JP2009504692A - 新規４−アミノ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の新規の４−アミノ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド、及び、医薬的に許容可能なこれらの塩及びエステルに関する。式（Ｉ）の化合物は、ＫＤＲキナーゼ及び／又はＦＧＦＲキナーゼの選択的阻害剤である。これらの化合物及び医薬的に許容可能なこれらの塩は充実性腫瘍、特に乳房、結腸、肺、及び前立腺の充実性腫瘍の治療又は制御に有用な抗増殖性物質である。また、これらの化合物を含有する医薬組成物又は薬剤、これらの化合物の製造方法、並びに、これらの化合物を用いた癌の治療方法も開示される。

Description

本発明は、４−アミノ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド、及び医薬的に許容可能なこれらの塩及びエステルに関する。これらの化合物は、ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン含有受容体）キナーゼ及び／又はＦＧＦＲ（線維芽細胞増殖因子受容体）キナーゼを阻害する。これらの化合物及び医薬的に許容可能なこれらの塩及びエステルは抗増殖活性を有し、癌、具体的には充実性腫瘍の治療又は制御において有用である。加えて、これらの化合物は有利な生物学的利用能プロフィールを有している。また、本発明は、かかる化合物を含有する医薬組成物にも関し、また、癌の治療又は制御方法、最も好ましくは、乳癌、肺癌、結腸癌、又は前立腺癌の治療又は制御方法にも関する。

タンパク質キナーゼは、種々の細胞機能を調節するタンパク質（酵素）群である。これは、タンパク質基質上の特定のアミノ酸がリン酸化される結果、基質タンパク質の構造変化が生じることにより達成される。この構造変化は、基質の活性、又は、基質が他の結合パートナーと相互作用する能力を調節する。タンパク質キナーゼの酵素活性とは、キナーゼが基質にリン酸基を付加する速度を指す。その測定は、例えば基質の量を検出して、これを時間の関数である積に変換することにより行なうことができる。基質のリン酸化は、タンパク質キナーゼの活性部位で生じる。

チロシンキナーゼは、タンパク質基質上のチロシン残基へのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の末端リン酸基の転移を触媒する、タンパク質キナーゼのサブセットである。これらのキナーゼは、細胞増殖、分化及び遊走をもたらす成長因子信号伝達の伝搬において、重要な役割を果たす。

例えば、塩基性線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）及び血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、腫瘍促進性血管形成の重要なメディエイターとして認識されてきた。ＶＥＧＦは、２つの高親和性受容体を介した信号伝達により内皮細胞を活性化するが、その受容体の一方は、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体（ＫＤＲ）である。Hennequin L. F. et al., J. Med. Chem. 2002, 45(6), pp1300 を参照されたい。ＦＧＦは、ＦＧＦ受容体（ＦＧＦＲ）を介した信号伝達により内皮細胞を活性化する。充実性腫瘍の成長は、新たな血管の形成（血管新生）に依存している。従って、成長信号伝達を妨害し、ひいては血管新生を減速させ、或いは予防する、受容体ＦＧＦＲ及び／又はＫＤＲの阻害物質は、充実性腫瘍の予防及び治療における有用な薬剤となる。Klohs W. E. et al., Current Opinion in Biotechnology 1999, 10, p.544 を参照されたい。

１種又は２種以上の充実性腫瘍を治療するために、タンパク質キナーゼ（特にＦＧＦＲ及びＫＤＲキナーゼ）の触媒活性を有効に阻害する、合成容易な小分子化合物が求められている。とりわけ望ましいのは、ＦＧＦＲ及び／又はＫＤＲに選択的な小分子阻害剤の提供である。複数の標的を阻害すると、潜在的な付随毒性や、その他の望ましくない厄介な問題が生じ得るという理由からである。また、かかる小分子阻害剤は、有利な生物学的利用能プロフィールを有することが好ましい。

従って本発明の目的は、かかる化合物、及び、これらの化合物を含有する医薬組成物を提供することである。

一実施形態によれば、本発明は、ＫＤＲ及び／又はＦＧＦＲの活性を選択的に阻害することが可能な、新規の４−アミノ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドに関する。これらの化合物は癌の治療又は制御、具体的には充実性腫瘍の治療又は制御に有用である。特に、本発明は、式

の化合物、又は医薬的に許容可能なその塩又はエステルに関する。ここで、Ｒ¹及びＲ²は、後に定義する通りである。

本発明はまた、治療有効量の１種又は２種以上の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容可能なその塩又はエステル、及び医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。

本発明は更に、治療有効量の式Ｉの化合物及び／又は医薬的に許容可能なその塩を、かかる治療が必要なヒト患者に投与することによる、充実性腫瘍の治療又は制御方法、中でも乳房腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、又は前立腺腫瘍、特に乳房腫瘍又は結腸腫瘍の治療又は制御方法に関する。

更に、本発明は、式Ｉの化合物の調製に有用な新規の中間化合物に関する。

本明細書で使用する場合、以下の用語は以下の定義を有するものとする。

「アルキル」は、炭素原子数が１〜１０、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜４の直鎖状又は分枝状の飽和脂肪族炭化水素を意味する。炭素原子数１〜６のアルキル基は、本明細書では「低級アルキル」とも呼ばれる。典型的な低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。本明細書で使用する場合、例えばＣ_1~4アルキルという表記は、炭素原子数１〜４のアルキルを意味する。

「アリール」は、芳香族炭素環式基、例えば６〜１０員の芳香族又は部分芳香族の環系を意味する。好ましいアリール基としては、これらに限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルが挙げられる。

「シクロアルキル」は、炭素数３〜８の非芳香族の部分又は完全飽和の環状脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。

「有効量」又は「治療有効量」は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容可能なその塩の量であって、腫瘍成長を有意に阻害する量を意味する。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくは臭素、塩素、又はフッ素を意味する。

「ヘテロ原子」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された原子を意味する。中でもＮが好ましい。ヘテロ原子がＮである場合、−ＮＨ−又は−Ｎ−低級アルキル−として存在していてもよい。ヘテロ原子がＳである場合、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ₂として存在していてもよい。

「ヘテロアリール」は、最大２つの環を含有する芳香族複素環式環系を意味する。好ましいヘテロアリール基としては、これらに限定されるものではないが、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、及びテトラゾリルが挙げられる。

「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、又は硫黄、又はこれらの組み合わせから選択された１〜３のヘテロ原子を有する、３〜１０員の飽和又は部分不飽和の非芳香族一価環式基を意味する。好ましい複素環の例としては、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、及びモルホリンが挙げられる。

「ＩＣ₅₀」は、本発明に係る具体的な化合物の濃度であって、測定される特定の活性の５０％を阻害するために必要な濃度を意味する。ＩＣ₅₀の測定は、とりわけ、後述の実施例２６の記載に従って行なうことができる。

「医薬的に許容可能なエステル」とは、従来法によりエステル化された、カルボキシル基を有する式Ｉの化合物であって、そのエステルが式Ｉの化合物の生物学的な効果及び特性を保持し、インビボ（生体内）で切断されて対応する活性カルボン酸を生じる化合物である。インビボで切断（この場合は加水分解）されて対応するカルボン酸（Ｒ⁴⁰Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）を生じるエステル基の例としては、ＮＲ⁴¹Ｒ⁴²で置換されていてもよい低級アルキルエステル（ここで、Ｒ⁴¹及びＲ⁴²は低級アルキルであるか、或いはＮＲ⁴¹Ｒ⁴²が一体となって、単環式脂肪族複素環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジンなどを形成する）；式Ｒ⁴⁰Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨＲ⁴³ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁴⁴のアシルオキシアルキルエステル（ここで、Ｒ⁴³は水素又はメチルであり、Ｒ⁴⁴は低級アルキル又はシクロアルキルである）；式Ｒ⁴⁰Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨＲ⁴³ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁴⁵の炭酸エステル（ここで、Ｒ⁴³は水素又はメチルであり、Ｒ⁴⁵は低級アルキル又はシクロアルキルである）；式Ｒ⁴⁰Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁴¹Ｒ⁴²のアミノカルボニルメチルエステル（ここで、Ｒ⁴¹及びＲ⁴²は水素又は低級アルキルであるか、或いはＮＲ⁴¹Ｒ⁴²が一体となって、単環式脂肪族複素環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジンなどを形成する）が挙げられる。

低級アルキルエステルの例としては、メチル、エチル、及びｎ−プロピルエステルなどが挙げられる。ＮＲ⁴¹Ｒ⁴²で置換された低級アルキルエステルの例としては、ジエチルアミノエチル、２−（４−モルホリニル）エチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルエステルなどが挙げられる。アシルオキシアルキルエステルの例としては、ピバロキシメチル、１−アセトキシエチル、及びアセトキシメチルエステルなどが挙げられる。炭酸エステルの例としては、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、及び１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステルなどが挙げられる。アミノカルボニルメチルエステルの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル及びカルバモイルメチルエステルなどが挙げられる。

医薬化合物の送達のためのエステルの例、及び、これらの使用に関する更なる情報は、Design of Prodrugs, Bundgaard H ed.(Elsevier, 1985) から入手可能である。また、H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), pp.108-109；Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug Design and Development (2nd Ed. 1996), pp.152-191も参照されたい。

「医薬的に許容可能な塩」は、従来の酸付加塩又は塩基付加塩であって、式Ｉの化合物の生物学的な効果及び特性を保持するとともに、適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成されるものを意味する。酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸等の無機酸から誘導された塩、並びに、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、及びフマル酸等の有機酸から誘導された塩が挙げられる。塩基付加塩の例としては、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化第四アンモニウム（例えば水酸化テトラメチルアンモニウム等）が上げられる。医薬化合物（即ち薬物）の塩への化学改質は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、並びに溶解性を改善する上で、薬化学者には周知の技術である。例えばH. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), pp.196 and 1456-1457 を参照されたい。

医薬的に許容可能な担体、賦形剤等の「医薬的に許容可能な」とは、特定の化合物が投与される患者にとって、薬理学的に許容可能であり、実質的に非毒性であることを意味する。

置換型アルキル等の「置換型」とは、１又は２以上の位置で置換が生じていてもよいことを意味し、また、別途記載がない限り、各置換部位の置換基が独立に、指定された選択肢から選択されることを意味する。

一実施形態によれば、本発明は、式

の化合物
（式中、
Ｒ¹は、低級アルキル、及び
ＯＲ³、ＮＲ³Ｒ⁴、Ｓ（Ｏ）_nＲ³、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、置換型複素環、ヘテロアリール、又は置換型ヘテロアリールで置換された低級アルキル
から選択され；
Ｒ²は、
Ｈ、
低級アルキル、及び
ＯＲ⁵、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、アリール、置換型アリール、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、置換型複素環、ヘテロアリール、又は置換型ヘテロアリールで置換された低級アルキル
から選択され；
Ｒ³及びＲ⁴は独立して、
Ｈ、
低級アルキル、
アリール、複素環又は置換型複素環に縮合したアリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、又は置換型複素環で置換された低級アルキル、
アリール、
複素環又は置換型複素環に縮合したアリール、
置換型アリール、
ヘテロアリール、
複素環又は置換型複素環に縮合したヘテロアリール、
置換型ヘテロアリール、
複素環、
アリールに縮合した複素環、
シクロアルキル、及び置換型シクロアルキル
から選択され、
或いは、基ＮＲ³Ｒ⁴は独立して、総原子数３〜７の環を形成していてもよく、前記環原子は、Ｒ³及びＲ⁴が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸からなる基によって置換されていてもよく；
Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、
Ｈ、
低級アルキル、及び
ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、アリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、置換型シクロアルキルで置換された低級アルキル
から選択され、
或いは、基ＮＲ⁵Ｒ⁶は独立して、総原子数３〜７の環を形成していてもよく、前記環原子は、Ｒ⁵及びＲ⁶が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸からなる基によって置換されていてもよく；
Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、
Ｈ、及び
低級アルキル
から選択され、或いは、
該基ＮＲ⁷Ｒ⁸は独立して、総原子数３〜７の環を形成していてもよく、前記環原子は、Ｒ⁷及びＲ⁸が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、又はＯＲ⁹からなる基によって置換されていてもよく；
Ｒ⁹はＨ、又は低級アルキルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ここで、
置換型アリール及び置換型ヘテロアリールは、低級アルキル、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、ＣＮ、ＮＯ₂、及びハロゲンから独立して選択された１又は２以上の基で置換されたアリール及びヘテロアリールであり；
置換型シクロアルキル及び置換型複素環は、低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＣＮから独立して選択された１又は２以上の基で置換されたシクロアルキル及び複素環である）、又は
医薬的に許容可能なその塩又はエステルに関する。

本明細書に開示される化合物、及び上記式Ｉに包含される化合物は、互変異性又は構造異性を示していてもよい。本発明は、これらの化合物の任意の互変異性体又は構造異性体、又はかかる形態の混合物（例えばラセミ混合物）を包含するものであり、また、上記式Ｉに示される何れか１種の互変異性体又は構造異性体には限定されない。

当業者には明らかなように、上記ＮＲ³Ｒ⁴、ＮＲ⁵Ｒ⁶、及びＮＲ⁷Ｒ⁸は、上述のＮに加えて、更に１又は２以上の環ヘテロ原子を有していてもよい。上述のＮを除く、更なる環ヘテロ原子の総数は、関与する環系の種類に応じて異なるが、更なる環ヘテロ原子は１又は２を超えないことが好ましい。

一実施形態によれば、本発明は、Ｒ¹が、ＯＲ³で置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。好ましいＲ³基としては、アリール、ハロゲン置換アリール、及び複素環に縮合したアリールが挙げられる。好ましいハロゲン基としては、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＦが挙げられる。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ¹が、ＯＲ³で置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。好ましいＲ³基としては、ヘテロアリール、及びＯＲ⁷で置換されたヘテロアリールが挙げられる。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ¹が、ＮＲ³Ｒ⁴で置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。基ＮＲ³Ｒ⁴は、Ｒ³及びＲ⁴が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含む総環原子数３〜７の環を形成することが好ましく、ここで、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、好ましくはＯＲ⁷からなる基によって置換されていてもよい。中でも、前記環原子は、無置換型であるか、又は低級アルキル及び＝Ｏによって置換されていることが好ましい。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ¹が、Ｓ（Ｏ）_nＲ³で置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。ここで、Ｒ³は低級アルキルである。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ¹が、シクロアルキルで置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ¹が、置換型シクロアルキルで置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ¹が、複素環で置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ¹が、置換型複素環で置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ¹が、ヘテロアリールで置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ¹が、置換型ヘテロアリールで置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ¹が低級アルキルである式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ²が、ＯＲ⁵で置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。ここでＲ⁵は、ＮＲ⁷Ｒ⁸で置換された低級アルキルである。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ²が、ＮＲ⁵Ｒ⁶で置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。好ましくは、基ＮＲ⁵Ｒ⁶は、総原子数３〜７の環を形成し、前記環原子は、Ｒ⁵及びＲ⁶が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意には、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸からなる基によって置換されている。中でも、前記環原子は無置換型であるか、或いは低級アルキル、＝Ｏ、及びＯＲ⁷によって置換されていることが好ましい。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ²が低級アルキルである式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ²が、１又は２以上のＯＨ基又は１つのＮＲ⁵Ｒ⁶基で置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ²が、ＯＲ⁵で置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ²が、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁵で置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ²が、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵で置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。ここでＲ⁵は低級アルキルであり、ｎは１又は２である。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ²が、アリールで置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ²が、置換型アリールで置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ²が、シクロアルキルで置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ²が、置換型シクロアルキルで置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ²が、複素環で置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ²が、置換型複素環で置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ²が、ヘテロアリールで置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ²が、置換型ヘテロアリールで置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ²がＨである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ³がＨである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明はＲ³が低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ³が、アリール、複素環又は置換型複素環に縮合したアリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、又は置換型複素環で置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ³がアリールである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ³が、複素環又は置換型複素環に縮合したアリールである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ³が置換型アリールである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ³がヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ³が、複素環又は置換型複素環に縮合したヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ³が置換型ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ³が複素環である、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ³が、アリールに縮合した複素環である、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ³がシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ³が置換型シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ³が、低級アルキル、アリールに縮合した複素環、アリール、置換型アリール、又は複素環に縮合したアリールである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁴がＨである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明はＲ⁴が低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁴が、アリール、複素環又は置換型複素環に縮合したアリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、又は置換型複素環で置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁴がアリールである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁴が、複素環又は置換型複素環に縮合したアリールである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁴が置換型アリールである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁴がヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁴が、複素環又は置換型複素環に縮合したヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁴が置換型ヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁴が複素環である、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁴が、アリールに縮合した複素環である、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁴がシクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁴が置換型シクロアルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、基ＮＲ³Ｒ⁴が総原子数３〜７の環を形成する、式Ｉの化合物に関する。ここで、前記環原子は、Ｒ³及びＲ⁴が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸からなる基によって置換されていてもよい。中でも、前記環原子は無置換型であるか、或いは低級アルキル、＝Ｏ、及びＯＲ⁷によって置換されていることが、最も好ましい。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁵がＨである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明はＲ⁵が低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁵が、ＮＲ⁷Ｒ⁸、アリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、置換型シクロアルキルで置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。最も好ましくは、Ｒ⁵は、ＮＲ⁷Ｒ⁸で置換された低級アルキルである。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁵が、１又は２以上のＯＲ⁷によって置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁶がＨである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁶が低級アルキルである式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁶が、ＮＲ⁷Ｒ⁸、アリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、置換型シクロアルキルで置換された低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。中でも、Ｒ⁶は、ＮＲ⁷Ｒ⁸で置換された低級アルキルであることが、最も好ましい。

別の実施形態によれば、本発明は、基ＮＲ⁵Ｒ⁶が総原子数３〜７の環を形成する、式Ｉの化合物に関する。ここで、前記環原子は、Ｒ⁵及びＲ⁶が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸からなる基によって置換されていてもよい。中でも、前記環原子は無置換型であるか、或いは低級アルキル、＝Ｏ、及びＯＲ⁷によって置換されていることが、最も好ましい。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁷がＨである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁷が低級アルキルである式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁸がＨである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁸が低級アルキルである式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、基ＮＲ⁷Ｒ⁸が、総原子数３〜７の環を形成する、式Ｉの化合物に関し、前記環原子は、Ｒ⁷及びＲ⁸が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、又はＯＲ⁹からなる基によって置換されていてもよい。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁸がＨである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁸が低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁹がＨである、式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、Ｒ⁹が低級アルキルである式Ｉの化合物に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、式Ｉ

の化合物
（式中、
Ｒ¹は、ＯＲ³で置換された低級アルキルであり；
Ｒ²は、Ｈ、又は、１つのＯＲ⁵基又は１つのＮＲ⁵Ｒ⁶基で置換された低級アルキルであり；
Ｒ³は、ハロゲン又はＯＲ⁷で置換されたアリールであるか、又は複素環に縮合したアリールであり；
Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、Ｈ、又は低級アルキルであり、或いは、基ＮＲ⁵Ｒ⁶は独立して、総原子数３〜６の環を形成していてもよく、前記環原子は、Ｒ⁵及びＲ⁶が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、Ｎ又はＯから選択された１つの更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、ＯＲ⁷によって置換されていてもよく；
Ｒ⁷は、Ｈ、又は低級アルキルである）、又は医薬的に許容可能なその塩又はエステルに関する。

以下の化合物は、本発明に係る好ましい実施形態の例である。

４−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例１）、
４−アミノ−３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例２）、
４−アミノ−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例３）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例４ａ及び４ｂ）、
４−アミノ−３−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例５）、
ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド（実施例６）、
ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例７）、
ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド（実施例８）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（実施例９）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド（実施例１０）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド（実施例１１）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド（実施例１２ａ）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド塩酸塩（実施例１２ｂ）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミドメタンスルホン酸塩（実施例１２ｃ）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド（実施例１３ａ）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド塩酸塩（実施例１３ｂ）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド（実施例１４）、
ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（５−ジエチルアミノ−１−メチル−ペンチル）−アミド（実施例１５）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド（実施例１６）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−エチル］−アミド（実施例１７）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−アミド（実施例１８）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−アミド（実施例１９）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［２−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−エチル］−アミド（実施例２０）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［４−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−アミド（実施例２１）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−アミド（実施例２２）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−エチル］−アミド（実施例２３）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−アミド（実施例２４）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−プロピル］−アミド（実施例２５）。

本発明の化合物は、ＦＧＦＲ及び／又はＫＤＲキナーゼに選択性を示す。これらの化合物は、癌の治療又は制御、具体的には充実性腫瘍、特に乳房腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、又は前立腺腫瘍の治療又は制御において有用である。これらの化合物は、細胞膜に対して高い透過性を有し、ひいては有利な生物学的利用能プロフィール、例えば改善された経口生物学的利用能を有する。

本発明の化合物は、従来の任意の手段によって調製することができる。これらの化合物を合成するのに好適なプロセスについては、実施例に記す。一般的に、式Ｉの化合物は、下記の合成経路に従って調製することができる。

スキーム１

スキーム２

立体異性体混合物から光学的に純粋な立体異性体への分離（式Ｉの化合物がキラルである場合）
式Ｉの異性体構造を分離してもよく、これは周知の方法、例えば分離法やキラル高圧液体クロマトグラフィー（別名キラルＨＰＬＣ）によって実施することができる。分離法は周知であり、"Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (Jacques, J et al., John Wiley and Sons, NY, 1981) に要約されている。キラルＨＰＬＣ法も周知であり、"Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods" (Pirkle, W. H. and Finn, J., "Asymmetric Synthesis" Vol.1, Morrison, J. D., Ed., Academic Press, Inc., NY 1983, pp.87-124) に要約されている。

塩基性窒素を含む式Ｉの化合物から医薬的に許容可能な酸付加塩への変換
塩基性窒素を含む式Ｉの化合物から、医薬的に許容可能な酸付加塩への変換を行なってもよく、これは従来の手段によって行なうことができる。例えば、化合物を、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で、又は、例えば酢酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸等の適切な有機酸で処理すればよい。

カルボン酸基を含む式Ｉの化合物から医薬的に許容可能なアルカリ金属塩への変換
カルボン酸基を含む式Ｉの化合物から、医薬的に許容可能なアルカリ金属塩への変換を行なってもよく、これは従来の手段によって行なうことができる。例えば、化合物は、無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなどで処理することができる。

カルボン酸基又はヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物から医薬的に許容可能なエステルへの変換
カルボン酸基又はヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物から、医薬的に許容可能なエステルへの変換を行なってもよく、これは従来の手段によって行なうことができる。エステルを形成するための条件は、分子内の他の官能基の、反応条件に対する安定性によって異なる。分子内の他の部分が酸性条件に対して安定ならば、エステルは、鉱酸（例えば硫酸）のアルコール溶液中で加熱することにより、簡便に調製することができる。エステルを調製するための他の方法を挙げると、これは分子が酸性条件に対して安定でない場合にも簡便であるが、カップリング剤の存在下、また、任意により、反応を加速可能な更なる薬剤の存在下、化合物をアルコールで処理する方法が挙げられる。かかるカップリング剤として、有機化学の当業者には多数のものが知られているが、例を２つ挙げると、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートが挙げられる。カップリング剤としてジシクロヘキシルカルボジイミドが使用される場合、反応は、約０度とほぼ室温との間の温度、好ましくはほぼ室温において、不活性溶媒、例えばハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）中で、酸をアルコール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、及び触媒量（０−１０モル％）のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの任意の存在で処理することにより、簡便に実施される。カップリング剤としてトリフェニルホスフィン／ジエチルアゾジカルボキシレートが使用される場合、反応は、約０度とほぼ室温との間の温度、好ましくは約０度において、不活性溶媒、例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン）又は芳香族炭化水素（例えばトルエン）中で、酸をアルコール、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートで処理することにより、簡便に実施される。

別の実施形態によれば、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、又は医薬的に許容可能なその塩又はエステルと、医薬的に許容可能な賦形剤及び／又は担体とを含んでなる医薬組成物を包含する。

これらの薬学的組成物は（例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン又は懸濁液の形態で）経口投与することができる。また、これらの組成物は（例えば座剤の形態で）直腸投与し、或いは（例えば注射溶液の形態で）非経口投与することもできる。

式Ｉの化合物及び／又はその塩又はエステルを含んでなる本発明の医薬組成物は、当業者に公知の手法で製造することができる。例としては、従来の混合法、カプセル化法、溶解法、顆粒化法、乳化法、封入法、糖衣錠形成、又は凍結乾燥法等が挙げられる。これらの医薬調製物は、治療上不活性の無機又は有機担体とともに製剤してもよい。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル用のかかる担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適した担体としては、植物油、ワックス、及び脂肪が挙げられる。軟質ゼラチンカプセルの場合、活性物質の性質によっては、担体は通常は不要である。溶液及びシロップの製造に適した担体としては、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースが挙げられる。注射に適した担体としては、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質、及び界面活性剤が挙げられる。座剤に適した担体としては、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、及び半液体ポリオールが挙げられる。

医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香料添加剤、浸透圧調節用の塩、緩衝剤、又は塗布剤、又は抗酸化剤を含有していてもよい。また、医薬製剤は、式Ｉの活性成分以外の更なる活性成分を含む、他の治療上有益な物質を含有していてもよい。

上述のように、式Ｉの化合物を含んでなる本発明の化合物は、充実性腫瘍における新たな血管形成の予防（抗血管新生）等の、細胞増殖障害の治療又は制御に有用である。これらの化合物、及び前記化合物を含有する製剤は、充実性腫瘍、例えば乳房腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍、及び前立腺腫瘍の治療又は制御にとりわけ有用である。

本発明に係る化合物の治療有効量とは、治療を受けている患者の疾患の症状を予防、軽減、又は改善し、又は当該患者を延命させるために効果的な化合物量を意味する。治療有効量の決定は、当業者の技術範囲内である。

本発明による化合物の治療有効量又は用量は、広範な範囲内から選択することができ、また、当業者に公知の手法によって決定することができる。かかる用量は、具体的な各事例における個々の要件に組み合わせて調節される。かかる要件としては、投与される特定の化合物、投与ルート、治療対象となる病状、及び、治療を受ける患者が挙げられる。一般に、体重が約７０Ｋｇの成人に対する経口又は非経口投与の場合、一日の用量は約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇが適切であるが、指示があればその上限を上回ってもよい。一日用量は単回投与しても、数回に分けて投与してもよく、非経口投与の場合は、持続注入により投与してもよい。

本発明の化合物は、既知の抗癌治療、例えば放射線療法との組み合わせ（組み合わせで又は順次投与する）で使用してもよく、或いは細胞増殖抑制剤又は細胞毒性剤、例えばＤＮＡ相互作用剤（例えばシスプラチン又はドキソルビシン）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばエトポシド）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えばＣＰＴ−１１又はトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えばパクリタキセル、ドセタキセル、又はエポチロン）；ホルモン剤（例えばタモキシフェン）；チミジレート合成阻害剤（例えば５−フルオロウラシル）；及び抗代謝剤（例えばメトトレキサート）との組み合わせで使用してもよい。また、式Ｉの化合物は、ｐ５３のトランス活性化のモジュレータとの組み合わせで、有用な可能性もある。

上記組み合わせ製品を固定用量として製剤する場合、本製品は、上記用量範囲内の本発明の化合物と、承認された用量範囲内の他の医薬活性物質又は治療薬とを含有する。例えば、初期ｃｄｋ１阻害剤オロムシンは、アポトーシスを誘発する周知の細胞毒性薬と、相乗作用することが知られている（J. Cell Sci. 1995, 108, 2897-2904）。式Ｉの化合物は、既知の抗癌剤又は細胞毒性剤との同時投与又は組み合わせが不適切である場合、かかる抗癌剤又は細胞毒性剤と相前後して投与してもよい。本発明は投与順序については制限されない。すなわち、式Ｉの化合物は、既知の抗癌剤又は細胞毒性剤の投与の前に投与してもよく、後に投与してもよい。例えば、ｃｄｋ阻害剤フラボピリドルの細胞毒活性は、抗癌剤との投与順序による影響を受ける（Cancer Research, 1997, 57, 3375）。

また、本発明は、式Ｉの化合物の合成に有用な下記の新規の中間体にも関する。

３−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体４）、
７−ヨード−３−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（中間体５）、
３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（中間体６）、
４−クロロ−３−メチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（中間体７）、
３−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（中間体８）、
３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシメチル）−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（中間体９）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（中間体１０）、
４−アミノ−３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（中間体１１）
３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（中間体１２）、
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（中間体１３）、
４−クロロ−３−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（中間体１４）、
４−アミノ−３−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（中間体１５）、及び
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（中間体１６）。

以下の実施例は、本発明の化合物及び製剤を合成するための好ましい方法を示すものである。

中間体１
４−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド

無水エーテル（６００ｍＬ）中の３−メチルチオフェン（５８．９０ｇ、０．６０ｍｏｌ）（Fluka）の溶液を撹拌し、氷水浴中で冷却した。この溶液を、ペンタン中のｎ−ブチルリチウム（２Ｍ、４５０ｍＬ、０．９０ｍｏｌ）（Aldrich）で１５分間液滴処理した。室温で２時間撹拌した後、混合物を氷水浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４８．２４ｇ、０．６６ｍｏｌ）（Fisher）で５分間液滴処理し、続いて、室温で一晩撹拌した。混合物をエーテル（６００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）後、エーテルを濾過し、真空を伴わないロータリーエバポレータでこれを蒸散させることにより、１１４ｇの赤い液体を得た。４０％ジクロロメタン−ヘキサンで溶離するシリカゲル６０（１Ｋｇ、７０−２３０メッシュ）のパッド上で、この液体をクロマトグラフィーによって精製した。真空を伴わない蒸散によって、４−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドと３−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドとの混合物（凡そ５：１）が、明るい赤色の油状物として得られた（収量５６．６２ｇ、７４．７％）。

中間体２
３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−アクリル酸

ピリジン（５５０ｍＬ）中の４−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒド（５６．６２ｇ、０．４４８ｍｏｌ）（上記中間体１から。３−メチル−２−チオフェンカルボキシアルデヒドを含有）、マロン酸（１８６．７７ｇ、１．７９ｍｏｌ）（Aldrich）、及びピペリジン（１．９０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）（Fluka）の溶液を、一晩撹拌しつつ還流させながら加熱した。反応混合物を、乾燥するまで蒸散させた。その結果生じる残留物をジクロロメタン中に溶解させ、３Ｎ塩酸、水、及びブラインで続けて洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸散させることにより、３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−アクリル酸を黄褐色の固形物として得た（収量４９．５２ｇ、６５．７％）。

中間体３
３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−アクリロイルアジド

アセトン（２０００ｍＬ）中の３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−アクリル酸（４９．５２ｇ、０．２９４ｍｏｌ）（上記中間体２から）及びトリエチルアミン（４４．６８ｇ、０．４４１ｍｏｌ）（Aldrich）の溶液に、これを氷水浴中で撹拌し冷却しながら、エチルクロロホルメート（３５．１４ｇ、０．３２３ｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（２８．７０ｇ、０．４４１ｍｏｌ）（Aldrich）を加え、室温で更に２０分間連続して撹拌した。次いで減圧下でアセトンを蒸散させ、残留物を水で希釈した。これをジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮することにより、３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−アクリロイルアジドを褐色固形物として得た（収量４８．５１ｇ、８５．４％）。

中間体４
３−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

方法Ａ：３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−アクリロイルアジド（６９．２１ｇ、０．３５８ｍｏｌ）（上記中間体３から）とキシレン（７００ｍＬ）との混合物を撹拌し、０．５時間、還流させながら加熱した。ヨウ素（０．４５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流させながら一晩加熱した。反応混合物を冷却し、重亜硫酸ナトリウム水溶液とともに５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄し、吸引により乾燥させることにより、３−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを褐色の固形物として得た（収量３１．２８ｇ、５２．８％）。

方法Ｂ：３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−アクリロイルアジド（１．５４ｇ；７．９５ｍｏｌ）（上記中間体３から）をメタ−キシレン（１６ｍＬ）中に溶解した。窒素発生が終わるまで、溶液を１０５〜１１５℃の油浴中で３０分間加熱した。ここで少数のヨウ素結晶を反応物に加え、油浴温度を１４５〜１５０℃に上昇させた。反応物を６時間、還流させながら加熱した。冷却時に、固形物が溶液から析出した。濾過及び乾燥により、３−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンが産出された（収量１．０５ｇ；８０．１％）。

Ｃ₈Ｈ₇ＮＯＳ［（Ｍ⁺）］に対するＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ計算値：１６５．０２４８。実測値：１６５．０２５０。

中間体５
７−ヨード−３−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）中の３−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（２４．２７ｇ、０．１４６ｍｏｌ）（上記中間体４から）及びＮ−ヨードスクシニミド（３４．７０ｇ、０．１５４ｍｏｌ）（Ａｖｏｃａｄｏ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を０．５時間、エーテル（１０００ｍＬ）で撹拌した。懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄し、吸引により乾燥させることにより、７−ヨード−３−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オンを褐色の固形物として得た（収量４１．８８ｇ、９７．９％）。
Ｃ₈Ｈ₆ＩＮＯＳ［（Ｍ⁺）］に対するＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ計算値：２９０．９２１５。実測値：２９０．９２１０。

中間体６
３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル

エタノール（５０ｍＬ）中の７−ヨード−３−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン（１．１４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）（上記中間体５から）、トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．９４ｍｍｏｌ）（Aldrich）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．１４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）（Aldrich）の撹拌懸濁液を、アルゴンで脱ガスし、次いで、一酸化炭素で飽和させた。混合物を大気圧の一酸化炭素ガスシール下で、７５℃油浴中で加熱しながら一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、エタノールの一部（約２０％）を除去した。形成された固形物を濾過により捕集し、エタノール−ジエチルエーテル（１：１）、次いでジエチルエーテルで洗浄し、最後に真空下で乾燥させることにより、３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルを得た（収量０．７８ｇ、８４．０％）。

Ｃ₁₁Ｈ₁₁ＮＯ₃Ｓ［（Ｍ⁺）］に対するＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ計算値：２３７．０４６０。実測値：２３７．０４５１。

中間体７
４−クロロ−３−メチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル

３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（２．４３ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）（上記中間体６から）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）（Fluka）を、氷水浴中で冷却しながら撹拌した。この混合物をオキシ塩化リン（７．８ｍＬ、８３．６８ｍｍｏｌ）（Fluka）で緩かに処理し、次いで室温に回復させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ、１２．８６ｍｍｏｌ）を次いで加え、混合物を３０分間、７０℃で加熱しながら撹拌した。追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に３０分間、７０℃で加熱した。冷却後、溶液に氷を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。水相を酢酸エチルで逆流洗浄した。酢酸エチル溶液を組み合わせて乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（Biotage 65M、５：９５の酢酸エチル：ヘキサン）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、４−クロロ−３−メチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルを得た（収量１．５７ｇ、６０．０％）。

Ｃ₁₁Ｈ₁₀ＣｌＮＯ₂Ｓ ［（Ｍ⁺）］に対するＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ計算値：２５５．０１２１。実測値：２５５．０１１９。

中間体８
３−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル

四塩化炭素（５０ｍＬ）中の４−クロロ−３−メチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（０．８１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）（上記中間体７から）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシニミド（０．７３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）（Ａｖａｃａｄｏ）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）（Aldrich）をそれぞれ加えた。反応混合物を２４時間、８０℃で加熱した。次いで、混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（エチルエーテル−ヘキサン、１：４、Ｖ／Ｖ）によって精製することにより、３−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルを白い固形物として得た（収量０．７ｇ、６６％）。

Ｃ₁₁Ｈ₉ＢｒＣｌＮＯ₂Ｓ ［（Ｍ⁺）］に対するＨＲＭＳ（ＥＩ＋） ｍ／ｚ計算値：３３２．９２２６。実測値：３３２．９２２４。

中間体９
３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシメチル）−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル

テトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、５：１）の混合液中の、３−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（２６５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）（上記中間体８から）及び２，６−ジフルオロ−４−ブロモ−フェノール（１６６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）（Alfa）の溶液を、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を６５℃まで加熱し、更に５．５時間、その温度で撹拌した。次いで混合物を冷却し、ジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、その残留物を、シリカゲル・カラムとヘキサン中の０〜３０％ジエチルエーテルとを用いたクロマトグラフィーによって精製することにより、生成物を得た。過剰のヘキサンを用いてクロロホルムから析出させることにより、３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシメチル）−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルを白い固形物として得た（収量２７０ｍｇ、７３％）。

Ｃ₁₇Ｈ₁₁ＢｒＣｌＦ₂ＮＯ₃Ｓ ＋ Ｈ［Ｍ＋Ｈ］⁺に対するＨＲＭＳ ｍ／ｚ計算値：４６１．９３７３。実測値：４６１．９３７７。

中間体１０
４−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル

ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシメチル）−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）（上記中間体９から）の溶液中に、圧力反応器内で５分間、アンモニアガスを発泡させた。反応混合物を密閉し、１３０℃で９時間、次いで室温で一晩撹拌した。次いで、溶液を減圧下で蒸散させた。得られた残留物を、ヘキサン中０〜１００％勾配の酢酸エチルを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィー、及び、過剰のヘキサンを用いたテトラヒドロフランからの析出で精製することにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルを白い固形物として得た（収量１３０ｍｇ、６７％）。

Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＢｒＦ₂Ｎ₂Ｏ₃Ｓ［Ｍ⁺］に対するＨＲＭＳ ｍ／ｚ計算値：４４１．９７９８。実測値：４４１．９７８６。

中間体１１
４−アミノ−３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル

テトラヒドロフラン（８ｍＬ）とジクロロメタン（２ｍＬ）との混合液中の３−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）（上記中間体８から）の溶液に、２−クロロ−４−メトキシフェノール（１９２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、次いで炭酸カリウム（１６７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。出発原料が消費されたことを薄層クロマトグラフィーで確認したら、反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン中０〜３０％勾配のジエチルエーテルを用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーで精製することにより、中間体４−クロロ−３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルを得た。

ジオキサン中のこの中間体４−クロロ−３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの溶液中に、圧力反応器内で５分間、室温でアンモニアを発泡させた。次いで反応容器を密閉し、混合物を１２時間１２０℃で、４８時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸散させた。残留物を、ヘキサン中２０〜４０％勾配の酢酸エチルを用いたBiotageシステムのクロマトグラフィーによって精製することにより、４−アミノ−３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルを白い粉末として得た（収量８０ｍｇ、１７％）。

Ｃ₁₈Ｈ₁₇ＣｌＮ₂Ｏ₄Ｓ ［Ｍ⁺］に対するＨＲＭＳ ｍ／ｚ計算値：３９２．０５９８。実測値：３９２．０５８２。

中間体１２
３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル

テトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合液（５：１、４０ｍＬ）中、炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモフェノール（０．７８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）（Aldrich）の懸濁液を、６５〜７０℃で３時間加熱した。３−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（１．４１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）（上記中間体８から）を加え、更に別のテトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合溶媒（５：１、１３ｍＬ）で濯いだ。加熱を２０時間続けた。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。粗製物を高温アセトニトリルから結晶化することにより、３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルを得た（収量：１．１５ｇ、６６．１％）。

Ｃ₁₇Ｈ₁₃ＢｒＣｌＮＯ₃Ｓ ＋ Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ計算値：４２５．９５６１。実測値：４２５．９５６２。

中間体１３
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル

方法Ａ：圧力管内のジオキサン（０．５Ｎ、２００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）（Aldrich）中のアンモニアの溶液には、３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（２．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）（上記中間体１２から）を加えた。反応混合物を窒素下（５０ｐｓｉ）で密閉し、４８時間、１００℃で加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１、次いで酢酸エチル）によって精製することにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルを白い固形物として得た（収量：１．５ｇ、７５％）。

方法Ｂ：圧力瓶内の乾燥ジオキサン（２１ｍＬ）中の４−クロロ−３−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（０．９５ｇ；２．０５ｍｍｏｌ）（上記中間体１２から）の溶液中に、アンモニアガスを１５分間発泡させた。次いで瓶をキャップし、溶液を１２０〜１５０℃で加熱した。反応を液体クロマトグラフィー分析によってモニタリングし、１５時間後にこれにアンモニアを再装入した。４０時間後に反応を停止させた。反応混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40M；酢酸エチル−ヘキサン勾配（１０〜５０％酢酸エチル）によって精製することにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルを得た（収量：０．６５ｇ、７６．３２％）。

Ｃ₁₇Ｈ₁₅ＢｒＮ₂Ｏ₃Ｓ ＋ Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ計算値：４０７．００６０。実測値：４０７．００６０。

中間体１４
４−クロロ−３−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−
カルボン酸エチルエステル

テトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミドとの混合物（２．８ｍＬ、５：１）中の、炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びフェノール（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６５℃で２時間加熱した。３−ブロモメチル−３−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（上記中間体１２から）を加え、加熱を一晩続けた。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相をブライン（２Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（Biotage 40S：７５：２５ジクロロメタン−ヘキサン）によって精製することにより、４−クロロ−３−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルを得た（収量１９．４ｍｇ、２４．９％）。

中間体１５
４−アミノ−３−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル

圧力瓶内のジオキサン（２．４ｍＬ）中の４−クロロ−３−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（３８ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）（上記中間体１４から）の溶液中に３０分間、アンモニアガスを発泡させた。次いで瓶をキャップし、透明無色の溶液を油浴中、１１５〜１２５℃で一晩加熱した。粗オレンジ色混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Biotage 12M；酢酸エチル−ヘキサン勾配（１５〜１００％酢酸エチル）によって精製することにより、４−アミノ−３−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルを得た（収量：１４ｍｇ、３９．１％）。

相当量の未反応４−クロロ−３−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（１６ｍｇ）がクロマトグラフィーから回収された。

中間体１６
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−
７−カルボン酸

テトラヒドロフラン−メタノール（１３ｍＬ、３：１）中の４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（０．７５ｇ；１．８４ｍｍｏｌ）（上記中間体１３から）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．０Ｎ、３．１ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、その混合物を１８時間、３５〜４０℃で加熱した。粗反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸した。固形残留物を酢酸エチルと共に粉砕した。次いで、固形物を水中に懸濁し、希塩酸（１．０Ｎ、３．４ｍＬ）で処理した。３０分間の撹拌後、固形物を捕集し、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸を得た（収量：０．６７ｇ、９５．５％）。

Ｃ₁₅Ｈ₁₁ＢｒＮ₂Ｏ₃Ｓ ＋ Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ計算値：３７８．９７４７。実測値：３７８．９７４７。

中間体１７
４−（４−アミノブチル）モルホリン

無水エタノール（５０ｍＬ）中の４−ブロモブチルフタルイミド（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）（Lancaster）、モルホリン（２．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）（Aldrich）、及びトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間、還流させながら加熱した。減圧下でエタノールを除去した。残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、ジクロロメタンを減圧下で蒸散させた。ジクロロメタン中４％のメタノールを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、２−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオンを得た（収量４．４４ｇ、８７％）。

無水エタノール（１００ｍＬ）中の２−（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン（４．４４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．０ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、混合物を２時間、還流させながら加熱した。次いで混合物を冷却し、濾過し、無水エタノールで析出物を洗浄した。組み合わせてた濾液及び洗浄物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中で懸濁し、氷中で冷却した。ベンジルクロロホルメート（Aldrich）（７．５ｍＬの５０％トルエン溶液、５２．５ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を１８時間、室温で撹拌した。過剰の試薬をメタノールと共に急冷した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、得られた溶液を（希塩酸で）ｐＨ１に酸性化した。この水溶液をジクロロメタンで洗浄し、次いで過剰の炭酸ナトリウムで（ｐＨ１０に）処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を組み合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過した。溶媒を次いで減圧下で除去し、ジクロロメタン中０〜５％のメタノール勾配を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーで残留物を精製することにより、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（４−アミノブチル）モルホリンを得た（収量２．１９ｇ、４９％）。

メタノール（５０ｍＬ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（４−アミノブチル）モルホリン（２．１９ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）により、５４ｐｓｉで１８時間かけて水素化した。混合物をCelite（登録商標）パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮することにより、４−（４−アミノブチル）モルホリンを得た（収量１．４３ｇ、１００％）。これは更に精製することなく使用した。

中間体１８
２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−エチルアミン

０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−（２−アミノエトキシ）エタノール（３．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）（Aldrich）の溶液に、Ｎ−カルボエトキシフタルイミド（Aldrich）及びトリエチルアミンを加えた。この混合物を１日間、室温で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで酢酸エチル−ヘキサン（２：１、Ｖ／Ｖ）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することにより、２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンを得た（収量３．７７ｇ、４８％）。

０℃のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の、２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（３．７７ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（６．３８ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）（Aldrich）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５．０４ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。混合物を１８時間、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１、Ｖ／Ｖ）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することにより、２−［２−（２−ブロモ−エトキシ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンを得た（収量４．０ｇ、８４％）。

無水エタノール（７０ｍＬ）中の２−［２−（２−ブロモ−エトキシ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（４．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１．４６ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）（Aldrich）、及びトリエチルアミン（３．７４ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間、還流させながら加熱した。減圧下でエタノールを除去した。残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、ジクロロメタンを減圧下で蒸散させた。ジクロロメタン中５〜１０％メタノール勾配を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、２−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンを得た（収量１．５６ｇ、４０％）。

無水エタノール（２０ｍＬ）中の２−［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．５６ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．０ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。混合物を２時間、還流させながら加熱し、冷却し、濾過し、無水エタノールで析出物を洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中で懸濁し、氷中で冷却した。ベンジルクロロホルメート（Aldrich）（２．６２ｍＬの５０％トルエン溶液、１８．３９ｍｍｏｌ）を滴下により加え、混合物を１８時間、室温で撹拌した。過剰の試薬をメタノールと共に急冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、得られた溶液を（希塩酸で）ｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで過剰の炭酸ナトリウムで（ｐＨ１０に）処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を組み合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中０−５％のメタノール勾配を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することにより、［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た（収量１．２ｇ、７６％）。

メタノール（５０ｍＬ）中の［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を用いて、５０ｐｓｉで１８時間かけて水素化した。混合物をCelite（登録商標）パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮することにより、２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−エチルアミンを得た（収量０．８５ｇ、９９％）。これは更に精製することなく使用した。

中間体１９
４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチルアミン

Baker, W. R. et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 1722-1734の文献の手順に従って、４−ヒドロキシピペリジン（Aldrich）からＮ−ホルミル−４−ヒドロキシピペリジンを合成した。

テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のＮ−ホルミル−４−ヒドロキシピペリジン（１０．０ｇ、７７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の水素化ナトリウム（３．４１ｇ、油中６０％、８５．２ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加え、続いて室温で２時間撹拌した。次いで混合物を０℃に再冷却し、ヨードメタン（５．３ｍＬ、８５．２ｍｍｏｌ）（Aldrich）を滴下により加えた。混合物を１８時間、室温で撹拌した。反応物を水と共に注意深く急冷し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を組み合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、、ジクロロメタン中４％のメタノールを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することにより、４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボアルデヒドを得た（収量５．６３ｇ、５１％）。

水（４０ｍＬ）中の４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボアルデヒド（５．６３ｇ、３９．３０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（７．３７ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液を、室温で１日間撹拌した。反応混合物をエーテル（４×２０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル層を組み合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過した。減圧下でこれを濃縮することにより、更に精製することなしに使用される４−メトキシ−ピペリジンを得た（収量２．４３ｇ、３３％）。

無水エタノール（５０ｍＬ）中の４−ブロモブチルフタルイミド（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）（Lancaster）、４−メトキシ−ピペリジン（２．４３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間、還流させながら加熱した。減圧下でエタノールを除去した。残留物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ₄）及び濾過後、混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中４％のメタノールを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製し、２−［４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンを得た（収量４．０６ｇ、７３％）。

無水エタノール（１００ｍＬ）中の２−［４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（４．０６ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．０ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。反応混合物を２時間、還流させながら加熱し、次いで冷却し、濾過し、無水エタノールで析出物を洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中で懸濁し、氷中で冷却した。ベンジルクロロホルメート（Aldrich）（６．２５ｍＬの５０％トルエン溶液、４３．７７ｍｍｏｌ）を滴下により加え、続いて室温で１８時間撹拌した。過剰の試薬をメタノールと共に急冷し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、得られた溶液を（希塩酸で）ｐＨ１に酸性化し、ジクロロメタンで洗浄し、次いで過剰の炭酸ナトリウムで（ｐＨ１０に）処理し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を組み合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中５−１０％のメタノール勾配を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することにより、［４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステルを得た（収量１．９ｇ、４６％）。

メタノール（３０ｍＬ）中の［４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（１．９ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１９ｇ）を用いて、５０ｐｓｉで１８時間水素化した。混合物をCelite（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮することにより、４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチルアミンを得た（収量１．４３ｇ、１００％）。これは更に精製することなく使用した。

中間体２０
３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メトキシ）−プロピルアミン

０℃の乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（２６．４３ｇ、０．２０ｍｏｌ）（Aldrich）及びアセトニトリル（２６．３３ｍＬ、０．４０ｍｏｌ）（Aldrich）の溶液に、水素化ナトリウム（１．６ｇ、油中６０％、４０ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）を滴下により加え、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。水（２００ｍＬ）を再び加え、混合物をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を組み合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濃縮することにより油状物を得た。この油状物を減圧下で蒸留することにより、３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メトキシ）−プロピオニトリルを得た（収量２６．０７ｇ、７０％；沸点８６〜１０５℃／０．５ｍｍＨｇ）。

メタノール（４５０ｍＬ）中の３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メトキシ）−プロピオニトリル（１３．８９ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化コバルト（II）（１９．４８ｇ、０．１５ｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。撹拌して冷却（氷水浴）されたこの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２８．３７ｇ、０．７５ｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。１時間に亘って撹拌を続け、次いで、濃縮水酸化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。混合物をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出し、抽出物を組み合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濃縮することにより油状物を得た。この油状物を減圧下で蒸留することにより、３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メトキシ）−プロピルアミンを得た（収量７．９５ｇ、５６％；沸点７５−８２℃／０．６ｍｍＨｇ）。

実施例１
４−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド

エタノールアミン（ほぼ２ｍＬ）（Aldrich）中の、４−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（上記中間体１０から）の溶液を、７５℃で８時間、室温で一晩撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残留物をジクロロメタン中の０−３０％メタノール勾配を用いたシリカゲル・カラムクロマトグラフィーによって精製し、続いて過剰のヘキサンを用いてテトラヒドロフランから析出させることにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを白い固形物として得た（収量２２ｍｇ、４２％）。

Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＢｒＦ₂Ｎ₃Ｏ₃Ｓ ＋ Ｈ［Ｍ＋Ｈ］⁺に対するＨＲＭＳ ｍ／ｚ計算値：４５７．９９８０。実測値：４５７．９９８４。

実施例２
４−アミノ−３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド

４−アミノ−３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（上記中間体１１から）を、エタノールアミン（２ｍＬ）（Aldrich）とジメチルスルホキシド（ほぼ１ｍＬ）との混合液中に溶解した。この混合物を８０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。水を加え、形成された白い析出物を捕集するために、混合物を濾過した。その析出物を、ジクロロメタン中の０−１０％メタノール勾配を用いたシリカゲル・カラムによるクロマトグラフィーによって精製した。純粋画分を組み合わせて濃縮し、残留物を過剰の水を用いてジメチルスルホキシドから析出することにより、４−アミノ−３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを白い粉末として得た（収量２０ｍｇ、２５％）。

Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓ［Ｍ⁺］に対するＨＲＭＳ ｍ／ｚ計算値：４０７．０７０７。実測値：４０７．０７００。ＫＤＲ ＩＣ₅₀ ０．５０８９μＭ、ＦＧＦＲ ＩＣ₅₀ ２．５５９μＭ。

実施例３
４−アミノ−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド

テトラヒドロフラン（８ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）中の、３−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）（上記中間体８から）の溶液を、セサモール（１６７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）（Aldrich）及び炭酸カリウム（１６７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）で処理し、出発原料が消費されたことを薄層クロマトグラフィーで確認するまで、室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の０−３０％ジエチルエーテル勾配によるシリカゲル・カラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製することにより、中間体３−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシメチル）−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルを得た。

ジオキサン中に溶解された中間体３−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシメチル）−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの溶液中に圧力管内で５分間、室温でアンモニアガスを発泡させた。反応容器を次いで密閉し、混合物を１２０℃で１２時間、次いで室温で４８時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸散させて除去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル勾配が２０−４０％のBiotageシステム）によって精製することにより、４−アミノ−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルを得た。これは更なる特性決定を行なうことなく、次の工程に使用した。

エタノールアミン（２ｍＬ）（Aldrich）及びジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中のこの４−アミノ−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの溶液を、１２０℃の油浴中で加熱し、出発原料が消費されたことを薄層クロマトグラフィーで確認するまで撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、水で処理した。形成された析出物を濾過によって捕集し、水で洗浄し、乾燥させることにより、４−アミノ−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを白い粉末として得た（収量１５ｍｇ、３％）。

Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₅Ｓ ［Ｍ⁺］に対するＨＲＭＳ ｍ／ｚ計算値：３８７．０８８９。実測値：３８７．０８８８。

実施例４ａ
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド

ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中の４−アミノ−３−（４−ブロモフェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）（上記中間体１３から）及びエタノールアミン（０．５０ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）（Aldrich）の溶液を、７０℃の油浴中で１０時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を水で処理した。形成された析出物を捕集したが、出発原料をまだ含有することを確認した。この固形物及び母液を、更なる４−アミノ−３−（４−ブロモフェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（１４ｍｇ；０．０３４ｍｍｏｌ）と組み合わせて、ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中に溶解した。エタノールアミン（１．０ｍＬ、１６．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で一晩加熱した。粗反応物を水で希釈し、その結果、乳白色の固形物の析出が生じた。酢酸エチルを加えたが、固形物は溶解しなかった。固形物を捕集して乾燥し、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを得た（収量３１．５ｍｇ（９０％純度）；６２．１０％）。

上記物質（２２ｍｇ）の一部をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中に溶解させ、２４時間、７５℃でエタノールアミン（１．０ｍＬ、１６．６２ｍｍｏｌ）で再処理した。粗反応物を水で、次いで酢酸エチルで希釈したところ、固形物が析出した。固形物を捕集して乾燥し、純粋な４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを得た（収量２０ｍｇ、全体で４３．８％）。

Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＢｒＮ₃Ｏ₃Ｓ ＋ Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ計算値：４２２．０１６９。実測値：４２２．０１７３。ＫＤＲ ＩＣ₅₀ ０．０２００μＭ、ＦＧＦＲ ＩＣ₅₀ ０．０７２４μＭ、ＶＥＧＦ−ＨＵＶＥＣ ０．２６４μＭ、ＦＧＦ−ＨＵＶＥＣ ２．７６２μＭ。

実施例４ｂ
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドビス−メタンスルホン酸塩

メタノール（５ｍＬ）中の４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（上記実施例４ａから）の溶液を、メタスルホン酸（７．７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２日間、室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水中で懸濁した。固形物を濾過し、乾燥させることにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドビス−メタンスルホン酸塩を白い粉末として得た（収量：２５ｍｇ、３４％）。

実施例５
４−アミノ−３−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド

ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中の４−アミノ−３−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（３１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）（上記中間体１５から）の溶液を、圧力瓶内でエタノールアミン（１．０ｍｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）（Aldrich）で処理し、７５℃で１６時間加熱した。粗反応物混合物を水で希釈したところ、固形物が析出した。固形物を捕集したところ、１５％の未反応出発原料をまだ含有することを確認した。この固形物を母液と再び組み合わせ、更にエタノールアミン（１．０ｍＬ）により、７５℃で１９時間再処理した。粗反応物混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。得られた固形物を捕集し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、次いでアセトニトリルと共に粉砕することにより、４−アミノ−３−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを得た（収量：１６．７ｍｇ、５１．５％）。

Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₃Ｓ ＋ Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ（＋ＥＳ） ｍ／ｚ計算値：３４４．１０６４。実測値：３４４．１０６６。

実施例６
ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド

４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（上記中間体１３から）と、ラセミ２−アミノ−１−プロパノール（２．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）（Aldrich）との混合物を１５０℃で６時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水で洗浄した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離して組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール、８５：１５）によって精製することにより、ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミドを白い固形物として得た（収量３０ｍｇ、５５％）。

Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＢｒＮ₃Ｏ₃Ｓ ＋ Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ計算値：４３６．０３２５。実測値：４３６．０３２９。

実施例７
ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド

４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（上記中間体１３から）と、ラセミ１−アミノ−２−プロパノール（３ｇ、４０ｍｍｏｌ）（Aldrich）との混合物を１３０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水で洗浄した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、合体し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、８５：１５）によって精製することにより、ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミドを白い固形物として得た（収量３４ｍｇ、５２％）。

Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＢｒＮ₃Ｏ₃Ｓ ＋ Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ ｍ／ｚ計算値：４３６．０３２５。実測値：４３６．０３２９。

実施例８
ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド

４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（上記中間体１３から）と、ラセミ３−アミノ−１，２−プロパンジオール（３ｇ、３３ｍｍｏｌ）（Aldrich）との混合物を１３０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルとメタノールとの混合共溶媒（１：１、２０ｍＬ）で希釈した。形成された析出物を濾過し、乾燥させ、、捕集することにより、ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミドを白い固形物として得た（収量８０ｍｇ、９０％）。

Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＢｒＮ₃Ｏ₄Ｓ ＋ Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ ｍ／ｚ計算値：４５２．０２７４。実測値：４５２．０２７９。

実施例９
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド

４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（上記中間体１３から）と、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（４ｇ、４５ｍｍｏｌ）（Aldrich）との混合物を１３０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで水で洗浄した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離して組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、１０：１）によって精製することにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミドを白い固形物として得た（収量３０ｍｇ、３３％）。

Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＢｒＮ₃Ｏ₃Ｓ ＋ Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ ｍ／ｚ計算値：４５０．０４８２。実測値：４５０．０４８７。

実施例１０
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド

４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（上記中間体１３から）と、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（３ｇ、３３ｍｍｏｌ）（Aldrich）との混合物を１８０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルとメタノールとの混合共溶媒（１：１、２０ｍＬ）で希釈した。形成された析出物を濾過し、乾燥させ、捕集することにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミドを白い固形物として得た（収量６０ｍｇ、６６％）。

Ｃ₁₈Ｈ₁₈ＢｒＮ₃Ｏ₄Ｓ ＋ Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ ｍ／ｚ計算値：４５２．０２７４。実測値：４５２．０２７９。

実施例１１
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド

４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２０．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）（上記中間体１６から）と、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（１０．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）（Aldrich）と、１，３−ジイソプロピル−カルボジイミド（１０．０μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）（Aldrich）とを、テトラヒドロフラン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ、５：１）中、激しく撹拌しながら混合した。反応物質は一時的に溶液となった後、固形物が再び析出した。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジエチレンジアミン（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）（Aldrich）を次いで加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに採取し、水及びブラインで洗浄した。何れの未反応出発原料も水相に残っていた。有機相を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（SB-C18カラム、２５ｍｍ×２１．２ｍｍ、５〜９０％アセトニトリル−水（０．７５％トリフルオロ酢酸含有）の１０分間の勾配）によって精製した。生成物含有画分を組み合わせて凍結乾燥した。凍結乾燥物（トリフルオロ酢酸塩）を、別の試験によって得られた同等物と組み合わせ、酢酸エチル中に溶解した。１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで水及びブラインで洗浄することにより、トリフルオロ酢酸塩を中和した。有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化することにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミドを得た（収量３２．７ｍｇ、４３．０％（２つの試験の組み合わせ収量））。

Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＢｒＮ₄Ｏ₂Ｓ ＋ Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ計算値：４７７．０９５５。実測値：４７７．０９６１。

実施例１２ａ
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド

４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２１．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）（上記中間体１６から）と、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（１２．０ｍｇ；０．０８９ｍｍｏｌ）（Aldrich）と、１，３−ジイソプロピル−カルボジイミド（１２．５μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）（Aldrich）とを、テトラヒドロフラン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ、５：１）中で、激しく攪拌しながら混合した。反応物質は徐々に溶液になった。１時間後、４−ピロリジノブチルアミン（２３．０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）（Pfaltz & Bauer）を加え、室温で撹拌を続けた。ほぼ４０分後、反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水及びブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、他の反応によって得られた物質と共に、逆相ＨＰＬＣ（ＳＢ−Ｃ１８カラム、２５ｍｍ×２１．２ｍｍ、５−９０％アセトニトリル−水（０．７５％トリフルオロ酢酸含有）の１０分間の勾配）によって精製した。全ての流通により得られた純粋な画分を組み合わせて凍結乾燥した。非晶質固形物（トリフルオロ酢酸塩）を酢酸エチル中に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム洗浄によって中和した。有機相を水及びブラインで中和するまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。更にこの物質を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化することにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミドを得た（収量１１．９ｍｇ）。

Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＢｒＮ₄Ｏ₂Ｓ ＋ Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ計算値：５０３．１１１１。実測値：５０３．１１１４。

実施例１２ｂ
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド塩酸塩

４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（０．１８７ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）（上記中間体１６から）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．１３ｇ；０．０８４ｍｍｏｌ）（Aldrich）と、１，３−ジイソプロピル−カルボジイミド（０．１１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）（Aldrich）とを、テトラヒドロフラン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４８ｍＬ、５：１）中で、激しく攪拌しながら混合した。溶液を室温で４時間撹拌し、その後、４−ピロリジノブチルアミン（０．２０ｇ；１．４１ｍｍｏｌ）（Pfaltz & Bauer）を加え、室温で一晩撹拌を続けた。反応物を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を水（２×）及びブラインで洗浄し、次いで濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸水溶液に溶解させ、濾過により不溶物を除去し、次いで凍結乾燥した。凍結乾燥したトリフルオロ酢酸塩を酢酸エチルで希釈し、遊離塩基を形成するために１Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、次いで水及びブラインで洗浄した。有機相を濃縮した。遊離塩基残留物を高温テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に溶解させ、１当量の１Ｎ塩酸水溶液で処理した。その結果、塩酸塩が溶液から析出した。固形物を捕集し、水中に再溶解させ、凍結乾燥させることにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド塩酸塩を得た（収量０．１７ｇ、６５．７％）。

Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＢｒＮ₄Ｏ₂Ｓ ＋ Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ計算値：５０３．１１１１。実測値：５０３．１１０５。

実施例１２ｃ
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミドメタンスルホン酸塩

この化合物は、対応するアミド及びメタンスルホン酸を使用して、実施例１２ｂの化合物と同様に調製することができる。

実施例１３ａ
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド

Ｎ−（２−アミノエチル）−モルホリン（２．０ｍＬ）（Aldrich）とメタノール（２．０ｍＬ）とを合体し、硫酸ナトリウム及び塩基性アルミナとともに２〜３時間撹拌した。この溶液の一部（１．０ｍＬ；３．８ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（３６．３ｍｇ；０．０８９ｍｍｏｌ）（上記中間体１３から）とシアン化ナトリウム（１２．０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。すぐに透明な溶液が得られた。この溶液を６５℃で加熱した。３時間後、溶液から固形物が析出し始めた。４２時間後の反応物を液体クロマトグラフィー分析したところ、所望の生成物と、酸副生成物（４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸との約１：１の混合物であることが確認された。反応物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化することにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミドを得た（収量１１．０ｍｇ、２５．１％）。

Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＢｒＮ₄Ｏ₃Ｓ ＋ Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ計算値：４９１．０７４７。実測値：４９１．０７４９。

実施例１３ｂ
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド塩酸塩

４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４０．７ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）（上記中間体１６から）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２３．８ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）（Aldrich）と、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（２５μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）（Aldrich）とを、テトラヒドロフラン：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ、５：１）中で、激しく攪拌しながら混合した。溶液を室温で３．７５時間撹拌した後、Ｎ−（２−アミノエチル）−モルホリン（４２μＬ；０．３２ｍｍｏｌ）（源）を加え、室温で撹拌を続けた。４０時間後、反応物を濃縮した。残留物を酢酸エチルに採取し、その結果得られた有機相を水及びブラインで洗浄した。有機相を濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸水溶液に溶解させ、濾過によって不溶物を除去し、逆相ＨＰＬＣ（ＳＢ−Ｃ１８カラム、２５ｍｍ×２１．２ｍｍ、５−９０％アセトニトリル−水（０．７５％トリフルオロ酢酸含有）の１０分間の勾配）を複数回通して精製した。純粋生成物を合体し、濃縮してほぼ乾燥させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムで中和して遊離塩基を形成させ、次いで水及びブラインで洗浄した。遊離塩基（２７．４ｍｇ；０．０５６ｍｍｏｌ）を高温テトラヒドロフラン中に溶解させ、１当量の１Ｎ塩酸水溶液（５３μＬ）で処理した。その結果、塩酸塩が溶液から析出した。固形物を捕集し、乾燥させることにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド塩酸塩を得た（収量１６．２ｍｇ、２８．６％）。

Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＢｒＮ₄Ｏ₃Ｓ ＋ Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ計算値：４９１．０７４７。実測値：４９１．０７４６。ＫＤＲ ＩＣ₅₀ ０．０５８４μＭ、ＦＧＦＲ ＩＣ₅₀ ０．１８０３μＭ、ＶＥＧＦ−ＨＵＶＥＣ ０．２０４μＭ、ＦＧＦ−ＨＵＶＥＣ ０．６２７μＭ。

実施例１４
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド

無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びアセトニトリル（１：１、１０ｍＬ）中の４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（上記中間体１６から）及びＮ，Ｎ，２，２−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン（３当量、０．１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）（Aldrich）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．２９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びトリエチルアミン（３当量、０．０８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン、９：１：０．０４）によって精製することにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミドを白い固形物として得た（収量２４ｍｇ、１９％）。

Ｃ₂₂Ｈ₂₇ＢｒＮ₄Ｏ₂Ｓ ＋ ＣＨ₃ＯＨ ＋ Ｈ［（Ｍ＋ＣＨ₃ＯＨ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ ｍ／ｚ計算値：５２３．１３７３。実測値：５２３．１３４７。

実施例１５
ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（５−ジエチルアミノ−１−メチル−ペンチル）−アミド

無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びアセトニトリル（１：１、１０ｍＬ）中の４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（上記中間体１６から）及びラセミ２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（０．１２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）（Aldrich）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．２９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）（Aldrich）及びトリエチルアミン（０．０８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）（Aldrich）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン、８：２：０．０４）によって精製することにより、ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル）−アミドを白い固形物として得た（収量２１ｍｇ、１６％）。

Ｃ₂₄Ｈ₃₁ＢｒＮ₄Ｏ₂Ｓ ＋ Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ ｍ／ｚ計算値：５１９．１４２４。実測値：５１９．１４２６。

実施例１６
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド

塩化チオニル（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）（上記中間体１６から）の溶液に、一滴のトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、乾燥するまで濃縮した。残留物にアンモニアのメタノール溶液（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２Ｎ）を加えた。次いで反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール、２０：１）によって精製することにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミドをオフホワイトの固形物として得た（収量３５ｍｇ、３６％）。

Ｃ₁₅Ｈ₁₂ＢｒＮ₃Ｏ₂Ｓ−Ｈ₂［（Ｍ−２Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ ｍ／ｚ計算値：３７６．９８３４。実測値：３７６．９８１３。

実施例１７〜２４の化合物は、特に例示しない限り、実施例１２ａ及び１２ｂの化合物と同様の手順に従って、対応するアミンを用いて適切な化合物を生じさせることにより、調製することができる。

実施例１７
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−エチル］−アミド

４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（上記中間体１６から）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２８．５ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）（Aldrich）と、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）（Aldrich）とを、テトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｍＬ、５：１、Ｖ／Ｖ）との混合液中で撹拌しながら混合した。１時間後、２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−エチルアミン（０．０６ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）（上記中間体１８から）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。アセトニトリル−水（２０−９０％勾配）を溶離剤としたC18カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製することにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−エチル］−アミドを白い粉末として得た（収量３６．６ｍｇ、５４％）。

Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＢｒＮ₄Ｏ₃Ｓ ＋ Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ計算値：５１９．１０６０。実測値：５１９．１０６０。

実施例１８
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−アミド

実施例１９
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−アミド

実施例２０
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［２−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−エチル］−アミド

実施例２１
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［４−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−アミド

実施例２２
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−アミド

塩化チオニル（２０ｍＬ）（Aldrich）中の４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（上記中間体１６から）の溶液に、一滴のトリエチルアミン（０．１ｍＬ）を加えた。次いで反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して乾燥させた。残留物に４−（４−アミノブチル）モルホリン（０．０６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）（上記中間体１７から）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。

アセトニトリル−水（４０−８０％勾配）を溶離剤とするC18カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製することにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−アミドを得た（収量３４ｍｇ、５１％）。

Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＢｒＮ₄Ｏ₃Ｓ＋Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ計算値：５１９．１０６０。実測値：５１９．１０６０。

実施例２３
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−エチル］−アミド

実施例２４
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−アミド

４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（上記中間体１６から）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２８．５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（Aldrich）と、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）（Aldrich）とを、テトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｍＬ、５：１、Ｖ／Ｖ）混合液中で撹拌しながら混合した。１時間後、４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチルアミン（０．０７ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）（上記中間体１９から）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。アセトニトリル−水（２０−９０％勾配）を溶離剤とするC18カラムクロマトグラフィーによって残留物を精製することにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［２−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−エチル］−アミドを白い粉末として得た（収量２２．０ｍｇ、３１％）。

Ｃ₂₅Ｈ₃₁ＢｒＮ₄Ｏ₃Ｓ ＋ Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ計算値：５４７．１３７３。実測値：５４７．１３７２。

実施例２５
４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−プロピル］−アミド

４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（上記中間体１６から）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２８．５ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）（Aldrich）と、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）（Aldrich）とを、テトラヒドロフランとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｍＬ、５：１、Ｖ／Ｖ）混合液中で撹拌しながら混合した。１時間後、３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル−メトキシ）−プロピルアミン（７５．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）（上記中間体２０から）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（８０−１００％勾配）を溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することにより、４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−プロピル］−アミドを得た（収量６０ｍｇ、８４％）。

エタノール（２ｍＬ）中の４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−プロピル］−アミド（６０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を氷水浴内で冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えた。エタノールを次いで減圧下で除去した。残留物を水で洗浄し、酢酸エチル中１０％のエタノールを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−プロピル］−アミドを白い粉末として得た（収量３２ｍｇ、５７％）。

Ｃ₂₁Ｈ₂₄ＢｒＮ₃Ｏ₅Ｓ ＋ Ｈ ［（Ｍ＋Ｈ）⁺］に対するＨＲＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ計算値：５１０．０６９３。実測値：５１０．０６９３。

本発明の化合物の抗増殖活性を、下記の実施例２６及び２７により示す。これらの活性は、本発明の化合物が癌、中でも充実性腫瘍、特に乳房、肺、前立腺及び結腸の癌性充実性腫瘍、とりわけ乳房及び結腸の癌性充実性腫瘍を治療する上で有用であることを示す。

実施例２６
キナーゼ・アッセイ

ＫＤＲ及びＦＧＦＲの阻害を確認するために、ＨＴＲＦ（均質時間分解蛍光）アッセイを用いて、キナーゼ・アッセイを実施した。このアッセイは、A. J. Kolb et al., Drug Discovery Today, 1998, 3(7), pp.333 に記載されている。

キナーゼ反応に先立って、ＥＥＥタグ化ＫＤＲを、活性化緩衝剤（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１ｍＭ ＤＴＴ、１０％グリセロール、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、２６ｍＭ ＭｇＣｌ₂、及び４ｍＭ ＡＴＰ）の存在下で活性化した。この酵素を４℃で１時間インキュベートした。

各ウェルの総容積が９０μＬの９６ウェル・ポリプロピレンプレート（Falcon）を用いてキナーゼ活性アッセイを実施した。各ウェルに、１μＭのＫＤＲ基質（ビオチン−ＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫＫ）と、１ｎＭの活性化ＫＤＲと、１００μＭ〜１２８μＭ（１：５連続希釈）の８種類のアッセイ濃度のうち何れかの濃度の試験化合物とを入れた。キナーゼ活性アッセイは、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍＭのＮａ₂ＶＯ₄、２５ｍＭのＭｇＣｌ₂、５０ｍＭのＮａＣｌ（ＫＤＲ原液から）、１％のＤＭＳＯ（化合物から）、０．３ｍＭのＡＴＰ（Ｋ_m濃度）、及び０．０２％のＢＳＡの存在下で行なった。反応物を３７℃で３０分間インキュベートした。ＫＤＲ反応を停止するために、７２μＬの反応混合物を、１８μＬの曝露緩衝剤（２０ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．０２％のＢＳＡ、１０ｎＭのＥｕ標識抗ｐＹ抗体（最終濃度２ｎＭ）、及び１００ｎＭのストレプトアビジン（最終濃度２０ｎＭ））を含有するＳＴＯＰプレートに移送した。混合後、各溶液を、３８４ウェルのブラックプレート（Costar）の２つのウェルに３５μＬずつ入れ、Wallac Vitor 5 リーダーを用いて６１５／６６５ｎｍで読み取りを行なった。

ＦＧＦＲ活性アッセイは、以下の相違点を除き、上述のＫＤＲ活性アッセイの手順と同様に実施した。ＧＳＴ標識ＦＧＦＲ酵素を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＭｇＣｌ₂、及び４ｍＭのＡＴＰを含む活性化緩衝剤中、室温で１時間活性化した。キナーゼ活性アッセイは、９０μＬの総容積中、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＤＴＴ、０．４ｍＭのＭｇＣｌ₂、０．４ｍＭのＭｎＣｌ₂、５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＤＭＳＯ、１０μＭのＡＴＰ（ＦＧＦＲの場合Ｋ_m＝８．５μＭ）、０．１ｍＭのＮａ₂ＶＯ₄、及び０．０２％のＢＳＡの存在下で、１μＭの基質（ビオチン−ＥＥＥＥＹＦＥＬＶ）、１．５ｎＭの活性化ＦＧＦＲ、及び試験化合物を用いて実施した。アッセイの他の点はＫＤＲアッセイと同様に実施した。

化合物ＩＣ₅₀値は、二重のデータ群を用い、Excel（登録商標）を用いてデータを式Ｙ＝［（ａ−ｂ）／｛１＋（Ｘ／ｃ）^d］＋ｂに当て嵌めることにより計算した。上記式中、ａ及びｂはそれぞれ、試験阻害剤化合物の不在下における酵素活性、及び、無限量の阻害剤試験化合物の存在下における酵素活性であり、ｃはＩＣ₅₀であり、ｄは、化合物応答のヒル定数（hill constant）である。ＩＣ₅₀値は、上記試験条件下において酵素活性を５０％低減する試験化合物濃度である。

本発明の化合物は、ＫＤＲ ＩＣ₅₀値が５μＭ未満、好ましくは１．５μＭ未満である。或いは、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ ＩＣ₅₀値が５μＭ未満、好ましくは２．５μＭ未満である。中でも、本発明の化合物は、ＫＤＲ ＩＣ₅₀値が１．５μＭ未満であり、ＦＧＦＲ ＩＣ₅₀値が２．５μＭ未満であることが最も好ましい。

実施例２７
ＶＥＧＦ及びＦＧＦで刺激されるＨＵＶＥＣ増殖アッセイ

細胞に基づくアッセイにおける本発明の試験化合物の抗増殖活性を、ＢｒｄＵキット（Roche Biochemicals 1-647-229）を用いたＢｒｄＵアッセイによって評価した。ヒト臍静脈内皮細胞（HUVEC、Clonetics CC-2519）をＥＧＭ−２（Clonetics CC-3162）培地中で一晩培養し、９６ウェル平底プレート（Costar 3595）内のＥＧＭ−２（Clonetics CC-3162）培地２００μＬ容積中、１ウェル当たり１００００細胞で播種した。５％ＣＯ₂下、３７℃で２４時間増殖させた後、インキュベーション培地を吸引によってゆっくりと除去し、各ウェルの内容物を、１ｍＬ当たり５０μｇのゲンタマイシンと１ｍＬ当たり５０ｎｇのアンフォテルシン−Ｂ（Clonetics CC-4083）とを含有する、保温されたＥＢＭ−２（Clonetics CC-3156）３００μＬで洗浄した。続いて、残りの培地を再び吸引し、その代わりに、１ウェル当たり１６０μＬの血清飢餓培地（ＥＢＭ−２に１％熱不活性化ＦＢＳ（Clonetics CC-4102）、１ｍＬ当たり５０μｇのゲンタマイシン及び１ｍＬ当たり５０ｎｇのアンフォテルシン−Ｂ（Clonetics CC-4083）、１ｍＬ当たり１０単位のWyeth-Ayerstヘパリン（NDC0641-0391-25）、及び２ｍＭのＬ−グルタミン（GIBCO 25030-081）を補充）で置き換えた。細胞を２４時間、血清飢餓状態とした後、２．５％ＤＭＳＯ含有血清飢餓培地中に試験化合物を試験濃度の１０倍濃度で含有する液２０μＬを、適切なウェルに加えた。対照ウェルには、２．５％ＤＭＳＯ含有血清飢餓培地２０μＬを入れた。プレートをインキュベーターに２時間戻した。細胞を試験化合物と一緒に２時間、予備インキュベートした後、血清飢餓培地で希釈された１０×アッセイ濃度の成長因子２０μＬ、１ｍＬ当たり５０ｎｇのＦＧＦ、又は１ｍＬ当たり２００ｎｇのＶＥＧＦ（R&D systems 293-VE）を加えた。アッセイにおけるＦＧＦの最終濃度は、１ｍＬ当たり５ｎｇとし、また、アッセイにおけるＶＥＧＦの最終濃度は、１ｍＬ当たり２０ｎｇとした。成長因子を含有しない対照ウェルには、成長因子を含有するウェルと同量のＢＳＡを含有する血清飢餓培地を、１ウェル当たり２０μＬ入れた。プレートを更に２２時間、インキュベーターに戻した。

ＢｒｄＵ ＥＬＩＳＡ
試験化合物に２４時間曝露した後、血清飢餓培地で希釈（１：１００）されたＢｒｄＵ標識試薬を１ウェル当たり２０μＬ加えて、細胞をＢｒｄＵ（Roche Biochemicals 1-647-229）で標識した。次いでプレートを４時間、インキュベーターに戻した。培地を紙タオル上に取り出し、標識培地を除去した。各ウェルに２００μＬの固定／変性液を加え、室温で４５分間インキュベートして細胞を固定し、ＤＮＡを変性した。固定／変性液を紙タオル上に取り出し、各ウェルに１００μＬの抗ＢｒｄＵ−ＰＯＤを加え、ウェルを室温で２時間インキュベートした。抗体液を除去し、ウェルを各３００μＬのＰＢＳで３、４回洗浄した。各ウェルにＴＭＢ基質溶液１００μＬを加え、ウェルを室温で５〜８分間インキュベートした。次いで、１ウェル当たり１００μＬの１Ｍリン酸を加えて反応を停止させた。基準波長を６５０ｎｍとして、４５０ｎｍでプレートを読み取った。各試験化合物の阻害率（パーセント）は、全てのウェルの吸光度からブランク（細胞なし）ウェルの吸光度を減算してから、二重に実施した試験の平均吸光度を対照の平均値で除算し、得られた値を１から減算し、１００を乗算して求めた（阻害率％＝（１−二重実施試験の平均吸光度／対照の平均値）×１００）。ＩＣ₅₀値は、ＢｒｄＵ標識を５０％阻害する試験化合物濃度であり、細胞増殖阻害の尺度である。ＩＣ₅₀値は、濃度対阻害率パーセントの対数のプロットの線形回帰から求められる。

本発明の化合物は、ＶＥＧＦ刺激ＨＵＶＥＣアッセイＩＣ₅₀値が３μＭ未満、好ましくは１．５μＭ未満である。或いは、本発明の化合物は、ＦＧＦ刺激ＨＵＶＥＣアッセイＩＣ₅₀値が５μＭ未満、好ましくは３．０μＭ未満、より好ましくは２μＭ未満である。中でも、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ刺激ＨＵＶＥＣアッセイＩＣ₅₀値が１．５μＭ未満であり、ＦＧＦ刺激ＨＵＶＥＣアッセイＩＣ₅₀値が２μＭ未満であることが最も好ましい。

実施例２８
錠剤の調製

製造手順：
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで１５分間混合。
２．工程１で得られた混合粉末を、２０％ポビドンＫ３０溶液（項目４）と共に顆粒化。
３．工程２で得られた顆粒を５０℃で乾燥。
４．工程３で得られた顆粒を適切な粉砕装置で処理。
５．工程４で得られた粉砕顆粒に項目５を加え、３分間混合。
６．工程５で得られた顆粒を適切なプレスで圧縮。

実施例２９
カプセルの調製

製造手順：
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで１５分間混合。
２．項目４及び５を加え、３分間混合。
３．適切なカプセルに充填。

実施例３０
注射液／エマルジョンの調製

製造手順：
１．項目１を項目２に溶解。
２．項目３、４及び５を項目６に加え、混合して分散させ、次いで均質化。
３．工程１で得られた溶液を、工程２で得られた混合物に加え、分散液が半透明になるまで均質化。
４．０．２μｍフィルターを通して滅菌濾過し、バイアルに充填。

実施例３１
注射液／エマルジョンの調製

製造手順：
１．項目１を項目２に溶解。
２．項目３、４及び５を項目６に加え、分散されるまで混合し、次いで均質化。
３．工程１で得られた溶液を、工程２で得られた混合物に加え、分散液が半透明になるまで均質化。
４．０．２μｍフィルターを通して滅菌濾過し、バイアル内に充填。

具体的且つ好適な実施形態を参照しながら本発明を説明してきたが、当業者には明らかなように、定型の実験や本発明の実施を通じて、変更や改変を加えることが可能である。即ち、本発明は、以上の記載に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲及びこれらの等価物に定義されることを意図するものである。

Claims (48)

1. 式
   

   

   の化合物
   （式中、
   Ｒ¹は、低級アルキル、及び
   ＯＲ³、ＮＲ³Ｒ⁴、Ｓ（Ｏ）_nＲ³、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、置換型複素環、ヘテロアリール、又は置換型ヘテロアリールで置換された低級アルキル
   から選択され；
   Ｒ²は、
   Ｈ、
   低級アルキル、及び
   ＯＲ⁵、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、アリール、置換型アリール、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、置換型複素環、ヘテロアリール、又は置換型ヘテロアリールで置換された低級アルキル
   から選択され；
   Ｒ³及びＲ⁴は独立して、
   Ｈ、
   低級アルキル、
   アリール、複素環又は置換型複素環に縮合したアリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、又は置換型複素環で置換された低級アルキル、
   アリール、
   複素環又は置換型複素環に縮合したアリール、
   置換型アリール、
   ヘテロアリール、
   複素環又は置換型複素環に縮合したヘテロアリール、
   置換型ヘテロアリール、
   複素環、
   アリールに縮合した複素環、
   シクロアルキル、及び置換型シクロアルキル
   から選択され、
   或いは、基ＮＲ³Ｒ⁴は独立して、総原子数３〜７の環を形成していてもよく、前記環原子は、Ｒ³及びＲ⁴が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸からなる基によって置換されていてもよく；
   Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、
   Ｈ、
   低級アルキル、及び
   ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、アリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、置換型シクロアルキルで置換された低級アルキル
   から選択され、
   或いは、基ＮＲ⁵Ｒ⁶は独立して、総原子数３〜７の環を形成していてもよく、前記環原子は、Ｒ⁵及びＲ⁶が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸からなる基によって置換されていてもよく；
   Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、
   Ｈ、及び
   低級アルキル
   から選択され、或いは、
   該基ＮＲ⁷Ｒ⁸は独立して、総原子数３〜７の環を形成していてもよく、前記環原子は、Ｒ⁷及びＲ⁸が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、又はＯＲ⁹からなる基によって置換されていてもよく；
   Ｒ⁹はＨ、又は低級アルキルであり；
   ｎは、０、１、又は２であり；
   ここで、
   置換型アリール及び置換型ヘテロアリールは、低級アルキル、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、ＣＮ、ＮＯ₂、及びハロゲンから独立して選択された１又は２以上の基で置換されたアリール及びヘテロアリールであり；
   置換型シクロアルキル及び置換型複素環は、低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＣＮから独立して選択された１又は２以上の基で置換されたシクロアルキル及び複素環である）、又は
   医薬的に許容可能なその塩又はエステル。
2. Ｒ¹が、ＯＲ³で置換された低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ³が、アリール、ハロゲンで置換されたアリール、及び、複素環に縮合したアリールから選択される、請求項２記載の化合物。
4. ハロゲンが、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＦである、請求項３記載の化合物。
5. Ｒ³基が、ヘテロアリール、及び、ＯＲ⁷で置換されたヘテロアリールから選択される、請求項２記載の化合物。
6. Ｒ¹が、ＮＲ³Ｒ⁴で置換された低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
7. 基ＮＲ³Ｒ⁴が、Ｒ³及びＲ⁴が結合する窒素に加えて炭素環原子を含んでなる、総環原子数３〜７の環を形成するとともに、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、好ましくはＯＲ⁷からなる基によって置換されていてもよい、請求項６記載の化合物。
8. Ｒ¹が、Ｓ（Ｏ）_nＲ³で置換された低級アルキルであり、Ｒ³が、低級アルキル、複素環、アリールに縮合した複素環、アリール、置換型アリール、及び、複素環に縮合したアリールである、請求項１記載の化合物。
9. Ｒ¹が、シクロアルキルで置換された低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
10. Ｒ¹が、置換型シクロアルキルで置換された低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
11. Ｒ¹が、複素環で置換された低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
12. Ｒ¹が、置換型複素環で置換された低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
13. Ｒ¹が、ヘテロアリールで置換された低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
14. Ｒ¹が、置換型ヘテロアリールで置換された低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
15. Ｒ¹が、低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
16. Ｒ²が、ＯＲ⁵で置換された低級アルキルであり、Ｒ⁵が、ＮＲ⁷Ｒ⁸で置換された低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
17. Ｒ²が、ＮＲ⁵Ｒ⁶で置換された低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
18. Ｒ²が、ＯＲ⁵で置換された低級アルキルであり、Ｒ⁵が水素である、請求項１記載の化合物。
19. Ｒ²が、ＯＲ⁵で置換された低級アルキルであり、Ｒ⁵が、ＯＲ⁷によって置換された低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
20. 基ＮＲ⁵Ｒ⁶が、Ｒ⁵及びＲ⁶が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含む総環原子数３〜７の環を形成するとともに、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸からなる基によって置換されていてもよい、請求項１７記載の化合物。
21. Ｒ²が、ＳＯ_(n)Ｒ⁵で置換された低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
22. Ｒ²が、低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
23. Ｒ²が、１つのＯＨ基又は１つのＮＲ⁵Ｒ⁶基で置換された低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
24. Ｒ²がＨである、請求項１記載の化合物。
25. 式Ｉ
    

    

    の化合物
    （式中、
    Ｒ¹は、ＯＲ³で置換された低級アルキルであり；
    Ｒ²は、Ｈ、又は、１つのＯＲ⁵基又は１つのＮＲ⁵Ｒ⁶基で置換された低級アルキルであり；
    Ｒ³は、ハロゲン又はＯＲ⁷で置換されたアリールであるか、又は複素環に縮合したアリールであり；
    Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、Ｈ、又は低級アルキルであり、或いは、基ＮＲ⁵Ｒ⁶は独立して、総原子数３〜６の環を形成していてもよく、前記環原子は、Ｒ⁵及びＲ⁶が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、Ｎ又はＯから選択された１つの更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、ＯＲ⁷によって置換されていてもよく；
    Ｒ⁷は、Ｈ、又は低級アルキルである）、又は医薬的に許容可能なその塩又はエステル。
26. ４−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
    ４−アミノ−３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
    ４−アミノ−３−（ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルオキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、及び
    ４−アミノ−３−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
    からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
27. ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド、
    ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド、及び
    ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−アミド
    からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
28. ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド、
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル）−アミド、
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド、
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド、
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミド塩酸塩、及び
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−ブチル）−アミドメタンスルホン酸塩
    からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
29. ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド、
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド塩酸塩、
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピル）−アミド、
    ｒａｃ−４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（５−ジエチルアミノ−１−メチル−ペンチル）−アミド、
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド、及び
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［２−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−エチル］−アミド
    からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
30. ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ブチル］−アミド、
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イル−ブチル）−アミド、
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［２−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−エチル］−アミド、
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［４−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−アミド、
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−ブチル）−アミド、
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−エチル］−アミド、及び
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［４−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−アミド、
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−プロピル］−アミド
    からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
31. 請求項１記載の式Ｉの化合物を、医薬的に許容可能なアジュバントとともに含んでなる医薬組成物。
32. 治療有効量の式Ｉ
    

    

    の化合物
    （式中、
    Ｒ¹は、低級アルキル、及びＯＲ³、ＮＲ³Ｒ⁴、Ｓ（Ｏ）_nＲ³、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、置換型複素環、ヘテロアリール、又は置換型ヘテロアリールで置換された低級アルキルから選択され；
    Ｒ²は、Ｈ、低級アルキル、及びＯＲ⁵、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、アリール、置換型アリール、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、置換型複素環、ヘテロアリール、又は置換型ヘテロアリールで置換された低級アルキルから選択され；
    Ｒ³及びＲ⁴は独立して、
    Ｈ、
    低級アルキル、
    アリール、複素環又は置換型複素環に縮合したアリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、又は置換型複素環で置換された低級アルキル、
    アリール、
    複素環又は置換型複素環に縮合したアリール、
    置換型アリール、
    ヘテロアリール、
    複素環又は置換型複素環に縮合したヘテロアリール、
    置換型ヘテロアリール、
    シクロアルキル、及び
    置換型シクロアルキル
    から選択され、
    或いは、基ＮＲ³Ｒ⁴は独立して、総原子数３〜７の環を形成していてもよく、前記環原子は、Ｒ³及びＲ⁴が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸からなる基によって置換されていてもよく；
    Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、
    Ｈ、
    低級アルキル、及び
    ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、アリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、置換型シクロアルキルで置換された低級アルキル
    から選択され、
    或いは、基ＮＲ⁵Ｒ⁶は独立して、総原子数３〜７の環を形成していてもよく、前記環原子は、Ｒ⁵及びＲ⁶が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸からなる基によって置換されていてもよく；
    Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、
    Ｈ、及び
    低級アルキル
    から選択され、
    或いは、基ＮＲ⁷Ｒ⁸は独立して、総原子数３〜７の環を形成していてもよく、前記環原子は、Ｒ⁷及びＲ⁸が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、又はＯＲ⁹からなる基によって置換されていてもよく；
    Ｒ⁹はＨ、又は低級アルキルであり；
    ｎは、０、１、又は２であり；
    置換型アリール及び置換型ヘテロアリールは、低級アルキル、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、ＣＮ、ＮＯ₂、及びハロゲンから独立して選択された１又は２以上の基で置換されたアリール及びヘテロアリールであり；
    置換型シクロアルキル及び置換型複素環は、低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＣＮから独立して選択された１又は２以上の基で置換されたシクロアルキル及び複素環である）、又は医薬的に許容可能なその塩又はエステルと、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
33. 治療有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物を、当該治療が必要な患者に投与する工程を含んでなる、癌の治療方法。
34. 治療有効量の式Ｉ
    

    

    （式中、
    Ｒ¹は、低級アルキル、及び
    ＯＲ³、ＮＲ³Ｒ⁴、Ｓ（Ｏ）_nＲ³、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、置換型複素環、ヘテロアリール、又は置換型ヘテロアリールで置換された低級アルキル
    から選択され；
    Ｒ²は、
    Ｈ、
    低級アルキル、及び
    ＯＲ⁵、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、アリール、置換型アリール、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、置換型複素環、ヘテロアリール、又は置換型ヘテロアリールで置換された低級アルキル
    から選択され；
    Ｒ³及びＲ⁴は独立して、
    Ｈ、
    低級アルキル、及び
    アリール、複素環又は置換型複素環に縮合したアリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、又は置換型複素環で置換された低級アルキル、
    アリール、
    複素環又は置換型複素環に縮合したアリール、
    置換型アリール、
    ヘテロアリール、
    複素環又は置換型複素環に縮合したヘテロアリール、
    置換型ヘテロアリール、
    シクロアルキル、及び
    置換型シクロアルキル
    から選択され、
    或いは、基ＮＲ³Ｒ⁴は独立して、総原子数３〜７の環を形成していてもよく、前記環原子は、Ｒ³及びＲ⁴が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸からなる基によって置換されていてもよく；
    Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、
    Ｈ、
    低級アルキル、及び
    ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、アリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、置換型シクロアルキルで置換された低級アルキル
    から選択され、
    或いは、基ＮＲ⁵Ｒ⁶は独立して、総原子数３〜７の環を形成していてもよく、前記環原子は、Ｒ⁵及びＲ⁶が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸からなる基によって置換されていてもよく；
    Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、
    Ｈ、及び
    低級アルキル
    から選択され、
    或いは、基ＮＲ⁷Ｒ⁸は独立して、前記環原子は、Ｒ⁷及びＲ⁸が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなる総原子数３〜７の環を形成していてもよく、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、又はＯＲ⁹からなる基によって置換されていてもよく；
    Ｒ⁹はＨ、又は低級アルキルであり；
    ｎは、０、１、又は２であり；
    置換型アリール及び置換型ヘテロアリールは、低級アルキル、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、ＣＮ、ＮＯ₂、及びハロゲンから独立して選択された１又は２以上の基で置換されたアリール及びヘテロアリールであり；
    置換型シクロアルキル及び置換型複素環は、低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＣＮから独立して選択された１又は２以上の基で置換されたシクロアルキル及び複素環である）、又は医薬的に許容可能なその塩又はエステルを、当該治療が必要な患者に投与する工程を含んでなる、癌の治療方法。
35. 治療有効量の式Ｉ
    

    

    の化合物
    （上記式中、
    Ｒ¹は、低級アルキル、及び
    ＯＲ³、ＮＲ³Ｒ⁴、Ｓ（Ｏ）_nＲ³、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、置換型複素環、ヘテロアリール、又は置換型ヘテロアリールで置換された低級アルキル
    から選択され；
    Ｒ²は、
    Ｈ、
    低級アルキル、及び
    ＯＲ⁵、ＯＣ（Ｏ）Ｒ⁵、ＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｓ（Ｏ）_nＲ⁵、アリール、置換型アリール、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、置換型複素環、ヘテロアリール、又は置換型ヘテロアリールで置換された低級アルキル
    から選択され；
    Ｒ³及びＲ⁴は独立して、
    Ｈ、
    低級アルキル、及び
    アリール、複素環又は置換型複素環に縮合したアリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、シクロアルキル、置換型シクロアルキル、複素環、又は置換型複素環で置換された低級アルキル、
    アリール、
    複素環又は置換型複素環に縮合したアリール、
    置換型アリール、
    ヘテロアリール、
    複素環又は置換型複素環に縮合したヘテロアリール、
    置換型ヘテロアリール、
    シクロアルキル、及び
    置換型シクロアルキル
    から選択され、
    或いは、基ＮＲ³Ｒ⁴は独立して、総原子数３〜７の環を形成していてもよく、前記環原子は、Ｒ³及びＲ⁴が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸からなる基によって置換されていてもよく；
    Ｒ⁵及びＲ⁶は独立して、
    Ｈ、
    低級アルキル、及び
    ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、アリール、置換型アリール、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、置換型シクロアルキルで置換された低級アルキル
    から選択され、
    或いは、基ＮＲ⁵Ｒ⁶は独立して、総原子数３〜７の環を形成していてもよく、前記環原子は、Ｒ⁵及びＲ⁶が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸からなる基によって置換されていてもよく；
    Ｒ⁷及びＲ⁸は独立して、
    Ｈ、及び
    低級アルキル
    から選択され、
    或いは、基ＮＲ⁷Ｒ⁸は独立して、総原子数３〜７の環を形成していてもよく、前記環原子は、Ｒ⁷及びＲ⁸が結合する窒素に加えて、炭素環原子を含んでなり、前記炭素環原子は任意に、１又は２以上の更なるヘテロ原子によって置換されていてもよく、前記環原子は任意に、１又は２以上の低級アルキル、＝Ｏ、又はＯＲ⁹からなる基によって置換されていてもよく；
    Ｒ⁹はＨ、又は低級アルキルであり；
    ｎは、０、１、又は２であり；
    置換型アリール及び置換型ヘテロアリールは、低級アルキル、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、ＣＮ、ＮＯ₂、及びハロゲンから独立して選択された１又は２以上の基で置換されたアリール及びヘテロアリールであり；
    置換型シクロアルキル及び置換型複素環は、低級アルキル、＝Ｏ、ＯＲ⁷、ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＲ⁷、ＣＯ₂Ｒ⁷、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＳＯ_nＲ⁷、及びＣＮから独立して選択された１又は２以上の基で置換されたシクロアルキル及び複素環である）、又は医薬的に許容可能なその塩又はエステルを、当該治療が必要な患者に投与する工程を含んでなる、癌の制御方法。
36. 癌が、乳癌、肺癌、結腸癌、又は前立腺癌である、請求項３３記載の方法。
37. 癌が、乳癌、肺癌、結腸癌、又は前立腺癌である、請求項３５記載の方法。
38. ３−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
    ７−ヨード−３−メチル−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン、
    ３−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル、
    ４−クロロ−３−メチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル、
    ３−ブロモメチル−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル、
    ３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシメチル）−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル、及び
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル
    からなる群より選択される化合物。
39. ４−アミノ−３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル
    ３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−４−クロロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル、
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル、
    ４−クロロ−３−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル、
    ４−アミノ−３−フェノキシメチル−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル、及び
    ４−アミノ−３−（４−ブロモ−フェノキシメチル）−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸
    からなる群より選択される化合物。
40. Ｒ¹が、４−ブロモ−フェノキシメチルであり；
    Ｒ²が、請求項２５に定義される意味を表わす、
    請求項２５記載の式Ｉの化合物。
41. 請求項１記載の式Ｉの化合物を製造するための方法であって：
    ａ）式Ａ：
    

    

    の化合物を
    式Ｂ：
    

    

    の化合物に変換する工程、及び、
    ｂ）式Ｒ²ＮＨ₂の化合物の存在下、前記式Ｂの化合物を更に反応させ、式Ｉの化合物を生成させる工程を含んでなるとともに、
    上記式中、
    Ｒ¹及びＲ²は、請求項１に定義される意味を表わし、
    Ｒ¹⁰は、低級アルキルである、方法。
42. 癌の治療及び／又は制御のための、請求項１記載の化合物の使用。
43. 充実性腫瘍の治療及び／又は制御のための、請求項１記載の化合物の使用。
44. 乳癌、肺癌、結腸癌、又は前立腺癌の治療及び／又は制御のための、請求項１記載の化合物の使用。
45. 癌治療薬剤を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
46. 充実性腫瘍治療薬剤を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
47. 乳癌、肺癌、結腸癌、又は前立腺癌の治療薬剤を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
48. 添付の明細書に記載されてなる発明。