１０６）は、ＣＧＳ較正モジュール１０８と時間差補正モジュール１１０とを備える。ＣＧＳ較正モジュールは最適較正推奨サイクルを行うことによりＣＧＳの較正を改善して、ＣＧＳの全体精度を改善するように設計されている。時間差補正モジュール（１１０）は、血液グルコースレベルと間質グルコースレベルとの間の生理学的時間差による誤差を修正するように設計されている上述したような精度改善装置の特別な機能に応じて、精度改善装置はＣＧＳ較正モジュールおよび時間差補正モジュールの一方のみまたは両方を有し得る。

改善ＣＧＳ較正
当該分野ではＣＧＳ較正の精度は血液グルコース（以後ＢＧ）変化率と、較正時刻（ｔ）におけるＢＧ値（ＢＧ（ｔ））に依存するということが知られている。ＢＧ変化率をＢＧ（ｔ）：ｄ（ＢＧ（ｔ））／ｄｔという時間導関数として数学的に表すことができる。バリアント入力を有する較正が単一または非変動入力を有する較正より良好であることを考えて、本発明のＣＧＳ較正はバリアント入力を用いる。

一例として図４ａは、図３の例示的ＣＧＳ較正（１０８）の機能モジュールを示す図である。図４ａを参照すると、ＣＧＳ較正装置１０８は初期較正モジュール１１１と、記憶モジュール１１３と、再割当モジュール１１５と、決定ループモジュール１１７とを備え、決定ループモジュール１１７はさらに監視モジュール１１９と、内部要求モジュール１２１と、自己検査開始モジュール１２３と、判定モジュール１２５と、センサ較正モジュール１２９とを備える。

初期較正モジュールは初期較正を行って、初期測定値ＢＧ（０）から初期較正データ対ＳＧ（０）およびＢＧ（０）を得る。記憶モジュール１１３は初期較正モジュール１１１の出力に結合するとともに、初期較正データ対ＳＧ（０）およびＢＧ（０）を記憶する。監視モジュール１１９は記憶モジュールの出力に接続するとともに、ＣＧＳ出力ＳＧ（ｔ）とＳＧ（ｔ）変化率ＳＧ’（ｔ）＝ｄＳＧ（ｔ）／ｄｔとを動的に監視する。内部要求モジュール１２１は監視モジュールの出力に接続するとともに、較正の内部要求を管理する。自己検出開始モジュール１２３は内部要求モジュールの出力に接続されるとともに、最適較正タイミングの自己検査手順を開始するように指定される。自己検出開始モジュール１２３の出力と関連して、判定モジュール１２５は特定の時刻にセンサ較正モジュール１２９による他の較正を行うか否かの判定をする。決定後の較正による較正データは、再割当モジュール１１５によりＣＧＳに再割り当てされる。

なお実際には１つまたは複数の上記の機能モジュールを他の機能モジュールに組み込むことができる。具体的にはセンサ較正モジュール１２９を、ＣＧＳ較正を行うための初期センサ較正モジュール１１１に組み込むことができる。監視モジュール１１９と、内部要求モジュール１２１と、自己検査モジュール１２３と、判定モジュール１２５のいずれも複合機能モジュールに組み込むことができる。

本発明の所望の最適較正推奨プロセスを達成するための図４ａの機能モジュールの例示的動作を図４ｂに概略的に示す。図４ｂを参照すると初期時刻ｔにおける血液グルコースレベルＢＧ（０）を測定して、初期ＣＧＳ出力ＳＧ（０）を得ることにより初期較正が行われる（ステップ１１２）。図４ａの初期較正モジュール１１１によりこのステップを行うことができる。ステップ１１４で初期データ対ＢＧ（０）およびＳＧ（０）が記録される。図４ａの記憶モジュール１１３によりこのステップを行うことができる。このような初期較正をＣＧＳ製造業者により推奨された時刻、またはユーザにより決められた時刻に行うことができる。較正手順はその後、図４ａに示すような決定ループモジュール１１７により管理される較正決定ループ１１８に入る。

較正決定ループはステップ１２０から始まり、ステップ１２０は経時的にセンサ値ＳＧ（ｔ）と変化率ＳＧ’（ｔ）とを監視し、ＳＧ’（ｔ）はＳＧ（ｔ）の一次時間導関数、すなわちＳＧ’（ｔ）＝ｄＳＧ（ｔ）／ｄｔとして規定される。図４ａの監視モジュール１１９によりＳＧ’（ｔ）の動的監視および導出を行うことができる。特定の時刻ｔ_１に他の較正要求を受け取る（ステップ１２２）と、ステップ１２４で最適較正タイミングの自己検査手順が開始する。このステップはこの時刻、例えば図４ｂの１２６または１２８で較正が行われるべきか行われるべきでないかを判定する一連の動作を誘発する。較正要求の受信および自己検査手順を開始するためのこのような要求の配信を、図４ａの内部要求モジュール１２１により達成することができるとともに、図４ａの自己検査開始モジュール１２３により自己検査開始を達成することができる。なお他の較正の内部要求を製造業者により規定された時刻に、または代替的には医者さらには適当な患者などのユーザにより規定された時刻に開始することができる。

ステップ１２４における自己検査手順の開始後、ステップ１２６で｜ＳＧ’（ｔ_１）｜＜１か否かが判定される。図４ａの判定モジュール１２５によりこの判定ステップを行うことができる。｜ＳＧ’（ｔ_１）｜≧１である場合には、手順はステップ１２０に戻ってＳＧ（ｔ）およびＳＧ’（ｔ）値を継続的に監視する。そうでなければ手順は、｜Ｓｇ（ｔ_１）−ＳＧ（ｔ_０）｜がｄ（ｍｇ／ｄｌ）より大きいか否かという他の判定を行うが、ここでｄ（ｍｇ／ｄｌ）は初期ＳＧ（０）と時刻ｔ_１におけるＣＧＳ出力ＳＧ（ｔ_１）との間の所定識別閾である。一例としてｄ（ｍｇ／ｄｌ）は１０ｍｇ／ｄｌ以上、例えば１５ｍｇ／ｄｌ、より好適には３０ｍｇ／ｄｌ以上であり得る。ステップ１２６および１２８の判定の一方または両方は、図４ａに示すような判定モジュール１２５により行うことができる。ステップ１２８で｜Ｓｇ（ｔ_１）−ＳＧ（ｔ_０）｜がｄ（ｍｇ／ｄｌ）以下である場合には、手順はステップ１２０に戻る。そうでなければステップ１３０で、例えば図４ａのセンサ較正モジュール１２９により他の較正が行われる。ＣＧＳ較正値はステップ１１６で、例えば較正値ＳＧ（ｔ_０）およびＢＧ（ｔ_０）をそれぞれ再較正値ＳＧ（ｔ_１）およびＢＧ（ｔ_１）と交換することにより、ステップ１３０の再較正に基づいて再割り当てされる。ステップ１１４で再割当較正値が記憶される。上記の再割当を図４ａの再割当モジュール１１５により達成することができる。

再割当および記憶後、較正プロセスは決定サイクル１１８に再進入して、上記のステップ１１４、１２０、１２２、１２４、１２６、１２８、１３０および１１６を繰り返す。ＣＧＳ製造業者により提案されたデフォルトの較正数により、または代替的にはユーザにより較正サイクル数を決めることができる。一例としてＣＧＳ寿命の最初の２４時間内に、複数の較正サイクル、例えば２〜１０、またはより典型的には３〜４較正サイクルを行うことができる。

上述したような最適較正方法を用いたＣＧＳの改善精度を、以下の実験データおよび図５に示すようにコンピュータシミュレーションにより実証することができる。

実験データ
上述したような精度改善方法を具現化するＣＧＳの精度をテストするために、１型真性糖尿病（Ｔ１ＤＭ）を有する３９人の被験者に対して測定を行う。３９人の患者は以下の統計を有する。平均年齢４２．５歳で標準偏差（ＳＤ）が１２（ＳＤ＝１２）、Ｔ１ＤＭの平均病期２１．６年（ＳＤ＝９４）、平均ＨｂＡｌｃ＝７．４％（ＳＤ＝０．８）、男性１６人。

研究はバージニア大学ＩＲＢ被験者により承認された。被験者は調査の前夜に総合病院研究センター（ＧＣＲＣ）に入院した。患者のＢＧレベルは一晩中１００〜１５０ｍｇ／ｄｌ（５５〜８．３ｍｍｏｌ／ｌ）の正常血糖範囲内に制御された。ミニメド（Ｍｉｎｉｍｅｄ）ＣＧＭＳ^ＴＭを各患者に取り付けて、製造業者の指示により調査中に較正した。すべてのＣＧＭＳ^ＴＭを腹部に挿入した。午前中インシュリン過剰クランプを行った。各クランプは、１ｍＵ／ｋｇ／分という一定の注入速度および可変グルコース注入速度を用いて、およそ１１０ｍｇ／ｄｌ（約６ｍｍｏｌ／ｌ）のＢＧレベルを達成して維持した。続いてグルコース注入速度を低下させてＢＧが５０ｍｇ／ｄｌ（約２．８ｍｍｏｌ／ｌ）に達するまで、およそ１ｍｇ／ｄｌ／分のＢＧ制御低下をさせた。その後グルコース注入を再開して、通常グルコースレベルまで回復させた。クランプ調査の正常血糖部は長さが７０から２１０分まで変化し、さらにＢＧ低下手順の持続時間が３０〜６０分に及んだ。回復は３０〜６０分に及んだ。動脈血化を、手を５０℃まで温めることにより達成するとともに、基準ＢＧレベルに対して５分毎にサンプリングした。インスリンをその定常状態影響に到達させるために、注入の開始後のデータの最初の１５分を無視した。ＣＧＭＳ^ＴＭ測定値はＢＧと同期した。

センサ最適較正のコンピュータシミュレーション
上記のクランプ調査中に取った２つの基準ＢＧ値を用いたセンサの再較正が、センサ誤差を２つのＢＧ値間の差の関数として表わす図５に示すようにコンピュータシミュレーションされている。シミュレーションされた再較正は、ＣＧＭＳ^ＴＭの標準線形較正関数を用いている。再較正による結果を実験中に表示されたセンサ自体の精度、およびすべての入手可能基準ＢＧ値を用いた「完璧な」較正と比べる。

図５を参照するとＸ軸はＢＧ単位（ｍｇ／ｄｌ）の２つのシミュレーションされた較正点間の距離を表わし、Ｙ軸は２点較正を有するセンサ出力の平均絶対誤差（ＭＡＥ）を表わす。図において２つの較正ＢＧで値が近い場合には、ＭＡＥが高いことが分かる。差が２０ｍｇ／ｄｌに接近するとＭＡＥは急速に低下して、その後ゆっくり低下する。図の上方水平線はセンサ自体の較正のＭＡＥを表わすとともに、下方水平線はすべての入手可能な基準点を用いた「完璧な」較正により得られるＭＡＥを表わす。

図では３０ｍｇ／ｄｌより大きく４０ｍｇ／ｄｌより小さい値を有するＢＧ較正差ｄが良好な結果を達成する一方で、４０ｍｇ／ｄｌより大きい値を有する差ｄは「ほぼ完璧な」結果を達成することも分かる。上述した実験中のセンサ較正が常に正常血糖に維持された定常ＢＧの期間に行われたため、ＢＧ変化率の影響が最小であったと指摘する価値がある。

生理学的時間差の補正
ＣＧＳの較正に加えて、ＢＧとＩＧとの間の生理学的時間差もＣＧＳ出力の不正確さを発生させる。これは現在のＣＧＳデバイスのほとんどは血液グルコースレベルを直接に測定せず、その代わりに間質液のＩＧレベルを測定するということから生じる。ＣＧＳデバイスはその後ＩＧ測定値をＢＧの推定値に変換する。そのためＩＧからＢＧへの改善変換方法はＣＧＳの改善性能につながる。本発明の目的はＩＧレベルとＢＧレベルとの間の生理学的時間差を含むことによりＩＧからＢＧへの変換を改善する。このような改善はＩＧとＢＧとの間の時間依存性の分析および結合により達成される。具合的にはＢＧおよびＩＧまたはＣＧＳ出力の間の時間依存性を記述するための数学モデルを確立する。確立したモデルに基づいて、数式を導出してＢＧへのＣＧＳ出力の時間依存性を定量的に表現する、すなわちＣＧＳはＢＧの関数である。そしてこの数式を変換してＢＧをＣＧＳの関数として表わす。こうして反転式を用いて所与のＣＧＳ出力値に対するＢＧレベルを予測することができる。適用の際反転式を生のＣＧＳデータに適用して正確なＢＧ推定値を生成する。

数学モデル
グルコースが比較的小さい分子であるという事実を考えると、グルコースが血管および脂肪組織などの毛細血管壁を通して自由に拡散可能であることが考えられる。脂肪組織は血管が新生されやすいとともに、間質液は細胞間の比較的薄い層を占める。この事実は細胞表面から非常に遠い体積要素はなく、また毛細血管壁から非常に遠いこともないということを意味する。そのため間質液のグルコースの摂取および拡散は比較的位相的に均一であると思われる。

本発明によるＩＧおよびＢＧの輸送動作が図１に示されている。図１を参照すると、間質液と血管（または脂肪組織）との間のグルコースの輸送動作を拡散としてモデル化できる。間質液のＩＧは消費もして、これが量および／または濃度低下につながる。

数学拡散方程式の導出に対して、問題の具体的な局所的間質環境はＢＧ／時間曲線の推移にあまり関与しておらず、そのためＢＧレベルの時間依存性ＢＧ（ｔ）は独立的に展開してこの系において外生変数として扱うことができると思われる。この想定はＢＧレベルが主にデキストロースのＩＶ注入により制御されている場合、特にインシュリン過剰クランプの場合確かである。グルコースの摂取はそれぞれ式１ａおよび１ｂに表わされるように、ＩＧ独立経路、またはミカエリス・メンテン反応速度論により記述されるものをたどるとさらに想定される。

上記の式においてαは単位時間当たり単位体積当たりのグルコースの摂取である。

なお式１ａおよび１ｂは明示的時間依存性を記述している。グルコース摂取ＢＧおよびＩＧを直接生じ得るインシュリンレベル、運動等などの他の変数は式から除外されない。Ｋｍは式１ｂの定数であり、さらなるフィットするパラメータを導入しない。実際にはＫｍは、ツィーエーラー（Ｚｉｅｒｌｅｒ）Ｋによる「全身グルコース代謝（Ｗｈｏｌｅ ｂｏｄｙ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）」Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６：Ｅ４０９−Ｅ４２６、１９９９年に記載された、ＧＬＵＩ−４の活性に対して公表された値を取ることができる。その主題を全体として本明細書に引用して援用する。フィックの法則を参照することにより、血液からの拡散によるＩＧ（ｔ）の変化を式２により記述することができる。

ここでβはグルコースに対する毛細血管壁の透過性である。他の明らかな間質液のグルコース源またはシンクがないため、式１ａおよび１ｂを加えることによりグルコースの純変化を導出することが可能であり、以下の式３ａおよび３ｂとして表わすことができ、ここで式３ａは均一取得拡散モデルに対応するとともに、式３ｂはミカエリス・メンテン反応速度論モデルに対応する。

式３ａおよび３ｂに対する数学解
式３ａは解析解を有する通常の微分方程式であるが、式３ｂは数値シミュレーションを必要とする第２種アーベル方程式の非線形微分方程式である。式３ａに対する解析解は以下の式４で表わされる。

αおよびβが経時的に一定であると仮定することにより、以下の式５に表わされるようなデルタ・タウ（Ｄｅｌｔａ−ｔａｕ）表記を用いて、式４を以下の式６に変形することができる。

式６の高次微分項ＢＧ（ｔ）を除去することにより、式６をカルマンフィルタリング／スムージング技術よるカルマン回帰分析が適用可能な形に変形することができる。このような技術の例は「最適制御および概算（Ｏｐｔｉｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ）」ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）：ドーバー出版（Ｄｏｖｅｒ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、１９９４年３７に記載されており、「状態空間モデル」および回帰プロセスが用いられている。その主題を全体に本明細書に引用して援用する。回帰プロセスは本明細書では別紙Ｂに添付されている。「状態空間モデル」を用いるとともにＣＧＳ測定値が短時間ζだけ均一に離れているという前提で、ＣＧＳ出力およびＩＧの依存性に対する状態空間モデルを以下の式９に記述することができる。

ＢＧ進展（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）を含むＣＧＳ出力に対する状態空間モデルを以下の式１０として表わすことができる。

ＢＧ進展と線形投影とを含むＣＧＳ出力に対する状態空間モデルを以下の式１１で表わすことができる。

消費、透過性、ＩＧおよびＩＧの変化率の推定値を前提として、式３ａおよび３ｂの反転を同様に行うことができる。３ａおよび３ｂの反転式はそれぞれ以下の式１２ａおよび１２ｂとして表わされる。

式１２ａおよび１２ｂは、ＩＧの変化率の正確な推定値を提供するためにＣＧＳの使用が重要になるということを示す。反転式１２ａおよび１２ｂの表示も可能であり、それは以下の式１３および１４として表わされる。

なお上述のモデルの観察は式７に規定されたＢＧ（ｔ）の関数である。一連のＢＧ（ｔ）を記述するための多項式平滑／補間公式を実施する場合には、添付の別紙Ｃに示すようにそれも線形反転することができる。

アルゴリズム実施
そして上記の数学モデルおよび式をＣＧＳ測定値に適用して、ＣＧＳ出力を用いてＢＧレベルを予測することにより、ＩＧ（ｔ）とＢＧ（ｔ）との生理学的時間差を修正することができる。本発明の例示的手順を図６のフローチャートに示す。

図６を参照すると、ステップ１３２で上述したような数学モデルを展開する。モデルはＢＧ（ｔ）、ＩＧ（ｔ）およびＣＧＳ出力ＳＧ（ｔ）間の動態を記述する。ステップ１３２で展開されたモデルに基づいて、第１の数式を変形してＳＧ（ｔ）をＢＧ（ｔ）の関数として求める。第１の式は拡散のフィックの法則とミカエリス・メンテン消費とを用いて好適に展開される。そしてステップ１３６で第１の式を反転してＢＧ（ｔ）の動態をＣＧＳ出力ＳＧ（ｔ）の関数として推定する。そしてステップ１３８で反転式をＣＧＳ生データに適用してＣＧＳ測定値の精度を改善する。ステップ１３８の反転式を生のＣＧＳデータへの例示的適用が図７に図示されている。

図７を参照するとステップ１４０で複数の生データセットを得る。データセットはＣＧＳ出力ＳＧ（ｔ_ｉ）と、サンプリング時刻Ｔｍ（ｔ_ｉ）と、パラメータＰａｒ(α、β、較正）とを備え、パラメータ較正は式９に較正として表わされるパラメータである。ステップ１４２で生のＣＧＳデータを好適に前処理する（必須ではないが）。具体的にはＣＧＳ生データを初期回帰および／またはフィルタリングにより処理してＣＧＳ生データを平滑化する。このステップは調査が生ＣＧＳデータ電流がノイズおよびランダムなスパイクを蒙り、それらを反転モデル式の精度を改善するためにフィルタリングする必要があるということを示したという点で重要である。ＣＧＳデータを回帰および／またはフィルタリングをするための多数の方法がある。例えばベイズの推定技術と組み合わせて、臨床的に観察されたＢＧ変化率に基づいて、生ＣＧＳデータをフィルタリングすることができる。他の例では生ＣＧＳ出力を、ＢＧの進展がその限度を満たすことを前提として最適推定値を生成する、式１０および１１のカルマンフィルタにより方法で処理することができる。

前処理ＣＧＳデータ（または上記の前処理なしに生ＣＧＳデータ直接）を前提して、ステップ１４４でＣＧＳ出力の変化率（時間導関数）を算出する。ＣＧＳ出力の独自の特徴は、それらの出力の導関数を推定する能力である。しかし観察および体系的ノイズおよび変動するセンサ感度のため、このような瞬間生推定値はほとんど最適ではないということが観察されている。その代わり実験により示されるように指数的重み付けを用いた短間隔多項平滑技術がより良好な結果を生じ得る。そしてステップ１４６でＩＧ比例係数をＣＧＳに適用した後、ステップ１４８で上述したような反転モデルを適用してＢＧレベルを推定する。

ソフトウエア実施
図７を参照して説明したようなプロセスを多数の方法で実施することが可能であり、その１つはソフトウエアである。一例として上記プロセスをリアルタイムバージョンで実施することが可能であり、ＣＧＳ出力に直接適用して生のＣＧＳ出力をＢＧ推定値に変換するとともにリアルタイム結果を生じることができる特定の用法であり得る。一組のリアルタイム実施プログラムコードが別紙Ｄとして本明細書に添付されている。代替的にはプロセスを、ＣＧＳ精度の遡及的改善を行うための特定の用法であるとともに、リアルタイムデータを表示しないＣＧＳに適用可能な遡及バージョンとして実施することができる。遡及的実施のための一組のプログラムコードが別紙Ｅとして本明細書に添付されている。なお参照を容易にするために各線番号の始めが除去されている。計算速度を優先してパラメータの線形化バージョンが採用される。当業者には別紙ＤおよびＥに表わされたプログラムコードが実証の目的に基づいていることは理解されるであろうとともに、限定として解釈されるべきではない。本発明の要旨から逸脱することなく多くの他の変形例も適用可能である。

方法の試験
ＢＧとＣＧＳ出力との間の生理学的時間差を修正するための上記のプロセスを、バージニア大学総合病院研究センター（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｖｉｒｇｉｎｉａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ）（ＧＣＲＣ）で行った研究中に獲得したデータに関して評価したが、それは進行中のＮＩＨ研究助成金（ＲＯ１ ＤＫ ５１５６２、主研究員ボリス・コヴァチェフ（Ｂｏｒｉｓ Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ））に対する「付加」プロジェクトであった。付加研究にアボット糖尿病治療（Ａｂｂｏｔｔ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ）（Ｐ．Ｉ．ウイリアム・クラーク（Ｗｉｌｌｉａｍ Ｃｌａｒｋｅ））により資金提供を受けて、２つのＣＧＳ、アボット・ナビゲータ（商標）（Ａｂｂｏｔｔ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ^ＴＭ）とミニメド（Ｍｉｎｉｍｅｄ）ＣＧＭＳ間の直接比較を行った。付加研究の目的にはモデルの開発および試験があった。

研究被験者
ＴＩＤＭを有する１６人の被験者（男性１１人、女性５人）、年齢４２歳で標準偏差（ＳＤ）が３歳、糖尿病の病期２０年でＳＤが３年。各々からインフォームドコンセントを得た。被験者は健康診断の後、研究の前夜に総合病院研究センター（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ）に入院した。製造業者の指示により、ＣＧＳシステム、フリースタイル・ナビゲータ（商標）（Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ^ＴＭ）を各被験者に、データ記録の開始前におよそ１２時間適用するとともに、推奨されるように較正した。すべてのシステムを腹部に挿入した。翌朝までＢＧ基準対ＣＧＳ比較を行わなかった。研究プロトコルは同等なインシュリン過剰クランプを連続する２日に行ったとして規定される。

各日にインシュリン過剰クランプは、一定のインシュリン注入速度４０ｍｇＵ／ｋｇ／分および変動グルコース注入速度を用いて、およそ１１０ｍｇ／ｄｌのＢＧレベルを達成するとともに維持した。続いてグルコース注入速度を低下させて、ＢＧレベルが４０ｍｇ／ｄｌに達するまで、およそ１ｍｇ／ｄｌ／分のＢＧレベルの制御低下をさせた。研究の正常血糖クランプ部分は長さが７０から２１０分まで変化する一方で、ＢＧ低下手順の持続時間は３０〜６０分に及んだ。５分毎に動脈化血をサンプリングして、ベックマン・グルコース・アナライザ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ）（カルフォルニア州フラートンのベックマン・インスツルメンツ、インコーポレーション（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ， Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ））を用いて基準ＢＧレベルを決定した。フリースタイル・ナビゲータ（商標）（Ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ^ＴＭ）グルコース測定値を毎分記録するとともに、３０秒の精度で基準ＢＧと同期させた。基準およびナビゲータ（商標）（Ｎａｖｉｇａｔｏｒ^ＴＭ）速度およびＢＧ変化の方向を５分間隔で算出した。この手順は研究中の１６人の患者に対する２９クランプデータセットを生じた。

分析に用いたソフトウエア
オープンソース・フリープログラミング言語であるとともに統計的分析（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ）に適した、Ｒ２．１．１を用いて数値解析を行った。基本パッケージの範囲以外にＣＲＡＮリポジトリからの「ｏｄｅｓｏｌｖｅ」、「ｆｉｅｌｄｓ」および「ｄｓｅｌ」パッケージおよびそれらの依存性を用いて、マイクロソフト・エクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（登録商標））を用いてグラフを作成した。

結果
式１２ａを非線形最小二乗により求められたパラメータを有する未フィルタリングナビゲータ（商標）（Ｎａｖｉｇａｔｏｒ^ＴＭ）生データに適用した。各データランは低血糖への低下の開始時に始まる。表１は全２９クランプ事象に対する結果のまとめを表わす。ナビゲータ（商標）（Ｎａｖｉｇａｔｏｒ^ＴＭ）の平均ＲＭＳ誤差が、３倍を超えて低下するとともに、％ＲＭＳ誤差が５倍を超えて低下したしたことが分かる。加えて基準とセンサＢＧとの相関がモデルにより改善した。

図８から図１０はその結果を示す。具体的には図８は５分データ間隔の底で一致した２９事象の平均を示す。中実菱形記号はベックマン分析により記録された基準ＢＧである。中実正方形はナビゲータ（商標）（Ｎａｖｉｇａｔｏｒ^ＴＭ）のデータである。中空正方形は本発明の方法により補正されたナビゲータ（商標）（Ｎａｖｉｇａｔｏｒ^ＴＭ）である。図でモデル補正データが元のナビゲータ（商標）（Ｎａｖｉｇａｔｏｒ^ＴＭ）出力より基準ＢＧにかなり近いことが分かる。図９および図１０は１分データ間隔の２人の個別患者を示す。両方の場合とも、本発明の方法によるナビゲータ（商標）（Ｎａｖｉｇａｔｏｒ^ＴＭ）データの補正（中空正方形）は、基準ＢＧの改善追跡を生じる。

精度改善方法およびデバイスの併用
上述したようにＣＧＳ出力の精度を本発明の一例により改善較正方法によって改善することができる。代替的にはＣＧＳ精度をＢＧとＩＧとの間の生理学的時間差を修正することによって改善することもできる。本発明の他の例では上記の２つの補正方法を組み合わせてＣＧＳ精度をさらに改善することができる。図１１は本発明の他の例による結合精度改善プロセスを行うフローチャートを図示する。

図１１を参照すると、結合プロセスは図４を参照して上述した方法を用いてＣＧＳを較正することから開始する。システム誤差を排除または低減することができる。ステップ１５２で較正ＣＧＳ出力をフィルタリングおよび／またはスムージングすることにより、較正ＣＧＳからのＣＧＳ出力を前処理する。このステップは図７のステップ１４２で説明したものと同じまたは異なる方法を用いて行うことができる。なおこのステップは好適であるが必須ではない。前プロセスによりセンサノイズおよび／またはＣＧＳ出力および一次時間導関数の微小ランダム変動を除去または低減することができる。ステップ１４４でＣＧＳ出力ＳＧ（ｔ_１）の一次時間導関数を算出する。そしてＩＧ比例係数をＣＧＳ出力に適用し、その後ここでは繰り返さないが図６を参照して説明したように、反転モデル式を適用してＢＧレベルを推定する。

表２は、本発明の方法から得られたＣＧＳ出力と、本発明の方法を採用していない当該技術で典型的なＣＧＳのＣＧＳ出力とを比較することにより、本発明の例による方法を用いた精度改善を示す。当該技術の典型的ＣＧＳから得られたＣＧＳ出力は、「連続グルコース監視センサの精度評価：セラセンス（Ｔｈｅｒａｓｅｎｓｅ）フリースタイルナビゲータデータによる示された連続グルコース・エラーグリッドアナリシス（Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｓｅｎｓｏｒｓ：ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｅｒｒｏｒ ｇｒｉｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅｒａｓｅｎｓｅ ｆｒｅｅｓｔｙｌｅ ｎａｖｉｇａｔｏｒ ｄａｔａ）」Ｂ コヴァチェフ（Ｋｏｖａｔｃｈｅｖ）、Ｌ ゴンダー フレデリック（Ｇｏｎｄｅｒ Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ）、Ｄ コックス（Ｃｏｘ）、およびＷ クラーク（Ｃｌａｒｋｅ）、糖尿病治療（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ）、ｖｏｌ．２７、ｐｐ．１９２２−１９２８、２００４年に載っている。

表２のパネルＡは低血糖および正常血糖により層をなす、上述したクランプ研究中のミニメド（Ｍｉｎｉｍｅｄ）ＣＧＭＳ^ＴＭの精度の連続グルコース・エラーグリッドアナリシス（ＣＧ−ＥＧＡ）を表わす。臨床的に正確なセンサ測定値は、低血糖中は５０．０％であるとともに、正常血糖中は９６．４％であった。これらの割合間の大きな相違は主に、より要求の厳しい臨床的精度標準による。低血糖事象の場合、正常血糖状態の間だけセンサ誤差に対して大きな臨床的許容度がある。低血糖などの臨床的に危険で急速に推移する条件中は、適当で適時の処理決定のための正確なフィードバックを提供するために、センサはより高い標準を満足させることが望ましい。ＣＧ−ＥＧＡはこの区別を反映する。さらにＭＡＥおよび平均絶対割合誤差（ＭＡＰＥ）は表１に含まれるとともにＢＧ範囲によっても層状化される。

表２のパネルＢは、研究ＢＧ範囲で臨床的に適度な差である３０ｍｇ／ｄｌ離間（例えば差ｄが３０ｍｇ／ｄｌ）である２つの基準ＢＧにより再較正されたセンサのＣＧ−ＥＧＡ、ＭＡＥおよびＭＡＰＥを表わす。ＣＧ−ＥＧＡ精度測定値の割合は低血糖中、５０％から８６．７％に増加する一方で、ＭＡＥが２７．９から１０．９ｍｇ／ｄｌに低下することが分かる。ＭＡＥおよびＭＡＰＥの改善は正常血糖中にも観察される。

表２のパネルＣは、センサ再較正後に推定されたＳＩＧ対ＢＧのＣＧ−ＥＧＡ、ＭＡＥおよびＭＡＰＥを表わす。ＢＧ変動に続くＳＩＧの「精度」が高い、可能なセンサ精度の良好な理論的限界を意味する、ほぼ１００％であることが分かる。

本発明の例を多数の方法で実施することができる。例えば連続グルコースセンサの機能的部材として実施することができるか、または連続グルコースセンサに関連する独立型モジュールとして実施することができる。いずれの場合も本発明の例を、計算装置にインストールされた一組のプログラムコードとして、または連続グルコースセンサに結合されたハードウエアデバイスの一組のコンピュータ実行可能コードとして実施することができる。実施媒体に係わらず、本発明の例を個々の連続グルコースセンサに関連付けて、個々のグルコースセンサの精度を改善することができる。代替的にはリアルタイムＣＧＳデータを、関連誤差ならびに誤差補正パラメータおよびデータと一緒に誤差処理センターに送信できるように、本発明の例を実施することができる。送信はグルコースデータと一緒でも一緒でなくてもよい。このようにして汎用の連続グルコース検出システムを確立することができる。

図１２は本発明の例を実施できる例示的システムを図示する。図１２を参照すると診療所設備１５８は、医者（例えば１６４）がグルコースに関連する病気を有する患者（例えば１６０）を診断する場所を提供する。連続グルコースセンサ（またはグルコース試験機能を組み込んだ検出装置）１６２を用いて、患者のグルコースレベルを監視および／または試験することができる。このような監視および／または試験は短期（例えば来院）または長期(例えば入院または家庭）でよい。連続グルコースセンサは上述した精度改善方法の一例を組み込んでいる。精度が改善したＣＧＳ出力は医者により、患者に対するインシュリン注射または食事供給などの適当な動作、または他の適当な動作に用いることができる。代替的には精度が改善したＣＧＳ出力を、即時または将来の分析のためにコンピュータ端末１６８に配信することができる。配信はケーブルを介してまたはワイヤレスによってもまたは任意の他の適当な媒体によってもよい。患者からの精度が改善されたＣＧＳ出力を、ＰＤＡ１６６などの携帯デバイスに配信することもできる。精度が改善されたＣＧＳ出力を処理および／または分析用グルコース監視センター１７２に配信することができる。このような配信を有線または無線であるネットワーク接続１７０などの多数の方法で達成することができる。

精度が改善したＣＧＳ出力に加えて、誤差、精度改善用パラメータおよび任意の精度関連情報を、コンピュータ１６８および／または誤差分析を行うデータ処理センター１７２などに配信することができる。これによりグルコースセンサの重要性のため、グルコースセンターに集中精度監視および／または精度向上を提供することができる。

前に説明したように本発明の例を、目標連続グルコースセンサに関連する独立型計算装置で実施することもできる。本発明の例を実施できる例示的計算装置が図１３に概略的に図示されている。このような装置は当業者には周知であるが、他の読者の便宜のために本明細書に簡単な説明を提供する。

図１３を参照すると、その最も基本的な構成において計算装置１７４は通例少なくとも１つの処理ユニット１８０とメモリ１７６とを含む。計算装置の正確な構成および種類によって、メモリ１７６は揮発性（ＲＡＭなど）、不揮発性（ＲＯＭ、フラッシュメモリ等など）、またはその２つの組合せであり得る。

加えて装置１７４は他の特徴および／または機能性も有する。例えば装置は限定されないが磁気または光ディスクまたはテープならびに書き込み可能な電気記憶媒体を始めとする、さらなるリムーバブルおよび／またはノンリムーバブル記憶装置を含むこともできる。このようなさらなる記憶装置はリムーバブル記憶装置１８２およびノンリムーバブル記憶装置１７８による図である。コンピュータ記憶媒体には、コンピュータ読み取り可能命令、データ構造、プログラムモジュールまたは他のデータなどの情報の記憶のための、任意の方法または技術で実施される揮発性および不揮発性、リムーバブルおよびノンリムーバブル媒体がある。メモリ、リムーバブル記憶装置およびノンリムーバブル記憶装置はすべてコンピュータ記憶媒体の例である。コンピュータ記憶媒体には、限定されないが所望の情報を記憶するために用いることができるとともに装置によりアクセス可能な、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュメモリまたは他のメモリ技術、ＣＤＲＯＭ、デジタル多用途ディスク（ＤＶＤ）または他の光記憶装置、磁気カセット、磁気テープ、磁気ディスク記憶装置または他の磁気記憶装置、もしくは任意の他の媒体がある。任意のこのようなコンピュータ記憶媒体は装置の一部である、または一緒に用い得る。

装置は他の装置(例えば他の計算装置）と通信可能にする１つまたは複数の通信接続１８４も含み得る。通信接続は通信媒体の情報を伝達する。通信媒体は通例コンピュータ読み取り可能命令、データ構造、プログラムモジュール、もしくは搬送波または他の伝送メカニズムなどの変調データ信号内の他のデータを具現化するとともに、任意の情報配信媒体を含む。用語「変調データ信号」は、信号内の情報を符号化するように設定または変更された１つまたは複数のその特性を有する信号を意味する。限定ではなく一例として通信媒体には、有線ネットワークまたは直接有線接続などの有線媒体、および音響、ＲＦ、赤外線および他の無線媒体などの無線媒体がある。上述したように本明細書で用いられるような用語コンピュータ読み取り可能媒体は、記憶媒体および通信媒体の両方を含む。

当業者には本明細書で、連続グルコース検出装置の精度を改善する新規且つ有用な方法およびそれを用いたシステムを説明したことが理解されよう。しかし本発明の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮すると、図面を参照して本明細書で説明した実施形態は一例に過ぎず、本発明の要旨を限定するものと捕らえるべきではないことは理解できよう。当業者には本発明の要素から逸脱することなく、構成および詳細において図示の実施形態を変更できることが理解されよう。そのため本明細書に記載したような本発明は、そのような実施形態をすべて以下の特許請求の範囲およびその同等物内にあり得るものとして考える。

本発明の一例による連続グルコースセンサを用いて血液グルコースレベルを測定する方法を概略的に図示する。 図１の較正装置を備える連続グルコースセンサを示す分解図である。 本発明の一例による較正装置および時間差補正装置の機能モジュールを図示する図である。 本発明の一例による較正モジュールのブロック図である。 本発明の一例による較正プロセスのフローチャートである。 較正中の血液グルコース差および本発明の例示的方法により改善されたＣＧＳの精度を図示する。 本発明の時間差補正方法を用いてＣＧＳの精度を改善するために実行されるステップを示すフローチャートである。 本発明の他の一例によるＣＧＳを較正するために実行されるステップを示すフローチャートである。 本発明の例示的方法を用いた改善ＣＧＳ測定値を示す図である。 本発明の例示的方法を用いた改善ＣＧＳ測定値を示す他の図である。 本発明の例示的方法を用いた改善ＣＧＳ測定値を示すさらに他の図である。 本発明のさらに他の一例によるＣＧＳの精度を改善するために実行されるステップを示すフローチャートである。 本発明の例を実施できるシステムを図示する図である。 本発明の例を実施できるコンピュータ読み取り可能命令を有する、例示的計算装置を示す図である。

Claims (53)

1. 連続グルコースセンサ（ＣＧＳ）の精度を改善する方法であって、
   第１の時刻にＣＧＳを較正するステップと、
   動的に監視されたＣＧＳ値およびＣＧＳ変化率のうちの少なくとも一方に基づいて決定された第２の時刻にＣＧＳを較正するステップと
   を含むことを特徴とする方法。
2. 前記動的に監視されたＣＧＳ値が、前記第２の較正が行われる前に少なくとも１５ｍｇ／ｄｌだけ異なることを特徴とする請求項１に記載の方法。
3. 前記動的に監視されたＣＧＳ値が、前記第２の較正が行われる前に少なくとも２０ｍｇ／ｄｌだけ異なることを特徴とする請求項１に記載の方法。
4. 前記動的に監視されたＣＧＳ値が、前記第２の較正が行われる前に少なくとも３０ｍｇ／ｄｌだけ異なることを特徴とする請求項１に記載の方法。
5. 経時的に前記ＣＧＳ値と前記ＣＧＳ変化率とを動的に監視するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
6. 前記監視されたＣＧＳ値の一次時間導関数を算出するステップと、
   前記ＣＧＳ値の前記一次時間導関数の絶対値が実質的に１未満であるか否かを判定するステップと、
   前記ＣＧＳ値の前記一次時間導関数の絶対値が実質的に１未満である場合、前記第１の時刻のＣＧＳの較正を維持するステップとをさらに含むことを特徴とする請求項５に記載の方法。
7. 前記ＣＧＳ値の一次時間導関数の絶対値が実質的に１未満である場合、前記第２の時刻のＣＧＳと前記第１の時刻の較正のＣＧＳとの間の絶対変化が所定値より大きいと判定するテップと、
   前記第２の時刻のＣＧＳと前記第１の時刻の較正のＣＧＳとの間の絶対変化が所定値より大きい場合、前記第１の時刻のＣＧＳの較正を維持するステップとをさらに含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
8. 前記所定値が３０ｍｇ／ｄｌであることを特徴とする請求項７に記載の方法。
9. 前記所定値が４０ｍｇ／ｄｌであることを特徴とする請求項７に記載の方法。
10. 前記第２の時刻のＣＧＳと前記第１の時刻の較正のＣＧＳとの間の絶対変化が所定値より大きいと判定された場合、前記ＣＧＳを再較正するステップをさらに含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
11. 血液グルコースレベルと血液グルコースと相互作用する間質液のグルコースレベルとの間の生理学的時間差を修正することにより、前記ＣＧＳ出力の精度を改善するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
12. 前記精度を改善するステップが、
    前記血液グルコースレベルへのＣＧＳ出力の時間依存性を記述する数式を導出するステップと、
    前記時間依存血液グルコースレベルを前記ＣＧＳ出力の関数として導出するステップと、
    前記導出された時間依存血液グルコースレベル関数を、一組のＣＧＳ生出力に適用して、後の血液グルコースレベルを予測するか、または前記ＣＧＳ出力を補正するステップとをさらに含むことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
13. 前記数式が、前記血液グルコースと間質液のグルコースとの間の拡散相互作用の記述を含むモデルに基づいて導出されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
14. 前記数式が、前記間質液のグルコースの想定の記述を含むモデルに基づいて導出されることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
15. 前記第２の時刻が、前記動的に監視されたＣＧＳ値および前記ＣＧＳ変化率の両方に基づいて決定されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
16. 第１の血液グルコース値と第２の血液グルコース値とを用いて、連続グルコースセンサを較正するステップと、
    前記連続グルコースセンサが、対応する第１の間質グルコース値を測定する場合、前記第１の血液グルコース値を測定するステップと、
    前記連続グルコースセンサが、前記第１の間質グルコース値とは所定量だけ異なる対応する第２の間質グルコース値を測定する場合、前記第２の血液グルコース値を測定するステップとを含むことを特徴とする、連続グルコースセンサの精度を改善する方法。
17. 前記所定量が少なくとも１５ｍｇ／ｄｌであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
18. 前記所定量が少なくとも２０ｍｇ／ｄｌであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
19. 前記第１および第２のグルコースデータが異なる時刻に得られることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
20. 前記第２のグルコースデータが、所定の判定基準に基づくＣＧＳ変化率の判定を含む決定ループにより得られることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
21. 前記所定の判定基準が、前記ＣＧＳ変化率が所定値以上である場合には前記第１のグルコースデータによる前記ＣＧＳ較正を維持すること、を指定することを特徴とする請求項２０に記載の方法。
22. 前記所定値が１であることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
23. 前記所定の判定基準が、前記ＣＧＳ変化率が１未満である場合には他の所定値に基づいて他の決定を行うこと、をさらに指定することを特徴とする請求項２２に記載の方法。
24. 前記他の所定の判定基準が、前記ＣＧＳと前記第１の血液グルコースデータによる較正ＣＧＳとの間の絶対差が所定の差分値以下である場合には、前記第１のグルコースデータによる前記ＣＧＳ較正を維持すること、を指定することを特徴とする請求項２３に記載の方法。
25. 前記他の所定の判定基準が、前記ＣＧＳと前記第１の血液グルコースデータによる較正ＣＧＳとの間の絶対差が前記所定の差分値より大きい場合には、前記第２の血液グルコースデータによる他の較正を行うこと、をさらに指定することを特徴とする請求項２４に記載の方法。
26. 血液グルコースレベルと、血液グルコースと相互作用する間質液のグルコースレベルとの間の生理学的時間差を修正することにより、前記ＣＧＳ出力の精度を改善するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
27. 前記精度を改善するステップが、
    前記血液グルコースレベルへのＣＧＳ出力の時間依存性を記述する数式を導出するステップと、
    前記時間依存血液グルコースレベルを前記ＣＧＳ出力の関数として導出するステップと、
    前記導出された時間依存血液グルコースレベル関数を、一組のＣＧＳ生出力に適用して、固有の時間差に対して前記ＣＧＳ出力を補正するステップとをさらに含むことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
28. 前記数式が、前記血液グルコースと前記間質液のグルコースとの間の拡散相互作用の記述を含むモデルに基づいて導出されることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
29. 前記数式が、前記間質液のグルコースの想定の記述を含むモデルに基づいて導出されることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
30. 前記ＣＧＳ出力の関数としての前記時間依存血液グルコースレベルが、前記血液グルコースレベルへの前記ＣＧＳ出力の時間依存性を記述する数式の逆関数であることを特徴とする請求項２７に記載の方法。
31. 連続グルコースセンサの出力にアクセス可能な精度改善モジュールを備えた連続グルコースセンサの精度を改善するシステムであって、
    連続グルコースセンサの動的に監視された出力の少なくとも１つに基づいて、ある時刻に較正を判定可能な決定メカニズムをさらに備えることを特徴とするシステム。
32. 前記決定メカニズムが、前記連続グルコースセンサの出力と前記連続グルコースセンサの出力変化率とに基づいて前記時刻に較正を判定可能であることを特徴とする請求項３１に記載のシステム。
33. 前記精度改善モジュールが、
    所定の時系列で較正を開始可能な初期要求モジュールをさらに備えることを特徴とする請求項３１に記載のシステム。
34. 前記決定メカニズムが、
    前記連続グルコースセンサからの出力を動的に監視可能な監視モジュールをさらに備えることを特徴とする請求項３３に記載のシステム。
35. 前記決定メカニズムが、
    前記連続グルコースセンサからの前記動的に監視された出力が、前記第２の較正が行われる前に少なくとも１５ｍｇ／ｄｌだけ異なることを指定する判定命令をさらに備えることを特徴とする請求項３４に記載のシステム。
36. 前記決定メカニズムが、
    前記連続グルコースセンサからの前記動的に監視された出力が、前記第２の較正が行われる前に少なくとも２０ｍｇ／ｄｌだけ異なることを指定する判定命令をさらに備えることを特徴とする請求項３４に記載のシステム。
37. 前記決定メカニズムが、
    絶対変化率が前記第２の較正が行われる前に実質的に１以上であることを指定する判定命令をさらに備えることを特徴とする請求項３４に記載のシステム。
38. 血液グルコースレベルと、血液グルコースと相互作用する間質液のグルコースレベルとの間の生理学的時間差を修正することにより、前記ＣＧＳ出力の精度を改善可能な時間差補正モジュールをさらに備えることを特徴とする請求項３４に記載のシステム。
39. 連続グルコースセンサと、
    前記連続グルコースセンサを較正するための前記連続グルコースセンサとデータ通信している較正ユニットと、
    前記連続グルコースセンサからの監視出力を命令監視する命令、および少なくとも１５ｍｇ／ｄｌだけ異なる第１および第２の連続グルコースセンサ出力値で第１および第２の較正を行う命令を含む一組の命令と
    を備えることを特徴とするキット。
40. 前記較正ユニットが前記連続グルコースセンサに接続可能であることを特徴とする請求項３９に記載のキット。
41. 前記較正ユニットが前記連続グルコースセンサの一体部材であることを特徴とする請求項３９に記載のキット。
42. 前記命令が、前記連続グルコースセンサの前記動的に監視された出力が前記第２の較正が行われる前に少なくとも２０ｍｇ／ｄｌだけ異なることをさらに指定することを特徴とする請求項３９に記載のキット。
43. 前記命令が、前記連続グルコースセンサの出力の絶対変化率が前記第２の較正が行われる前に１未満であることを指定することを特徴とする請求項３９に記載のキット。
44. 前記精度改善メカニズムが、
    前記連続グルコースセンサの出力にアクセス可能であるとともに、生理学的時間差を修正可能である時間差補正モジュールをさらに備えることを特徴とする請求項３９に記載のキット。
45. 第１の血液グルコースレベルと、第１のグルコースデータと所定量だけ異なる第２の血液グルコースレベルとを用いてＣＧＳを較正するステップを含むことを特徴とする、連続グルコースセンサの精度を改善する方法。
46. 前記所定量が少なくとも１５ｍｇ／ｄｌであることを特徴とする請求項４５に記載の方法。
47. 前記所定量が少なくとも２０ｍｇ／ｄｌであることを特徴とする請求項４６に記載の方法。
48. 前記第２のグルコースデータが、所定の判定基準に基づくＣＧＳ変化率の判定を含む決定ループにより得られることを特徴とする請求項４７に記載の方法。
49. 前記所定の判定基準が、前記ＣＧＳ変化率が１以上である場合には前記第１のグルコースデータによる前記ＣＧＳ較正を維持すること、を指定することを特徴とする請求項４８に記載の方法。
50. 請求項１に記載の方法を行うためのコンピュータ実行可能な命令を有することを特徴とするコンピュータ読み取り可能媒体。
51. 請求項１６に記載の方法を行うためのコンピュータ実行可能な命令を有することを特徴とするコンピュータ読み取り可能媒体。
52. 請求項４５に記載の方法を行うためのコンピュータ実行可能な命令を有することを特徴とするコンピュータ読み取り可能媒体。
53. 血液グルコースセンサを備える、連続グルコースを較正する較正ユニットと、
    連続グルコースセンサからの出力を監視する命令、および少なくとも１５ｍｇ／ｄｌだけ異なる第１および第２の連続グルコースセンサ出力値で第１および第２の較正を行う命令を含む一組の命令であって、前記第１および第２の較正が前記血液グルコースセンサによる血液グルコースのそれぞれ第１および第２の判定を含むものである一組の命令と、
    を含むことを特徴とするキット。

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